Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Abordajes quirúrgicos
        Trasplante ortóptico de hígado
        Consideraciones especiales sobre la resección quirúrgica
Quimioterapia
        Quimioterapia prequirúrgica
        Quimioterapia posquirúrgica
        Quimioterapia y enfermedad metastásica
Función limitada de la radioterapia
Otros abordajes de tratamiento

Nota: algunas de las referencias bibliográficas del texto de esta sección están acompañadas por un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación ¹.)

Muchas de las mejoras logradas en la supervivencia de cáncer infantil se alcanzaron mediante el uso de nuevos tratamientos que intentaron superar los mejores tratamientos disponibles aceptados. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que actualmente se acepta como estándar. Esta comparación se puede realizar en un estudio aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo y la comparación de sus resultados con aquellos obtenidos anteriormente con el tratamiento estándar.

Debido a que el cáncer es relativamente poco frecuente en los niños, todos los niños con cáncer de hígado se deben considerar aptos para ingresar en un ensayo clínico. Es necesario que un grupo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles planifique y ejecute un tratamiento óptimo.[1]

Tradicionalmente, se necesitó una resección quirúrgica completa del tumor primario para curar los tumores malignos de hígado en los niños.[2-5]; [6][Grado de comprobación: 3iiA] La meta de los procedimientos quirúrgicos definitivos sigue siendo la resección quirúrgica completa del tumor primario, pero la resección quirúrgica a menudo se combina con otras modalidades de tratamiento (por ejemplo, quimioterapia) para alcanzar esta meta.

Abordajes quirúrgicos

La cirugía se usa de tres maneras para tratar el cáncer de hígado primario infantil:

• Resección quirúrgica inicial (sola o seguida de quimioterapia).
• Resección quirúrgica diferida (quimioterapia seguida de cirugía).
• Trasplante ortóptico de hígado.

La sincronización del abordaje quirúrgico es de suma importancia. Por esta razón, los cirujanos con experiencia en la resección y el trasplante de hígado infantil deben participar desde los primeros momentos en el proceso de toma de decisiones para determinar la sincronización óptima y el alcance de la resección.

Si un equipo quirúrgico con experiencia puede extirpar el tumor completamente, se puede necesitar menos quimioterapia posoperatoria. Si se debe administrar quimioterapia preoperatoria, es muy importante consultar con frecuencia con el equipo quirúrgico acerca de la sincronización de la resección, porque la quimioterapia prolongada puede conducir a retrasos innecesarios y, en raros casos, a la evolución del tumor.

La participación temprana de un cirujano pediatra especializado en hígado es especialmente importante para los pacientes con enfermedad en estadios 3 y 4 de PRETEX, los pacientes con compromiso de los vasos hepáticos principales y los pacientes con concentraciones bajas de α-fetoproteína (AFP).[7] Mientras inicialmente se creyó que el compromiso vascular era una contraindicación para la resección, los cirujanos especializados en hígado pueden poner en práctica abordajes dinámicos que eviten un trasplante.[7,8]; [9][Grado de comprobación: 3iiA] En un grupo de pacientes adultos de los que se creyó inicialmente que no eran resecables, se resecó 85% de los pacientes usando un abordaje dinámico del tumor con una tasa de mortalidad de 6%.[8] Los márgenes de resección fueron claros en más de 90% de los pacientes. El logro de una resección completa es imperativo, ya que el trasplante de rescate en pacientes con resección incompleta tiene un resultado inferior al de los pacientes sometidos a trasplante como tratamiento quirúrgico primario.[10]

La decisión sobre el abordaje quirúrgico a emplear habitualmente depende de muchos factores, incluso los siguientes:

• Estadio de PRETEXT.
• Tamaño del tumor primario.
• Presencia de enfermedad hepática multifocal.
• Compromiso vascular.
• Concentraciones de AFP.
• Si la quimioterapia preoperatoria puede convertir un tumor irresecable en un tumor potencialmente resecable.
• Si la enfermedad hepática cumple con los criterios quirúrgicos y patológicos para un trasplante ortóptico de hígado.

En los ensayos clínicos realizados en América del Norte, el Children's Oncology Group (COG) ha recomendado que se lleve a cabo la cirugía inicialmente si se puede lograr una resección completa (para mayor información, consultar la sección sobre Estadificación posquirúrgica del cáncer de hígado infantil ²). En los ensayos clínicos realizados en Europa que usan el sistema de estadificación prequirúrgica (para mayor información, consultar la sección sobre Estadificación prequirúrgica del hepatoblastoma y el carcinoma hepatocelular ³), solo los pacientes con enfermedad en estadio 1 de PRETEXT se someten a resección quirúrgica y se realiza una biopsia a todos los demás pacientes. El COG está investigando el uso del estadio PRETEXT en el momento del diagnóstico y después de la quimioterapia para determinar el abordaje quirúrgico óptimo y su sincronización (COG-AHEP0731 ⁴).

Es difícil comparar los abordajes norteamericanos y europeos. Sin embargo, se obtuvieron resultados algo comparables en niños con tumores en estadios 1 y 2 de PRETEXT en dos estudios internacionales en los que los niños con enfermedad en estadio 2 se trataron con cirugía diferida (quimioterapia con doxorubicina y cisplatino, o cisplatino solo antes intentar la resección quirúrgica del tumor primario de hígado). Los pacientes con tumores en estadio 1 de PRETEXT se trataron con cirugía inicial (la quimioterapia se administró después de una resección completa).[11,12] Los pacientes con tumores en estadio 3 de PRETEXT se trataron con quimioterapia neoadyuvante (4 ciclos de cisplatino y doxorubicina, o cisplatino, vincristina y fluorouracilo) con una nueva evaluación de la resecabilidad y resección si fue posible y, a continuación, dos ciclos más de quimioterapia. La supervivencia general (SG) a 5 años fue de 75%. La supervivencia a 5 años de los pacientes con tumores en estadios 1 y 2 de PRETEXT es de 90 a 100% en los estudios europeos, y parece ser similar a la de los niños tratados en los estudios de América del Norte en los que se realizó la cirugía antes de administrar la quimioterapia. En comparación, en una encuesta de niños con tumores hepáticos tratados antes del uso uniforme de la quimioterapia combinada, se encontró que 45 de 78 pacientes (57%) de hepatoblastoma sometidos a escisión completa del tumor sobrevivieron, mientras que no sobrevivió ningún niño con márgenes positivos o enfermedad macroscópica después de la resección.[3]

Trasplante ortóptico de hígado

Recientemente se relacionó el trasplante de hígado con un éxito significativo en el tratamiento de los niños con tumores hepáticos irresecables.[13-15][Grado de comprobación: 3iiA] En un análisis de la experiencia en todo el mundo se documentó una tasa de supervivencia postrasplante de 70 a 80%.[10,16,17] La invasión intravenosa, los ganglios linfáticos positivos y la diseminación contigua no tuvieron un efecto adverso considerable sobre el desenlace. Se indicó que la quimioterapia adyuvante administrada después del trasplante puede reducir el riesgo de recurrencia tumoral.[18]

Hay resultados discrepantes relacionados con los desenlaces en pacientes con metástasis pulmonar en el momento del diagnóstico que se someten a un trasplante ortóptico de hígado después de la resolución completa de la enfermedad pulmonar en respuesta a la quimioterapia pretrasplante. En algunos estudios se notificaron desenlaces favorables para este grupo de pacientes,[10] mientras que en otros se observaron tasas altas de recidiva del hepatoblastoma.[17,19] Todos estos estudios son limitados debido al escaso número de pacientes; se necesita más estudio para definir mejor los desenlaces en este subgrupo de pacientes.

El registro de United Network for Organ Sharing (UNOS) Standard Transplant and Research Files informó sobre todos los niños menores de 18 años listados para un trasplante de hígado en los Estados Unidos desde octubre de 1987 a julio de 2004. De esos niños, 135 padecían de hepatoblastoma y 41 de carcinoma hepatocelular; ambos grupos recibieron trasplante de hígado con tasas de supervivencia a 5 años de 69% para el hepatoblastoma y de 63% para el carcinoma hepatocelular. Las tasas de supervivencia a los 10 años fueron similares a las tasas a los 5 años.[20,21] En otro estudio de tres instituciones de niños con carcinoma hepatocelular, la tasa de supervivencia sin enfermedad a los 5 años fue de aproximadamente 60%.[22] La aplicación de los criterios de Milán para la selección de UNOS de los receptores de los hígados de donantes difuntos es polémica.[23] Sin embargo, los trasplante de hígado de un donante vivo son más comunes en los niños y el desenlace es similar.[19,24] Los factores de riesgo significativos para una recidiva del carcinoma hepatocelular fueron invasión vascular, metástasis a distancia, compromiso de los ganglios linfáticos, tamaño del tumor y género masculino. Debido al pronóstico precario de los pacientes de carcinoma hepatocelular, se debe considerar un trasplante de hígado lo más temprano posible para trastornos tales como la tirosinemia y la colectasis intrahepática familiar, antes de que se presente una insuficiencia hepática o una neoplasia maligna.

Consideraciones especiales sobre la resección quirúrgica

La ruptura del tumor en el momento de la presentación que resulta en hemorragia grave que se puede controlar mediante una embolización arterial a través de un catéter o una resección parcial para estabilizar al paciente, no excluye un desenlace favorable cuando se sigue con quimioterapia y cirugía definitiva.[25]

Enfermedad residual microscópica después de la resección

Puede no ser necesaria una segunda resección de márgenes positivos o radioterapia en pacientes de hepatoblastoma resecado en forma incompleta cuyo tumor residual es microscópico y que luego reciben quimioterapia.[17,26] En un estudio europeo realizado entre 1990 y 1994, se encontró tumor en los márgenes quirúrgicos de 11 pacientes después de una resección hepática y solo dos murieron, ninguno de los cuales tenía recidiva local. No se sometió a ninguno de los 11 pacientes a una segunda resección y solo un paciente recibió radioterapia después de la operación. Todos los pacientes se trataron con cuatro ciclos de cisplatino y doxorubicina antes de la cirugía y dos ciclos de quimioterapia posoperatoria. En otro estudio europeo sobre hepatoblastoma de riesgo alto, 11 pacientes tenían un tumor residual microscópico después de la cirugía inicial y recibieron entre 2 y 4 ciclos de quimioterapia posoperatoria sin cirugía adicional. Sobrevivieron 9 de esos 11 pacientes.[17]

Resección quirúrgica de la enfermedad metastásica

La resección quirúrgica de una enfermedad distante también contribuyó a la cura de niños con hepatoblastoma. Se recomienda la resección de las metástasis pulmonares cuando el número de metástasis es limitado [27,28] y a menudo se realiza al mismo tiempo que la resección del tumor primario. Toda vez que sea posible, se recomienda la resección de áreas de enfermedad localmente invasora, como el diafragma, y de metástasis cerebrales aisladas.[29]

Quimioterapia

En los últimos años, prácticamente todos los niños con hepatoblastoma se trataron con quimioterapia y, en algunos centros, se trata a los niños con hepatoblastoma resecable con quimioterapia preoperatoria, que puede reducir la incidencia de complicaciones quirúrgicas en el momento de la resección.[11,12,26]

Quimioterapia prequirúrgica

En un estudio internacional, se administró quimioterapia neoadyuvante antes de la resección (doxorubicina y cisplatino) a todos los niños con hepatoblastoma, con metástasis o sin esta, en estadios 2, 3 o 4 de PRETEXT. La quimioterapia se toleró bien. El hepatoblastoma en estadio 1 de PRETEX se resecó y se trató con la misma quimioterapia. Después de la quimioterapia y excluyendo a los que recibieron trasplante de hígado (menos de 5% de pacientes), se obtuvo una resección completa en 87% de los niños. Esta estrategia resultó en una SG a 5 años de 75% después del diagnóstico para todos los niños que participaron en el estudio.[11] Se observaron resultados idénticos en un estudio internacional de seguimiento.[12] El Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL) comparó cisplatino con cisplatino y doxorubicina en pacientes de hepatoblastoma de riesgo estándar antes de la cirugía. El riesgo estándar se definió como tumor limitado al hígado que no comprometiera más de tres sectores. Las tasas de resección fueron similares para los grupos de cisplatino (95%) y los grupos de cisplatino y doxorubicina (93%), al igual que la SG (95 y 93%, respectivamente).[30][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio de SIOPEL se trató a pacientes de hepatoblastoma de riesgo alto con cisplatino que se alternaba con carboplatino y doxorubicina en dosis intensivas. En 74 pacientes con tumores de estadio 4 de PRETEXT, 22 de los cuales también tenían metástasis, 31 se volvieron resecables y 26 recibieron un trasplante. La SG a 3 años de este grupo fue de 69%± 11%. La SG a 3 años de todos los pacientes con metástasis fue de 62% ± 12%.[17]

Quimioterapia posquirúrgica

En contraste, en un protocolo de tratamiento para niños con hepatoblastoma formulado por el American Intergroup, se promovió la resección en el momento del diagnóstico para todos los tumores susceptibles de resección sin riesgo indebido. En el marco del protocolo (COG-P9645 ⁵), no se trató a niños con tumores en estadio I de histología puramente fetal con quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, a menos que padecieran de una enfermedad evolutiva. Se necesitarán estudios adicionales para determinar si la quimioterapia preoperatoria es preferible a la resección seguida de quimioterapia para los niños con hepatoblastoma en estadios 2, 3 y 4 de PRETEXT.

Quimioterapia y enfermedad metastásica

En casos poco frecuentes, la quimioterapia erradicó completamente las metástasis pulmonares y eliminó focos tumorales multinodulares en el hígado. La quimioterapia multifarmacológica intensiva basada en platino y doxorubicina puede inducir regresiones completas en aproximadamente 50% de los pacientes, con una subsiguiente supervivencia sin complicaciones a 3 años de 56%.[17] La quimioterapia ha tenido mucho más éxito en el tratamiento del hepatoblastoma que en el carcinoma hepatocelular.[4,5,11,12,31-33]

Función limitada de la radioterapia

Se cuestiona la utilidad de la radioterapia porque el hígado no puede tolerar dosis altas de radiación.[32,34]

La radioterapia, incluso combinada con quimioterapia, no ha curado a los niños con tumores irresecables. Es posible que la radioterapia cumpla una función en el manejo del hepatoblastoma resecado de modo incompleto,[32,34] aunque en un estudio de 154 pacientes de hepatoblastoma no se confirmó este hallazgo.[26] En este estudio se observó que la segunda resección de márgenes positivos o la radioterapia pueden no ser necesarias para pacientes con hepatoblastoma resecado de manera incompleta cuyo tumor residual es microscópico.[26]

Para los pacientes con enfermedad en estadio IV en quienes se controla la enfermedad extrahepática, pero el tumor primario permanece irresecable después de la quimioterapia estándar, se usó la radioterapia como medida de tratamiento interino antes de la nueva exploración quirúrgica.

Otros abordajes de tratamiento

Otros abordajes de tratamiento, como la quimioembolización transarterial, se utilizaron en pacientes con hepatoblastoma en estadio III estadificado después de la cirugía.[35,36]

En los adultos con hígados cirróticos, se puede tratar con éxito tumores pequeños (<5 cm) con criocirugía, inyección intratumoral de alcohol y ablación por radiofrecuencia.[37-39] Algunos abordajes locales, como la criocirugía, la ablación por radiofrecuencia y la embolización transarterial que suprimen la evolución tumoral de un carcinoma hepatocelular, se usan como terapia puente en adultos para demorar el crecimiento del tumor mientras el paciente está en la lista de espera para un trasplante hepático cadavérico.[40] Se utilizó la quimioembolización transarterial en arterial en unos pocos niños para reducir con éxito el tamaño del tumor y permitir la resección.[36] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer primario del hígado en adultos ⁶.)

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