Clasificación celular del CPCNP

Los tumores malignos epiteliales de células no pequeñas del pulmón, están clasificados por La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (AISCP) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Existen tres subtipos principales de CPCNP, que incluyen los siguientes:

• Carcinoma de células escamosas (25% de los cánceres de pulmón).
• Adenocarcinoma (40% de los cánceres de pulmón).
• Carcinoma de células grandes (10% de los cánceres de pulmón).

Hay numerosos subtipos adicionales que disminuyen en cuanto a frecuencia.[1]

1. Carcinoma de células escamosas.
   • Papilar.
   • Célula clara.
   • Célula pequeña.
   • Basaloide.

2. Adenocarcinoma.
   • Acinar.
   • Papilar.
   • Carcinoma bronquioloalveolar.
     • No mucinoso.
     • Mucinoso.
     • Mucinoso y no mucinoso mixto o de tipo celular indeterminado.
   • Adenocarcinoma sólido con mucina.
   • Adenocarcinoma con subtipos mixtos.
   • Variantes.
     • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
     • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
     • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
     • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
     • Adenocarcinoma de células claras.

3. Carcinoma de células grandes.
   • Variantes.
     • Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CCNEG).
     • CCNEG combinado.
     • Carcinoma basaloide.
     • Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
     • Carcinoma de células claras.
     • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoideo.

4. Carcinoma adenoescamoso.

5. Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoideos o sarcomatosos.
   • Carcinoma de células fusiformes o gigantes.
   • Carcinoma fusiforme.
   • Carcinoma de células gigantes.
   • Carcinosarcoma.
   • Blastoma pulmonar.

6. Tumor carcinoideo.
   • Carcinoide típico.
   • Carcinoide atípico.

7. Carcinoma del tipo de glándulas salivales.
   • Carcinoma mucoepidermoideo.
   • Carcinoma quístico adenoideo.
   • Otros.

8. Carcinoma no clasificado.

La mayoría de los carcinomas de células escamosas de pulmón se ubican de manera central, en el bronquio mayor del pulmón. Los carcinomas de células escamosas están más fuertemente relacionados con el fumar que otras formas de CPCNP. La incidencia del carcinoma de células escamosas de pulmón ha ido descendiendo en años recientes.

El adenocarcinoma es ahora el subtipo histológico predominante en muchos países, y los asuntos relacionados con la subclasificación del adenocarcinoma son muy importantes. Uno de los problemas mayores con los adenocarcinomas de pulmón es la frecuente heterogeneidad histológica. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos de adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en un solo patrón de acinar, papilar, bronquioloalveolar, y el adenocarcinoma sólido con formación mucinosa.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado bastante en el pasado. La definición actual de la OMS/AIECP es mucho más restringida que la usada previamente por muchos patólogos porque se limita solo a los tumores no invasores.

Si se identifican invasiones estromales, vasculares o pleurales en un adenocarcinoma que tiene un componente extenso de carcinoma bronquioloalveolar, la clasificación sería un adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de una estructura bronquioloalveolar, ya sea de estructura acinar focal, sólida o papilar, según la estructura que se observe en el componente invasor.

En la clasificación, OMS/AIECP se reconocen variantes del adenocarcinoma, como las siguientes:

• Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
• Adenocarcinoma mucinoso (coloideo).
• Cistoadenocarcinoma mucinoso.
• Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
• Adenocarcinoma de células claras.

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, se reconocen algunas variantes poco comunes en la OMS/AIECP como las siguientes:

• CNECG.
• Carcinoma basaloideo.
• Carcinoma semejante al linfoepitelioma.
• Carcinoma de células claras.
• Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoideo.

El carcinoma basaloideo también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, raras veces, los adenocarcinomas pueden presentar una estructura basaloidea; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

El LCNEC se reconoce histológicamente como un carcinoma de células no pequeñas de grado alto. Presenta un pronóstico muy precario similar al del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Al carcinoide atípico se le reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio cuyo pronóstico se encuentra entre el carcinoide típico y el CPCP de grado alto y el CNECG.

La diferenciación neuroendocrina se puede mostrar mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20% de los CPCNP comunes que no tienen morfología neuroendocrina. Estos tumores no se reconocen formalmente dentro del esquema de clasificación de la OMS/IASLC, ya que no se ha establecido firmemente la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores son conocidos colectivamente como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Este es un grupo de tumores poco frecuentes. Los carcinomas fusiformes y de células gigantes y los carcinosarcomas comprenden solo 0,4% y los adenocarcinomas comprenden solo el 0,1% de todas las neoplasias malignas de pulmón. Además, este grupo de tumores refleja un continuo de heterogeneidad histológica, así como diferenciación mesenquimal y epitelial. Con base en los datos moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico forma parte del espectro de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoideos o sarcomatosos.

Bibliografía

1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999. 
   
   

Información sobre los estadios del CPCNP

En el caso del CPCNP, la determinación del estadio es importante en términos de las consecuencias terapéuticas y pronósticas. Es fundamental una evaluación diagnóstica cuidadosa inicial para definir la localización y determinar el grado del tumor primario y metastásico para proporcionar la atención adecuada a los pacientes.

En general, los síntomas, señales físicas, hallazgos de laboratorio o la percepción de riesgo de metástasis a distancia conducen a una evaluación para determinar la presencia de enfermedad metastásica a distancia. Las pruebas adicionales como las exploraciones óseas y las tomografías computarizadas (TC) e imaginología por resonancia magnética (IRM) del cerebro se pueden llevar a cabo si las evaluaciones iniciales indican metástasis o si los pacientes con enfermedad en estadio III se están tomando en cuenta para tratamientos enérgicos de modalidad local y combinada.

El estadio desempeña una función decisiva en la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos y patológicos.[1] Al evaluar los informes de resultados de supervivencia se deberá considerar la distinción entre estadio clínico y estadio patológico.

Entre los procedimientos que se utilizan para determinar el estadio están los siguientes:

• Anamnesis.
• Examen físico.
• Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
• Radiografías de tórax.
• Exploración por TC del tórax con infusión de material de contraste.
• Tomografía por emisión de positrones de fluorodeoxiglucosa (TEP-FDG).

Entre los procedimientos que se usan para obtener las muestras tenemos la broncoscopia, mediastinoscopia o mediastinotomía anterior. La estadificación patológica del CPCNP requiere de lo siguiente:

• Examen del tumor.
• Resección de los márgenes.
• Ganglios linfáticos.

El pronóstico y las decisiones de tratamiento se fundamentan en algunos de los siguientes factores:

• Conocimiento del tipo histológico.
• Tamaño y localización del tumor.
• Compromiso de la pleura.
• Márgenes quirúrgicos.
• Estado y localización de los ganglios linfáticos por plano.
• Grado del tumor.
• Invasión linfovascular.

En el momento del diagnóstico los pacientes con CPCNP se pueden dividir en los siguientes tres grupos que refleja tanto la extensión de la enfermedad y el enfoque de tratamiento:

• La enfermedad quirúrgicamente resecable (generalmente estadio l, estadio ll y algunos tumores del estadio lll).
  • Cuenta con el mejor pronóstico, el que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y el anfitrión de este.
  • Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para radioterapia curativa.
  • La quimioterapia combinada adyuvante con base en el cisplatino puede proveer una ventaja en cuanto a la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II o estadio IIIA.
• Enfermedad avanzada local (T3–T4) o regional (N2–N3).
  • Cuenta con una evolución espontánea diversa.
  • Determinados pacientes con tumores locales avanzados se pueden beneficiar de los tratamientos de modalidad combinada.
  • Los pacientes con enfermedad no resecable o N2–N3 se tratan con radioterapia en combinación con quimioterapia.
  • Algunos pacientes con enfermedad T3 o N2 se pueden tratar eficazmente con resección quirúrgica y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria o con quimiorradiación.
• La enfermedad con metástasis a distancia (incluye metástasis a distancia [M1] descubiertas en el momento del diagnóstico).
  • Se puede tratar con radioterapia o quimioterapia para aliviar los síntomas del tumor primario
  • Los pacientes con buen estado general, las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinadas a un solo sitio viven más que otros.[2]
  • La quimioterapia con base en el platino se ha relacionado con el alivio a corto plazo de los síntomas y con una ventaja en la supervivencia.
  • En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia sola que se pueda recomendar para uso rutinario.
  • Los pacientes previamente tratados con quimioterapia combinada con platino pueden obtener un control de los síntomas y un beneficio para la supervivencia con docetaxel, pemetrexed o un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

La estadificación quirúrgica del mediastino se considera estándar si se necesita una evaluación precisa del estado nodal para determinar el tratamiento.

La estadificación precisa de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona información pronóstica importante. En la base de datos Surveillance, Epidemiology and End Results, se evaluó la relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos examinados durante la cirugía de pacientes de CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva durante el período 1990–2000.[3] En el estudio se incluyó un total de 16.800 pacientes.

El análisis de la supervivencia general para los pacientes que no recibieron radioterapia mostró que, en comparación con el grupo de referencia (1–4 ganglios linfáticos), los pacientes con cinco a ocho ganglios linfáticos examinados durante la cirugía tuvieron un aumento modesto, pero estadísticamente significativo, de la supervivencia, con un coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) proporcional de 0,90 (IC 95%, 0,84–0,97). Para los pacientes con 9 a 12 ganglios linfáticos y 13 a 16 ganglios linfáticos examinados, los CRI fueron de 0,86 (IC 95%, 0,79–0,95) y 0,78 (IC 95%, 0,68–0,90), respectivamente. No pareció haber una mejoría gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a una mortalidad específica por cáncer de pulmón y en pacientes que recibieron radioterapia no fueron sustancialmente diferentes.

Estos resultados indican que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía.[3] Debido a que este es muy probablemente el resultado de una reducción en el error de estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos positivos con un número cada vez mayor de muestras de ganglios linfáticos, se indica que una evaluación del estado ganglionar debe incluir entre 11 a 16 ganglios linfáticos.

La exploración por TC se usa primordialmente para determinar el tamaño del tumor. Se debería extender hacia la parte inferior para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las IRM del tórax y el abdomen superior no parecen ofrecer ventajas sobre las exploraciones por TC.[4]

Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica en relación con la precisión de la exploración por TC para la estadificación no invasora del mediastino en pacientes de cáncer de pulmón.[5] En los 35 estudios publicados desde 1991 hasta junio de 2006, se identificaron 5.111 pacientes evaluables. La mediana de prevalencia de metástasis mediastínica fue de 28% (rango, 18–56%). Casi todos los estudios especificaron que la exploración por TC se realizó después de la administración IV del material de contraste y que un resultado positivo se definió como la presencia de uno o más ganglios linfáticos que midieran más de 1 cm de diámetro en el eje corto. La sensibilidad y especificidad conjuntas de la exploración por TC para identificar una metástasis mediastínica de ganglios linfáticos fue de 51% (IC 95%, 47–54%) y 86% (IC 95%, 84–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos fueron de 3,4 y 0,6, respectivamente.

Estos resultados son similares a aquellos de un metanálisis amplio que dio cuenta de que la mediana de sensibilidad y especificidad de la exploración por TC para identificar los nódulos mediastínicos malignos fue de 61 y 79%, respectivamente.[6]

Un metanálisis anterior informó que el promedio de sensibilidad y especificidad fue de 64 y 74%, respectivamente.[7]

La extensa disponibilidad y uso de las exploraciones TEP-FDG para la estadificación ha modificado el enfoque de estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos de la metástasis a distancia.

Los ensayos aleatorizados que evaluan la utilidad de las exploraciones TEP-FDG en los CPCNP potencialmente resecables dan cuenta de resultados contradictorios en términos de reducción en el número de toracotomías no curativas.

Aunque los resultados actuales resultan contradictorios, las exploraciones TEP-FDG podrían mejorar los resultados en los cánceres de pulmón en estadio temprano mediante la identificación de pacientes que presentan pruebas obvias de enfermedad metastásica que van más allá del rango de la resección quirúrgica que no resultan evidentes mediante los procedimientos de estadificación preoperatoria estándar.

Datos probatorios:

1. Una revisión sistemática, que constituyó una ampliación de una evaluación de tecnologías de la salud realizada en 2001 por el Institute for Clinical and Evaluative Sciences, evaluó el grado de precisión y utilidad de la exploración por TEP-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[8] Mediante una búsqueda sistemática de la bibliografía, se identificaron 12 resúmenes de datos probatorios y 15 estudios prospectivos sobre la precisión diagnóstica de la exploración por TEP-FDG. La exploración TEP-FDG parece tener superioridad sobre la imaginología por TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. La exploración por TEP-FDG también parece mostrar una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar las lesiones benignas de las malignas en casos tan pequeños como 1 cm.

2. En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la precisión de la exploración TEP-FDG para la estadificación de pacientes de cáncer de pulmón que no invade el mediastino, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006, con 2.865 pacientes evaluables.[5] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29% (rango, 5–64%). Los cálculos conjuntos de sensibilidad y especificidad para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74% (IC 95%, 69–79%) y 85% (IC 95%, 82–88%), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos correspondientes para la estadificación mediastínica mediante exploración por TEP-FDG fueron de 4,9 y 0,3, respectivamente. Estos hallazgos demuestran que la exploración por TEP-FDG consta de una mayor precisión que la exploración por TC para la estadificación mediastínica de los pacientes de cáncer de pulmón.

Rentabilidad de la exploración TEP-FDG

Los análisis de decisión muestran que la TEP-FDG puede reducir el costo global de la atención médica al identificar a los pacientes con exploraciones por TC falsamente negativas del mediastino o sitios de metástasis no detectados de otra manera.[9-11] Los estudios concluyeron que el dinero ahorrado para obviar la mediastinoscopia en las lesiones mediastínicas positivas al TEP-FDG no se justificaba debido al número inaceptablemente alto de resultados falsamente positivos.[9-11] En un estudio aleatorizado, se encontró que la adición de TEP-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente menor de toracotomías.[12] En un segundo ensayo aleatorizado que evaluó el efecto de la exploración por TEP-FDG en el manejo clínico, encontró que la exploración TEP-FDG proveyó información adicional en relación con el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente menor de toracotomías.[13]

La combinación de exploraciones por TC y TEP tiene mayor sensibilidad y especificidad que la exploración por TC sola.[14]

Datos probatorios:

1. Si no existe prueba de enfermedad con metástasis a distancia en la exploración por TC, la exploración TEP-FDG complementa la estadificación por TC del mediastino. Numerosos estudios no aleatorizados de exploraciones por TEP-FDG evaluaron los ganglios linfáticos del mediastino utilizando cirugía (es decir, mediastinocospia o toracotomía con disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) como el tratamiento de referencia con fines de comparación.

2. En un metanálisis realizado para evaluar el rendimiento condicional de las pruebas de TEP-FDG y de exploración por TC, se dio cuenta de que las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por TEP fueron de 100 y 78%, respectivamente, en los pacientes con ganglios linfáticos agrandados.[6] La exploración por FDG-PET se considera muy precisa para identificar un compromiso ganglionar maligno cuando los ganglios linfáticos están agrandados. Sin embargo, la exploración por FDG-PET identificará de forma errónea una neoplasia maligna en aproximadamente un cuarto de los pacientes con ganglios que se agrandan por otras razones, generalmente como resultado de una inflamación o infección.[15,16]

3. Las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones por FDG-PET de pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal fueron de 82 y 93%, respectivamente.[6] Estos datos indican que casi 20% de pacientes con ganglios de tamaño normal, pero con compromiso maligno, tuvieron hallazgos falsamente negativos en la exploración por TEP-FDG.

Para los pacientes con CPCNP clínicamente operable, la recomendación es una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que se encontraron que medían más de 1 cm en el eje transverso más corto mediante exploración por la tomografía computarizada o que resultaron ser positivos en la exploración por TEP-FDG. El resultado negativo de la exploración por TEP-FDG no excluye biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados detectados radiográficamente. La mediastinoscopia es necesaria para detectar el cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de las exploraciones por TC y TEP-FDG no concuerdan entre sí.

Los pacientes con riesgo de metástasis cerebrales se pueden estadificar mediante exploraciones por TC o IRM. En un estudio, se agrupó de forma aleatorizada a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterlos a una exploración por TC del cerebro o a la exploración por IRM para detectar metástasis cerebrales ocultas antes de la cirugía del pulmón. Las IRM mostraron una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la exploración por TC (P = 0,069), con una tasa global de detección de aproximadamente 7% desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[17] Los pacientes con enfermedad en estadios I y II tuvieron una tasa de detección de 4% (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes); sin embargo, para las personas con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4% (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La mediana del diámetro máximo de la metástasis cerebral fue significativamente menor en el grupo de la IRM. Se desconoce si esta mejoría en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores desenlaces. No todos los pacientes son capaces de tolerar una prueba de IRM; en estos pacientes, el uso de una exploración por TC de contraste mejorada constituye un sustituto razonable.

Numerosos estudios no aleatorizados prospectivos y retrospectivos mostraron que la TEP-FDG parece ofrecer ventajas diagnósticas sobre la imaginología convencional para estadificar la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las exploraciones por TEP-FDG estándares presentan limitaciones. Las exploraciones por TEP-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis y podrían no detectar las metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP-FDG se acumula en el cerebro y las vías urinarias, la TEP-FDG no es confiable para localizar metástasis en estos sitios.[17]

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 2010 el Sistema Internacional de Estadificación para el Cáncer de Pulmón Revisado.[18,19] Estas revisiones proveen una mayor especificidad pronóstica para los grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior a la amplia disponibilidad de imágenes por TEP.

Resumen de cambios

Ahora se recomienda este sistema de estadificación para la clasificación tanto para los CPCNP como para los de células pequeñas y para los tumores carcinoides de pulmón.[19]

Las clasificaciones T (tumor primario) se han redefinido de la siguiente forma:[19]

• T1 se ha subclasificado en T1a (≤2 cm de tamaño) y T1b (>2–3 cm de tamaño).
• T2 se ha subclasificado en T2a (>3-5 cm de tamaño) y T2b (>5–7 cm de tamaño).
• T2 (>7 cm de tamaño) ha sido reclasificado como T3.
• Ganglios tumorales múltiples en el mismo lóbulo se han reclasificados de T4 a T3.
• Ganglios tumorales múltiples en el mismo pulmón pero en diferente lóbulo se han reclasificado de M1 a T4.

No se han realizado cambios en la clasificación N (nódulos linfáticos regionales). Sin embargo, acaba de realizarse una cartografía internacional nueva de los ganglios linfáticos que define los límites anatómicos de las estaciones ganglionares.

Las clasificaciones M (metástasis a distancia) han sido redefinidas de la siguiente forma:

• M1 ha sido subdividido en M1a y M1b.
• Las efusiones pleurales y pericárdicas malignas han sido reclasificadas de T4 a M1a.
• Los nódulos tumorales separados en el pulmón contralateral se consideran M1a.
• M1b se usa para designar las metástasis a distancia.

El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM para definir el CPCNP.[19]

Estadio	TNM	Descripción	Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
IA	T1a, N0, M0	T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor.	Ampliar 15 15
	T1b, N0, M0	T1b = Tumor >2 cm pero ≤3 en su dimensión mayor.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		M0 = No hay metástasis a distancia.
IB	T2a, N0, M0	T2a = Tumor >3 cm ≤5 cm en su dimensión mayor.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		M0 = No hay metástasis a distancia.

Estadio	TNM	Descripción	Illustración
IIA	T2b, N0, M0	T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor.	Ampliar 17 17
	T1a, N1, M0	Tumor >2 cm pero ≤3 en su dimensión mayor.
	T1b, N1, M0	Tumor >3 cm ≤5 cm en su dimensión mayor.
	T2a, N1, M0	Tumor >5 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilares hiliares y nódulos intrapulmonares, incluyendo un compromiso por extensión directa.
		M0 = No hay metástasis a distancia.
IIB	T2b, N1, M0	T2b = Tumor >5 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor.	Ampliar 18 18
	T3, N0, M0	T3 = Tumor >7 cm o el que invade directamente uno de los siguientes: pared torácica parietal pleural (PL3) pared torácica (que incluye los tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal.
		Tumor en el bronquio principal (<2 cm distante de la carinab pero sin comprometer la carina).
		Atelectasia relacionada o pneumonitis obstructiva de todo el pulmón o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilares hiliares y nódulos intrapulmonares, incluyendo un compromiso por extensión directa.
		M0 = No hay metástasis a distancia.

Estadio	TNM	Descripción	Illustración
IIIA	T1a, N2, M0	T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor.	Ampliar 20 20 Ampliar 21 21 Ampliar 22 22
	T1b, N2, M0	T1b = Tumor >2 cm pero ≤3 en su dimensión mayor.
	T2a, N2, M0	T2a = Tumor >3 cm ≤5 cm en su dimensión mayor.
	T2b, N2, M0	T2b = Tumor >5 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor.
	T3, N1, M0	T3 = Tumor >7 cm o el que invade directamente uno de los siguientes: pared torácica parietal pleural (PL3) pared torácica (que incluye los tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal.
	T3, N2, M0	Tumor en el bronquio principal (<2 cm a distancia de la carinab pero sin compromiso de la carina.
	T4, N0, M0	Atelectasia relacionada u obstructiva pneumonitis del pulmón completo o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo.
	T4, N1, M0	T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, vasos grandes, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo tumoral separado en un lóbulo ipsilateral diferente.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		N1 = Metástasis a los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilares hiliares y nódulos intrapulmonares, incluyendo un compromiso por extensión directa.
		N2 = Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales mediatínicos o subcarina.
		M0 = No hay metástasis a distancia.
IIIB	T1a, N3, M0	T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor.	Ampliar 23 23 Ampliar 24 24
	T1b, N3, M0	T1b = Tumor >2 cm pero ≤3 en su dimensión mayor.
	T2a, N3, M0	T2a = Tumor >3 cm ≤5 cm en su dimensión mayor.
	T2b, N3, M0	T2b = Tumor >5 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor
	T3, N3, M0	T3 = Tumor >7 cm o el que invade directamente uno de los siguientes: pared torácica parietal pleural (PL3) pared torácica (que incluye los tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal.
	T4, N2, M0	Tumor en el bronquio principal (<2 cm distante de la carinab pero sin comprometer la carina).
	T4, N3, M0	Atelectasis relacionada o neumonitis obstructiva del pulmón completo o nódulo tumoral separado en el mismo lóbulo.
		T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, vasos grandes, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo tumoral separado en un lóbulo ipsilateral diferente.
		N2 = Metástasis en el ipsilateral mediastínico o en ganglio linfático de la subcarina.
		N3 = Metástasis en el contralateral mediastínico, contralateral hilar, ipsilateral o contralateral escaleno, o ganglio linfático supraclavicular.
		M0 = No hay metástasis a distancia.

Estadio	TNM	Descripción	Illustración
IV	Cualquier T, cualquier N, M1a	TX = No se puede evaluar el tumor primario, o el tumor se prueba mediante la presencia de células malignas en el esputo o lavados bronquiales pero sin visualización mediante imaginología o broncoscopia.	Ampliar 26 26
	Cualquier T, cualquier N, M1b	T0 = No hay prueba de tumor primario.
		Tis = Carcinoma in situ.
		T1 = Tumor ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado por el pulmón o pleura visceral, sin pruebas mediante broncoscopia de invasión más proximal que el lóbulo bronquial (es decir, no en el bronquioprincipal).b
		T1a = Tumor ≤2 cm en su dimensión mayor.
		T1b = Tumor >2 cm pero ≤3 en su dimensión mayor.
		T2 = Tumor >3 cm pero ≤7 cm o tumor con cualquiera de las siguientes características (tumores T2 con estas características son clasificados T2a si son de ≤5 cm): compromete los bronquios principales. ≥2 cm a distancia de la carina; compromete la pleura visceral (PL1 o PL2); o está relacionado con la atelectasis o pneumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero que no compromete todo el pulmón.
		T2a = Tumor >3 cm ≤5 cm en su dimensión mayor.
		T2b = Tumor >5 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor.
		T3 = Tumor >7 cm o el que invade directamente uno de los siguientes: pared torácica parietal pleural (PL3) pared torácica (que incluye los tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal.
		Tumor en el bronquio principal (<2 cm distante de la carinab pero sin comprometer la carina).
		Atelectasia relacionada o pneumonitis obstructiva del pulmón completo o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo.
		T4 = Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: Mediastino, corazón, vasos grandes, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, nódulo tumoral separado en un lóbulo ipsilateral diferente.
		NX = No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
		N0 = No hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
		N1 = Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilares hiliares y nódulos intrapulmonares, incluyendo un compromiso por extensión directa.
		N2 = Metástasis en el mediastino ipsilateral o ganglios linfáticos de la subcarina.
		N3 = Metástasis en el mediastino contralateral, hiliar contralateral, ipsiliar o escaleno contralateral o ganglios linfáticos supraclaviculares.
		M0 = No hay metástasis a distancia.
		M1 = Metástasis a distancia.
		M1a = Nódulos tumorales separados en un tumor lobular contralateral con nódulos pleurales o pleura maligna (o efusión pericárdica).c
		M1b = Metástasis a distancia..

Bibliografía

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

En el CPCNP, los resultados del tratamiento estándar son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes recién diagnosticados con CPCNP se pueden considerar potencialmente aptos para participar en estudios que evalúan nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la principal opción terapéutica potencialmente curativa para esta enfermedad. La quimioterapia adyuvante puede proporcionar un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP resecado. La radioterapia combinada con quimioterapia puede producir curación en un pequeño número de pacientes y puede proveer alivio en la mayoría de ellos. La irradiación craneal profiláctica (ICP) puede reducir la incidencia de metástasis cerebrales, pero no hay indicios de un beneficio en cuanto a la supervivencia y no se conoce el efecto de la ICP en la calidad de vida.[1,2] En los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia ofrece mejorías modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia ha producido una mejoría a corto plazo en los síntomas relacionados con la enfermedad. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia sobre los síntomas relacionados con el tumor y la calidad de vida. En total, estos estudios indican que los síntomas relacionados con el tumor se pueden controlar con quimioterapia sin afectar de manera adversa la calidad de vida en general;[5,6] sin embargo, el efecto de la quimioterapia sobre la calidad de vida exige más estudio. En general, los pacientes de edad avanzada en buena forma física y con buen estado general desde el punto de vista médico obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio del CPCNP se presentan en el Cuadro 8.

Además de las opciones de tratamiento estándar que se presentan en el Cuadro 8 ⁵³, las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica incluyen las siguientes:

• Combinación de tratamientos locales (cirugía).
• Tratamiento regional (radioterapia).
• Tratamientos sistémicos (quimioterapia inmunoterapia y fármacos dirigidos).
• Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

En varias series pequeñas se informó que una reducción de fluorodeoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y pronóstico favorable.[7-14] Los estudios han usado diferentes tiempos para las evaluaciones, parámetros FDG-PET y valores de referencia para definir la respuesta FDG-PET. La reducción máxima del valor estandarizado de captación (VEC) de más de 80% predijo una respuesta patológica completa, con 90% de sensibilidad, 100% de especificidad y 96% de precisión.[15] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor para los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses contra 19 meses).[14] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia tuvieron medianas de supervivencia de 31 meses contra 11 meses.[16]

La FDG-TEP puede ser más sensible y específica que la tomografía computarizada para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. Queda por definir la sincronización óptima de la imaginología; sin embargo, un estudio indica que se logra mayor sensibilidad y especificidad en la FDG-TEP si la repetición de las pruebas de imaginología se demora por 30 días después de la radioterapia.[15]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés non-small cell lung cancer ⁵⁴. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

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15. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento del CPCNP oculto

En el cáncer oculto de pulmón ²⁸ un examen de diagnóstico incluye con frecuencia radiografías de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento cuidadoso (por ejemplo, con exploración por tomografía computarizada), cuando sea necesario, para definir el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma generalmente están en estadio temprano y se pueden curar mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, el tratamiento involucra establecer el estadio del tumor. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de CPCNP con enfermedad en estadio similar.

La opción de tratamiento estándar para el CPCNP oculto, es la siguiente:

1. Cirugía.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés occult non-small cell lung cancer ⁵⁶. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

Tratamiento del CPCNP en estadio 0

El CPCNP en estadio 0 ²⁹ es un carcinoma de pulmón in situ. El carcinoma in situ con frecuencia evoluciona hacia un cáncer invasor.[1-3] Se puede ofrecer a los pacientes broncoscopias de vigilancia y, si se detectan lesiones, tratamientos potencialmente curativos.

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio 0, incluye las siguientes:

1. Cirugía ²⁹
2. Terapia endobraquiales ³⁰ se incluye el tratamiento fotodinámico, electrocauterización, crioterapia y terapia láser con Nd-YAG.

La segmentectomía o resección en cuña se usa para preservar el máximo el tejido pulmonar normal, ya que los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de presentar segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores son, por definición, no invasores e incapaces de producir metástasis, su curación debería ser posible con resección quirúrgica. No obstante, cuando se identifican tales lesiones generalmente se localizan en el centro y se requiere de una lobectomía.

Los pacientes con lesiones centrales pueden ser aptos para tratamientos endobronquiales curativos. Los tratamientos endobronquiales que preservan la función pulmonar incluyen la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3-6]

Datos probatorios:

1. En series de casos pequeñas se informó de tasas altas de respuesta completa y supervivencia a largo plazo en ciertos pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La eficacia de estas modalidades de tratamiento para el manejo de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se comprobó en ensayos aleatorizados controlados definitivos.

Hay una incidencia alta de presentación de segundos cánceres primarios.[1,2]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 non-small cell lung cancer ⁵⁷. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

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Tratamiento del CPCNP en estadio l

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio l ²⁸, incluye las siguientes:

1. Cirugía ³¹
2. Radioterapia ³².

La cirugía es el tratamiento preferido en aquellos pacientes de CPCNP en estadio I. Se puede llevar a cabo una lobectomía o segmentación o resecado en cuña o en manga según resulte apropiado. Los pacientes con insuficiencia de la función pulmonar se consideran idóneos para un resecado segmentado o de cuña del tumor primario. Se debe hacer una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado general del paciente, sobre todo de la reserva pulmonar del paciente, lo cual es de suma importancia considerando los beneficios de la cirugía.

Pronóstico:

La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata está relacionada con la edad, pero se puede esperar una tasa de mortalidad de 3 a 5% con la lobectomía.[1]

Datos probatorios:

1. El Lung Cancer Study Group realizó un estudio aleatorizado (LCSG-821 ⁵⁸) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron lo siguiente:[2]
   1. Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada.

   2. El resultado no mostró una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).[2]

2. Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
   1. Se notó una ventaja en la supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm pero no en aquellos con tumores menores de 3 cm.

   2. La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor.

3. En un estudio de pacientes en estadio I se observó lo siguiente:[4]
   1. Aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50% (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de haberselos sometido a resecciones completas.[4]

4. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] Un análisis conjunto de tres ensayos informó sobre lo siguiente:
   1. La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I a IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05).

   3. No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.

   4. Una fuga de aire con más de 5 días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05).

5. Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

6. En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030 ⁵⁹), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]
   1. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6]

Limitación de los datos probatorios:

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[7] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos que evalúen el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Actualmente, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejorían el desenlace para los pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[8]

Datos probatorios:

1. El metanálisis, con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre lo siguiente:[8]
   1. Un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a los 2 años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.

   2. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden modificar potencialmente con mejorías técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Sobre la base de un metaanálisis, la quimioterapia posoperatoria no es recomendable fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes con CPCNP en estadio l.[9,10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios:

1. En el mayor metanálisis con base en los datos de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[11]
   1. Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.

   2. El beneficio varió con el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).

   3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otros medicamentos (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).

   4. El beneficio aparentemente grande que se observa con la vinorelbina, se debe interpretar con cautela ya que la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino que generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia parece mayor en los pacientes con un mejor estado general de desempeño.

   5. No ha habido interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Género.
      • Edad.
      • Histología.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.

2. En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[11-17]

Aunque existen suficientes pruebas sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, su uso en pacientes con enfermedad en estadio IB es menos claro.

Datos probatorios:

1. El estudio del Cancer and Leukemia Group B, CALGB-9633 ⁶⁰ abordó los resultados del carboplatino adyuvante y el paclitaxel en oposición a la SG en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB resecado (es decir, T2, NO patológico). En un plazo de 4 a 8 semanas del resecado, los pacientes se asignaron de manera aleatorizada a quimioterapia posoperatoria u observación.[18]
   1. La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI = 0,83; IC, 0,64–1,08; P = 0,12) en una mediana de seguimiento de 74 meses.

   2. El efecto tóxico predominante fue la neutropenia en grado 3 a 4, no hubo defunciones relacionadas con el tratamiento.

   3. Un análisis exploratorio post-hoc mostró una diferencia significativa en cuanto a la supervivencia a favor de la quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores de cuatro centímetros o más de diámetro (CRI = 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).

Dada la magnitud de las diferencias observadas, CALGB-9633 pudo estar subpotenciado como para detectar mejorías pequeñas pero clínicamente significativas en cuanto a la supervivencia. Además, el uso de carboplatino en oposición a una combinación con cisplatino, podría haber afectado los resultados. En estos momentos, no hay pruebas fiables de que la quimioterapia adyuvante mejore la supervivencia en los pacientes de CPCNP en estadio IB.[18][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio l inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa. La radioterapia primaria frecuentemente consiste de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen conocido del tumor empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo al campo de cono invertido del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento con definición precisa del volumen diana y evitar en lo posible las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

En las dos series retrospectivas más amplias de radioterapia, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 y 27%.[19,20] En ambas series se encontró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores desenlaces y las tasas de supervivencia a 5 años de 60 y 32% en este subgrupo.

Datos probatorios:

1. En un informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables de menos de 4 cm, pero que eran inoperables desde el punto de vista médico o que se rehusaron a la cirugía, se informó lo siguiente:[21]
   1. La supervivencia a cinco años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo tradicional de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.[21]

2. Una serie de casos pequeños en los que se usó controles pareados se informó lo siguiente: [4]
   1. El añadir braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio l incluyen las siguientes:

1. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención preventiva (según se puede ver, por ejemplo, en el ensayo ECOG-5597 ⁶¹).

2. Terapia endobronquiales que incluye terapia fotodinámica para pacientes muy selectos con tumores T1, N0, M0.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer ⁶². La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

Bibliografía

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2. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60 (3): 615-22; discussion 622-3, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
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4. Mantz CA, Dosoretz DE, Rubenstein JH, et al.: Endobronchial brachytherapy and optimization of local disease control in medically inoperable non-small cell lung carcinoma: a matched-pair analysis. Brachytherapy 3 (4): 183-90, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. PORT Meta-analysis Trialists Group.: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA, et al.: Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26 (31): 5043-51, 2008.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Gauden S, Ramsay J, Tripcony L: The curative treatment by radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung. Chest 108 (5): 1278-82, 1995.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al.: Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 13 (2): 83-9, 1988.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento del CPCNP en estadio ll

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio ll ²⁸ incluyen las siguientes:

1. Cirugía ³³.
2. Quimioterapia neoadyuvante ³⁴.
3. Quimioterapia adyuvante ³⁵.
4. Radioterapia ⁶³.

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Se puede llevar a cabo una lobectomía, neumonectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según resulte apropiado. Es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar tomando en cuenta los beneficios de la cirugía.

Pronóstico:

A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8% con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5% con lobectomía.

Datos probatorios:

1. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] Un análisis conjunto de tres ensayos informó lo siguiente:
   1. La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadio I, ll o IIIA sometidos a resección y disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales (DCGLM), en comparación con los sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95%, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95%, 0,61–1,00; P = 0,05).

   3. No hubo diferencia en cuanto a la mortalidad operatoria.

   4. Una fuga de aire con más de 5 días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95%, 1,01–8,54; P = 0,05).

2. Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM se relaciona con una mejoría de pequeña a moderada de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, ll y IIIA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

3. En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030 ⁵⁹), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático.[2]
   1. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[2]

Limitaciones de los datos probatorios:

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria incluyen los siguientes:

• Una reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
• La erradicación temprana de micrometástasis.
• Mejor tolerancia.

La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa.

Datos probatorios:

1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola. Estos ensayos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[3]
   1. La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6% en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20% a 5 años (CRI = 0,82; IC 95%, 0,69–0,97; P = 0,022).[3][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. En este análisis no se pudieron abordar preguntas tales como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.

2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III.[4]
   1. No se observó ventaja alguna.[4]

   2. Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida.

   3. No hubo indicios de beneficio en la SG (CRI = 1,02; IC 95%, 0,80–1,31; P = 0,86).

   4. La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia adyuvante (1.507 pacientes, CRI = 0,88; IC 95%, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5%.

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[5]

Datos probatorios:

1. El metanálisis, con base en los resultados de diez ensayos controlados aleatorizados y 2.232 individuos, informó sobre lo siguiente:[5]
   1. Un aumento relativo de 18% del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI = 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6% a los 2 años (IC 95%, 2–9%) y reduce la SG de 58 a 52%. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.

   2. Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI = 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI = 1,14; P = 0,02) y general (CRI = 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden modificar potencialmente con mejorías técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

La preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia adyuvante en combinación con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[6] En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[7-13]

Datos probatorios:

1. En el mayor metanálisis con base en los resultados de cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los cinco ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[9]
   1. Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (95% IC , 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.

   2. El beneficio varió con el estadio (prueba para la tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95%, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95%, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95%, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).

   3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).

   4. El mayor beneficio que aparentemente se observa en el duplo de cisplatino más vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar cautelosamente, ya que las dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en pacientes tratados con vinorelbina.

2. Tanto el metanálisis como los estudios individuales [7,14] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino en combinación con vinorelbina.
   1. Para estos estudios, el análisis conjunto de LACE (NCT00576914 ⁶⁴), ANITA y NCIC-CTG JBR.10 (NCT00002583 ⁶⁵) todos dieron cuenta de una SG superior para la población del ensayo así como para los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95%, 0,73–0,95; CRI = 0,71, IC 95%, 0,49–1,03; CRI = 0,59, IC 95%, 0,42–0,85), respectivamente.

   2. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor GF.

   3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Histología.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.

3. En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[15]
   1. La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI = 0,61; CI 95%, 0,38–0,98; P = 0,04).

   2. No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las defunciones por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[15]

4. Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[7-13]

Con base en estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón completamente resecado en estadio II se pueden beneficiar de la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio ll inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa.[16] La radioterapia primaria deberá ser de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen del tumor conocido, empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

Entre los pacientes con estado general (EG) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20% si se administra un ciclo completo de irradiación con intención curativa.

Datos probatorios:

1. En la mayor serie retrospectiva de que se tiene informe hasta hoy, 152 pacientes con CPCNP inoperable se trataron con radioterapia definitiva. El estudio indicó lo siguiente:[17]
   1. Una tasa de SG a cinco años de 10%.

   2. Cuarenta y cuatro pacientes con tumores T1 lograron una tasa actual de supervivencia sin enfermedad (SSE) de 60%.

   3. Este estudio retrospectivo también indicó que la mejoría en la SSE se obtiene con radioterapia en dosis mayores de 60 GY.[17]

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el CPCNP en estadio ll incluye lo siguiente:

1. Ensayos clínicos con radioterapia luego de una cirugía curativa.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II non-small cell lung cancer ⁶⁶. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

Bibliografía

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2. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006.  [PUBMED Abstract]
   
   
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4. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): 1929-37, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
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6. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
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9. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
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13. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento del CPCNP en estadio IIIA

Los pacientes de CPCNP en estadio IIIA ²⁸ constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes pueden tener metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales o tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico con metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). Las presentaciones de la enfermedad comprenden desde tumores resecables con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos, hasta enfermedades irresecables, voluminosas, que incluyen múltiples planos ganglionares.

Pronóstico:

Los pacientes en estadio IIIA con enfermedad N2 tienen una tasa de supervivencia general a 5 años de 10 a 15%; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5%. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes con CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades.

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo a la ubicación del tumor y si este es resecable.

A pesar de una estadificación preoperatoria cuidadosa, se encontrará que al realizarse una toracotomía, algunos pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos N2.

Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable incluye lo siguiente:

1. Cirugía ³⁶.
2. Terapia neoadyuvante ³⁷.
   1. Quimioteapia neoadyuvante ⁶⁷.
3. Terapia adyuvante ³⁸.
   1. Quimioterapia adyuvante ⁶⁸.
   2. Quimiorradioterapia adyuvante ⁶⁹.
   3. Radioterapia adyuvante ⁷⁰.

La preponderancia de datos probatorios indica que la quimioterapia adyuvante combinada con cisplatino proporciona una ventaja significativa de supervivencia para los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Todavía se debe determinar la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Si la resección completa del tumor y los ganglios linfáticos es posible, tales pacientes se pueden beneficiar de la cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria. Las pruebas actuales indican que el resecado de cáncer de pulmón combinado con disección completa del ganglio linfático mediastínico ipsilateral (DGLMI) está relacionado con mejoría en cuanto a la supervivencia que va de pequeña a moderada en comparación con el resecado de cáncer pulmonar combinado con un muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes con CPCNP en estadio l, ll y lllA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios:

1. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1.910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] De un análisis conjunto de tres ensayos, se informó lo siguiente:
   1. La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I a IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95%, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

2. En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030 ⁵⁹), se evaluó la DCGLM contra la toma de muestras de ganglio linfático. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[2]

Limitaciones de los datos probatorios:

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III-N2 se estudió extensamente en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

• Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
• Erradicación temprana de la micrometástasis.
• Mejor tolerancia.

Datos probatorios:

1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola.[3] Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
   1. La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6% en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20% a 5 años (CRI = 0,82; IC 95%, 0,69–0,97; P = 0,022).[3][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. En este análisis no se pudieron abordar preguntas tales como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.[4]

2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía.[5] La mayoría de los pacientes (61%) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31% tenían la enfermedad en estadio II y 7% tenían la enfermedad en estadio III.
   1. Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida.

   2. No hubo indicios de beneficio en la SG (CRI = 1,02; IC 95%, 0,80–1,31; P = 0,86).

   3. La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12% con el agregado de quimioterapia adyuvante (1.507 pacientes, CRI = 0,88; IC 95%, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5%.[5]

Los pacientes de CPCNP completamente resecados en estadio lllA, se pueden beneficiar la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[6][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios:

Los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados controlados indican que cuando el CPCNP en estadio IIIA se encuentran inesperadamente durante la cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.

Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[6-12]

1. Con base en los resultados en cada paciente, se recopilaron y mancomunaron datos de los 5 ensayos más amplios de quimioterapia con base en el cisplatino administrada para CPCNP completamente resecados conducidos después de 1995 (4.584 pacientes).[6]
   1. Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general de muerte fue de 0,89 (95% IC , 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de la quimioterapia de 5,4%.

   2. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI = 0,92; 95% IC, 0,80–1,07) u otro (CRI = 0,97; IC 95%, 0,84–1,13).

   3. El beneficio varió con el estadio (CRI para el estadio IllA = 0,83; IC 95%, 0,72–0,94).

   4. El mayor efecto observado sobre la supervivencia con la dupla de cisplatino más vinorelbina comparada con otros regímenes se debe interpretar cautelosamente porque la dosis de cisplatino administrada fue significativamente más alta para los pacientes tratados con vinorelbina.

2. Dos ensayos (FRE-IALT ⁷¹ y ANITA) muestran beneficios significativos para la supervivencia general (SG) relacionados con la quimioterapia adyuvante para el estadio IIIA de la enfermedad.[4,8]
   1. Para los subgrupos de pacientes en estadio IIIA en ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95%, 0,53–0,90) y el resultado del ensayo IALT (n = 728) fue CRI = 0,79 (IC 95%, 0,66–0,95).

   2. El efecto de la quimioterapia fue más alto para los pacientes con mejor GF.

   3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y los siguientes factores:
      • Género.
      • Edad.
      • Histología.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planeada.
      • Dosis total de cisplatino planeada.

3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino posoperatorio y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[13]
   1. La quimioterapia prolongó significativamente la SG en los pacientes de edad avanzada (CRI = 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04).

   2. No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, hospitalización o defunciones relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.

La quimioterapia combinada y la radiación administrada antes o después de la cirugía se deben considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluarlas en ensayos clínicos futuros.

Datos probatorios:

1. En cinco estudios aleatorizados se estimó el valor de la quimiorradiación adyuvante combinada en comparación con la radiación después de la resección quirúrgica.[3,5,14-16][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. Se informó de supervivencia sin enfermedad (SSE) solamente en un ensayo y no se dio cuenta de mejoría alguna en cuanto a la SG en ninguno de los ensayos.
2. En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con base en el platino seguida de cirugía con la quimiorradioterapia combinada con platino (60–69,6 Gy) sola para determinar la modalidad de tratamiento local más eficaz (cirugía o radioterapia).[16-18] Aunque los estudios fueron pequeños —se inscribieron 73, 107 y 333 pacientes con enfermedad en estadio IIIA-N2, respectivamente— no se informó de una diferencia en el control local o la supervivencia en ninguno de los ensayos.[16-18][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. En la mayor de las series (EORTC-08941 ⁷²) se administraron tres ciclos de quimioterapia de inducción con base en el platino a 579 pacientes de CPCNP en estadio IIIA probado mediante citología o histología.[18] A continuación, los 333 pacientes que respondieron se asignaron de forma aleatorizada a someterse a resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes sometidos a cirugía (92%) 50% tuvieron una resección radical, 42% tuvieron un descenso de estadio patológico y 5% tuvieron una respuesta patológica completa; 4% murieron después de la cirugía. Se administró RTPO a 62 pacientes (40%) en el grupo de cirugía. Entre los 154 pacientes (93%) que recibieron radioterapia, el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55% y se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares de grado 3–4 y tardíos en 4 y 7% de los pacientes; un paciente murió de neumonitis por radiación.
      1. Las medianas de SG a 5 años en los pacientes asignados de forma aleatorizada a resección o a radioterapia fueron de 16,4 contra 17,5 meses y de 15,7 contra 14%, respectivamente (CRI = 1,06; IC 95%, 0,84–1,35).[18]

      2. Las tasas de supervivencia sin evolución también fueron similares en ambos grupos. En vista de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que se debe considerar la radioterapia como el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[18]

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[14] Aunque algunos estudios indican que la RTPO puede mejorar el control local en los pacientes con ganglios positivos cuyos tumores se resecaron, sigue siendo polémica su capacidad de mejorar la supervivencia. La mayoría de los estudios citaron el uso de dosis que oscilaron entre 30 y 60 Gy, administradas normalmente en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[14]

Según se hace referencia en el estudio del National Cancer Institute of Canada y el Intergroup Study JBR.10 (NCT00002583 ⁶⁵), se puede considerar la RTPO en determinados pacientes para reducir el riesgo de recidiva local si se cumplen las siguientes condiciones:[13]

• Compromiso de múltiples planos ganglionares.
• Diseminación extracapsular del tumor.
• Márgenes de resección cercanos o microscópicamente positivos.

Datos probatorios:

Los datos probatorios provenientes de un metaanálisis numeroso, análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y un estudio numeroso de población, indicaron que el PORT podría reducir la recurrencia local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos del PORT en la SG resultan contradictorios.

1. En un metanálisis de diez ensayos aleatorizados que evaluaron la RTPO frente a la cirugía sola mostró lo siguiente:
   1. No hubo ninguna diferencia en cuanto a la SG en todo el grupo de RTPO o en el subconjunto de pacientes N2.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

2. Los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, encontró lo siguiente:[4]
   1. Tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia, tanto en el grupo de observación como en el de quimioterapia (21 contra 17% y 47 contra 34%, respectivamente; [no se realizaron pruebas estadísticas de comparación]).[4]

3. Los resultados del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [15] indicó lo siguiente:
   1. El amplio estudio retrospectivo de SEER (n = 7.465) encontró tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia en la enfermedad N2 (CRI = 0,855; IC 95%, 0,762–0,959).

Hay un beneficio en el uso de PORT en el estadio lllA-N2 de la enfermedad, y de la función de PORT en los estadios iniciales de CPCNP que debe clarificarse en un ensayo en fase en curso. Se necesitan análisis adicionales para determinar si estos resultados se pueden modificar con mejorías técnicas, mejores definiciones de volúmenes diana y la limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.[8]

Las opciones de tratamiento estándar para los estadios no resecables de CPCNP incluye lo siguiente:

1. Radioterapia ³⁹.
   1. Para el tratamiento del tumor no resecable con avance local en pacientes no aptos para la quimiorradiación.
   2. Para pacientes que requieren tratamiento paliativo.
2. Quimiorradioterapia ⁴⁰.

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[19]

Datos probatorios:

1. En un estudio clínico prospectivo aleatorizado se observó lo siguiente:[20]
   1. La radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (CHART) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. Los tipos de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancias.

Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIA se pueden beneficiar de la radioterapia, los desenlaces a largo plazo han sido en general desalentadores debido a la recaída local y sistémica

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático del CPCNP como las siguientes:

• Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de vena cava superior.

En algunos casos, se ha usado la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[21]

Datos probatorios:

1. En un análisis sistemático, se identificaron seis ensayos de braquiterapia de alta tasa de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[22]
   1. Se necesitaron mejor alivio general de los síntomas y menos re-tratamientos mediante el uso de RHE para pacientes sin tratamiento anterior.[22][Grado de comprobación: 1iiC]

   2. Aunque la RHE se prescribe frecuentemente para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el momento en el que se debe usar un esquema de fraccionamiento.

   3. Para la RHE, hay regímenes de multifraccionamiento que parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[23-28] sin embargo, la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para el alivio de los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo NCT00003685 ⁷³ del NCIC Clinical Trials' Group.[25][Grado de comprobación: 1iiC]

   4. Hay datos probatorios disponibles de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se administró RHE de dosis altas.[23,24][Grado de comprobación: 1iiA]

   5. La BATD sí proporcionó alivio para pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE, cuando fue técnicamente posible.

La adición de quimioterapia administrada secuencial o simultáneamente con radioterapia ha sido evaluada en ensayos prospectivos aleatorizados y metaanálisis en general, el tratamiento simultáneamente proporciona un beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

La quimiorradioterapia con base en el platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[29]

Datos probatorios:

1. En un metanálisis de datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[30]
   1. Las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10% en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[30][Grado de comprobación: 1iiA]

2. El metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[31]
   1. El agregado de quimioterapia simultáneo a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (RR = 0,93; IC 95%, 0,88–0,98, P = 0,01).

   2. Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[31]

3. En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, con base en 9 ensayos mostró lo siguiente:[29]
   1. El coeficiente de riesgo de muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto de la quimioterapia de 4% a los 2 años.

   2. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo.

Los resultados sobre dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 ⁷⁴) y un metanálisis indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[32-34][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios:

1. En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua.[32]
   1. El tratamiento simultáneo favoreció la SG a cinco años (27 contra 9%).

   2. La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1% en ambos grupos.[32]

2. En el segundo ensayo, se asignaron de forma aleatorizada a 610 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día.[33]
   1. La mediana de supervivencia y la supervivencia a 4 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses contra 14,6 meses y 21 contra 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046]).[33]

3. Dos estudios más pequeños también informaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia simultánea con la radiación contra la quimioterapia y la radiación consecutiva, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[34,35][Grado de comparación: 1iiA]

4. En un metanálisis de tres ensayos de tratamiento simultáneo opuesto al secuencial (711 pacientes).[31]
   1. El análisis indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el secuencial (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con base en el cisplatino y radioterapia una vez por día.[31]

   2. Se registraron más defunciones (3% en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2)

   3. Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor) con el tratamiento simultáneo (variación de 17 a 26%) en comparación con el tratamiento secuencial [variación de 0 a 4%]; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior incluyen las siguientes:

1. Radioterapia ⁴¹ sola.
2. Radioterapia y cirugía ⁴³.
3. Quimioterapia simultánea con radioterapia y cirugía ⁴².
4. Cirugía ⁴³ sola (en determinados pacientes).

Los CPCNP del surco superior, a los que frecuentemente se denomina tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5% de los pacientes.[36,37] Los tumores del surco superior (TSS) habitualmente surgen del vértice del pulmón y presentan un reto al tratamiento debido a su proximidad a las estructuras del pasaje que conduce al tórax. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, los plexos braquiales, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. Sin embargo, los tumores de Pancoast son susceptibles de tratamiento curativo especialmente para pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores pronósticos adversos incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o del vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones en la dosis, la técnica de tratamiento y la estadificación usadas en diversas series publicadas hacen difícil determinar su eficacia.[36,37]

Pronóstico:

En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a los pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se informó sobre tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40% según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque mostró ser potencialmente curativa.

Datos probatorios:

1. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy sobre un período de 5 semanas, mientras que se necesita una dosis de aproximadamente 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[36,37]

Datos probatorios:

1. En series retrospectivas de casos se registró que la resección completa se logró en solo 64% de estadio tumoral T3, estadio ganglionar N0 y en 39% de tumores T4, N0.[38]

Datos probatorios:

1. Dos ensayos multicéntrico grandes en fase II evaluaron la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[39,40]
   1. En el primer ensayo (NCT00002642 ⁷⁵), se inscribieron 110 pacientes aptos con mediastinocospia negativa y tumores clínicos T3–4 N0-1 del surco superior.[40] El tratamiento de inducción consistió en dos ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
      1. El régimen de inducción fue bien tolerado y solo cinco participantes sufrieron efectos tóxicos de grado 3 o más altos.

      2. El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95%). De 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80%) se sometieron a toracotomía, dos (1,8%) murieron después de la cirugía y 83 (76%) se sometieron a resecciones completas.

      3. La respuesta completa patológica o la enfermedad microscópica mínima se observó en 61 muestras de resección de especímenes (56%). La respuesta patológica completa condujo a una supervivencia mejor que cuando estuvo presente alguna enfermedad residual (P = 0,02).

      4. La supervivencia a cinco años fue de 44% para todos los pacientes y de 54% después de la resección completa, sin diferencia entre tumores T3 y T4. La evolución de la enfermedad se presentó principalmente en los sitios distantes.

   2. En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[39] Cincuenta y siete pacientes (76%) se sometieron a resección quirúrgica y se logró la resección completa en 51 pacientes (68%).
      1. Hubo 12 pacientes con respuesta patológica completa.

      2. La morbilidad posoperatoria principal incluyó quilotórax, enfisema, neumonitis y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; se observó hemorragia en ocho pacientes. Hubo tres defunciones relacionadas con el tratamiento.

      3. Las tasas de supervivencia sin enfermedad y de SG a 3 años fueron de 49 y 61%, respectivamente; a 5 años, fueron de 45 y 56%, respectivamente.[39][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Determinados pacientes con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared del tórax pueden lograr una supervivencia a largo plazo con manejo quirúrgico, siempre que la resección de sus tumores sea completa. La cirugía radical incluyendo el resecado de la pared torácica, podría resultar en una tasa de supervivencia a 5 años de hasta 50%. En dos series de casos pequeñas con 97 y 104 pacientes, respectivamente, la tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con enfermedad completamente resecada T3, N0, M0 fue de 44,2% y 67,3%, de enfermedad T3, N1, M0 40,0%, y enfermedad T3, N2, M0 6,2% y 17,9%.[41,42][Grado de comprobación: 3iiiDi] En una serie de casos con 309 pacientes los cuales fueron tratados en tres centros, los pacientes que se sometieron a resecado en block presentaron resultados superiores en comparación con los pacientes que se sometieron a resecados extrapleurales (60,3% contra 39,1%; P = 0,03).[43][Grado de comprobación: 3iiiDi] Se recomienda quimioterapia adyuvante y se reserva la radioterapia para los casos en que el resecado de los márgenes no resulta claro. Las tasas de supervivencia fueron menores en los pacientes sometidos a resecado incompleto y que tenían compromiso mediastínico de ganglio linfático. Los enfoques de modalidad combinada han sido evaluados a fin de mejorar la capacidad de lograr un resecado completo

Opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica incluye lo siguiente:

1. Cirugía.
2. Cirugía y radioterapia.
3. Radioterapia sola.
4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el estadio lllA de CPCNP incluye lo siguiente:

1. Tratamiento de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varias combinaciones.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIA non-small cell lung cancer ⁷⁶. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

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34. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
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Tratamiento para el CPCNP en estadio lllB

De acuerdo con el Surveillance, Epidemiology, and End Registry, la incidencia que se calcula para el CPCNP en estadio IIIB ²⁸ es de 17,6%.[1] La supervivencia a 5 años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7%.[2] En series pequeñas de casos, se dio cuenta de que determinados pacientes con T4, N0-1 exclusivamente debido a un nódulo o nódulos tumorales satélites dentro del lóbulo primario tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de 20%.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las opciones de tratamiento para el CPCNP en estadio IIIB ²⁸ incluye lo siguiente:

1. Quimioterapia secuencial o simultánea y radioterapia ⁷⁷
2. Quimioterapia seguida de cirugía (para determinados pacientes).
3. Radioterapia ⁴⁶ sola.
   1. Para el tratamiento localmente avanzado para tumores no resecables en pacientes que no son aptos para quimioterapia.

   2. Para los pacientes que requieren cuidados paliativos.

En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia más radioterapia o radioterapia sola, dependiendo de lo siguiente:

• Sitios de compromiso tumoral.
• Estado general del paciente (EG).

La mayoría de los pacientes que tienen un GF excelente son aptos para quimioterapia y radioterapia de modalidad combinada con las siguientes excepciones:

• Hay determinados pacientes con enfermedad T4, N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior.

Muchos estudios aleatorizados con pacientes de CPCNP con enfermedad no resecable en estadio lll, muestran que el tratamiento preoperatorio o simultáneo de quimiorradioterapia con base en el cisplatino dirigido al pecho, se relaciona con una mejoría en la supervivencia en comparación con los tratamientos que usan radioterapia sola. Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio lllB se pueden beneficiar con la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido por lo general precarios, con frecuencia el resultado de recaída local o sistémica. El añadir quimioterapia de forma secuencial o simultáneamente a la radioterapia, ha sido evaluado en ensayos aleatorizados prospectivos.

Datos probatorios:

1. En un metanálisis de datos con pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[5]
   1. Combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron lugar a una reducción de 10% del riesgo de muerte comparadas con la radioterapia sola.[5][Grado de comprobación: 1iiA]

2. Un metanálisis de 13 ensayos (con base en 2.214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[6]
   1. El agregado de quimioterapia simultáneo a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,88–0,98, P = 0,01).

   2. Para los 11 ensayos de quimioterapia con base en platino, el RR fue de 0,93 (IC 95%, 0,87–0,99, P = 0,02).[6]

3. En un metanálisis de los datos individuales de 1.764 pacientes, evaluó nueve ensayos[7]
   1. El coeficiente de riesgo instantáneo de muerte entre pacientes tratados con quimioterapia de radiación en comparación con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95%, 0,81–0,98; P = 0,02).

   2. La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimiorradiación con base en platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el alcance de tal beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo de quimioterapia.[7]

4. Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 ⁷⁴) y un metanálisis indicaron que la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia proporciona mayor beneficio de supervivencia, aunque con efectos más tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]
   1. En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con radioterapia diaria de un ciclo desdoblado de 56 Gy y se la comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria de 56 Gy.[8]
      1. El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9%).

      2. La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con tratamiento fue menos de 1% en ambos grupos.[8]

   2. En el segundo ensayo, se asignaron de forma aleatorizada a 610 pacientes a la administración consecutiva de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, o a quimioterapia simultánea con cisplatino y vinblastina y radioterapia dos veces por día.[10]
      1. La medianas de supervivencia a 4 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 meses contra 14,6 meses y 21 contra 12% para el régimen consecutivo [P = 0,046]).

   3. En dos estudios más pequeños también se informó de resultados en cuanto a la SG que favorecían la quimioterapia con radiación simultáneas sobre su administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[10][Grado de comprobación: 1iiA][11]

5. Un metanálisis de tres ensayos en los que se comparó el tratamiento consecutivo con el tratamiento simultáneo (711 pacientes).[6]
   1. El análisis indicó un beneficio significativo un beneficio significativo del tratamiento simultáneo sobre el consecutivo (RR = 0,86; IC 95%, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes con base en cisplatino y radioterapia administrada una vez por día.[6]

   2. Se informó de más defunciones (3% en general) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95%, 0,75–3,44; P = 0,2).

   3. Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más precaria aún) con el tratamiento simultáneo (amplitud = 17–26%) en comparación con el tratamiento consecutivo (amplitud = 0–4%; RR= 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable. Sin embargo, la quimiorradioterapia combinada aplicada simultáneamente proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10% de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[12]

Datos probatorios

1. Un estudio clínico aleatorizado prospectivo mostró lo siguiente:
   1. En un estudio clínico aleatorizado se observó que la radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (CHART) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. Los patrones de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancias.

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, de CPCNP como los siguientes:

• Tráquea, esófago o compresión bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o braquiterapia se usa para el alivio proximal obstruyendo las lesiones.[14]

Datos probatorios:

1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia con una tasa de dosis alta (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[15]
   1. Se necesitó mejor paliación general de los síntomas y menos re-tratamientos para los pacientes no tratados previamente mediante RHE sola.[15][Grado de comprobación: 1iiC]

   2. La BATD sí proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente.

   3. Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar.

   4. Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar. Si bien diferentes regímenes de fracciones múltiples parecen proporcionar alivio de los síntomas,[16-21] la radiación de dosis simple puede ser insuficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo del NCT00003685 ⁷³ del NCIC Clinical Trials' Group.[18][Grado de comprobación: 1iiC]

   5. Se dispone de datos probatorios de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor GF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[16,17][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con GF precario son aptos para radioterapia del tórax para aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, falta de aliento, hemoptisis o dolor).[12][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para mayor información sobre la tos y el dolor, consultar los sumarios del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares ⁷⁸ y Dolor ⁷⁹.)

Debido a los resultados globales desalentadores, estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que conllevarían mejorías en el control de la enfermedad.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el CPCNP en estadio lllB incluye lo siguiente:

1. Nuevos cronogramas de fraccionamiento.
2. Radiosensibilizadores.
3. Abordajes de modalidad combinada.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIB non-small cell lung cancer ⁸⁰. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

Bibliografía

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5. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995.  [PUBMED Abstract]
   
   
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21. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    

Tratamiento del CPCNP en estadio IV

Cuarenta por ciento de los pacientes de CPCNP recién diagnosticado tiene enfermedad en estadio IV ²⁸. En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y enfermedad en estadio IIIB con derrames pleurales malignos y buen estado general (EG) se mostró que la quimioterapia con base en cisplatino mejora la supervivencia y proporciona paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio IV incluye lo siguiente:

1. Quimioterapia con combinación citotóxica ⁴⁷ con platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecan y pemetrexed.
   1. Factores que influyen en el tratamiento.
      1. Histología.
      2. Edad contra comorbilidad.
      3. EG.

2. Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab ⁴⁸ (para pacientes con antecedentes no escamosos, sin metástasis cerebral o sin hemoptisis).

3. Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) inhibidores de la tirosina cinasa ⁴⁹ (para pacientes con mutaciones EGFR).

4. Cisplatino, vinorelbina y cetuximab (para pacientes con CPCNP que expresan EGFR).

5. Mantenimiento de pemetrexed ⁵⁰ (para pacientes con enfermedad estable o que responden luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino no-pemetrexed).

6. Radioterapia de haz externo ⁵¹ (RHE) (principalmente para paliación de tumor sintomático local).[1-3]

7. Terapia láser endobronquial o braquiterapia ⁸¹ (para lesiones obstructivas).[4]

Los ensayos controlados, aleatorizados en pacientes los pacientes que tienen enfermedad en estadio IV y buen EG han mostrado que la quimioterapia con base en el cisplatino mejora la supervivencia sirve de paliativo a los síntomas relacionados con la enfermedad.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con histología de células no escamosas, buen GF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares se puede beneficiar del agregado de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel. Los pacientes con presentación de tumores con mutación EGFR, particularmente aquellos pertenecientes al este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma se pueden beneficiar de los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. La quimioterapia de segunda línea con docetaxel, pemetrexed o erlotinib también mejora la supervivencia de los pacientes con buen GF.[5][Grado de comprobación: 1iiA] La función de la quimioterapia en pacientes con un EG precario fue más incierta.

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. Con base en los metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

1. Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.

2. Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones RFCE.

3. La terapia de mantenimiento luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino podría mejorar la supervivencia sin avance (SSA).

4. Las combinaciones de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán y pemetrexed producen mejorías similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular.

5. El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis de los ensayos, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino pueden ser superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.

6. Las combinaciones sin platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con base en el platino y algunos estudios demuestran inferioridad.

7. Las combinaciones de tres medicamentos de los generalmente usados en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos medicamentos.

Datos probatorios:

1. En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP. El grupo Cochrane Collaboration examinó los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, comparando un régimen doble con un régimen de fármaco único o comparando un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[6] Se identificaron 65 ensayos (13.601 pacientes).
   1. En los ensayos que comparaban un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (OR = 0,42; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,37–0,47, P > 0,001) y la supervivencia a un año (oportunidad relativa [OR] = 0,80; IC 95%, 0,70–0,91, P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a un año fue de 5%, que corresponde con un aumento a un año de la supervivencia de 30% con un régimen de un solo fármaco a 35% con un régimen doble. Las tasas de grados 3 y 4 de efectos tóxicos a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con OR que oscilaron entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.

   2. No hubo aumento de la supervivencia a un año (OR = 1,01; IC 95%, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples frente a los regímenes dobles. La mediana del coeficiente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95%, 0,94–1,06, P = 0,97).

2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[7-9] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2.968 pacientes que participaron en ensayos aleatorizados.[7]
   1. La tasa de respuesta objetiva fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino que para los pacientes tratados con carboplatino (30 contra 24%, respectivamente; OR = 1,37; IC 95%, 1,16–1,61; P < 0,001).

   2. El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad no estadísticamente significativo en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI = 1,07; IC 95%, 0,99–1,15; P = 0,100).

   3. En los pacientes con tumores de células no escamosas y aquellos tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con base en el carboplatino se relacionó con un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (CRI = 1,12; IC 95%, 1,01–1,23 y CRI = 1,11; IC 95%, 1,01–1,21, respectivamente).

   4. También se evaluaron en el metanálisis los efectos tóxicos relacionados con tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 contra 6%; OR = 2,27; IC 95%, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 contra 18%; OR = 0,42; IC 95%, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 contra 1,5%; OR = 0,37; IC 95%, 0,15–0,88; P = 0,018).

   5. Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de pacientes en particular es compatible con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.

3. En tres metanálisis con base en la bibliografía se compararon las combinaciones con platino o sin este.[10-12]
   1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7.633 pacientes.[10]
      1. Un aumento de 62% en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con base en el platino (OR = 1,62; IC 95%,1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5% con los regímenes con base en el platino (34 contra 29%; OR = 1,21; IC 95%, 1,09–1,35; P = 0,003).

      2. No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a un año cuando se compararon los tratamientos con platino con los regímenes combinada de tercera generación (OR = 1,11; IC 95%, 0,96–1,28; P = 0,17).

      3. Los efectos tóxicos de los regímenes con base en el platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis con base en la bibliografía.

   2. El segundo metanálisis con base en la bibliografía identificó 17 ensayos que incluyeron a 4.920 pacientes.[11]
      1. El uso de regímenes dobles con base en el platino se relacionó con una supervivencia a un año ligeramente más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95%, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95%, 1,02–1,21; P = 0,02), con un riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.

      2. En subanálisis, los regímenes dobles con base en el cisplatino mejoraron la supervivencia a un año (RR = 1,16; IC 95%, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95%, 1,08–4,88; P = 0,03), la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95%, 1,07–1,32; P = 0,002) con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.

      3. A la inversa, los regímenes dobles con base en el carboplatino no aumentaron la supervivencia a un año (RR = 0,95; IC 95%, 0,85–1,07; P = 0,43).

   3. El tercer metanálisis de ensayos de fase III que aleatorizaron combinaciones con platino frente a combinaciones sin platino como quimioterapia de primera línea identificó 14 ensayos.[12] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y taxano (n = 7), gemcitabina y epirubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con base en el platino (2.298 y 2.304 pacientes en los grupos con base en el platino y sin platino, respectivamente).
      1. Los pacientes tratados con un régimen con base en el platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a un año (OR = 0,88; IC 95%, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).

      2. Se informó de 44 (1,9%) y 29 (1,3%) defunciones tóxicas para los regímenes con base en el platino y los regímenes sin platino, respectivamente (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se mostró estadísticamente un aumento del riesgo de grados 3 y 4 de efectos tóxicos digestivos y hematológicos para los pacientes que recibieron quimioterapia con base en el platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo de riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).

Entre las combinaciones activas, las recomendaciones definitivas en cuanto a las dosis de medicamentos y cronograma no se pueden hacer con la excepción del pemetrexed para pacientes con adenocarcinoma.

Datos probatorios:

1. Ha habido un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2.867 pacientes para evaluar el beneficio del docetaxel frente a la vinorelbina.[13] El docetaxel se administró con un fármaco de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
   1. El cálculo conjunto para la (SG) mostró una mejoría de 11% a favor del docetaxel (CRI = 0,89; IC 95%, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.

   2. La neutropenia de grado 3–4 y los fenómenos adversos graves de grado 3–4 fueron menos frecuentes con los regímenes con base en el docetaxel que en los regímenes con base en el alcaloide de vinca (OR = 0,59; IC 95%, 0,38–0,89; P = 0,013 y OR = 0,68; IC 95%, 0,55–0,84; P < 0,001, respectivamente).

2. Hubo dos ensayos aleatorizados que compararon la dosificación semanal frente a la dosificación cada tres semanas de carboplatino de paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia y mejor tolerancia para la administración semanal.[14,15] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino pueden ser superiores al carboplatino o las combinaciones sin platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerancia prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico con las decisiones de tratamiento para cada paciente.

3. En un estudio amplio aleatorizado con ausencia de inferioridad de fase III se comparó la SG de 1.725 pacientes de CPCNP en estadios IIIB o IV y GF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[16] Los pacientes recibieron 75 mg/m² de cisplatino el día 1 y 1.250 mg/m² de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m² de cisplatino y 500 mg/m² de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta seis ciclos.
   1. La SG para el cisplatino y pemetrexed no fue inferior al cisplatino y gemcitabina (mediana de supervivencia, 10,3 meses contra 10,3 meses, respectivamente; CRI = 0,94; IC 95%, 0,84–1,05).

   2. La SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y pemetrexed frente al cisplatino y gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma (n = 847; 12,6 meses contra 10,9 meses, respectivamente) y carcinoma de histología de células grandes (n = 153; 10,4 meses contra 6,7 meses, respectivamente).

   3. En contraste, los pacientes con examen histológico de células escamosas tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con cisplatino y gemcitabina contra cisplatino y pemetrexed (n = 473; 10,8 meses contra 9,4 meses, respectivamente). Para el cisplatino y pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.

   4. Este estudio indica que el cisplatino y el pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indica que puede haber diferencias en el desenlace según la histología.

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed,[16] inhibidores del EGFR y bevacizumab.

Las pruebas indican que los pacientes envejecientes con un buen EG y comorbilidad limitada se pueden beneficiar con quimioterapia combinada. La edad por si sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP. Los pacientes envejecientes con un buen EG disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) con pacientes de 80 años o más porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años de edad participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[17,18]

Datos probatorios:

1. Los regímenes de quimioterapia combinada que contienen cisplatino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, dicho tratamiento puede estar contraindicado en algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionados con la edad avanzada. Aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 años o más y aproximadamente 40% tienen 70 años o más.[19] La base de los datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50%.

2. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[20] También indicó que las personas de edad avanzada pueden presentar de más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla, y que la falta de datos de ensayos clínicos puede influir en las decisiones de tratar a cada pacientes con quimioterapia estándar.

3. La quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada claramente pueden beneficiar a, por lo menos, algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[21]
   1. Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32%, en comparación con 14% para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptables

4. En un ensayo más reciente realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen GF.[22]
   1. Las tasas de respuesta y la supervivencia sin evolución fueron significativamente mejores con el docetaxel (22 contra 10%; 5,4 meses contra 3,1 meses, respectivamente), mientras que la mediana y las tasas de supervivencia a un año no alcanzaron significación estadística (14,3 meses contra 9,9 meses; 59% contra 37%, respectivamente).

5. Los datos retrospectivos que analizaron y compararon pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles también mostraron que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, aunque con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[17,18,23-26]

El EG es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[27] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con base en platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EG y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y que deseen dicho tratamiento después de habérseles informado completamente de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios:

1. El ensayo (CLB-9730 ⁸²), del Cancer and Leukemia Group comparó carboplatino y paclitaxel con paclitaxel como fármaco único e inscribió a 99 pacientes con un EG de 2 (18% de la población del estudio).[25]
   1. Cuando se los comparó con los pacientes con un EG de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a un año de 38%, las cifras correspondientes a los pacientes con un estado general (EG) de 2 fueron 3,0 meses y 14%, respectivamente; esto demuestra un pronóstico precario que confiere un EG más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

   2. Cuando se analizaron pacientes con un EG de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 contra 10%), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses contra 2,4 meses) y una supervivencia a un año superior (18 contra 10%) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[25]

2. Se publicó un análisis de un subconjunto con 68 pacientes con un EG de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1.200 pacientes a cuatro regímenes con base en el platino.
   1. A pesar de una elevada incidencia de fenómenos adversos, incluso cinco defunciones, el análisis final mostró que los efectos tóxicos generales confrontados por los pacientes con un EG de 2 no fueron significativamente diferentes de los que experimentaron los pacientes con un EG de 0 a 1.

   2. El análisis de eficacia mostró una tasa de respuesta general de 14%, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19%; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EG de 0 a 1.

3. Un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 ⁸³) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel incluyó a 102 pacientes con un EG de 2.[28]
   1. Las tasas de respuesta fueron de 25 y 16%, la mediana de supervivencia fueron 6,8 meses y 6.1 meses, y las tasas de supervivencia a un año fueron de 25 y 19%, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero las cifras de supervivencia fueron más grandes que las previstas sobre la base de controles tradicionales

4. Los resultados de dos ensayos indican que los pacientes con un EG de 2 pueden experimentar una mejoría de los síntomas.[29,30]

Datos probatorios:

1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
   1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB o estadio IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino más bevacizumab.[31] Se administraron seis ciclos de quimioterapia cada tres semanas y se administró bevacizumab cada tres semanas hasta que la evolución de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis cerebrales, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o PS inadecuada, (ECOG PS >1).
      1. La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 0,79; P = 0,003).

      2. La mediana de SSA en los dos grupos fue de 6,2 meses y 4,5 meses, respectivamente (CRI de evolución de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) con tasas de respuesta correspondientes de 35 y 15% respectivamente (P < .001).

      3. Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 y 0,7%, respectivamente (P < 0,001). Hubo 15 defunciones relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, que incluye cinco por hemorragia pulmonar.

      4. Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, el agregado de bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[31][Grado de comprobación: 1iiA]

   2. Otro ensayo aleatorizado en fase III investigó la eficacia e inocuidad del cisplatino, gemcitabina (CG) más bevacixumab.[32] A los pacientes se les asignó de forma aleatorizada a recibir cisplatino (80 mg/m²) y gemcitabina (1.250 mg/m²) por una duración de hasta seis cursos, más bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada tres semanas hasta que la enfermedad evolucione. El criterio de valoración primaria fue enmendado de supervivencia general (SG) a SSA durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a un total de 1.043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
      1. La SSA fue significativamente prolongada; los CRI para la SSA fue de 0,75 (mediana de SSA, 6,7 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y 0,82 (mediana de SSA, 6,5 meses contra 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo placebo.[32][Grado de comprobación: 1iiB]

      2. Las tasas de respuesta objetiva también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1%, 34,1% y 30,4% para el placebo, bevacizumab de dosis baja y bevacizumab de dosis alta más CG respectivamente.

      3. La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.

      4. Las tasas de hemorragias pulmonares fueron de grado 3 o más fue de 1,5% o menos en todos los grupos a pesar que 9% de los pacientes recibieron anticoagulantes terapéuticos.

      5. Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia que contiene platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.

      6. Aún más, en este estudio no se observó diferencia significativa alguna en cuanto a la supervivencia, según se informó en forma de compendio.

      7. En resumen, estos hallazgos indican que lo esencial de la quimioterapia puede ser importante cuando se añade bevacizumab.

2. Dos ensayos han evaluado la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[33,34]
   1. En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa, en estadio IIIB (efusión pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por histología o expresión del RFCE, recibieron cetuximab con taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[33]
      1. La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la SSA, el criterio de valoración primario de este estudio, o la SG.

      2. La mediana de SSA fue de 4,40 meses con quimioterapia o cetuximab en oposición a 4,24 meses con TC (CRI = 0,902; IC 95%, 0,761–1,069; P = 0,236).

      3. La mediana de SG fue 9,69 meses con quimioterapia o cetuximab contra 8,38 meses con quimioterapia (CRI = 0,890; IC 95%, 0,754–1,051; P = 0,169).

      4. No se encontró una relación significativa entre la expresión RFCE, mutación RFCE, número de copias del RFCE o las mutaciones del KRAS y la SSA, SG y la respuesta en los análisis específicos al tratamiento.[35]

   2. El segundo ensayo se compuso de 1.125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo, con expresión del RFCE avanzada en estadio IIIB o CPCNP en estadio IV, quimioterapia de cisplatino o vinolrebina más cetuximab, o quimioterapia sola.[34]
      1. El criterio de valoración primario del estudio, la SG, fue más prolongada en pacientes a los que se le administró quimioterapia de cetuximab (mediana de 11,3 meses contra 10,1 meses; CRI de defunción = 0,871; IC 95%, 0,762–0,996]; P = 0,044).

      2. En todos los subgrupos histológicos se vio un beneficio en cuanto a la supervivencia. Sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes asiáticos o no blancos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).

      3. El principal efecto adverso que se observó en relación con el cetuximab fue una irritación parecida al acné (10%, grado 3).

   3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor en la expresión RFCE o regímenes quimioterapéuticos.

Determinados pacientes podrían beneficiarse de los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR de un solo fármaco.

Datos probatorios:

1. Un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III comparó gefitinib con carboplatino más paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en el este asiático que presentaron adenocarcinoma pulmonar avanzado y no habían fumado nunca o no eran anteriormente fumadores consuetudinarios.[36]
   1. El estudio alcanzó su objetivo principal consistente en demostrar la superioridad del gefitinib en comparación con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSA (criterio de riesgo de evolución o defunción) = 0,74; IC 95%, 0,65—0,85; P < 0,001).

   2. La mediana de SSA fue 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo carboplatino–paclitaxel.[36][Grado de comprobación: 1iDiii].

   3. Después de descontinuarse la quimioterapia, mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSA se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
      1. Las tasas de SSA a 12 meses fueron de 24,9% con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo carboplatino–paclitaxel.

   4. Más de 90% de los pacientes en el ensayo que presentaban mutaciones tenían ya sea mutaciones del19 o exón 21 L858R las cuales han mostrado sensibilidad a los inhibidores RFCE. En el subgrupo de pacientes con una mutación, SSA fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95%, 0,36—0,64; P < 0,001), mientras que en el subgrupo de pacientes que fueron negativos a una mutación, la SSA fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95%, 2,05—3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación RFCE con respecto a la SSA (P < 0,001).[36]

   5. Un análisis inicial sobre la supervivencia general (SG) mostró una SG en toda la población del estudio (CRI de defunción con gefitinib = 0,91; IC 95%, 0,76—1,10); sin embargo, los criterios de riesgo con gefitinib fueron de 0,78 IC 95%, 0,50—1,20) en el subgrupo con mutación positiva y 1,38 (IC 95%, 0,92—2,09) en el subgrupo de mutación negativa. Aunque los resultados sobre la SG no están maduros, resultan preocupantes ya que indican que los pacientes de CPCNP con RFCE natural, podrían presentar una supervivencia inferior si su tratamiento inicial es con un inhibidor de la RFCE en vez de quimioterapia combinada.[36]

Este ensayo mostró que el gefitinib es superior a la combinación carboplatino–paclitaxel como tratamiento inicial para el adenocarcinoma pulmonar entre las personas que no fuman o antiguos fumadores esporádicos en el este de Asia. La presencia de las mutaciones RFCE es un factor de pronóstico fuerte de un mejor desenlace con el gefitinib y que el gefitinib podría resultar inferior a la quimioterapia para el tratamiento de pacientes de CPCNP con RFCE natural, aún en pacientes con características clínicas de riesgo favorable. La aplicabilidad de estos resultados a la población no asiática, las mutaciones RFCE poco comunes y otros inhibidores del RFCE es incierta ya que podría haber características medioambientales o moleculares adicionales que podrían modificar el beneficio clínico de los inhibidores del RFCE o quimioterapia en otras poblaciones o con otros fármacos.[36]

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están:

• Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
• Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
• Introducción de un fármaco nuevo o inmunoterapia.

Múltiples ensayos aleatorizados evaluaron la eficacia de continuar con la combinación de primera línea de quimioterapia citotóxica más allá de tres o cuatro ciclos.

Datos probatorios:

1. Ninguno de los ensayos mostró ventaja en cuanto a una supervivencia general (SG) significativa con duración adicional o más prolongada más allá de cuatro ciclos.

2. Dos ensayos encontraron una mejoría en la supervivencia sin avance (SSA) o del tiempo hasta la evolución, estadísticamente significativa con quimioterapia adicional.[37,38]

3. No se informó de una mejoría sostenida de la calidad de vida.[38-40]

4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[39,40]

5. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia citotóxica hasta que la enfermedad evolucione o se inicie una nueva quimioterapia

6. Estos datos indican que la SSA y no la SG, podría mejorarse ya sea continuando con una quimioterapia eficaz más allá de cuatro ciclos o mediante iniciación inmediata de quimioterapia alterna. La mejoría en la SSA, sin embargo, se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios provenientes de la quimioterapia citotóxicas adicional y falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida.

De forma colectiva, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea debe suspenderse en el momento en que la enfermedad evolucione o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y debe administrarse durante no más de seis ciclos.[37-40]

Un ensayo aleatorizado informó de resultados favorables al añadirse pemetrexed luego de una quimioterapia combinada de primera línea con base en el platino.[41]

Datos probatorios:

• En este ensayo, 663 pacientes en estadio IIIB o estadio IV que no evolucionó durante cuatro cursos de quimioterapia con base en el platino, se asignaron de manera aleatorizada (en proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta que la enfermedad evolucionara.

• Tanto el criterio de valoración primario de SSA y el criterio de valoración secundario de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadírsele pemetrexed como mantenimiento (mediana SSA, 4,3 meses contra 2,6 meses; CRI = 0,50; IC 95%, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses contra 10,6 meses; CRI = 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).

• Es importante notar que no se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.

• Un grado mayor de tres para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo bajo pemetrexed que en el grupo bajo placebo.

• No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.

• Relativamente, menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51%] contra 149 [67%]; P = 0,0001).

La terapia de mantenimiento con pemetrexed se tolera bien y ofrece mejoría en cuanto a la SSA y el estado funcional en comparación con el placebo en pacientes de CPCNP avanzado. Los ensayos no han evaluado el uso de pemetrexed de mantenimiento comparado con el pemetrexed en el momento de evolución de la enfermedad.

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, del CPCNP con cualquiera de lo siguiente:

• Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[4]

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[42-47] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para aliviar los síntomas comparada con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685 ⁷³.[1][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto en la supervivencia en pacientes con un buen EG a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[3,48][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor evolutivo.

Datos probatorios:

1. En una revisión sistemática se identificaron siete ensayos aleatorizados de braquiterapia de tasa alta de dosis (BATD) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[49]
   1. Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[49][Grado de comparación: 1iiC]

   2. La BADT sí proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el CPCNP en estadio IV incluye lo siguiente:

1. Regímenes quimioterapéuticos nuevos.
2. Otros fármacos sistémicos.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV non-small cell lung cancer ⁸⁴. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

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Tratamiento del CPCNP recidivante

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el CPCNP recidivante ²⁸ incluyen lo siguiente:

1. Radioterapia como paliativo.[1]
2. Quimioterapia sola, que incluye lo siguiente para pacientes que han recibido previamente quimioterapia con platino:
   1. Docetaxel.[2,3]
   2. Pemetrexed.[3]
   3. Erlotinib luego de fracasar ambas quimioterapias, la de docetaxel y la fundamentada en el platino.[4]
   4. Gefitinib.[5]
3. Resecado quirúrgico de metástasis cerebral aislada (en pacientes muy específicos).[6]
4. Terapia laser o radioterapia intestinal (para las lesiones endobronquiales).[7]
5. Cirugía de radiación estereotáctica (en pacientes muy específicos).[8,9]

La radioterapia puede proporcionar excelente paliación de los síntomas de una masa tumoral localizada.

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría en supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[10][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios que han examinado la respuesta sintomática, se ha informado que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[11,12] Los pacientes bien informados con buen estado de funcionalidad (PS) y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con base en el platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede tomar en cuenta en aquellos pacientes quienes tuvieron una recaída seguida de la quimioterapia con base en el platino.

Datos probatorios:

1. Dos estudios han mostrado una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación a la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[2,13] sin embargo, no se ha definido bien un criterio apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[14]

2. Se dio a conocer un metanálisis de cinco ensayos con 865 pacientes que evaluaron la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado semanalmente o cada tres semanas.[15] En este análisis se mostró lo siguiente:
   1. En ese análisis, la mediana de supervivencia fue 27,4 semanas en los pacientes tratados cada tres semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de rango logarítmico).

   2. Con el docetaxel semanal se presentó una neutropenia significativamente menos grave y febril (P < 0,001 para ambos), mientras que no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.

3. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para mostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se mostró que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la supervivencia sin evolución (SSE) o la supervivencia general (SG).[3][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante hacer notar que los pacientes con histología escamosa se beneficiaron del docetaxel y aquellos con histología no escamosa parecieron beneficiarse más del pemetrexed.[16]

4. Un informe de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo mostró que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes de CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo.[17,18] En dicho estudio con 731 pacientes, 49% habían recibido dos regímenes previos y 93% habían recibido quimioterapia con base en el platino.
   1. La SG fue de 6,7 y 4,7 meses, respectivamente (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,70; P < 0,001), a favor del erlotinib.[17][Grado de comprobación: 1iiA]

5. Otros estudios han evaluado el uso de erlotinib en combinación con otros fármacos.[19,20] Estos estudios informaron lo siguiente:
   1. Cuando se usó en combinación con carboplatino/paclitaxel [19] o cisplatino/gemcitabina,[20] el erlotinib no mostró mejorar las tasas de respuestas, la SSE o la SG en pacientes de CPCNP metastásico o avanzado previamente tratados.[19,20][Grado de comprobación: 1iiA]

6. Un estudio aleatorizado de fase III que evaluó el gefitinib frente a un placebo en 1.692 pacientes de CPCNP previamente tratado mostró lo siguiente:
   1. El gefitinib no mejora la SG.

   2. La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI = 0,89; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,77–1,02], P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 meses frente a 5,4 meses; CRI = 0,84; IC, 0,68–1,03] P = 0,089).

   3. Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los que nunca fumaron (n = 375; 0,67 [0,49–0,92], P = 0,012; una mediana de supervivencia de 8,9 meses frente a 6,1 meses) y los pacientes de origen asiático (n = 342; 0,66 [0,48–0,91], P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses frente a 5,5 meses).[21][Grado de comprobación: 1iiA]

7. En dos ensayos aleatorizados que comparan la adición de gefitinib con la quimioterapia estándar combinada con platino, no se observó ninguna mejoría en las tasas de respuesta, SSE o SG.[22,23][Grado de comprobación: 1iiA]

8. En un ensayo aleatorizado numeroso se comparó a gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que se habían sometido a tratamiento previo con quimioterapia con base en el platino.[5] El objetivo principal fue comparar la SG entre los grupos con análisis coprimarios a fin de evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y superioridad en pacientes con un número alto de copias del gen (RFCE) del receptor del factor de crecimiento epidérmico en la población que se intenta tratar. Los 1.466 pacientes fueron asignados de forma aleatorizada para recibir gefitinib (250 mg por vía oral, diariamente; n = 733) o docetaxel (75 mg/m² de forma intravenosa cada 3 semanas; n = 733).
   1. La ausencia de inferioridad del gefitinib en comparación con el docetaxel fue confirmada por la SG (CRI = 1,09; IC 95%, 0,78–1,51; P = 0,62).

   2. En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron irritación de la piel, o acné (49 contra 10%) y diarrea (35 contra 25%). En el grupo de docetaxel, neutropenia (5 contra 74%), astenia (25 contra 47%) y alopecia (3 contra 36%) fueron los más comunes.

   3. El ensayo INTEREST estableció una supervivencia sin ausencia de inferioridad del gefitinib en comparación con el docetaxel, indicando que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes que han sido previamente tratados por CPCNP avanzado.

Las tasas objetivas de respuestas al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes asiáticos orientales de adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[24-30] Las respuestas pueden relacionarse con una mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del RFCE [25-27,29,30] y con la ausencia de mutaciones K-RAS.[28-30][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio en cuanto a la supervivencia puede ser mayor en pacientes con expresión proteica de RFCE detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias de genes de RFCE detectadas por hibridación fluorescente in situ,[29,30] aunque se ha cuestionado la utilidad clínica de la prueba RFCE por inmunohistoquímica.[31]

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado por resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes pueden lograr una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario ha sido controlado, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[32,33]

Los pacientes que presentan metástasis cerebral solitaria después de la resección de un tumor primario de CPCNP que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis cerebral y radioterapia dirigida a todo el cerebro (RTTC) posoperatoria.[34,35] Las metástasis cerebrales no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía.[8]

Debido al pequeño potencial de supervivencia a largo plazo, la radioterapia deberá ser administrada por métodos convencionales en dosis diarias de 1,8 Gy a 2,0 Gy. Debido al riesgo alto de efectos secundarios que se ha observado con dichos tratamientos, deberán evitarse las dosis diarias muy elevadas durante un período muy corto (por ejemplo, esquemas hipofraccionados).[36] La mayoría de los pacientes que no pueden someterse a resección quirúrgica deberán recibir RTTC convencional. Algunos pacientes en particular con buen (PS) y metástasis pequeñas pueden ser considerados para radiocirugía estereotáctica.[9]

Aproximadamente 50% de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el cerebro, y algunos de estos pacientes estarán aptos para recibir tratamiento adicional.[6] En tales pacientes en particular con buen PS y sin metástasis evolutivas fuera del cerebro, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[6,8] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[37][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Muchos pacientes con CPCNP recidivante son aptos para ensayos clínicos.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent non-small cell lung cancer ⁸⁵. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI ⁵⁵.

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Modificaciones a este sumario (02/24/2012)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas ⁸⁶

Se actualizaron las estadísticas ⁸⁷ con el número estimado de casos nuevos de cáncer y defunción para 2012 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Información sobre este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ ⁸⁸ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

• discutirse en una reunión,
• citarse incluyendo el texto, o
• sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

• Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
• Giuseppe Giaccone, MD, PhD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación ⁸⁹ (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ⁹⁰ para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/pulmon-celulas-no-pequenas/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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