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Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidivó depende del momento del diagnóstico, el sitio de la recaída y el inmunofenotipo.[1-5][Grado de comprobación: 3iiDi] Los pacientes con LLA de células B precursoras que experimentan ya sea una recaída medular aislada durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, o una recaída combinada antes de cumplir 18 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico muy precario. Los pacientes con una recaída extramedular durante el tratamiento o antes de cumplir seis meses de completado el tratamiento, los pacientes con LLA de células B precursoras y recaída medular con recaída extramedular o sin esta por más de seis meses después de completarse la terapia, y los pacientes con LLA de células B precursoras y una recaída medular combinada entre 18 y 36 meses desde el momento del diagnóstico, tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes con una recaída extramedular tardía (que se presenta más de seis meses después de completarse el tratamiento) tienen un buen pronóstico. A pesar de estos hallazgos, no hay prueba de que una detección temprana de la recaída mediante una vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) mejore los resultados.[6] Los pacientes con LLA de células T que han tenido recaída de médula ósea con recaída extra medular simultánea o sin esta en cualquier momento del tratamiento o postratamiento, tienen un pronóstico muy precario.[1-4,7-16] El tratamiento de niños con LLA de células T recidivante ha mostrado un tasa de respuesta de aproximadamente 50% con el fármaco selectivo nelarabina.[17,18] El grupo German Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) estableció una estratificación de riesgo para la recaída de la LLA. En esta estratificación de riesgo, la duración de la primera remisión completa y el inmunofenotipo se relacionan con los resultados (ver cuadros 2 y 3 a continuación).

Cuadro 2. Asignación del BFM a un grupo de riesgo de recaída para la LLA de células precursoras B^a

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	Recaída extramedular	Recaída ósea medular y extramedular combinada	Recaída medular
aAdaptado de Roy et al.[14] y Borgmann et al.[19]
Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses desde la finalización del tratamiento)	Intermedio	Intermedio	Alto
Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento)	Estándar	Intermedio	Intermedio

Cuadro 3. Asignación del BFM a un grupo de riesgo de recaída para la LLA de células T^a

Ampliar

	Recaída extramedular	Recaída ósea medular y extramedular combinada	Recaída medular
aAdaptado de Roy et al. [14] y Borgmann et al.[19]
Recaída muy temprana (<18 meses desde el diagnóstico)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída temprana (>18 meses desde el diagnóstico y <6 meses posfinalización de la terapia)	Intermedio	Alto	Alto
Recaída tardía (>6 meses desde la finalización del tratamiento)	Estándar	Alto	Alto

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de inducción para lograr una segunda remisión (CR2). El Children's Oncology Group formuló una plataforma de reinducción que es eficaz para inducir la remisión en 68% de los pacientes con recaída temprana y 96% con recaídas tardías de LLA de células B precursoras.[20][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes que presentan una enfermedad persistente que no responde al final del primer mes de la terapia de reinducción, tienen un pronóstico extremadamente precario.[20][Grado de comprobación: 2Di] Este estudio, al igual que otros, indica que los índices de enfermedad residual mínima luego de lograr el CR2 son de importancia pronóstica en la LLA recidivante.[21-23]

La selección de la terapia posterior a la CR2 para el niño cuya enfermedad recidiva durante la terapia o poco después de ella depende de varios factores, entre ellos, el tratamiento previo, el tipo medular o extramedular de la recidiva, y las características individuales de cada paciente. Los enfoques intensivos, incluso el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se deben considerar seriamente para pacientes de LLA de células T y recidiva medular, pacientes de LLA de células B precursoras y recidiva medular que se presenta durante el tratamiento o dentro de los seis meses de la terminación del tratamiento o recidiva medular tardía de alta carga tumoral indicada por un recuento de blastocitos periféricos de 10.000/µL.[12,24,25] Con respecto a estos pacientes, se notificó que el trasplante alogénico de un hermano (a) con antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico o un donante no emparentado compatible llevado a cabo durante la segunda resultó en una supervivencia sin leucemia más larga que la aplicación de un enfoque quimioterapéutico.[9,19,26-31] Sin embargo, el ensayo del Children's Cancer Group (CCG-1941) que compara la quimioterapia con el TCMH (de un hermano compatible o de un donante no emparentado compatible) no pudo mostrar una ventaja significativa del TCMH sobre la quimioterapia para pacientes que recaen menos de 12 meses después de suspendida la terapia.[32] Dos estudios retrospectivos y un ensayo aleatorio [33] indican que los regímenes de acondicionamiento para trasplantes que incluyen la irradiación total del cuerpo (ITC) producen tasas de curación más altas que los regímenes preparativos equivalentes de quimioterapia sola.[26,33,34] La ITC se combina a menudo con ya sea ciclofosfamida o etopósido. Los resultados con cualquiera de estos medicamentos son por lo general equivalentes,[35] aunque un estudio indicó que si se usa ciclofosfamida puede ser necesaria una dosis más alta de ITC.[36] Se deben considerar los efectos neurotóxicos potenciales de la ITC, especialmente cuando se trata de pacientes muy jóvenes. Para los pacientes con recaída medular tardía, se debe considerar un enfoque primario con quimioterapia y reservar el TCMH para una recaída medular posterior.[11,37,38] Se necesitan estudios adicionales para determinar si el trasplante beneficia a los pacientes con recidiva medular tardía, pero con un alto grado de enfermedad residual después del tratamiento de reinducción.

Asimismo, se está investigando el valor del trasplante de células madre de donantes no emparentados o el trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado como la terapia para los niños con LLA recidivante.[39-44][Grado de comprobación: 2A] El desenlace posterior a un trasplante de un donante no compatible ha mejorado de forma significativa durante la última década y puede rendir un resultado similar a los obtenidos con trasplante de un donante hermano compatible.[30,42,45,46] La mortalidad relacionada con el tratamiento permanece alta (>20%) y las tasas de enfermedad crónica de injerto contra huésped clínicamente generalizada permanecen alta en algunos informes de trasplante con donantes compatibles no emparentados.[19,45,47] No obstante, hay alguna prueba de que los trasplantes con donantes compatibles no emparentados pueden resultar en una tasa más baja de recidiva.[48] El estudio del Center for International Blood and Marrow Transplant Research indica que el desenlace posterior a uno o dos trasplantes de sangre umbilical no compatibilizada con antígeno puede ser equivalente a la de un donante familiar compatible o un donante compatible no emparentado.[49] En ciertos casos en los que no se encuentra un donante idóneo o resulta crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico utilizando dosis altas de células madre.[50] En los trasplantes haploidénticos HD CD34 con agotamiento de linfocitos T en los que uno de los padres es el donante, los pacientes que reciben células madre de la madre o células alogénicas de un donante reactivo a los linfocitos citolíticos naturales, pueden tener mejores desenlaces que aquellos que reciben células madres del padre.[51][Grado de comprobación: 3iiA] En todos los tipos de trasplante, las concentraciones pretrasplante de ERM constituyen un importante factor pronóstico: los pacientes con altas concentraciones de ERM antes del trasplante tienen un pronóstico muy precario.[23,52]

Para aquellos pacientes que recaen después de un TCMH para la LLA recidivante, puede resultar factible un segundo TCMH alogénico ablativo. Sin embargo, muchos pacientes no se pueden someter a un segundo TCMH debido al fracaso de lograr la remisión, la muerte tóxica temprana o la toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de rescate.[53] Del grupo de pacientes altamente seleccionados y aptos para un segundo TCMH alogénico ablativo, aproximadamente entre 10 y 30% puede alcanzar una supervivencia sin complicaciones (SSC) a largo plazo.[53-55] El pronóstico es más favorable para aquellos pacientes con una remisión de larga duración después del primer TCMH y para los pacientes con remisión total en el momento del segundo TCMH.[54,55] La infusión de leucocitos de donantes tiene un beneficio limitado para aquellos pacientes de LLA que recaen después del TCMH alogénico.[56,57][Grado de comprobación: 3iiiA]

Con el óptimo éxito alcanzado en el tratamiento de la LLA, la incidencia de recidivas extramedulares aisladas ha disminuido. La incidencia de recaídas aisladas del sistema nervioso central (SNC) es de menos de 10% y la de recaídas testiculares es de menos de 5%. En la mayoría de niños con recidivas extramedulares aisladas, se puede demostrar enfermedad medular submicroscópica mediante técnicas moleculares sensibles y,[58] para que las estrategias de tratamiento se consideren exitosas, se debe controlar de forma eficaz tanto la enfermedad local como la enfermedad sistémica. El grado de compromiso medular submicroscópico también puede predecir también la respuesta a la terapia después de una recaída.[58] Si bien el pronóstico para los niños con recaídas aisladas del SNC ha sido bastante precario en el pasado, una terapia sistémica e intratecal enérgica, seguida de radiación craneoespinal, ha mejorado el panorama, particularmente para pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[59-62] En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG) que usó esta estrategia, los niños que no habían recibido previamente radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, se observó una tasa de SSC a cuatro años de aproximadamente 80%, en comparación con tasas de SSC de 45% en niños con recaídas del SNC dentro de los 18 meses después del diagnóstico.[61] En un estudio de seguimiento del POG,[62] los niños que no habían recibido previamente radioterapia y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva, seguidas de 18 Gy de radiación craneal solamente. La SSC a cuatro años fue de 78%. Los niños con una remisión inicial de menos de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación cráneoespinal (24 Gy craneal/15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG. La SSC a cuatro años de este grupo fue de 52%.

Se han publicado una cantidad de series de casos que describen el trasplante de células madre para tratar la recaída aislada del SNC. Este enfoque puede resultar valioso para pacientes con riesgo alto de recaída cuando se administra quimiorradiación.[63,64] Sin embargo, en un estudio en el que se comparan los resultados en pacientes con trasplantes ALH de hermanos compatibles o quimioterapia, como en los estudios del POG indicados, las probabilidades de supervivencia sin leucemia a ocho años, ajustados por edad y duración de la primera remisión, fueron similares (58 y 66%, respectivamente).[65][Grado de comprobación: 3iiiDii]

El enfoque estándar para el tratamiento de la recaída testicular asilada incluye administrar quimioterapia más radioterapia. Aunque hay pocos datos clínicos relativos a los resultados, sin el uso de la radioterapia, se está probando en ensayos clínicos la administración de quimioterapia (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que podría lograr índices antileucémicos en los testículos.[66] Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento en que ocurre la recaída. La SSC a tres años en niños varones con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40%; en niños con recaída testicular demorada es de 85%.[67] En un estudio en el que se revisaron las biopsias testiculares al final de la terapia, no se logró demostrar beneficio alguno para la supervivencia en pacientes en los que se detectó tempranamente una enfermedad oculta.[68]

Los siguientes son muestras de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Grupo de Oncología infantil (COG)

• ADVL04P2: los pacientes con recaída de médula ósea son aptos para participar en este estudio. En la fase preinicial de este protocolo, se administrará un nuevo fármaco experimental antileucémico, epratuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD22), seguido de tres bloques de quimioterapia de inducción. El epratuzumab se combinará también con un Bloque 1 de terapia de inducción. Una vez que se completen las pruebas de prefase en un número limitado de instituciones, el protocolo estará disponible sin la prefase para todas las instituciones del COG. La ERM se determinará mediante citometría de flujo después de cada ciclo, una vez que se haya alcanzado la remisión.
  • Bloque 1: vincristina, prednisona, PEG-L-asparaginasa, doxorrubicina; citarabina (por punción lumbar) y metotrexato (por punción lumbar).
  • Bloque 2: etopósido, ciclofosfamida, metotrexato (intravenoso y por punción lumbar).
  • Bloque 3: dosis altas de citarabina, L-asparaginasa.

• AALL02P2: pueden participar en este estudio los pacientes con recaída aislada del SNC o recaída testicular aislada que se presenten más de 18 meses a partir de la remisión inicial.

  Para los pacientes con recaída testicular aislada, la hipótesis de este protocolo es que la radiación testicular no es necesaria si se administra quimioterapia sistémica intensiva, incluso dosis altas de metotrexato. Los pacientes recibirán inicialmente dosis altas de metotrexato seguidas de terapia de inducción estándar. Se administrará tratamiento con quimioterapia intensiva, una vez se obtenga una respuesta clínica completa, de acuerdo con el protocolo previo (POG-9412) [62] que resultó exitoso para el tratamiento de la recaída. No se administra radioterapia testicular.

  Para los pacientes con recaída de SNC aislada, la hipótesis de este protocolo es que la dosis reducida de radiación craneal (12 Gy) será adecuada para prevenir una recaída posterior del SNC cuando se combina con un protocolo de terapia sistémica intensiva y terapia intratecal coordinada. El tratamiento será similar al que se utilizó con éxito en el POG-9412.

Hay ensayos clínicos en curso en los que se investigan nuevos fármacos [69,70] y se dispone de combinaciones de sustancias que se deben tomar en cuenta para los niños con LLA recidivante. Se están desarrollando terapias dirigidas específicas para la LLA, como las terapias monoclonales basadas en anticuerpos y el uso de fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para el crecimiento y desarrollo de las células leucémicas.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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