Apoyo y recursos

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico
Características de las células leucémicas
Respuesta al tratamiento
Grupos pronósticos
        Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento necesario para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. Se utiliza la asignación de un tratamiento sobre la base del grado de riesgo para todos los niños que padecen de LLA, de manera que los niños que tienen un desenlace muy bueno con un tratamiento modesto se puedan librar de un tratamiento más intenso y, por lo tanto, más tóxico; al mismo tiempo, se trata a los niños que tienen probabilidades más bajas de supervivencia con un enfoque agresivo y, por ende, más tóxico.[1,2]

La asignación de tratamiento de acuerdo con el grado de riesgo exige que se disponga de factores pronósticos confiables p0ara predecir el resultado. Para los niños que padecen de LLA, hay un número de características clínicas y de laboratorio que demostraron tener un valor pronóstico, algunos de ellos se describen a continuación. Los factores descritos se agrupan en las siguientes categorías: características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico y respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables dependen con frecuencia del tratamiento y exigen un análisis multivariado para determinar los factores que operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir o anular la trascendencia de cualquiera de estos presuntos factores. Por ejemplo, en un informe del Children’s Cancer Group (CCG) se observó que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia de posinducción intensificada.[5]

El desenlace para los niños con síndrome de Down y LLA generalmente se notificó como más precario que el de los niños sin síndrome de Down.[6-8][Grado de comprobación: 2A] La supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece relacionarse con tasas más altas de mortalidad vinculada al tratamiento [7,8][Grado de comprobación: 2A] y a la ausencia de características biológicas favorables.[6-8][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico se consideró un factor pronóstico preliminar adverso. Sin embargo, con una terapia más intensiva no resulta clara la significación pronóstica del compromiso testicular inicial.[9] En el EORTC-58881 de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no se notificó ninguna importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital se indica que se puede obtener un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Children's Oncology Group (COG) también adoptó esta estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos que se utiliza para la estratificación inicial de los niños con LLA para asignarles el tratamiento y, al final de esta sección, hay descripciones breves de los grupos pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

1. Edad en el momento del diagnóstico

   La edad en el momento del diagnóstico reviste una importancia considerable para el pronóstico al reflejar las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños pequeños (1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños mayores, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores se explica, por lo menos parcialmente, por la manifestación más frecuente de características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidia con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] En estudios retrospectivos múltiples se indicó que los adolescentes de 16 a 21 años tienen mejor desenlace cuando se los trata con protocolos pediátricos en vez de los de adultos.[15-18] (Para mayor información sobre adolescentes con LLA, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.)

   Los lactantes con LLA tienen un riesgo particularmente alto de fracaso del tratamiento. El fracaso del tratamiento es más común es mayor en lactantes menores de 3 meses y en aquellos con una respuesta precaria y temprana a la profase de prednisona.[19-26] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia de reordenamientos del gen MLL.[27] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[22,27,28] Por lo general, se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de 6 meses; entre los 6 meses y 1 año disminuye la incidencia del reordenamiento del MLL.[29] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL tienen recuentos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) y desenlace precario.[29] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[30] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen una línea germinal (sin reordenamiento) del gen MLL con frecuencia suelen presentar un inmunofenotipo CD10/cLLA-positivo para las células B precursoras. Estos lactantes tienen un desenlace significativamente mejor que los lactantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[22,31,32]

2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico

   Los recuentos altos de GB en el momento del diagnóstico representan un aumento en el riesgo de fracaso del tratamiento en pacientes con LLA de células B precursoras. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un pronóstico mejor o precario,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso funcional.[13,33] Un recuento de GB elevado se relaciona a menudo con otros factores pronósticos de alto riesgo, incluso desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como el t(4;11) y el t(9;22) (ver más abajo).

3. Estado del SNC en el momento del diagnóstico

   El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, se pueden ubicar en una de tres categorías de acuerdo con la cantidad de GB/µL y la presencia o ausencia de blastocitos en la citospina:

   • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LCR) que resulta negativo a la citospina para blastocito independientemente del recuento de GB.
   • SNC2: LCR con menos de 5 GB/µL y citospina positiva para blastocitos.
   • SNC3 (enfermedad del SNC): LCR con 5 GB/µL o más y citospina positiva para blastocitos.

   Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen riesgo más alto de fracaso del tratamiento (tanto dentro del SNC como sistémicamente) en comparación con los pacientes que no satisfacen el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico pueden tener aumento del riesgo de recaída del SNC,[34] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente para todos los regímenes de tratamiento.[35] Cualquier aumento de riesgo vinculado con el estado SNC2 en los resultados generales se puede superar mediante terapia intratecal más intensiva.[36,37] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µL) con blastocitos en el momento del diagnóstico parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica un resultado general más precario.[37,38] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que se presentan en estado SNC1 en el momento del diagnóstico.[39]

4. Género

   En algunos estudios, el pronóstico para las niñas con LLA es ligeramente mejor que para los niños.[40-42] Una de las razones del mejor pronóstico para las niñas es la presentación de recaídas testiculares en los niños; asimismo, los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y de SNC debido a factores que aún no se comprenden bien.[40-42] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSC a los cinco años (>80%), el género masculino no es un factor de riesgo adverso.[43,44]

5. Raza

   Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos.[45] Esta diferencia puede depender del tratamiento. En un informe del St. Jude Children's Research Hospital no se encontró diferencia en los desenlaces por grupos raciales.[46] A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[46,47] Se desconocen las razones por las que los niños blancos o asiáticos tienen un mejor desenlace que los niños negros e hispanos, pero no se pueden explicar completamente sobre la base de factores pronósticos conocidos.[47]

1. Morfología

   En el pasado, los linfoblastos LLA se clasificaban según los criterios French-American-British (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[48] Debido a la carencia de una significación pronóstica independiente y a la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que exhiben morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento del gen C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o leucemia de Burkitt) se deberían tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)

2. Inmunofenotipo
   • LLA de células B precursoras: la LLA de células B precursoras definidas por la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan de 80 a 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células B precursoras expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 se relaciona con los reordenamientos del gen MLL, particularmente el t(4;11) y un desenlace precario.[19,49] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene alguna importancia pronóstica independiente en ausencia de reordenamientos del gen MLL.[49,50]
   • Subtipos inmunológicos de la LLA de células B precursoras: hay tres subtipos principales de LLA de células B precursoras:
     • LLA Pro-B negativa para CD10 y sin inmunoglobulina de superficie o citoplásmica.
     • LLA de células B precursoras común positiva para LLA-CD10 y sin inmunoglobulina de superficie o citoplásmica.
     • LLA Pre-B con presencia de inmunoglobulina citoplásmica.

     Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con LLA de células B precursoras tienen el inmunofenotipo de la célula B precursora común y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor Pro-B. El Pro-B es el inmunofenotipo más común observado en lactantes pequeños y se relaciona frecuentemente con un desplazamiento en el t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA Pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (Igc), un estadio intermedio de diferenciación de las células B diferenciadas y 25% de los pacientes de LLA Pre-B presentan un desplazamiento en el t(1;19) (ver más abajo).[51]

     Aproximadamente 3% de los pacientes presentan LLA-Pre-B transicional con expresión de inmunoglobulina de superficie de cadena pesada sin cadena liviana, sin compromiso del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo responden bien al tratamiento utilizado para la LLA de células B precursoras.[52]

     Aproximadamente 2% de los pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC), que también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma de Burkitt y del linfoma no Hodgkin similar al de Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de la LLA de células B precursoras. Los casos poco frecuentes de LLA de células B maduras que carecen de Ig de superficie, pero que tienen morfología L3 desplazamientos del gen C-MYC, también se deben tratar como la leucemia de Burkitt.[53] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil.)

   • LLA de células T precursoras: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de células T relacionadas con antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 más con CD2 o CD5) y se relaciona con frecuencia con una constelación de características clínicas entre las que se incluyen el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y una masa mediastínica.[51,54,55] Con una terapia apropiada más intensiva, los niños con LLA de células T tienen un desenlace similar al de los niños con LLA de linaje B.[51,54,56] Ni la presencia de una masa mediastínica en el momento del diagnóstico, ni la tasa de resolución al recibir el tratamiento tienen alcance pronóstico.[56,57]

     Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidia) son poco frecuentes en la LLA de células T.[58] Se han identificado otros múltiples desplazamientos cromosómicos en la LLA de células T, con participación de muchos factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11 y TLX3/HOX11L2) que resultan en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[59] Muchas veces, estos desplazamientos no resultan aparentes por el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).[59] La expresión alta del TLX1/HOX11 que resulta del desplazamiento que compromete este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T [60-62] y se relaciona con un desenlace más favorable, tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[60,62-65] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [61,62,66] y parece relacionarse con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento,[60,61,63,66] aunque no en todos los estudios.[62] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero la importancia pronóstica no resulta clara.[67,68] En el contexto del tratamiento de la LLA del Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron relacionarse con un pronóstico favorable.[68] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable por las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, y el efecto pronóstico negativo fue más marcado en los adultos.[69]

   • Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA infantil tienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie asociados de diferenciación mieloide. La expresión del antígeno asociado con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y, de manera notable, con aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con reordenamiento genético TEL-AML1.[70] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[70,71]

3. Citogenética
   • Número de cromosomas
     • Hiperdiploidia: (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en 20 a 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero con muy poca frecuencia en los casos de LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. El FISH de interfase puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[72] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (pacientes de 1 a 9 años con recuento de GB bajo) y en sí misma se relaciona con un pronóstico favorable.[12,73-75][Grado de comprobación: 3iiA] Sin embargo, el desenlace para los niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, el sexo y trisomías específicas.[11,76] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles a experimentar apoptosis [77] y acumular metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo;[78] esto puede explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide que se duplicó. Estos casos se pueden interpretar con base en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un desenlace favorable.[79]
     • Trisomías: de acuerdo con los enfoques utilizados por el antiguo Pediatric Oncology Group (POG) y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen relacionarse específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10 y 17) han mostrado tener un mejor resultado según lo demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), pero sin una LLA de riesgo alto.[76,80-83] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council se observó que las trisomías 4 y 18 fueron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[76]
     • Hipodiploidia: se observa una tendencia significativa hacia un desenlace progresivamente peor con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (casi haploidia) tienen los peores desenlaces.[84,85]

   • Desplazamientos cromosómicos

     Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA infantil y algunos de estos desplazamientos tienen importancia pronóstica según se describe más abajo.

     TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12 con el gen AML1 (RUNX1/CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en 20 al 25% de los casos de LLA de células B precursoras, pero raras veces se observa en la LLA de células T.[86] El t(12;21) se presenta más habitualmente en niños de 2 a 9 años de edad.[87][Grado de comprobación: 2Di][11,88-90] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia baja de t(12;21) comparada con la de los niños blancos.[91] Los informes generalmente indican SSC y SG favorables en niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable se puede modificar por factores tales como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI y régimen de tratamiento.[86,92-94] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, un análisis multivariado de factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, como factores pronósticos independientes.[86] Hay una frecuencia más alta de recaídas tardías en los pacientes con fusión TEL/AML1 en comparación con otras LLA de células B precursoras.[86,95][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes [96] y, en algunos estudios, las tasas de SG a largo plazo exceden el 90%.[86,87][Grado de comprobación: 2Di] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (con la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[97]

     El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar el tratamiento.[74,98-102] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células B precursoras y un recuento alto de GB.

     Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presentan en alrededor de 8% de los niños con casos de LLA infantil y generalmente se relacionan con un aumento del riesgo de fracaso del tratamiento.[77] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en 2% de los casos.[103] Los pacientes con t(4;11) son habitualmente lactantes con recuentos altos de GB; ellos son más propensos que otros niños con LLA a tener una enfermedad del SNC y una respuesta precaria al tratamiento inicial.[104] Si bien tanto los lactantes como los adultos t(4;11) tienen un riesgo alto de fracaso del tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor desenlace que los lactantes o los adultos.[74,104,105] Independientemente del tipo de anomalía del 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 tienen un resultado peor del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[25,29] Es interesante señalar que el t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B como en la LLA de células T.[106] El desenlace para los lactantes con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[25,106]

     El desplazamiento t(1;19) se presenta en 5 a 6% de los casos de LLA infantil y supone la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[107,108] El t(1;19) se puede presentar como un desplazamiento equilibrado o desequilibrado, y se relaciona principalmente con la LLA Pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA Pre B con el t(1;19).[46] Su presencia se relacionó inicialmente con un resultado inferior en el contexto de un tratamiento con base en antimetabolito.[107] En los estudios se observó que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) se puede superar en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[109,110] En algunos estudios se indica que los casos con desplazamiento t(1;19) equilibrado tienen un peor desenlace que aquellos con desplazamiento no equilibrado del der(19)t(1;19),[108] pero este hallazgo no se observó en forma constante.[111]

   • Otras anomalías cromosómicas

     La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos de 5% de los casos de LLA de células B precursoras y se relacionó con un desenlace inferior.[72,112,113][Grado de comprobación: 3iiiDi]

La rapidez con que se eliminan las células leucémicas después de iniciado el tratamiento se relaciona con el desenlace, al igual que el índice de enfermedad residual al final de la inducción. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico debido a que la sensibilidad de las células leucémicas a los fármacos, y la farmacodinamia y farmacogenómica del huésped influyen en la respuesta al tratamiento.[114] Se han utilizado varias formas para evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1. Respuesta de la médula ósea en el día 7 y el día 14:

   Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas a menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 días después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[74,115,116] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de asignarlos a un tratamiento.

2. Respuesta de la sangre periférica a la profase esteroide:

   Los pacientes con una reducción del recuento de blastocitos periféricos a menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo recuento de blastocitos periféricos permanece por encima de 1.000/µL (respuesta precaria a la prednisona).[21,99,117] La estratificación de tratamientos para los protocolos del BFM alemán se basa parcialmente en la respuesta inicial a la profase de inducción de siete días con prednisona (administrada inmediatamente antes de iniciar la inducción de la remisión). Los pacientes cuyo recuento de blastocitos es de menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona; aquellos con blastocitos no circulantes al final de la profase tienen un desenlace ligeramente mejor que otros pacientes.[118,119]

3. Respuesta de la sangre periférica a la terapia multifarmacológica de inducción:

   Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días de iniciada la quimioterapia multifarmacológica tienen un aumento del riesgo de recaída en comparación con los pacientes que eliminan los blastocitos periféricos en la semana del principio del tratamiento.[120,121] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastocitos periféricos tiene importancia pronóstica en las LLA, tanto de linaje T como de linaje B.[122]

4. Fracaso de la inducción:

   La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa al final del primer mes de tratamiento. La leucemia persistente al final de la fase de inducción inicial se observa hasta en 5% de los niños con LLA. El fracaso de la inducción representa un resultado muy precario. En el estudio francés FRALLE 93 hubo una tasa de fracaso de la inducción de 3,8%.[123][Grado de comprobación: 3iA] La tasa de supervivencia general a cinco años para este grupo fue de 30%. Los pacientes con riesgo más alto de fracaso de inducción fueron los de LLA de células B precursoras positivas para el cromosoma Filadelfia o de fenotipo de células T, especialmente sin masa mediastínica.

5. Enfermedad residual mínima después de la terapia de inducción:

   Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (ERM) (es decir, células leucémicas en la sangre o la médula ósea) [124] que solo se puede detectar mediante técnicas sumamente sensitivas como la RCP o la citometría de flujo especializada. Hay numerosos grupos que notificaron que los pacientes con índices altos de ERM tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen índices bajos de ERM.[125-135][Grado de comprobación: 3iiDi] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1 o hiperdiploidia alta y trisomías desfavorables, una población con resultados generalmente favorables, los índices altos de ERM al finalizar la terapia de inducción parecen estar relacionados con índices más altos de recaída subsiguiente.[93,94] El estudio de la medición de la ERM en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las mediciones de ERM utilizando médula ósea.[124]

   Hasta el presente, en ningún estudio se ha observado que la disminución de la intensidad del tratamiento en los pacientes con bajos índices tempranos de ERM o sin ERM puede mantener la eficacia a la vez que disminuye la morbilidad. De la misma forma, en ningún estudio realizado hasta la fecha se ha observado que el aumento de la intensidad del tratamiento en los pacientes con altos índices tempranos de ERM mejora los resultados. En los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA infantil en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], St. Jude Children's Research Hospital y COG) se utilizan mediciones de ERM para determinar la terapia de posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de la ERM en la LLA solo se deben utilizar en ensayos clínicos.

 [Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil.]

En los estudios realizados por el antiguo CCG se realizó una asignación del riesgo inicial de los pacientes mayores de 1 año de edad como de riesgo estándar o de riesgo alto, de acuerdo con el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo estándar incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes se clasificaron como de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de los protocolo del CCG se fundamentó en la respuesta temprana al tratamiento (respuesta de la médula ósea en el día 7 o el día 14); quienes respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo recibieron terapia aumentada de posinducción.

En estudios realizados por el antiguo POG, se definió el grupo de riesgo bajo con base en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para el riesgo bajo; además, fue necesaria la ausencia de desplazamientos adversos, ausencia de enfermedad del SNC y testicular, y presencia del desplazamiento TEL-AML1 o trisomía de los cromosomas 4 y 10. En el grupo de riesgo alto fue necesaria la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia del SNC o testicular, o presencia del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[136] La categoría de riesgo estándar incluyó pacientes que no satisfacían los criterios de inclusión en ninguna de las otras categorías de grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto para el CCG y el POG se definió mediante uno de los siguientes factores que tomaron precedencia sobre todas las demás consideraciones: presencia de t(9;22), médula M3 el día 29, o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploidia (índice ADN <0,95).[137]

Tradicionalmente, el grupo alemán BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. No se tomaron en cuenta la edad ni el recuento inicial de glóbulos blancos cuando se asignaron los grupos de riesgo. Los pacientes con un recuento absoluto de blastocitos de 1.000/μL o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un recuento absoluto de blastocito de <1.000/μL al final de la profase) se clasificaron como de riesgo estándar o riesgo moderado según si el cálculo dependiendo de masa de células leucémicas estimado era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastínica o compromiso del SNC se consideraron de riesgo moderado y todos los pacientes con t(9;22) se consideraron de riesgo alto.[13]

Desde el año 2000, la estratificación del riesgo en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa mediante mediciones de la ERM en determinados momentos: la semana 5 y la semana 12 después de iniciado el tratamiento. Los pacientes que son negativos para la ERM en ambos momentos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen una ERM baja (<10^-3) en la semana 12 se consideran de riesgo moderado y los que tienen una ERM alta (≥10^-3) en la semana 12 se consideran como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de riesgo alto, independientemente de la ERM subsiguiente. El fenotipo, el cálculo de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con el t(9;22) o el t(4;11) se consideran de riesgo alto, independientemente de las mediciones de la respuesta temprana.

Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG condujo al establecimiento de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[138] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células B precursoras se asignan inicialmente al grupo de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad y el recuento inicial de GB (1–9,99 años de edad y <50.000 GB/µL se considera riesgo estándar). Todos los niños con fenotipo de células T se consideran de riesgo alto, independientemente de la edad y el recuento inicial de GB. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología de la médula el día 7 o el día 14 y evaluación de la ERM al final de la inducción) y el análisis citogenético se utilizan a continuación para modificar la clasificación inicial del grupo de riesgo. Los pacientes de riesgo estándar según el NCI y respuesta morfológica rápida (médula M1 el día 14) y una ERM de menos de 0,1% y médula M1 el día 29, se asignan a uno de dos grupos con base en el análisis la citogenética. Los pacientes con t(12;21) o trisomías en los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de riesgo estándar bajo" mientras que los pacientes sin ninguna de estas dos anomalías citogenéticas se consideran "de riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con respuesta morfológica lenta (médula M1 en el día 7 o el día 14) o ERM de más de 0,1% el día 29, se asignan a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de riesgo alto con LLA de células B precursoras, se dividen en los grupos de los que "responden rápido" (respuesta morfológica rápida y ERM baja) o de los que "responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 el día 29, o médula M2 o ERM mayor de 1% los días 29 y 43.

El DFCI LLA Consortium también está probando un nuevo sistema de clasificación del riesgo para pacientes de LLA de células B precursoras. Todos los pacientes se clasifican inicialmente como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el recuento de leucocitos, y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción de cinco fármacos para la remisión (cuatro semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de ERM. Los pacientes con ERM alta (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una terapia de consolidación posremisión más intensiva. Los pacientes con ERM baja (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación del riesgo inicial. La meta de este esquema nuevo de clasificación es determinar si la intensificación del tratamiento mejorará los desenlaces de los pacientes con ERM alta al final de la inducción para la remisión. Los pacientes de LLA de células T se tratan como de riesgo alto, independientemente de la condición de su ERM. Todos los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente de la condición de su ERM o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre en la primera remisión.

En el St. Jude Children's Research Hospital, la clasificación de riesgo se basa principalmente en el índice de ERM (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas del tratamiento de inducción para la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo estándar (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).

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79. Charrin C, Thomas X, Ffrench M, et al.: A report from the LALA-94 and LALA-SA groups on hypodiploidy with 30 to 39 chromosomes and near-triploidy: 2 possible expressions of a sole entity conferring poor prognosis in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Blood 104 (8): 2444-51, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
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82. Sutcliffe MJ, Shuster JJ, Sather HN, et al.: High concordance from independent studies by the Children's Cancer Group (CCG) and Pediatric Oncology Group (POG) associating favorable prognosis with combined trisomies 4, 10, and 17 in children with NCI Standard-Risk B-precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children's Oncology Group (COG) initiative. Leukemia 19 (5): 734-40, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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93. de Haas V, Oosten L, Dee R, et al.: Minimal residual disease studies are beneficial in the follow-up of TEL/AML1 patients with B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 111 (4): 1080-6, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
94. Madzo J, Zuna J, Muzíková K, et al.: Slower molecular response to treatment predicts poor outcome in patients with TEL/AML1 positive acute lymphoblastic leukemia: prospective real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction study. Cancer 97 (1): 105-13, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
95. Forestier E, Heyman M, Andersen MK, et al.: Outcome of ETV6/RUNX1-positive childhood acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO-ALL-1992 protocol: frequent late relapses but good overall survival. Br J Haematol 140 (6): 665-72, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
96. Seeger K, Stackelberg AV, Taube T, et al.: Relapse of TEL-AML1--positive acute lymphoblastic leukemia in childhood: a matched-pair analysis. J Clin Oncol 19 (13): 3188-93, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
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99. Schrappe M, Aricò M, Harbott J, et al.: Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood 92 (8): 2730-41, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
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133. Gameiro P, Moreira I, Yetgin S, et al.: Polymerase chain reaction (PCR)- and reverse transcription PCR-based minimal residual disease detection in long-term follow-up of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 119 (3): 685-96, 2002.  [PUBMED Abstract]
     
     
134. Björklund E, Mazur J, Söderhäll S, et al.: Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 17 (1): 138-48, 2003.  [PUBMED Abstract]
     
     
135. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al.: Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children's Oncology Group study. Blood 111 (12): 5477-85, 2008.  [PUBMED Abstract]
     
     
136. Shuster JJ, Camitta BM, Pullen J, et al.: Identification of newly diagnosed children with acute lymphocytic leukemia at high risk for relapse. Cancer Research, Therapy and Control 9(1-2): 101-107, 1999. 
     
     
137. Heerema NA, Nachman JB, Sather HN, et al.: Hypodiploidy with less than 45 chromosomes confers adverse risk in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the children's cancer group. Blood 94 (12): 4036-45, 1999.  [PUBMED Abstract]
     
     
138. Schultz KR, Pullen DJ, Sather HN, et al.: Risk- and response-based classification of childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia: a combined analysis of prognostic markers from the Pediatric Oncology Group (POG) and Children's Cancer Group (CCG). Blood 109 (3): 926-35, 2007.  [PUBMED Abstract]
     
     

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