Propósito de este sumario del PDQ
Información general

Ensayos clínicos en curso

Clasificación celular y variables pronósticas

Indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico Características de las células leucémicas Respuesta temprana al tratamiento Grupos pronósticos         Grupos pronósticos bajo evaluación clínica

Aspectos generales de las opciones de tratamiento
Leucemia linfoblástica aguda infantil no tratada

Quimioterapia de inducción         Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la terapia de inducción Terapia del sistema nervioso central         No hay prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico         Prueba clínica de implicación del SNC en el momento del diagnóstico

Leucemia linfoblástica aguda infantil en remisión

Consolidación/intensificación Mantenimiento         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil

Leucemia linfoblástica aguda de células T         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Lactantes con leucemia linfoblástica aguda         Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica Pacientes adolescentes con LLA Leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia

Leucemia linfoblástica aguda infantil recidivante

Opciones de tratamiento estándar Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica

Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (06/13/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA). El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa regularmente este sumario y lo actualiza según sea necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Incidencia y factores de riesgo.
• Clasificación celular.
• variables pronósticas.
• Opciones de tratamiento.
• Consideraciones de tratamiento para ciertos subgrupos de LLA infantil.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el personal clínico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionados con la atención de la salud.

En este sumario, los tratamientos se describen como "estándar" o "convencionales" y "en evaluación clínica". Estas designaciones no deben utilizarse como base para determinar si se otorgan reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ² y también en una versión para pacientes ³ escrito en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer provee los sumarios de tratamiento con información oncológica pediátrica del PDQ como un servicio público para aumentar el grado de accesibilidad de información con base científica entre el personal sanitario, pacientes y el público en general.

El cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes. Los niños y adolescentes con cáncer deben ser referidos a centros médicos que cuenten con un personal médico multidisciplinario de especialistas en cáncer con amplia experiencia en el tratamiento de los cánceres que aparecen durante la niñez y la adolescencia. Dicho personal debe tener un enfoque que incorpore la pericia del médico de cabecera, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos y hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, para garantizar que los pacientes reciban el tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que determinen una calidad de vida y supervivencia óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los Sumarios del PDQ sobre los cuidados médicos de apoyo ⁴.)

Las pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento del paciente pediátrico con cáncer han sido delineadas por la Academia Estadounidense de Pediatría.[1] Dado que el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) potencialmente conlleva muchas complicaciones y requiere de apoyo terapéutico intensivo (por ejemplo, transfusiones; manejo de complicaciones infecciosas y apoyo financiero, emocional y evolutivo), para coordinar este tratamiento lo mejor es contar con oncólogos pediatras ya sea en un hospital o centro oncológico que disponga de las instalaciones pediátricas necesarias. Resulta esencial el cuidado especializado de todo niño con LLA, incluso aquellos cuyos perfiles clínicos y de laboratorio indican un pronóstico favorable. Es igualmente importante que los centros clínicos y especialistas a cargo del cuidado del paciente, se mantengan en contacto con el médico de la comunidad que refirió a dicha persona. El mantener fuertes lazos de comunicación de hecho optimiza cualquier cuidado urgente o interino que el niño pudiera necesitar una vez esté de regreso en el hogar.

En las últimas décadas, se han logrado dramáticas mejorías en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los niños y adolescentes con cáncer que sobreviven requieren de un seguimiento minucioso ya que los efectos secundarios de la terapia para el cáncer pueden persistir o surgir meses o años después del tratamiento. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, tipo y vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes con cáncer que han sobrevivido, consultar el sumario del PDQ sobre los Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁵.)

La LLA es el diagnóstico de cáncer más frecuente entre los niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en niños menores de 15 años. La LLA se presenta con una incidencia anual de 30 a 40 por millón.[2] Aproximadamente 2.400 niños y adolescentes menores de 20 años son diagnosticados con LLA cada año en los Estados Unidos,[3] y ha habido un aumento gradual en la incidencia de LLA en los últimos 25 años.[4,5] Se observa un aumento marcado en la incidencia entre niños de dos a tres años (>80 por millón por año), con tasas que disminuyen a 20 por millón entre niños de ocho a 10 años. La incidencia de LLA en pacientes de dos a tres años de edad es aproximadamente cuatro veces mayor que entre lactantes y casi diez veces mayor que entre los adolescentes de 19 años. Debido a razones inexplicables la incidencia de LLA en niños blancos es mucho más alta que en los negros, con una incidencia casi tres veces más alta entre niños blancos de dos a tres años de edad que entre los negros.[3] La incidencia de LLA parece alcanzar su punto más alto entre los niños hispanos (43 por cada millón).[6]

Se han identificado pocos factores que estén relacionados con un aumento en el riesgo de LLA.[3] Entre los factores de riesgo no genéticos primarios aceptados son la exposición prenatal a los rayos X y la exposición postnatal a altas dosis de radiación (como las que se usaban previamente en la radioterapia de la tinea capitis y el agrandamiento del timo).[7] Los niños con síndrome de Down tienen un aumento en el riesgo de desarrollar no solo LLA [8] sino también leucemia mieloide aguda (LMA),[9] con un riesgo cumulativo de desarrollar leucemia de 2,1% al llegar a los cinco años de edad, y de 2,7% al llegar a los 30 años.[10] Aproximadamente de la mitad a dos tercios de los casos de leucemia aguda en niños con síndrome de Down son LLA. Los pacientes con LLA y el síndrome de Down tienen ambos una incidencia baja de hallazgos citogenéticos tanto favorables como no favorables y una incidencia baja de fenotipo de células T.[8,10-13] Mientras que la gran mayoría de los casos de LMA en niños con el síndrome de Down se presentan antes de los 4 años (edad promedio, 1 año),[10,13] la LLA en los niños con el síndrome de Down tiene una distribución de edad similar a aquella observada en casos de LLA en niños que no tienen el síndrome de Down, con una edad promedio de 3 a 4 años.[10,13] Se informa que los resultados en los niños con síndrome de Down con LLA generalmente es más precario que aquel en niños sin el síndrome de Down.[11,12,14] En los niños con el síndrome de Down parece haber una supervivencia sin complicaciones y una supervivencia en general más baja, esto parece estar relacionado con tasas más altas de mortalidad relacionada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[12,13] y a la ausencia de características biológicas favorables.[11,13] El aumento en los casos de LLA se relaciona también con ciertos trastornos genéticos, como la neurofibromatosis,[15] el síndrome de Shwachman,[16,17] el síndrome de Bloom,[18] y la ataxia telangiectasia.[19]

Muchos de los casos de LLA que se presentan en niños tienen un origen prenatal. Las pruebas que avalan esto, provienen de la observación de que el reordenamiento antígeno de la inmunoglobulina o receptor de células T, que son únicos en la célula leucémica de cada paciente, se puede detectar en muestras de sangre obtenidas en el momento del nacimiento.[20,21] De forma similar, hay datos que dan cuenta de que los pacientes que padecen LLA caracterizada por anomalías cromosómicas específicas, son portadores de células sanguíneas que muestran dicha anomalía en el momento del nacimiento.[20-22] Los estudios genéticos de gemelos idénticos con leucemia concordante, avalan aún más el origen prenatal de algunas leucemias.[23]

Entre los niños con LLA, más de 95% presentan remisión y 75% a 85% sobreviven al menos cinco años sin recaídas después del diagnóstico, con tratamientos actualizados que incorporan terapia sistémica (por ejemplo, quimioterapia combinada) y terapia preventiva específica al sistema nervioso central (por ejemplo, quimioterapia intratecal con radiación craneal o sin esta).[2,3,24-32]

Independientemente de los avances logrados en el tratamiento de la LLA pediátrica, aún quedan por contestar numerosas preguntas de tipo biológico y terapéutico antes de lograr la meta de proporcionar una cura para cada niño afectado de LLA. La investigación sistemática de estos factores, requiere de extensos ensayos clínicos y la oportunidad de participar en estos, se ofrece frecuentemente a la mayoría de los pacientes y familiares. Los ensayos clínicos de niños y adolescentes con LLA están generalmente diseñados para comparar una terapia que puede resultar potencialmente mejor con el tratamiento actualmente considerado como estándar. La mayoría de los avances realizados en la identificación de terapias curativas no solo para el tratamiento de la LLA infantil sino de otros tipos de cánceres pediátricos se han logrado a través de los descubrimientos de investigadores, quienes llevan a cabo la conducción de ensayos clínicos aleatorios cuidadosamente controlados.[33,34] Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consulte el portal de Internet del NCI ⁶.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute lymphoblastic leukemia ⁷. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁸.

Bibliografía

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3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649., pp 17-34. Also available online ¹⁰. Last accessed April 19, 2007. 
   
   
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20. Yagi T, Hibi S, Tabata Y, et al.: Detection of clonotypic IGH and TCR rearrangements in the neonatal blood spots of infants and children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 96 (1): 264-8, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
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23. Greaves MF, Maia AT, Wiemels JL, et al.: Leukemia in twins: lessons in natural history. Blood 102 (7): 2321-33, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
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28. Harms DO, Janka-Schaub GE: Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92. Leukemia 14 (12): 2234-9, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Maloney KW, Shuster JJ, Murphy S, et al.: Long-term results of treatment studies for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986-1994. Leukemia 14 (12): 2276-85, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Pui CH, Sandlund JT, Pei D, et al.: Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital. Blood 104 (9): 2690-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
31. Mitchell CD, Richards SM, Kinsey SE, et al.: Benefit of dexamethasone compared with prednisolone for childhood acute lymphoblastic leukaemia: results of the UK Medical Research Council ALL97 randomized trial. Br J Haematol 129 (6): 734-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
32. Moghrabi A, Levy DE, Asselin B, et al.: Results of the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 109 (3): 896-904, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
33. Progress against childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. Pediatrics 89 (4 Pt 1): 597-600, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
34. Bleyer WA: The U.S. pediatric cancer clinical trials programmes: international implications and the way forward. Eur J Cancer 33 (9): 1439-47, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    

Clasificación celular y variables pronósticas

Los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) por lo general reciben tratamiento según grupos de riesgo definidos por características tanto clínicas como de laboratorio. La intensidad del tratamiento requerido para obtener resultados favorables varía de manera sustancial entre los subgrupos de niños con LLA. El asignar un tratamiento con base en el nivel de riesgo es algo que se lleva a cabo entre los niños que padecen LLA, de manera que los niños que parecen obtener buenos resultados con una terapia modesta, puedan ser librados de los tratamientos más intensos, por tanto más tóxicos, mientras que a los niños que parecen tener menos probabilidades de una vida más larga, se les administra un tratamiento más agresivo (y por ende más tóxico).[1,2]

Los tratamientos con base en el grado de riesgo requieren de la disponibilidad de factores pronósticos que predigan los resultados de una manera confiable. En los niños que padecen de LLA, hay un número de indicadores clínicos y de laboratorio que han demostrado tener un valor pronóstico, alguno de los cuales se describen a continuación. Los factores descritos están agrupados en las siguientes categorías: indicadores clínicos y de laboratorio en el momento del diagnóstico; características de las células leucémicas en el momento del diagnóstico; y la respuesta al tratamiento inicial. Como en cualquier discusión de los factores pronósticos, el orden relativo de importancia y la interrelación de las variables, con frecuencia dependen del tratamiento y requieren de un análisis multivariado para determinar cuales factores operan independientemente como variables pronósticas.[3,4] Debido a que los factores pronósticos dependen del tratamiento, las mejoras en el tratamiento pueden disminuir la trascendencia de estos presuntos factores pronósticos o anular cualquiera de ellos. Por ejemplo, un informe del Grupo de Cáncer Infantil (GCI) mostró que la importancia pronóstica adversa de la respuesta temprana lenta desaparece cuando estos pacientes reciben quimioterapia posinducción intensificada.[5]

El resultado en los niños con el síndrome de Down con LLA, ha sido presentado generalmente como más bajo que el de los niños sin el síndrome de Down.[6-8] Una supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia en general (SG) más baja para niños con el síndrome de Down parece estar relacionada con tasas más altas de mortalidad asociada con el tratamiento, especialmente durante la terapia de inducción,[7,8] y la ausencia de características biológicas favorables.[6,8]

La implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico se presenta aproximadamente en un 2% de los varones. En los primeros ensayos de LLA, la implicación testicular en el momento del diagnóstico era uno de los factores pronósticos adversos. Con una terapia inicial más intensiva, sin embargo, no resulta claro el significado pronóstico de la implicación testicular inicial.[9] La European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) no informó sobre ninguna importancia pronóstica adversa para la implicación testicular manifiesta en el momento del diagnóstico.[10] Tampoco resulta clara la función de la radioterapia en la implicación testicular. Un estudio del Hospital de Investigación Pediátrica San Judas, indica que puede obtenerse un buen resultado con quimioterapia convencional intensiva sin radiación.[9] El Grupo de Oncología Infantil también ha adoptado este estrategia.

A continuación se analiza un subconjunto de factores pronósticos, el cual se utiliza en la estratificación inicial de los niños con LLA para la asignación del tratamiento, y al final de esta sección se encontrarán breves descripciones de los grupos de pronósticos que se aplican actualmente en los ensayos clínicos en los Estados Unidos.

1. Edad en el momento del diagnóstico

   La edad en el momento del diagnóstico reviste gran importancia para el pronóstico y refleja las diferentes características biológicas subyacentes de la LLA en los distintos grupos de edades.[11] Los niños de corta edad (de 1 a 9 años) tienen una mejor supervivencia sin complicaciones que los niños de mayor edad, los adolescentes o los lactantes.[1,12,13] La mejoría del pronóstico en niños menores es por lo menos parcialmente explicada por la manifestación más frecuente de las características citogenéticas favorables en los blastocitos leucémicos como la hiperdiploidía con 51 o más cromosomas, o el t(12;21) (desplazamiento TEL-AML1).[11,14] Estudios retrospectivos múltiples indican que los adolescentes entre 16 y 21 años muestran mejores resultados cuando se les trata con un protocolo pediátrico en vez de uno de adulto.[15-17] (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre el Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil ¹¹.)

   Los lactantes con LLA, corren un riesgo particularmente alto de no responder al tratamiento el cual es mayor entre niños (menores de tres meses) y aquellos con respuesta precaria y temprana a la prednisona.[18-25] Los lactantes con LLA se pueden dividir en dos subgrupos sobre la base de la presencia o ausencia del reordenamiento del gen MLL.[26] Aproximadamente 80% de los lactantes con LLA tienen reordenamiento del gen MLL.[21,26,27] Por lo general se puede ver un reordenamiento del gen MLL en lactantes menores de seis meses; entre los seis meses y un año, disminuye la incidencia del reordenamiento MLL.[28] Los lactantes con leucemia y reordenamiento del gen MLL presentan conteos muy altos de glóbulos blancos (GB), aumento de la incidencia de implicación del sistema nervioso central (SNC), y resultado precario.[28] Los blastocitos de lactantes con reordenamiento del gen MLL son por lo general negativos al CD10/cALLa y expresan índices altos de FLT3.[29] En cambio, los lactantes cuyas leucemias tienen línea germinal (no reordenada) geneMLL con frecuencia presentan immunofenotipo CD10/cLLA-positivo de células precursoras B. Estos lactantes tienen un resultado significativamente mejor que los infantes con LLA y reordenamiento del gen MLL.[21,30,31]




2. Recuento de GB en el momento del diagnóstico

   Un recuento alto de GB en el momento del diagnóstico representa un aumento en el riesgo de que el tratamiento fracase en pacientes con LLA de células precursoras B. Generalmente se usa un recuento de GB de 50.000/μl como umbral operacional entre un mejor o peor pronóstico,[1] a pesar de que la relación entre un recuento de GB y el pronóstico es más bien una función continua y no un paso.[13,32] Un recuento de GB elevado esta relacionado a otros factores pronósticos de alto riesgo, entre los que se encuentran desplazamientos cromosómicos desfavorables tales como t(4;11) y t(9;22) (ver más abajo).




3. Estado del SNC en el momento del diagnóstico

   El estado del SNC en el momento del diagnóstico tiene significado pronóstico. Los pacientes con diagnóstico de punción lumbar no traumática, pueden colocarse en tres categorías acorde al número de GB/µL y la presencia o ausencia de blastos en la citospina:

   • SNC1: líquido cefalorraquídeo (LC) que resulta citospina negativa para blastos independientemente del recuento de glóbulos blancos.
   • SNC2: CSF con menos de 5 GB/µl y citospina positiva para blastos.
   • SNC3 (enfermedad del SNC): LC con 5 o más GB/µl y citospina positiva para blastos.

   Los niños con LLA que presentan enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico (por ejemplo, SNC3) tienen un mayor riesgo de insuficiencia ante el tratamiento (tanto sistémicamente como en el SNC) en comparación con los pacientes que no llenan el criterio de enfermedad del SNC en el momento del diagnóstico. Los pacientes con SNC2 en el momento del diagnóstico, pueden tener mayor riesgo de una recaída del SNC,[33] a pesar de que esta observación puede no ser pertinente en todos los regímenes de tratamiento.[34] Cualquier aumento en le riesgo vinculado con el estado del SNC2 en los resultados generales puede superarse mediante terapia intratecal intensiva.[35,36] Una punción lumbar traumática (≥10 eritrocitos/µl) con blastos en el momento del diagnóstico, parece relacionarse con un aumento en el riesgo de recaída del SNC e indica en general un resultado más precario.[36,37] Una expresión alta de células leucémicas del gen para la interleucina-15 (IL-15) está relacionada con un aumento de la probabilidad de un estado SNC3 en el momento del diagnóstico y también puede pronosticar una tasa más alta de recidiva del SNC en pacientes que presentan el estado del SNC1 en el momento del diagnóstico.[38]




4. Género

   En algunos estudios, el pronóstico en las niñas es ligeramente mejor que en los niños.[39-41] Una de las razones de porque las niñas tienen un mejor pronóstico que los niños se debe a los episodios de recaídas testiculares entre estos últimos, pero los niños también parecen tener un riesgo mayor de recaída de médula ósea y SNC debido a factores que aún no se comprenden en su totalidad.[39-41] Sin embargo, en ensayos clínicos con tasas altas de SSA a los cinco años (>80%), ser del género masculino no es un factor de riesgo adverso.[42,43]




5. Raza

   Las tasas de supervivencia entre niños negros e hispanos con LLA han sido un poco más bajas que las tasas entre niños blancos,[44] a pesar de que esta diferencia puede depender de la terapia, ya que un informe del Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude no encontró diferencia alguna en los resultados por grupos raciales. A los niños asiáticos con LLA les va un poco mejor que a los niños blancos.[45,46] Se desconocen las razones por la que los niños blancos o asiáticos tienen un resultado más positivo que los niños negros e hispanos, pero no pueden ser explicadas en base a factores pronósticos conocidos.[46]

1. Morfología

   Anteriormente los linfoblastos LLA estuvieron clasificados mediante la utilización del criterio Franco-británico-estadounidense (FAB, por sus siglas en inglés) como de morfología L1, morfología L2 o morfología L3.[47] Debido a la carencia de un pronóstico independiente significativo y la naturaleza subjetiva de este sistema de clasificación, ya no se usa en los Estados Unidos. La mayoría de los casos de LLA que muestran morfología L3 expresan inmunoglobulina de superficie y tienen un desplazamiento genético C-MYC idéntico a los hallazgos del linfoma de Burkitt (por ejemplo, t[8;14]). Los pacientes con esta forma específica, poco frecuente de leucemia (leucemia de células B maduras o de Burkitt) deben tratarse acorde con los protocolos para el linfoma de Burkitt. (Para mayor información sobre el tratamiento de la LLA de células B y el linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil ¹².)




2. Inmunofenotipo
   • LLA de células precursoras B: la LLA de células precursoras B definidas mediante la expresión citoplásmica CD79a, CD19, HLA-DR y otros antígenos relacionados con las células B representan del 80% al 85% de la LLA infantil. Aproximadamente el 80% de la LLA de células precursoras B expresan CD10 (cALLa). La ausencia de CD10 está relacionada con los reordenamientos del gen MLL, particularmente t(4;11) y un resultado precario.[18,48] No resulta claro si la negatividad de CD10 tiene importancia pronóstica independiente ante la ausencia de reordenamientos del gen MLL.[48,49]
   
   
   
   • Subtipos inmunológicos de la LLA de células precursoras B: hay tres grandes subtipos de LLA de células precursoras B:
     • Pro-B LLA-CD10 negativa e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
     • Precursor B común-LLA de células-CD10 positiva e inmunoglobulina no citoplásmica o de superficie.
     • LLA-Pre-B presencia de inmunoglobulina citoplásmica.

     Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con LLA de células precursoras B, tienen inmunofenotipo de la célula precursora común B y cuentan con el mejor pronóstico. Aproximadamente 5% de los pacientes tienen el inmunofenotipo de precursor pro-B. El pro-B es el más frecuente que se ve en niños jóvenes y con frecuencia se relaciona con un desplazamiento t(4;11). Las células leucémicas de pacientes con LLA pre-B, contienen inmunoglobulina citoplásmica (cIg), una etapa intermediaria de células B diferenciadas y el 25% por ciento de los pacientes de LLA pre-B, tienen el desplazamiento t(1;19) (ver más abajo).[50]

     Aproximadamente un 3% de los pacientes presentan pre-B LLA expresión transicional de la superficie de la inmunoglobulina de cadena pesada sin cadena liviana, sin implicación del gen C-MYC o morfología L3. Los pacientes con este fenotipo, responden bien a la terapia utilizada para las células precursoras B de LLA.[51]

     Aproximadamente el 2% de los pacientes presentan LLA con células B (expresión Ig de superficie, generalmente con morfología FAB L3 y desplazamiento del gen C-MYC) también se llama leucemia de Burkitt. Esta leucemia es una manifestación sistémica del linfoma no Hodgkin, de Burkitt y del similar a Burkitt, y su tratamiento es completamente diferente del de otras formas de LLA infantil. Los casos poco comunes de LLA de células B maduras que no tienen Ig de superficie pero que tienen morfología L3 con los desplazamientos del gen C-MYC también deben tratarse leucemia de Burkitt.[52] (Para mayor información sobre el tratamiento de niños con LLA de células B y linfoma de Burkitt, consultar el sumario del PDQ sobre el Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil ¹².)

   
   
   

   • LLA de células precursoras T: la LLA de células T se define mediante la expresión de células leucémicas de las células T relacionadas a los antígenos (CD3 citoplásmico, con CD7 junto con CD2 o CD5) y está con frecuencia relacionada con un conjunto de características clínicas entre las cuales se encuentran el género masculino, la edad avanzada, la leucocitosis y la masa mediastínica.[50,53,54] Con una terapia intensiva apropiada, los niños con LLA de células T, tienen un resultado similar a los niños con LLA de linaje B.[50,53,55] Las anomalías citogenéticas comunes la LLA de linaje B (por ejemplo, hiperdiploidía) son poco frecuentes en la LLA de células T.[56] Tanto la presencia de masa mediastínica la momento del diagnóstico como la tasa de resolución cuando se recibe tratamiento, tienen importancia pronóstica. [55,57] Las mutaciones NOTCH1 se presentan en aproximadamente 50% de los casos de LLA de células T, pero el significado pronóstico no resulta claro.[58,59] En el contexto de la terapia ALL-BFM 2000, las mutaciones NOTCH1 parecieron estar relacionadas con un pronóstico favorable.[59] Sin embargo, en otro informe se observó un pronóstico desfavorable para las mutaciones NOTCH1 que se presentaron en un cohorte de niños y adultos con LLA de células T, siendo el efecto pronóstico negativo más marcado en los adultos.[60]

   
   
   
   • Expresión del antígeno mieloide: hasta un tercio de los casos de LLA pediátrico contienen células leucémicas que expresan antígenos de superficie relacionados con la mieloide. La expresión del antígeno relacionada con la mieloide parece estar vinculado con subgrupos específicos de LLA y de manera notable a aquellos con reordenamiento genético MLL y a aquellos con el reordenamiento genético TEL-AML1.[61] No hay un pronóstico independiente adverso significativo en la expresión del antígeno de superficie mieloide.[61,62]
   
   
   



3. Citogenética
   • Número de cromosomas
     • Hiperdiploidia: (50 cromosomas por célula o índice de ADN >1,16) es la presencia de copias extras de cromosomas enteros y se presenta en el 20% al 25% de los casos de LLA de células precursoras B, pero raras veces en los casos de LLA de células T. La hiperploidia se puede evaluar midiendo el contenido celular de ADN (índice ADN) o mediante cariotipo. La hibridación fluorescente in situ (iFISH, por sus siglas en inglés) en interfase, puede detectar hiperdiploidia oculta en casos con un cariotipo normal o en los que no se pudo evaluar el análisis citogenético.[63] La hiperdiploidia generalmente se presenta en casos con factores de pronóstico favorables (de 1 a 9 años y un recuento de GB bajo), y está en sí misma relacionada con un pronóstico favorable.[12,64,65] Sin embargo, el resultado en niños con hiperploidia es heterogéneo y depende de la edad, sexo y trisomías específicas.[11,66] Las células de leucemia hiperdiploide son particularmente susceptibles de atravesar por apoptosis,[67] y acumulan metotrexato y altas concentraciones de sus metabolitos de poliglutamato activo,[68] lo cual puede explicar los resultados favorables observados habitualmente en estos casos. Ciertos pacientes con LLA hiperdiploide y con más de 64 cromosomas pueden tener un clon hipodiploide duplicado. Estos casos pueden ser interpretados basado en el patrón de pérdidas y ganancias de cromosomas específicos. Estos pacientes no tienen un resultado favorable.[69]
     
     
     
     • Trisomía: acorde con los enfoques utilizados por el antiguo Grupo de Oncología Pediátrica (POG, por sus siglas en inglés), y el antiguo CCG, las copias extras de ciertos cromosomas parecen estar relacionadas específicamente con un pronóstico favorable en los casos de LLA hiperdiploide. Los pacientes con trisomías triples (4, 10, y 17) han mostrado tener un mejor resultado según fue demostrado tanto por los análisis del CCG como del POG según los estándares del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) pero sin un alto riesgo de LLA.[66,70-73] Un estudio del Concilio de Investigación Médica del Reino Unido mostró que las trisomías 4 y 18 constituyeron indicadores independientes de pronóstico favorable entre los casos de LLA hiperdiploide.[66]
     
     
     
     • Hipodiploide: se observa una tendencia significativa entre los resultados que empeoran con una disminución en el número de cromosomas. Los casos con 24 a 28 cromosomas (cerca de ha haploidia) tienen los peores resultados.[74,75]
     
     
     
   
   
   
   • Desplazamientos cromosómicos

     Los desplazamientos cromosómicos recidivantes se pueden detectar en un número substancial de casos de LLA pediátrica, y algunos de estos desplazamientos según se describen más adelante, tienen importancia pronóstica.

     TEL-AML1 (t[12;21] desplazamiento críptico): la fusión del gen TEL (ETV6) en el cromosoma 12, al gen AML1 (CBFA2) en el cromosoma 21 se puede detectar en el 20% al 25% de los casos de LLA de precursores B, pero raras veces observado en la LLA de células T.[76] Los niños con desplazamiento críptico t(12;21) que resulta en fusión TEL-AML1 generalmente tienen de 2 a 9 años tienen excelente resultado.[11,76-79] Los niños hispanos con LLA tienen una incidencia de t(12;21) comparada con los niños blancos.[80] Los informes indican una SSA y SG favorable para los niños con fusión TEL-AML1; sin embargo, este pronóstico favorable puede ser modificado por factores como una respuesta lenta al tratamiento, categoría de riesgo del NCI, y régimen de tratamiento.[81-85] En un estudio sobre el tratamiento de niños recién diagnosticados con LLA, el análisis multivariado de los factores pronósticos encontró la edad y el recuento de leucocitos, pero no el TEL-AML1, entre los factores pronósticos independientes.[81] Los pacientes con fusión TEL-AML1 parecen tener mejores resultados después de una recaída que otros pacientes, a pesar de que debido al pequeño número la diferencia no resulta estadísticamente significativa.[86] Algunas recaídas en pacientes con t(12;21) pueden representar una segunda manifestación, nueva e independiente en un clon preleucémico persistente (siendo la primera manifestación en el desplazamiento TEL-AML1).[87]

     El cromosoma Filadelfia t(9;22) está presente aproximadamente en el 3% de niños con LLA y confiere un pronóstico desfavorable, sobre todo cuando se relaciona ya sea con un recuento alto de GB o una respuesta inicial lenta al comenzar la terapia.[65,88-92] La LLA positiva al cromosoma Filadelfia es más frecuente entre los pacientes mayores con LLA de células precursores B y un recuento alto de GB.

     Los reordenamientos relacionados con el gen MLL (11q23) se presenta en alrededor del 8% de los niños con casos de LLA pediátrico, y generalmente están ligados a un aumento en el riesgo de no responder al tratamiento.[67] El t(4;11) es el desplazamiento más frecuente relacionado con el gen MLL en niños con LLA y se presenta aproximadamente en el 2% de los casos.[93] Los pacientes con t(4;11) son generalmente lactantes con conteos altos de GB; estos están más propensos que otros niños con LLA a desarrollar enfermedad del SNC y responder precariamente a la terapia inicial.[94] Si bien tanto los adultos como los lactantes con presencia de t(4;11) corren un riesgo alto de no responder al tratamiento, los niños con t(4;11) parecen tener un mejor resultado que los lactantes o los adultos.[65,94,95] Independientemente del tipo de anomalía de 11q23, los lactantes con células leucémicas que tienen anomalías 11q23 obtienen un peor resultado del tratamiento que los pacientes mayores cuyas células leucémicas tienen una anomalía 11q23.[24,28] Es importante hacer notar que, el t(11;19) se presenta en aproximadamente el 1% de los casos tanto de linajes tempranos de células B, como de LLA de células T.[96] Los resultados en niños con t(11;19) es precario, pero el resultado parece relativamente favorable para los niños con LLA de células T y el desplazamiento t(11;19).[24,96]

     El desplazamiento t(1;19) se presenta en el 5% al 6% de los casos de LLA pediátrico, e implica la fusión del gen E2A en el cromosoma 19 al gen PBX1 en el cromosoma 1.[97,98] El t(1;19) puede presentarse como un desplazamiento balaceado o sin balance, y se relaciona principalmente con LLA pre-B (inmunoglobulina citoplásmica positiva). Los niños negros tienen más probabilidades que los blancos de tener LLA pre B con el t(1;19).[45] Su presencia fue inicialmente relacionada con un resultado inferior en el contexto de una terapia basada en los antimetabolito.[97] Los estudios muestran que el pronóstico precario relacionado con el t(1;19) puede ser vencido en gran medida aplicando una terapia más intensiva.[99,100] Algunos estudios indican que los casos con desplazamiento balanceado t(1;19) tienen un peor pronóstico que aquellos con desplazamiento no balanceado, der(19)t(1;19),[98] pero este hallazgo no se ha observado de forma persistente en otros estudios.[101]

   
   
   
   • Otras anomalías cromosómicas

     La amplificación intracromosómica del cromosoma 21 (iAMP21) con múltiples copias extras del gen RUNX1 (AML1) se presenta en menos del 5% de los casos de LLA de células B y ha estado relacionado con un resultado precario.[63,102,103]

   
   
   

La rapidez con la que son eliminadas las células leucémicas después de iniciado el tratamiento, también está relacionada con el tratamiento. Esta medida tiene un fuerte significado pronóstico, debido a que la sensibilidad a los fármacos de las células leucémicas y el huésped fármaco dinámico y farmacogenómico influye en la respuesta del tratamiento.[104] Se han utilizado varias formas de evaluar la forma en que responden las células leucémicas al tratamiento, entre ellas las siguientes:

1. La respuesta de la médula ósea en el séptimo y catorceavo día:

   Los pacientes con una reducción rápida de células leucémicas menos de 5% en su médula ósea en un plazo de 7 o 14 hipodiploidias después de iniciarse una quimioterapia multifarmacológica, tienen un pronóstico más favorable que los pacientes que eliminan las células leucémicas de la médula ósea más lentamente.[65,105,106] La respuesta morfológica al tratamiento se continúa utilizando en nuevos ensayos del COG para la LLA para estratificar los pacientes en categorías pronósticas antes de ser asignados a un tratamiento.




2. Respuesta sanguínea periférica a la prefase esteroide:

   Los pacientes con una reducción del conteo de blastos de menos de 1.000/µL después de una prefase de inducción de siete días con prednisona y una dosis de metotrexato intratecal (una buena respuesta a la prednisona) tienen un pronóstico más favorable que los pacientes cuyo conteo de blastos periférico permanece por encima de 1.000/µL (una respuesta precaria a la prednisona).[20,89,107] La estratificación de tratamientos para los protocolos del Grupo de Ensayos Clínicos Alemán (BFM, por sus siglas en inglés), se basa parcialmente en la respuesta inicial a la prefase de inducción de siete días a la prednisona. Los pacientes cuyo conteo de blastos es menos de 1.000/µL en el momento del diagnóstico, tienen unos resultados ligeramente mejor, comparado con otros pacientes con una buena respuesta a la prednisona.[108]




3. Respuesta sanguínea periférica a la terapia de inducción multifarmacológica:

   Los pacientes con circulación persistente de células leucémicas después de 7 a 10 días después de iniciada la quimioterapia multifarmacológica, corren un riesgo mayor de recaída en comparación a los pacientes que eliminan los blastos periféricos a la semana de iniciado el tratamiento.[109,110] Se ha determinado que la tasa de eliminación de los blastos periféricos. Tienen importancia pronóstica en las LLA tanto de linaje T como B.[111]




4. Enfermedad residual mínima:

   Los pacientes en remisión clínica después de una terapia de inducción pueden presentar enfermedad residual mínima (MRD, por sus siglas en inglés), (es decir, células leucémicas en la sangre o médula ósea) [112] que solo pueden detectarse mediante técnicas sumamente sensitivas como la de la cadena de reacción de la polimerasa o citometría de flujo especializada. Varios grupos han informado que los pacientes con altas concentraciones de MRD tienen un pronóstico más precario que aquellos que tienen concentraciones bajas de MRD.[113-122] Aún en los pacientes con desplazamiento del TEL-AML1, una población con resultados generalmente favorable, índices altos de MRD al finalizar la terapia de inducción, parece estar relacionada con índices altos de recaídas subsiguientes.[84,85] El medir el MRD en la sangre periférica de los pacientes con LLA de células T demuestra una alta concordancia con las medidas MRD utilizando médula ósea.[112]

   Al presente, ningún estudio ha mostrado que el disminuir la intensidad terapéutica en los pacientes con bajos índices tempranos de MRD o sin MRD, puede mantener la eficacia mientras disminuye la morbilidad. De la misma forma, ningún estudio hasta la fecha ha demostrado que el aumentar la intensidad terapéutica en los pacientes con altos índices tempranos o ERM, mejora los resultados. Los ensayos clínicos de tres grupos importantes para la LLA pediátrica en los Estados Unidos (DFCI, Hospital Pediátrico de Investigación de St. Jude y COG) utilizan mediciones de MRD para determinar el tratamiento posinducción. Los ajustes terapéuticos basados en la determinación de ERM en LLA solo deben utilizarse en ensayos clínicos.

 [Nota: en esta subsección no se trata el tema de los lactantes como grupo pronóstico. Para mayor información sobre lactantes con leucemia linfoblástica aguda, ver la sección de este sumario sobre Tratamiento de posinducción para los subgrupos con leucemia linfoblástica aguda infantil ¹¹.]

Estudios realizados por el antiguo CCG asignaron inicialmente a los pacientes mayores de un año de edad como de riesgo promedio o riesgo alto basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB, independientemente del fenotipo.[1] La categoría de riesgo promedio incluye a pacientes de 1 a 9 años que tienen en el momento del diagnóstico un recuento de GB de menos de 50.000/µL. El resto de los pacientes fueron clasificados como LLA de riesgo alto. La asignación final a un tratamiento de protocolo CCG se fundamentó en la respuesta temprana a la terapia (7mo o 14avo día de la respuesta de la médula ósea) los que respondieron lentamente y temprano en cualquiera de los grupos de riesgo, recibieron terapia posinducción aumentada..

Estudios realizados por el antiguo POG definió el grupo de bajo riesgo basado en el consenso de edad del NCI y el criterio de GB para bajo riesgo, y adicionalmente requirió la ausencia de desplazamiento adverso, ausencia de enfermedad testicular y del SNC y la presencia de ya sea del desplazamiento TEL-AML1 o la trisomía de los cromosomas 4 y 10. El grupo de alto riesgo requiere de la ausencia de desplazamientos favorables y la presencia de leucemia testicular o del SNC, o del reordenamiento del gen MLL, o edad y recuento de GB desfavorables.[123] La categoría de riesgo estándar consta de pacientes que no satisfacen el criterio de inclusión en ninguna de las categorías de otros grupos de riesgo.

La categoría de riesgo muy alto en CCG, POG y COG se define de manera que uno de los siguientes factores toma precedencia sobre las demás consideraciones: presencia de la médula M3 t(9;22); en el duodécimo noveno día o médula M2 o M3 en el cuadragésimo tercer día; o hipodiploide (índice ADN <0,95).[124]

Tradicionalmente, el grupo BFM ha clasificado los grupos de riesgo de forma diferente al POG o al CCG. Cuando se evalúan los grupos de riesgo, no se toma en cuenta la edad ni el conteo inicial de glóbulos blancos. Los pacientes con un conteo de blastos absoluto de 1.000/μl o más al final de siete días de una profase con prednisona (pacientes con respuesta precaria a la prednisona) se consideraron de alto riesgo. Los pacientes que respondieron bien a la prednisona (aquellos con un conteo de blastos absolutos de <1.000/μl al final de la profase) se clasificaron ya sea como de riesgo estándar o riesgo moderado dependiendo de si el estimado de masa de células leucémicas era relativamente bajo (riesgo estándar) o alto (riesgo moderado). Todos los pacientes con fenotipo de células T, masa mediastinal o implicación del SNC, fueron considerados como de riesgo moderado, y todos los pacientes con t(9;22) fueron considerados en riesgo alto.[13]

Desde el año 2000 la estratificación de riesgos en los protocolos BFM se ha basado casi exclusivamente sobre el criterio de respuesta al tratamiento. Además de la respuesta a la profase de prednisona, la respuesta al tratamiento se evalúa vía las medidas MRD en dos períodos: en la 5^a y 12^a semana después de iniciada la terapia. Los pacientes que son negativos al MRD en ambos períodos se clasifican como de riesgo estándar, los que tienen un MRD bajo (<10^-3) en la doceava semana se les considera de riesgo moderado y los que tienen un MRD alto (≥10^-3) en la doceava semana se les considera como de riesgo alto. Los pacientes con una respuesta precaria a la profase de prednisona también se consideran de alto riesgo, independientemente del MRD subsiguiente. El fenotipo, el estimado de masa celular leucémica, también conocida como factor de riesgo BFM (BFM-RF, por sus siglas en inglés) y el estado del SNC en el momento del diagnóstico, no cuentan en el esquema actual de clasificación de riesgo. Sin embargo, los pacientes con ya sea t(9;22) o el t(4;11) se les considera de alto riesgo, independientemente de la medidas de respuesta temprana.

Un análisis grande retrospectivo de los datos del CCG y POG, llevó al desarrollo de un nuevo sistema de clasificación para el COG.[125] Sobre la base de este análisis, los pacientes con LLA de células precursoras B, inicialmente se les asigna al grupo de riesgo estándar o riesgo alto con base en la edad y el conteo de glóbulos blancos (edad 1–9,99 años, y <50.000 GB/µL se le considera riesgo estándar). Todo niño con fenotipo de células T se le considera de riesgo alto, independientemente de la edad y el conteo inicial de glóbulos blancos. La respuesta temprana al tratamiento (evaluada mediante morfología medular al 7mo o 14avo día y evaluación MRD de inducción final) y la citogenética, se utilizan subsecuentemente para modificar la clasificación del grupo de riesgo inicial. Los pacientes de riesgo estándar NCI con respuesta morfológica rápida (día 14 médula M1) y un MRD de menos de 0,1% y médula M1 en el 29avo día, se asignan a uno de dos grupos, con base en la citogenética. Los pacientes con ya sea t(12;21) o trisomías de los cromosomas 4, 10 y 17 se consideran "de bajo riesgo estándar" mientras que los pacientes sin ninguno de estas dos anomalías citogenéticas se le considera "riesgo estándar promedio". Los pacientes de riesgo estándar con ya sea respuesta morfológica lenta (ya sea en el 7mo día o en el 14avo día, médula M1) o MRD de más de 0,1% el 29avo día, se les asigna a un tercer grupo (riesgo estándar alto) y reciben un tratamiento posinducción más intensivo. Los pacientes de alto riesgo con LLA de células precursoras B, se dividen en "los que responden rápido" (respuesta morfológica rápida y bajo MRD) o grupos de "los que responden lentamente." Los pacientes se clasifican como de riesgo muy alto, si presentan cualquiera de las siguientes características (independientemente del grupo de riesgo inicial): t(9;22), hipodiploidia de menos de 44 cromosomas, desplazamiento MLL con una respuesta morfológica temprana lenta, médula M3 en el 29avo día, o médula M2 o MRD mayor de 1% en el 29avo día y 43avo día.

El Dana-Farber Cancer Institute (DFCI, por sus siglas en inglés) LLA Consortium, también está probando un nuevo sistema de clasificación de riesgo para pacientes de LLA de células precursoras B. Todos los pacientes son inicialmente clasificados como de riesgo estándar o de riesgo alto con base en la edad, el conteo de leucocitos que presentan y la presencia o ausencia de enfermedad del SNC. Al completarse el régimen de inducción a remisión de cinco fármacos, (4 semanas a partir del diagnóstico). Se determina el grado de MRD. Los pacientes con MRD alto (≥ 0.1%) se clasifican como de riesgo muy alto y reciben una consolidación posremisión más intensa. Los pacientes con MRD bajo (<0.1%) continúan recibiendo tratamiento con base en su clasificación inicial de riesgo. La meta del esquema de esta nueva clasificación es determinar si la intensificación de la terapia mejorará los resultados en pacientes con MRD alto al final de la inducción a la remisión. Los pacientes con desplazamiento MLL o hipodiploidia (<45 cromosomas) se clasifican como de riesgo muy alto, independientemente del estatus MRD o fenotipo. Los pacientes con cromosoma Filadelfia se tratan como de riesgo alto, pero reciben un trasplante alogénico de células madre a la primera remisión.

En el Hospital de investigación pediátrica San Judas (St. Jude Children's Research Hospital) la clasificación de riesgo se basa principalmente sobre el índice MRD (evaluado mediante citometría de flujo) luego de seis semanas de terapia de inducción a la remisión, de la siguiente manera: riesgo bajo (<0,01%), riesgo promedio (0,01% a <1%) y riesgo alto (≥1%).

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92. Jones LK, Saha V: Philadelphia positive acute lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J Haematol 130 (4): 489-500, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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