Apoyo y recursos

Propósito de este sumario del PDQ
Información general
Clasificación celular y variables pronósticas

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico Características de las células leucémicas Respuesta al tratamiento Grupos pronósticos         Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para la asignación de tratamiento al final de la inducción Terapia del sistema nervioso central         Sin prueba clínica de compromiso del SNC en el momento del diagnóstico         Con prueba clínica de compromiso del SNC en el momento del diagnóstico Ensayos clínicos en curso

Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación e intensificación Mantenimiento         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

Tratamiento de posinducción para subgrupos de leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica         Ensayos clínicos en curso Lactantes con leucemia linfoblástica aguda         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Pacientes de LLA adolescentes Leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia         Ensayos clínicos en curso

Leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Ensayos clínicos en curso

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Modificaciones a este sumario (12/18/09)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Incidencia y factores de riesgo.
• Clasificación celular.
• Variables pronósticas.
• Opciones de tratamiento.
• Consideraciones de tratamiento para ciertos subgrupos de LLA infantil.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para los médicos y otros profesionales de la salud que atienden a pacientes de cáncer infantil. No provee directrices o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadístico que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés y también en una versión para pacientes escrita en lenguaje menos técnico.

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Información general

El Instituto Nacional del Cáncer (NCI) provee los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del cáncer infantil como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad a la información con base científica sobre el cáncer a los profesionales de la salud, los pacientes y el público general.

El cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de cabecera, los subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, enfermeros especializados en pediatría, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los niños reciban tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo.)

La American Academy of Pediatrics formuló las directrices para los centros de cáncer infantil y su función en el tratamiento del paciente con cáncer pediátrico.[1] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) potencialmente supone muchas complicaciones posibles y exige cuidados médicos intensivos (por ejemplo, transfusiones, manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), este tratamiento se coordina mejor cuando está a cargo de oncólogos pediatras y se lleva a cabo en hospitales o centros oncológicos que disponga de todas las instalaciones necesarias para brindar cuidados médicos pediátricos de apoyo. La atención especializada es esencial para los niños con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y los especialistas a cargo de la atención del paciente se mantengan en contacto con el médico de referencia de la comunidad. Las líneas sólidas de comunicación optimizan cualquier atención de urgencia o interina que el niño necesita cuando está en el hogar.

En las últimas décadas se han logrado mejoras sorprendentes de la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después del mismo. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.)

La LLA es el cáncer más común que se diagnostica en los niños y representa 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón.[2] Anualmente, se diagnostica con LLA a aproximadamente 2.400 niños y adolescentes menores de 20 años en los Estados Unidos,[3] y ha habido un aumento gradual de la incidencia de LLA en los últimos 25 años.[4,5] Se observa un aumento marcado de la incidencia en niños de 2 a 3 años de edad (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón en niños de 8 a 10 años. La incidencia de LLA en niños de 2 a 3 años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que la de lactantes y casi 10 veces mayor que la de los adolescentes de 19 años. Debido a razones inexplicables, la incidencia de LLA en niños blancos es sustancialmente más elevada que en los niños negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños blancos de 2 a 3 años de edad que entre los niños negros.[3] La incidencia de LLA parece ser la más alta entre los niños hispanos (43 por cada millón).[6]

Se han identificado pocos factores relacionados con un aumento del riesgo de LLA.[3] Entre los factores de riesgo primarios no genéticos se incluyen la exposición prenatal a rayos X y la exposición postnatal a dosis altas de radiación (por ejemplo, la radiación terapéutica que se usó previamente para tratar trastornos tales como la tiña del cuello cabelludo y el agrandamiento del timo).[7]

Los niños con síndrome de Down tienen un aumento del riesgo de presentar LLA [8] y leucemia mieloide aguda (LMA),[9] con un riesgo acumulado de presentar leucemia de aproximadamente 2,1% a los 5 años de edad y de 2,7% a los 30 años de edad.[10] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son de LLA. Los pacientes de LLA y síndrome de Down tienen una incidencia más baja, tanto favorable como desfavorable, de hallazgos citogenéticos y una menor incidencia del fenotipo de células T.[8,10-13],[14] Aproximadamente 20% de los casos de LLA que se presentan en niños con síndrome de Down exhiben mutaciones JAK2 somáticamente adquiridas,[15-17] un hallazgo que es poco habitual en los niños de LLA más jóvenes, pero que se observa en un subconjunto de niños principalmente mayores y adolescentes de riesgo alto de LLA de células B precursoras.[18] Mientras que la vasta mayoría de casos de LMA en niños con síndrome de Down se presentan antes de los 4 años de edad (mediana de edad, 1 año),[10,13] la LLA en niños con síndrome de Down tiene una distribución por edad similar a la de los niños con LLA que no tienen síndrome de Down, con una mediana de edad de 3 a 4 años.[10,13] El desenlace en los niños con LLA y síndrome de Down, por lo general se notificó como más precario que el de los niños sin síndrome de Down.[11,12,14,19] La supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general más baja que se observan en los niños con síndrome de Down parecen vincularse con tasas más alta de mortalidad relacionada con el tratamiento,[12-14] y la ausencia de características biológicas favorables.[13,11] El aumento en la presentación de LLA también se relaciona con ciertas afecciones genéticas, como la neurofibromatosis,[20] el síndrome de Shwachman,[21,22] el síndrome de Bloom,[23] y la ataxia telangiectasia.[24]

Muchos de los casos de LLA que se presentan en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto provienen de la observación de que los reordenamientos del antígeno de la inmunoglobulina o el antígeno receptor de células T, que son únicos en las células leucémicas de cada paciente, se pueden detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[25,26] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes con LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas son portadores de células sanguíneas que muestran dichas anomalías en el momento del nacimiento.[25-27] Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[28]

Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión, entre 75 y 85% sobreviven por lo menos cinco años sin recidiva de leucemia después del diagnóstico, con los tratamientos actualizados que incorporan la terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia de combinación y tratamiento preventivo específico para el sistema nervioso central (es decir, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta).[2,3,29-32][Grado de comprobación: 2Di][33-37]

A pesar de los avances logrados en el tratamiento de la LLA infantil, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado por LLA. La investigación sistemática de estos factores exige extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos se ofrece a la mayoría de los pacientes o familiares. Los ensayos clínicos para niños y adolescentes con LLA generalmente se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento actualmente aceptado como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de tratamientos curativos para tratar la LLA infantil y otros tipos de cánceres infantiles se lograron por medio de descubrimientos realizados por investigadores y probados en ensayos clínicos aleatorios cuidadosamente controlados.[38,39] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1973-1996. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1999. Also available online. Last accessed April 19, 2007. 
   
   
3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online. Last accessed April 19, 2007. 
   
   
4. Xie Y, Davies SM, Xiang Y, et al.: Trends in leukemia incidence and survival in the United States (1973-1998). Cancer 97 (9): 2229-35, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Shah A, Coleman MP: Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 97 (7): 1009-12, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. McNeil DE, Coté TR, Clegg L, et al.: SEER update of incidence and trends in pediatric malignancies: acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 39 (6): 554-7; discussion 552-3, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Ross JA, Davies SM, Potter JD, et al.: Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants. Epidemiol Rev 16 (2): 243-72, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Whitlock JA: Down syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 135 (5): 595-602, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Hasle H: Pattern of malignant disorders in individuals with Down's syndrome. Lancet Oncol 2 (7): 429-36, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M: Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet 355 (9199): 165-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Chessells JM, Harrison G, Richards SM, et al.: Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 85 (4): 321-5, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al.: Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet 372 (9648): 1484-92, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Gaikwad A, Rye CL, Devidas M, et al.: Prevalence and clinical correlates of JAK2 mutations in Down syndrome acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 144 (6): 930-2, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Kearney L, Gonzalez De Castro D, Yeung J, et al.: Specific JAK2 mutation (JAK2R683) and multiple gene deletions in Down syndrome acute lymphoblastic leukemia. Blood 113 (3): 646-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al.: JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (23): 9414-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Whitlock JA, Sather HN, Gaynon P, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 106 (13): 4043-9, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Strevens MJ, Lilleyman JS, Williams RB: Shwachman's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia. Br Med J 2 (6129): 18, 1978.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Woods WG, Roloff JS, Lukens JN, et al.: The occurrence of leukemia in patients with the Shwachman syndrome. J Pediatr 99 (3): 425-8, 1981.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Passarge E: Bloom's syndrome: the German experience. Ann Genet 34 (3-4): 179-97, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Taylor AM, Metcalfe JA, Thick J, et al.: Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia. Blood 87 (2): 423-38, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, et al.: Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (1): 264-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Taub JW, Konrad MA, Ge Y, et al.: High frequency of leukemic clones in newborn screening blood samples of children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (8): 2992-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Greaves MF, Wiemels J: Origins of chromosome translocations in childhood leukaemia. Nat Rev Cancer 3 (9): 639-49, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Pui CH, Relling MV, Downing JR: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 350 (15): 1535-48, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al.: Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 14 (12): 2223-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Harms DO, Janka-Schaub GE: Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 14 (12): 2234-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Maloney KW, Shuster JJ, Murphy S, et al.: Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 14 (12): 2276-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Clasificación celular y variables pronósticas

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. Se utiliza la asignación de un tratamiento sobre la base del grado de riesgo para todos los niños que padecen de LLA, de manera que los niños que tienen un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto se puedan librar de un tratamiento más intenso y, por lo tanto, más tóxico; al mismo tiempo, se trata a los niños que tienen probabilidades más bajas de supervivencia con un enfoque agresivo y, por ende, más tóxico.[1,2]

La asignación de tratamiento de acuerdo con el grado de riesgo exige que se disponga de factores pronósticos confiables p0ara predecir el resultado. Para los niños que padecen de LLA, hay un número de características clínicas y de laboratorio que demostraron tener un valor pronóstico, algunos de ellos se describen a continuación. Los factores descritos se agrupan en las siguientes categorías: características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico y respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen con frecuencia del tratamiento y exigen un análisis multivariado para determinar los factores que operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir o anular la trascendencia de cualquiera de estos presuntos factores. Por ejemplo, en un informe del Children’s Cancer Group (CCG) se observó que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia de posinducción intensificada.[5]

El desenlace para los niños con síndrome de Down y LLA generalmente se notificó como más precario que el de los niños sin síndrome de Down.[6-8][Grado de comprobación: 2A] La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece relacionarse con tasas más altas de mortalidad vinculada al tratamiento [7,8][Grado de comprobación: 2A] y a la ausencia de características biológicas favorables.[6-8][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico se consideró un factor pronóstico preliminar adverso. Sin embargo, con una terapia más intensiva no resulta clara la significación pronóstica del compromiso testicular inicial.[9] En el EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no se notificó ninguna importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital se indica que se puede obtener un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Children's Oncology Group (COG) también adoptó esta estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos que se utiliza para la estratificación inicial de los niños con LLA para asignarles el tratamiento y, al final de esta sección, hay descripciones breves de los grupos pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

1. Edad en el momento del diagnóstico

   La edad en el momento del diagnóstico reviste una importancia considerable para el pronóstico al reflejar las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños pequeños (1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños mayores, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores se explica, por lo menos parcialmente, por la manifestación más frecuente de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidia con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] En estudios retrospectivos múltiples se indicó que los adolescentes de 16 a 21 años tienen mejor desenlace cuando se los trata con protocolos pediátricos en vez de los de adultos.[15-18] (Para mayor información sobre adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.)

   Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común es mayor en lactantes menores de 3 meses y en aquellos con una respuesta precaria y temprana a la profase de prednisona.[19-26] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia de reordenamientos del gen MLL.[27] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[22,27,28] Por lo general, se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de 6 meses; entre los 6 meses y 1 año disminuye la incidencia del reordenamiento del MLL.[29] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL tienen recuentos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) y desenlace precario.[29] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[30] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen una línea germinal (sin reordenamiento) del gen MLL con frecuencia suelen presentar un inmunofenotipo CD10/cLLA-positivo para las células B precursoras. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente mejor que los lactantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[22,31,32]

2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico

   Los recuentos altos de GB en el momento del diagnóstico representan un aumento en el riesgo de fracaso del tratamiento en pacientes con LLA de células B precursoras. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un pronóstico mejor o precario,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso funcional.[13,33] Un recuento de GB elevado se relaciona a menudo con otros factores pronósticos de alto riesgo, incluso desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como el t(4;11) y el t(9;22) (ver más abajo).

3. Estado del SNC en el momento del diagnóstico

   El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, se pueden ubicar en una de tres categorías de acuerdo con la cantidad de GB/µL y la presencia o ausencia de blastocitos en la citospina:

   • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) que resulta negativo a la citospina para blastocito independientemente del recuento de GB.
   • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µL y citospina positiva para blastocitos.
   • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 GB/µL o más y citospina positiva para blastocitos.

   Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto dentro del SNC como sistémicamente) en comparación con los pacientes que no satisfacen el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico pueden tener aumento del riesgo de recaída del SNC,[34] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente para todos los regímenes de tratamiento.[35] Cualquier aumento de riesgo vinculado con el estado SNC2 en los resultados generales se puede superar mediante terapia intratecal más intensiva.[36,37] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µL) con blastocitos en el momento del diagnóstico parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica un resultado general más precario.[37,38] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que se presentan en estado SNC1 en el momento del diagnóstico.[39]

4. Género

   En algunos estudios, el pronóstico para las niñas con LLA es ligeramente mejor que para los niños.[40-42] Una de las razones del mejor pronóstico para las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños; asimismo, los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y de SNC debido a factores que aún no se comprenden bien.[40-42] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSC a los cinco años (>80%), el género masculino no es un factor de riesgo adverso.[43,44]

5. Raza

   Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos.[45] Esta diferencia puede depender del tratamiento. En un informe del St. Jude Children's Research Hospital no se encontró diferencia en los desenlaces por grupos raciales.[46] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[46,47] Se desconocen las razones por las que los niños blancos o asiáticos tienen un mejor desenlace que los niños negros e hispanos, pero no se pueden explicar completamente sobre la base de factores pronósticos conocidos.[47]

1. Morfología

   En el pasado, los linfoblastos LLA se clasificaban según los criterios French-American-British (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[48] Debido a la carencia de una significación pronóstica independiente y a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que exhiben morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento del gen C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o leucemia de Burkitt) se deberían tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)

2. Inmunofenotipo
   • LLA de células B precursoras: la LLA de células B precursoras definidas por la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan de 80 a 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células B precursoras expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 se relaciona con los reordenamientos del gen MLL, particularmente el t(4;11) y un desenlace precario.[19,49] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene alguna importancia pronóstica independiente en ausencia de reordenamientos del gen MLL.[49,50]
   • Subtipos inmunológicos de la LLA de células B precursoras: hay tres subtipos principales de LLA de células B precursoras:
     • LLA Pro-B negativa para CD10 y sin inmunoglobulina de superficie o citoplásmica.
     • LLA de células B precursoras común positiva para LLA-CD10 y sin inmunoglobulina de superficie o citoplásmica.
     • LLA Pre-B con presencia de inmunoglobulina citoplásmica.

     Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con LLA de células B precursoras tienen el inmunofenotipo de la célula B precursora común y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor Pro-B. El Pro-B es el inmunofenotipo más común observado en lactantes pequeños y se relaciona frecuentemente con un desplazamiento en el t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA Pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (Igc), un estadio intermedio de diferenciación de las células B diferenciadas y 25% de los pacientes de LLA Pre-B presentan un desplazamiento en el t(1;19) (ver más abajo).[51]

     Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA-Pre-B transicional con expresión de inmunoglobulina de superficie de cadena pesada sin cadena liviana, sin compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento utilizado para la LLA de células B precursoras.[52]

     Aproximadamente 2% de los pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC), que también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma de Burkitt y del linfoma no Hodgkin similar al de Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de LLA de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero que tienen morfología L3 desplazamientos del gen C-MYC, también se deben tratar como la leucemia de Burkitt.[53] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)

   • LLA de células T precursoras: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de células T relacionadas con antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 más con CD2 o CD5) y se relaciona con frecuencia con una constelación de características clínicas entre las que se incluyen el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y una masa mediastínica.[51,54,55] Con una terapia apropiada más intensiva, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B.[51,54,56] Ni la presencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico, ni la tasa de resolución al recibir el tratamiento tienen alcance pronóstico.[56,57]

     Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidia) son poco frecuentes en la LLA de células T.[58] Se han identificado otros múltiples desplazamientos cromosómicos en la LLA de células T, con participación de muchos factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) que resultan en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[59] Muchas veces, estos desplazamientos no resultan aparentes por el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[59] La expresión alta del TLX1/HOX11 que resulta del desplazamiento que compromete este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T [60-62] y se relaciona con un desenlace más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[60,62-65] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [61,62,66] y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[60,61,63,66] aunque no en todos los estudios.[62] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero la importancia pronóstica no resulta clara.[67,68] En el contexto del tratamiento de la LLA del Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron relacionarse con un pronóstico favorable.[68] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable por las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, y el efecto pronóstico negativo fue más marcado en los adultos.[69]

   • Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA infantil tienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie asociados de diferenciación mieloide. La expresión del antígeno asociado con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y, de manera notable, con aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con reordenamiento genético TEL-AML1.[70] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[70,71]

3. Citogenética
   • Número de cromosomas
     • Hiperdiploidia: (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. El FISH de interfase puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[72] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (pacientes de 1 a 9 años con recuento de GB bajo) y en sí misma se relaciona con un pronóstico favorable.[12,73-75][Grado de comprobación: 3iiA] Sin embargo, el desenlace para los niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, el sexo y trisomías específicas.[11,76] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles a experimentar apoptosis [77] y acumular metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo;[78] esto puede explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide que se duplicó. Estos casos se pueden interpretar con base en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un desenlace favorable.[79]
     • Trisomías: de acuerdo con los enfoques utilizados por el antiguo Pediatric Oncology Group (POG) y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen relacionarse específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10 y 17) han mostrado tener un mejor resultado según lo demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), pero sin una LLA de riesgo alto.[76,80-83] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council se observó que las trisomías 4 y 18 fueron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[76]
     • Hipodiploidia: se observa una tendencia significativa hacia un desenlace progresivamente peor con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (casi haploidia) tienen los peores desenlaces.[84,85]

   • Desplazamientos cromosómicos

     Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA infantil y algunos de estos desplazamientos tienen importancia pronóstica según se describe más abajo.

     TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12 con el gen AML1 (RUNX1/CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero raras veces se observa en la LLA de células T.[86] El t(12;21) se presenta más habitualmente en niños de 2 a 9 años de edad.[87][Grado de comprobación: 2Di][11,88-90] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia baja de t(12;21) comparada con la de los niños blancos.[91] Los informes generalmente indican SSC y SG favorables en niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable se puede modificar por factores tales como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI y régimen de tratamiento.[86,92-94] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, un análisis multivariado de factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, como factores pronósticos independientes.[86] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con fusión TEL/AML1 en comparación con otras LLA de células B precursoras.[86,95][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes [96] y, en algunos estudios, las tasas de SG a largo plazo exceden el 90%.[86,87][Grado de comprobación: 2Di] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (con la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[97]

     El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar el tratamiento.[74,98-102] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células B precursoras y un recuento alto de GB.

     Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presentan en alrededor de 8% de los niños con casos de LLA infantil y generalmente se relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[77] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en 2% de los casos.[103] Los pacientes con t(4;11) son habitualmente lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos que otros niños con LLA a tener una enfermedad del SNC y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[104] Si bien tanto los lactantes como los adultos t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[74,104,105] Independientemente del tipo de anomalía del 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 tienen un resultado peor del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[25,29] Es interesante señalar que el t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B como en la LLA de células T.[106] El desenlace para los lactantes con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[25,106]

     El desplazamiento t(1;19) se presenta en 5 a 6% de los casos de LLA infantil y supone la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[107,108] El t(1;19) se puede presentar como un desplazamiento equilibrado o desequilibrado, y se relaciona principalmente con la LLA Pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA Pre B con el t(1;19).[46] Su presencia se relacionó inicialmente con un resultado inferior en el contexto de un tratamiento con base en antimetabolito.[107] En los estudios se observó que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) se puede superar en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[109,110] En algunos estudios se indica que los casos con desplazamiento t(1;19) equilibrado tienen un peor desenlace que aquellos con desplazamiento no equilibrado del der(19)t(1;19),[108] pero este hallazgo no se observó en forma constante.[111]

   • Otras anomalías cromosómicas

     La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos de 5% de los casos de LLA de células B precursoras y se relacionó con un desenlace inferior.[72,112,113][Grado de comprobación: 3iiiDi]

La rapidez con que se eliminan las células leucémicas después de iniciado el tratamiento se relaciona con el desenlace, al igual que el índice de enfermedad residual al final de la inducción. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico debido a que la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y la farmacodinamia y farmacogenómica del huésped influyen en la respuesta al tratamiento.[114] Se han utilizado varias formas para evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1. Respuesta de la médula ósea en el día 7 y el día 14:

   Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas a menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[74,115,116] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de asignarlos a un tratamiento.

2. Respuesta de la sangre periférica a la profase esteroide:

   Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos a menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo recuento de blastocitos periféricos permanece por encima de 1.000/µL (respuesta precaria a la prednisona).[21,99,117] La estratificación de tratamientos para los protocolos del BFM alemán se basa parcialmente en la respuesta inicial a la profase de inducción de siete días con prednisona (administrada inmediatamente antes de iniciar la inducción de la remisión). Los pacientes cuyo recuento de blastocitos es de menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona; aquellos con blastocitos no circulantes al final de la profase tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes.[118,119]

3. Respuesta de la sangre periférica a la terapia multifarmacológica de inducción:

   Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días de iniciada la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con los pacientes que eliminan los blastocitos periféricos en la semana del principio del tratamiento.[120,121] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica en las LLA, tanto de linaje T como de linaje B.[122]

4. Fracaso de la inducción:

   La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La leucemia persistente al final de la fase de inducción inicial se observa hasta en 5% de los niños con LLA. El fracaso de la inducción representa un resultado muy precario. En el estudio francés FRALLE 93 hubo una tasa de fracaso de la inducción de 3,8%.[123][Grado de comprobación: 3iA] La tasa de supervivencia general a cinco años para este grupo fue de 30%. Los pacientes con riesgo más alto de fracaso de inducción fueron los de LLA de células B precursoras positivas para el cromosoma Filadelfia o de fenotipo de células T, especialmente sin masa mediastínica.

5. Enfermedad residual mínima después de la terapia de inducción:

   Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (ERM) (es decir, células leucémicas en la sangre o la médula ósea) [124] que solo se puede detectar mediante técnicas sumamente sensitivas como la RCP o la citometría de flujo especializada. Hay numerosos grupos que notificaron que los pacientes con índices altos de ERM tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen índices bajos de ERM.[125-135][Grado de comprobación: 3iiDi] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1 o hiperdiploidia alta y trisomías desfavorables, una población con resultados generalmente favorables, los índices altos de ERM al finalizar la terapia de inducción parecen estar relacionados con índices más altos de recaída subsiguiente.[93,94] El estudio de la medición de la ERM en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las mediciones de ERM utilizando médula ósea.[124]

   Hasta el presente, en ningún estudio se ha observado que la disminución de la intensidad del tratamiento en los pacientes con bajos índices tempranos de ERM o sin ERM puede mantener la eficacia a la vez que disminuye la morbilidad. De la misma forma, en ningún estudio realizado hasta la fecha se ha observado que el aumento de la intensidad del tratamiento en los pacientes con altos índices tempranos de ERM mejora los resultados. En los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA infantil en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], St. Jude Children's Research Hospital y COG) se utilizan mediciones de ERM para determinar la terapia de posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de la ERM en la LLA solo se deben utilizar en ensayos clínicos.

 [Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.]

En los estudios realizados por el antiguo CCG se realizó una asignación del riesgo inicial de los pacientes mayores de 1 año de edad como de riesgo estándar o de riesgo alto, de acuerdo con el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo estándar incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes se clasificaron como de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de los protocolo del CCG se fundamentó en la respuesta temprana al tratamiento (respuesta de la médula ósea en el día 7 o el día 14); quienes respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo recibieron terapia aumentada de posinducción.

En estudios realizados por el antiguo POG, se definió el grupo de riesgo bajo con base en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para el riesgo bajo; además, fue necesaria la ausencia de desplazamientos adversos, ausencia de enfermedad del SNC y testicular, y presencia del desplazamiento TEL-AML1 o trisomía de los cromosomas 4 y 10. En el grupo de riesgo alto fue necesaria la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia del SNC o testicular, o presencia del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[136] La categoría de riesgo estándar incluyó pacientes que no satisfacían los criterios de inclusión en ninguna de las otras categorías de grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto para el CCG y el POG se definió mediante uno de los siguientes factores que tomaron precedencia sobre todas las demás consideraciones: presencia de t(9;22), médula M3 el día 29, o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploidia (índice ADN <0,95).[137]

Tradicionalmente, el grupo alemán BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. No se tomaron en cuenta la edad ni el recuento inicial de glóbulos blancos cuando se asignaron los grupos de riesgo. Los pacientes con un recuento absoluto de blastocitos de 1.000/μL o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un recuento absoluto de blastocito de <1.000/μL al final de la profase) se clasificaron como de riesgo estándar o riesgo moderado según si el cálculo dependiendo de masa de células leucémicas estimado era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastínica o compromiso del SNC se consideraron de riesgo moderado y todos los pacientes con t(9;22) se consideraron de riesgo alto.[13]

Desde el año 2000, la estratificación del riesgo en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante mediciones de la ERM en determinados momentos: la semana 5 y la semana 12 después de iniciado el tratamiento. Los pacientes que son negativos para la ERM en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen una ERM baja (<10^-3) en la semana 12 se consideran de riesgo moderado y los que tienen una ERM alta (≥10^-3) en la semana 12 se consideran como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM subsiguiente. El fenotipo, el cálculo de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con el t(9;22) o el t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las mediciones de la respuesta temprana.

Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG condujo al establecimiento de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[138] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células B precursoras se asignan inicialmente al grupo de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad y el recuento inicial de GB (1–9,99 años de edad y <50.000 GB/µL se considera riesgo estándar). Todos los niños con fenotipo de células T se consideran de riesgo alto, independientemente de la edad y el recuento inicial de GB. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología de la médula el día 7 o el día 14 y evaluación de la ERM al final de la inducción) y el análisis citogenético se utilizan a continuación para modificar la clasificación inicial del grupo de riesgo. Los pacientes de riesgo estándar según el NCI y respuesta morfológica rápida (médula M1 el día 14) y una ERM de menos de 0,1% y médula M1 el día 29, se asignan a uno de dos grupos con base en el análisis la citogenética. Los pacientes con t(12;21) o trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de riesgo estándar bajo" mientras que los pacientes sin ninguna de estas dos anomalías citogenéticas se consideran "de riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con respuesta morfológica lenta (médula M1 en el día 7 o el día 14) o ERM de más de 0,1% el día 29, se asignan a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de riesgo alto con LLA de células B precursoras, se dividen en los grupos de los que "responden rápido" (respuesta morfológica rápida y ERM baja) o de los que "responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 el día 29, o médula M2 o ERM mayor de 1% los días 29 y 43.

El DFCI LLA Consortium también está probando un nuevo sistema de clasificación del riesgo para pacientes de LLA de células B precursoras. Todos los pacientes se clasifican inicialmente como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el recuento de leucocitos, y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción de cinco fármacos para la remisión (cuatro semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de ERM. Los pacientes con ERM alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una terapia de consolidación posremisión más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación del riesgo inicial. La meta de este esquema nuevo de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará los desenlaces de los pacientes con ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes de LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente de la condición de su ERM. Todos los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente de la condición de su ERM o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre en la primera remisión.

En el St. Jude Children's Research Hospital, la clasificación de riesgo se basa principalmente en el índice de ERM (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas del tratamiento de inducción para la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo estándar (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).

Bibliografía

1. Smith M, Arthur D, Camitta B, et al.: Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 14 (1): 18-24, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Carroll WL, Bhojwani D, Min DJ, et al.: Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) : 102-31, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Pullen J, Shuster JJ, Link M, et al.: Significance of commonly used prognostic factors differs for children with T cell acute lymphocytic leukemia (ALL), as compared to those with B-precursor ALL. A Pediatric Oncology Group (POG) study. Leukemia 13 (11): 1696-707, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Arico M, Ziino O, Valsecchi MG, et al.: Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: presenting features and treatment outcome in the experience of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Cancer 113 (3): 515-21, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 217 (6): 310-20, 2005 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Trueworthy R, Shuster J, Look T, et al.: Ploidy of lymphoblasts is the strongest predictor of treatment outcome in B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 606-13, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Forestier E, Schmiegelow K; on behalf of the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology NOPHO.: The incidence peaks of the childhood acute leukemias reflect specific cytogenetic aberrations. J Pediatr Hematol Oncol 28 (8): 486-95, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. de Bont JM, Holt B, Dekker AW, et al.: Significant difference in outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on pediatric vs adult protocols in the Netherlands. Leukemia 18 (12): 2032-5, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Stock W, La M, Sanford B, et al.: What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112 (5): 1646-54, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 17 (2): 445-55, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 (12): 3527-34, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al.: Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 94 (4): 1209-17, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Biondi A, Cimino G, Pieters R, et al.: Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 96 (1): 24-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Chessells JM, Harrison CJ, Watson SL, et al.: Treatment of infants with lymphoblastic leukaemia: results of the UK Infant Protocols 1987-1999. Br J Haematol 117 (2): 306-14, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Pui CH, Chessells JM, Camitta B, et al.: Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements. Leukemia 17 (4): 700-6, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Biondi A, Rizzari C, Valsecchi MG, et al.: Role of treatment intensification in infants with acute lymphoblastic leukemia: results of two consecutive AIEOP studies. Haematologica 91 (4): 534-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Isoyama K, Eguchi M, Hibi S, et al.: Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results of the Japan Infant Leukaemia Study (MLL96). Br J Haematol 118 (4): 999-1010, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al.: Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 84 (2): 570-3, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Armstrong SA, Staunton JE, Silverman LB, et al.: MLL translocations specify a distinct gene expression profile that distinguishes a unique leukemia. Nat Genet 30 (1): 41-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Nagayama J, Tomizawa D, Koh K, et al.: Infants with acute lymphoblastic leukemia and a germline MLL gene are highly curable with use of chemotherapy alone: results from the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 107 (12): 4663-5, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Chessells JM, Bailey C, Richards SM: Intensification of treatment and survival in all children with lymphoblastic leukaemia: results of UK Medical Research Council trial UKALL X. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Lancet 345 (8943): 143-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al.: Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 329 (5): 314-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Gilchrist GS, Tubergen DG, Sather HN, et al.: Low numbers of CSF blasts at diagnosis do not predict for the development of CNS leukemia in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 12 (12): 2594-600, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al.: Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (10): 3381-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Cario G, Izraeli S, Teichert A, et al.: High interleukin-15 expression characterizes childhood acute lymphoblastic leukemia with involvement of the CNS. J Clin Oncol 25 (30): 4813-20, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Pui CH, Boyett JM, Relling MV, et al.: Sex differences in prognosis for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 17 (3): 818-24, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Shuster JJ, Wacker P, Pullen J, et al.: Prognostic significance of sex in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (8): 2854-63, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Chessells JM, Richards SM, Bailey CC, et al.: Gender and treatment outcome in childhood lymphoblastic leukaemia: report from the MRC UKALL trials. Br J Haematol 89 (2): 364-72, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Bhatia S: Influence of race and socioeconomic status on outcome of children treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Pediatr 16 (1): 9-14, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Results of therapy for acute lymphoblastic leukemia in black and white children. JAMA 290 (15): 2001-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Kadan-Lottick NS, Ness KK, Bhatia S, et al.: Survival variability by race and ethnicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 290 (15): 2008-14, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: The morphological classification of acute lymphoblastic leukaemia: concordance among observers and clinical correlations. Br J Haematol 47 (4): 553-61, 1981.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Möricke A, Ratei R, Ludwig WD, et al.: Prognostic factors in CD10 negative precursor b-cell acute lymphoblastic leukemia in children: data from three consecutive trials ALL-BFM 86, 90, and 95. [Abstract] Blood 104 (11): A-1957, 540a, 2004. 
    
    
50. Consolini R, Legitimo A, Rondelli R, et al.: Clinical relevance of CD10 expression in childhood ALL. The Italian Association for Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP). Haematologica 83 (11): 967-73, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Pui CH: Childhood leukemias. N Engl J Med 332 (24): 1618-30, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Koehler M, Behm FG, Shuster J, et al.: Transitional pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood is associated with favorable prognostic clinical features and an excellent outcome: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 7 (12): 2064-8, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Navid F, Mosijczuk AD, Head DR, et al.: Acute lymphoblastic leukemia with the (8;14)(q24;q32) translocation and FAB L3 morphology associated with a B-precursor immunophenotype: the Pediatric Oncology Group experience. Leukemia 13 (1): 135-41, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Uckun FM, Sensel MG, Sun L, et al.: Biology and treatment of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood 91 (3): 735-46, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Nathan PC, Maze R, Spiegler B, et al.: CNS-directed therapy in young children with T-lineage acute lymphoblastic leukemia: High-dose methotrexate versus cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 24-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al.: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 21 (19): 3616-22, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Attarbaschi A, Mann G, Dworzak M, et al.: Mediastinal mass in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: significance and therapy response. Med Pediatr Oncol 39 (6): 558-65, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Schneider NR, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: New recurring cytogenetic abnormalities and association of blast cell karyotypes with prognosis in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group report of 343 cases. Blood 96 (7): 2543-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Armstrong SA, Look AT: Molecular genetics of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (26): 6306-15, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Bergeron J, Clappier E, Radford I, et al.: Prognostic and oncogenic relevance of TLX1/HOX11 expression level in T-ALLs. Blood 110 (7): 2324-30, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. van Grotel M, Meijerink JP, Beverloo HB, et al.: The outcome of molecular-cytogenetic subgroups in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study of patients treated according to DCOG or COALL protocols. Haematologica 91 (9): 1212-21, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Cavé H, Suciu S, Preudhomme C, et al.: Clinical significance of HOX11L2 expression linked to t(5;14)(q35;q32), of HOX11 expression, and of SIL-TAL fusion in childhood T-cell malignancies: results of EORTC studies 58881 and 58951. Blood 103 (2): 442-50, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Baak U, Gökbuget N, Orawa H, et al.: Thymic adult T-cell acute lymphoblastic leukemia stratified in standard- and high-risk group by aberrant HOX11L2 expression: experience of the German multicenter ALL study group. Leukemia 22 (6): 1154-60, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Ferrando AA, Neuberg DS, Dodge RK, et al.: Prognostic importance of TLX1 (HOX11) oncogene expression in adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 363 (9408): 535-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Kees UR, Heerema NA, Kumar R, et al.: Expression of HOX11 in childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia can occur in the absence of cytogenetic aberration at 10q24: a study from the Children's Cancer Group (CCG). Leukemia 17 (5): 887-93, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. Ballerini P, Blaise A, Busson-Le Coniat M, et al.: HOX11L2 expression defines a clinical subtype of pediatric T-ALL associated with poor prognosis. Blood 100 (3): 991-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Weng AP, Ferrando AA, Lee W, et al.: Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306 (5694): 269-71, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Breit S, Stanulla M, Flohr T, et al.: Activating NOTCH1 mutations predict favorable early treatment response and long-term outcome in childhood precursor T-cell lymphoblastic leukemia. Blood 108 (4): 1151-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Zhu YM, Zhao WL, Fu JF, et al.: NOTCH1 mutations in T-cell acute lymphoblastic leukemia: prognostic significance and implication in multifactorial leukemogenesis. Clin Cancer Res 12 (10): 3043-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Pui CH, Rubnitz JE, Hancock ML, et al.: Reappraisal of the clinical and biologic significance of myeloid-associated antigen expression in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 16 (12): 3768-73, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
71. Uckun FM, Sather HN, Gaynon PS, et al.: Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 90 (1): 28-35, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
72. Harrison CJ, Moorman AV, Barber KE, et al.: Interphase molecular cytogenetic screening for chromosomal abnormalities of prognostic significance in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a UK Cancer Cytogenetics Group Study. Br J Haematol 129 (4): 520-30, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
73. Raimondi SC, Pui CH, Hancock ML, et al.: Heterogeneity of hyperdiploid (51-67) childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 10 (2): 213-24, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
74. Hann I, Vora A, Harrison G, et al.: Determinants of outcome after intensified therapy of childhood lymphoblastic leukaemia: results from Medical Research Council United Kingdom acute lymphoblastic leukaemia XI protocol. Br J Haematol 113 (1): 103-14, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
75. Aricò M, Valsecchi MG, Rizzari C, et al.: Long-term results of the AIEOP-ALL-95 Trial for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: insight on the prognostic value of DNA index in the framework of Berlin-Frankfurt-Muenster based chemotherapy. J Clin Oncol 26 (2): 283-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
76. Moorman AV, Richards SM, Martineau M, et al.: Outcome heterogeneity in childhood high-hyperdiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 102 (8): 2756-62, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
77. Pui CH, Evans WE: Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 339 (9): 605-15, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
78. Synold TW, Relling MV, Boyett JM, et al.: Blast cell methotrexate-polyglutamate accumulation in vivo differs by lineage, ploidy, and methotrexate dose in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Invest 94 (5): 1996-2001, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
79. Charrin C, Thomas X, Ffrench M, et al.: A report from the LALA-94 and LALA-SA groups on hypodiploidy with 30 to 39 chromosomes and near-triploidy: 2 possible expressions of a sole entity conferring poor prognosis in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 104 (8): 2444-51, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
80. Harris MB, Shuster JJ, Carroll A, et al.: Trisomy of leukemic cell chromosomes 4 and 10 identifies children with B-progenitor cell acute lymphoblastic leukemia with a very low risk of treatment failure: a Pediatric Oncology Group study. Blood 79 (12): 3316-24, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
81. Heerema NA, Sather HN, Sensel MG, et al.: Prognostic impact of trisomies of chromosomes 10, 17, and 5 among children with acute lymphoblastic leukemia and high hyperdiploidy (> 50 chromosomes). J Clin Oncol 18 (9): 1876-87, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
82. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
83. Pui CH, Sallan S, Relling MV, et al.: International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop: Sausalito, CA, 30 November-1 December 2000. Leukemia 15 (5): 707-15, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
84. Pui CH, Carroll AJ, Raimondi SC, et al.: Clinical presentation, karyotypic characterization, and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with a near-haploid or hypodiploid less than 45 line. Blood 75 (5): 1170-7, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
85. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al.: Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood 110 (4): 1112-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
86. Loh ML, Goldwasser MA, Silverman LB, et al.: Prospective analysis of TEL/AML1-positive patients treated on Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 95-01. Blood 107 (11): 4508-13, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
87. Rubnitz JE, Wichlan D, Devidas M, et al.: Prospective analysis of TEL gene rearrangements in childhood acute lymphoblastic leukemia: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 26 (13): 2186-91, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
88. Borkhardt A, Cazzaniga G, Viehmann S, et al.: Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. Blood 90 (2): 571-7, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
89. Uckun FM, Pallisgaard N, Hokland P, et al.: Expression of TEL-AML1 fusion transcripts and response to induction therapy in standard risk acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 42 (1-2): 41-56, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
90. Kanerva J, Saarinen-Pihkala UM, Niini T, et al.: Favorable outcome in 20-year follow-up of children with very-low-risk ALL and minimal standard therapy, with special reference to TEL-AML1 fusion. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 30-5, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
91. Aldrich MC, Zhang L, Wiemels JL, et al.: Cytogenetics of Hispanic and White children with acute lymphoblastic leukemia in California. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (3): 578-81, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
92. Borowitz MJ, Devidas M, Bowman WP, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease (MRD) in childhood B-precursor ALL and its relation to other risk factors: a Children's Oncology Group (COG) study. [Abstract] Blood 108 (11): A-219, 68a, 2006. 
    
    
93. de Haas V, Oosten L, Dee R, et al.: Minimal residual disease studies are beneficial in the follow-up of TEL/AML1 patients with B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 111 (4): 1080-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
94. Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
95. Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al.: Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival. Br J Haematol 140 (6): 665-72, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
96. Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
97. Zuna J, Ford AM, Peham M, et al.: TEL deletion analysis supports a novel view of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia. Clin Cancer Res 10 (16): 5355-60, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
98. Aricò M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 342 (14): 998-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
99. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
100. Ribeiro RC, Broniscer A, Rivera GK, et al.: Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia in children: durable responses to chemotherapy associated with low initial white blood cell counts. Leukemia 11 (9): 1493-6, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
101. Heerema NA, Harbott J, Galimberti S, et al.: Secondary cytogenetic aberrations in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia are nonrandom and may be associated with outcome. Leukemia 18 (4): 693-702, 2004.  [PUBMED Abstract]
     
     
102. Jones LK, Saha V: Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 130 (4): 489-500, 2005.  [PUBMED Abstract]
     
     
103. Rubnitz JE, Look AT: Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatr Hematol Oncol 20 (1): 1-11, 1998 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
     
     
104. Pui CH, Frankel LS, Carroll AJ, et al.: Clinical characteristics and treatment outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(4;11)(q21;q23): a collaborative study of 40 cases. Blood 77 (3): 440-7, 1991.  [PUBMED Abstract]
     
     
105. Johansson B, Moorman AV, Haas OA, et al.: Hematologic malignancies with t(4;11)(q21;q23)--a cytogenetic, morphologic, immunophenotypic and clinical study of 183 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 779-87, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
106. Rubnitz JE, Camitta BM, Mahmoud H, et al.: Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t(11;19)(q23;p13.3) translocation. J Clin Oncol 17 (1): 191-6, 1999.  [PUBMED Abstract]
     
     
107. Crist WM, Carroll AJ, Shuster JJ, et al.: Poor prognosis of children with pre-B acute lymphoblastic leukemia is associated with the t(1;19)(q23;p13): a Pediatric Oncology Group study. Blood 76 (1): 117-22, 1990.  [PUBMED Abstract]
     
     
108. Hunger SP: Chromosomal translocations involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia: clinical features and molecular pathogenesis. Blood 87 (4): 1211-24, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
109. Uckun FM, Sensel MG, Sather HN, et al.: Clinical significance of translocation t(1;19) in childhood acute lymphoblastic leukemia in the context of contemporary therapies: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 16 (2): 527-35, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
110. Raimondi SC, Behm FG, Roberson PK, et al.: Cytogenetics of pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia with emphasis on prognostic implications of the t(1;19). J Clin Oncol 8 (8): 1380-8, 1990.  [PUBMED Abstract]
     
     
111. Pui CH, Raimondi SC, Hancock ML, et al.: Immunologic, cytogenetic, and clinical characterization of childhood acute lymphoblastic leukemia with the t(1;19) (q23; p13) or its derivative. J Clin Oncol 12 (12): 2601-6, 1994.  [PUBMED Abstract]
     
     
112. Moorman AV, Richards SM, Robinson HM, et al.: Prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) and intrachromosomal amplification of chromosome 21 (iAMP21). Blood 109 (6): 2327-30, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
113. Attarbaschi A, Mann G, Panzer-Grümayer R, et al.: Minimal residual disease values discriminate between low and high relapse risk in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and an intrachromosomal amplification of chromosome 21: the Austrian and German acute lymphoblastic leukemia Berlin-Frankfurt-Munster (ALL-BFM) trials. J Clin Oncol 26 (18): 3046-50, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
114. Relling MV, Dervieux T: Pharmacogenetics and cancer therapy. Nat Rev Cancer 1 (2): 99-108, 2001.  [PUBMED Abstract]
     
     
115. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
116. Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al.: Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 14 (2): 389-98, 1996.  [PUBMED Abstract]
     
     
117. Aricò M, Basso G, Mandelli F, et al.: Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. The Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica (AIEOP). Cancer 75 (7): 1684-93, 1995.  [PUBMED Abstract]
     
     
118. Lauten M, Stanulla M, Zimmermann M, et al.: Clinical outcome of patients with childhood acute lymphoblastic leukaemia and an initial leukaemic blood blast count of less than 1000 per microliter. Klin Padiatr 213 (4): 169-74, 2001 Jul-Aug.  [PUBMED Abstract]
     
     
119. Manabe A, Ohara A, Hasegawa D, et al.: Significance of the complete clearance of peripheral blasts after 7 days of prednisolone treatment in children with acute lymphoblastic leukemia: the Tokyo Children's Cancer Study Group Study L99-15. Haematologica 93(8): 1155–1160. 
     
     
120. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, et al.: Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 86 (4): 1292-5, 1995.  [PUBMED Abstract]
     
     
121. Rautonen J, Hovi L, Siimes MA: Slow disappearance of peripheral blast cells: an independent risk factor indicating poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 71 (4): 989-91, 1988.  [PUBMED Abstract]
     
     
122. Griffin TC, Shuster JJ, Buchanan GR, et al.: Slow disappearance of peripheral blood blasts is an adverse prognostic factor in childhood T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 14 (5): 792-5, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
123. Oudot C, Auclerc MF, Levy V, et al.: Prognostic factors for leukemic induction failure in children with acute lymphoblastic leukemia and outcome after salvage therapy: the FRALLE 93 study. J Clin Oncol 26 (9): 1496-503, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
124. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Use of peripheral blood instead of bone marrow to monitor residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 100 (7): 2399-402, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
125. Zhou J, Goldwasser MA, Li A, et al.: Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relapse in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol 95-01. Blood 110 (5): 1607-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     
126. Dibenedetto SP, Lo Nigro L, Mayer SP, et al.: Detectable molecular residual disease at the beginning of maintenance therapy indicates poor outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 90 (3): 1226-32, 1997.  [PUBMED Abstract]
     
     
127. van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet 352 (9142): 1731-8, 1998.  [PUBMED Abstract]
     
     
128. Panzer-Grümayer ER, Schneider M, Panzer S, et al.: Rapid molecular response during early induction chemotherapy predicts a good outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 95 (3): 790-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
129. Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock ML, et al.: Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (8): 2691-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
     
     
130. Nyvold C, Madsen HO, Ryder LP, et al.: Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood 99 (4): 1253-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
131. Dworzak MN, Fröschl G, Printz D, et al.: Prognostic significance and modalities of flow cytometric minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 99 (6): 1952-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
132. Willemse MJ, Seriu T, Hettinger K, et al.: Detection of minimal residual disease identifies differences in treatment response between T-ALL and precursor B-ALL. Blood 99 (12): 4386-93, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
133. Gameiro P, Moreira I, Yetgin S, et al.: Polymerase chain reaction (PCR)- and reverse transcription PCR-based minimal residual disease detection in long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 119 (3): 685-96, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
134. Björklund E, Mazur J, Söderhäll S, et al.: Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 17 (1): 138-48, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
135. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
136. Shuster JJ, Camitta BM, Pullen J, et al.: Identification of newly diagnosed children with acute lymphocytic leukemia at high risk for relapse. Cancer Research, Therapy and Control 9(1-2): 101-107, 1999. 
     
     
137. Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, et al.: Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's cancer group. Blood 94 (12): 4036-45, 1999.  [PUBMED Abstract]
     
     
138. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

La asignación de tratamiento sobre la base del riesgo es una estrategia terapéutica importante que se utiliza para los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este enfoque permite que los niños que históricamente han tenido un desenlace bueno resultados se traten con un tratamiento modesto y se los libere de tratamientos más enérgicos y tóxicos. A la vez, permite que los niños que históricamente han tenido una probabilidad baja de supervivencia a largo plazo reciban tratamientos más enérgicos que puedan aumentar sus probabilidades de curación. Según se describió en la sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas, hay una cantidad de características clínicas y de laboratorio que demostraron tener valor pronóstico. Un subconjunto de factores pronósticos conocidos (por ejemplo, edad, recuento de glóbulos blancos [GB] en el momento del diagnóstico, presencia de anomalías citogenéticas específicas) se usan en la estratificación inicial de los niños con LLA en grupos de tratamiento que constan de varios grados de riesgo de fracaso del tratamiento. Las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) son superiores a 80% para los niños que satisfacen los criterios de riesgo favorable para la edad y recuento de GB; en los niños que satisfacen los criterios de riesgo alto, las tasas de SSC son de aproximadamente 70%.[1-4] La aplicación de factores biológicos (por ejemplo, desplazamientos cromosómicos específicos e hipodiploidia) permiten identificar grupos de pacientes con tasas de supervivencia de resultados esperados que oscilan entre menos de 40% y más de 95%.[5,6]

Generalmente, hay ensayos clínicos nacionales disponibles para niños con LLA, con protocolos específicos diseñados tanto para niños con riesgo estándar (bajo) de fracaso del tratamiento como para aquellos con riesgo alto de fracaso del tratamiento. Los ensayos clínicos para niños con LLA generalmente se diseñan para comparar el tratamiento que actualmente se considera estándar para un grupo de riesgo particular, con un enfoque de tratamiento potencialmente mejor que puede mejorar los resultados de la supervivencia o disminuir la toxicidad relacionada con el régimen de tratamiento estándar. Muchos de los avances terapéuticos que dieron como resultado un aumento de las tasas de supervivencia de niños con LLA se obtuvieron por medio de ensayos clínicos de orden nacional;[7,8] y es apropiado ofrecer, tanto a niños como adolescentes con LLA, su participación en estos ensayos. Además, se necesita planificar un tratamiento que incluya un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer infantil con experiencia y pericia en el tratamiento de las leucemias infantiles de modo de determinar y poner en práctica el mejor tratamiento. El mejor lugar para llevar a cabo este tratamiento es un centro médico con pericia especializada en cáncer infantil.[9]

Tanto los niños mayores como los adolescentes (≥10 años) y los lactantes (<12 meses) tienen un desenlace menos favorable que los niños de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico; por tanto, para estos pacientes se emplea tratamientos más enérgicos.[10] Continúan en aumento las pruebas que demuestran que hay una ventaja significativa para los adolescentes con LLA tratados con protocolos pediátricos.[11] En un informe procedente de Francia sobre un grupo de pacientes de 15 a 20 años diagnosticados entre 1993 y 1999, se observaron resultados superiores para pacientes tratados en ensayos pediátricos (67% de SSC a cinco años) en comparación con los pacientes tratados en un ensayo para adultos (41% de SSC a cinco años).[12] Se desconoce la razón de esta diferencia, aunque entre las explicaciones posibles incluyen el entorno de tratamiento (es decir, la experiencia del centro clínico en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y a los componentes del protocolo.

El tratamiento exitoso de la LLA exige el control de la enfermedad sistémica (por ejemplo, de la médula, el hígado y el bazo, y los ganglios linfáticos) así como la prevención o tratamiento de la enfermedad extramedular, particularmente en el sistema nervioso central (SNC). Solo 3% de los pacientes tienen compromiso detectable del SNC según el criterio convencional en el momento del diagnóstico (≥5 GB/μL con presencia de células de linfoblastos). Sin embargo, a menos que se administre un tratamiento dirigido específicamente al SNC, de 50 a 70% o más de los niños padecerá tarde o temprano de leucemia manifiesta del SNC. Por lo tanto, todos los niños con LLA deben recibir quimioterapia de combinación sistémica junto con alguna forma de profilaxis del SNC. En la actualidad, la mayoría de los grupos tratan a los pacientes con leucemia del SNC documentada en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastocitos; SNC3) y aquellos con fenotipo de células T y recuento alto de GB en el momento del diagnóstico, con terapia intratecal y radiación craneal subsiguiente.

El tratamiento de los niños con LLA se divide en etapas: inducción para la remisión, consolidación o intensificación, y tratamiento de mantenimiento (continuación) con terapia santuario del SNC que se provee generalmente en cada etapa. Para todos los pacientes se lleva a cabo una fase de intensificación del tratamiento después de la inducción para la remisión. La intensidad del tratamiento de inducción así como la de posinducción se determina mediante los factores pronósticos clínicos y biológicos utilizados para la asignación del tratamiento de acuerdo con el riesgo y algún tipo de evaluación de la respuesta temprana. Esta evaluación puede incluir el porcentaje de blastocitos en la médula el día 7 o el día 14, recuento de blastocitos de la sangre periférica el día 8 y determinaciones de enfermedad residual mínima en la médula ósea o la sangre periférica durante la inducción o al final de la misma.[5,13-15] La duración del tratamiento de los niños con LLA oscila entre 2 y 3 años.

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta en aproximadamente 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Sin embargo, con un tratamiento inicial más enérgico no resulta claro el significado pronóstico del compromiso testicular inicial.[16,17] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia para el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital se indica que se puede obtener un buen desenlace con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[16] El Children's Oncology Group también adoptó este estrategia.

Los subgrupos de pacientes que tienen un pronóstico precario con el tratamiento estándar actual pueden necesitar un tratamiento diferente. Por ejemplo, los lactantes con LLA tienen riesgo alto de fracaso del tratamiento, con el pronóstico más precario para aquellos con reordenaciones del gen MLL.[18-21] Estos niños se tratan por lo general con regímenes diseñados específicamente para lactantes.[21-24] Los regímenes actuales para lactantes emplean enfoques de tratamiento más enérgicos y pueden ofrecer un mejor control de la enfermedad en comparación con los enfoques previos menos enérgicos, pero se desconocen tanto los resultados a largo plazo así como su toxicidad.[23-26] Ciertos niños con LLA (mayores de 1 año) pueden tener menos de 50% de probabilidades de remisión a largo plazo con el tratamiento actual (por ejemplo, t[9;22] LLA positiva para el cromosoma Filadelfia, pacientes con hipodiploidia y aquellos con fracasos de la inducción inicial). Para estos pacientes, se debe considerar la realización de un trasplante alogénico de médula ósea de un antígeno del leucocítico humano (ALH) de un hermano compatible durante la primera remisión.[27-32] No obstante, no se demostró que estos trasplantes entre donantes hermanos con el mismo ALH sean beneficiosos para pacientes clasificados como de riesgo alto solamente por su recuento de GB, género y edad.[33,34]

Debido a que la mielodepresión y la inmunodepresión generalizada constituyen una consecuencia prevista de la leucemia y su tratamiento con quimioterapia, se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento. Debe haber instalaciones adecuadas inmediatamente disponibles, tanto para apoyo hematológico como para el tratamiento de infecciones y otras complicaciones en todas las fases del tratamiento de la leucemia. Aproximadamente 1% de los pacientes mueren durante el tratamiento de inducción y otro 1 a 3% mueren durante la primera remisión por complicaciones relacionadas con el tratamiento.[35]

Bibliografía

1. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al.: Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 14 (12): 2223-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Münster. Leukemia 14 (12): 2205-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Silverman LB, Declerck L, Gelber RD, et al.: Results of Dana-Farber Cancer Institute Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981-1995). Leukemia 14 (12): 2247-56, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Guidelines for the pediatric cancer center and role of such centers in diagnosis and treatment. American Academy of Pediatrics Section Statement Section on Hematology/Oncology. Pediatrics 99 (1): 139-41, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al.: Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 748-56, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Szczepański T, Orfão A, van der Velden VH, et al.: Minimal residual disease in leukaemia patients. Lancet Oncol 2 (7): 409-17, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al.: Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer 80 (9): 1717-26, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Campana D: Determination of minimal residual disease in leukaemia patients. Br J Haematol 121 (6): 823-38, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Hijiya N, Liu W, Sandlund JT, et al.: Overt testicular disease at diagnosis of childhood acute lymphoblastic leukemia: lack of therapeutic role of local irradiation. Leukemia 19 (8): 1399-403, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Sirvent N, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Overt testicular disease (OTD) at diagnosis is not associated with a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia: results of the EORTC CLG Study 58881. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 344-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al.: Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 84 (2): 570-3, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Biondi A, Cimino G, Pieters R, et al.: Biological and therapeutic aspects of infant leukemia. Blood 96 (1): 24-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al.: Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 80 (12): 2285-95, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Chessells JM, Harrison CJ, Watson SL, et al.: Treatment of infants with lymphoblastic leukaemia: results of the UK Infant Protocols 1987-1999. Br J Haematol 117 (2): 306-14, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Reaman GH, Sposto R, Sensel MG, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for infants with acute lymphoblastic leukemia treated on two consecutive trials of the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 17 (2): 445-55, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Kosaka Y, Koh K, Kinukawa N, et al.: Infant acute lymphoblastic leukemia with MLL gene rearrangements: outcome following intensive chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation. Blood 104 (12): 3527-34, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Snyder DS, Nademanee AP, O'Donnell MR, et al.: Long-term follow-up of 23 patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia treated with allogeneic bone marrow transplant in first complete remission. Leukemia 13 (12): 2053-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Aricò M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 342 (14): 998-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Mori T, Manabe A, Tsuchida M, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in first remission rescues children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Tokyo Children's Cancer Study Group (TCCSG) studies L89-12 and L92-13. Med Pediatr Oncol 37 (5): 426-31, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Appelbaum FR: Hematopoietic cell transplantation beyond first remission. Leukemia 16 (2): 157-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, et al.: Superiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 24 (36): 5742-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Christensen MS, Heyman M, Möttönen M, et al.: Treatment-related death in childhood acute lymphoblastic leukaemia in the Nordic countries: 1992-2001. Br J Haematol 131 (1): 50-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El régimen de inducción con tres fármacos (vincristina, prednisona o dexametasona, más L-asparaginasa) conjuntamente con terapia intratecal (IT) resulta en tasas de remisión completa de más de 95%.[1] Para los pacientes considerados en riesgo alto de fracaso del tratamiento, un régimen de inducción más intensivo (con 4 o 5 fármacos) puede resultar en mejor supervivencia sin complicaciones (SSC);[2-4] los pacientes de riesgo alto generalmente reciben tratamientos de inducción que incluyen una antraciclina (por ejemplo, daunomicina) además de la vincristina, la dexametasona y la L-asparaginasa. Para los pacientes que tienen un riesgo estándar o bajo de fracaso del tratamiento, no parece ser necesario un tratamiento de inducción de cuatro fármacos para obtener un desenlace favorable, siempre y cuando se administre una terapia adecuada más intensiva de posremisión.[2,5,6] Debido a las probabilidades de aumento de toxicidad con el tratamiento de inducción de cuatro fármacos, en los protocolos del Children's Oncology Group (COG) para la LLA de células B precursoras —riesgo estándar según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)— actualmente se utiliza dexametasona, vincristina y L-asparaginasa. Los regímenes de inducción con cuatro o más fármacos se reservan para pacientes de riesgo más alto.[2,5,7]

Muchos regímenes actuales utilizan dexametasona en vez de prednisona durante la inducción para la remisión y las últimas fases del tratamiento. El Children's Cancer Group (CCG) condujo un ensayo aleatorio para comparar la dexametasona con la prednisona en pacientes de riesgo estándar y notificó que la dexametasona se relacionó con una SSC superior.[8] Los resultados de otro ensayo aleatorio llevado a cabo por el United Kingdom Medical Research Council (MRC) demostraron que la dexametasona se relacionó con un desenlace más favorable que la prednisolona en todos los subgrupos de pacientes.[9] En el ensayo del MRC, los pacientes que recibieron dexametasona tuvieron una incidencia significativamente menor de recaídas, tanto del sistema nervioso central (SNC) como no relacionadas con el SNC que quienes recibieron prednisolona.[9] Sin embargo, un tercer ensayo aleatorio realizado en el Japón no confirmó ventaja para la supervivencia con dexametasona.[10] Este resultado discrepante se puede haber debido al uso de dosis más altas de prednisolona durante el tratamiento de inducción, el uso de un régimen quimioterapéutico central más intensivo o el pequeño número de pacientes que se incluyeron en ese ensayo.

Mientras la dexametasona puede ser más eficaz que la prednisona, hay datos que indican que la dexametasona también puede ser más tóxica, sobre todo en el contexto de regímenes de inducción más intensivos. En varios informes se indica que la dexametasona puede aumentar la frecuencia y la gravedad de infecciones u otras complicaciones en pacientes que reciben regímenes de inducción más intensivos (más de tres fármacos).[11,12] El grupo Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM) observó un aumento de la mortalidad de pacientes adolescentes que recibieron dexametasona en vez de prednisona durante un régimen de inducción de cuatro fármacos. Sin embargo, el grupo MRC no observó diferencias de toxicidad o mortalidad entre la dexametasona y la prednisona durante el régimen de inducción de cuatro fármacos.[3] La dexametasona parece tener un efecto supresor mayor sobre el crecimiento lineal a corto plazo que la prednisona,[13] y se relacionó con un riesgo más alto de osteonecrosis, sobre todo en pacientes adolescentes.[14]

Hay varias formas de L-asparaginasa disponibles para el tratamiento de los niños con LLA; la L-asparaginasa con Eschericia coli (E. coli) es la que se usa más habitualmente. La PEG-L-asparaginasa es una forma alternativa de la L-asparaginasa en la que la enzima E .coli está modificada con un adjunto covalente de polietilenglicol. La PEG-L-asparaginasa tiene una vida media sérica mucho más prolongada que la L-asparaginasa con E. coli nativa, lo que permite producir una reducción de la asparagina con una administración menos frecuente.[15] Una dosis única intramuscular de PEG-L-asparaginasa administrada conjuntamente con vincristina y prednisona durante el tratamiento de inducción, parece tener una actividad y toxicidad similar a nueve dosis de L-asparaginasa E. coli intramuscular (tres veces por semana durante tres semanas).[16] En una comparación aleatoria de PEG-L-asparaginasa y asparaginasa E. coli nativa en la que cada fármaco se administraría durante un período de 30 semanas después de lograrse la remisión, se observaron similares desenlaces y tasas de toxicidad relacionada con la asparaginasa en ambos grupos de pacientes.[17] En otro ensayo aleatorio en el que los pacientes de LLA de riesgo estándar se asignaron de manera aleatoria a recibir PEG-L-asparaginasa o asparaginasa E. coli nativa en la inducción y cada uno de dos ciclos de intensificación diferida, el uso de la PEG-L-asparaginasa se relacionó con una eliminación de blastocitos más rápida y una incidencia más baja de anticuerpos neutralizantes.[16] En los protocolos actuales del COG se usa la PEG-L asparaginasa durante la inducción para todos los pacientes de LLA. Los pacientes con reacción alérgica a la PEG-L asparaginasa se deberá reasignar a L-asparaginasa Erwinia. Si se utiliza la L-asparaginasa Erwinia, la semivida más corta de esta preparación exige una administración más frecuente y una dosis más alta. En dos estudios, los pacientes asignados al azar para recibir L-asparaginasa Erwinia en el mismo horario y dosificación que la L-asparaginasa E. coli tuvieron una SSC significativamente peor.[18,19]

Más de 95% de los niños con LLA recién diagnosticada lograrán una remisión completa en las cuatro primeras semanas de tratamiento. De 2 a 4% de los pacientes que no logran alcanzar una remisión completa durante las primeras cuatro semanas, aproximadamente la mitad experimentará muerte tóxica durante la fase de inducción (por lo general debido a una infección) y la otra mitad presentará enfermedad resistente (leucemia morfológica resistente).[19-21] Los pacientes que necesitan más de cuatro semanas para lograr una remisión tienen un pronóstico precario y se pueden beneficiar de un trasplante de células madre alogénico una vez alcanzada una remisión total.[22-24] El desenlace también es menos favorable para los pacientes que muestran más de 25% de blastocitos en la médula ósea o blastocitos persistentes en la sangre periférica después de una semana de terapia de inducción multifarmacológica intensiva,[3,25,26] y los pacientes del antiguo CCG tratados en base a decisiones tomadas por la respuesta de la médula ósea el día 7 (para pacientes de riesgo alto) o la respuesta de la médula ósea el día 14 (para pacientes de riesgo estándar).[27]

El COG está evaluando un nuevo sistema de clasificación para el final de la inducción. Los pacientes de LLA de células B precursoras con riesgo estándar (1–9,99 años de edad, con recuento de <50.000 glóbulos blancos [GB]/µL) reciben un régimen de inducción con tres fármacos que incluye dexametasona, PEG-L-asparaginasa y vincristina. Los pacientes de LLA de células B precursoras de riesgo alto reciben un régimen de inducción que incluye cuatro fármacos, entre ellos la daunomicina, y se asignan al azar para recibir dexametasona durante 14 días o prednisona durante 28 días. Los pacientes con LLA de células T reciben un régimen de inducción con cuatro fármacos y prednisona como esteroide de inducción. Los pacientes de LLA se someten a una evaluación el día 28, que incluye una biopsia o aspiración de médula ósea para determinar la morfología y la enfermedad residual mínima (ERM). En virtud de la morfología de la médula ósea del día 14 y el día 28, y la determinación de la ERM el día 28, se clasifica a los pacientes de LLA como de respuesta rápida, respuesta lenta, respuesta muy lenta o fracaso de la inducción. Los pacientes con t(9;22) e hipodiploidia con menos de 44 cromosomas pasan al protocolo de riesgo muy alto al finalizar el tratamiento de inducción, independientemente de la clasificación de la respuesta. Los pacientes con reordenaciones del gen MLL que no muestran una respuesta rápida también pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto. Se agrupa a los pacientes con LLA y respuesta lenta o rápida a la inducción para pasar a la consolidación según la norma apropiada de la LLA de células B precursoras de riesgo alto o al protocolo de tratamiento para células T. Los pacientes que responden muy lentamente al tratamiento de inducción reciben dos semanas adicionales de terapia de inducción y se los somete a una evaluación de la morfología de la médula ósea y la ERM el día 42. Los pacientes con médula ósea M1 el día 42 y ERM de menos de 0,1 pasan al tratamiento de consolidación; en todos los otros pacientes se considera que la inducción fracasó y pasan al protocolo de tratamiento para riesgo muy alto.

Cuadro 1. Clasificación del COG de la respuesta al final de la inducción

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Morfología temprana de la médula ósea		ERM el día 28	Morfología de la médula el día 28	Clasificación del COG
Día 7	Día 14
M1	-	<0,1%	M1	Respuesta rápida
M2/M3	M1	<0,1%	M1	Respuesta rápida
-	M2/M3	<1,0%	M1	Respuesta lenta
Cualquiera	Cualquiera	0,1–1,0%	M1	Respuesta lenta
Cualquiera	Cualquiera	>1,0%	M1, M2	Respuesta muy lenta; inducción extendida
Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	M2	Respuesta muy lenta; inducción extendida
Cualquiera	Cualquiera	Cualquiera	M3	Fracaso de la inducción

El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) ALL Consortium también está probando un sistema de clasificación nuevo del riesgo en pacientes con LLA de células B precursoras. Inicialmente se clasifica a todos los pacientes según el riesgo, ya sea como de riesgo estándar o riesgo alto basado en la edad, el recuento de leucocitos que presente y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Una vez que se completa el régimen de inducción de la remisión con cinco fármacos (cuatro semanas después del diagnóstico), se determina el grado de ERM. Los pacientes con ERM alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión mucho más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,1%) continúan recibiendo el tratamiento basado en la clasificación inicial de grupo de riesgo. La meta de este nuevo esquema de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará los resultados en pacientes con una ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes con LLA de células T, se tratan como de riesgo alto, independientemente del estatus de su ERM. Todos los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus de su ERM o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante de células madre alogénico en la primera remisión.

La administración temprana de una terapia adecuada para el SNC es crucial para eliminar la enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico y para prevenir la recaída del SNC en pacientes sin compromiso manifiesto del SNC en el momento del diagnóstico. La quimioterapia IT generalmente se empieza al comienzo de la inducción, se intensifica durante la consolidación (4 a 8 dosis de IT administradas cada 2 a 3 semanas) y a menudo se continúa durante toda la fase de mantenimiento. Una meta actual del diseño del tratamiento de la LLA es lograr una terapia eficaz para el SNC, al mismo tiempo que se reduce al mínimo la neurotoxicidad. Todo paciente con LLA recibe quimioterapia intratecal con metotrexato solo o metotrexato con citarabina más hidrocortisona.[28] El metotrexato IT también puede tener un efecto sistémico significativo que puede resultar en una disminución de la tasa de recaída medular.[29] Tradicionalmente, no se ha realizado un control significativo de la recaída de la médula ósea hasta que se instituyó un tratamiento para el SNC. De manera contraria, el tipo y grado de la intensificación sistémica también parece influir en la eficacia de la terapia del SNC. Los medicamentos que se administran de forma sistémica, como la dexametasona, la L-asparaginasa, el metotrexato en dosis altas y la citarabina en dosis altas, pueden proveer cierto grado de protección al SNC. Por ejemplo, en un estudio del CCG de pacientes de LLA de riesgo estándar, la dexametasona oral disminuyó la tasa de recaída del SNC en 50%, en comparación con los pacientes que recibieron prednisona por vía oral (los pacientes recibieron metotrexato IT solo como profilaxis del SNC).[8]

La quimioterapia IT puede ser la única forma de terapia presintomática del SNC o se puede combinar con una dosis de moderada a alta de metotrexato en infusiones sistémicas, con leucovorina de rescate o radiación craneal (12–18 Gy).[30] El ensayo DFCI LLA Consortium 95-01, que agrupó en forma aleatoria a los pacientes de riesgo bajo para recibir 18 Gy de irradiación craneal con quimioterapia IT o dosis más frecuentes de quimioterapia IT sola (sin radioterapia), no mostró una diferencia significativa en la SSC.[19] La terapia sistémica apropiada combinada con quimioterapia IT resultaron en tasas de recaída del SNC de menos de 5% en niños con LLA de riesgo estándar.[5,20,31-33][Grado de comprobación: 2Di] La pregunta sobre si se debe utilizar terapia IT triple (metotrexato, prednisona, citarabina) o terapia IT simple (metotrexato) en pacientes de riesgo estándar no irradiados se estudió como una pregunta aleatoria en el ensayo clínico CCG-1952.[34] Los resultados mostraron una tasa de recaída aislada del SNC de 3,4 ± 1,0% para la terapia IT triple y de 5,9 ± 1,2% para la terapia IT simple (P = 0,004). Sin embargo, la presentación de más recaídas de médula ósea en el grupo que recibió la terapia IT triple condujo a una supervivencia general (SG) peor (90,3 ± 1,5%) en comparación con el grupo que recibió la terapia IT simple (94,4 ± 1,1%; P = 0,01). Cuando el análisis se restringió a pacientes de LLA de células B precursoras y una respuesta temprana rápida (médula M1 el día 14), no hubo una diferencia entre las terapias IT triple o simple para la tasa de recaída del SNC, la SG o la SSC.[34] Los pacientes con blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), pero con menos de 5 GB/µL (SNC2) tienen un aumento del riesgo de padecer de una recaída del SNC y pueden necesitar quimioterapia IT más intensiva (pero sin radiación craneal).[35,36] Los datos también indican que una punción lumbar traumática con blastocitos en el momento del diagnóstico se relaciona con un mayor riesgo de recaída del SNC; sin embargo, el riesgo se elimina con quimioterapia IT intensiva.[36,37]

Entre 5 y 20% de los niños con LLA, aún si se presentan sin compromiso del SNC en el momento del diagnóstico, reciben radiación craneal como parte de su terapia dirigida al SNC, incluso aquellos con fenotipo de células T y subconjuntos de pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto.[38,39] El hecho de que si algunos de estos pacientes se pueden tratar de forma eficaz sin radioterapia resulta polémico y permanece bajo investigación.[40]

Los efectos tóxicos de la terapia dirigida al SNC para el LLA infantil se pueden dividir en dos grupos amplios: las toxicidades agudas o subagudas incluyen convulsiones, accidentes cerebrovasculares, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente; las toxicidades crónicas y tardías incluyen meningiomas, leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognoscitivos, conductales y neuroendocrinos.[41,42]

Durante años se reconocieron los efectos nocivos a largo plazo de la radiación craneal, sobre todo cuando las dosis son más altas de 18 Gy.[43] Los niños que reciben estas dosis más altas de radiación craneal tienen un riesgo significativo de presentar secuelas neurocognoscitivas y neuroendocrinas.[44-48] Los niños pequeños (es decir, menores de 4 años) tienen un aumento del riesgo de disminución neurocognoscitiva y otras secuelas después de la radiación craneal.[49-51] Las niñas pueden tener un riesgo más alto que los niños de presentar una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por la radiación.[50-52] En general, no se debe administrar dosis altas de metotrexato después de administrar radiación craneal debido al aumento del riesgo de secuelas neurológicas, como la leucoencefalopatía. Además, la radiación se relacionó con la formación de segundos neoplasmas (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno).[48,53] Entre los intentos de reducir las secuelas adversas de la radiación craneal, se cuentan la disminución de la dosis y la utilización de programas alternativos de fraccionamiento de dosis. Los niños que reciben 18 Gy de radiación craneal pueden presentar una disminución del riesgo de toxicidad neurológica en comparación con los que reciben 24 Gy,[54] aunque se ha notado efectos neurocognoscitivos y neuroendocrinos, así como la formación de segundos neoplasmas durante la administración de esta dosis baja.[21,49,55] En los estudios del BFM alemán y el DFCI ALL Consortium, muchos de los pacientes tratados con radiación craneal reciben una dosis de solo 12 Gy.[21] Se necesitan estudios de seguimiento de mayor duración para determinar si la dosis de 12 Gy se relacionará con una incidencia más baja de secuelas neurológicas. En un ensayo neurológico aleatorio, la radiación hiperfraccionada (en dosis de 18 Gy) no disminuyó los efectos neurológicos tardíos cuando se la comparó con la radiación fraccionada de manera convencional, aunque la función cognoscitiva para ambos grupos no se vio afectada de manera significativa.[56,57][Grado de comprobación: 1iiC]

La toxicidad más habitual relacionada con la quimioterapia IT sola son las convulsiones. Aproximadamente de 5 a 10% de los pacientes de LLA tendrán al menos una convulsión durante la terapia.[7] Los regímenes que utilizan un programa de 12 dosis altas de metotrexato intravenoso con rescate de leucovorina y quimioterapia IT en la semana libre se relacionaron con un exceso de toxicidad neurológica.[58] Para los pacientes de LLA que presentan convulsiones en el transcurso de la terapia y que reciben terapia anticonvulsiva, no se recomienda el uso de fenobarbital o fenitoína como terapia anticonvulsiva porque estos medicamentos pueden facilitar la eliminación de algunos fármacos quimioterapéuticos y afectar de manera adversa el resultado del tratamiento.[59] El ácido valproico o la gabapentina son anticonvulsivos alternativos con menos capacidad de inducción enzimática.[59] En general, los pacientes que reciben quimioterapia IT sin radiación craneal como profilaxis del SNC parecen presentar una baja incidencia de secuelas neurocognoscitivas y los déficit que surgen representan disminuciones relativamente modestas en un número limitado de dominios del funcionamiento neuropsicológico.[60-62] Esta disminución modesta se observa especialmente en niños pequeños.[58,63] El hecho de que los pacientes que reciben dexametasona correrían un riesgo más alto de experimentar trastornos neurocognoscitivos es aún polémico,[64] aunque las pruebas neurocognoscitivas a largo plazo de 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento no demostró diferencia significativa alguna en el funcionamiento cognoscitivo sobre la base de la aleatorización corticosteroidea.[65]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• En el estudio COG-AALL0232, los pacientes con LLA de células B precursoras de riesgo alto reciben metotrexato IT solo (aquellos que responden temprano y rápidamente) o metotrexato IT con radiación craneal (aquellos que responden temprano, pero lentamente). Una de las metas de este estudio es determinar si la dexametasona oral, o la dosis alta de metotrexato o ambos fármacos reducirán la incidencia de recaída del SNC.
• En el protocolo COG-AALL0434 para pacientes con LLA de células T, los pacientes de riesgo bajo con células T se tratarán sin radiación craneal y los pacientes de células T de riesgo intermedio recibirán 12 Gy (en lugar de 18 Gy) de radiación craneal. Los pacientes de células T de riesgo alto continuarán recibiendo 18 Gy de radiación craneal.
• En un ensayo clínico del St. Jude Children's Research Hospital, se investiga si la IT intensiva y la quimioterapia sistémica sin radiación se pueden utilizar para la profilaxis del SNC en todos los pacientes, independientemente del estado inicial del SNC.
• En el DFCI ALL Consortium Protocol (DFCI-05), se investiga si la quimioterapia IT sola, puede reemplazar la radiación craneal en algunos pacientes de riesgo alto. Aproximadamente 20% de los pacientes recibirán radiación craneal, incluso pacientes con linaje B con recuento alto de leucocitos (≥100.000 μ/L) en la presentación, enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico o índices altos de ERM al final de la inducción para la remisión en todos los pacientes de LLA de células T. De los pacientes restantes, 80% recibirán quimioterapia IT triple, pero sin radiación. La meta de este esquema de terapia es reducir la neurotoxicidad y otros efectos tardíos en el SNC sin comprometer la eficacia mediante la limitación del número de pacientes expuestos a la radiación y mediante la disminución de la dosis de radiación (12 Gy en vez de 18 Gy) en aquellos que todavía reciben radiación.

El tratamiento estándar para los pacientes de LLA con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico (>5 GB/μL con blastocitos en citospina; SNC3) incluye radiación IT y craneal (dosis habitual: 18 Gy). Ya no se usa la radiación espinal.

La siguiente es una muestra de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso.

• En un ensayo clínico del St. Jude Children's Research Hospital, se analiza si los pacientes con enfermedad del SNC clínicamente evidente en el momento del diagnóstico se pueden tratar con IT intensiva y quimioterapia sistémica sin radiación.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Pui CH, Evans WE: Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 354 (2): 166-78, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 11 (3): 527-37, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al.: Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 11 (11): 2234-42, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. LeClerc JM, Billett AL, Gelber RD, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber ALL Consortium Protocol 87-01. J Clin Oncol 20 (1): 237-46, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Mahoney DH Jr, Shuster J, Nitschke R, et al.: Intermediate-dose intravenous methotrexate with intravenous mercaptopurine is superior to repetitive low-dose oral methotrexate with intravenous mercaptopurine for children with lower-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group phase III trial. J Clin Oncol 16 (1): 246-54, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Igarashi S, Manabe A, Ohara A, et al.: No advantage of dexamethasone over prednisolone for the outcome of standard- and intermediate-risk childhood acute lymphoblastic leukemia in the Tokyo Children's Cancer Study Group L95-14 protocol. J Clin Oncol 23 (27): 6489-98, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hurwitz CA, Silverman LB, Schorin MA, et al.: Substituting dexamethasone for prednisone complicates remission induction in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 88 (8): 1964-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Belgaumi AF, Al-Bakrah M, Al-Mahr M, et al.: Dexamethasone-associated toxicity during induction chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia is augmented by concurrent use of daunomycin. Cancer 97 (11): 2898-903, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Ahmed SF, Tucker P, Mushtaq T, et al.: Short-term effects on linear growth and bone turnover in children randomized to receive prednisolone or dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf) 57 (2): 185-91, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Asselin BL, Whitin JC, Coppola DJ, et al.: Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin Oncol 11 (9): 1780-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Avramis VI, Sencer S, Periclou AP, et al.: A randomized comparison of native Escherichia coli asparaginase and polyethylene glycol conjugated asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood 99 (6): 1986-94, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Duval M, Suciu S, Ferster A, et al.: Comparison of Escherichia coli-asparaginase with Erwinia-asparaginase in the treatment of childhood lymphoid malignancies: results of a randomized European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Children's Leukemia Group phase 3 trial. Blood 99 (8): 2734-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al.: Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 366 (9486): 635-42, 2005 Aug 20-26.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Silverman LB, Gelber RD, Young ML, et al.: Induction failure in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Cancer 85 (6): 1395-404, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Ogden AK, Pollock BH, Bernstein ML, et al.: Intermediate-dose methotrexate and intravenous 6-mercaptopurine chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia who did not respond to initial induction therapy. J Pediatr Hematol Oncol 24 (3): 182-7, 2002 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, et al.: Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 86 (4): 1292-5, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al.: Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemia--the importance of early marrow response: report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 14 (2): 389-98, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Nachman JB, Sather HN, Sensel MG, et al.: Augmented post-induction therapy for children with high-risk acute lymphoblastic leukemia and a slow response to initial therapy. N Engl J Med 338 (23): 1663-71, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Pullen J, Boyett J, Shuster J, et al.: Extended triple intrathecal chemotherapy trial for prevention of CNS relapse in good-risk and poor-risk patients with B-progenitor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (5): 839-49, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Thyss A, Suciu S, Bertrand Y, et al.: Systemic effect of intrathecal methotrexate during the initial phase of treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Children's Leukemia Cooperative Group. J Clin Oncol 15 (5): 1824-30, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Clarke M, Gaynon P, Hann I, et al.: CNS-directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: Childhood ALL Collaborative Group overview of 43 randomized trials. J Clin Oncol 21 (9): 1798-809, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Prevention of CNS disease in intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: comparison of cranial radiation and intrathecal methotrexate and the importance of systemic therapy: a Childrens Cancer Group report. J Clin Oncol 11 (3): 520-6, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Conter V, Aricò M, Valsecchi MG, et al.: Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Münster-based intensive chemotherapy. The Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol 13 (10): 2497-502, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Matloub Y, Lindemulder S, Gaynon PS, et al.: Intrathecal triple therapy decreases central nervous system relapse but fails to improve event-free survival when compared with intrathecal methotrexate: results of the Children's Cancer Group (CCG) 1952 study for standard-risk acute lymphoblastic leukemia, reported by the Children's Oncology Group. Blood 108 (4): 1165-73, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Mahmoud HH, Rivera GK, Hancock ML, et al.: Low leukocyte counts with blast cells in cerebrospinal fluid of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 329 (5): 314-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Bürger B, Zimmermann M, Mann G, et al.: Diagnostic cerebrospinal fluid examination in children with acute lymphoblastic leukemia: significance of low leukocyte counts with blasts or traumatic lumbar puncture. J Clin Oncol 21 (2): 184-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Gajjar A, Harrison PL, Sandlund JT, et al.: Traumatic lumbar puncture at diagnosis adversely affects outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (10): 3381-4, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Schrappe M, Reiter A, Riehm H: Prophylaxis and treatment of neoplastic meningeosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Neurooncol 38 (2-3): 159-65, 1998 Jun-Jul.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Laver JH, Barredo JC, Amylon M, et al.: Effects of cranial radiation in children with high risk T cell acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group report. Leukemia 14 (3): 369-73, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Nathan PC, Maze R, Spiegler B, et al.: CNS-directed therapy in young children with T-lineage acute lymphoblastic leukemia: High-dose methotrexate versus cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 24-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Moore IM, Espy KA, Kaufmann P, et al.: Cognitive consequences and central nervous system injury following treatment for childhood leukemia. Semin Oncol Nurs 16 (4): 279-90; discussion 291-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Goshen Y, Stark B, Kornreich L, et al.: High incidence of meningioma in cranial irradiated survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 49 (3): 294-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Eiser C, Tillmann V: Learning difficulties in children treated for acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Pediatr Rehabil 4 (3): 105-18, 2001 Jul-Sep.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Stubberfield TG, Byrne GC, Jones TW: Growth and growth hormone secretion after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. 18-Gy versus 24-Gy cranial irradiation. J Pediatr Hematol Oncol 17 (2): 167-71, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Rowland JH, Glidewell OJ, Sibley RF, et al.: Effects of different forms of central nervous system prophylaxis on neuropsychologic function in childhood leukemia. J Clin Oncol 2 (12): 1327-35, 1984.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Halberg FE, Kramer JH, Moore IM, et al.: Prophylactic cranial irradiation dose effects on late cognitive function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22 (1): 13-6, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Hill JM, Kornblith AB, Jones D, et al.: A comparative study of the long term psychosocial functioning of childhood acute lymphoblastic leukemia survivors treated by intrathecal methotrexate with or without cranial radiation. Cancer 82 (1): 208-18, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Pui CH, Cheng C, Leung W, et al.: Extended follow-up of long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 349 (7): 640-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Jankovic M, Brouwers P, Valsecchi MG, et al.: Association of 1800 cGy cranial irradiation with intellectual function in children with acute lymphoblastic leukaemia. ISPACC. International Study Group on Psychosocial Aspects of Childhood Cancer. Lancet 344 (8917): 224-7, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Christie D, Leiper AD, Chessells JM, et al.: Intellectual performance after presymptomatic cranial radiotherapy for leukaemia: effects of age and sex. Arch Dis Child 73 (2): 136-40, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Waber DP, Tarbell NJ, Kahn CM, et al.: The relationship of sex and treatment modality to neuropsychologic outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 10 (5): 810-7, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Löning L, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 95 (9): 2770-5, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Waber DP, Shapiro BL, Carpentieri SC, et al.: Excellent therapeutic efficacy and minimal late neurotoxicity in children treated with 18 grays of cranial radiation therapy for high-risk acute lymphoblastic leukemia: a 7-year follow-up study of the Dana-Farber Cancer Institute Consortium Protocol 87-01. Cancer 92 (1): 15-22, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Hata M, Ogino I, Aida N, et al.: Prophylactic cranial irradiation of acute lymphoblastic leukemia in childhood: outcomes of late effects on pituitary function and growth in long-term survivors. Int J Cancer 96 (Suppl): 117-24, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Waber DP, Silverman LB, Catania L, et al.: Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity. J Clin Oncol 22 (13): 2701-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Waber DP, Turek J, Catania L, et al.: Neuropsychological outcomes from a randomized trial of triple intrathecal chemotherapy compared with 18 Gy cranial radiation as CNS treatment in acute lymphoblastic leukemia: findings from Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01. J Clin Oncol 25 (31): 4914-21, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Acute neurotoxicity in children with B-precursor acute lymphoid leukemia: an association with intermediate-dose intravenous methotrexate and intrathecal triple therapy--a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 16 (5): 1712-22, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Relling MV, Pui CH, Sandlund JT, et al.: Adverse effect of anticonvulsants on efficacy of chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 356 (9226): 285-90, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Espy KA, Moore IM, Kaufmann PM, et al.: Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. J Pediatr Psychol 26 (1): 1-9, 2001 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Copeland DR, Moore BD 3rd, Francis DJ, et al.: Neuropsychologic effects of chemotherapy on children with cancer: a longitudinal study. J Clin Oncol 14 (10): 2826-35, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. von der Weid N, Mosimann I, Hirt A, et al.: Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. Eur J Cancer 39 (3): 359-65, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Waber DP, Carpentieri SC, Klar N, et al.: Cognitive sequelae in children treated for acute lymphoblastic leukemia with dexamethasone or prednisone. J Pediatr Hematol Oncol 22 (3): 206-13, 2000 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Una vez que se logra la remisión, le sigue un período de terapia sistémica junto con terapia santuario del sistema nervioso central (SNC). La intensidad de la quimioterapia de posinducción varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben cierta forma de intensificación después de lograda la remisión y antes de comenzar la terapia continua de mantenimiento. La intensificación puede constar del uso de dosis intermedias o de dosis altas de metotrexato,[1-4] el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión,[2,5] el uso de distintas combinaciones de fármacos con resistencia cruzada poco conocida ante la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción,[2,6] el uso prolongado de dosis altas de L-asparaginasa,[7] o combinaciones de los fármacos mencionados más arriba.[2,8-10]

Para los niños con enfermedad de riesgo estándar, se intentó de limitar la exposición a fármacos como la antraciclinas y los alquilantes, que se relacionan con un aumento del riesgo de presentar efectos tóxicos tardíos.[3,11,12] Por ejemplo, se han usado con buenos resultados regímenes con un número limitado de ciclos de dosis intermedias o altas de metotrexato en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo estándar.[1,3,4,11] El uso prolongado de dosis altas de asparaginasa redujo la exposición de los pacientes a los alquilantes y las antraciclinas.[7,13] En otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, se utilizan antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis acumulada a una cantidad que no se relaciona con una toxicidad importante a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación demorada, en la que los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en antraciclina y un régimen de reconsolidación con ciclofosfamida aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. El uso de la intensificación demorada mejora el desenlace en los niños con LLA de riesgo estándar, en comparación con el resultado que se logra sin la fase de intensificación.[14-16] En un estudio del Children's Cancer Group (CCG) en el que se utilizó una inducción de tres fármacos que incluyó prednisona como corticosteroide a través de todas las fases de tratamiento, dos bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones (SSC) en comparación con un bloque de intensificación demorada en pacientes de riesgo intermedio.[17] Sin embargo, el beneficio de los dos bloques de intensificación demorada puede depender en parte del tipo de corticosteroide utilizado (prednisona o dexametasona). En un estudio subsiguiente del CCG para la LLA de riesgo estándar en el que se uso dexametasona en vez de prednisona, los dos bloques de intensificación demorada se relacionaron con un beneficio de supervivencia para los pacientes que respondieron temprano rápidamente.[18]

En los pacientes de alto riesgo, se utilizaron un sin número de enfoques de eficacia comparable.[6,7,19-22][Grado de comprobación: 2Di] El tratamiento de pacientes de riesgo alto generalmente incluye bloques de terapia intensificada, tales como las de bloques de intensificación demorada (reinducción o reconsolidación) usada por el antiguo CCG y el grupo alemán Berlin-Frankfurt-Munster (BFM).[2,8,19] Para los pacientes de riesgo alto con respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular el día 7 de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada demostró mejorar los desenlaces, particularmente en pacientes jóvenes.[23] El régimen de BFM aumentado utiliza dos ciclos de intensificación demorada, al mismo tiempo que intensifica la terapia con ciclos repetidos de metotrexato intravenoso (sin rescate de leucovorina) administrado con vincristina y asparaginasa, así como pulsos adicionales de vincristina o L-asparaginasa durante las fases de consolidación e intensificación demorada. De forma similar, en un estudio italiano se demostró que dos aplicaciones de terapia de intensificación demorada (protocolo II) mejoraron significativamente el desenlace en pacientes con respuesta precaria a la prednisona.[24]

El régimen aumentado de BFM también se evaluó en niños con LLA de riesgo alto y respuesta rápida a la terapia de inducción. Para estos niños, el aumento de la intensidad durante la consolidación, el mantenimiento interino y la intensificación demorada resultó en una tasa más alta de SSC que la lograda con la terapia de intensidad estándar. El aumento de duración de la terapia intensiva no resultó beneficioso y una sola aplicación de intensificación demorada fue tan eficaz como dos aplicaciones.[25][Grado de comprobación: 1iiA] Es de notar que hay una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en pacientes adolescentes que reciben el régimen aumentado de BFM.[26]

La parte central del tratamiento de mantenimiento en la mayoría de los protocolos incluye mercaptopurina oral diaria y metotrexato oral semanal. Si el paciente se sometió a radiación craneal, se continúa con quimioterapia intratecal para la terapia santuario del SNC durante el mantenimiento. Los ensayos clínicos generalmente indican administrar mercaptopurina oral en la noche; esta práctica está respaldada por pruebas que indican que mejora la SSC.[27] Es imperativo vigilar cuidadosamente a los niños que se encuentran en terapia de mantenimiento, tanto por la toxicidad relacionada con los medicamentos, como para asegurar el cumplimiento de las indicaciones para los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante el mantenimiento.[28] Los médicos a cargo del tratamiento también deben reconocer el hecho de que algunos pacientes pueden presentar toxicidad hematopoyética grave cuando reciben dosis convencionales de mercaptopurina, que se debe a una deficiencia heredada (mutante homocigótico) de tiopurina S-metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina.[29,30] Estos pacientes solo pueden tolerar la mercaptopurina en dosis mucho más bajas que las convencionales.[29,30] Los pacientes que son heterocigóticos a este gen enzimático mutante generalmente toleran la mercaptopurina sin presentar una toxicidad seria, pero necesitan dosis reducidas con más frecuencia para la toxicidad hematopoyética que los pacientes que son homocigóticos para el alelo normal.[29] El uso continuo de 6-tioguanina (6-TG) en vez de 6-mercaptopurina (6-MP) durante la fase de mantenimiento se relaciona con un aumento del riesgo de complicaciones hepáticas, incluso enfermedad venoclusiva e hipertensión portal.[31-34] La 6-TG ya no se utiliza para el mantenimiento en ningún protocolo debido al riesgo de complicación hepática. Todavía se ignora si el uso de 6-TG durante un plazo corto puede mejorar el desenlace sin toxicidad excesiva.

Con frecuencia, se agregan pulsos de vincristina y corticosteroide a la parte central del mantenimiento estándar, aunque el beneficio de estos pulsos en un contexto de regímenes multifarmacológicos intensivos sigue siendo un tanto polémico. En un ensayo aleatorizado del CCG se demostró un mejor desenlace en pacientes que recibieron pulsos mensuales de vincristina o prednisona,[35] y en un metaanálisis en el que se combinaron datos de seis ensayos clínicos se demostraron ventajas para la SSE para los pulsos de vincristina o prednisona.[36] Sin embargo, en un ensayo aleatorio multicéntrico con niños con LLA de riesgo intermedio tratados con un régimen BFM, no hubo beneficio relacionado con el agregado de seis pulsos de vincristina o dexametasona durante la fase de continuación, aunque los pulsos se administraron con menor frecuencia que en otros ensayos en los que se demostró un beneficio.[37] Cuando se usan los pulsos durante la fase de mantenimiento, se prefiere la dexametasona sobre la prednisona para los pacientes jóvenes sobre la base de los datos obtenidos en un estudio del CCG en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 a 9 años con LLA de riesgo bajo.[14,38] Los pacientes agrupados de manera aleatoria en ese ensayo para recibir dexametasona, tuvieron significativamente menos recaídas del SNC y una tasa de SSE significativamente mejor.[14,38] En un ensayo del United Kingdom Medical Research Council (MRC) que comparó la dexametasona con la prednisolona durante las fases de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes de riesgo estándar como de riesgo alto, la SSC y la incidencias de las recaídas del SNC y no relacionadas con SNC mejoró con el uso de la dexametasona.[39] Es necesario investigar más para determinar si hay algún beneficio del uso de dexametasona en los adolescentes por el aumento del riesgo de una osteonecrosis inducida por esteroides y una incidencia más alta de fracturas óseas en este grupo.[40,41]

La quimioterapia de mantenimiento generalmente continúa hasta 2 o 3 años después de la remisión completa. La extensión de la duración de la terapia de mantenimiento a cinco años no mejora el desenlace.[36]

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Una estrategia terapéutica clave que se utiliza en niños con LLA es la asignación del tratamiento sobre la base del riesgo; los protocolos se diseñan para poblaciones específicas de pacientes con diferentes grados de riesgo de fracaso del tratamiento. La sección de este sumario sobre Clasificación celular y variables pronósticas describe las características clínicas y de laboratorio utilizadas para asignación inicial de los niños con LLA a grupos de tratamiento basados en el riesgo.

El estudio actual sobre la LLA de riesgo estándar que realiza el Children's Oncology Group (COG) divide a los pacientes en dos subgrupos separados: respuesta rápida y respuesta lenta. Los pacientes que responden rápido se asignan a dos grupos separados en virtud de características citogenéticas. Los pacientes con trisomía triple (cromosomas 4, 10 y 17) o un desplazamiento TEL-AML1 se consideran de riesgo bajo. Estos pacientes se asignan al azar para recibir tratamiento estándar (consolidación simple, mantenimiento interino, intensificación demorada y mantenimiento) con PEG-L-asparaginasa adicional o sin esta durante la consolidación y el mantenimiento interino. Los pacientes de LLA con respuesta rápida que no tienen trisomía triple o TEL-AML1 (clasificado como grupo promedio de riesgo estándar), se asignan al azar para recibir tratamiento en el marco de un diseño factorial de 2 × 2 dirigido a evaluar los distintos componentes del régimen de BFM semiaumentado. Algunos regímenes extienden la administración de la terapia de mantenimiento para los niños varones con base en el riesgo alto de recaída, sin embargo, no resulta claro si una terapia de mantenimiento más prolongada reduce el riesgo de recaída en estos niños, sobre todo en el contexto de los tratamientos intensivos actuales.[22][Grado de comprobación: 2Di]

Los pacientes de LLA con riesgo estándar y enfermedad de respuesta temprana lenta reciben el régimen completo del BFM aumentado.

En los ensayos del COG, los pacientes de LLA y respuesta rápida a la terapia de inducción reciben el BFM semiaumentado, mientras que los pacientes con respuesta lenta reciben el régimen BFM aumentado completo. Hay dos grupos aleatorizados en el protocolo del COG sobre la LLA de células B precursoras de riesgo alto (COG-AALL0232). Durante la inducción, se asigna a los pacientes en forma aleatoria para que reciban dexametasona (14 días) o prednisona (28 días). Todos los pacientes reciben dexametasona durante las fases de intensificación demorada (ID) y mantenimiento. Durante la primera fase de mantenimiento interino, los pacientes reciben metotrexato Capizzi o dosis altas de metotrexato con rescate de leucovorina, tal como se administran en los protocolos del BFM.

El COG evalúa el uso de dosis altas de quimioterapia intermitente, incluso dosis altas de metotrexato, dosis altas de citosina e ifosfamida en pacientes con t(9;22), pacientes con LLA hipodiploide con menos de 44 cromosomas, y pacientes con nuevos reordenamientos del gen MLL y una respuesta temprana lenta que logran la remisión. Los pacientes que fracasan durante la inducción también pueden participar en este ensayo. Los pacientes con un donante hermano compatible recibirán un trasplante de médula ósea durante la primera remisión.

• En un estudio en el St. Jude Children´s Research Hospital se está probando la quimioterapia intensificada con antimetabolitos y asparaginasa, que incluye terapia de doble reinducción, para determinar si este régimen puede aumentar la supervivencia general y si la radiación craneal se puede omitir en todos los pacientes.
• En un protocolo del Dana-Farber Cancer Institute Consortium (DFCI-05001) se está comparando la eficacia relativa y la toxicidad de la PEG-L asparaginasa intravenosa con la de asparaginasa E. coli intramuscular durante la consolidación posinducción en pacientes de todos los grupos de riesgo. El protocolo también está probando si una consolidación intensificada mejora los desenlaces de los pacientes con riesgo muy alto (pacientes con enfermedad residual mínima alta al final de la inducción a la remisión, reordenamiento genético MLL o hipodiploidia de <45 cromosomas).

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia in remission. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Harris MB, Shuster JJ, Pullen DJ, et al.: Consolidation therapy with antimetabolite-based therapy in standard-risk acute lymphocytic leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 16 (8): 2840-7, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, et al.: Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90. German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 95 (11): 3310-22, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Veerman AJ, Hählen K, Kamps WA, et al.: High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol 14 (3): 911-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Mahoney DH Jr, Shuster JJ, Nitschke R, et al.: Intensification with intermediate-dose intravenous methotrexate is effective therapy for children with lower-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 18 (6): 1285-94, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Tubergen DG, Gilchrist GS, O'Brien RT, et al.: Improved outcome with delayed intensification for children with acute lymphoblastic leukemia and intermediate presenting features: a Childrens Cancer Group phase III trial. J Clin Oncol 11 (3): 527-37, 1993.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Richards S, Burrett J, Hann I, et al.: Improved survival with early intensification: combined results from the Medical Research Council childhood ALL randomised trials, UKALL X and UKALL XI. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 12 (7): 1031-6, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Silverman LB, Gelber RD, Dalton VK, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol 91-01. Blood 97 (5): 1211-8, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Hann I, Vora A, Richards S, et al.: Benefit of intensified treatment for all children with acute lymphoblastic leukaemia: results from MRC UKALL XI and MRC ALL97 randomised trials. UK Medical Research Council's Working Party on Childhood Leukaemia. Leukemia 14 (3): 356-63, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Harris MB, Shuster JJ, Pullen J, et al.: Treatment of children with early pre-B and pre-B acute lymphocytic leukemia with antimetabolite-based intensification regimens: a Pediatric Oncology Group Study. Leukemia 14 (9): 1570-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Rizzari C, Valsecchi MG, Aricò M, et al.: Effect of protracted high-dose L-asparaginase given as a second exposure in a Berlin-Frankfurt-Münster-based treatment: results of the randomized 9102 intermediate-risk childhood acute lymphoblastic leukemia study--a report from the Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica. J Clin Oncol 19 (5): 1297-303, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Chauvenet AR, Martin PL, Devidas M, et al.: Antimetabolite therapy for lesser-risk B-lineage acute lymphoblastic leukemia of childhood: a report from Children's Oncology Group Study P9201. Blood 110 (4): 1105-11, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Gustafsson G, Kreuger A, Clausen N, et al.: Intensified treatment of acute childhood lymphoblastic leukaemia has improved prognosis, especially in non-high-risk patients: the Nordic experience of 2648 patients diagnosed between 1981 and 1996. Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO) Acta Paediatr 87 (11): 1151-61, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Pession A, Valsecchi MG, Masera G, et al.: Long-term results of a randomized trial on extended use of high dose L-asparaginase for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 23 (28): 7161-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al.: Children's Cancer Group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: 1983-1995. Leukemia 14 (12): 2223-33, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al.: Results and significance of six randomized trials in four consecutive ALL-BFM studies. Hamatol Bluttransfus 33: 439-50, 1990.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Hutchinson RJ, Gaynon PS, Sather H, et al.: Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children's Cancer Group Trial 1881. J Clin Oncol 21 (9): 1790-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Lange BJ, Bostrom BC, Cherlow JM, et al.: Double-delayed intensification improves event-free survival for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 99 (3): 825-33, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Matloub Y, Angiolillo A, Bostrom B, et al.: Double delayed intensification (DDI) is equivalent to single DI (SDI) in children with National Cancer Institute (NCI) standard-risk acute lymphoblastic leukemia (SR-ALL) treated on Children's Cancer Group (CCG) clinical trial 1991 (CCG-1991). [Abstract] Blood 108 (11): A-146, 2006. 
    
    
19. Gaynon PS, Steinherz PG, Bleyer WA, et al.: Improved therapy for children with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a follow-up report of the Childrens Cancer Group Study CCG-106. J Clin Oncol 11 (11): 2234-42, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Pui CH, Mahmoud HH, Rivera GK, et al.: Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 92 (2): 411-5, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Lauer SJ, Shuster JJ, Mahoney DH Jr, et al.: A comparison of early intensive methotrexate/mercaptopurine with early intensive alternating combination chemotherapy for high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group phase III randomized trial. Leukemia 15 (7): 1038-45, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M, et al.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 111 (9): 4477-89, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Nachman J, Sather HN, Gaynon PS, et al.: Augmented Berlin-Frankfurt-Munster therapy abrogates the adverse prognostic significance of slow early response to induction chemotherapy for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia and unfavorable presenting features: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (6): 2222-30, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Aricò M, Valsecchi MG, Conter V, et al.: Improved outcome in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia defined by prednisone-poor response treated with double Berlin-Frankfurt-Muenster protocol II. Blood 100 (2): 420-6, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN, et al.: Early postinduction intensification therapy improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 111 (5): 2548-55, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Schmiegelow K, Glomstein A, Kristinsson J, et al.: Impact of morning versus evening schedule for oral methotrexate and 6-mercaptopurine on relapse risk for children with acute lymphoblastic leukemia. Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). J Pediatr Hematol Oncol 19 (2): 102-9, 1997 Mar-Apr.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Davies HA, Lilleyman JS: Compliance with oral chemotherapy in childhood lymphoblastic leukaemia. Cancer Treat Rev 21 (2): 93-103, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Relling MV, Hancock ML, Rivera GK, et al.: Mercaptopurine therapy intolerance and heterozygosity at the thiopurine S-methyltransferase gene locus. J Natl Cancer Inst 91 (23): 2001-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Andersen JB, Szumlanski C, Weinshilboum RM, et al.: Pharmacokinetics, dose adjustments, and 6-mercaptopurine/methotrexate drug interactions in two patients with thiopurine methyltransferase deficiency. Acta Paediatr 87 (1): 108-11, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Vora A, Mitchell CD, Lennard L, et al.: Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia: a randomised trial. Lancet 368 (9544): 1339-48, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Jacobs SS, Stork LC, Bostrom BC, et al.: Substitution of oral and intravenous thioguanine for mercaptopurine in a treatment regimen for children with standard risk acute lymphoblastic leukemia: a collaborative Children's Oncology Group/National Cancer Institute pilot trial (CCG-1942). Pediatr Blood Cancer 49 (3): 250-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Bleyer WA, Sather HN, Nickerson HJ, et al.: Monthly pulses of vincristine and prednisone prevent bone marrow and testicular relapse in low-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report of the CCG-161 study by the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (6): 1012-21, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12 000 randomised children. Childhood ALL Collaborative Group. Lancet 347 (9018): 1783-8, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al.: Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet 369 (9556): 123-31, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Bostrom BC, Sensel MR, Sather HN, et al.: Dexamethasone versus prednisone and daily oral versus weekly intravenous mercaptopurine for patients with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Cancer Group. Blood 101 (10): 3809-17, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Ojala AE, Lanning FP, Pääkkö E, et al.: Osteonecrosis in children treated for acute lymphoblastic leukemia: a magnetic resonance imaging study after treatment. Med Pediatr Oncol 29 (4): 260-5, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Tratamiento de posinducción para subgrupos de leucemia linfoblástica aguda infantil

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Tradicionalmente, aquellos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células T han tenido un peor pronóstico que los niños con LLA de células B precursoras. Con los actuales regímenes terapéuticos, los desenlaces en niños con LLA de células T están alcanzando actualmente los logrados en niños con LLA de células B precursoras. Por ejemplo, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a cinco años de niños con LLA de células T tratados con los protocolos del Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) Consortium ALL fue de 75% frente a la de 84% en niños con LLA de células B precursoras.[1]

En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T de forma diferente que a los niños con LLA de linaje B. El protocolo POG-9404 para pacientes con LLA de células T se diseñó para evaluar la función de las dosis altas de metotrexato y la función del cardioprotector dexrazoxano. El elemento principal de la quimioterapia multifarmacológica para este protocolo se basó en el régimen DFCI 87-001. Los resultados de un análisis interino del protocolo POG llevaron a los investigadores a concluir que la adición de dosis altas de metotrexato al régimen de quimioterapia con base en el ensayo del DFCI resulta en una mejora significativa de la SSC debido, en gran medida, al descenso de la tasa de recaída del sistema nervioso central (SNC).[2] Este estudio del POG fue el primer ensayo clínico que proporcionó una prueba convincente de que el metotrexato en dosis altas puede mejorar el desenlace para los niños con LLA de células T. Las dosis altas de asparaginasa y doxorrubicina también fueron componentes importantes de este régimen.[1,2]

En los protocolos del antiguo Pediatric Oncology Group (POG), se trataba a los niños con LLA de células T con los mismos regímenes que a los niños con LLA de células B precursoras, basando el protocolo y la asignación del tratamiento en las características clínicas de los pacientes (tales como edad y recuento de glóbulos blancos [GB]) y la respuesta de la enfermedad a la terapia inicial. La mayoría de los niños con LLA de células T satisfacen los criterios de riesgo alto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Los resultados del CCG-1961 mostraron que el régimen Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) aumentado con un ciclo único de intensificación diferida produjo los mejores resultados en los pacientes con una rápida respuesta morfológica a la terapia de inducción inicial.[3] Sin embargo, casi 60% de las complicaciones presentadas en este grupo fueron de recaídas aisladas del SNC. Los resultados generales del POG-9404 y el CCG-1961 fueron similares, aunque en el POG-9404 se utilizó radiación craneal para cada paciente, mientras que en el CCG-1961 se utilizó irradiación craneal solo para los pacientes con respuesta morfológica lenta.[2,4] Entre los niños con LLA de células T de riesgo estándar, según los criterios de riesgo del NCI, la SSC de los niños tratados en los estudios CCG-1952 y el CCG-1991 fue inferior a la SSC de los niños tratados en el estudio POG-9404.[5]

El Children's Oncology Group (COG) ya no trata a los niños con LLA de células T con los mismos protocolos que se usan para los niños con LLA de células B precursoras. Todos los pacientes con LLA de células T se consideran de riesgo alto independientemente de la edad y el recuento de GB. Los estudios pilotos realizados por este grupo demostraron la viabilidad de incorporar nelarabina (un análogo nucleósido con actividad demostrada en pacientes con enfermedad linfoblástica de células T recidivante y resistente) [6,7] en el contexto de un régimen BFM que es esencial para pacientes con LLA de células T recién diagnosticados; la eficacia se evaluará en el ensayo en curso.[8]

El siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos de orden nacional o institucional actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• El protocolo COG AALL0434 es un ensayo en fase III para pacientes de LLA de células T de 1 a 30 años de edad en el que se utiliza como eje un régimen BFM semiaumentado. Los pacientes se clasifican en uno de tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto) con base en los criterios del NCI de edad y leucocitos, diagnóstico del estado del SNC, respuesta medular morfológica los días 15 y 29, y grado de enfermedad residual mínima (ERM) el día 29. Los objetivos del ensayo son: 1) determinar la inocuidad y eficacia de añadir nelarabina al régimen aumentado de BFM para los pacientes con riesgo alto e intermedio, 2) determinar la inocuidad y eficacia relativas de las dosis altas en comparación con las dosis de metotrexato Capizzi durante el mantenimiento interino, y 3) probar la eficacia de tratar sin irradiación craneal a los pacientes de LLA de células T de riesgo bajo.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés T-cell childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

La LLA infantil es poco frecuente: representa alrededor de 2 a 4% de los casos de LLA infantil.[9] Debido a sus características biológicas distintivas y el riesgo alto de recidivas leucémicas, los lactantes se tratan en el marco de protocolos diseñados específicamente para esta población de pacientes. A pesar de la intensificación de la terapia, las tasas SSC a largo plazo en los ensayos recientes permanecen por debajo de 50% y, para los lactantes con reordenamiento genético MLL, las tasas de SSC permanecen en el rango de 30 a 40%.[10-13] Los aspectos terapéuticos comunes de los regímenes quimioterapéuticos intensivos que se usan para el tratamiento de lactantes con LLA, consisten de la inclusión de ciclos de intensificación de posinducción, con dosis altas de citarabina y metotrexato.[11,13,14]

En un estudio japonés se evaluó el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético MLL o sin este con distintos protocolos de tratamiento. Se obtuvo un resultado favorable con la terapia basada en antimetabolitos para pacientes con la línea germinal MLL (sin reordenamientos), mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva para los lactantes con reordenamiento del gen MLL.[10] En un estudio japonés adicional se confirmaron los buenos resultados en lactantes sin reordenamientos genéticos MLL.[10] Esto lleva a preguntarse si los lactantes con inmunofenotipo de linaje B y configuración de línea germinal MLL se deben tratar con los mismos protocolos que a pacientes similares mayores de 1 año, aunque los lactantes sin reordenamiento genético MLL tratados en el Interfant-99 también tuvieron desenlaces favorables (SSC a cuatro años de 74%).[13]

La función que desempeña el trasplante de médula ósea en lactantes con LLA con el reordenamiento de MLL aún es polémica. En series de casos se indicó que los trasplantes alogénicos en la primera remisión pueden ser eficaces;[15-17] sin embargo, en un análisis retrospectivo de 256 pacientes inicialmente tratados entre 1983 y 1995, no se observó ningún beneficio de ninguno de los tipos de trasplante alogénico de células madre en comparación con la quimioterapia intensiva sin trasplante.[18] De manera similar, en el estudio Interfant-99, después de ajustar el tiempo de espera hasta el momento del trasplante, los pacientes de riesgo alto que se sometieron a trasplante hematopoyético de células madre tuvieron tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a los cuatro años que no difirieron significativamente de aquellas de los pacientes de riesgo alto tratados solamente con quimioterapia.[13] En un estudio del COG de lactantes con LLA, se observó que los pacientes con reordenamientos del gen MLL sometidos a trasplante durante la primera remisión según el protocolo, tuvieron un desenlace inferior al de un grupo de lactantes que completaron el tratamiento con quimioterapia.[11]

El siguiente es un ejemplo de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

• El Interfant-06 Study Group lleva a cabo un ensayo aleatorizado internacional en colaboración que incluye sitios en los Estados Unidos para probar si un régimen híbrido LLA/LMA puede mejorar los resultados en niños menores de 2 años LLA con reordenamiento del MLL. También evalúa la función de trasplante alogénico en la primera remisión en pacientes de riesgo alto (que se definen como reordenamiento MLL, menores de 6 meses y recuento de GB >300.000µ/L).

Los niños mayores y los adolescentes (10 años o más) con LLA se presentan con más frecuencia con factores pronósticos adversos en el momento del diagnóstico, que incluyen inmunofenotipo de células T y una incidencia más baja de anomalías citogenéticas favorables. [19,20] Estos pacientes tienen un desenlace menos propicio que los niños de 1 a 9 años en el momento del diagnóstico; con ellos generalmente se emplean tratamientos más intensivos.[21] En un estudio francés de pacientes de 15 a 20 años, diagnosticados entre 1993 y 1999, se demostraron resultados superiores en los pacientes tratados en un ensayo pediátrico (67% de SSC a cinco años) en comparación con pacientes tratados en un ensayo de adultos (41% de SSC a cinco años).[22] En otros estudios se confirmó que los pacientes adolescentes y adultos jóvenes prosperan mejor con los regímenes pediátricos que con los de adultos.[20,23-26][Grado de comprobación: 2A] Por ejemplo, el DFCI ALL Consortium notificó una SSC a cinco años de 78% en adolescentes de 15 a 18 años que participaron en un ensayo pediátrico.[20] También en un estudio español, los adolescentes (15 a 18 años) de edad y los adultos jóvenes (19 a 30 años) con LLA de riesgo estándar se trataron con un régimen con base pediátrica.[26][Grado de comprobación: 2A] La tasa de remisión completa fue de 98%, la SSC y la SG fueron de 61 y 69%, respectivamente, sin diferencia de resultados entre los adolescentes y los adultos jóvenes.

Se desconoce la razón por la cual los adolescentes y los adultos jóvenes tienen desenlaces superiores con los regímenes pediátricos, aunque las posibles explicaciones incluyen el entorno de tratamiento (es decir, la experiencia del centro en el tratamiento de la LLA), el apego al protocolo terapéutico y los componentes del mismo.[23] Los adolescentes con LLA parecen tener un riesgo más alto que los niños más jóvenes de sufrir de complicaciones relacionadas con el tratamiento, como la osteonecrosis, la trombosis venosa profunda y la pancreatitis.[20,27-29] El índice alto de masa corporal también es un factor de riesgo para la osteonecrosis,[30] y se puede relacionar con una tasa de recaída más alta en los pacientes mayores.[31]

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) de un hermano donante compatible es el tratamiento de elección para pacientes de LLA positivo al cromosoma Filadelfia (F+).[32-34] En un análisis retrospectivo multigrupal de niños y adultos jóvenes con LLA positivo para el cromosoma F+, el TCMH de un hermano donante compatible mejoró los resultados en comparación con la quimioterapia estándar.[35] En este análisis retrospectivo, los pacientes de LLA F+ sometidos a TCMH de un donante no emparentado tuvieron un desenlace muy precario. Sin embargo, un apareamiento más riguroso del antígeno leucocitario humano (ALH) mediante tipificación molecular de alta resolución ha mejorado de manera significativa los resultados para los pacientes sometidos a trasplantes de donantes compatibles no emparentados.[36] Los pacientes de LLA F+ que muestran una respuesta morfológica rápida a la terapia de inducción, tienen una mejora en los desenlaces en comparación con los pacientes que muestran una respuesta lenta.[37] El seguimiento de la ERM mediante reacción en cadena de la polimerasa con trascripción inversa para el transcrito de fusión BCR-ABL puede proporcionar un medio para predecir cuáles pacientes se beneficiarán con el TCMH alogénico.[38,39]

El mesilato de imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína cinasa BCR-ABL. Los estudios de fase I y fase II del imatinib como fármaco único para niños o adultos con LLA F+ recidivante o resistente han demostrado tasas de respuesta relativamente altas, aunque estas respuestas tendieron a ser de corta duración.[40,41] Los ensayos clínicos con adultos con LLA F+ han demostrado la viabilidad de administrar mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia multifarmacológica.[42] Los resultados preliminares también demostraron tasas más altas de remisión completa en pacientes adultos de LLA F+ que recibieron mesilato de imatinib.[42] En el estudio del COG-AALL0031 se evaluó si el mesilato de imatinib se podría incorporar en un régimen quimioterapéutico intensivo en niños con LLA F+. Los pacientes recibieron mesilato de imatinib junto con quimioterapia durante la terapia de posinducción. Algunos niños se sometieron al trasplante alogénico de células madre después de dos ciclos de quimioterapia de consolidación con mesilato de imatinib, mientras que otros pacientes recibieron mesilato de imatinib en combinación con quimioterapia durante todas las fases de tratamiento. Las dosis continuas de mesilato de imatinib en combinación con bloques de quimioterapia intensiva parecieron ser viables sin que se haya observado una toxicidad adicional significativa. Los resultados de la eficacia de este ensayo están pendientes hasta tanto se realice un seguimiento de mayor duración.[43]

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés Philadelphia chromosome positive childhood precursor acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Goldberg JM, Silverman LB, Levy DE, et al.: Childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: the Dana-Farber Cancer Institute acute lymphoblastic leukemia consortium experience. J Clin Oncol 21 (19): 3616-22, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Asselin B, Shuster J, Amylon M, et al.: Improved event-free survival (EFS) with high dose methotrexate (HDM) in T-cell lymphoblastic leukemia (T-ALL) and advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL): a Pediatric Oncology Group (POG) study. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology A-1464, 2001. 
   
   
3. Seibel NL, Asselin BL, Nachman JB, et al.: Treatment of high risk T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL): comparison of recent experience of the Children’s Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG). [Abstract] Blood 104 (11): A-681, 2004. 
   
   
4. Seibel NL, Steinherz P, Sather H, et al.: Early treatment intensification improves outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia (ALL) presenting with unfavorable features who show a rapid early response (RER) to induction chemotherapy: a report of CCG-1961. [Abstract] Blood 102 (11): A-787, 2003. 
   
   
5. Matloub Y, Asselin BL, Stork LC, et al.: Outcome of children with T-Cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) and standard risk (SR) features: results of CCG-1952, CCG-1991 and POG 9404. [Abstract] Blood 104 (11): A-680, 195a, 2004. 
   
   
6. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al.: Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 23 (15): 3396-403, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Dunsmore K, Devidas M, Borowitz MJ, et al.: Nelarabine can be safely incorporated into an intensive, multiagent chemotherapy regimen for the treatment of T-cell acute lymphocytic leukemia (ALL) in children: a report of the Children's Oncology Group (COG) AALL00P2 protocol for T-cell leukemia. [Abstract] Blood 108 (11): A-1864, 2006. 
   
   
9. Silverman LB: Acute lymphoblastic leukemia in infancy. Pediatr Blood Cancer 49 (7 Suppl): 1070-3, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Tomizawa D, Koh K, Sato T, et al.: Outcome of risk-based therapy for infant acute lymphoblastic leukemia with or without an MLL gene rearrangement, with emphasis on late effects: a final report of two consecutive studies, MLL96 and MLL98, of the Japan Infant Leukemia Study Group. Leukemia 21 (11): 2258-63, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hilden JM, Dinndorf PA, Meerbaum SO, et al.: Analysis of prognostic factors of acute lymphoblastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children's Oncology Group. Blood 108 (2): 441-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Biondi A, Rizzari C, Valsecchi MG, et al.: Role of treatment intensification in infants with acute lymphoblastic leukemia: results of two consecutive AIEOP studies. Haematologica 91 (4): 534-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, et al.: A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet 370 (9583): 240-50, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al.: Intensified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: results from the Dana-Farber Cancer Institute Consortium. Cancer 80 (12): 2285-95, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Sanders JE, Im HJ, Hoffmeister PA, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for infants with acute lymphoblastic leukemia. Blood 105 (9): 3749-56, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Comparable long-term survival after unrelated and HLA-matched sibling donor hematopoietic stem cell transplantations for acute leukemia in children younger than 18 months. J Clin Oncol 24 (1): 145-51, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Jacobsohn DA, Hewlett B, Morgan E, et al.: Favorable outcome for infant acute lymphoblastic leukemia after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 999-1005, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Pui CH, Gaynon PS, Boyett JM, et al.: Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukaemia with rearrangements of the 11q23 chromosomal region. Lancet 359 (9321): 1909-15, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Prognostic impact of age in children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia: data from the trials ALL-BFM 86, 90, and 95. Klin Padiatr 217 (6): 310-20, 2005 Nov-Dec.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Barry E, DeAngelo DJ, Neuberg D, et al.: Favorable outcome for adolescents with acute lymphoblastic leukemia treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocols. J Clin Oncol 25 (7): 813-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Nachman J: Clinical characteristics, biologic features and outcome for young adult patients with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 130 (2): 166-73, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Boissel N, Auclerc MF, Lhéritier V, et al.: Should adolescents with acute lymphoblastic leukemia be treated as old children or young adults? Comparison of the French FRALLE-93 and LALA-94 trials. J Clin Oncol 21 (5): 774-80, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al.: Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: emerging from the shadow of paediatric and adult treatment protocols. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 748-56, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Ramanujachar R, Richards S, Hann I, et al.: Adolescents with acute lymphoblastic leukaemia: outcome on UK national paediatric (ALL97) and adult (UKALLXII/E2993) trials. Pediatr Blood Cancer 48 (3): 254-61, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Stock W, La M, Sanford B, et al.: What determines the outcomes for adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia treated on cooperative group protocols? A comparison of Children's Cancer Group and Cancer and Leukemia Group B studies. Blood 112 (5): 1646-54, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Ribera JM, Oriol A, Sanz MA, et al.: Comparison of the results of the treatment of adolescents and young adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia with the Programa Español de Tratamiento en Hematología pediatric-based protocol ALL-96. J Clin Oncol 26 (11): 1843-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Strauss AJ, Su JT, Dalton VM, et al.: Bony morbidity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 19 (12): 3066-72, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Niinimäki RA, Harila-Saari AH, Jartti AE, et al.: High body mass index increases the risk for osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 25 (12): 1498-504, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Butturini AM, Dorey FJ, Lange BJ, et al.: Obesity and outcome in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 25 (15): 2063-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Mori T, Manabe A, Tsuchida M, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in first remission rescues children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Tokyo Children's Cancer Study Group (TCCSG) studies L89-12 and L92-13. Med Pediatr Oncol 37 (5): 426-31, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Dombret H, Gabert J, Boiron JM, et al.: Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood 100 (7): 2357-66, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Aricò M, Valsecchi MG, Camitta B, et al.: Outcome of treatment in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 342 (14): 998-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Roy A, Bradburn M, Moorman AV, et al.: Early response to induction is predictive of survival in childhood Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia: results of the Medical Research Council ALL 97 trial. Br J Haematol 129 (1): 35-44, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Cazzaniga G, Lanciotti M, Rossi V, et al.: Prospective molecular monitoring of BCR/ABL transcript in children with Ph+ acute lymphoblastic leukaemia unravels differences in treatment response. Br J Haematol 119 (2): 445-53, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Jones LK, Saha V: Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 130 (4): 489-500, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al.: A phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias. Blood 100 (6): 1965-71, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al.: Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood 103 (12): 4396-407, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Schultz KR, Aledo A, Bowman WP, et al.: Minimal toxicity of imatinib mesylate in combination with intensive chemotherapy for Philadelphia chromosome positive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children: a report of the Childrens Oncology Group (COG) AALL0031 protocol for very high risk ALL. [Abstract] Blood 108 (11): A-283, 2006. 
    
    

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Leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidivó depende del momento del diagnóstico, el sitio de la recaída y el inmunofenotipo.[1-5][Grado de comprobación: 3iiDi] Los pacientes con LLA de células B precursoras que experimentan ya sea una recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, o una recaída combinada antes de cumplir 18 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico muy precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, los pacientes con LLA de células B precursoras y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de células B precursoras y una recaída medular combinada entre 18 y 36 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta más de seis meses después de completarse el tratamiento) tienen un buen pronóstico. A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) mejore los resultados.[6] Los pacientes con LLA de células T que han tenido recaída de médula ósea con recaída extra medular simultánea o sin esta en cualquier momento del tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico muy precario.[1-4,7-16] El tratamiento de niños con LLA de células T recidivante ha mostrado un tasa de respuesta de aproximadamente 50% con el fármaco selectivo nelarabina.[17,18] El grupo German Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) estableció una estratificación de riesgo para la recaída de la LLA. En esta estratificación de riesgo, la duración de la primera remisión completa y el inmunofenotipo se relacionan con los resultados (ver cuadros 2 y 3 a continuación).

Cuadro 2. Asignación del BFM a un grupo de riesgo de recaída para la LLA de células precursoras B^a

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	Recaída extramedular	Recaída ósea medular y extramedular combinada	Recaída medular
aAdaptado de Roy et al.[14] y Borgmann et al.[19]
Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses desde la finalización del tratamiento)	Intermedio	Intermedio	Alto
Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento)	Estándar	Intermedio	Intermedio

Cuadro 3. Asignación del BFM a un grupo de riesgo de recaída para la LLA de células T^a

Ampliar

	Recaída extramedular	Recaída ósea medular y extramedular combinada	Recaída medular
aAdaptado de Roy et al. [14] y Borgmann et al.[19]
Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses posfinalización de la terapia)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento)	Estándar	Alto	Alto

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de inducción para lograr una segunda remisión (CR2). El Children's Oncology Group formuló una plataforma de reinducción que es eficaz para inducir la remisión en 68% de los pacientes con recaída temprana y 96% con recaídas tardías de LLA de células B precursoras.[20][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes que presentan una enfermedad persistente que no responde al final del primer mes de la terapia de reinducción, tienen un pronóstico extremadamente precario.[20][Grado de comprobación: 2Di] Este estudio, al igual que otros, indica que los índices de enfermedad residual mínima luego de lograr el CR2 son de importancia pronóstica en la LLA recidivante.[21-23]

La selección de la terapia posterior a la CR2 para el niño cuya enfermedad recidiva durante la terapia o poco después de ella depende de varios factores, entre ellos, el tratamiento previo, el tipo medular o extramedular de la recidiva, y las características individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluso el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se deben considerar seriamente para pacientes de LLA de células T y recidiva medular, pacientes de LLA de células B precursoras y recidiva medular que se presenta durante el tratamiento o dentro de los seis meses de la terminación del tratamiento o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por un recuento de blastocitos periféricos de 10.000/µL.[12,24,25] Con respecto a estos pacientes, se notificó que el trasplante alogénico de un hermano (a) con antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico o un donante no emparentado compatible llevado a cabo durante la segunda resultó en una supervivencia sin leucemia más larga que la aplicación de un enfoque quimioterapéutico.[9,19,26-31] Sin embargo, el ensayo del Children's Cancer Group (CCG-1941) que compara la quimioterapia con el TCMH (de un hermano compatible o de un donante no emparentado compatible) no pudo mostrar una ventaja significativa del TCMH sobre la quimioterapia para pacientes que recaen menos de 12 meses después de suspendida la terapia.[32] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [33] indican que los regímenes de acondicionamiento para trasplantes que incluyen la irradiación total del cuerpo (ITC) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos equivalentes de quimioterapia sola.[26,33,34] La ITC se combina a menudo con ya sea ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de estos medicamentos son por lo general equivalentes,[35] aunque un estudio indicó que si se usa ciclofosfamida puede ser necesaria una dosis más alta de ITC.[36] Se deben considerar los efectos neurotóxicos potenciales de la ITC, especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con recaída medular tardía, se debe considerar un enfoque primario con quimioterapia y reservar el TCMH para una recaída medular posterior.[11,37,38] Se necesitan estudios adicionales para determinar si el trasplante beneficia a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción.

Asimismo, se está investigando el valor del trasplante de células madre de donantes no emparentados o el trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado como la terapia para los niños con LLA recidivante.[39-44][Grado de comprobación: 2A] El desenlace posterior a un trasplante de un donante no compatible ha mejorado de forma significativa durante la última década y puede rendir un resultado similar a los obtenidos con trasplante de un donante hermano compatible.[30,42,45,46] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica de injerto contra huésped clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no emparentados.[19,45,47] No obstante, hay alguna prueba de que los trasplantes con donantes compatibles no emparentados pueden resultar en una tasa más baja de recidiva.[48] El estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research indica que el desenlace posterior a uno o dos trasplantes de sangre umbilical no compatibilizada con antígeno puede ser equivalente a la de un donante familiar compatible o un donante compatible no emparentado.[49] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico utilizando dosis altas de células madre.[50] En los trasplantes haploidénticos HD CD34 con agotamiento de linfocitos T en los que uno de los padres es el donante, los pacientes que reciben células madre de la madre o células alogénicas de un donante reactivo a los linfocitos citolíticos naturales, pueden tener mejores desenlaces que aquellos que reciben células madres del padre.[51][Grado de comprobación: 3iiA] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de ERM constituyen un importante factor pronóstico: los pacientes con altas concentraciones de ERM antes del trasplante tienen un pronóstico muy precario.[23,52]

Para aquellos pacientes que recaen después de un TCMH para la LLA recidivante, puede resultar factible un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se pueden someter a un segundo TCMH debido al fracaso de lograr la remisión, la muerte tóxica temprana o la toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[53] Del grupo de pacientes altamente seleccionados y aptos para un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente entre 10 y 30% puede alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[53-55] El pronóstico es más favorable para aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer TCMH y para los pacientes con remisión total en el momento del segundo TCMH.[54,55] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes de LLA que recaen después del TCMH alogénico.[56,57][Grado de comprobación: 3iiiA]

Con el óptimo éxito alcanzado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas ha disminuido. La incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) es de menos de 10% y la de recaídas testiculares es de menos de 5%. En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede demostrar enfermedad medular submicroscópica mediante técnicas moleculares sensibles y,[58] para que las estrategias de tratamiento se consideren exitosas, se debe controlar de forma eficaz tanto la enfermedad local como la enfermedad sistémica. El grado de compromiso medular submicroscópico también puede predecir también la respuesta a la terapia después de una recaída.[58] Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC ha sido bastante precario en el pasado, una terapia sistémica e intratecal enérgica, seguida de radiación craneoespinal, ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[59-62] En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) que usó esta estrategia, los niños que no habían recibido previamente radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se observó una tasa de SSC a cuatro años de aproximadamente 80%, en comparación con tasas de SSC de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico.[61] En un estudio de seguimiento del POG,[62] los niños que no habían recibido previamente radioterapia y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva, seguidas de 18 Gy de radiación craneal solamente. La SSC a cuatro años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación cráneoespinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG. La SSC a cuatro años de este grupo fue de 52%.

Se han publicado una cantidad de series de casos que describen el trasplante de células madre para tratar la recaída aislada del SNC. Este enfoque puede resultar valioso para pacientes con riesgo alto de recaída cuando se administra quimiorradiación.[63,64] Sin embargo, en un estudio en el que se comparan los resultados en pacientes con trasplantes ALH de hermanos compatibles o quimioterapia, como en los estudios del POG indicados, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a ocho años, ajustados por edad y duración de la primera remisión, fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[65][Grado de comprobación: 3iiiDii]

El enfoque estándar para el tratamiento de la recaída testicular asilada incluye administrar quimioterapia más radioterapia. Aunque hay pocos datos clínicos relativos a los resultados, sin el uso de la radioterapia, se está probando en ensayos clínicos la administración de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que podría lograr índices antileucémicos en los testículos.[66] Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento en que ocurre la recaída. La SSC a tres años en niños varones con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; en niños con recaída testicular demorada es de 85%.[67] En un estudio en el que se revisaron las biopsias testiculares al final de la terapia, no se logró demostrar beneficio alguno para la supervivencia en pacientes en los que se detectó tempranamente una enfermedad oculta.[68]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Grupo de Oncología infantil (COG)

• ADVL04P2: los pacientes con recaída de médula ósea son aptos para participar en este estudio. En la fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico, epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez que se completen las pruebas de prefase en un número limitado de instituciones, el protocolo estará disponible sin la prefase para todas las instituciones del COG. La ERM se determinará mediante citometría de flujo después de cada ciclo, una vez que se haya alcanzado la remisión.
  • Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).
  • Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenoso y por punción lumbar).
  • Bloque 3: dosis altas de citarabina, L-asparaginasa.

• AALL02P2: pueden participar en este estudio los pacientes con recaída aislada del SNC o recaída testicular aislada que se presenten más de 18 meses a partir de la remisión inicial.

  Para los pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluso dosis altas de metotrexato. Los pacientes recibirán inicialmente dosis altas de metotrexato seguidas de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, de acuerdo con el protocolo previo (POG-9412) [62] que resultó exitoso para el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.

  Para los pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de radiación craneal (12 Gy) será adecuada para prevenir una recaída posterior del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva y terapia intratecal coordinada. El tratamiento será similar al que se utilizó con éxito en el POG-9412.

Hay ensayos clínicos en curso en los que se investigan nuevos fármacos [69,70] y se dispone de combinaciones de sustancias que se deben tomar en cuenta para los niños con LLA recidivante. Se están desarrollando terapias dirigidas específicas para la LLA, como las terapias monoclonales basadas en anticuerpos y el uso de fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Gaynon PS, Qu RP, Chappell RJ, et al.: Survival after relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia: impact of site and time to first relapse--the Children's Cancer Group Experience. Cancer 82 (7): 1387-95, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Uderzo C, Conter V, Dini G, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia after the first relapse: curative strategies. Haematologica 86 (1): 1-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Chessells JM, Veys P, Kempski H, et al.: Long-term follow-up of relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 123 (3): 396-405, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Rivera GK, Zhou Y, Hancock ML, et al.: Bone marrow recurrence after initial intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 103 (2): 368-76, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Malempati S, Gaynon PS, Sather H, et al.: Outcome after relapse among children with standard-risk acute lymphoblastic leukemia: Children's Oncology Group study CCG-1952. J Clin Oncol 25 (36): 5800-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Rubnitz JE, Hijiya N, Zhou Y, et al.: Lack of benefit of early detection of relapse after completion of therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (2): 138-41, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Long-term outcome in children with relapsed ALL by risk-stratified salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster Group 87. J Clin Oncol 23 (31): 7942-50, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Schroeder H, Garwicz S, Kristinsson J, et al.: Outcome after first relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a population-based study of 315 patients from the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). Med Pediatr Oncol 25 (5): 372-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Wheeler K, Richards S, Bailey C, et al.: Comparison of bone marrow transplant and chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: the MRC UKALL X experience. Medical Research Council Working Party on Childhood Leukaemia. Br J Haematol 101 (1): 94-103, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Buchanan GR, Rivera GK, Pollock BH, et al.: Alternating drug pairs with or without periodic reinduction in children with acute lymphoblastic leukemia in second bone marrow remission: a Pediatric Oncology Group Study. Cancer 88 (5): 1166-74, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Rivera GK, Hudson MM, Liu Q, et al.: Effectiveness of intensified rotational combination chemotherapy for late hematologic relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 88 (3): 831-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Bührer C, Hartmann R, Fengler R, et al.: Peripheral blast counts at diagnosis of late isolated bone marrow relapse of childhood acute lymphoblastic leukemia predict response to salvage chemotherapy and outcome. Berlin-Frankfurt-Münster Relapse Study Group. J Clin Oncol 14 (10): 2812-7, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Sadowitz PD, Smith SD, Shuster J, et al.: Treatment of late bone marrow relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Blood 81 (3): 602-9, 1993.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Roy A, Cargill A, Love S, et al.: Outcome after first relapse in childhood acute lymphoblastic leukaemia - lessons from the United Kingdom R2 trial. Br J Haematol 130 (1): 67-75, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Rizzari C, Valsecchi MG, Aricò M, et al.: Outcome of very late relapse in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 89 (4): 427-34, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Abshire TC, Buchanan GR, Jackson JF, et al.: Morphologic, immunologic and cytogenetic studies in children with acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and relapse: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia 6 (5): 357-62, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Kurtzberg J, Ernst TJ, Keating MJ, et al.: Phase I study of 506U78 administered on a consecutive 5-day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 23 (15): 3396-403, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, et al.: Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 101 (10): 3835-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Raetz EA, Borowitz MJ, Devidas M, et al.: Reinduction platform for children with first marrow relapse in acute lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 26 (24): 3971-8, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Eckert C, Biondi A, Seeger K, et al.: Prognostic value of minimal residual disease in relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet 358 (9289): 1239-41, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Coustan-Smith E, Gajjar A, Hijiya N, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia after first relapse. Leukemia 18 (3): 499-504, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Sramkova L, Muzikova K, Fronkova E, et al.: Detectable minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation predicts extremely poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 93-100, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Thomson B, Park JR, Felgenhauer J, et al.: Toxicity and efficacy of intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) after first bone marrow or extramedullary relapse. Pediatr Blood Cancer 43 (5): 571-9, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Hahn T, Wall D, Camitta B, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 11 (11): 823-61, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Eapen M, Raetz E, Zhang MJ, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with B-precursor acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Blood 107 (12): 4961-7, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Barrett AJ, Horowitz MM, Pollock BH, et al.: Bone marrow transplants from HLA-identical siblings as compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission. N Engl J Med 331 (19): 1253-8, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, et al.: Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission with allogeneic bone marrow transplantation and chemotherapy: ten-year experience of the Italian Bone Marrow Transplantation Group and the Italian Pediatric Hematology Oncology Association. J Clin Oncol 13 (2): 352-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Harrison G, Richards S, Lawson S, et al.: Comparison of allogeneic transplant versus chemotherapy for relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia in the MRC UKALL R1 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Ann Oncol 11 (8): 999-1006, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Bunin N, Carston M, Wall D, et al.: Unrelated marrow transplantation for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. Blood 99 (9): 3151-7, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Saarinen-Pihkala UM, Heilmann C, Winiarski J, et al.: Pathways through relapses and deaths of children with acute lymphoblastic leukemia: role of allogeneic stem-cell transplantation in Nordic data. J Clin Oncol 24 (36): 5750-62, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Bunin N, Aplenc R, Kamani N, et al.: Randomized trial of busulfan vs total body irradiation containing conditioning regimens for children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Bone Marrow Transplant 32 (6): 543-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Davies SM, Ramsay NK, Klein JP, et al.: Comparison of preparative regimens in transplants for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 18 (2): 340-7, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
35. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Comparative outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia following cyclophosphamide and total body irradiation or VP16 and total body irradiation conditioning regimens. Bone Marrow Transplant 38 (11): 739-43, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
36. Marks DI, Forman SJ, Blume KG, et al.: A comparison of cyclophosphamide and total body irradiation with etoposide and total body irradiation as conditioning regimens for patients undergoing sibling allografting for acute lymphoblastic leukemia in first or second complete remission. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 438-53, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
37. Borgmann A, Baumgarten E, Schmid H, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for a subset of children with acute lymphoblastic leukemia in third remission: a conceivable alternative? Bone Marrow Transplant 20 (11): 939-44, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
38. Schroeder H, Gustafsson G, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplant 23 (6): 555-60, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
39. Hongeng S, Krance RA, Bowman LC, et al.: Outcomes of transplantation with matched-sibling and unrelated-donor bone marrow in children with leukaemia. Lancet 350 (9080): 767-71, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
40. Casper J, Camitta B, Truitt R, et al.: Unrelated bone marrow donor transplants for children with leukemia or myelodysplasia. Blood 85 (9): 2354-63, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
41. Weisdorf DJ, Billett AL, Hannan P, et al.: Autologous versus unrelated donor allogeneic marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Blood 90 (8): 2962-8, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
42. Saarinen-Pihkala UM, Gustafsson G, Ringdén O, et al.: No disadvantage in outcome of using matched unrelated donors as compared with matched sibling donors for bone marrow transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia in second remission. J Clin Oncol 19 (14): 3406-14, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
43. Jacobsohn DA, Hewlett B, Ranalli M, et al.: Outcomes of unrelated cord blood transplants and allogeneic-related hematopoietic stem cell transplants in children with high-risk acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 34 (10): 901-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
44. Kurtzberg J, Prasad VK, Carter SL, et al.: Results of the Cord Blood Transplantation Study (COBLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood 112 (10): 4318-27, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
45. Locatelli F, Zecca M, Messina C, et al.: Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 16 (11): 2228-37, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
46. Muñoz A, Diaz-Heredia C, Diaz MA, et al.: Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second complete remission-similar outcomes after matched related and unrelated donor transplant: a study of the Spanish Working Party for Blood and Marrow Transplantation in Children (Getmon). Pediatr Hematol Oncol 25 (4): 245-59, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
47. Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B, et al.: Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 99 (6): 2002-8, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
48. Gassas A, Sung L, Saunders EF, et al.: Graft-versus-leukemia effect in hematopoietic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: significantly lower relapse rate in unrelated transplantations. Bone Marrow Transplant 40 (10): 951-5, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
49. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
50. Klingebiel T, Handgretinger R, Lang P, et al.: Haploidentical transplantation for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Blood Rev 18 (3): 181-92, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
51. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
52. Goulden N, Bader P, Van Der Velden V, et al.: Minimal residual disease prior to stem cell transplant for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 122 (1): 24-9, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
53. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al.: Outcome of acute leukemia relapsing after bone marrow transplantation: utility of second transplants and adoptive immunotherapy. Bone Marrow Transplant 19 (7): 709-19, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
54. Eapen M, Giralt SA, Horowitz MM, et al.: Second transplant for acute and chronic leukemia relapsing after first HLA-identical sibling transplant. Bone Marrow Transplant 34 (8): 721-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
55. Bosi A, Laszlo D, Labopin M, et al.: Second allogeneic bone marrow transplantation in acute leukemia: results of a survey by the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 19 (16): 3675-84, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
56. Collins RH Jr, Goldstein S, Giralt S, et al.: Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone Marrow Transplant 26 (5): 511-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
57. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
58. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
59. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
60. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
61. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
62. Barredo JC, Devidas M, Lauer SJ, et al.: Isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia treated with intensive systemic chemotherapy and delayed CNS radiation: a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 24 (19): 3142-9, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
63. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
64. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
65. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
66. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
67. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
68. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]
    
    
69. Jeha S, Gaynon PS, Razzouk BI, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 24 (12): 1917-23, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
70. Pui CH, Jeha S: New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov 6 (2): 149-65, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    

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Modificaciones a este sumario (12/18/09)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Este sumario fue objeto de detallada revisión y se le incorporaron cambios editoriales.

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Información adicional

Qué es el PDQ

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