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Leucemia linfoblástica aguda infantil: Tratamiento (PDQ®)     
Actualizado: 08/14/2009
Versión Profesional De Salud
Clasificación celular y variables pronósticas

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico
Características de las células leucémicas
Respuesta al tratamiento
Grupos pronósticos
        Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica 1.)

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. El asignar un tratamiento con base en el grado de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños que padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más agresivo (y por ende más tóxico).[1,2]

Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, hay un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los que se describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico; características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuáles factores operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir la trascendencia de estos presuntos factores pronósticos o anular cualquiera de ellos. Por ejemplo, un informe del Children’s Cancer Group (CCG) mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción intensificada.[5]

El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia en general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas más altas de mortalidad [7,8][Grado de comprobación: 2A] y la ausencia de características biológicas favorables.[6-8][Grado de comprobación: 2A]

El compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, el compromiso testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico del compromiso testicular inicial.[9] La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) EORTC-58881 2 no informó sobre ninguna importancia pronóstica adversa del compromiso testicular manifiesto en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en el compromiso testicular. Un estudio del St. Jude Children's Research Hospital indica que se puede obtener un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Grupo de Oncología Infantil (COG) también ha adoptado este estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos que se utiliza para la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico
  1. Edad en el momento del diagnóstico

    La edad en el momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin enfermedad que los niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestación más frecuente de las características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidia con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] Estudios retrospectivos múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[15-18] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil 3.)

    Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento es mayor en niños menores de 3 meses y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona.[19-26] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[27] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[22,27,28] Por lo general, se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de 6 meses; entre los 6 meses y 1 año, disminuye la incidencia del reordenamiento MLL.[29] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL presentan recuentos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de compromiso del sistema nervioso central (SNC) y resultado precario.[29] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[30] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen línea germinal (no reordenada) del gen MLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de células precursoras B. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[22,31,32]

  2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico

    Un recuento alto de GB en el momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de células precursoras B. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μL como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.[13,33] Un recuento de GB elevado está relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ver más abajo).

  3. Estado del SNC en el momento del diagnóstico

    El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, se pueden ubicar en una de tres categorías de acuerdo con la cantidad de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:

    • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LC) que resulta negativo a la citospina para blastos independientemente del recuento de GB.
    • SNC2: LC con menos de 5 GB/µL y citospina positiva para blastos.
    • SNC3 (enfermedad del SNC): LC con 5 o más GB/µL y citospina positiva para blastos.

    Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (es decir, SNC3) tienen un mayor riesgo de que fracase el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico, pueden tener mayor riesgo de una recaída del SNC,[34] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[35] Cualquier aumento en el riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales se puede superar mediante terapia intratecal intensiva.[36,37] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µL) con blastos en el momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[37,38] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de un estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que presentan el estado del SNC1 en el momento del diagnóstico.[39]

  4. Género

    En algunos estudios, el pronóstico en las niñas con LLA es ligeramente mejor que en los niños.[40-42] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y el SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[40-42] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSA a los cinco años (>80%), ser del género masculino no es un factor de riesgo adverso.[43,44]

  5. Raza

    Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos.[45] Esta diferencia podría depender de la terapia; un informe del St. Jude Children's Research Hospital no encontró diferencia alguna en los resultados por grupos raciales. A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[46,47] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un resultado más positivo en comparación con los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[47]

Características de las células leucémicas
  1. Morfología

    Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio Franco-británico-estadounidense (FAB) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[48] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) se deben tratar de acuerdo con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil 4.)

  2. Inmunofenotipo
    • LLA de células precursoras B: la LLA de células precursoras B definidas mediante la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan del 80 al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células precursoras B expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 está relacionada con los reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[19,49] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronóstica independiente ante la ausencia de reordenamientos del gen MLL.[49,50]

    • Subtipos inmunológicos de la LLA de células precursoras B: hay tres grandes subtipos de LLA de células precursoras B:
      • Pro-B LLA negativa para CD10 e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
      • LLA de células B precursora común positiva para CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
      • LLA pre-B con presencia de inmunoglobulina citoplásmica.

      Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células precursoras B, tienen inmunofenotipo de la célula precursora B común y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B. El pro-B es el más frecuente que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (Igc), una etapa intermediaria de células B diferenciadas y el 25% de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[51]

      Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión transicional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin participación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células precursoras B de LLA.[52]

      Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan leucemia de células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin, de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. Los casos poco comunes de LLA de células B maduras que no tienen Ig de superficie, pero tienen morfología L3 con los desplazamientos del gen C-MYC también se deben tratar como la leucemia de Burkitt.[53] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil 4.)

    • LLA de células T precursoras: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre las que se encuentran el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica.[51,54,55] Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T, tienen un resultado similar a los niños con LLA de linaje B.[51,54,56] Ni la presencia de masa mediastínica al momento del diagnóstico ni la tasa de resolución cuando se recibe tratamiento, tienen importancia pronóstica.[56,57]

      Las anomalías citogenéticas comunes en la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidia) son poco frecuentes en la LLA de células T.[58] Se han identificado varios otros desplazamientos cromosómicos múltiples en la LLA de células T, con participación de muchos factores de transcripción (por ejemplo, TAL1, LMO1 y LMO2, LYL1, TLX1/HOX11, y TLX3/HOX11L2) lo que resulta en expresiones aberrantes de estos factores de transcripción en las células leucémicas.[59] Muchas veces estos desplazamientos no resultan patentes mediante el cariotipo, pero se identifican utilizando técnicas de detección más sensibles, como la hibridización por fluorescencia in situ (FISH) o mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).[59] Las expresiones altas del TLX1/HOX11 que resultan del desplazamiento que compromete este gen se presenta en 5 a 10% de los casos pediátricos de LLA de células T,[60-62] y está relacionado con un resultado más favorable tanto en adultos como en niños con LLA de células T.[60,62-65] La sobreexpresión del TLX3/HOX11L2 que resulta del desplazamiento t(5;14)(q35;q32) se presenta en aproximadamente 20% de los casos pediátricos de LLA de células T [61,62,66] y parece estar relacionado con un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase,[60,61,63,66] aunque no en todos los estudios.[62] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[67,68] En el contexto de la terapia LLA Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[68] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos.[69]

    • Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[70] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[70,71]

  3. Citogenética
    • Número de cromosomas
      • Hiperdiploidia: (>50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20al 25% de los casos de LLA de células precursoras B, pero raras veces en los casos de LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. El FISH en interfase, puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[72] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (en pacientes de 1 a 9 años con un recuento de GB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[12,73-75][Grado de comprobación: 3iiA] Sin embargo, el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías específicas.[11,76] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis,[77] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo,[78] lo que puede explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide duplicado. Estos casos pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[79]

      • Trisomía: acorde con los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica (POG), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares de riesgo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) pero sin un alto riesgo de LLA.[76,80-83] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[76]

      • Hipodiploide: se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de la haploidia) tienen los peores resultados.[84,85]

    • Desplazamientos cromosómicos

      Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante, tienen importancia pronóstica.

      TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, al gen AML1 (RUNX1/CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20 al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces observado en la LLA de células T.[86] El t(12;21) se presenta con mayor generalidad en niños entre los 2 y 9 años de edad.[87][Grado de comprobación: 2Di][11,88-90] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia de t(12;21) comparada con los niños blancos.[91] Los informes indican una SSA y SG favorable en los niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable puede ser modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI, y régimen de tratamiento.[86,92-94] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multivariado de los factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronósticos independientes.[86] Hay una mayor frecuencia de recaídas tardías en los pacientes con fusiones TEL/AML1 en comparación con otras LLA de precursoras B.[86,95][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes,[96] y en algunos estudios, las tasas de supervivencia general exceden el 90%.[86,87][Grado de comprobación: 2Di] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[97]

      El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[74,98-102] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células precursores B y un recuento alto de GB.

      Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presentan en alrededor de 8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[77] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en 2% de los casos.[103] Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con recuentos altos de GB; estos están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.[104] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[74,104,105] Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[25,29] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en aproximadamente 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B, como de LLA de células T.[106] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable en los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[25,106]

      El desplazamiento t(1;19) se presenta en 5 al 6% de los casos de LLA pediátrico y significa la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[107,108] El t(1;19) se puede presentar como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA pre B con el t(1;19).[46] Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito.[107] Los estudios muestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[109,110] Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[108] pero este hallazgo no se ha observado de forma persistente en otros estudios.[111]

    • Otras anomalías cromosómicas

      La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos de 5% de los casos de LLA de células B y ha estado relacionado con un resultado inferior.[72,112,113][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Respuesta al tratamiento

La rapidez con la que son eliminadas las células leucémicas después de iniciado el tratamiento, está relacionada con el resultado, al igual que el índice de enfermedad residual al final de la inducción. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico influye en la respuesta del tratamiento.[114] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

  1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:

    Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 hipodiploidias después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[74,115,116] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.

  2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:

    Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1.000/µL (una respuesta precaria a la prednisona).[21,99,117] La estratificación de tratamientos para los protocolos del BFM, se basa parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona y aquellos con blastos no circulantes al final de la profase presentan un resultado ligeramente mejor que otros pacientes.[118,119]

  3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifarmacológica:

    Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de iniciada la quimioterapia multifarmacológica, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[120,121] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos tiene importancia pronóstica en las LLA tanto de linaje T como B.[122]

  4. Fracaso de la inducción:

    La vasta mayoría de niños con LLA logran una remisión morfológica completa hacia el final del primer mes de tratamiento. La leucemia persistente al final de la fase de inducción inicial se observa hasta en 5% de los niños con LLA. El fracaso de la inducción representa un resultado muy precario. En el estudio francés FRALLE 93 hubo una tasa de fracaso de la inducción de 3,8%.[123][Grado de comprobación: 3iA] La tasa de supervivencia general a cinco años en este grupo fue de 30%. Los pacientes con mayor riesgo de fracaso de inducción fueron los de LLA de precursor B positivos al cromosoma Filadelfia o de fenotipo de células T, sobretodo sin masa mediastínica.

  5. Enfermedad residual mínima después de la terapia de inducción:

    Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (MRD), (es decir, células leucémicas en la sangre o médula ósea) [124] que solo se pueden detectar mediante técnicas sumamente sensitivas como la PCR o la citometría de flujo especializada. Varios grupos han informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[125-135][Grado de comprobación: 3iiDi] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1 o hiperdiploidia alta y trisomías desfavorables, una población con resultados generalmente favorables, los índices altos de MRD al finalizar la terapia de inducción parecen estar relacionados con índices más altos de recaída subsiguiente.[93,94] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[124]

    Hasta el presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos de MRD o sin MRD, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o MRD, mejora los resultados. Los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA pediátrica en los Estados Unidos (Dana-Farber Cancer Institute [DFCI], St. Jude Children's Research Hospital y COG) utilizan mediciones de MRD para determinar el tratamiento posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de MRD en LLA solo se deben utilizar en ensayos clínicos.

Grupos pronósticos

 [Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil 3.]

Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes fueron clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se fundamentó en la respuesta temprana a la terapia (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea) los que respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo, recibieron terapia posinducción aumentada.

Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL-AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[136] La categoría de riesgo estándar incluyó pacientes que no satisficieron el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); el día 29 o médula M2 o M3 el día 43, o hipodiploide (índice ADN <0,95).[137]

Tradicionalmente, el grupo BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalúan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni el recuento inicial de glóbulos blancos. Los pacientes con un recuento de blastos absoluto de 1.000/μL o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un recuento de blastos absolutos de <1.000/μL

al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estándar o riesgo moderado dependiendo de si el estimado de masa de células leucémicas era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastínica o compromiso del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22) fueron considerados en riesgo alto.[13]

Desde el año 2000, la estratificación de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa vía las medidas MRD en dos períodos: en la 5ta y 12va semana después de iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos períodos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen un MRD bajo (<10-3) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y los que tienen un MRD alto (≥10-3) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de alto riesgo, independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico, no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo, independientemente de la medidas de respuesta temprana.

Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, llevó al desarrollo de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[138] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo estándar o riesgo alto con base en la edad y el recuento de glóbulos blancos (edad 1–9,99 años, y <50.000 GB/µL se le considera riesgo estándar). Todo niño con fenotipo de células T se le considera de riesgo alto, independientemente de la edad y el recuento inicial de glóbulos blancos. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología medular al 7mo o 14avo día y evaluación MRD de inducción final) y la citogenética, se utilizan subsecuentemente para modificar la clasificación del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estándar NCI con respuesta morfológica rápida (día 14 médula M1) y un MRD de menos de 0,1% y médula M1 en el día 29, se asignan a uno de dos grupos, con base en la citogenética. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estándar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos anomalías citogenéticas se le considera "riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con ya sea respuesta morfológica lenta (ya sea en el 7mo día o en el 14avo día, médula M1) o MRD de más de 0,1% el día 29, se les asigna a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de alto riesgo con LLA de células precursoras B, se dividen en "los que responden rápido" (respuesta morfológica rápida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente". Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 en el 29avo día, o médula M2 o MRD mayor de 1% en los días 29 y 43.

El DFCI LLA Consortium también está probando un nuevo sistema de clasificación de riesgo para pacientes de LLA de células precursoras B. Todos los pacientes son inicialmente clasificados como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el recuento de leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción a remisión de cinco fármacos (4 semanas a partir del diagnóstico), se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alto (≥0,1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión más intensa. Los pacientes con MRD bajo (<0,1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejorará los resultados en pacientes con MRD alto al final de la inducción a la remisión. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre a la primera remisión.

En el St. Jude Children's Research Hospital, la clasificación de riesgo se basa principalmente sobre el índice MRD (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas de terapia de inducción a la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo promedio (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).

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Glosario

Grado de comprobación científica 2A
Ensayo clínico no aleatorio, controlado, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).
Grado de comprobación científica 2Di
Ensayo clínico no aleatorio, controlado, con supervivencia sin complicaciones como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).
Grado de comprobación científica 3iA
Series de casos consecutivos basados en la población, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).
Grado de comprobación científica 3iiA
Series de casos consecutivos (no basados en la población), con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).
Grado de comprobación científica 3iiDi
Series de casos consecutivos (no basados en la población), con supervivencia sin complicaciones como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).
Grado de comprobación científica 3iiiDi
Series de casos no consecutivos, con supervivencia sin complicaciones como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).


Lista de Enlaces

1http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/grados-de-comprobacion/HealthProf
essional
2http://www.cancer.gov/search/viewclinicaltrials.aspx?version= heal
thprofessional &cdrid=75623
3http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/leucemia-linfoblastica-infantil/H
ealthProfessional/188.cdr#Section_188
4http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/no-hodgkin-infantil/HealthProfess
ional