Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹.)

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB se define mediante los siguientes grupos de estadificación clínica:

• Cualquier T, N3, M0
• T4, cualquier N, M0

De acuerdo con el Surveillance, Epidemiology, and End Registry, la incidencia que se calcula para el CPCNP en estadio IIIB es de 17,6%.[1] La supervivencia a cinco años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7%.[2] En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia más radioterapia o radioterapia sola, dependiendo de los sitios de complicación del tumor y el grado funcional (GF) del paciente. En series pequeñas de casos, se dio cuenta de que determinados pacientes con T4, N0-1 exclusivamente debido(s) a nódulo(s) tumoral(les) satélite(s) dentro del lóbulo primario tuvieron tasas de supervivencia a cinco años de 20%.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA] Hay determinados pacientes con enfermedad T4 N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior. Los pacientes con enfermedad T4 causada por derrames pleurales malignos se tratan de igual manera que los pacientes con enfermedades en estadio 4. Con las excepciones anteriores, la mayoría de los pacientes que tienen un GF excelente son aptos para quimioterapia y radioterapia de modalidad combinada. Muchos estudios aleatorizados de pacientes de CPCNP en estadio III que no se pueden someter a resección muestran que el tratamiento con quimioterapia neoadyuvante o simultáneo con base en el cisplatino y radioterapia torácica, se relaciona con una supervivencia mejorada si se compara con el tratamiento que usa radioterapia sola. Un metanálisis de los datos de los pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorios mostró que las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10% en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con GF precario son aptos para radioterapia del tórax para aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, falta de aliento, hemoptisis o dolor).[5][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para mayor información sobre la tos y el dolor, consultar los sumarios del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares ² y Dolor ³.)

T4 o N3, M0

La radioterapia sola, administrada secuencial o simultáneamente con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III irresecable localmente avanzado. Sin embargo, la quimiorradioterapia de combinación aplicada simultáneamente proporciona el beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos. La radioterapia con dosis tradicionales y cronogramas de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y paliación significativa de los síntomas.[5] Un estudio clínico aleatorizado reveló que la radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[6][Grado de comprobación: 1iiA] Los modelos de fracaso para los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como distantes.

Aunque los pacientes con enfermedad irresecable en estadio IIIB se pueden beneficiar de la radioterapia, los desenlaces a largo plazo han sido en general deficientes, a menudo debido a recaída local y sistémica. En ensayos aleatorizados se evaluó el agregado de quimioterapia consecutiva y simultánea a la radioterapia. Un metanálisis de los datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados indicó que las combinaciones con base en cisplatino más la radioterapia resultaron en una reducción de 10% del riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[7][Grado de comprobación: 1iiA] Un metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró que el agregado de la quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a dos años (riesgo relativo [RR] = 0,93;intervalo de confianza [IC] 95%, 0,88–0,98, P = 0,01). Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[8]

En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, con base en 9 ensayos, el coeficiente de riesgo de muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (intervalo de confianza 95%, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto de la quimioterapia de 4% a los dos años. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimiorradioterapia con base en el platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[9]

Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 ⁴) y un metanálisis (NPC 95-01 ⁵) indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[10-12][Grado de comprobación: 1iiA] En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua. El tratamiento simultáneo favoreció la SG a cinco años (27 vs. 9%). La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1% en ambos grupos.[10]

En el segundo ensayo, se asignó aleatoriamente a 610 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día. La mediana de supervivencia y la supervivencia a cuatro años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses versus 14,6 meses y 21 vs. 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046). Dos estudios más pequeños también informaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia simultánea con la radiación versus la quimioterapia y la radiación consecutiva, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[12][Grado de comparación: 1iiA]

En un metanálisis de tres ensayos de tratamiento simultáneo versus secuencial (711 pacientes) se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el secuencial (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con base en el cisplatino y radioterapia una vez por día.[8,13] Se registraron más defunciones (3% en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2) .Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor con el tratamiento simultáneo (variación de 17 a 26%) en comparación con el tratamiento secuencial (variación de 0 a 4%; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

Varias series pequeñas dieron cuenta de una reducción en la tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia que predice una respuesta patológica completa y un pronóstico favorable.[8,11-17] En los estudios se han usado diferentes sincronizaciones para las evaluaciones, los parámetros de la tomografía por emisión de positrones (TEP) y los valores de referencia para definir la respuesta a la TEP. La reducción del máximo valor estandarizado de captación (VEC) de más de 80% predijo una respuesta patológica completa, con sensibilidad de 90%, especificidad de 100% y precisión de 96%.[14] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor en los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses vs. 19 meses).[17] Se notificó que los pacientes con una respuesta metabólica completa después de la radioterapia tienen una mediana de supervivencia de 31 meses vs. 11 meses.[18] La TEP puede ser más sensible y específica que la TC para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. La sincronización óptima de la imaginología todavía está por definirse; sin embargo, en un estudio se indica que se obtiene mayor sensibilidad y especificidad de la TEP si se demora la imaginología hasta 30 días después de la radioterapia.[19]

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático de un CPCNO, como la compresión traqueal, esofágica o bronquial, el dolor; la parálisis de las cuerda vocales, la hemoptisis o el síndrome de la vena cava superior (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares ².) En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia han resultado útiles para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[20] En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia con una tasa de dosis alta (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[21] Se necesitó mejor paliación general de los síntomas y menos retratamientos para los pacientes no tratados previamente mediante RHE sola.[21][Grado de comprobación: 1iiC] La BATD sí proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente. Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar. Si bien diferentes regímenes de fracciones múltiples parecen proporcionar alivio de los síntomas,[22-27] la radiación de dosis simple puede ser insuficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo del NCIC-CTG-SC15 ⁶ del NCIC Clinical Trials' Group.[24][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[22,23][Grado de comprobación: 1iiA]

Debido a los resultados globales deficientes, estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que examinan nuevos cronogramas de fraccionamiento, radiosensibilizadores y abordajes de modalidad combinada, que pueden conducir a la mejora del control de la enfermedad. La información en inglés sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI ⁷.

Opciones de tratamiento:

1. Quimioterapia combinada con radioterapia.
2. Radioterapia sola.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIB non-small cell lung cancer ⁸. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁹.

Bibliografía

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12. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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27. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

Glosario

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con evaluación cuidadosa de la calidad de vida como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Series de casos no consecutivos, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Series de casos no consecutivos, con evaluación cuidadosa de la calidad de vida como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).

Ensayo clínico aleatorio, controlado, no ciego, con mortalidad total como criterio de valoración. Para mayor información, consultar Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos y niños (PDQ®).