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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)

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Índice

Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil

Afortunadamente, el cáncer es poco frecuente en los niños y los adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil, incluida la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permita alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Subespecialistas en cirugía pediátrica.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos especializados en medicina pediátrica.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Especialistas en enfermería pediátrica.
  • Trabajadores sociales.
  • Ludoterapeutas infantiles.
  • Psicólogos.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de cáncer y su función en el tratamiento de los niños con cáncer.[2] Dado que el tratamiento de los niños con LLA implica asignación de riesgo y terapias complicadas, además de la necesidad de cuidados médicos de apoyo intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas, y apoyo en los ámbitos emocional, económico y del desarrollo), los pediatras oncólogos de centros y hospitales de oncología con las instalaciones necesarias para ofrecer todos los cuidados de apoyo pediátrico, son quienes mejor pueden coordinar la evaluación y el tratamiento. Es importante que los centros clínicos y los especialistas encargados de la salud del paciente mantengan contacto con el médico que lo derivó. Las vías fuertes de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o provisional necesaria cuando el niño está en el hogar.

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1,3,4] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%.[1,3,4] Para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90% en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75% en los adolescentes de 15 a 19 años.[1,5] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento cuidadoso, ya que los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Incidencia y características epidemiológicas

La LLA es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los niños y representa aproximadamente 25% de los diagnósticos de cáncer en los niños menores de 15 años.[3,4] La LLA se presenta a una tasa anual de 35 a 40 casos por millón de personas en los Estados Unidos.[3,4,6] En los Estados Unidos, hay alrededor de 2.900 niños y adolescentes menores de 20 años diagnosticados anualmente con LLA.[6,7] Durante los últimos 25 años, se ha presentado un aumento gradual de la incidencia de la LLA.[3,4,8]

Se observó un aumento marcado de la incidencia de LLA en los niños entre 2 y 3 años (>90 casos por 1 millón al año), con tasas que disminuyeron a menos de 30 casos por millón a los 8 años de edad.[3,4] La incidencia de LLA en niños entre 2 y 3 años es casi 4 veces mayor que en los lactantes y es, del mismo modo, de 4 a 5 veces mayor que en los niños de 10 años o más.[3,4]

La incidencia más alta de LLA se observa en niños hispanos (43 casos por millón).[3,4,6] La incidencia es mucho mayor en niños blancos que en niños negros; se observa una incidencia de LLA 3 veces mayor en niños blancos que en niños negros de 2 a 3 años.[3,4,6]

Características anatómicas

La LLA infantil se origina en los linfoblastos de células T y células B en la médula ósea (ver Figura 1).

Evolución de una célula sanguínea; el dibujo muestra el proceso por el que pasa una célula madre sanguínea para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta o un glóbulo blanco. Una célula madre mieloide se convierte en un glóbulo rojo, una plaqueta, o un mieloblasto el cual luego se convierte en un granulocito (los tipos de granulocitos son eosinófilos, basófilos y neutrófilos). Una célula madre linfoide se convierte en un linfoblasto y luego en un linfocito B, un linfocito T o un linfocito citolítico natural.
Figura 1. Evolución de una célula sanguínea. Los diferentes linajes de células sanguíneas e inmunitarias, incluso linfocitos T y B, se derivan de una célula madre sanguínea común.

El compromiso medular de la leucemia aguda, tal como se observa en el microscopio óptico, se define como sigue:

  • M1: menos de 5% de blastocitos.
  • M2: de 5 a 25% de blastocitos.
  • M3: más de 25% de blastocitos.

La mayoría de pacientes con leucemia aguda presentan médula M3.

Factores de riesgo de leucemia linfoblástica aguda

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento de riesgo de LLA. Los siguientes son los principales factores de riesgo aceptados de LLA:

  • Exposición prenatal a los rayos X.
  • Exposición posnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica, como se solía usar para afecciones como la tiña capitis o hiperplasia tímica).
  • Las siguientes son las afecciones genéticas:
    • Síndrome de Down.
    • Neurofibromatosis.[9]
    • Síndrome de Shwachman.[10,11]
    • Síndrome de Bloom.[12]
    • Ataxia telangiectasia.[13]
  • Polimorfismos genéticos hereditarios.
  • Los portadores de una traslocación robertsoniana que afecta los cromosomas 15 y 21 están especifica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21.[14]

Síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen mayor riesgo tanto de LLA como de leucemia mieloide aguda (LMA),[15,16] con un riesgo acumulado de leucemia de alrededor de 2,1% a los 5 años y de 2,7% a los 30 años.[15,16]

Cerca de un medio a dos tercios de los casos de leucemia aguda en los niños con síndrome de Down son LLA y alrededor de 2 a 3% de los casos de LLA infantil se presentan en niños con este síndrome.[17-19] Mientras que la gran mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (mediana de edad, 1 año),[20] la LLA en los niños con este síndrome tiene una distribución etaria similar a la de la LLA en niños sin este síndrome, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[17,18]

Los pacientes con LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja de hallazgos citogenéticos favorables (t(12;21) e hiperdiploidía), y desfavorables (t(9;22) o t(4;11) e hipodiploidía), y un fenotipo de células T casi ausente.[17-21] Aproximadamente 50 a 60% de los casos de LLA en los niños con síndrome de Down presentan alteraciones genómicas que afectan a CRLF2 que, en general, producen la sobrexpresión de este gen.[22-24] Se observan alteraciones genómicas de CRLF2 con una frecuencia mucho menor (<10%) en los niños con LLA de células B precursoras sin síndrome de Down.[24-26] No parece que las aberraciones genómicas de CRLF2 en pacientes de síndrome de Down y LLA tengan importancia pronóstica.[23] Sin embargo, las eliminaciones génicas de IKZF1 que se observaron en hasta 35% de los pacientes con síndrome de Down y LLA se relacionaron con un desenlace mucho más precario en este grupo de pacientes.[23]

En casi 20% de los casos de LLA en niños con síndrome de Down, se observan mutaciones somáticas adquiridas de JAK2,[22,23,27-29] que es un hallazgo poco común en los niños más pequeños con LLA, pero que se observa principalmente en un subconjunto de niños grandes y adolescentes con riesgo alto de LLA de células B precursoras.[30] Casi todos los casos de LLA y síndrome de Down con mutaciones de JAK2 también tienen alteraciones genómicas de CRLF2.[22-24] Las pruebas preliminares no indican ninguna correlación entre el estado de la mutación de JAK2 y la supervivencia sin complicaciones a 5 años en niños con síndrome de Down y LLA,[23,28] pero es necesario realizar más estudios para abordar este tema y la importancia pronóstica de las eliminaciones del gen IKZF1.

Polimorfismos genéticos hereditarios

En estudios de relación del genoma completo, se observó que algunos polimorfismos genéticos (hereditarios) de la línea germinal se relacionan con la presentación de LLA infantil.[31,32] Por ejemplo, los alelos de riesgo de ARID5B tienen una relación estrecha con la presentación de LLA de células B precursoras hiperdiploides. El ARID5B es un gen que codifica un factor de transcripción importante para el desarrollo embrionario, la expresión génica específica del tipo de célula y la regulación del crecimiento celular.[33,34]

Origen prenatal de la leucemia linfoblástica aguda infantil

En la mayoría de los casos, la aparición de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un proceso de varios pasos, el cual requiere más de una alteración genómica para que se presente leucemia manifiesta. Al menos en algunos casos de LLA infantil, la alteración genómica inicial parece ocurrir en el útero. Las pruebas que respaldan esto provienen de la observación de reordenamientos de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicas de las células leucémicas de cada paciente y que se pueden detectar en las muestras de sangre tomadas en el momento del nacimiento.[35,36] De modo similar, en la LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, algunos pacientes parecen tener células sanguíneas con al menos una anomalía genómica leucémica en el momento del nacimiento, con cambios genómicos cooperativos adicionales posnatales.[35-37] Los estudios genómicos de gemelos idénticos con leucemia coincidente respaldan aún más el origen prenatal de algunos tipos de leucemia.[35,38]

También hay pruebas de que algunos niños que nunca presentaron LLA nacieron con células sanguíneas muy poco frecuentes con una alteración genómica relacionada con la LLA. Por ejemplo, en un estudio, 1% de las gotas de sangre de neonatos (tarjetas de Guthrie) mostró un resultado positivo para la translocación de ETV6-RUNX1, muy superior al número de casos de LLA infantil positiva para ETV6-RUNX1.[39] En otros informes, se confirma [40] o no se confirma [41] este hallazgo. No obstante, si se confirma, respaldaría la hipótesis de que los cambios genómicos posnatales adicionales son necesarios para la presentación de este tipo de LLA y de que, en la mayoría de los casos en los que las alteraciones relacionadas con la leucemia están presentes en el momento del nacimiento, no se presentan cambios genómicos leucemógenos adicionales y no aparece leucemia.

Presentación clínica

Se publicaron los síntomas típicos y atípicos, y los hallazgos clínicos de la LLA infantil.[42-44]

Diagnóstico

Se publicó la evaluación diagnóstica necesaria para diagnosticar definitivamente la LLA infantil.[42-45]

Desenlaces generales de la leucemia linfoblástica aguda

Más de 95% de los niños con LLA alcanzan la remisión y se prevé que cerca de 80% de los pacientes entre 1 y 18 años con LLA recién diagnosticada tratados con los regímenes actuales sean sobrevivientes sin complicaciones a largo plazo.[46-51]

A pesar de los avances mencionados en el tratamiento de la LLA infantil, todavía hay numerosos interrogantes biológicos y terapéuticos por responder antes de que se logre el objetivo de curar a cada niño con LLA con la menor toxicidad relacionada. Para la investigación sistemática de estos interrogantes, se requieren estudios o ensayos clínicos numerosos y que se brinde la oportunidad de participar en ellos a la mayoría de pacientes y sus familias.

Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA están, por lo general, diseñados para comparar tratamientos que se aceptan en la actualidad como estándar con regímenes investigativos que buscan mejorar las tasas de curación o disminuir la toxicidad. En ciertos ensayos en los que la tasa de curación para el grupo de pacientes es muy alta, se pueden plantear interrogantes sobre la reducción del tratamiento. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para la LLA infantil y otros cánceres infantiles se ha logrado por medio de descubrimientos de los investigadores y de su puesta a prueba en ensayos clínicos controlados, aleatorizados y multinstitucionales. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Asignación del tratamiento según el riesgo

Introducción al tratamiento según el riesgo

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se tratan, con frecuencia, según grupos de riesgo definidos tanto por características clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para lograr un desenlace favorable varía sustancialmente entre los subgrupos de niños con LLA. El tratamiento según la asignación de riesgo se usa en niños con LLA a fin de que los pacientes con características clínicas y biológicas favorables, y probabilidades de tener un desenlace muy positivo con un tratamiento moderado puedan evitar someterse a un tratamiento más intensivo y tóxico, mientras que a los pacientes con menores probabilidades de supervivencia a largo plazo, se les puede administrar tratamiento más intensivo y, posiblemente, más tóxico.[1-3]

En algunos grupos de estudio de LLA, como el Children´s Oncology Group (COG), se utiliza un régimen de inducción más o menos intensivo con base en un subconjunto de factores previos al tratamiento, mientras que en otros grupos se administran regímenes de inducción similares a todos los pacientes. Entre los factores que se usan en el COG para determinar la intensidad de la inducción, se incluyen el inmunofenotipo y la clasificación por grupo de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). En la clasificación por grupo de riesgo del NCI, se estratifica el riesgo según la edad y el recuento de glóbulos blancos (GB).[1]

  • Riesgo estándar: recuento de GB menor de 50.000/μl y entre 1 y menos de 10 años de edad.
  • Riesgo alto: recuento de GB de 50.000/μl o más o 10 o más años de edad.

En todos los grupos de estudio se modifica la intensidad del tratamiento posinducción con base en varios factores pronósticos, como el grupo de riesgo del NCI, el inmunofenotipo, las determinaciones de la respuesta temprana y la citogenética.[3]

La asignación al tratamiento según el riesgo requiere de la disponibilidad de factores pronósticos que determinen el desenlace de forma confiable. Para los niños con LLA, varios factores han demostrado ser de valor pronóstico, algunos de los cuales se describen a continuación.[4] Los factores descritos se agrupan en las tres categorías siguientes:

Como en cualquier discusión sobre factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen, a menudo, del tratamiento y es necesario realizar análisis multifactoriales a fin de determinar los factores que operan de forma independiente como variables pronósticas.[5,6] Dado que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en la terapia pueden disminuir o restar importancia a cualquiera de estos supuestos factores pronósticos.

Se usa un subconjunto de factores pronósticos y clínicos, expuestos más adelante, para la estratificación inicial de los niños con LLA a fin de realizar la asignación al tratamiento. (Para obtener descripciones cortas de las agrupaciones pronósticas que se aplican en la actualidad a los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos, consultar la sección de este sumario sobre Grupos pronósticos [de riesgo] en evaluación clínica).

(Para mayor información sobre los factores pronósticos importantes de recaída, consultar la sección de este sumario sobre Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfocítica aguda infantil).

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Características de los pacientes que afectan el pronóstico

Las siguientes son las características de los pacientes que afectan el pronóstico:

Edad en el momento del diagnóstico

La edad en el momento del diagnóstico es de gran importancia pronóstica, ya que refleja la diferencia de la biología subyacente de LLA en diferentes grupos etarios.[7]

  1. Lactantes (menores de 1 año)

    Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común en los siguientes grupos:[8-11]

    • Lactantes menores de 6 meses (con un pronóstico aún más precario que aquellos de 60 a 90 días).
    • Lactantes con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación.
    • Lactantes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.
    • Lactantes con un reordenamiento del gen MLL.

    Alrededor de 80% de los lactantes con LLA presentan un reordenamiento del gen MLL.[10,12,13] La tasa de translocaciones del gen MLL es extremadamente alta en los lactantes menores de 6 meses; de 6 meses a 1 año, la incidencia de las translocaciones de MLL disminuye, pero continúa siendo más alta que la que se observa en los niños grandes.[10,14] Los lactantes negros con LLA tienen muchas menos probabilidades de presentar translocaciones de MLL que los lactantes blancos.[14] Los lactantes con leucemia y translocaciones de MLL suelen tener recuentos de GB altos y mayor incidencia de compromiso del SNC. La supervivencia general (SG) es precaria, en especial, en los lactantes menores de 6 meses.[10,11] En el análisis del perfil de expresión génica de los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL, se revelaron diferencias importantes entre los pacientes menores de 90 días y los lactantes mayores, lo que indica comportamientos biológicos distintivos según la edad para la LLA por translocación de MLL, que pueden tener un vínculo con un desenlace más precario de los lactantes más jóvenes.[15]

    Los blastocitos de los lactantes con translocaciones de MLL suelen ser negativos para CD10 y expresar índices elevados de FLT3.[10,11,13,16] Por el contrario, los lactantes cuyas células leucémicas muestran una configuración génica de MLL presentan, con frecuencia, un inmunofenotipo de células precursoras B positivo para CD10. Estos lactantes tienen un desenlace mucho mejor que aquellos con LLA caracterizada por translocaciones de MLL.[10,11,13]

  2. Niños pequeños (de 1 a <10 años)

    Los niños pequeños (de 1 a <10 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad (SSE) que los niños grandes, los adolescentes y los lactantes.[1,7,17] El pronóstico mejorado en los niños pequeños se explica, al menos en parte, por la mayor frecuencia de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos, como hiperdiploidía con 51 o más cromosomas o trisomías cromosómicas favorables, o ETV6-RUNX1 (t(12;21), conocida también como translocación de TEL-AML1).[7,18,19]

  3. Adolescentes y adultos jóvenes (≥10 años)

    En general, el desenlace de pacientes de 10 años y más es inferior al de los pacientes de 1 año o menores de 10. Sin embargo, el desenlace de los niños grandes, en particular de los adolescentes, ha mejorado de manera significativa con el tiempo.[20-22] Las tasas de supervivencia a 5 años de adolescentes entre 15 y 19 años aumentaron de 36 (1975–1984) a 72% (2003–2009).[23-25] En varios estudios retrospectivos, se ha indicado que los adolescentes de 16 a 21 años tienen un mejor desenlace cuando se tratan según protocolos usados en niños, en lugar de aquellos usados en adultos.[26-28] (Para mayor información sobre los adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda).

Recuento de glóbulos blancos en el momento del diagnóstico

Un recuento de glóbulos blancos (GB) de 50.000/µl se utiliza, por lo general, como punto de corte operativo entre un mejor y un peor pronóstico,[1] aunque la relación entre el recuento de GB y el pronóstico es una función continua, no por etapas. Los pacientes con LLA de células B precursoras y recuento de GB alto en el momento del diagnóstico tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los pacientes con recuentos de GB iniciales bajos.

La mediana de recuento de GB en el momento del diagnóstico es mucho más alta para la LLA de células T (>50.000/µl) que para la LLA de células B precursoras (<10.000/µl) y no hay un efecto constante del recuento de GB en el momento del diagnóstico en el pronóstico para la LLA de células T.[6,29-35] Un factor que podría explicar la ausencia de efecto pronóstico del recuento de GB en el momento del diagnóstico es el resultado tan precario que se observa en la LLA de células T con un fenotipo temprano de células T precursoras, ya que los pacientes con este subtipo parecen tener un recuento de GB más bajo en el momento del diagnóstico (mediana, <50.000/µl) que otros pacientes con LLA de células T.[36]

Compromiso del sistema nervioso central en el momento del diagnóstico

La presencia o ausencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) tiene importancia pronóstica. Los pacientes sometidos a una punción lumbar diagnóstica no traumática se pueden asignar a una de tres categorías según el número de GB/µl y la presencia o ausencia de blastocitos en la citocentrífuga de la siguiente manera:

  • SNC1: Líquido cefalorraquídeo (LCR) negativo para blastocitos en la citocentrífuga independientemente del recuento de GB.
  • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.
  • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 o más GB/µl y positivo para blastocitos en la citocentrífuga.

Los niños con LLA que presentan enfermedad en el SNC (SNC3) en el momento del diagnóstico tienen un riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto del SNC como sistémico) que los pacientes con clasificación SNC1 o SNC2.[37] En algunos estudios se notificó el aumento de riesgo de recaída en el SNC o una supervivencia sin complicaciones (SSC) inferior en los pacientes con SNC2 comparados con aquellos con SNC1,[38,39] mientras que en otros no se notificaron.[37,40-42]

También se ha relacionado la punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) que incluya blastocitos en el momento del diagnóstico con un aumento de riesgo de recaída del SNC y un resultado general más precario en algunos estudios,[37,41,43] pero no en otros.[40,38] Los pacientes con SNC2, SNC3 o punción lumbar traumática tienen una frecuencia más alta de características pronósticas desfavorables que aquellos con SNC1, incluso recuentos de GB significativamente más altos en el momento del diagnóstico, mayor edad en el momento del diagnóstico, un aumento de la frecuencia de LLA de células T y reordenamientos del gen MLL.[37,40,41]

Algunos grupos de ensayos clínicos han abordado la SNC2 y la punción lumbar traumática con tratamiento más intensivo, principalmente con dosis adicionales de terapia intratecal durante la inducción.[37,44]; [40][Grado de comprobación: 2A] En otros grupos no se alteró el tratamiento con base en el estado SNC2.[38,45]

A fin de determinar si un paciente con punción lumbar traumática (con blastocitos) se debe tratar como SNC3, el COG utiliza un algoritmo relacionado con los recuentos de GB y glóbulos rojos en el líquido cefalorraquídeo y la sangre periférica.[46]

Compromiso testicular en el momento del diagnóstico

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los niños varones, con más frecuencia, en la LLA de células T.

En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no parece que el compromiso testicular en el momento del diagnóstico tenga importancia pronóstica con un tratamiento inicial más intensivo.[47,48] Por ejemplo, en el ensayo EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC [EORTC-58881]) no se notificó una importancia pronóstica adversa para el compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[48]

No está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[47] El COG también adoptó esta estrategia para los niños con compromiso testicular que se resuelve por completo al final de la terapia de inducción. El COG considera a los pacientes con compromiso testicular como de riesgo alto, independientemente de otras características presentes, pero la mayoría de los grupos de otros ensayos clínicos en los Estados Unidos y Europa no consideran la enfermedad testicular como una característica de riesgo alto.

Síndrome de Down (trisomía 21)

Se notificó que el desenlace de los niños con síndrome de Down y LLA es, por lo general, algo inferior a los desenlaces observados en los niños sin este síndrome.[49-52]

Parece que la menor SSC y SG de los niños con síndrome de Down guarda relación con tasas más altas de mortalidad vinculada con el tratamiento y una menor frecuencia de características biológicas favorables, como ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10.[49-54] En un informe del COG, en pacientes de LLA de células B precursoras sin translocaciones de MLL, BCR-ABL1, ETV6-RUNX1 o trisomías de los cromosomas 4 y 10, la SSC y la SG fueron similares en los niños con síndrome de Down o sin este.[53] En un estudio retrospectivo grande de pacientes con síndrome de Down y LLA (N = 653), menores de 6 años de edad, con un recuento de glóbulos blancos menor de 10,000/µL, y la presencia de la fusión ETV6-RUNX1 ( la cual se observó en 8% de los pacientes) fueron factores pronósticos independientes favorables de SSC. La incapacidad de lograr una remisión y la mortalidad relacionada con el tratamiento también son más altas en los pacientes con Síndrome de Down.[54] Ciertas anomalías genómicas, como las eliminaciones de IKZF1, aberraciones de CRLF2 y mutaciones de JAK se observan, con mayor frecuencia, en la LLA que se presenta en niños con síndrome de Down que en aquellos sin este síndrome.[55-59] En un estudio de niños con síndrome de Down y LLA, la presencia de eliminaciones de IKZF1 (pero no de aberraciones de CRLF2 o mutaciones de JAK) se relacionó con un pronóstico inferior.[59]

Sexo

En algunos estudios, el pronóstico de las niñas con LLA es un poco mejor que el de los niños con esta enfermedad.[60-62] Una de las razones del mejor pronóstico de las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños, pero parece que estos tienen un aumento de riesgo de recaída en la médula ósea y el SNC por razones que no se comprenden bien.[60-62] Mientras en algunos informes se describen los desenlaces de los niños como cercanos a los de las niñas,[44,63] se continúan observando tasas de supervivencia algo más bajas en los ensayos clínicos numerosos y en los datos en el ámbito nacional.[23,24,64]

Raza

Las tasas de supervivencia de los niños negros o hispanos con LLA han sido algo menores que las de los niños blancos con esta enfermedad.[65,66] Los niños asiáticos con LLA tienen un pronóstico un poco mejor que el de los niños blancos.[66]

La razón de los mejores desenlaces en los niños blancos y asiáticos que en los niños negros e hispanos se explica, al menos, de manera parcial, por el amplio espectro de subtipos de LLA. Por ejemplo, los niños negros tienen una mayor incidencia relativa de LLA de células T y menores tasas de subtipos genéticos favorables de LLA de células B precursoras. Es posible que las diferencias en el desenlace también obedezcan al cumplimiento del tratamiento, tal como se ilustra en un estudio de cumplimiento del tratamiento de mantenimiento con 6-mercaptopurina oral. En este estudio, hubo un aumento de riesgo de recaída en los niños hispanos en comparación con los niños blancos no hispanos, según el grado de cumplimiento, incluso cuando se ajustó por otras variables conocidas. Sin embargo, con tasas de cumplimiento de 90% o más, los niños hispanos continuaron mostrando tasas elevadas de recaída.[67] Las variaciones genómicas relacionadas con los ancestros también pueden contribuir a las desigualdades raciales o étnicas tanto en la incidencia como en el desenlace de la LLA.[68] Por ejemplo, la presencia diferencial de polimorfismos específicos del huésped en los diferentes grupos raciales o étnicos puede contribuir a las desigualdades en los desenlaces, como se ilustra por la frecuencia de polimorfismos de nucleótido único en el gen ARID5B, que se presentan más a menudo en hispanos y se relacionan tanto con la susceptibilidad a la LLA como con el riesgo de recaída.[69]

Características de las células leucémicas que afectan el pronóstico

Las siguientes son las características de las células leucémicas que afectan el pronóstico:

Características morfológicas

En el pasado, los linfoblastos de la LLA se clasificaban según los criterios de la clasificación franco-americano-británica (FAB) como morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[70] No obstante, dada la carencia de importancia pronóstica independiente y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no está en uso.

En la mayoría de los casos de LLA en los que se muestra una morfología L3, se expresan inmunoglobulina (lg) de superficie y tienen una translocación del gen C-MYC idéntica a la que se observa en el linfoma de Burkitt (es decir, t(8;14)). Los pacientes con esta forma específica poco frecuente de leucemia (células B maduras o leucemia de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

Inmunofenotipo

La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica la LLA en los siguientes tipos:[71]

  • Leucemia linfoblástica de células B.
  • Leucemia linfoblástica de células T.

Tanto la leucemia linfoblástica de células B como la de células T pueden coexpresar antígenos mieloides. Es necesario diferenciar estos casos de la leucemia de linaje ambiguo.

  1. Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras (leucemia linfoblástica de células B según la OMS)

    Antes de 2008, la OMS clasificó la leucemia linfoblástica de células B como leucemia linfoblástica de células B precursoras y esta terminología todavía se usa con frecuencia en la bibliografía de LLA infantil para diferenciarla de la LLA de células B maduras. La LLA de células B maduras actualmente se denomina leucemia de Burkitt y requiere un tratamiento diferente del que se ha administrado para la LLA de células B precursoras. En este sumario se continuará usando la antigua terminología.

    La LLA de células B precursoras, que se define por la expresión de CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos citoplasmáticos relacionados con las células B, representa entre 80 y 85% de los casos de LLA infantil. Alrededor de 90% de los casos de LLA de células B precursoras expresan el antígeno de superficie CD10 (llamado previamente antígeno común de LLA [cALLa]). La ausencia de CD10 se relaciona con translocaciones de MLL, en particular, t(4;11) y un desenlace precario.[10,72] No está claro si la negatividad para CD10 tiene una importancia pronóstica independiente en ausencia de un reordenamiento del gen MLL.[73]

    Los siguientes son los principales subtipos de LLA de células B precursoras:

    • LLA de células B precursoras común (positiva para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células B precursoras presentan el inmunofenotipo de células B precursoras y tienen el mejor pronóstico. Los pacientes con citogenética favorable casi siempre muestran un inmunofenotipo común de células B precursoras.

    • La LLA pro-B (negativa para CD10 y sin Ig de superficie o citoplasmática)

      Aproximadamente 5% de los pacientes presenta el inmunofenotipo Pro-B. Pro-B es el inmunofenotipo más común que se observa en los lactantes y se relaciona, a menudo, con reordenamientos del gen MLL.

    • LLA Pre-B (presencia de Ig citoplasmática)

      Las células leucémicas de los pacientes con LLA Pre-B contienen Ig citoplasmática y 25% de estos presentan la translocación t(1;19) de TCF3-PBX1 (también conocida como fusión de E2A-PBX1) (ver a continuación).[74,75]

      Aproximadamente 3% de los pacientes presenta LLA Pre-B transicional, con expresión de Ig de superficie de cadena pesada sin expresión de cadena ligera, compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento que se usa para la LLA de células B precursoras.[76]

      Aproximadamente 2% de los pacientes que presentan leucemia de células B maduras (expresión de Ig de superficie, por lo general, con morfología L3 según FAB y una translocación que compromete el gen C-MYC), también conocida como leucemia de Burkitt. El tratamiento de la LLA de células B maduras se basa en el tratamiento para el linfoma no Hodgkin y es completamente diferente al de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de leucemia de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con translocaciones del gen C-MYC se deben tratar también como leucemia de células B maduras.[76] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil).

  2. Leucemia linfoblástica aguda de células T

    La LLA de células T se define por la expresión de los antígenos relacionados con las células T (CD3 citoplasmático, con CD7 más CD2 o CD5) en los blastocitos leucémicos. La LLA de células T se relaciona, con frecuencia, con una constelación de características clínicas, como las siguientes:[17,29,63]

    • Sexo masculino.
    • Edad avanzada.
    • Leucocitosis.
    • Masa mediastínica.

    Con un tratamiento intensivo adecuado, los niños con LLA de células T tienen un desenlace casi similar al de los niños con LLA de linaje B.[17,29,32,33,63]

    Hay pocos factores pronósticos aceptados para pacientes con LLA de células T. Los datos sobre la importancia pronóstica de los recuentos leucocitarios en el momento de presentación en la LLA de células T son contradictorios.[6,29-35] La presencia o ausencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico no tiene importancia pronóstica. En los pacientes con una masa mediastínica, la tasa de regresión de la masa carece de importancia pronóstica.[77]

    Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[78,79]

    Se han identificado translocaciones cromosómicas múltiples en la LLA de células T con muchas codificaciones génicas para los factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) que se fusionan con uno de los locus de receptores de células T, que produce una expresión aberrante de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[78,80-84] A menudo, estas translocaciones no son manifiestas al examinar el cariotipo estándar, pero se identifican con técnicas de detección más sensibles, como la hibridación fluorescente in situ (HFIS) o reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[78] La expresión alta de TLX1/HOX11 producida por las translocaciones que afectan este gen se presenta en 5 a 10% de los casos de LLA de células T infantil y se relacionan con un resultado más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[80-82,84] La sobrexpresión del TLX3/HOX11L2 producida por la translocación críptica t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos de LLA de células T infantil y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[82] aunque no en todos los estudios.

    En la LLA de células T, la señalización de la vía Notch se activa, por lo general, por las mutaciones de los genes NOTCH1 y FBXW7.[85] Las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presentan en cerca de 50 a 60% de los casos de LLA de células T; las mutaciones que no activan el gen FBXW7 se presentan en cerca de 15% de los casos, lo que hace que aproximadamente 60% de los casos presenten activación de la vías Notch por mutaciones en al menos uno de estos genes.[86] No está clara la importancia pronóstica de la activación de las vías Notch por las mutaciones de NOTCH1 y FBXW7 en la LLA de células T infantil, ya que en algunos estudios se observó un pronóstico favorable para los casos con mutaciones,[87-90] mientras que en otros estudios, no se observó la importancia pronóstica de la presencia de mutaciones de NOTCH1 o FBXW7.[86,91-93]

    Se ha observado una fusión de NUP214–ABL1 en 4 a 6% de los casos de LLA de células T, tanto en adultos como en niños, con predomino masculino.[94-96] La fusión es citogenéticamente críptica, tal como se observa en la HFIS en los episomas ampliados o, con menor frecuencia, en una región pequeña con tinción homogénea.[96] Es posible que la LLA de células T muestre, en muy pocas ocasiones, las proteínas de fusión con otros genes recíprocos (por ejemplo, ETV6, BCR y EML1).[96] Los inhibidores de la tirosina cinasa de ABL, como el imatinib o el dasatinib pueden tener un beneficio terapéutico en este subtipo de LLA de células T,[94,95,97] aunque la experiencia clínica con esta estrategia es muy limitada.[98-100]

    Leucemia linfocítica aguda de células T precursoras temprana

    La LLA de células T precursoras temprana, un subconjunto diferente de la LLA de células T infantil, se definió inicialmente por la identificación de casos de LLA de células T con perfiles de expresión génica estrechamente relacionados con perfiles de expresión para las células T precursoras tempranas normales.[36] El subconjunto de casos de LLA de células T identificado por estos análisis representó 13% de todos los casos y estos se caracterizaron por un inmunofenotipo distintivo (negatividad para CD1a y CD8, con expresión débil de CD5 y coexpresión de marcadores de células madre o mieloides). En la caracterización molecular detallada de la LLA de células T precursoras temprana, se observó que esta entidad es altamente heterogénea a nivel molecular, sin ningún gen afectado individualmente por mutación o alteración del número de copias en más de un tercio de los casos.[101] En comparación con otros casos de LLA T, el grupo de células T precursoras temprana tuvo una tasa menor de mutaciones de NOTCH1 y frecuencias mucho más altas de alteraciones en los genes que regulan los receptores de la citocina y la señalización de Ras, la evolución hematopoyética y la modificación de la histona. El perfil de transcripción de la LLA de células T precursoras temprana muestra similitudes con el de las células madre hematopoyéticas normales y las células madre de leucemia mieloide.[101] Los informes iniciales que describen la LLA de células T precursoras tempranas indicaron que este subconjunto tiene un pronóstico más precario que otros casos de LLA de células T.[36,102,103] Sin embargo, otro estudio indicó que el subgrupo de LLA de células T precursoras tempranas no presentaron una SSC significativamente inferior a 5 años en comparación con los casos de células T no precursoras (76 vs. 84%).[104] Se necesitan estudios ulteriores de cohortes en más pacientes para establecer firmemente la importancia pronóstica de la LLA de células T precursoras tempranas.

    En algunos estudios se encontró que la ausencia de la eliminación bialélica del locus TCRgamma (ABGD), como se detectó en la hibridación genómica comparativa o la RCP del ADN, se relacionó con un fracaso temprano del tratamiento en los pacientes con LLA de células T.[105,106] El ABGD es característico de las células tímicas precursoras tempranas y muchos de los pacientes con LLA de células T con ABGD tienen un inmunofenotipo que coincide con el diagnóstico del fenotipo de células T precursoras tempranas.

  3. Expresión del antígeno mieloide

    Hasta un tercio de los casos de LLA infantil se presentan células leucémicas que expresan antígenos de superficie de linaje mieloide. La expresión del antígeno de linaje mieloide parece estar relacionada con subgrupos específicos de LLA, en particular, aquellos con translocaciones de MLL y aquellos con reordenamientos del gen ETV6-RUNX1.[107,108] La expresión del antígeno de superficie mieloide no tiene importancia pronóstica adversa independiente.[107,108]

    Leucemia de linaje ambiguo

    Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tiene linaje ambiguo, con características tanto de linaje mieloide como linfoide.[109-111] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide en el sentido que el linaje predominante no se puede determinar por medio de estudios inmunofenotípicos e histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía según los estudios. Sin embargo, actualmente la mayoría de los investigadores usa los criterios establecidos por el European Group for the Inmunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más rigurosos de la OMS.[112-114] En la clasificación de la OMS, es necesaria la presencia de mieloperoxidasa para determinar el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación del EGIL.

    Las leucemias de fenotipo mixto se dividen en los dos grupos siguientes:[109]

    • Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones distintas de células, a menudo, una linfoide y otra mieloide.
    • Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide. Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[109] Los pacientes con leucemias bifenotípicas de células B mieloides sin la fusión de ETV6-RUNX1 tienen una tasa más baja de remisión completa y una SSC mucho más precaria que los pacientes con LLA de células B precursoras. En algunos estudios se indica que los pacientes con leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide, en lugar de uno mieloide,[110,111,115] aunque todavía no está claro cuál es el tratamiento óptimo para estos pacientes.
Alteraciones citogenéticas o genómicas

Se ha mostrado que algunas anomalías cromosómicas recurrentes tienen importancia pronóstica, en especial, para la LLA de células B precursoras. Algunas anomalías cromosómicas se relacionan con desenlaces más favorables, como hiperdiploidía alta (51–65 cromosomas) y la fusión de ETV6-RUNX1. Otras se relacionan tradicionalmente con un pronóstico más precario, como el cromosoma Filadelfia (t(9;22)), reordenamientos del gen MLL (cromosoma 11q23) y amplificación intracromosómica del gen AML1 (iAMP21).[116]

Las siguientes son las anomalías cromosómicas con importancia pronóstica en la LLA infantil:

  1. Número de cromosomas
    • Hiperdiploidía alta

      La hiperdiploidía alta, definida como la presencia de 51 a 65 cromosomas por célula o índice de ADN mayor de 1,16, se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en la LLA de células T.[117] La hiperdiploidía se puede evaluar por medio de la medición del contenido de ADN de las células (índice de ADN) o por cariotipado. En los casos con cariotipificación normal o en los que no se logró el análisis citogenético estándar, la IFIS de interfase puede detectar una hiperdiploidía oculta. La hiperdiploidía alta se presenta, por lo general, en los casos con factores pronósticos clínicamente favorables (pacientes de 1 a <10 años con recuento de GB bajo) y es por sí misma un factor pronóstico independiente favorable.[19,117,118] En un estudio, los pacientes con números modales altos (58–66) parecen tener un mejor pronóstico dentro del intervalo hiperdiploide de 51 a 66 cromosomas.[19] Las células leucémicas hiperdiploides son especialmente susceptibles a la apoptosis y a acumular concentraciones más altas de metotrexato y sus metabolitos activos de poliglutamato,[119] lo que puede explicar el desenlace favorable que se observa con frecuencia en estos casos.

      Mientras el desenlace general de los pacientes con hiperdiploidía alta se considera favorable, se ha observado que factores como la edad, el recuento de GB, las trisomías específicas y la respuesta temprana al tratamiento, modifican la importancia pronóstica.[120]

      Se observó que los pacientes con trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 (trisomías triples) tienen un desenlace particularmente favorable, tal como se demostró en análisis de LLA de riesgo estándar según NCI realizados por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Children´s Cancer Group (CCG).[121] Los datos del POG indican que los pacientes de riesgo estándar según el NCI con trisomías de 4 y 10 tienen un pronóstico excelente, independientemente del estado del cromosoma 17.[122]

      Se pueden observar translocaciones cromosómicas con hiperdiploidía alta; en estos casos, los pacientes se clasifican de manera más adecuada según el riesgo con base en la importancia pronóstica de la translocación. Por ejemplo, en un estudio, 8% de los pacientes con cromosoma Filadelfia (t(9;22)) también presentaban hiperdiploidía alta [123] y el desenlace de estos pacientes (tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa) fue inferior al que se observó en los pacientes con hiperdiploidía alta positivos para cromosoma no Filadelfia (Ph+).

      Algunos pacientes con LLA hiperdiploide pueden tener un clon hipodiploide duplicado (hipodiploidía oculta).[124] Estos casos se pueden interpretar con base en patrón de ganancias y pérdidas de cromosomas específicos. Estos pacientes tienen un desenlace desfavorable, similar al de aquellos con hipodiploidía.[124]

      La casi triploidía (68–80 cromosomas) y la casi tetraploidía (>80 cromosomas) son mucho menos comunes y parecen ser biológicamente diferentes de la hiperdiploidía alta.[125] A diferencia de la hiperdiploidía alta, una gran proporción de casos de casi tetraploidía hospedan una fusión críptica de ETV6-RUNX1.[125-127] Anteriormente se consideraba que la casi triploidía y tetraploidía estaban relacionadas con un pronóstico desfavorable, pero en estudios posteriores se indicó que es posible que no sea el caso.[125,127]

    • Hipodiploidía (<44 cromosomas)

      Los casos de LLA de células B precursoras con un número de cromosomas menor que lo normal se subdividen de varias formas; en un informe se estratifican con base en el número modal de cromosomas en los siguientes cuatro grupos:[124]

      • Casi haploidía: 24 a 29 cromosomas (n = 46).
      • Hipodiploidía baja: 33 a 39 cromosomas (n = 26).
      • Haploidía alta: 40 a 43 cromosomas (n = 13).
      • Casi diploidía: 44 cromosomas (n = 54).

      La mayoría de pacientes con hipodiploidía se ubican en los grupos de casi haploidía y hipodiploidía baja; estos dos grupos tienen un aumento de riesgo de fracaso del tratamiento en comparación con los casos no hipodiploides.[124,128] Los pacientes con menos de 44 cromosomas en sus células leucémicas tienen un desenlace más precario que aquellos con 44 a 45 cromosomas en estas.[124]

      Las alteraciones genómicas recidivantes de la LLA de casi haploidía e hipodiploidía baja parecen diferenciarse mutuamente y de otros tipos de LLA. [129] En la LLA de casi haploidía, son comunes las alteraciones dirigidas a la señalización de los receptores de la tirosina cinasa, la vía de señalización Ras y el IKZF3. En la LLA de hipodiploidía baja, son comunes las alteraciones genéticas que involucran TP53, RB1 y IKZF2. Es importante destacar que las alteraciones de TP53 que se observan en la LLA de hipodiploidía baja, también están presentes en las células no tumorales en aproximadamente 40% de los casos, lo que indica que estas mutaciones son de línea germinal y que la LLA de hipodiploidía baja representa, en algunos casos, una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni.[129]

  2. Translocaciones cromosómicas
    • Translocación críptica de ETV6-RUNX1 (t(12;21), conocida anteriormente como TEL-AML1)

      La fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen RUNX1 en el cromosoma 21 se puede detectar en 20 a 25% de los casos de la LLA de células B precursoras, pero se observa en escasas ocasiones en la LLA de células T.[126] La t(12;21) se presenta con mayor frecuencia en los niños entre 2 y 9 años.[130,131] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia más baja de t(12;21) que los niños blancos.[132]

      Por lo general, en los informes se indica una SSC y una SG favorables para los niños con la fusión de ETV6-RUNX1; sin embargo, el efecto pronóstico de esta característica genética se modifica por los siguientes factores:[133-137]

      • Respuesta temprana al tratamiento.
      • Categoría de riesgo según el NCI (edad y recuento de GB en el momento del diagnóstico).
      • Régimen de tratamiento.

      En un estudio del tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multifactorial de los factores pronósticos arrojó que la edad y el recuento leucocitario, mas no el ETV6-RUNX1 fueron factores pronósticos independientes.[133] No parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la eliminación de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), incide en los resultados de pacientes con la fusión ETV6-RUNX1.[137,138] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en pacientes con una fusión de ETV6-RUNX1 en comparación con otros casos de LLA de células B precursoras.[133,139] Los pacientes con la fusión de ETV6-RUNX1 que recaen parecen tener un mejor desenlace que otros pacientes con recaída;[140] los pacientes con recaída después de 36 meses desde el momento del diagnóstico tienen un pronóstico particularmente favorable.[141] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden constituir un nuevo segundo impacto independiente en un clon preleucémico persistente (el primer impacto sería la translocación de ETV6-RUNX1).[142,143]

    • Cromosoma Filadelfia (translocación t(9;22))

      El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente en aproximadamente 3% de los niños con LLA y conduce a la producción de una proteína de fusión de BCR-ABL1 con actividad de la tirosina cinasa (ver Figura 2).

      Figura 2. El cromosoma Filadelfia es una translocación entre el oncogén ABL-1 (en el brazo largo del cromosoma 9) y la región de rotura de conglomerados (BCR) (en el brazo largo del cromosoma 22), lo que produce la fusión del gen BCR-ABL. BCR-ABL. El BCR-ABL codifica una proteína oncogénica con acción de la tirosina cinasa.

      Este subtipo de LLA es más común en niños grandes con LLA de células precursoras y con recuento de GB alto.

      Tradicionalmente, el cromosoma Filadelfia t(9;22) se relacionó con un pronóstico extremadamente adverso (en especial, en aquellos con un recuento de GB alto o con una respuesta temprana lenta al tratamiento inicial) y su presencia se ha considerado un indicador de trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico en los pacientes en su primera remisión. [123,144-146] Los inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL, como el mesilato de imatinib, son eficaces en los pacientes con LLA PH+.[147] En un estudio del COG en el que se usó quimioterapia intensiva y mesilato de imatinib simultáneo administrado diariamente, se observó una tasa de SSC a 3 años de 80,5%, que fue superior a la tasa de SSC de controles tradicionales en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa (mesilato de imatinib).[147,148] Es necesario un seguimiento más prolongado a fin de determinar si este tratamiento aumenta la tasa de curación o solo prolonga la SSE.

    • Translocaciones de MLL

      Las translocaciones que involucran el gen MLL (11q23) se presentan en hasta 5% de los casos de LLA infantil y se relacionan, en general, con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[72,149-151] La translocación t(4;11) es la más común e involucra el gen MLL en los niños con LLA y se presenta en aproximadamente 2% de los casos.[149]

      Los pacientes con la translocación t(4;11) son, por lo habitual, lactantes con recuentos de GB altos; son más propensos que otros niños con LLA a presentar enfermedad del SNC y respuesta precaria a la terapia inicial.[10] Si bien tanto los lactantes como los adultos con translocaciones t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con esta translocación parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[72,149] Independientemente del tipo de reordenamiento del gen MLL, los lactantes con células leucémicas y reordenamientos del gen MLL tienen peores resultados del tratamiento que los pacientes más grandes cuyas células leucémicas presentan un reordenamiento del gen MLL.[72,149] La eliminación del gen MLL no se ha relacionado con un pronóstico adverso.[152]

      Como dato interesante, la translocación t(11;19) que involucra a MLL y MLLT1/ENL se presenta en aproximadamente 1% de los casos de LLA y tanto en LLA de células T como de linaje B tempranas.[153] El desenlace para los lactantes con la translocación t(11;19) es precario, pero parece ser relativamente favorable en los niños grandes con LLA de células T y esta translocación.[153]

    • TCF3-PBX1 (translocación de E2A-PBX1; t(1;19)

      La translocación t(1;19) se presenta en aproximadamente 5% de los casos de LLA infantil e involucra la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 con el gen PBX1 en el cromosoma 1.[74,75] La translocación t(1;19) se puede presentar como una translocación equilibrada o desequilibrada, desequilibrio y tiene principalmente una relación con la LLA Pre-B (Ig citoplasmática positiva). Los niños negros son más propensos a presentar LLA Pre-B con la t(1;19) que los niños blancos.[154]

      La translocación t(1;19) se relacionó con un desenlace inferior en el contexto del tratamiento con base en antimetabolitos,[155] pero la importancia pronóstica adversa se invalidó en gran medida por tratamientos multifarmacológicos intensivos.[75,156] Sin embargo, en un ensayo realizado por el SJCRH en el que se trataron todos los pacientes sin radiación craneal, aquellos con la translocación t(1;19) tuvieron un desenlace general comparable con el de los niños sin esta translocación, con un riesgo más alto de recaída en el SNC y una tasa más baja de recaída en la médula ósea, lo que indica que puede ser necesaria una terapia más intensiva dirigida al SNC para estos pacientes.[44,157]

  3. Otras alteraciones genómicas

    Se han descubierto varias lesiones genéticas nuevas por medio de matrices de hibridación comparativa y métodos de secuenciación de última generación. El cálculo de estas anomalías y mutaciones genómicas submicroscópicas redefine la subclasificación de la LLA:[158-164]

    • Amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21): la iAMP21 con copias adicionales múltiples del gen RUNX1 (AML1) se presenta en aproximadamente 2% de los casos de LLA de células B precursoras y se relaciona con una edad avanzada (mediana de aproximadamente 10 años), que presenta un CGB menor de 50 × 109/l, con una ligera preponderancia femenina, y una inducción alta de EMR.[165-167] El grupo de ensayos clínicos para la LLA en el Reino Unido informó inicialmente que la presencia del iAMP21 confirió un pronóstico precario en pacientes que recibieron tratamiento en el ensayo MRC ALL 97/99 (SSC a 5 años , 29%).[116] En su ensayo subsiguiente (UKALL2003 [NCT00222612]), se asignó a pacientes con iAMP21 a un régimen quimioterapéutico más intenso y estos tuvieron un resultado considerablemente mejor (SSC a 5 años, 78%).[166] Asimismo, el COG informó que el iAMP21 se relacionó con un resultado significativamente inferior en pacientes de riesgo estándar (SSC a 4 años, 73% para iAMP21 vs. 92% en otros) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) , pero no en los pacientes de riesgo alto (SSC a 4 años, 73 vs 80%) del NCI .[165] En un análisis multivariante, el iAMP21 fue un factor pronóstico independiente del resultado inferior solamente en los pacientes de riesgo estándar del NCI.[165] Los resultados de los estudios UKALL2003 y COG indican que el tratamiento de los pacientes con iAMP21 con regímenes quimioterapéuticos de riesgo alto, descarta su importancia pronóstica adversa.[167]
    • Eliminaciones de IKZF1: las eliminaciones de IKZF1, como las del gen completo y aquellas de exones específicos, están presentes en aproximadamente 15% de los casos de LLA de células B precursoras. Los casos de eliminaciones de IKZF1 se tienden a presentar en los niños grandes, tienen un recuento de GB más alto en el momento del diagnóstico y, por lo tanto, son más comunes en los pacientes de riesgo alto según el NCI en comparación con aquellos de riesgo estándar según el NCI.[168,169] Una gran proporción de casos de BCR-ABL1 presenta una eliminación de IKZF1 [169,170] y la LLA en niños con síndrome de Down parece tener tasas elevadas de eliminaciones de IKZF1.[59] Las eliminaciones de IKZF1 también son comunes en los casos de alteraciones genómicas de CRLF2 y la LLA similar al cromosoma Filadelfia (similar al Ph) (ver más abajo).[158,169,171]

      En varios informes, se ha documentado el valor pronóstico adverso de una eliminación de IKZF1 y, en la mayoría de estudios, se notificó que esta eliminación es un factor pronóstico independiente de resultados deficientes en análisis multivariantes.[158,169,171-177]

    • Eliminación ERG: aproximadamente 4% de los pacientes pediátricos de LLA de células B precursoras cuentan con una eliminación intragénica focal ERG, cuyo resultado es la producción de una proteína ERG truncada.[158,178,179] Los pacientes con la eliminación ERG son significativamente mayores que otros pacientes pediátricos con LLA de células B precursoras; 40% de ellos muestran una expresión atípica del CD2, y aproximadamente 40% presentan la eliminación del IKZF1. La eliminación ERG implica un pronóstico excelente, y una supervivencia general que excede 90%; aún cuando la eliminación IZKF1 está presente, el pronóstico sigue siendo altamente favorable.[158,178,179]
    • Mutaciones de CRLF2 y JAK: se han identificado alteraciones genómicas en CRLF2, un gen receptor de citocina ubicado en las regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, en 5 a 10% de los casos de LLA de células B precursoras.[180,181] Las anomalías cromosómicas que, con frecuencia, producen la sobrexpresión de CRLF2 son las translocaciones del locus de IgH (cromosoma 14) a CRLF2 y las eliminaciones intersticiales en regiones pseudoautosómicas de los cromosomas sexuales, lo que da como resultado una fusión de P2RY8-CRLF2.[180-183] Las anomalías de CRLF2 tienen una relación muy estrecha con la presencia de eliminaciones de IKZF1 y mutaciones de JAK; [55,169,181-183] también son más comunes en niños con síndrome de Down.[181] En los casos de sobreexpresión de CRLF2, no son frecuentes las mutaciones puntuales en los genes de cinasa distintos a JAK1 y JAK2.[183]

      Aunque los resultados de varios estudios retrospectivos indican que la anomalía de CRLF2 pueden tener valor pronóstico adverso en análisis univariantes, en la mayoría no se considera que esta anomalía sea un factor pronóstico independiente del desenlace.[161,180-182,184] Por ejemplo, en un estudio europeo grande, una expresión mayor de CRLF2 no se relacionó con un resultado desfavorable en análisis multivariantes, mientras que la eliminación de IKZF1 y las expresiones distintivas similares a BCR-ABL se relacionaron con un resultado desfavorable.[176] También hay polémica sobre si el valor pronóstico de las anomalías de CRLF2 se deben analizar con base en la sobreexpresión de CRLF2 o en presencia de alteraciones genómicas de CRLF2.[161,184]

    • Leucemia linfoblástica aguda similar al cromosoma Filadelfia: los pacientes con BCR-ABL1-negativo con un perfil de expresión génica similar al de los pacientes con BCR-ABL1-positivo se han considerado como casos de leucemia linfoblástica aguda similar al cromosoma Filadelfia LLA similar al Ph.[171,172] Esto sucede en 10 a 15% de los pacientes de LLA infantil, aumenta su frecuencia con la edad y se relaciona con un desenlace precario y con una mutación o eliminación de IKZF1.[163,171,172,176,183] El sello distintivo de esta entidad es la señalización de la cinasa activada; 50% contiene alteraciones genómicas de CRLF2 [182] y 25% mutaciones simultáneas de JAK.[55] En la mayoría de los casos restantes, se observó una serie de translocaciones con un patrón común de compromiso de ABL1, JAK2, PDGFRB o EPOR.[163] Se ha observado en algunos casos que las proteínas de fusión de estas combinaciones de genes son transformadoras y responden a los inhibidores de la tirosina cinasa tanto in vitro como in vivo,[163] lo que indica posibles estrategias terapéuticas para estos pacientes. Las mutaciones puntuales en los genes de cinasa, además de aquellas en JAK1 y JAK2, son poco comunes en los casos de LLA similar al Ph.[183]
  4. Polimorfismos génicos en las vías metabólicas de los fármacos

    Se ha notificado que algunos polimorfismos de los genes involucrados en el metabolismo de sustancias quimioterapéuticas tienen importancia pronóstica en la LLA infantil.[185-187] Por ejemplo, los pacientes con fenotipos mutantes de tiopurina metiltransferasa (un gen involucrado en el metabolismo de las tiopurinas, como la 6-mercaptopurina), parecen tener desenlaces más favorables,[188] aunque dichos pacientes también pueden tener un riesgo más alto de presentar toxicidades importantes relacionadas con el tratamiento, incluso mielodepresión e infecciones.[189,190]

    En el análisis del polimorfismo en el genoma completo, se han identificado polimorfismos de mononucleótidos simples relacionados con la enfermedad residual mínima (ERM) alta al final de la inducción y el riesgo de recaída. Los polimorfismos de IL-15, así como los genes vinculados con el metabolismo de etopósido y metotrexato, tuvieron una relación estrecha con la respuesta al tratamiento en dos cohortes numerosas de pacientes con LLA tratados con protocolos del SJCRH y del COG.[191] Las variantes polimórficas que comprenden el trasportador reducido de folato y el metabolismo del metotrexato se han relacionado con la toxicidad y el desenlace.[192,193] Aunque estas relaciones indican que las variaciones individuales en el metabolismo de los fármacos pueden afectar el desenlace, se han realizado pocos estudios para ajustar dichas variaciones; se desconoce si una modificación personalizada de la dosis con base en estos hallazgos mejore el resultado.

Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico

La rapidez con que se destruyen las células leucémicas después del inicio del tratamiento y el grado de enfermedad residual al final de la inducción se relacionan con un resultado a largo plazo. Dado que la respuesta al tratamiento está influida por la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y las características farmacodinámicas y farmacogenómicas del huésped,[194] la respuesta temprana tiene una gran importancia pronóstica. Las siguientes son algunas de las formas que se han utilizado para evaluar la respuesta al tratamiento de las células leucémicas:

Determinación de la enfermedad residual mínima

La evaluación morfológica de la leucemia residual en la sangre o la médula ósea es, a menudo, complicada y relativamente insensible. Tradicionalmente, se ha usado un punto de corte de 5% de blastocitos en la médula ósea (detectados con microscopio óptico) a fin de determinar el estado de la remisión. Esto corresponde a un índice de 1 en 20 células malignas. Si se desea detectar índices más bajos de células leucémicas, tanto en la sangre como en la médula, son necesarias técnicas especializadas, como los ensayos de RCP, en los cuales se determinan los reordenamientos génicos de la Ig o el receptor de las células T; las transcripciones de fusión que se producen por translocaciones cromosómicas; o ensayos de citometría de flujo, los cuales detectan los inmunofenotipos específicos de la leucemia. Con estas técnicas, es posible detectar hasta un mínimo de una célula leucémica en 100.000 células normales y se puede detectar, de forma rutinaria, la ERM en un índice de 1 en 10.000 células.[195]

Se ha demostrado en múltiples estudios que la ERM al final de la inducción es un importante factor pronóstico independiente del desenlace en los niños y los adolescentes con LLA de linaje B.[134,196-199] La respuesta de la ERM discrimina el desenlace en subconjuntos de pacientes definidos por edad, recuento leucocitario y anomalías citogenéticas.[200] Los pacientes con índices más altos de ERM al final de la inducción tienen un diagnóstico más precario que aquellos con índices más bajos o indetectables.[134,195-197,201] Casi todos los grupos usan la ERM al final de la inducción como un factor que determina la intensidad del tratamiento de posinducción; se asigna a los pacientes con índices más altos a tratamientos más intensivos. Los índices de ERM en momentos tempranos (por ejemplo, el día 8 y el día 15 de la inducción) y tardíos (por ejemplo, la semana 12 del tratamiento) también pronostican el desenlace.[134,195,197,200-205]

Las mediciones de la ERM, junto con otras características de presentación, también se han usado para identificar subconjuntos de pacientes con un riesgo extremadamente bajo de recaída. El COG notificó un pronóstico muy favorable (SSC a 5 años de 97 ± 1%) para los pacientes con fenotipo de células B precursoras, edad/recuento leucocitario de riesgo estándar según el NCI, estado SNC1 y anomalías citogenéticas favorables (tanto hiperdiploidía alta con trisomías favorables o fusión de ETV6-RUNX1) que tenían índices de ERM menores de 0,01% tanto en el día 8 (en la sangre periférica) como al final de la inducción (en la médula ósea).[134]

Hay menos estudios en los que se documenta la importancia pronóstica de la ERM en la LLA de células T. En el ensayo AIEOPALL-BFM-2000 (NCT00430118), el estado de la ERM el día 78 (semana 12) fue el factor pronóstico más importante de recaída en pacientes de LLA de células T. A los pacientes con ERM detectable en el final de la inducción que tenían un índice negativo de ERM el día 78 les fue tan bien como a los pacientes con ERM negativa al final de la inducción antes. Así, a diferencia de la LLA de células B precursoras, los índices de ERM al final de la inducción fueron irrelevantes en aquellos pacientes cuya ERM era negativa el día 78. Un índice alto de ERM el día 78 se relacionó con un riesgo significativamente más alto de recidiva.[205]

Hay pocos estudios de ERM en el LCR. En un estudio, se documentó ERM en cerca de la mitad de los niños en el momento del diagnóstico.[206] En este estudio, no se encontró que la ERM en el LCR fuera un factor pronóstico cuando se administró quimioterapia intensiva.

Aunque la ERM es el factor pronóstico más importante para determinar el desenlace, no hay datos que demuestren de forma concluyente que la modificación del tratamiento con base en la determinación de la ERM mejore de manera significativa el desenlace de la LLA recién diagnosticada.[200] Sin embargo, en el estudio UKALL 2003 se demostró que la reducción del tratamiento (es decir, uno en lugar de dos ciclos de intensificación diferida) no afectó el desenlace de forma adversa en los pacientes sin riesgo alto con ERM favorable al final de la inducción.[207][Grado de comprobación: 1iiDii]

Respuestas en la médula ósea el día 7 y el día 14

Los pacientes que tienen una reducción rápida de células leucémicas de menos de 5% en la médula ósea a los 7 o 14 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un pronóstico más favorable que aquellos con una depuración más lenta de las células leucémicas de la médula ósea.[208] En general, las evaluaciones de la ERM al final de la terapia de inducción han remplazado las evaluaciones morfológicas de los días 7 y 14 como indicadores pronósticos de respuesta al tratamiento, porque estos últimos pierden su importancia pronóstica en análisis multifactoriales una vez que se incluye la ERM en estos análisis.[134,209]

Respuesta en la sangre periférica a la profase esteroide

Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos de menos de 1.000/µl después de una profase de inducción de 7 días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que el de los pacientes cuyos recuentos de blastocitos periféricos permanecen por encima de 1.000/µl (una respuesta precaria a la prednisona).[17] La respuesta precaria a la prednisona se observa en menos de 10% de los pacientes.[17,210] La estratificación del tratamiento para los protocolos de los ensayos clínicos del grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) se basa parcialmente en la respuesta temprana a la profase de prednisona de 7 días (que se administra de inmediato antes del inicio de la inducción multifarmacológica de la remisión).

Respuesta en la sangre periférica a la terapia de inducción multifarmacológica

Los pacientes con células leucémicas circulantes persistentes a los 7 a 10 días después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento de riesgo de recaída en comparación con aquellos que presentan depuración de blastocitos periféricos durante la primera semana de iniciación de la terapia.[211] Se encontró que la tasa de depuración de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica tanto en la LLA de linaje de células T como B.[211]

Enfermedad residual mínima en la sangre periférica antes del final de la inducción (día 8, día 15)

También se evaluó la ERM en la sangre periférica obtenida una semana después del inicio de la quimioterapia multifarmacológica de inducción como un factor pronóstico de la respuesta temprana al tratamiento. En un estudio del COG de casi 2.000 niños con LLA, la presencia de ERM en la sangre periférica en el día 8 se relacionó con un pronóstico adverso; los índices de ERM elevados se relacionaron con un desenlace progresivamente más precario.[134] En análisis multifactoriales, la ERM al final de la terapia de inducción fue el factor pronóstico más relevante, pero la ERM en la sangre periférica en el día 8 mantuvo su importancia pronóstica, así como el grupo de riesgo según el NCI y la presencia de trisomías favorables. En un estudio más pequeño se evaluó la importancia pronóstica de la ERM en la sangre periférica en el día 15 después de una semana de una profase esteroide y una semana de terapia multifarmacológica de inducción.[212] En este estudio, también se observó la importancia multifactorial de los índices de ERM en la sangre periférica después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción. En ambos estudios se identificó a un grupo de pacientes que alcanzó índices bajos de ERM después de una semana de terapia multifarmacológica de inducción y que exhibió posteriormente una tasa baja de fracaso de tratamiento.

Fracaso de la inducción

La gran mayoría de niños con LLA alcanza una remisión morfológica completa hacia el final del primer mes de tratamiento. Se observó la presencia de más de 5% de linfoblastos al final de la fase de inducción hasta en 5% de los niños con LLA.[213] Los pacientes con el riesgo más alto de fracaso de la inducción presentan una o más de las siguientes características:[214,215]

  • Fenotipo de células T (en particular, sin una masa mediastínica).
  • LLA de células B precursoras con presencia de recuentos leucocitarios muy altos.
  • Reordenamientos de 11q23.
  • Edad mayor.
  • Cromosoma Filadelfia.

En un estudio retrospectivo numeroso, la SG de los pacientes con fracaso de la inducción fue de solo 32%.[213] Sin embargo, hubo una heterogeneidad clínica y biológica importante. Se observó un desenlace relativamente favorable en los pacientes con LLA de células B precursoras entre 1 y 5 años de edad sin características citogenéticas adversas (translocación de MLL o BCR-ABL). Este grupo tuvo una supervivencia a 10 años que superó 50% y el TCMH en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola para este subconjunto. Los pacientes con los resultados más precarios (supervivencia a 10 años <20%) fueron aquellos entre 14 y 18 años, o aquellos con el cromosoma Filadelfia o reordenamiento de MLL. Los pacientes con LLA de células B menores de 6 años y los pacientes de LLA de células T (independientemente de la edad) parecen tener mejores desenlaces si se tratan con TCMH alogénico después de lograr una remisión completa que aquellos que recibieron tratamiento adicional con quimioterapia sola.

Grupos pronósticos (de riesgo)

Durante décadas, los grupos de ensayos clínicos que estudian la LLA infantil han utilizado sistemas de clasificación de riesgo para asignar a los pacientes a los regímenes terapéuticos con base en el riesgo calculado de fracaso del tratamiento. En los sistemas iniciales de clasificación de riesgo se utilizaban factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación. Posteriormente, se añadió la respuesta a las medidas terapéuticas; algunos grupos que utilizan la respuesta morfológica temprana de la médula ósea (por ejemplo, en el día 8 o 15) y con otros grupos que utilizan la respuesta de las células leucémicas circulantes a la monoterapia con prednisona. En los sistemas modernos de clasificación de riesgo, se continúan utilizando factores clínicos como la edad y el recuento de GB en el momento de la presentación y, además, se incorporan características moleculares de las células leucémicas en el momento del diagnóstico (por ejemplo, translocaciones favorables y desfavorables) y la respuesta al tratamiento con base ​​en la detección de la ERM al final de la inducción (y en algunos casos, en momentos posteriores). A continuación, se describen de manera breve los sistemas de clasificación de riesgo de los grupos COG y BFM.

Grupos de riesgo del Children’s Oncology Group

En los protocolos del Children’s Oncology Group (COG), los niños con LLA se estratifican inicialmente en grupos de tratamiento (con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento) con base ​​en un subconjunto de los siguientes factores pronósticos:

  • Edad.
  • Recuento de GB en el momento del diagnóstico.
  • Inmunofenotipo.
  • Alteraciones citogenéticas o genómicas.
  • Presencia de enfermedad extramedular.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con esteroides.

Las tasas de SSC superan 85% en los niños que cumplen con los criterios de riesgo bajo (de 1 a <10 años, recuento de GB <50.000/μl e inmunofenotipo de células B precursoras); en los niños que cumplen con los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 75%.[3,44,210,216,217] Los factores adicionales, como anomalías citogenéticas y mediciones de la respuesta temprana a la terapia (por ejemplo, el porcentaje de blastocitos en la médula los días 7 o 14 de los pacientes con síndrome de Down, e índices de ERM en la sangre periférica en el día 8 y en muestras de médula ósea al final de la inducción) que, considerados junto con la edad de presentación, el recuento de GB, el inmunofenotipo, la presencia de enfermedad extramedular y el tratamiento previo con esteroides, pueden identificar grupos de pacientes para la terapia posinducción con tasas previstas de SSC que oscilan entre menos de 40% y más de 95%.[3,134]

Los siguientes son los pacientes que tienen un riesgo muy alto de fracaso del tratamiento:[9,218-220]

  • Lactantes con translocaciones de MLL.
  • Pacientes con hipodiploidía (<44 cromosomas).
  • Pacientes con fracaso de la inducción inicial.

Grupos de riesgo según Berlín-Fráncfort-Münster

Desde 2000, la estratificación de riesgo en los protocolos del grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) se ha basado casi exclusivamente en criterios de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa por medio de mediciones de la ERM en dos momentos: al final de la inducción (semana 5) y al final de la consolidación (semana 12).

Los siguientes son los grupos de riesgo según el BMF:[200]

  • Riesgo estándar: los pacientes con ERM negativa (es decir, <10-4) en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar.
  • Riesgo intermedio: los pacientes positivos para ERM en la semana 5 y con ERM (<10-3) en la semana 12 se consideran de riesgo intermedio.
  • Riesgo alto: los pacientes con ERM alta (≥10-3) en la semana 12 tienen un riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM posterior.

No se consideran en el esquema de clasificación de riesgo actual, el fenotipo, el cálculo de la masa de células leucémicas, también conocido como factor de riesgo BFM, y el estado del SNC en el momento del diagnóstico. Sin embargo, los pacientes con t(9;22) o t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos (de riesgo) en evaluación clínica

COG AALL08B1 (Classification of Newly Diagnosed ALL): en el protocolo AALL08B1 del COG, se estratifican cuatro grupos de riesgo para pacientes con LLA de células B precursoras (riesgo bajo, riesgo promedio, riesgo alto y riesgo muy alto) con base en los siguientes criterios:

  • Edad y recuento leucocitario de presentación (según los criterios de los grupos de riesgo del NCI).[1]
  • Enfermedad extramedular (presencia o ausencia de leucemia en el SNC o los testículos).
  • Alteraciones genómicas en las células leucémicas.
  • ERM en la sangre periférica en el día 8.
  • ERM y respuesta morfológica de la médula ósea en el día 29.
  • Síndrome de Down.
  • Pretratamiento con esteroides.

Ya no se realiza la evaluación morfológica de la respuesta temprana en la médula ósea en los días 8 y 15 de la inducción como parte de la estratificación del riesgo. Los pacientes con fenotipo de células T se tratan en un estudio separado y no se clasifican según el riesgo de esta forma.

Para los pacientes con LLA de células B precursoras:

  • Las características genéticas favorables se definen como la presencia de hiperdiploidía con trisomías de cromosomas 4 y 10 (doble trisomía) o la fusión de ETV6-RUNX1.
  • Las características desfavorables se definen como estado SNC3 en el momento del diagnóstico, fracaso de la inducción (médula M3 en el día 29), edad mayor de 13 años y las siguientes alteraciones genómicas desfavorables: hipodiploidía (<44 cromosomas o índice de ADN <0,81), reordenamiento de MLL e iAMP21. La presencia de cualquiera de estas características desfavorables es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto, independientemente de otras características de presentación. Los lactantes y los niños con BCR-ABL (LLA Ph+) se tratan en un ensayo clínico separado.
  • En la clasificación de riesgo se usan los índices de ERM en la sangre periférica en el día 8 y en la médula ósea en el día 29.

En el Cuadro 1 se definen los cuatro grupos de riesgo de LLA de células B precursoras 1.

Cuadro 1. Grupos de riesgo de leucemia linfoblástica aguda de células B precursorasa
 Riesgo bajoRiesgo promedioRiesgo altoRiesgo muy alto
SSC = supervivencia sin complicaciones; HR = el grupo de riesgo de edad y recuento de GB tiene riesgo alto; ERM = enfermedad residual mínima; NCI = Instituto Nacional del Cáncer; SP = sangre periférica; SR = el grupo de riesgo de edad o recuento de GB es de riesgo estándar; GB = glóbulos blancos.
a Clasificación de la LLA recién diagnosticada según el protocolo del Children´s Oncology Group
Riesgo según el NCI (Edad/GB) SRSRSRSRSRHR (edad <13 años)SRHRHR (edad ≥13 años)SR o HR
Características genéticas favorables NoNoCualquieraNoCualquieraCualquieraCualquiera
Características desfavorables NingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNingunaNinguna
ERM en SP en el día 8 <0,01%≥0,01%<1%Cualquier índice≥1%Cualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índiceCualquier índice
ERM medular en el día 29 <0,01%<0,01%<0,01%≥0,01%<0,01%<0,01%≥0,01%≥0,01%<0,01%Cualquier índice
% de pacientes (calculado) 15%36%25%24%
SSC a 5 años anticipada >95%90–95%88–90%<80%

NCI-2014-00712/AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II-IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): para los pacientes con LLA de células T, el COG usa el siguiente criterio para asignar la categoría de riesgo:

Riesgo estándar

  • Médula M1 con ERM <0,001% en el día 29.
  • Estado SNC1 y ausencia de enfermedad testicular al momento del diagnóstico
  • No hay pretratamiento con esteroides.

Riesgo intermedio

  • Médula M1 o M2 en el día 29 con ERM 0,01%.
  • ERM <0,1% al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC al momento del diagnóstico.

Riesgo muy alto

  • Médula M3 en el día 29 o ERM ≥0,1% al final de la consolidación.
  • Cualquier estado del SNC.

DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase vs. Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en el ensayo clínico actual realizado por el Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium, los pacientes con LLA de células B precursoras se clasifican inicialmente como de riesgo estándar o alto según la edad, el recuento leucocitario de presentación, y la presencia o ausencia de enfermedad en el SNC (SNC3). Tras completar un régimen de inducción de la remisión con cinco fármacos (a las cuatro semanas del diagnóstico), el índice de ERM se determina por medio de un ensayo de la RCP. Los pacientes con ERM alta (≥0,001) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación más intensiva posterior a la remisión. Los pacientes con ERM baja (<0,001) continúan recibiendo tratamiento según su clasificación inicial de grupo de riesgo. El objetivo de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará el desenlace de los pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión. Los pacientes con LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente del estado de la ERM. Todos los pacientes con translocaciones de MLL o hipodiploidía (<44 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estado de la ERM o el fenotipo. Los pacientes Ph+ se retiraron de la inducción media del estudio y son aptos para inscribirse en el protocolo del COG para pacientes con LLA Ph+.

SJCRH (Total XVI): Los pacientes se clasifican en una de tres categorías (riesgo bajo, estándar o alto) según la edad de presentación, el recuento leucocitario, la presencia o ausencia de estado SNC3 o leucemia testicular, inmunofenotipo, citogenética y genética molecular, índice de ADN y respuesta temprana al tratamiento. Por consiguiente, la asignación definitiva del riesgo (para los casos provisionales de riesgo bajo o estándar con base en las características de presentación) se realizará tras la finalización de la terapia de inducción de la remisión. A continuación, se presentan los criterios y la proporción calculada de pacientes en cada categoría (con base en los datos del estudio TOTXV):

Criterios para la LLA de riesgo bajo (aproximadamente 48% de los pacientes)

  • La LLA de células B precursoras con un índice de ADN ≥1,16, fusión de ETV6-RUNX1o edad de 1 a 9,9 años, y GB de presentación <50 × 109/l.
  • No debe tener lo siguiente:
    • Estado SNC3 (≥5 GB/µl de LCR con blastocitos morfológicamente identificables o parálisis del nervio craneal).
    • Leucemia testicular manifiesta (comprobada por ultrasonografía).
    • Las características genéticas adversas, como t(9;22) o fusión de BCR-ABL1; t(1;19) con fusión de E2A-PBX1; reordenamiento de MLL (tal como se mide por HFIS o RCP) o hipodiploidía (<44 cromosomas).
    • Respuesta temprana precaria (≥1% linfoblastos en el día 15 de la inducción de la remisión, ≥0,01% linfoblastos por métodos inmunológicos o moleculares en la fecha de remisión).

Criterios para la LLA de riesgo estándar (aproximadamente 44% de los pacientes)

  • Todos los casos de LLA de células T y aquellos con LLA de células B precursoras que no cumplan los criterios de la LLA de riesgo bajo o alto.

Criterios para la LLA de riesgo alto (aproximadamente 8% de los pacientes)

  • t(9;22) o fusión de BCR-ABL.
  • Lactantes con t(4;11) o fusión de MLL.
  • Fracaso de la inducción o >1% de linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la fecha de remisión.
  • >0,1% de los linfoblastos leucémicos en la médula ósea en la semana 7 de la continuación del tratamiento (es decir, antes de la primera reinducción, alrededor de las 14 semanas posteriores a la inducción de la remisión).
  • Reaparición de linfoblastos leucémicos en la ERM (en cualquier índice) en pacientes anteriormente negativos para ERM.
  • Índices bajos de ERM persistentemente detectables.
  • LLA de células T precursoras temprana, definida por la expresión baja de marcadores de células T junto con la expresión aberrante de marcadores mieloides.[36] Las siguientes son las características de la LLA de células T precursoras temprana:
    • Índices de expresión de CD5 al menos 10 veces más bajos que la de los linfocitos T en la sangre periférica normal. En el estudio en el que se identificó este subconjunto de LLA de células T, la expresión de CD5 fue de 10 a más de 200 veces más baja que aquella de los linfocitos normales y los porcentajes de la mediana de células leucémicas con expresión de CD5 en los 17 casos atípicos fue de 45%, a diferencia de más de 98% para los 122 casos en el grupo típico.
    • Ausencia (<10%) de expresión de CD1a y CD8.
    • Expresión de CD3 citoplasmática junto con la expresión de uno o más marcadores relacionados con la leucemia mieloide, como HLA-Dr, CD34, CD13, CD33, o CD11b, mientras la mieloperoxidasa es menor de 3% por citoquímica o citometría de flujo.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se deben atender en un centro especializado en cáncer infantil.[1] Para determinar y poner en práctica un tratamiento óptimo, es necesario que la planificación del tratamiento la realice un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer infantil con experiencia y competencia técnica en el tratamiento de las leucemias infantiles.

El tratamiento de la LLA infantil incluye normalmente quimioterapia administrada durante 2 a 3 años. Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada son consecuencias anticipadas de la leucemia y el tratamiento con quimioterapia, se debe vigilar de cerca a los pacientes desde el momento del diagnóstico y durante el tratamiento.

Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles, tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de las infecciones y otras complicaciones, en todas las fases del tratamiento. Aproximadamente 1 a 3 % de los pacientes muere durante la terapia de inducción y otro 1 a 3 % muere durante la remisión inicial por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[2,3]

Hay ensayos clínicos generalmente disponibles para los niños con LLA, con protocolos específicos diseñados para los niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento y para los niños con riesgo más alto de fracaso del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA habitualmente se diseñan para comparar un tratamiento que se considera estándar para un grupo de riesgo especial con un enfoque de tratamiento posiblemente mejor que puede mejorar los resultados de supervivencia o disminuir las toxicidades relacionadas con el régimen de tratamiento estándar. Muchas de las innovaciones terapéuticas que produjeron aumentos de las tasas de supervivencia en niños con se establecieron mediante ensayos clínicos. Es apropiado que se ofrezca la participación en un ensayo clínico a niños y adolescentes con .

La asignación de tratamiento con base en el riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza en niños con . Este abordaje permite que los niños que tradicionalmente tienen un desenlace muy bueno se traten con una terapia menos intensiva y se eviten tratamientos más tóxicos, mientras permite que los niños con una probabilidad más baja de sobrevivir a largo plazo reciban un tratamiento más fuerte que aumente su probabilidad de curación. (Para mayor información sobre una serie de características clínicas y de laboratorio que han demostrado tener valor pronóstico, consultar la sección de este sumario Asignación de tratamiento según el riesgo).

Fases del tratamiento

El tratamiento de los niños con se divide generalmente de la siguiente manera:

Sitios santuario

Tradicionalmente, ciertos sitios extramedulares se han considerado sitios santuario (es decir, espacios anatómicos que son escasamente penetrados por muchos de los fármacos quimioterapéuticos que se administran de manera sistémica y que se usan con frecuencia para tratar la ). Los dos sitios santuario más importantes en la infantil son el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. El tratamiento fructuoso de la requiere una terapia que aborde de manera eficaz el compromiso clínico o subclínico de la leucemia en estos sitios santuario extramedulares.

Sistema nervioso central

Aproximadamente 3% de los pacientes tienen compromiso detectable del sistema nervioso central (SNC) según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo con ≥5 GB/μl con linfoblastos o presencia de parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija el tratamiento específico hacia el SNC, la mayoría de los niños presentarán leucemia manifiesta en el SNC con el tiempo. Los tratamientos dirigidos al SNC son la quimioterapia intratecal, la quimioterapia sistémica dirigida al SNC y la radiación craneal; algunas o todas estas terapias se incluyen en hacen parte de los regímenes actuales de la . (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento dirigido al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Testículos

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los niños. En los primeros ensayos de , el compromiso testicular en el momento del diagnóstico fue un factor pronóstico adverso. Sin embargo, no está clara la importancia pronóstica del compromiso testicular inicial con un tratamiento inicial más intensivo.[4,5] Tampoco está clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se indicó que se puede lograr un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[4] El Children's Oncology Group también adoptó esta estrategia para los niños varones con compromiso testicular que se resuelve por completo durante la quimioterapia de inducción.

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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada

Opciones de tratamiento estándar de la leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda () recién diagnosticada:

  1. Quimioterapia.

Quimioterapia de inducción de la remisión

El objetivo de la primera fase del tratamiento (inducción de remisión) es inducir una remisión completa (RC). Esta fase suele durar cuatro semanas. En general, cerca de 98% de los pacientes recién diagnosticados con de células B precursoras alcanza la RC hacia el final de esta fase; los pacientes con de células T o con recuentos leucocitarios altos en el momento de la presentación tienen tasas relativamente más bajas.[1-5]

La quimioterapia de inducción incluye los siguientes fármacos, con antraciclina o sin esta:

  • Vincristina.
  • Corticoesteroides (prednisona o dexametasona).
  • L-asparaginasa.

En los protocolos del Children's Oncology Group (COG), no se administra antraciclina durante la inducción de los pacientes con de células B precursoras de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer.

Los pacientes tratados en los siguientes grupos de estudio reciben un régimen de inducción con cuatro o más fármacos, independientemente de las características de presentación:

  • Grupo Berlín-Fráncfort-Münster en Europa.[1]
  • St. Jude Children's Research Hospital.[2]
  • Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium.[3]

Los regímenes farmacológicos de inducción más comunes son vincristina, corticosteroides (dexametasona o prednisona), L-asparaginasa y doxorrubicina o daunorrubicina.[6] En un ensayo aleatorizado de doxorrubicina y daunorrubicina durante la inducción, no hubo diferencias entre estos dos fármacos en la mediciones de respuesta temprana, como la reducción de los recuentos de blastocitos en la sangre periférica en la primera semana de tratamiento, las características morfológicas de la médula el día 15 y los índices de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción.[6][Grado de comprobación: 1iiDiv] En algunos estudios se ha indicado que este régimen de inducción más intensivo puede aumentar la supervivencia sin complicaciones (SSC) en los pacientes con características de riesgo alto en el momento de la presentación, pero es posible que no sea necesario para lograr un desenlace favorable si se administra un tratamiento intensivo posremisión adecuado.[7,8] El COG reserva el uso de una inducción que consta de cuatro fármacos para los pacientes con de células B precursoras de riesgo alto y de células T.

Terapia con corticosteroides

En muchos regímenes actuales se utiliza dexametasona en lugar de prednisona durante la inducción de la remisión y las fases posteriores del tratamiento.

Pruebas (dexametasona):

  1. El Children´s Cancer Group realizó un ensayo aleatorizado en el que se comparó dexametasona con prednisona en pacientes con de riesgo estándar.
    • En este ensayo se notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior.[9]
  2. El United Kingdom Medical Research Council también llevó a cabo otro ensayo aleatorizado.[10]
    • En este ensayo se demostró que la dexametasona se relaciona con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.
    • Los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia mucho más baja de recaídas, tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en otros sitios, que quienes recibieron prednisolona.[10]
  3. En otros ensayos aleatorizados no se confirmó una ventaja en la SSC con la dexametasona.[11,12]

La proporción de la dosis de dexametasona a prednisona que se use puede influir en el desenlace. En los estudios en los que la proporción de dexametasona a prednisona fue de 1:5 a 1:7, se observó un mejor resultado para la dexametasona, mientras que, en los estudios en los que se usó una proporción de 1:10, se observaron resultados similares.[13]

Si bien la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, los datos también indican que la primera puede ser más tóxica, en especial, en el contexto de regímenes de inducción más intensivos y en adolescentes.[14] En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en los pacientes que reciben regímenes de inducción con antraciclina.[15,16] No se ha observado un aumento de riesgo de infección con la dexametasona durante la fase de inducción con regímenes de inducción de tres fármacos (vincristina, dexametasona y L-asparaginasa).[10] Parece que la dexametasona tiene un mayor efecto en el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona [17] y se relaciona con un mayor riesgo de osteonecrosis, en particular, en los pacientes de 10 años y más.

L-asparaginasa

Las siguientes son las formas de L-asparaginasa que se usan en el tratamiento de los niños con :

  • PEG-L-asparaginasa.
  • L- asparaginasa de Erwinia.
  • L-asparaginasa de E. coli nativa .

Solo la PEG-L-asparaginasa y la L- asparaginasa de Erwinia están disponibles en los Estados Unidos. La L-asparaginasa de E. coli nativa todavía está disponible en otros países.

PEG-L-asparaginasa

La PEG-L-asparaginasa, una forma de L-asparaginasa en la que se modifica la enzima derivada de Escherichia coli con la fijación covalente de polietilenglicol, es la preparación que se usa más habitualmente, tanto durante la fase de inducción como de posinducción del tratamiento de pacientes recién diagnosticados.

La PEG-L-asparaginasa se puede administrar por vía intramuscular (IM) o intravenosa (IV).[18] La farmacocinética y los perfiles tóxicos son similares para la administración IM o IV de la PEG-L asparaginasa .[18] No hay pruebas de que la administración IV de la PEG-L-asparaginasa sea más tóxica que la IM.[18,19]

La PEG-L-asparaginasa tiene una semivida sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa de E. coli nativa y produce un agotamiento prolongado de la asparaginasa con una sola inyección.[20]

Las concentraciones de la actividad enzimática de la asparaginasa sérica mayores de 0,1 UI/ml se relacionan con el agotamiento de la asparaginasa sérica. En algunos estudios se observó que una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada por vía IM o IV como parte de una inducción multifarmacológica produce acción enzimática sérica (>0,1 UI/ml) en casi todos los pacientes durante al menos 2 a 3 semanas).[18,19,21]

Pruebas (uso de PEG-L-asparaginasa en lugar de L-asparaginasa de E. coli nativa):

  1. Se llevó a cabo una comparación aleatorizada de PEG-L-asparaginasa versus asparaginasa de E. coli nativa. Cada sustancia se administró durante un período de 30 semanas después de alcanzar la RC.[22]
    • Se observaron resultados y tasas similares de toxicidades relacionadas con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes.
  2. En otro ensayo aleatorizado de pacientes con de riesgo estándar, se asignaron a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa de E. coli nativa en la inducción en cada uno de los dos ciclos de intensificación diferida.[21]
    • En apariencia, una sola dosis de PEG-L-asparaginasa administrada junto con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción tiene acción y toxicidad similares a nueve dosis IM de asparaginasa de E. coli IM (3 veces a la semana por 3 semanas).[21]
    • El uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una depuración más rápida de blastocitos y una menor incidencia de anticuerpos neutralizantes.

Los pacientes con reacciones alérgicas a la PEG-L-asparaginasa se deben cambiar a L- asparaginasa de Erwinia.

L- asparaginasa de Erwinia:

L- asparaginasa de Erwinia se suele usar en pacientes con alergia a la asparaginasa de E. coli nativa o a la PEG-L-asparaginasa.

La semivida de la L- asparaginasa de Erwinia (0,65 días) es mucho más corta que la de la asparaginasa de E. coli nativa (1,2 días) o la PEG-L-asparaginasa (5,7 días).[20] Si se utiliza L- asparaginasa de Erwinia, la semivida más corta de la preparación de Erwinia, requiere una administración más frecuente para lograr un agotamiento más adecuado de la asparagina.

Pruebas (aumento de la frecuencia de la dosis de L-asparaginasa de Erwinia necesaria para lograr el objetivo del efecto terapéutico):

  1. En dos estudios se asignaron al azar pacientes recién diagnosticados a recibir el mismo régimen y dosificación de L-asparaginasa de Erwinia o L-asparaginasa de E. coli .[23,24]
    • Los pacientes que recibieron L-asparaginasa de Erwinia tuvieron una SSC significativamente más precaria.
    • Cuando la L-asparaginasa de Erwinia se administró con mayor frecuencia (dos veces por semana), la L-asparaginasa no tuvo un efecto adverso en la SSC de los pacientes que presentaron una reacción alérgica a la L-asparaginasa de E. coli .[25]
  2. En un ensayo del COG se demostró que la L-asparaginasa de Erwinia por vía IM administrada tres veces por semana a los pacientes con alergia a la PEG-L-asparaginasa conduce a concentraciones séricas terapéuticas de actividad enzimática de asparaginasa (definidas como una concentración ≥0,1 UI/ml). En ese ensayo, 96% de los niños alcanzó una concentración de 0,1 UI/ml o más a los dos días y 85% lo hizo a los tres días.[26]

Respuesta a la quimioterapia de inducción de la remisión

Más de 95% de los niños con recién diagnosticada alcanzarán una RC durante las primeras cuatro semanas del tratamiento. De aquellos que no logran alcanzar la RC durante las primeras cuatro semanas, cerca de la mitad presentará muerte por toxicidad durante la fase de inducción (a menudo, debido a infecciones) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica persistente).[24,27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iA]

Los pacientes con leucemia persistente al final de la cuarta semana de la fase de inducción tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico una vez se logre la RC.[30,31,4] En una serie retrospectiva numerosa, la supervivencia general a 10 años de los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[32] Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y los pacientes con células B precursoras menores de 6 años. Los pacientes de células B precursoras entre 1 y 5 años de edad en el momento del diagnóstico sin anomalías citogenéticas adversas (translocación de MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el desenlace con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.[32]

Para los pacientes que alcanzaron una RC, las mediciones de la velocidad de la depuración de los blastocitos y de la ERM tienen una importancia pronóstica alta, en particular, en los siguientes casos:

  • La persistencia morfológica de blastocitos en la médula a los 7 y 14 días después del inicio de la terapia multifarmacológica de inducción de la remisión se ha correlacionado con un mayor riesgo de recaída,[33] y el COG la ha usado en el pasado a fin de estratificar el riesgo de los pacientes. Sin embargo, cuando se incluye la ERM al final de la inducción en análisis multifactoriales, estos hazgos medulares tempranos pierden su importancia pronóstica.[34,35]
  • Los índices de ERM submicroscópica al final de la inducción evaluados por citometría de flujo multiparamétrica o reacción en cadena de la polimerasa, se correlacionan estrechamente con los resultados a largo plazo.[34,36-38] La intensificación de la terapia de posinducción para los pacientes con índices altos de ERM al final de la inducción se encuentra en investigación por parte de muchos grupos.
  • Los índices de ERM anteriores en la inducción (por ejemplo, en los días 8 y 15) y en momentos posteriores a la posinducción (por ejemplo, a las 12 semanas después del inicio de la terapia) también han mostrado tener importancia pronóstica.[34,38-41]

(Consultar la sección de este sumario Respuesta al tratamiento inicial que afecta el pronóstico).

(Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída del SNC en los niños con recién diagnosticada, consultar la sección de este sumario Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  2. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
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Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Opciones de tratamiento de posinducción estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia de consolidación o intensificación y mantenimiento:

  1. Quimioterapia.

Todos los grupos administran tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC) durante la quimioterapia premantenimiento. En algunos protocolos (Children’s Oncology Group [COG], St. Jude Children's Research Hospital [SJCRH] y Dana-Farber Cancer Institute [DFCI]), se administra quimioterapia intratecal continua durante el mantenimiento, mientras que en otros (Berlín- Fráncfort -Münster [BFM]) no se hace. (Para información específica sobre el tratamiento del SNC para prevenir la recaída en el SNC en los niños con leucemia linfoblástica aguda [] que reciben tratamiento de posinducción, consultar la sección de este sumario Tratamiento dirigido al SNC para la leucemia linfoblástica aguda infantil).

Tratamiento de consolidación o intensificación

Una vez se alcanza la remisión completa (RC), se administra tratamiento sistémico junto con la terapia dirigida al SNC. La intensidad de la quimioterapia posinducción varía considerablemente según la asignación al grupo de riesgo, pero todos los pacientes reciben alguna forma de intensificación después de lograr la RC y antes de iniciar la terapia de mantenimiento.

El esquema de intensificación que se usa con mayor frecuencia es la terapia fundamental del BFM. Esta terapia fundamental, introducida por primera vez por el grupo de ensayos clínicos BFM, incluye los siguientes aspectos:[1]

  1. Una consolidación inicial (a veces llamada "inducción IB") inmediatamente después de la fase de inducción inicial. Esta fase incluye ciclofosfamida, citarabina en dosis baja y una tiopurina (mercaptopurina o tioguanina).
  2. Una fase provisional de mantenimiento, que incluye dosis múltiples intermedias o altas de metotrexato (1–5 g/m2) con rescate de leucovorina o aumento gradual de dosis intensificadas de metotrexato (dosis inicial de 100 mg/m2) sin rescate de leucovorina.
  3. Reinducción (o intensificación diferida), que suele incluir los mismos fármacos utilizados durante las fases de inducción de consolidación inicial.
  4. Mantenimiento, que suele consistir en mercaptopurina, dosis bajas de metotrexato y, a veces, pulsos de vincristina o esteroides.

Muchos grupos han adoptado esta terapia fundamental, incluso el COG. Las siguientes son las variaciones de esta terapia fundamental:

  • Intensificación para los pacientes de riesgo más alto por medio de fases de mantenimiento o reinducción provisionales adicionales, y la administración de fármacos adicionales durante algunas fases (por ejemplo, adición de vincristina y L-asparaginasa a las fases de mantenimiento provisional).
  • Eliminación o truncamiento de algunas de las fases para los pacientes de riesgo más bajo a fin de reducir al mínimo la toxicidad aguda y de largo plazo.

Otros grupos de ensayos clínicos utilizan una terapia fundamental diferente durante las fases del tratamiento de posinducción:

  • Pediatric Oncology Group (POG): los protocolos llevados a cabo por el antiguo POG incluyen la intensificación con terapia de dosis altas de antimetabolitos (por ejemplo, varias dosis intermedias o altas de metotrexato con rescate de leucovorina), pero sin la fase de intensificación diferida o de reinducción.[2]
  • DFCI: entre los protocolos del DFCI ALL Consortium, se incluyen la administración de L-asparaginasa durante 20 a 30 semanas con inicio en la séptima semana del tratamiento, junto con un régimen de mantenimiento (pulsos de vincristina o dexametasona, dosis bajas de metotrexato, mercaptopurina nocturna).[3] En estos protocolos tampoco se incluye una fase de intensificación diferida, pero los pacientes de riesgo alto sí reciben dosis adicionales de doxorrubicina (en lugar de metotrexato) durante la intensificación.
  • SJCRH: en el SJCRH se sigue la terapia fundamental de BFM, pero se intensifica el mantenimiento de algunos pacientes mediante la rotación de pares de fármacos.[4]
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar

Se ha intentado limitar la exposición de los niños con de riesgo estándar a fármacos como las antraciclinas y los alquilantes, que se pueden relacionar con un aumento de riesgo de efectos tóxicos tardíos.[5-7] Para los regímenes en los que se utiliza una terapia fundamental de BFM (como el del COG), una sola fase de intensificación diferida o reinducción administrada con fases provisionales de mantenimiento que consisten en un aumento gradual de las dosis de metotrexato (sin rescate de leucovorina) y vincristina, se han relacionado con resultados favorables.[8] El POG también ha notificado desenlaces favorables en los pacientes de riesgo estándar con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato y consolidación, seguidos de terapia de mantenimiento (sin fase de reinducción);[6,9,10] en el DFCI ALL Consortium, se usan dosis múltiples de L-asparaginasa (durante 20 a 30 semanas) como consolidación, sin exposición a alquilantes o antraciclinas en la posinducción.[11,12]

Pruebas (intensificación de la de riesgo estándar):

  1. En ensayos clínicos realizados en los años ochenta y principios de los noventa, se observó que la aplicación de una fase de intensificación diferida mejoró el desenlace de los niños con de riesgo estándar tratados con regímenes basados en la terapia fundamental del BFM.[13-15] La fase de intensificación diferida de dichos regímenes, como aquellos del COG, incluye una reinducción de tres semanas (con antraciclina) y por una reconsolidación con ciclofosfamida, citarabina y 6-tioguanina administradas aproximadamente a los tres meses después de lograr la remisión.[13,16,17]
  2. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG-1991/COG-1991) de riesgo estándar, se utilizó dexametasona para la inducción y una segunda fase de intensificación diferida. En este estudio también se compararon el aumento gradual de las dosis del metotrexato intravenoso (IV) (sin rescate de leucovorina) junto con vincristina versus una combinación de mantenimiento estándar con metotrexato oral administrada durante dos fases provisionales de mantenimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • Una segunda fase de intensificación diferida no ofreció ningún beneficio a los pacientes que presentaron una respuesta temprana rápida (médula M1 o M2 en el día 14 de la inducción).
    • El aumento gradual de metotrexato IV durante las fases provisionales de mantenimiento en comparación con el metotrexato oral durante estas fases, produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) debido a la disminución de la incidencia de las recaídas extramedulares aisladas, en particular, aquellos que comprometen el SNC.
  3. En un estudio aleatorizado realizado en el Reino Unido, se estratificaron según el riesgo niños y adultos jóvenes con sin características de riesgo alto (incluso características citogenéticas adversas o características morfológicas de médula M3 en el día 8 o el día 15 de la inducción) con base en el índice de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción (semana 4) y en la semana 11 del tratamiento. Los pacientes con ERM en la semana 4 (o con ERM baja en la semana 4 e indetectable en la semana 11) se consideraron de riesgo bajo y fueron aptos para asignarse al azar a terapia con una o dos fases de intensificación diferida.[18][Grado de comprobación: 1iiDi]
    • No hubo diferencia significativa en la SSC en los pacientes que recibieron una y entre los que recibieron dos fases de intensificación diferida.
    • No hubo diferencia significativa en las muertes relacionadas con el tratamiento entre los dos grupos; sin embargo, la segunda fase de intensificación diferida se relacionó con episodios tóxicos de grado 3 o 4 en 17% de los 261 pacientes que se asignaron al azar a ese grupo. En esta fase, un paciente murió por causas relacionadas con el tratamiento.
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto

En los pacientes de riesgo alto, se han usado varios abordajes diferentes con eficacia comparable.[11,19]; [17][[Grado de comprobación: 2Di] Por lo general, el tratamiento para los pacientes de riesgo alto es más intensivo que para los pacientes de riesgo estándar y suele incluir dosis acumuladas más altas de varios fármacos, como antraciclinas o alquilantes. Las dosis más altas de estos fármacos aumentan el riesgo de toxicidades a corto y largo plazo, y muchos ensayos clínicos se han enfocado en la reducción de los efectos secundarios de estos regímenes intensificados.

Pruebas (intensificación de la de riesgo alto):

  1. El antiguo CCG creó un régimen terapéutico BFM aumentado que incluyó un segundo mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida. En este régimen se administraron ciclos repetidos de aumento gradual de dosis de metotrexato IV (sin rescate de leucovorina) con vincristina y L-asparaginasa durante el mantenimiento provisional, y pulsos adicionales de vincristina y L-asparaginasa durante la consolidación inicial y la intensificación diferida. En el ensayo CCG-1882 , se asignaron al azar pacientes de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) con respuesta temprana lenta (médula M3 en el día 7 de la inducción) a recibir tratamiento BFM estándar o aumentado.[20]
    • El régimen de tratamiento aumentado en el ensayo CCG-1882 produjo una SSC mucho mejor que el tratamiento BFM modificado.
    • Hubo una incidencia significativamente más alta de osteonecrosis en los pacientes mayores de 10 años que recibieron el tratamiento aumentado (que incluyó dos ciclos de 21 días de dexametasona posinducción), en comparación con aquellos que se trataron en el grupo estándar (un ciclo de 12 días de dexametasona de posinducción).[21]
  2. En un estudio italiano, los investigadores observaron que las dos aplicaciones de la terapia de intensificación diferida (protocolo II) mejoraron el resultado de manera significativa en los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona.[22]
  3. En el estudio CCG-1961 se usó un diseño factorial de 2 x 2 a fin de comparar las terapias estándar con las de intensidad aumentada y las terapias de duración estándar (un mantenimiento provisional y una fase de intensificación diferida) con los de duración prolongada (dos fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida) en los pacientes de riesgo alto según el NCI con una respuesta temprana rápida. En este ensayo también se probó si la dexametasona continua versus semana de por medio durante las fases de intensificación diferida afectaba las tasas de osteonecrosis.
    • La intensificación del tratamiento se relacionó con una mejor SSC; no hubo beneficios en la SSC en relación con la administración de las segundas fases de mantenimiento provisional y de intensificación diferida.[23][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La incidencia acumulada de osteonecrosis a los 5 años fue de 9,9% para los pacientes entre 10 y 15 años, y de 20,0% para los pacientes entre 16 y 21 años en comparación con 1,0% de los pacientes entre 1 y 9 años (P = 0,0001). En los pacientes entre 10 y 21 años, la dosificación de una semana de por medio de dexametasona durante las fases de intensificación diferida, se relacionó con una incidencia acumulada de osteonecrosis mucho menor que con la su dosificación continua (8,7 vs. 17,0%, P = 0,0005).[24][Grado de comprobación: 1iiC]
  4. El uso del fármaco cardioprotector dexrazoxano demostró prevenir los efectos tóxicos cardiacos sin causar un efecto adverso en la SSC de los pacientes de riesgo alto. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, se asignaron al azar niños con de riesgo alto a recibir una dosis doxorrubicina sola (30 mg/m2/dosis acumulada de 300 mg/m2) o la misma dosis de doxorrubicina con dexrazoxano durante las fases de inducción e intensificación de quimioterapia multifarmacológica.[25,26]
    • El uso del fármaco cardioprotector dexrazoxano antes de la doxorrubicina produjo acortamiento fraccionario del ventrículo izquierdo y puntajes Z de la dimensión telesistólica mejorados sin ningún efecto adverso en la SSC o aumento del riesgo de una segunda neoplasia maligna, en comparación con el uso de doxorrubicina sola 5 años después del tratamiento.
    • Se observó un mayor efecto protector a largo plazo en las niñas que en los niños.
    • En el ensayo (POG)-9404 del Pediatric Oncology Group tampoco se demostró una diferencia en la SSC en los pacientes con de células T tratados con dexrazoxano y aquellos que no lo recibieron.[27]
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo muy alto

Cerca de 10 a 20% de los pacientes con se clasifican como de riesgo muy alto, entre ellos los siguientes:[17,28]

  • Lactantes.
  • Pacientes con anomalías citogenéticas adversas, como t(9;22), reordenamientos del gen MLL e hipodiploidía baja (<44 cromosomas).
  • Pacientes que alcanzaron la remisión completa, pero que tienen una respuesta temprana lenta a la terapia inicial, como aquellos con un recuento absoluto alto de blastocitos después de la profase esteroide de siete días y aquellos con índices altos de enfermedad residual mínima (ERM) al final de la inducción (cuarta semana) o en momentos posteriores (por ejemplo, semana 12).
  • Pacientes con enfermedad morfológicamente persistente después de las primeras cuatro semanas de tratamiento (fracaso de la inducción), incluso si luego alcanzan la remisión completa.

El COG también considera como de riesgo muy alto a los pacientes de 13 años o más, aunque en otros grupos no se utilice este criterio de edad.

Pacientes con características de riesgo muy alto que recibieron tratamiento con ciclos múltiples de quimioterapia intensiva durante la fase de consolidación (por lo general, además de las fases típicas de intensificación según la terapia fundamental de BFM). Estos ciclos adicionales suelen incluir fármacos que no se suelen usar como regímenes de primera línea para de la de los pacientes de riesgo estándar y alto, como dosis altas de citarabina, ifosfamida y etopósido.[17] Sin embargo, incluso con este abordaje intensificado, las tasas de SSC a largo plazo notificadas oscilan entre 30 y 50% para este subconjunto de pacientes.[17,29]

En algunos ensayos clínicos, los pacientes de riesgo muy alto también se consideran aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico en la primera remisión,[29-31] aunque no está claro si los resultados son mejores con el trasplante.

Pruebas (TCMH alogénico en la primera remisión de pacientes de riesgo muy alto):

  1. En un estudio de un grupo cooperativo europeo, los pacientes de riesgo muy alto (definidos como con una de las siguientes características: enfermedad morfológicamente persistente después de una inducción con cuatro fármacos, t(9;22) o t(4;11), o respuesta precaria a la profase de prednisona en pacientes con fenotipo de células T, o glóbulos blancos [GB] >100.000/μl en el momento de la presentación) se asignaron a someterse a un TCMH alogénico en la primera remisión (con base en la disponibilidad de un donante emparentado con antígeno linfocitario humano compatible) o quimioterapia intensiva.[29]
    • Al usar un análisis de intención de tratar, los pacientes que se asignaron a TCMH alogénico (según la disponibilidad de donantes) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años superior a la de los pacientes asignados a quimioterapia intensiva (57% ± 7% para trasplante versus 41% ± 3% para quimioterapia, P = 0,02).
    • No hubo diferencias significativas en la supervivencia general (SG) (56% ± 6% para trasplante versus 50% ± 3% para quimioterapia, P = 0,12).
    • Para los pacientes con de células T y respuesta precaria a la profase de prednisona, las tasas de SSE y SG fueron mucho mejores con TCMH alogénico.[30]
  2. En otro estudio de pacientes de riesgo muy alto en el que se incluyeron niños con recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación y aquellos con anomalías citogenéticas adversas o fracaso de la inducción inicial (médula M2 [entre 5 y 25% de blastocitos]), el TCMH alogénico en la primera remisión no se relacionó con una ventaja para la SSE o la SG.[31]
  3. En una serie retrospectiva numerosa de pacientes con fracaso de la inducción inicial, la SG a 10 años para los pacientes con leucemia persistente fue de 32%.[32]
    • Se observó una tendencia a un resultado superior con el TCMH alogénico en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes con fenotipo de células T (de cualquier edad) y con de células B precursoras mayores de 6 años.
    • Los pacientes de células B precursoras que tenían entre 1 y 5 años en el momento del diagnóstico y no presentaban anomalías citogenéticas adversas (translocación de MLL, BCR-ABL) tuvieron un pronóstico relativamente favorable sin ninguna ventaja en el resultado con el TCMH en comparación con la quimioterapia sola.
  4. En un ensayo holandés y australiano de 111 niños con características de riesgo alto o ERM alta, los pacientes recibieron tres fármacos quimioterapéuticos nuevos e intensivos, seguidos de trasplante alogénico. Treinta de estos pacientes tenían riesgo alto de ERM y una SSC a 5 años de 64%.[33]
  5. El estudio AIEOP ALL-BFM-2000 (NCT00430118) asignó a los pacientes en su primera remisión a un TCH alogénico según la disponibilidad de donantes, preferencia de un investigador en particular y características de riesgo alto que incluyó una respuesta precaria ante la prednisona, índices altos de ERM t(4;11), y sin remisión completa luego del tratamiento a la inducción.[34][Grado de comprobación: 2Dii]
    • Luego de un reajuste por el tiempo de espera TCH (5,7 meses), no se encontró una diferencia con importancia estadística en cuanto a la supervivencia sin complicaciones en pacientes con estas características de riesgo alto que recibieron un trasplante versus los pacientes que no lo recibieron.

Terapia de mantenimiento

Terapia fundamental de mantenimiento

En la mayoría de protocolos, la terapia fundamental de mantenimiento incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral o parenteral semanal. En los ensayos clínicos se aboga por la administración de mercaptopurina oral en las noches, respaldada por las pruebas de que esta práctica puede mejorar la SSC.[35] En muchos protocolos, la quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC continúa durante la terapia de mantenimiento. El control minucioso de los niños en terapia de mantenimiento es imprescindible, tanto por la toxicidad relacionada con los fármacos como por el cumplimiento con los fármacos quimioterapéuticos orales durante la terapia de mantenimiento.[36] El incumplimiento del tratamiento con 6-mercaptopurina (6-MP) en la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento importante del riesgo de recaída.[36]

Los médicos de cabecera también deben tener en cuenta que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave al recibir dosis convencionales de mercaptopurina, debido a un deficiencia hereditaria (mutación homocigótica) de tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que impide la actividad de la mercaptopurina.[37,38] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina si se les administran dosis mucho más bajas de las que se usan convencionalmente.[37,38] Por lo general, los pacientes heterocigóticos para este gen de enzima mutante toleran la mercaptopurina sin toxicidades graves, pero necesitan reducciones frecuentes de dosis por la toxicidad hematopoyética que aquellos pacientes homocigóticos para su alelo normal.[37]

Pruebas (terapia de mantenimiento):

  1. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon tiopurinas, la 6-tioguanina (6-TG) no mejoró la SSC general, aunque los subgrupos particulares se pueden beneficiar de su uso.[39] El uso de 6-TG continua en lugar de 6-MP durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento de riesgo de complicaciones hepáticas, como la enfermedad venoclusiva y la hipertensión portal.[40-44] Debido al aumento de la toxicidad de la 6-TG, la 6-MP continua siendo el fármaco estándar preferido.
  2. Otro abordaje es una fase de mantenimiento intensificado que consiste en pares rotatorios de fármacos, como ciclofosfamida y epipodofilotoxinas, junto con fármacos de mantenimiento más estándar.[4]
    • El mantenimiento intensificado con pares rotatorios de fármacos se ha relacionado con más episodios de neutropenia febril [45] y un aumento de riesgo de leucemia mielógena aguda secundaria,[46] en especial, cuando se incluyen epipodofilotoxinas.[45]

      El SJCRH modificó los fármacos que se usan en el esquema de pares rotatorios en la fase de mantenimiento. En el estudio Total XV, los pacientes de riesgo estándar y de riesgo alto recibieron tres pares rotatorios (mercaptopurina más metotrexato, ciclofosfamida más citarabina y dexametasona más vincristina) a lo largo de esta fase de tratamiento; los pacientes de riesgo bajo recibieron más mantenimiento estándar (sin ciclofosfamida y citarabina).[47]

  3. En un estudio aleatorizado argentino, no se demostró ningún beneficio con el abordaje de intensificación en comparación con un régimen de mantenimiento más estándar para los pacientes que recibieron fases de inducción y consolidación con base en el tratamiento fundamental de BFM.[45]
Pulsos de vincristina o corticosteroides

Los pulsos de vincristina y corticosteroides se añaden, con frecuencia, a la terapia fundamental de mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en el contexto de los regímenes multifarmacológicos intensivos continúa siendo polémico.

Pruebas (pulsos de vincristina o corticosteroides):

  1. En un ensayo aleatorizado del CCG que se llevó a cabo en los años ochenta, se demostró un mejor desenlace en los pacientes que recibían pulsos mensuales de vincristina o prednisona.[48] En un metanálisis en el que se combinaron los datos de seis ensayos clínicos de la misma era de tratamiento, se observó que los pulsos de vincristina o prednisona ofrecían una ventaja de SSC.[49,50]
  2. En una revisión sistemática del efecto de la vincristina más pulsos de esteroides de ensayos clínicos más recientes, se generó el interrogante de que si dichos pulsos son útiles para el tratamiento actual de la , el cual incluye más terapia intensiva temprana.[50]
  3. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de niños con de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no se observó ningún beneficio de la adición de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menos frecuencia que en otros ensayos en los que se había demostrado un beneficio.[51]
  4. En un ensayo multicéntrico pequeño de pacientes con riesgo estándar, se demostró una SSC superior en los pacientes que recibían vincristina más pulsos de corticosteroides. En este estudio no se observó ninguna diferencia en el resultado con base en el tipo de esteroide (prednisona vs. dexametasona).[52][Grado de comprobación: 1iiA]

Para los regímenes que incluyen pulsos de vincristina o esteroides, varios estudios han abordado la pregunta de cuál esteroide (dexametasona o prednisona) se debe usar. A partir de estos estudios, parece que la dexametasona se relaciona con una SSC superior, pero también puede producir, con mayor frecuencia, complicaciones relacionadas con los esteroides, incluso toxicidad ósea e infecciones, en especial, en niños grandes y adolescentes. No se ha relacionado la dexametasona con un aumento de la frecuencia de estas complicaciones en pacientes más jóvenes.[13,53-56]

Pruebas (dexametasona vs. prednisona):

  1. En un estudio del CCG se comparó dexametasona con prednisona en niños de 1 a menos de 10 años con un riesgo más bajo de .[13,53]
    • Los pacientes que se asignaron al azar a recibir dexametasona tuvieron muchas menos recaídas en el SNC y una tasa de SSC significativamente mejor.
  2. En un ensayo del Medical Research Council, se comparó dexametasona con prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como en aquellos de riesgo alto.[54]
    • La SSC y la incidencia de las recaídas en el SNC y fuera de este mejoraron con el uso de dexametasona.
    • La dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de toxicidades relacionadas con los esteroides, como problemas de comportamiento, miopatía y osteocitopenia.
  3. En un ensayo del DFCI ALL Consortium, los pacientes se asignaron al azar a recibir dexametasona o prednisona durante todas las fases de la terapia de posinducción.[56]
    • La dexametasona no solo se relacionó con una SSC superior, sino también con una mayor frecuencia de infecciones (episodios primarios de bacteremia) y, en pacientes de 10 años o más, con una mayor incidencia de osteonecrosis y fracturas.

El beneficio del uso de la dexametasona en los niños de 10 a 18 años exige investigación adicional debido al aumento de riesgo de osteonecrosis inducida por esteroides en este grupo etario.[21,55]

Duración de la terapia de mantenimiento

Por lo general, la quimioterapia de mantenimiento continúa hasta los 2 a 3 años de RC continua. En algunos estudios, el tratamiento de los niños es más prolongado que el de las niñas;[13] en otros, no hay diferencia en la duración del tratamiento según el sexo.[11,17] No está claro si una duración más prolongada de la terapia de mantenimiento reduce las recaídas en los niños, en particular, en el contexto de las terapias actuales.[17][Grado de comprobación: 2Di] La prolongación de la terapia de mantenimiento por más de 3 años no mejora el desenlace.[49]

Cumplimiento con la terapia de mantenimiento

El incumplimiento del tratamiento con 6-MP en el mantenimiento se relaciona con un aumento importante del riesgo de recaída.[36]

Pruebas (cumplimiento con el tratamiento):

  1. El COG estudió el efecto del incumplimiento de 6-MP durante el mantenimiento en 327 niños y adolescentes de diferentes orígenes étnicos.[36]
    • El cumplimiento disminuyó de 95 a 90% en los seis meses del período de observación.
    • El cumplimiento fue mucho menor entre los hispanos, los pacientes mayores de 12 años y los hijos de madres solteras.
    • El menor cumplimiento con la 6-MP se relacionó con un riesgo mucho mayor de recaída. Tras un ajuste por otros factores pronósticos (como grupo de riesgo según el NCI y anomalías cromosómicas), se observó un aumento progresivo de las recaídas con la disminución del cumplimiento.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La asignación del tratamiento según el riesgo es una estrategia terapéutica clave que se utiliza para los niños con ; los protocolos se diseñan para poblaciones de pacientes específicas con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. En la sección de este sumario Asignación del tratamiento según el riesgo, se describen las características clínicas y de laboratorio que se usan para la estratificación inicial de niños con en grupos de tratamiento según el riesgo.

Los siguientes son los ensayos clínicos en curso:

Estudios del Children's Oncology Group de leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras
Leucemia linfoblástica aguda de riesgo estándar
  1. COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL):

    En este ensayo se subdivide a los pacientes de riesgo estándar en dos grupos: riesgo bajo y riesgo estándar. El riesgo bajo se define como la presencia de las siguientes características: riesgo estándar por edad/GB según el NCI, características genéticas favorables (por ejemplo, trisomías dobles o ETV6-RUNX1), SNC1 en el momento de la presentación y ERM baja (<0,01% por citometría de flujo) en los días 8 (en la sangre periférica) y 29 (en la médula). El riesgo promedio incluye otros pacientes de riesgo estándar según el NCI, salvo aquellos con ERM alta en el día 29, fracaso de la inducción morfológica u otras características de presentación desfavorables (por ejemplo, SNC3, iAMP21, hipodiploidía baja, translocaciones de MLL y BCR-ABL).

    Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Para la terapia de posinducción se asignarán pacientes al azar de riesgo bajo a recibir uno de las siguientes terapias:

    • Un régimen con base en POG-9904, incluidos seis ciclos de metotrexato de dosis intermedia (1 g/m2), pero sin alquilantes o antraciclinas.
    • Una terapia fundamental de BFM modificada, incluidas dos fases provisionales de mantenimiento con dosis en aumento de metotrexato IV (sin leucovorina) y una fase de intensificación diferida.

    El objetivo no es probar la superioridad de algún régimen, sino determinar si se pueden lograr resultados excelentes (por lo menos 95% de SSE a 5 años).

    Los pacientes con riesgo promedio recibirán la terapia fundamental de BFM como tratamiento de posinducción. Para estos pacientes el estudio compara, de forma aleatorizada, dos dosis de metotrexato oral a la semana durante la fase de mantenimiento (20 mg/m2 y 40 mg/m2) a fin de determinar si la dosis más alta tiene un efecto favorable en la SSE. Los pacientes de riesgo promedio también son aptos para participar en una comparación aleatorizada de dos planes de pulsos de vincristina o dexametasona durante el mantenimiento (administrados cada 4 o 12 semanas). El objetivo de esta aleatorización es determinar si los pulsos de vincristina o dexametasona se pueden administrar con menos frecuencia sin que esto tenga un efecto adverso en el resultado.

Leucemia linfoblástica aguda de riesgo alto
  1. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL):

    Este protocolo está abierto para pacientes de 30 años o menos. Los pacientes que se tratan en este ensayo se clasifican como de riesgo alto o de riesgo muy alto. La presencia de cualquiera de las siguientes características es suficiente para clasificar un paciente como de riesgo muy alto:

    • Edad mayor de 13 años.
    • SNC3 en el momento del diagnóstico.
    • Médula M3 en el día 29.
    • Características genéticas desfavorables (por ejemplo, iAMP21, hipodiploidía baja, reordenamientos del gen MLL).
    • ERM alta en la médula (>0,01% por citometría de flujo) en el día 29 (a excepción de los pacientes con riesgo estándar según el NCI y características genéticas favorables).

    El grupo de riesgo alto incluye a pacientes con de riesgo alto según el NCI sin características de riesgo alto y a dos grupos de pacientes de riesgo estándar según el NCI que, de otro modo, no presentan características de riesgo muy alto: 1) aquellos sin características genéticas favorables (sin ETV6-RUNX1 o trisomías dobles 4 y 10), y con ERM en la sangre periférica en el día 8 >1%; 2) aquellos con características citogenéticas favorables y con ERM alta en la médula en el día 29. Los pacientes con BCR-ABL (positivos para el cromosoma Filadelfia) se tratan en un ensayo clínico separado.

    Los pacientes de este ensayo recibirán una inducción con cuatro fármacos (vincristina, corticosteroides, daunorrubicina y PEG-L-asparaginasa IV) con quimioterapia intratecal. Los pacientes menores de 10 años reciben dexametasona durante la inducción y aquellos de 10 años o más reciben prednisona. La posinducción consiste en una terapia fundamental de BFM modificada, incluida una fase de mantenimiento provisional con dosis altas de metotrexato y una fase de intensificación diferida. Los pacientes de riesgo muy alto reciben una segunda fase de mantenimiento provisional antes del inicio de un mantenimiento más estándar. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal. Aquellos con médula M3 en el día 29 o hipodiploidía baja son aptos para TCMH alogénico en la primera remisión.

    Para los pacientes de riesgo algo, el estudio comparará aleatorizadamente la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la primera reduce las tasas de recaída en el SNC y aumenta la SSC.

    Para los pacientes de riesgo muy alto, el estudio evaluará aleatorizadamente si las fases de consolidación intensificadas (con ciclofosfamida o etopósido, o clofarabina o ciclofosfamida o etopósido) mejoran la SSE a 4 años en comparación con la fase de consolidación estándar.

Otros estudios
  1. Estudio Total XVI (TOTXVI) (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): en un estudio del SJCRH, los pacientes se asignan al azar a recibir una dosis estándar (2.500 u/m2) o una dosis alta (3.500 u/m2) de PEG-L-asparaginasa durante la terapia posremisión.
  2. DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma): en un protocolo del DFCI ALL Consortium, se comparan la farmacocinética y la toxicidad de dos formas de PEG-L-asparaginasa IV (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Los pacientes se asignarán al azar a recibir una sola dosis de una de estas preparaciones durante la inducción multifarmacológica y, luego, pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas.

    En este protocolo también se examinan los siguientes aspectos:

    • Si una consolidación intensificada con dosis altas de citarabina y etopósido mejora el resultado de los pacientes de riesgo muy alto (pacientes con ERM alta al final de la inducción de la remisión, translocaciones de MLL o hipodiploidía [<44 cromosomas]).
    • Si la profilaxis con antibióticos (con fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteremia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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Tratamiento dirigido al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Aproximadamente 3% de los pacientes tiene compromiso detectable del sistema nervioso central (SNC) según los criterios convencionales en el momento del diagnóstico (espécimen de líquido cefalorraquídeo [LCR] con ≥5 glóbulos blancos [GB]/μl con linfoblastos o presencia de parálisis de los nervios craneales). Sin embargo, a menos que se dirija un tratamiento específico hacia el SNC, la mayoría de los niños presentará leucemia manifiesta en el SNC con el tiempo. Por consiguiente, todos los niños con leucemia linfoblástica aguda () deben recibir una quimioterapia combinada sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC.

Debido a que el SNC es un sitio santuario (es decir, un espacio anatómico que muchos fármacos quimioterapéuticos sistémicos que se suelen usar para tratar la pueden penetrar escasamente), las terapias específicas dirigidas al SNC se deben instituir temprano en el tratamiento para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída en el SNC de todos los pacientes. Tradicionalmente, las tasas de supervivencia de los niños con mejoraron de manera notable después de que se añadieron terapias dirigidas al SNC a los regímenes de tratamiento.

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la terapia dirigida al SNC:

Todas estas modalidades terapéuticas tienen una función en el tratamiento y la prevención de la leucemia del SNC. La combinación de quimioterapia intratecal más quimioterapia sistémica dirigida al SNC es estándar; la radiación craneal se reserva para determinadas situaciones.[1]

El tipo de tratamiento al SNC que se use se basa en el riesgo del paciente de recaída en el SNC; los pacientes de riesgo más alto reciben tratamientos más intensivos. Los datos indican que los siguientes grupos de pacientes tienen un aumento de riesgo de recaída en el SNC:

  • Pacientes con 5 GB/µl o más y blastocitos en el LCR (SNC3) en el momento del diagnóstico.
  • Los pacientes con blastocitos en el LCR, pero menos de 5 GB/µl (SNC2) pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC,[2] aunque parece que este riesgo está casi totalmente abolido si reciben más dosis de quimioterapia intratecal, en especial, durante la fase de inducción.[3]
  • Los pacientes con de células T, en particular, aquellos que presentan recuentos leucocitarios altos en la sangre periférica.
  • Los pacientes con una punción lumbar traumática en la que se observan blastocitos en el momento del diagnóstico pueden tener un aumento de riesgo de recaída en el SNC. En algunos protocolos de tratamiento, estos pacientes reciben terapia dirigida al SNC más intensiva.[3,4]

Los regímenes de tratamiento dirigidos al SNC para la infantil recién diagnosticada se presentan en el Cuadro 2:

Cuadro 2. Regímenes de tratamiento dirigidos al sistema nervioso central para la leucemia linfoblástica aguda infantil recién diagnosticada
Estado de la enfermedadOpciones de tratamiento estándar
= Leucemia linfoblástica aguda; SNC = Sistema nervioso central; SNC3 = líquido cefalorraquídeo con cinco o más glóbulos blancos/µl, citocentrífuga positiva para blastocitos o parálisis de los nervios craneales.
aEl fármaco solo no puede penetrar el SNC, pero lleva al agotamiento de la asparagina en el líquido cefalorraquídeo.
de riesgo estándar Quimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
 Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
 Metotrexato intravenoso de dosis aumentadas de modo gradual (sin rescate de leucovorina)
de riesgo alto Quimioterapia intratecal
 Metotrexato solo
 Metotrexato con citarabina e hidrocortisona
 Quimioterapia sistémica dirigida al SNC
 Dexametasona
 L-asparaginasaa
 Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina
 Radiación craneal

Un objetivo principal de los ensayos clínicos actuales de es administrar una terapia eficaz al SNC y, al mismo tiempo, reducir al mínimo los efectos tóxicos neurológicos y otros efectos tardíos.

Quimioterapia intratecal

Todos los regímenes terapéuticos para la infantil incluyen quimioterapia intratecal. La quimioterapia intratecal se suele iniciar al principio de la inducción, se intensifica durante la consolidación y, en muchos protocolos, continúa en la fase de mantenimiento.

La quimioterapia intratecal suele incluir uno de los siguientes tratamientos:[5]

  1. Metotrexato solo.
  2. Metotrexato con citarabina e hidrocortisona (quimioterapia intratecal triple).

A diferencia de la citarabina intratecal, el metotrexato intratecal tiene un efecto sistémico importante, el cual puede contribuir a la prevención de la recaída en la médula.[6]

Quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central

Además del tratamiento dirigido directamente al cerebro y el líquido cefalorraquídeo, los fármacos administrados de forma sistémica también son un componente importante de una profilaxis eficaz del SNC. Los siguientes fármacos, administrados de forma sistémica, proporcionan algún grado de profilaxis del SNC:

  • Dexametasona.
  • L-asparaginasa (no penetra el LCR por sí sola, pero produce el agotamiento de la asparagina en el LCR).
  • Dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina.
  • Dosis intravenosa (IV) aumentada de modo gradual de metotrexato sin rescate de leucovorina.

Pruebas (quimioterapia sistémica dirigida al sistema nervioso central):

  1. En un estudio aleatorizado del Children's Cancer Group (CCG) de pacientes con riesgo estándar que recibieron la misma dosis y plan de metotrexato intratecal sin radiación craneal, la dexametasona oral se relacionó con una disminución de 50% de la tasa de recaída en el SNC en comparación con la prednisona oral.[7]
  2. En otro ensayo de riesgo estándar (COG-1991), el aumento gradual de las dosis de metotrexato IV sin rescate redujo de forma significativa la recaída en el SNC en comparación con las dosis bajas estándar de metotrexato oral administradas durante cada una de las fases de mantenimiento provisional.[8]
  3. En un ensayo clínico aleatorizado realizado por el antiguo Pediatric Oncology Group, los pacientes de células T que recibieron dosis altas de metotrexato tuvieron una tasa de recaída en el SNC significativamente más bajas que aquellos que no las recibieron.[9]

Radiación craneal

La proporción de pacientes que reciben radiación craneal ha disminuido de manera significativa con el tiempo. En el presente, la mayoría de niños con recién diagnosticada se trata sin radiación craneal. Muchos grupos administran radiación craneal solo a aquellos pacientes que se consideran con el riesgo más alto de recaída posterior en el SNC, como aquellos con leucemia en el SNC documentada en el momento del diagnóstico (como se define arriba) (>5 GB/μl con blastocitos; SNC3) o fenotipo de células T con recuento de GB alto en el momento de la presentación.[10] Se redujo la dosis de manera significativa en los pacientes que no recibieron radiación craneal.

En los ensayos en curso se busca determinar si se puede eliminar la radiación del tratamiento de todos los niños con sin comprometer la supervivencia o aumentar la tasa de toxicidades de los tratamientos iniciales y de último recurso.[11,12] En un metanálisis de ensayos aleatorizados de tratamiento dirigido al SNC, se confirmó que la radioterapia se puede remplazar con quimioterapia intratecal en la mayoría de los pacientes con . Es posible que se necesite tratamiento sistémico adicional según los fármacos usados y su intensidad.[1][Grado de comprobación: 1iDi]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo estándar

La quimioterapia intratecal sin radiación craneal administrada en el contexto de la quimioterapia sistémica adecuada produce tasas de recaída del SNC menores de 5% en los niños con de riesgo estándar.[11-16]

El uso de radiación craneal no parece ser un componente necesario del tratamiento dirigido al SNC para estos pacientes.[17,18]

Pruebas (quimioterapia intratecal triple vs. metotrexato intratecal):

  1. En el estudio CCG-1952 de pacientes de riesgo estándar según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), se comparó la eficacia y la toxicidad relativas de la quimioterapia intratecal triple (metotrexato, hidrocortisona y citarabina) con el metotrexato como único fármaco intratecal en los pacientes que no se sometieron a radiación.[19]
    1. No hubo diferencia significativa en las toxicidades en el SNC o fuera de este.
    2. Aunque la quimioterapia intratecal triple se relacionó con una tasa más baja de recaída aislada del SNC (3,4% ± 1,0% en comparación con 5,9% ± 1,2% para el metotrexato intratecal; P = 0,004), no hubo ninguna diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC).
      • Este efecto fue particularmente notable en los pacientes con estado SNC2 en el momento del diagnóstico (presencia de linfoblastos en la citocentrífuga del LCR, pero con <5 GB/campo de gran aumento [CGA] en el recuento de células del LCR); la tasa de recaída aislada del SNC fue de 7,7% ± 5,3% para los pacientes con SNC2 que recibieron quimioterapia intratecal triple en comparación con 23,0% ± 9,5% para aquellos que recibieron metotrexato intratecal solo (P = 0,04).
      • Hubo más recaídas en la médula ósea en el grupo que recibió quimioterapia intratecal triple, lo que produjo una supervivencia general (SG) más precaria (90,3% ± 1,5%) en comparación con el grupo de metotrexato intratecal (94,4% ± 1,1%; P = 0,01).
      • Cuando el análisis se limitó a los pacientes con de células B precursoras y respuesta temprana rápida (médula M1 en el día 14), no hubo ninguna diferencia entre la quimioterapia intratecal triple y sola en términos de tasas de recaída en el SNC, SG o SSC.
      • Es necesario interpretar los hallazgos de este ensayo en el contexto de otras terapias que se administran a los pacientes. La dexametasona, que se relaciona con tasas más bajas de recaída en el SNC y mejor SSC en los pacientes de riesgo estándar en otros ensayos,[7,20] no se usó en el CCG-1952 (la prednisona fue el único esteroide que se administró a los pacientes).[21] No está claro si los resultados del ensayo CCG-1952 se pueden generalizar a los protocolos que incluyen el uso de dexametasona u otras terapias sistémicas dirigidas al SNC.
    3. En un estudio de seguimiento de la función neurocognitiva en los dos grupos, no se encontraron diferencias significativas desde el punto de vista clínico.[22][Grado de comprobación: 1iiC]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes de riesgo alto

Hay polémica sobre cuáles pacientes de riesgo alto se deben tratar con radiación craneal. Según el protocolo, hasta 20% de los niños con reciben radiación craneal como parte de la terapia dirigida al SNC, incluso si se presentan sin compromiso del SNC en el momento del diagnóstico. Los siguientes son los pacientes que reciben radiación craneal en muchos regímenes de tratamiento:[10]

  • Pacientes con fenotipo de células T y recuento inicial alto de GB.
  • Pacientes con LLA de células B precursoras (por ejemplo, recuentos leucocitarios extremadamente altos en el momento de la presentación o anomalías citogenéticas adversas, o enfermedad SNC3).

Tanto la proporción de pacientes que reciben radiación y la dosis de radiación que se les administra han disminuido en las últimas dos décadas.

Pruebas (radiación craneal):

  1. En un ensayo realizado entre 1990 y 1995, el grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) demostró que una dosis reducida de radiación profiláctica (12 en lugar de 18 Gy) ofrecía profilaxis eficaz del SNC a los pacientes de riesgo alto.[23]
  2. En el ensayo de seguimiento realizado por el grupo BFM entre 1995 y 2000 (BFM-95), se administró radiación craneal a aproximadamente 20% de los pacientes (en comparación con 70% en el ensayo anterior), incluso a aquellos con fenotipo de células T, respuesta temprana lenta (según la medición del recuento de blastocitos en la sangre periférica después de una semana de la profase con esteroides) o anomalías citogenéticas adversas.[16]
    • A pesar de que la tasa de recaídas aisladas en el SNC fue más alta en los pacientes de riesgo más alto que no recibieron radiación comparados con cohortes tradicionales (con radiación), la tasa general de SSC no mostró diferencias importantes.
  3. Muchos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH), el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) y la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), publicaron resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos sus pacientes, incluidos los subconjuntos de riesgo alto.[11,12,24] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato alta durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En los estudios del SJCRH y el DCOG, también se incluyeron pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona y una aumento gradual de la dosificación de L-asparaginasa,[11,12] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y múltiples dosis altas de citarabina durante las fases de la terapia de posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y blastocitos presentes en la citocentrífuga).[24]
    • La incidencia acumulada a 5 años de recaída aislada en el SNC en estos ensayos osciló entre 2 y 4%, aunque algunos subconjuntos de pacientes tuvieron una tasa significativamente más alta de recaída en el SNC. En el estudio del SJCRH, las características clínicas relacionadas con un riesgo significativamente más alto de recaída aislada en el SNC incluyeron el fenotipo de células T, la translocación t(1;19) o la presencia de blastocitos en el LCR en el momento del diagnóstico.[11]
    • La SSC para el estudio del SJCRH fue de 85.6% y de 81% para el estudio del DCOG, ambos de acuerdo con los resultados alcanzados en ensayos clínicos contemporáneos en los que algunos pacientes recibieron radiación profiláctica, pero fue más baja en el ensayo de la EORTC (SSC a 8 años de 69,6%).[24]
    • Vale la pena destacar que en el estudio del SJCRH, 33 de 498 pacientes (6,6%) en primera remisión con características de riesgo alto (incluidos 26 con enfermedad residual mínima alta, 6 con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia y uno con casi haploidía) recibieron un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico, el cual incluyó la irradiación total del cuerpo.[11]

Tratamiento del sistema nervioso central para los pacientes con compromiso de este sitio (enfermedad SNC3) en el momento del diagnóstico

El tratamiento de los pacientes de LLA con enfermedad en el SNC clínicamente evidente (≥5 GB/CGA con presencia de blastocitos en la citocentrífuga; SNC3) en el momento del diagnóstico suele incluir quimioterapia intratecal y radiación craneal (la dosis común es 18 Gy).[16,18] Ya no se usa la radiación espinal.

Pruebas (radiación craneal):

  1. El SJCRH, el DCOG y la EORTC publicaron los resultados de ensayos que omitieron la radiación craneal en todos los pacientes, incluso para los subconjuntos de riesgo alto.[11,24] En la mayoría de estos ensayos se incluyeron al menos cuatro dosis altas de metotrexato durante la consolidación de la posinducción y un aumento de la frecuencia de la quimioterapia intratecal. En el estudio del SJCRH también se incluyeron dosis acumuladas más altas de antraciclina que en otros ensayos del Children’s Oncology Group (COG) y pulsos frecuentes de vincristina o dexametasona, y una dosis intensificada de L-asparaginasa,[11] mientras que en los ensayos de la EORTC se incluyeron dosis altas adicionales de metotrexato y dosis múltiples altas de citarabina durante las fases de la terapia posinducción para los pacientes con SNC3 (LCR con ≥5 GB/µl y presencia de blastocitos en la citocentrífuga).[24]
    • En el estudio Total XV (TOTXV) del SJCRH, los pacientes con estado SNC3 (N = 9) se trataron sin radiación craneal (se observó una SSC a 5 años de 43% ± 23%).[11] En este estudio, la leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico (definida como estado SNC3 o punción lumbar traumática con blastocitos) fue un factor pronóstico independiente de una SSC inferior.
    • En el ensayo DCOG-9, la SSC a 5 años de los pacientes con SNC3 (n = 21) tratados sin radiación craneal fue de 67% ± 10%.[12]
    • En el ensayo de EORTC, la SSC a 8 años de los pacientes con SNC3 (n = 49) tratados sin radiación craneal fue de 68%. La incidencia acumulada de recaída aislada en el SNC de estos pacientes fue de 9,4%.[24][Grado de comprobación: 2A]

Son necesarios estudios más numerosos para dilucidar la inocuidad de la omisión de la radiación craneal en los pacientes con SNC3.

Opciones de tratamiento presintomático para el sistema nervioso central en evaluación clínica

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCI-2014-00712/AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): este ensayo es para pacientes de LLA con células T e intenta probar, de una forma no aleatorizada, una reducción en cuanto a la proporción de pacientes con LLA de células T que reciben radiación craneal profiláctica. En este estudio, solo los pacientes con un riesgo muy alto (aquellos con médula M3 en el día 29 o ERM >0,1% al final de la consolidación independientemente del estatus inicial del SNC) y cualquier otro paciente con SNC3 al momento del diagnóstico recibe radioterapia craneal. Los pacientes con SNC3 reciben 18 GY de radiación craneal, mientras que los otros pacientes asignados a radiación craneal, reciben 12 GY. En el ensayo o estudio AALL1231, Se calcula que entre 10 y 15% de los pacientes de LLA de células T recibirán radiación craneal , en comparación con 85 a 90% de los pacientes de LLA con células T en los ensayos anteriores al COG.
  2. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto, se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída del SNC y aumenta la SSC general. Solo los pacientes con estado SNC3 en el momento del diagnóstico reciben radiación craneal (18 Gy).
  3. SJCRH (Total XVI): (Total Therapy Study XVI for Newly Diagnosed Patients With ALL): los pacientes reciben tanto quimioterapia intratecal como dosis altas de metotrexato sin radioterapia. Ciertos pacientes con características de riesgo alto, incluidos aquellos con una translocación t(1;19), reciben tratamiento intratecal intensificado.

Toxicidad de la terapia dirigida al sistema nervioso central

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para la LLA infantil se pueden dividir en los dos grandes grupos siguientes:

  1. Toxicidades agudas o subagudas (por ejemplo, crisis epilépticas, derrames cerebrales, síndrome de somnolencia y parálisis ascendiente).
  2. Toxicidades de aparición tardía (por ejemplo, meningiomas y otras segundas neoplasias, leucoencefalopatía, y una serie de alteraciones neurocognitivas, conductuales y neuroendocrinas).[25-27]

Toxicidades agudas o subagudas

Las crisis epilépticas son el efecto secundario agudo más común relacionado con la quimioterapia intratecal sola. Hasta 5% de los pacientes con LLA que no recibieron radiación y que se tratan con dosis frecuentes de quimioterapia intratecal presentarán al menos una crisis epiléptica durante el tratamiento.[11] Se observaron tasas más altas de crisis epilépticas en los regímenes de consolidación que incluyeron varias dosis altas de metotrexato, además de quimioterapia intratecal.[28]

No se debe administrar fenobarbital o fenitoína como tratamiento anticonvulsivo a los pacientes con LLA que presentan crisis epilépticas durante el transcurso del tratamiento y a quienes reciben tratamiento anticonvulsivo, ya que estos fármacos pueden aumentar la depuración de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar negativamente el resultado del tratamiento.[29] La gabapentina o el ácido valproico son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[29]

Toxicidades de aparición tardía

En general, los pacientes que reciben quimioterapia intratecal sin radiación craneal parecen presentar secuelas neurocognitivas menos graves que los pacientes irradiados; los déficits que se presentan constituyen disminuciones relativamente moderadas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[30-33] Esta disminución moderada se observa principalmente en los niños y niñas pequeños.[34]

En una comparación de los resultados neurocognitivos de los pacientes tratados con metotrexato versus quimioterapia intratecal triple, no se observó ninguna diferencia clínicamente importante.[22][Grado de comprobación: 3iiiC]

Hay polémica sobre si los pacientes que reciben dexametasona tienen un mayor riesgo de trastornos neurocognitivos.[35] En pruebas neurocognitivas a largo plazo en 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se demostraron diferencias significativas en el funcionamiento cognitivo con base en la aleatorización de corticosteroides.[36]

Se han reconocido por años los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, en particular, en dosis superiores a 18 Gy. Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas.[37-41] No parece que los pacientes irradiados con dosis de 18 Gy sufran trastornos neurocognitivos más graves que los sobrevivientes de LLA tratados sin radiación.[30] En los ensayos clínicos en curso, muchos pacientes que reciben radiación craneal profiláctica o presintomática se tratan con una dosis aún más baja. Es necesario un seguimiento más prolongado a fin de determinar si 12 Gy se relacionan con una menor incidencia de efectos tardíos.

Los siguientes grupos se relacionan con secuelas neurocognitivas y neuroendocrinas después de la radiación craneal:

  • Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un mayor riesgo de decaimiento neurocognitivo y otras secuelas después de la radiación craneal.[42-44]
  • Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los niños de secuelas neuropsicológicas y neuroendocrinas inducidas por la radiación.[43-45]
  • Los sobrevivientes a largo plazo tratados con 18 Gy de radiación parecen presentar secuelas neurocognitivas menos graves que quienes recibieron dosis más altas de radiación (24–28 Gy) en los ensayos clínicos realizados en los años 70 y 80.[46]

Pruebas (toxicidad de la radiación craneal):

  1. En un ensayo aleatorizado, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no redujo los efectos neurológicos tardíos en comparación con la radiación fraccionada convencional; la función cognitiva en ambos grupos no se deterioró de forma significativa.[47]
  2. En otro ensayo aleatorizado en el que compararon pacientes con LLA de riesgo estándar que recibieron radiación (dosis de 18 Gy) y que no la recibieron, la función cognitiva en ambos grupos (evaluada en el momento de una mediana de 6 años después del diagnóstico) estuvo en un intervalo promedio, solo con diferencias sutiles en las capacidades cognitivas observadas entre los grupos.[30][Grado de comprobación: 1iiC]

La radiación craneal también se relaciona con un mayor riesgo de segundas neoplasias, muchas de las cuales son benignas o de bajo potencial maligno, como los meningiomas, aunque pueden producirse lesiones de grado alto. [27,48,49] Se ha observado leucoencefalopatía en niños con LLA después de la radiación craneal, pero parece ser más común con dosis más altas que las que se administran en la actualidad.[50] En general, no se deben administrar dosis de metotrexato sistémico mayores de 1 g/m2 después de la radiación craneal debido al aumento del riesgo de secuelas neurológicas, como la leucoencefalopatía.

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Tratamiento de posinducción para los subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda de células T

Tradicionalmente, los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un pronóstico más precario que los niños con LLA de células B precursoras. Con los regímenes actuales de tratamiento, los desenlaces para los niños con LLA de células T se acercan a los que se han logrado en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia general (SG) a 10 años para los niños con LLA de células T tratados en el ensayo DFCI-95001 (NCT00004034) del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) fue de 90,1% en comparación con 88,7% para los pacientes con enfermedad de células B.[1] Sin embargo, en una revisión de un número grande de pacientes tratados en ensayos del COG durante un período de 15 años, el inmunofenotipo de células T mostró todavía ser un factor pronóstico negativo en el análisis multifactorial.[2]

Opciones de tratamiento

  1. En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de manera diferente a aquellos con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato. El régimen de quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI-87001.[3]
    • Los resultados del estudio POG-9404 indicaron que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen quimioterapéutico basado en el DFCI produjo un aumento significativo de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en pacientes con LLA de células T (SSC a 10 años, 78% para quienes se asignaron al azar a dosis altas de metotrexato versus 68% para quienes se asignaron al azar a tratamiento sin dosis altas de metotrexato, P = 0,05).
    • Las dosis altas de metotrexato se relacionaron con una incidencia más baja de recaídas que comprometen el sistema nervioso central (SNC).[4] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó pruebas de que las dosis altas de metotrexato pueden mejorar el pronóstico de los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa, y doxorrubicina, y la irradiación y la radiación craneal profiláctica también fueron componentes importantes de este régimen.[1,4]
  2. En los protocolos del antiguo Children’s Cancer Group (CCG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes terapéuticos para aquellos con LLA de células B precursoras; el protocolo y la asignación al tratamiento se hacían con base en las características clínicas de los pacientes (por ejemplo, edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y en la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T se ajusta a los criterios de riesgo alto según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
    • Los resultados del CCG-1961 para la LLA de riesgo alto, incluso la LLA de células T indicaron que un régimen Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) aumentado con un solo ciclo de intensificación diferida produjo los mejores resultados para los pacientes con respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción inicial (SSC estimada a 5 años, 83%).[5,6] Sin embargo, casi 60% de las complicaciones de este grupo fueron recaídas aisladas en el SNC.
    • Los resultados generales del POG-9404 y del CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se usó radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se usó radiación craneal solo para pacientes con respuesta morfológica lenta.[4,6]
    • En los niños con LLA de células T de riesgo estándar según el NCI, la SSC para quienes se trataron en los estudios CCG-1952 y COG-1991 fue inferior a la SSC de aquellos tratados en el estudio POG-9404.[7]
  3. En el Children's Oncology Group (COG), los niños con LLA de células T no se tratan con los mismos protocolos que los niños con LLA de células B precursoras. En estudios piloto del COG, se mostró que la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo de nucleósido con acción confirmada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente al tratamiento) [8,9] en el contexto de un régimen BFM para los pacientes con LLA de células T recién diagnosticadas. En el estudio piloto se observó una tasa de SSC a 5 años de 73% para todos los pacientes tratados con nelarabina y de 69% para aquellos con una respuesta temprana lenta.[10]
  4. El efecto de la radiación craneal profiláctica en el tratamiento de la LLA de células T es polémico. Algunos grupos, como el St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) y el Dutch Childhood Oncology Group (DCOG), no usan radiación craneal en el tratamiento de primera línea de la LLA,; otros grupos, como el DFCI, el COG y el BFM, usan radiación en la mayoría de pacientes con LLA de células T.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda de células T

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica para la LLA de células T:

  1. NCI-2014-00712/AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): Este ensayo en fase III está utilizando el régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) modificado y aumentado para los pacientes entre 1 y 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica en el día 29, estado de la ERM en el día 29 y fin de la consolidación y estado del SNC al momento del diagnóstico. En la estratificacion de pacientes, no se usan la edad ni el recuento leucocitario presente en la estratificación de pacientes. El objetivo del ensayo incluye lo siguiente:
    • Comparar la SSC en los pacientes que se asignan de manera aleatorizada para recibir o no el bortezomib tratamiento de BFM modificado y aumentado.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona en vez de prednisona durante la fase inducción y mantenimiento, y dosis adicionales de PEG-asparaginasa durante la inducción y una demora en las fases de intensificación.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90% de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, que no pertenecen al SNC3) sin un aumento en el riesgo de recidiva, en comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con fin de la consolidación ERM >0,1% que se convierten en negativos a la ERM luego del tratamiento de intensificación mediante el uso de tres bloques BFM de riesgo alto que incluye la citarabina de dosis alta, metotrexato, ifosfamida y etopósido.
  2. DFCI-11-001 (NCT01574274) (SC-PEG Asparaginase versus Oncaspar in Pediatric ALL and Lymphoblastic Lymphoma):

    Los pacientes con LLA de células T son aptos para inscribirse en protocolo del DFCI ALL Consortium en el que se compara la farmacocinética y la toxicidad de dos formas de PEG -L-asparaginasa intravenosa (pegaspargasa [Oncaspar] y calaspargasa pegol [SC-PEG]). Los pacientes se asignarán al azar a recibir una sola dosis de una de estas preparaciones durante la inducción multifarmacológica y luego pegaspargasa cada dos semanas (15 dosis en total) o calaspargasa pegol cada tres semanas (10 dosis en total) durante la fase de consolidación de 30 semanas.

    Este protocolo también prueba si la profilaxis con antibióticos (con fluoroquinolonas) reduce las tasas de bacteremia y otras infecciones bacterianas graves durante la fase de inducción de la remisión. Todos los pacientes de células T se tratan en el grupo de riesgo alto de este ensayo, independientemente de otras características en el momento de la presentación.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Lactantes con leucemia linfoblástica aguda

La LLA es poco frecuente en los lactantes y representa aproximadamente de 2 a 4% de los casos de LLA infantil.[11] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes con LLA se tratan con protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan ​​para tratar a los lactantes con LLA son la adición de ciclos de intensificación en la posinducción con dosis altas de citarabina y metotrexato.[12-14] A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo se mantienen por debajo de 50%. Los lactantes con leucemia congénita (diagnosticada en el primer mes después del nacimiento) tienen un desenlace particularmente precario (SG,17%).[15][Grado de comprobación: 2A]

Para los lactantes con reordenamientos del gen MLL, las tasas de SSC continúan en el intervalo de 17 a 40%.[12,13,15-17][Grado de comprobación: 2A] Los siguientes son los factores pronósticos de un desenlace precario en los lactantes con translocaciones de MLL:[13]; [18][Grado de comprobación: 3iDii]

  • Edad muy temprana (<6 meses).
  • Recuento leucocitario extremadamente alto en el momento de la presentación (≥200.000–300.000/μl).
  • Índices altos de ERM al final de la inducción y las fases de consolidación del tratamiento.

Opciones de tratamiento para lactantes con translocaciones de MLL

Los lactantes con translocaciones del gen MLL se tratan, por lo general, con regímenes quimioterapéuticos intensificados que incluyen fármacos que no se suelen usar en la quimioterapia de primera línea para los niños grandes con LLA. Sin embargo, a pesar de estos abordajes intensificados, las tasas de SSC se mantienen precarias en estos pacientes.

Pruebas (regímenes quimioterapéuticos intensificados para lactantes con translocaciones de MLL):

  1. El consorcio internacional de ensayos clínicos Interfant usó un régimen quimioterapéutico intensivo con citarabina con una mayor exposición a dosis bajas y altas de citarabina durante los primeros meses de tratamiento, lo que dio como resultado una SSC a 5 años de 37% en los lactantes con translocaciones de MLL.[13]
  2. El COG probó la intensificación del tratamiento con un régimen que incluyó dosis altas múltiples de metotrexato, ciclofosfamida y etopósido, que produjo una SSC a 5 años de 34%.[12]

La función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico durante la primera remisión en lactantes con translocaciones del gen MLL continúa siendo polémica.

Pruebas (TCMH alogénico en primera remisión para niños con translocaciones de MLL):

  1. En un ensayo clínico japonés que se llevó a cabo entre 1998 y 2002, se intentó que todos los lactantes con reordenamiento de MLL procedieran a un TCMH alogénico del mejor donante disponible (emparentado, no emparentado o de cordón umbilical) 3 a 5 meses después del diagnóstico.[19]
    • La SSC a 3 años para todos los lactantes inscritos fue de 44%. Este resultado obedeció, en parte, a la alta frecuencia de recaídas tempranas, incluso con quimioterapia intensiva; de los 41 lactantes con reordenamientos de MLL en este estudio que alcanzaron la remisión completa (RC), 11 lactantes (27%) recayeron antes de proceder a un trasplante.
  2. En un informe del COG que incluyó a 189 lactantes tratados con protocolos para lactantes con LLA del CCG o el POG entre 1996 y 2000, no hubo diferencia en la SSC entre los pacientes que se sometieron a TCMH en la primera RC y los que recibieron quimioterapia sola.[20]
  3. El grupo de ensayos clínicos Interfant, después de hacer un ajuste por tiempo de espera para el trasplante, tampoco observó ninguna diferencia en la supervivencia sin enfermedad (SSE) en lactantes de riesgo alto (definidos por respuesta a la prednisona) con translocaciones de MLL tratados en el ensayo Interfant-99 con TCMH alogénico en la primera RC o quimioterapia sola.[13]
    • En un análisis de subconjunto del mismo ensayo, el TCMH alogénico en primera remisión se relacionó con una SSE significativamente mejor para los lactantes con translocaciones de MLL menores de 6 meses en el momento del diagnóstico y que tuvieron una respuesta precaria a los esteroides en el día 8 o recuentos leucocitarios de por lo menos 300.000/l.[21] En este subconjunto, el TCMH en la primera remisión se relacionó con una reducción de 64% del riesgo de fracaso como resultado de recaída o muerte en comparación con la quimioterapia sola.

Opciones de tratamiento para lactantes sin translocaciones de MLL

El tratamiento óptimo para los lactantes sin translocaciones de MLL tampoco está claro.

  1. En el ensayo Interfant-99, los pacientes sin translocaciones de MLL lograron un resultado relativamente favorable con el régimen de tratamiento intensivo con citarabina (la SSC a 4 años fue de 74%).[13]
  2. Se obtuvo un resultado favorable para este subconjunto de pacientes en un estudio japonés con un tratamiento comparable al usado en niños grandes con LLA;[16] sin embargo, ese estudio estuvo limitado por su número reducido (n = 22) y una distribución por sexo muy poco habitual (91% de niños varones).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para lactantes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. Ensayo del Interfant-06 Study Group (DCOG-INTERFANT-06) (Different Therapies in Treating Infants With Newly Diagnosed Acute Leukemia): el Interfant-06 Study Group realiza un ensayo aleatorizado de colaboración internacional (incluso en sitios de los Estados Unidos) para probar si un régimen híbrido para LLA o leucemia mieloide aguda podría mejorar el desenlace de los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL. La función del trasplante alogénico en la primera remisión también se evalúa en pacientes de riesgo alto (definidos como lactantes con LLA por reordenamiento de MLL, menores de 6 meses y GB >300.000/µl) o una respuesta precaria en la sangre periférica a la profase con esteroides. Los lactantes con LLA por reordenamiento de MLL y ERM alta al final de la fase de consolidación también son aptos para someterse a un TCMH alogénico en la primera remisión, independientemente de otras características presentes.

Adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Por décadas, los adolescentes y adultos jóvenes con LLA se han considerado de riesgo alto. Los resultados en casi todos los estudios de tratamiento son inferiores en este grupo etario en comparación con los niños menores de 10 años.[22-24] Esta diferencia se debe a la presentación más frecuente de factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, como los siguientes:

  • Inmunofenotipo de células T.
  • Positividad para el cromosoma Filadelfia (Ph+).
  • Incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables.

Además de los factores pronósticos adversos más frecuentes, los pacientes de este grupo etario tienen tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento [23-26] y de incumplimiento del tratamiento.[25,27]

Opciones de tratamiento

Algunos estudios realizados en los Estados Unidos y Francia fueron los primeros en identificar la diferencia en los resultados con base en los regímenes de tratamiento.[28] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen un mejor pronóstico con regímenes para niños que aquellos para adultos.[28-32]; [33][[Grado de comprobación: 2A] Los resultados del estudio se resumen en el Cuadro 3.

Dado el resultado relativamente favorable que se puede obtener en estos pacientes con regímenes quimioterapéuticos usados para la LLA infantil de riesgo alto, no hay lugar para el uso rutinario de un TCMH alogénico para adolescentes y adultos jóvenes con LLA en la primera remisión.[24]

Pruebas (régimen de tratamiento pediátrico):

  1. Los investigadores informaron sobre 197 pacientes entre 16 y 21 años tratados en el estudio del CCG (un régimen para la LLA infantil) que mostró una SSC a 7 años de 63% en comparación con 124 adolescentes y adultos jóvenes tratados en el estudio Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (un régimen para la LLA en adultos) con una SSC a 7 de 34%.[28]
  2. En un estudio francés de pacientes entre 15 y 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se mostró un resultado superior en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (SSC a 5 años, 67%) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (SSC a 5 años, 41%).[34]
  3. En el estudio de riesgo alto del COG (CCG-1961), la tasa de SSC a 5 años de 262 pacientes entre 16 y 21 años fue de 71,5%.[24][Grado de comprobación: 1iiDi] Para los pacientes que respondieron rápido asignados al azar a una terapia intensiva de posinducción temprana en los grupos de intensidad aumentada de este estudio, la tasa de SSC a 5 años fue del 82% (n = 88).
  4. El DFCI ALL Consortium informó que un estudio de 51 adolescentes entre 15 y 18 años en un ensayo pediátrico tuvo una SSC a 5 años de 78%.[30]
  5. En un estudio del SJCRH 44 adolescentes entre 15 y 18 años tuvieron una SSC de aproximadamente 85% ± 5%.[23]
  6. En un estudio español se trataron 35 adolescentes (de 15–18 años) y 46 adultos jóvenes (de 19–30 años) con LLA de riesgo estándar con un régimen pediátrico.[33][Grado de comprobación: 2A]
    • La tasa de SSC fue de 61%.
    • La tasa de SG fue de 69%.
    • No hubo diferencias en los resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.

En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes mayores y adultos jóvenes tienen mejor pronóstico con los regímenes de niños que con los de adultos (ver el Cuadro 3).[29,31]; [33][Grado de comprobación: 2A]

Se desconoce la razón por la que los adolescentes y adultos jóvenes logran resultados superiores con los regímenes pediátricos, aunque las siguientes son posibles explicaciones:[29]

  • Entorno del tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA).
  • Adherencia al protocolo de tratamiento.
  • Los componentes del protocolo de tratamiento.
Cuadro 3. Resultado según el protocolo de tratamiento para adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda
Sitio y grupo de estudioPacientes adolescentes y adultos jóvenes (No.)Mediana de edad (años)Supervivencia (%)
LLA = Leucemia linfoblástica aguda; SSC = Supervivencia sin complicaciones; SG = Supervivencia general.
AEIOP = Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica; CALGB = Cancer and Leukemia Group B; CCG = Children's Cancer Group; DCOG = Dutch Childhood Oncology Group; FRALLE = French Acute Lymphoblastic Leukaemia; GIMEMA = Gruppo Italiano Malattie e Matologiche dell' Adulto; HOVON = Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group; LALA = France-Belgium Group for Lymphoblastic Acute Leukemia in Adults; MRC = Medical Research Council (United Kingdom); NOPHO = Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology; UKALL = United Kingdom Acute Lymphoblastic Leukaemia.
Estados Unidos [28]   
CCG (pediátrico)1971667, SG 7 años
CALGB (adultos)1241946
 
Francia [34]   
FRALLE 93 (pediátrico)771667 SSC
LALA 941001841
 
Italia [35]   
AEIOP (pediátrico)1501580, SG 2 años
GIMEMA (adultos)951671
 
Países Bajos [36]   
DCOG (pediátrico)471271 SSC
HOVON442038
 
Suecia [37]   
NOPHO 92 (pediátrico)361674, SG 5 años
LLA en adultos991839
 
Reino Unido [31]   
MRC LLA (pediátrico)6115–1771, SG 5 años
UKALL XII (adultos)6715–1756
Osteonecrosis

Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños pequeños de presentar complicaciones relacionadas con el tratamiento, como osteonecrosis, trombosis venosa profunda y pancreatitis.[30,38] Antes de la intensificación de la posinducción para el tratamiento de la LLA, la osteonecrosis era poco frecuente. La mejora de los resultados en niños y adolescentes de 10 años y más estuvo acompañada por un aumento de la incidencia de osteonecrosis.

En 95% de los pacientes que presentan osteonecrosis, se ven afectadas las articulaciones que soportan el peso y en más de 40% de los casos, se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducir los problemas de movilidad. La mayoría de los casos se diagnostican en los primeros 2 años de tratamiento y, con frecuencia, los síntomas se reconocen durante el mantenimiento.

Pruebas (osteonecrosis):

  1. En el estudio CCG-1961 de LLA de riesgo alto se comparó la dosificación alternada semanal de dexametasona con la administración de dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida a fin de determinar si se podía reducir el riesgo de osteonecrosis.[38]
    • La mediana de edad de inicio de los síntomas fue de 16 años.
    • La incidencia acumulada fue más alta en los adolescentes y los adultos jóvenes entre 16 y 21 años (20% a los 5 años) que en aquellos entre 10 y 15 años (9,9%) o en pacientes entre 1 y 9 años (1%).
    • Se necesitan intervenciones quirúrgicas para manejar los síntomas y la reducción de movilidad en más de 40% de los casos.
    • En el COG-1961, el uso de una dosificación alternada por semanas de dexametasona en comparación con dexametasona continua estándar durante la intensificación diferida en el CCG-1961 redujo el riesgo de osteonecrosis. El mayor efecto se observó en las jóvenes de 16 a 21 años que mostraron la incidencia más alta de osteonecrosis con la terapia estándar de dexametasona continua, que se redujo a dexametasona alternada por semanas en la posinducción (de 57,6 a 5,6%).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCI-2014-00712/AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): Este ensayo en fase III está utilizando el régimen Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) modificado y aumentado para los pacientes entre 1 y 30 años con LLA de células T. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la respuesta morfológica en el día 29, estado de la ERM en el día 29 y fin de la consolidación y estado del SNC al momento del diagnóstico. No se usan la edad y el recuento leucocitario presente en la estratificación de pacientes. El objetivo del ensayo incluye lo siguiente:
    • Comparar la ESC en los pacientes que se asignan de manera aleatorizada para recibir o no recibir bortezomib o en tratamiento esencialmente de BFM modificado e intensificado.
    • Determinar la inocuidad y factibilidad de modificar el tratamiento COG estándar para la LLA de células T mediante el uso de dexametasona in vez de prednisona durante la fase inducción y mantenimiento y dosis adicionales de asparginasa PEG durante la inducción y una demora en las fases de intensificación.
    • Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en 85 a 90% de los pacientes de LLA con células T (riesgo no muy alto, que no pertenecen al CNS3) sin un aumento en el riesgo de recidiva, con comparación con los controles tradicionales.
    • Determinar la proporción de pacientes con fin de la consolidación ERM >0,1% que se convierten en negativos a la ERM luego del tratamiento de intensificación mediante el uso de tres bloques BFM de riesgo alto que incluye la citarabina de dosis alta, metotrexato, ifosfamida y etopósido.
  2. COG-AALL1131 (Combination Chemotherapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed High-Risk ALL): en el protocolo COG-AALL1131 para los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto, se incluye una comparación aleatorizada de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, citarabina e hidrocortisona) con metotrexato intratecal a fin de determinar si la quimioterapia intratecal triple reduce las tasas de recaída del SNC y aumenta la SSC general. Los pacientes con enfermedad de riesgo muy alto son aquellos que presentan las siguientes características en el momento del diagnóstico:
    • Tienen 13 años o más.
    • Tienen un índice de 0,01% o más de ERM detectable al final de la inducción.
    • Tienen enfermedad SNC3.
    • Tienen iAMP21.
    • Tienen hipodiploidía grave, o
    • Tienen médula M3 en el día 29 (fracaso de la inducción).

    Estos pacientes son aptos para un estudio de tres grupos diseñados para evaluar la eficacia de una combinación de clofarabina/etopósido/ciclofosfamida; versus ciclofosfamida/etopósido; versus la combinación estándar de ciclofosfamida/tioguanina/citarabina durante las fases tardías de consolidación e intensificación.

Leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia

La LLA positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) se observa en aproximadamente 3% de los casos de LLA infantil, aumenta en la adolescencia y se observa en 15 a 25% de los adultos. En el pasado, este subtipo de LLA se reconoció como extremadamente difícil de tratar y con un desenlace precario. En 2000, un grupo de leucemia infantil internacional notificó una SSC a 7 años de 25% con una SG de 36%.[39] En 2010, el mismo grupo notificó una SSC a 7 años de 31% y una supervivencia general de 44% en pacientes con LLA Ph+ tratados sin inhibidores de la tirosina cinasa.[40] El tratamiento de este subgrupo ha evolucionado de un enfoque de quimioterapia intensiva al trasplante de médula ósea y, en la actualidad, a la terapia combinada con quimioterapia más inhibidores de la tirosina cinasa.

Opciones de tratamiento

Epoca anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa

Antes del uso del mesilato de imatinib, el TCMH de un hermano donante compatible era el tratamiento preferido para los pacientes con LLA Ph+.[41-43] Entre los datos que respaldan esto, se incluye un análisis retrospectivo de varios grupos de niños y adultos jóvenes con LLA Ph+, en el que un TCMH de un hermano donante compatible se relacionó con un mejor desenlace que la quimioterapia estándar (antes del mesilato de imatinib).[39] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA Ph+ sometidos a un TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, en un estudio de seguimiento por el mismo grupo que evaluó los desenlaces en la década posterior (la era anterior al mesilato de imatinib), los trasplantes con donantes compatibles emparentados o compatibles no emparentados fueron equivalentes. La SSE a los 5 años mostró una ventaja para el trasplante en la primera remisión en comparación con la quimioterapia que estaba en el límite de significación estadística (P = 0,049) y la SG también fue más alta para el trasplante en comparación con la quimioterapia, aunque la ventaja a 5 años no fue significativa.[40]

Los siguientes son los factores importantes relacionados con un pronóstico favorable en la era anterior a los inhibidores de la tirosina cinasa:

  • Edad menor en el momento del diagnóstico.[40]
  • Recuento leucocitario más bajo en el momento del diagnóstico.[40]
  • Mediciones de respuesta temprana.[40,44,45]
  • LLA Ph+ con una respuesta morfológica rápida o respuesta en la sangre periférica rápida a la terapia de inducción.[40,44]

También puede ser útil un seguimiento a la ERM por reacción en cadena de la polimerasa por transcripción inversa para la transcripción de la fusión de BCR-ABL, a fin de ayudar a pronosticar el resultado para pacientes con Ph+.[46-48]

Era de los inhibidores de la tirosina cinasa

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. En estudios de fase I y II de imatinib como fármaco único en niños y adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, se demostraron tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[49,50]

En ensayos clínicos de adultos y niños con LLA Ph+ se demostró la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[51-53] En los resultados preliminares de la LLA Ph+, se demostró observó un mejor resultado después de un TCMH si se administraba el imatinib antes del trasplante o después de este.[54-57]

Pruebas (mesilato de imatinib):

  1. En el estudio COG-AALL0031 , se evaluó si se podía incorporar el mesilato de imatinib al régimen quimioterapéutico intensivo para los niños con LLA Ph+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños procedieron a TCMH alogénico después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras otros recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases del tratamiento.[53]
    • La SSC a 3 años para los 25 pacientes que recibieron quimioterapia intensiva con dosis continuas de mesilato de imatinib es de 87,7% ± 10,9 %. Estos pacientes tuvieron un mejor pronóstico que los controles tradicionales tratados con quimioterapia sola (sin mesilato de imatinib) y, al menos, tan bueno como los otros pacientes en el ensayo que se sometieron a trasplante alogénico. Es necesario un seguimiento más prolongado para determinar si este nuevo tratamiento mejora la tasa de curación o solo se limita a prolongar la SSE.
  2. En un estudio no aleatorizado se notificó el resultado de 16 niños con LLA Ph+ que se trataron con quimioterapia, imatinib y TCMH alogénico.[57]
    • Con una mediana de seguimiento de 65 meses, la SSC a 5 años fue de 81% para pacientes que recibieron imatinib en comparación con 30% (P = 0,01) para un grupo de control tradicional tratado de forma similar, pero sin imatinib.[58] Es importante mencionar que solo 1 de los 16 pacientes recibió imatinib profiláctico después del trasplante.
  3. En el ensayo EsPhALL se probó si el imatinib (administrado de forma discontinua) suministrado en el contexto de una quimioterapia intensiva mejoraba el pronóstico de los niños con LLA Ph+ que, en su mayoría (80%) recibieron un TCMH alogénico en la primera RC. Los pacientes se clasificaron como de riesgo bueno o malo con base en las medidas de respuesta temprana y el estado de la remisión al final de la inducción. Los pacientes de riesgo bueno (N = 90) se asignaron al azar a recibir imatinib o a no recibirlo; los pacientes de riesgo malo (N = 70) se asignaron directamente a imatinib. La interpretación de este estudio es limitada debido a la tasa alta de incumplimiento de la asignación aleatoria de pacientes con riesgo bueno; además su cierre prematuro antes de llegar a la meta de inscripción obedece a la publicación de los resultados del ensayo COG AALL1131, en el que se había administrado imatinib de forma continua con la quimioterapia. La SSE general de los pacientes tratados en este estudio parece ser mejor que la de los controles tradicionales y, cuando se analiza según el tratamiento (y no por intención de tratar), los pacientes de riesgo bueno que recibieron imatinib tuvieron una SSE superior. Desde entonces, se modificó el ensayo EsPhALL para probar la dosificación continua de imatinib; os resultados están pendientes.[59]

El dasatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación, está en estudio para el tratamiento inicial de la LLA Ph+. El dasatinib mostró una acción importante en el SNC, tanto en un modelo con ratones como en una serie de pacientes con leucemia positiva en el SNC.[60] Los resultados de un ensayo de fase I de dasatinib en niños indicaron que una dosis diaria se relaciona con un perfil de toxicidad aceptable con pocos episodios adversos no hematológicos de grado 3 o 4.[61]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Factores pronósticos después de la primera recaída de leucemia linfoblástica aguda infantil

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de varios factores.[1-14]; [15][Grado de comprobación: 3iiDi]

Los siguientes son los dos factores de riesgo pronósticos más importantes después de la primera recaída de LLA infantil:

Los siguientes son otros factores pronósticos:

Sitio de recaída

Los pacientes que presentan recaída extramedular aislada tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída que compromete la médula. En algunos estudios, los pacientes con recaída combinada medular y extramedular tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída medular.[5,13]

Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída

Para los pacientes con LLA de células B precursoras recidivante, las recaídas tempranas indican un peor pronóstico que las tardías; las recaídas medulares indican un peor pronóstico que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia oscilan entre menos de 20% para los pacientes con recaídas medulares que se presentan en los 18 meses a partir del diagnóstico y 40 a 50% para aquellos cuyas recaídas se presentan después de 36 meses a partir del diagnóstico.[5,13]

Para los pacientes con recaídas aisladas en el sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) de recaída temprana (<18 meses a partir del diagnóstico) son de 40 a 50% y de 75 a 80% para aquellos con recaídas tardías (>18 meses a partir del diagnóstico).[13,16] No hay pruebas de que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) de los pacientes a los que no se les administra tratamiento, mejore el resultado.[17]

Características de los pacientes

Se notificó que tener 10 años y más en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico independiente de un desenlace precario.[13] En un estudio del Children’s Oncology Group (COG) se observó además que aunque los pacientes que tenían entre 10 y 15 años en el momento del diagnóstico inicial tienen peor pronóstico que aquellos entre 1 y 9 años (35 vs. 48% de supervivencia a 3 años después de la recaída), los mayores de 15 años tuvieron un pronóstico mucho peor (SG a 3 años,15%; P = 0,001).[18]

El grupo Berlín-Fráncfort-Münster (BFM) también notificó que el recuento alto de blastocitos periféricos (>10.000/μl) en el momento de la recaída se relacionó con resultados inferiores en los pacientes con recaídas medulares tardías.[10]

Según se notificó en un informe del BFM antes de 2000, los niños con síndrome de Down y recaída de LLA tuvieron desenlaces inferiores debido, principalmente, al aumento de muertes por inducción y la mortalidad relacionada con el tratamiento. Sin embargo, desde 2000, con cuidados médicos de apoyo mejorados, no ha habido diferencias en los resultados de los pacientes con síndrome de Down o sin este.[19] Un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) en 27 pacientes de síndrome de Down con LLA que se sometieron a un trasplante hematopoyético de células madre (THCM) entre 2000 y 2009, indicó que la recuperación hematopoyética, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), y la mortalidad relacionada con el trasplante, estaba comprendida dentro del rango esperado para los pacientes de LLA sin síndrome de Down. En esa serie, las recaídas en vez de toxicidad por trasplante fue la primera causa de fracaso en los tratamientos.[20][Grado de comprobación: 3iiiA]

Clasificación por grupo de riesgo en el diagnóstico inicial

El COG informó que la clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial fue importante desde el punto de vista pronóstico después de la recaída; los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial tuvieron un mejor pronóstico después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

Respuesta a la terapia de reinducción

Los pacientes con recaídas medulares que presentan enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de terapia de reinducción tienen un pronóstico extremadamente precario, incluso si luego logran una segunda remisión completa (RC2).[21][Grado de comprobación: 2Di]; [22][Grado de comprobación: 3iiiA] En varios estudios se demostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después de la RC2 tienen importancia pronóstica para la LLA recidivante.[21,23-25]; [26][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionan con un riesgo extremadamente alto de recaída posterior.

Alteraciones citogenéticas o genómicas

Se observan alteraciones de TP53 (mutaciones o alteraciones de números de copias) en aproximadamente 11% de los pacientes con LLA en la primera recaída y se relacionan con un aumento de probabilidad de leucemia persistente después de la reinducción inicial (38.5% de alteración de TP53 vs. 12.5% de TP53 de tipo natural) y supervivencia sin complicaciones (SSC) precaria (9% de alteración de TP53 vs. 49% de TP53 de tipo natural). Aproximadamente la mitad de las alteraciones de TP53 estuvieron presentes en el diagnóstico inicial y la otra mitad se observó en la recaída.[27] La eliminación de IKZF1 es una segunda alteración genómica que se encontró como indicador de un pronóstico precario en pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída de la médula ósea.[28] La frecuencia de la eliminación de IKZF1 en los pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída fue de 33% en los participantes del estudio Leukemia Relapse (ALL-REZ) BFM 2002, en el cual la frecuencia fue aproximadamente dos veces más alta que la notificada en niños en el momento del diagnóstico inicial de LLA.[28]

Los pacientes con LLA positiva para ETV6-RUNX1 parecen tener un pronóstico relativamente favorable en la primera recaída, lo que coincide con el alto porcentaje de estos pacientes que recaen más de 36 meses después del diagnóstico.[28,29] En el estudio ALL-REZ BFM 2002, una SSC de 84% (EE ± 7%) se observó en pacientes con LLA por ETV6-RUNX1 con recaída de la médula ósea.[28] En este estudio, 94% de los pacientes con ETV6-RUNX1 tuvo una duración de la primera remisión que se extendió al menos por 6 meses más allá de la finalización del tratamiento primario y, en análisis multifactoriales, el tiempo hasta la recaída (y no la presencia de ETV6-RUNX1) fue un factor pronóstico independiente del desenlace. De modo similar, la SG a 5 años para los pacientes con ETV6-RUNX1 inscritos en el estudio French Acute Lymphoblastic Leukaemia 93, que recayeron en cualquier sitio más de 36 meses después del diagnóstico, fue de 81%; la presencia de ETV6-RUNX1 se relacionó con un desenlace favorable de supervivencia en comparación con otros pacientes que presentaron recaídas tardías.[29] Sin embargo, la SG a 3 años de pacientes con ETV6-RUNX1 que presentaron una recaída temprana (<36 meses) fue de solo 31%.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante en el momento de la recidiva. Los pacientes con LLA de células T que presentan una recaída medular (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o después del tratamiento tienen menos probabilidades de lograr una segunda remisión y una SSC a largo plazo que los pacientes con LLA de células B.[5,21]

Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea:

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de reinducción para lograr una RC2. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al que se administra a los pacientes de riesgo alto recién diagnosticados) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y citarabina, aproximadamente 85% de los pacientes con recidiva en la médula ósea logra una RC2 al final del primer mes de tratamiento.[5]; [30][Grado de comprobación: 2A]; [21][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recidivas medulares tempranas tienen una tasa más baja de RC2 morfológica (aproximadamente 70%) que aquellos con recidivas medulares tardías (cerca de 95%).[21,30]

Pruebas (quimioterapia):

  1. En un estudio del COG se usaron tres bloques de terapia de reinducción intensiva con una combinación inicial de cuatro fármacos, como doxorrubicina seguida de dos bloques de consolidación intensiva antes de cualquier trasplante de células madre hematopoyéticas o continuación de la quimioterapia.[21]
    • Se logró la segunda remisión después del primer bloque en 68% de los pacientes con recaída temprana (<36 meses desde el diagnóstico inicial) y en 96% de aquellos con recaída posterior.
    • El segundo y tercer bloque redujeron la ERM en 40 de 56 pacientes con ERM positiva después del primer bloque.
  2. En un ensayo aleatorizado del Reino Unido de pacientes con LLA en primera recaída, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro fármacos con idarrubicina versus mitoxantrona.[31][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo diferencia en las tasas de RC2 o en los índices de ERM al final de la reinducción en los dos grupos de estudio.
    • Se notificó una mejora considerable de la SG en el grupo de mitoxantrona (69 vs. 45%, P = 0,007) debido a la disminución de recidivas después del trasplante.

    Es necesario realizar más investigación sobre el posible beneficio de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante.

  3. Los investigadores del grupo ALL-REZ BFM usaron un abordaje de reinducción con seis fármacos, con dosis altas de metotrexato. En una comparación aleatorizada de 1 g/m2 de metotrexato versus 5g/m2 de metotrexato con reinducción, no se observó ninguna ventaja con las dosis más alta.[32]
  4. Se informó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido induce la remisión en 42 a 56% de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas múltiples.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 2A]
  5. Se informó que la combinación de bortezomib más vincristina, dexametasona, PEG-L-asparaginasa y doxorrubicina induce una respuesta completa (con recuperación de plaquetas o sin esta) en 80% de los pacientes de LLA de células B precursoras con recaídas múltiples.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Cabe destacar que en este estudio, no se incluyeron pacientes resistentes a la reinducción.
  6. En un estudio sobre terapia de inducción en el que se incluyó asparaginasa intensiva (PEG-L-asparaginasa semanal o 12 dosis de asparaginasa E.coli) con prednisona, vincristina y doxorrubicina para pacientes en primera recaída, la tasa de segunda remisión completa fue de 86% en quienes recibieron PEG-L-asparaginasa y de 81% en quienes recibieron asparaginasa E.coli.[37][Grado de comprobación: 2Di]
Leucemia linfoblástica aguda de células T

Los pacientes con LLA de células T recidivante tienen tasas mucho más bajas de RC2 con regímenes estándar de reinducción que los pacientes con fenotipo de células B precursoras.[21] El tratamiento de los niños con primera recaída de LLA de células T en la médula ósea con terapia de fármaco único usando el fármaco selectivo de células T, nelarabina, dio como resultado tasas de respuesta de cerca de 50%.[38] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[39]

Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa

Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída temprana

En la mayoría de los estudios se notificó que, para los pacientes con células B precursoras y recaída medular temprana, el trasplante alogénico de un antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico de un donante hermano o compatible no emparentado que se realiza en segunda remisión da lugar a una supervivencia sin leucemia más alta que la de un enfoque quimioterapéutico.[7,26,40-48] Sin embargo, incluso con el trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaída medular temprana es menor de 50%. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas medulares).

Leucemia linfocítica aguda de células B precursoras con recaída tardía

Para los pacientes con una recidiva medular tardía de LLA de células B precursoras, un abordaje quimioterapéutico primario después de lograr la RC2 ha dado lugar a tasas de supervivencia de aproximadamente 50%; no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa de curación superior.[5,9,31,49-51]; [52][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo alto de recaída posterior si se tratan con quimioterapia sola (sin TCMH) en la RC2. Son necesarios más estudios para determinar si el trasplante beneficia a los pacientes con recaída medular tardía, pero índice alto de ERM después de la reinducción.

Pruebas (estratificación del riesgo con base en la ERM de la leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída tardía):

  1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital en el que se incluyeron 23 pacientes con recaídas tardías tratados con quimioterapia en la RC2, la incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 49% en los 12 pacientes positivos para ERM al final de la reinducción y de 0% para los 11 pacientes negativos para ERM.[23]
  2. En los estudios del BFM, los pacientes se consideran de riesgo intermedio si presentan una recaída medular aislada tardía o una recaída combinada medular y extramedular temprana o tardía En el estudio de este grupo, ALL-REZ BFM P95/96, la ERM de reinducción final (evaluada por ensayo fundamentado en la reacción en cadena de la polimerasa) logró predecir los resultados en niños con riesgo intermedio de recaída de LLA de células B tratados con quimioterapia solamente en CR2 (sin TCMH).[25]
    • Los pacientes con ERM baja (<10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 73%, mientras que aquellos con ERM alta (>10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 10%. En análisis multifactoriales, la ERM al final de la reinducción fue el factor pronóstico independiente más fuerte.
Leucemia linfoblástica aguda de células T

Para los pacientes con LLA de células T que alcanzaron la remisión después de la recidiva en la médula ósea, los resultados con quimioterapia posreinducción sola han sido, en general, precarios;[5] con frecuencia, estos pacientes se tratan con TCMH alogénico en la RC2, independientemente del momento de la recaída.

Tratamiento estándar para la segunda recaída así como las posteriores en la médula ósea

Aunque no hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con el TCMH para los pacientes en tercera o posteriores RC ya que la curación con quimioterapia sola es muy poco frecuente, el trasplante se considera, por lo general, un abordaje razonable para aquellos que alcanzan la remisión. La supervivencia a largo plazo para todos los pacientes después de la segunda recaída es particularmente precaria, en el intervalo de menos de 10 a 20%.[46] Una de las principales razones de este fracaso es la incapacidad de lograr una tercera remisión. A pesar de los numerosos intentos de abordajes con combinaciones nuevas, solo cerca de 40% de los niños con segunda recaída logran la remisión.[53] Si estos pacientes logran la RC, se observó que el TCMH cura de 20 a 35%, con fracasos que obedecen a las tasas altas de recidiva y mortalidad relacionada con el trasplante.[54-58][Grado de comprobación: 3iiA]

Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera recaída en la médula ósea, así como las posteriores

Componentes del proceso de trasplante

Se publicó una revisión actualizada de indicaciones para TCMH por un panel de expertos.[59] Los siguientes son los componentes del proceso de trasplante que han mostrado ser importantes para mejorar o pronosticar el resultado del TCMH en los niños con LLA:

Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación total del cuerpo

Para los pacientes que se someten a un TCMH alogénico, la ITC parece ser un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y en un ensayo aleatorizado, se indica que los regímenes de acondicionamiento para los trasplantes que incluyen la ITC producen tasas de curación más altas que los regímenes quimioterapéuticos preparatorios solos.[40,60,61] La ITC fraccionada (dosis total, 12–14 Gy) se combina, a menudo, con ciclofosfamida, etopósido, tiotepa o una combinación de estos fármacos. Los hallazgos del estudio con estas combinaciones produjeron, en general, tasas similares de supervivencia,[62-64] aunque en un estudio se indicó que si se usa la ciclofosfamida sin otros fármacos quimioterapéuticos, puede ser necesaria una dosis de ITC en el intervalo más alto.[65] Muchos regímenes estándar incluyen ciclofosfamida con dosis de ITC entre 1,32 y 1,4 Gy. Por otro lado, cuando se usaron ciclofosfamida y etopósido con ITC, las dosis superiores a 1,2 Gy dieron lugar a una supervivencia más precaria debido a la toxicidad excesiva.[63]

Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes de trasplante

Por mucho tiempo se supo que, el estado de la enfermedad en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante del desenlace; los pacientes que no están en RC en el momento del TCMH tienen tasas de supervivencia muy precarias.[66] También se ha demostrado en varios estudios que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor de riesgo clave en niños con LLA en RC que se someten a TCMH alogénico.[24,67-72][Grado de comprobación: 3iiA]; [73][Grado de comprobación: 3iiB] Se ha informado que las tasas de supervivencia de los pacientes positivos para ERM antes del trasplante oscilan entre 20 y 47%, en comparación con 60 a 88% para los pacientes con ERM negativa.

Cuando los pacientes han recibido dos a tres ciclos de quimioterapia en un intento por lograr una remisión negativa para ERM, el beneficio de la terapia más intensiva para lograr la ERM negativa se debe sopesar con la posibilidad de toxicidad significativa. Asimismo, no hay datos claros que muestren que la ERM positiva en un paciente que ha recibido múltiples ciclos de tratamiento sea un marcador biológico de la enfermedad de un desenlace precario que no se puede modificar, o si una intervención adicional que logre que estos pacientes alcancen una remisión negativa para ERM supere este factor de riesgo y mejore la supervivencia. En un informe sobre 13 pacientes de LLA y con un ERM alto al momento de planificar el tratamiento recibieron un ciclo adicional de quimioterapia como una forma de disminuir el ERM antes de proceder a un THCM. Diez de 13 pacientes (77%) permanecieron en RC luego del THCM sin recaídas, no se observaron recaídas en lo ocho pacientes bajo observación quienes lograron una ERM bajo luego de un ciclo de quimioterapia inicial. En comparación, solo 6 de 21 pacientes con ERM alta (29%) quienes procedieron directamente al THCM sin recibir quimioterapia adicional antes del THCM, permanecieron en remisión completa.

Tipo de donante y compatibilidad del antígeno leucocitario humano

Las tasas de supervivencia después de trasplantes de un donante compatible no emparentado y de sangre del cordón umbilical han mejorado significativamente en la última década y ofrecen un resultado similar al obtenido con trasplantes de un donante fraterno compatible.[44,74-77]; [78][Grado de comprobación: 2A]; [79][Grado de comprobación: 3iiiA]; [80][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de EICH clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas después de un trasplante de un donante no emparentado en comparación con trasplantes de un donante fraterno compatible.[45,54,74] Sin embargo, hay pruebas de que el trasplante de un donante compatible no emparentado pueda producir una tasa más baja de recaída; en los análisis del National Marrow Donor ProgramCIBMTR se mostró que las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de la EICH y la SG han mejorado con el tiempo[81]; [82,83][Grado de comprobación: 3iiA]

En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón umbilical con antígeno incompatible puede ser equivalente al de trasplantes de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[84] En ciertos casos en los que no hay un donante adecuado o en los que se considera crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico con dosis altas de células madre.[85] Para trasplantes haploidénticos de CD34 de células T agotadas seleccionados y en los que uno de los padres es el donante, los pacientes que reciben células madre maternas pueden tener un mejor desenlace que los que reciben células madre paternas.[86][Grado de comprobación: 3iiA]

Modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída

Se han estudiado varios abordajes para prevenir la recaída después del trasplante, como la suspensión de la depresión inmunitaria o la infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales y el tratamiento con células citolíticas naturales.[87,88] En algunos ensayos realizados en Europa y los Estados Unidos, se observó que los pacientes considerados de riesgo alto de recaída con base en el aumento de quimerismo del receptor (es decir, el aumento de porcentaje de marcadores de ADN del receptor), pueden lograr la suspensión de la depresión inmunitaria sin toxicidad excesiva.[89] En un estudio se observó que, en 46 pacientes con aumento de quimerismo del receptor, 31 pacientes que se sometieron a la suspensión de depresión inmunitaria, la infusión de linfocitos de un donante o ambos tratamientos tuvieron una SSC a 3 años de 37 versus 0% en el grupo sin intervención (P < 0,001).[90]

Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva

El uso de la quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después del TCMH es polémico.[91-94]

Recaída después de un TCMH alogénico para la leucemia linfocítica aguda recidivante

Para los pacientes de LLA con recaída después de un TCMH alogénico, puede ser viable un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se podrán someter a un segundo procedimiento de TCMH debido a la incapacidad de alcanzar al remisión, muerte prematura por toxicidad o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de último recurso.[95] Entre el grupo de pacientes minuciosamente seleccionados que se pueden someter a un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente 10 a 30% pueden alcanzar una la SSC a largo plazo.[95-97]; [58,98][Grado de comprobación: 3iiA] El pronóstico es más favorable para los pacientes con una remisión de más larga duración después del primer TCMH y para aquellos con RC en el momento de un segundo TCMH.[96,97,99] Además, en un estudio se observó un aumento de la supervivencia después del segundo TCMH si se presentaba EICH aguda, en especial, si esta no se había presentado después del primer trasplante.[100]

Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar un porcentaje de pacientes cuando se usan como estrategia de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes logran una RC confirmada por citometría de flujo.[101][Grado de comprobación: 2A] La infusión leucocitaria de un donante tiene beneficios limitados para los pacientes con LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[102]; [103][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se desconoce si es necesario un segundo trasplante alogénico para tratar la recaída aislada en el SNC o en los testículos; en una serie pequeña se observó supervivencia en pacientes seleccionados cuando se administró quimioterapia sola o quimioterapia seguida de un segundo trasplante.[104][Grado de comprobación: 3iA]

Tratamiento para la recaída extramedular aislada

Con la mejora de los logros del tratamiento de niños con LLA, la incidencia de recidiva extramedular aislada ha disminuido. La incidencia de recaída aislada en el SNC es menor de 5% y la recaída testicular es menor de 1 a 2%.[105-107] Al igual que con las recaídas en la médula ósea y las recaídas mixtas, el tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la recaída es un factor pronóstico fundamental en las recaídas extramedulares aisladas.[108] Asimismo, en un estudio se notó que ser mayor de 6 años en el momento del diagnóstico es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada.[109] Es importante destacar que, en la mayoría de los niños con recaídas extramedulares aisladas, la enfermedad medular submicroscópica se puede observar mediante técnicas moleculares sensibles [110] y que las estrategias exitosas de tratamiento deben controlar eficazmente tanto la enfermedad local como la sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC que presentan una ERM mayor de 0,01% en una médula morfológicamente normal tienen un pronóstico más precario (SSC a 5 años, 30%) que los pacientes sin ERM o ERM menor de 0,01% (SSC a 5 años, 60%).[110]

Recaída en el sistema nervioso central

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil con recaída en el SNC:

  1. Quimioterapia sistémica e intratecal.
  2. Radiación craneal o craneoespinal.

Si bien el pronóstico para los niños con recaída aislada en el SNC ha sido bastante precario en el pasado, el tratamiento sistémico o intratecal intensivo, seguido de radiación craneal o craneoespinal mejoró el pronóstico, sobre todo, para los pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[16,108,111,112]

Pruebas (quimioterapia y radioterapia):

  1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG), en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no habían recibido radioterapia de manera previa y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80%, en comparación con las tasas de SSC de aproximadamente 45% de los niños con recaída en el SNC en los 18 meses a partir del diagnóstico.[108]
  2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva durante 1 año seguido de 18 Gy de radiación craneal sola.[16] La SSC a 4 años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial menor de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación craneoespinal (24 Gy craneal o 15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52%.

Se publicaron varias series de casos que describen el TCMH para tratar la recaída aislada en el SNC.[113,114] Son necesarios más estudios sobre el uso de trasplantes para tratar la recaída aislada en el SNC que se presenta en menos de 18 meses desde el diagnóstico, en especial, la recaída de células T en el SNC.

Pruebas (TCMH):

  1. En un estudio en el que se compararon los desenlaces de los pacientes tratados con trasplantes de hermanos con ALH compatible o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG mencionados arriba, las probabilidades de supervivencia a 8 años sin leucemia ajustadas por edad y duración de la primera remisión fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[115][Grado de comprobación: 3iiiDii] En este estudio retrospectivo basado en registros, se incluyeron trasplantes en recaídas tempranas (<18 meses a partir del diagnóstico) y tardías.
    • Debido al pronóstico relativamente bueno de los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con quimiorradioterapia sola (>75%), por lo general, no se recomienda el trasplante para este grupo.

Recidiva testicular

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento de la recaída La SSC a 3 años de niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; para los niños con recaída testicular tardía es de aproximadamente 85%.[116]

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar en Norteamérica para la LLA infantil con recaída en los testículos:

  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.

El abordaje estándar para tratar la recaída testicular aislada en Norteamérica es la administración de quimioterapia intensiva que incluye dosis altas de metotrexato.[117] Los pacientes que no responden con una RC después de la inducción también reciben radioterapia local.

En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, se realiza una orquiectomía del testículo comprometido en lugar de administrar radiación. Se realiza una biopsia del otro testículo en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). En un estudio en el que se observaron biopsias testiculares al final del tratamiento de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de la supervivencia para los pacientes con detección temprana de la enfermedad oculta.[118] Si bien hay datos clínicos limitados en relación con el desenlace sin el uso de radioterapia u orquiectomía, se está probando en ensayos clínicos el uso de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) con las que se puede lograr alcanzar concentraciones antileucémicas en los testículos.

Pruebas (tratamiento de la recaída testicular [informes de casos]):

  1. Algunos investigadores de los Países Bajos trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y en intervalos regulares durante el resto de del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los cinco niños fueron sobrevivientes a largo plazo.[117]
  2. En una serie pequeña de niños que habían presentado recaída testicular aislada después de un TCMH por una recaída sistémica previa de LLA, de 5 a 7 niños presentaron SSC extendida sin un segundo TCMH.[104][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Ensayos de leucemia linfoblástica aguda en primera recaída

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. TACL 2008-002 (NCT00981799) (Trial of Nelarabine, Etoposide, and Cyclophosphamide in Relapsed T-cell ALL and T-cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, realizado por el grupo de ensayos clínicos Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma, se prueba la viabilidad de administrar nelarabina en combinación con ciclofosfamida y etopósido como reinducción para los pacientes con LLA de células T en primera recaída (así como para aquellos con fracaso de la terapia de inducción primaria). En cohortes de pacientes posteriores, se intensificarán las dosis de nelarabina y ciclofosfamida a fin de determinar las dosis máximas toleradas de estos fármacos cuando se administran en combinación.
  2. DFCI-11-237 (NCT01523977) (Everolimus With Multiagent Reinduction Chemotherapy in Pediatric Patients With ALL): los pacientes en primera recaída son aptos para registrarse en el ensayo del Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium que prueba la viabilidad de administrar everolimús, un inhibidor de mTOR oral, en combinación con una reinducción multifarmacológica (vincristina, prednisona, doxorrubicina, PEG-L-asparaginasa intravenosa y quimioterapia intratecal).

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas

Las siguientes son las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  1. NCT01471782 (Clinical Study With Blinatumomab in Pediatric and Adolescent Patients With Relapsed/Refractory B-Precursor ALL): este es un ensayo de fases I y II en el que se evalúa la inocuidad y eficacia del blinatumomab, una molécula de fijación de CD3-CD19, para identificar células T autógenas a fin de tratar la LLA de células B.
  2. COG-ADVL1114 (NCT01403415) (Temsirolimus, Dexamethasone, Mitoxantrone Hydrochloride, Vincristine Sulfate, and Pegaspargase in Treating Young Patients With Relapsed ALL or Non-Hodgkin Lymphoma [NHL]): este es un ensayo de fase I para determinar la viabilidad e inocuidad de la adición de tres dosis de temsirolimús (intravenoso) al régimen de inducción ALL R3 del Reino Unido para los pacientes con LLA recidivante y LNH.

Se dispone de varios ensayos clínicos en los que se investigan nuevos fármacos y combinaciones de estos para niños con LLA en segunda o posteriores recaídas o resistente al tratamiento y se deben tener en cuenta. En estos ensayos se examinan los tratamientos dirigidos específicos para la LLA, como las terapias con base en anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para el crecimiento y la supervivencia de las células leucémicas.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  73. Sanchez-Garcia J, Serrano J, Serrano-Lopez J, et al.: Quantification of minimal residual disease levels by flow cytometry at time of transplant predicts outcome after myeloablative allogeneic transplantation in ALL. Bone Marrow Transplant 48 (3): 396-402, 2013. [PUBMED Abstract]
  74. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002. [PUBMED Abstract]
  75. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, et al.: No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 19 (14): 3406-14, 2001. [PUBMED Abstract]
  76. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, et al.: Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (Getmon). Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 245-59, 2008. [PUBMED Abstract]
  77. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, et al.: Outcomes of unrelated cord blood transplants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 34 (10): 901-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  78. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al.: Results of the Cord Blood Transplantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood 112 (10): 4318-27, 2008. [PUBMED Abstract]
  79. Smith AR, Baker KS, Defor TE, et al.: Hematopoietic cell transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second complete remission: similar outcomes in recipients of unrelated marrow and umbilical cord blood versus marrow from HLA matched sibling donors. Biol Blood Marrow Transplant 15 (9): 1086-93, 2009. [PUBMED Abstract]
  80. Zhang MJ, Davies SM, Camitta BM, et al.: Comparison of outcomes after HLA-matched sibling and unrelated donor transplantation for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (8): 1204-10, 2012. [PUBMED Abstract]
  81. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Graft-versus-leukemia effect in hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: significantly lower relapse rate in unrelated transplantations. Bone Marrow Transplant 40 (10): 951-5, 2007. [PUBMED Abstract]
  82. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008. [PUBMED Abstract]
  83. Davies SM, Wang D, Wang T, et al.: Recent decrease in acute graft-versus-host disease in children with leukemia receiving unrelated donor bone marrow transplants. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 360-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  84. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007. [PUBMED Abstract]
  85. Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, et al.: Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev 18 (3): 181-92, 2004. [PUBMED Abstract]
  86. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008. [PUBMED Abstract]
  87. Pulsipher MA, Bader P, Klingebiel T, et al.: Allogeneic transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: the emerging role of peritransplantation minimal residual disease/chimerism monitoring and novel chemotherapeutic, molecular, and immune approaches aimed at preventing relapse. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 62-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  88. Lankester AC, Bierings MB, van Wering ER, et al.: Preemptive alloimmune intervention in high-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia patients guided by minimal residual disease level before stem cell transplantation. Leukemia 24 (8): 1462-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  89. Horn B, Soni S, Khan S, et al.: Feasibility study of preemptive withdrawal of immunosuppression based on chimerism testing in children undergoing myeloablative allogeneic transplantation for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 43 (6): 469-76, 2009. [PUBMED Abstract]
  90. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22 (9): 1696-705, 2004. [PUBMED Abstract]
  91. Rubin J, Vettenranta K, Vettenranta J, et al.: Use of intrathecal chemoprophylaxis in children after SCT and the risk of central nervous system relapse. Bone Marrow Transplant 46 (3): 372-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  92. Thompson CB, Sanders JE, Flournoy N, et al.: The risks of central nervous system relapse and leukoencephalopathy in patients receiving marrow transplants for acute leukemia. Blood 67 (1): 195-9, 1986. [PUBMED Abstract]
  93. Oshima K, Kanda Y, Yamashita T, et al.: Central nervous system relapse of leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (10): 1100-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  94. Ruutu T, Corradini P, Gratwohl A, et al.: Use of intrathecal prophylaxis in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for malignant blood diseases: a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplant 35 (2): 121-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  95. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al.: Outcome of acute leukemia relapsing after bone marrow transplantation: utility of second transplants and adoptive immunotherapy. Bone Marrow Transplant 19 (7): 709-19, 1997. [PUBMED Abstract]
  96. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, et al.: Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 34 (8): 721-7, 2004. [PUBMED Abstract]
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  99. Bajwa R, Schechter T, Soni S, et al.: Outcome of children who experience disease relapse following allogeneic hematopoietic SCT for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 48 (5): 661-5, 2013. [PUBMED Abstract]
  100. Schechter T, Avila L, Frangoul H, et al.: Effect of acute graft-versus-host disease on the outcome of second allogeneic hematopoietic stem cell transplant in children. Leuk Lymphoma 54 (1): 105-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  101. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009. [PUBMED Abstract]
  102. Collins RH Jr, Goldstein S, Giralt S, et al.: Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 26 (5): 511-6, 2000. [PUBMED Abstract]
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  104. Bhadri VA, McGregor MR, Venn NC, et al.: Isolated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL: outcome without second transplant. Bone Marrow Transplant 45 (2): 397-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  105. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  106. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  107. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  108. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999. [PUBMED Abstract]
  109. Domenech C, Mercier M, Plouvier E, et al.: First isolated extramedullary relapse in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Cooprall-97 study. Eur J Cancer 44 (16): 2461-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  110. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  111. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  112. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  113. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  114. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  115. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  116. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992. [PUBMED Abstract]
  117. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997. [PUBMED Abstract]
  118. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/22/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre la Leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA)

Se añadió a Smith et al. como referencia 1.

Se revisó el texto para indicar que para la LLA, la tasa de supervivencia general a 5 años ha aumentado durante el mismo período de 60 a cerca de 90% en los niños menores de 15 años y de 28 a más de 75% en los adolescentes de 15 a 19 años.

Se añadió texto para indicar que los portadores de una traslocación robertsoniana que afecta los cromosomas 15 y 21 están especifica y altamente predispuestos a presentar LLA iAMP21 (se citó a Li et al. como referencia 14).

Se añadió a Buitenkamp et al. como referencia 21 y a Migliorini et al. como referencia 32.

Factores pronósticos que afectan el tratamiento según el riesgo

Se añadió texto para indicar que en un estudio retrospectivo grande de pacientes con síndrome de Down y LLA, menores de 6 años de edad, y un recuento de glóbulos blancos menor de 10,000/µL, y la presencia de la fusión ETV6-RUNX1 son factores pronósticos independientes de SSC. La incapacidad de lograr una remisión y la mortalidad que se relaciona con el tratamiento, también es más alta en los pacientes con Síndrome de Down (se citó a Buitenkamp et al. como referencia 54).

Se revisó el texto para indicar que las mutaciones que activan el gen NOTCH1 se presenta aproximadamente entre 50 y 60% de los casos de LLA de células T; las mutaciones que no activan el gen FBXW7 se presentan aproximadamente en 15% de los casos, lo que hace que aproximadamente 60% de los casos presenten activación de la vías Notch por mutaciones en al menos uno de estos genes (se citó a Gallo Llorente et al. como referencia 86).

Se añadió a Fogelstrand et al. como referencia 90.

Se revisó el texto para indicar que otro estudio reveló que el subgrupo de LLA de células T precursoras tempranas no presentaron SSC a 5 años significativamente inferior en comparación con los casos de células T no precursoras (76 vs. 84%); se necesitan estudios ulteriores de cohortes en más pacientes para establecer firmemente la importancia pronóstica de la LLA de células T precursoras tempranas (se citó a Patrick et al. como referencia 104).

Se revisó el texto para indicar que no parece que la presencia de anomalías citogenéticas secundarias, como la eliminación de ETV6 (12p) o CDKN2A/B (9p), incide en los resultados de los pacientes con la fusión ETV6-RUNX1 (se citó a Enshaei et al. y a Barbany et al. como referencias 137 y 138, respectivamente).

Se revisó el texto sobre la amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) y se añadió texto sobre los resultados de ensayos del United Kingdom-ALL clinical trials group y el Children's Oncology Group (COG) con relación a la importancia pronóstica y la presencia del iAMP21 en pacientes de LLA (se citó a Heerema et al., Moorman et al., y a Harrison et al. como referencias 165, 166 y 167, respectivamente).

Se añadió a Olsson et al. como referencia 177.

Se añadió texto sobre la prevalencia e importancia pronóstica de la eliminación del ERG (se citó a Zaliova et al. y a Clappier et al. como referencias 178 y 179, respectivamente).

Se añadió texto sobre el ensayo NCI-2014-00712/AALL1231 y el criterio que utiliza el COG para asignar las categorías de riesgo.

Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil

Se añadió texto para indicar que el estudio AIEOP ALL-BFM-2000 el cual no encontró diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia sin enfermedad en los pacientes con características de riesgo alto que recibieron un trasplante versus aquellos que no, luego del reajuste por tiempo de espera para un trasplante hematopoyético con células madre (THCM) (se citó a Conter et al. como referencia 34 y el grado de comprobación científica 2Dii).

Tratamiento dirigido al sistema nervioso central para niños con LLA

Se añadió texto sobre el ensayo NCI-2014-00712/AALL1231 como opción de tratamiento presintomático del SNC bajo evaluación clínica.

Tratamiento de posinducción para niños con subgrupos de LLA específicos

Se añadió texto sobre el ensayo NCI-2014-00712/AALL1231 como opción de tratamiento bajo evaluación clínica para las LLA de células T.

Se añadió texto sobre el ensayo NCI-2014-00712/AALL1231 como opción de tratamiento bajo evaluación clínica para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con LLA.

Tratamiento de LLA infantil recidivante

Se añadió texto para indicar que un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) en 27 pacientes con síndrome de Down con LLA que se sometieron a un trasplante hematopoyético de células madre (THCM) entre 2000 y 2009 indicó que la recuperación hematopoyética, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) indicó que la recuperación hematopoyética, (EICH) y la mortalidad relacionada con el trasplante, estaba comprendida dentro del rango esperado para los pacientes de LLA sin síndrome de Down, en esa serie, las recaídas en vez de toxicidad por trasplante fue la primera causa de fracaso en los tratamientos.

Se añadió texto para indicar que en el estudio ALL-REZ BFM P95/96 en el grupo BFM, la reinducción final de la enfermedad residual mínima (ERM) predijo de forma significativa el resultado pronóstico en niños con riesgo intermedio de recaída de LLA de células B tratado con quimioterapia sola en una segunda remisión completa.

Se añadió a Balduzzi et al. como referencia 67 y a Sanchez-Garcia et al. como referencia 73 y al grado de comprobación científica 3iiB.

Se añadió texto para indicar In one report, 13 patients with ALL and high MRD at the time of planned transplant received an additional cycle of chemotherapy in an attempt to lower MRD before proceeding to HSCT. Ten of the 13 patients (77%) remained in CR post-HSCT, with no relapses observed in the eight patients who achieved low MRD after the additional chemotherapy cycle. In comparison, only 6 of 21 high-MRD patients (29%) who proceeded directly to HSCT without receiving additional pre-HSCT chemotherapy remained in CR.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia linfoblástica aguda infantil son:

  • Robert J. Arceci, MD, PhD (Phoenix Children's Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Leucemia linfoblástica aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/LLAinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 22 de diciembre de 2014