Mielofibrosis primaria

Descripción de la enfermedad
Descripción del tratamiento
Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

La mielofibrosis primaria (también conocida como metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis crónica idiopática, mieloesclerosis con metaplasia mieloide, y mielofibrosis idiopática) está caracterizada por esplenomegalia, granulocitos y eritrocitos inmaduros en la sangre periférica, y por glóbulos rojos en forma de lágrimas.[1] En su fase temprana, esta enfermedad se caracteriza por un número elevado de células positivas CD34 en la médula, mientras que las fases posteriores implican fibrosis medular con disminución de células CD34 en la médula y el correspondiente aumento en la congestión esplénica y hepática con células CD34.

A diferencia de la leucemia mielógena crónica (LMC), la mielofibrosis primaria por lo general se presenta de la siguiente forma:[2]

• Recuento de glóbulos blancos menor de 30.000/mm³.
• Lágrimas prominentes en un frotis periférico.
• Médula normocelular o hipocelular con fibrosis de moderada a pronunciada.
• Ausencia del cromosoma Filadelfia en el desplazamiento BCR/ABL.
• Positividad frecuente a la mutación JAK2.

Además de la proliferación clonal de una célula progenitora hematopoyética pluripotente, un asunto común en todos los casos de trastornos mieloproliferativos crónicos, la metaplasia mieloide se caracteriza por la colonización de sitios extramedulares, como el bazo o el hígado.[3,4]

La mayoría de los pacientes cuentan con más de 60 años al momento del diagnóstico y 33% de los pacientes son asintomáticos al momento de presentarse. La esplenomegalia, algunas veces masiva, es uno de los hallazgos característicos.

Los síntomas constan de:

• Dolor esplénico.
• Saciedad temprana.
• Anemia.
• Dolores óseos.
• Fatiga.
• Fiebre.
• Sudaciones nocturnas.
• Pérdida de peso.

(Para mayor información sobre mucho de los síntomas mencionados anteriormente, consultar los sumarios sobre el Dolor; Fatiga; Fiebre, Sudación y crisis vasomotoras; y Nutrición.)

Los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la mielofibrosis requieren de los tres criterios principales y dos criterios menores.[5]

Criterios principales

1. Proliferación de megacariocitos y atipia, por lo general acompañada ya sea por reticulina o fibrosis colágena; o en ausencia de fibrosis de reticulina significativa, los cambios de megacariocitos deben estar acompañados de un aumento en la celularidad de la médula ósea que se caracteriza por la proliferación granulocítica y con frecuencia disminución de la eritropoyesis (llamada también enfermedad prefibrótica en fase celular).
2. No satisfacer el criterio para la policitemia verdadera, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico, u otro neoplasma mieloide.
3. Demostración del JAK2 617V mayor que F u otro marcador clonal, o, en ausencia de otro marcador clonal, que no haya prueba de fibrosis en la médula ósea por causa de una enfermedad inflamatoria subyacente u otra enfermedad neoplásica.

Criterios menores

1. Leucoeritroblastosis.
2. Aumento de la dehidrogenasa láctica en la concentración sérica.
3. Anemia.
4. Esplenomegalia palpable.

Distinguir la mielofibrosis prefibrótica de la trombocitemia esencial resulta difícil debido a que entre los observadores existe una variabilidad de opinión importante y a la falta de diferencia en cuanto al resultado clínico.[6]

La mediana de supervivencia es de 3,5 años a 5,5 años, pero los pacientes menores de 55 años tienen una mediana de supervivencia de 11 años.[3,4] Las principales causas de muerte son:[7]

• Insuficiencia medular evolutiva.
• Transformación en leucemia no linfoblástica aguda.
• Infección.
• Complicaciones trombohemorágicas.
• Insuficiencia cardíaca.
• Hipertensión portal.

En un análisis multifactorial con 707 pacientes a los que se les dio seguimiento de 1973 a 2008, las trombosis mortales y no mortales estuvieron relacionadas con una edad de más de 60 años y positividad al JAK2.[8] Los exámenes de médula ósea, incluso los exámenes citogenéticos, podrían excluir otras causas de mielotisis como la LMC, síndrome mielodisplásico, cáncer metastático, linfomas y trastornos de células plasmáticas.[4] En los casos de mielofibrosis aguda, los pacientes presentan pancitopenia pero no esplenomegalia o mielotisis de sangre periférica. Las monositosis medular o de la sangre periférica son un indicio de mielodisplasia en este entorno.

No existe un sistema de clasificación para esta enfermedad.

Entre los factores pronósticos tenemos:[9-13]

• Edad 65 años o más.

• Anemia (hemoglobina <10 g/dl).

• Síntomas generales: fiebre, sudoración noctura o pérdida de peso.

• Leucocitosis (GB >25 × 10⁹/L).

• Blastocitos circulantes de al menos 1%.

Los pacientes sin ninguna de estas características excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 años, mientras que la presencia de dos de estas características adversas, reduce la mediana de supervivencia a menos de tres años.[14] El Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment propuso un sistema internacional de puntuación para los pronósticos.[14]

Las anomalías cariotípicas también pueden afectar el pronóstico. En una serie retrospectiva de 220 pacientes, las eliminaciones 13q y 20q y la trisomía 9 se correlacionaron con una mejoría en la supervivencia y ninguna transformación leucémica en comparación con la trisomía 8 o un cariotipo complejo.[8]

La anemia profunda que se presenta en esta enfermedad por lo general requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de los glóbulos rojos se reduce de forma pronunciada en algunos pacientes; esto a veces se puede tratar con glucocorticoides. La anemia relacionada con la enfermedad podría ocasionalmente responder a lo siguiente:[4,15-17]

• Factores de crecimiento eritropoyéticos.
• Hidroxiurea.
• Cladribina.
• Talidomida.
• Lenalidomida.
• Interferón.

Los inhibidores de JAK 2 están bajo evaluación in ensayos aleatorizados, y los pacientes podrían considerarse aptos para participar en ausencia de la mutación JAK2. Ensayo (COMFORT-I [NCT00952289])

La esplenomegalia dolorosa se puede tratar temporalmente con quimioterapia (hidroxiurea), interferón, talidomida, lenalidomida, o radioterapia, pero a menudo requiere de una esplenectomía.[17,18] La decisión de llevar a cabo una esplenectomía, implica el sopesar los beneficios (como la reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos) contra los riesgos (es decir,10% de mortalidad y 30% de morbilidad posoperatorias debido a infecciones, sangrado o trombosis; no hay beneficios para la trombocitopenia; evolución acelerada hacia una crisis de blastocitos, según lo perciben algunos investigadores, pero otros no).[4,18]

La hidroxiurea es útil en los pacientes con esta enfermedad, pero podría tener un efecto leucomogénico potencial.[4] La cladribina ha obtenido respuesta favorable como alternativa a la hidroxiurea en aquellos pacientes con trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía.[19] El uso del interferón α puede resultar en respuestas hematológicas como la reducción en el tamaño del bazo en 30 a 50% de los pacientes, a pesar de que muchos pacientes no toleran este medicamento.[20,21] Se tienen informes de una respuesta favorable a la talidomida y la lenalidomida en alrededor de 20 a 60% de los pacientes.[15-17,22,23][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Un tercio de 34 pacientes asintomáticos que usaron tipifarnib lograron una respuesta que se definió como una reducción de 50% de la esplenomegalia o llegar a prescindir de las transfusiones.[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un enfoque más dinámico, implica el trasplante de células madre periféricas alógenas o trasplante de médula ósea cuando hay un hermano donante idóneo disponible.[25-27] La localización de la mutación JAK2 después de un trasplante es factible, pero no hay datos que confirmen que un cambio de terapia con base en la persistencia de este marcador podría incidir en los resultados.[28] En un análisis retrospectivo de 150 pacientes que se sometieron a cirugía, se documentó 8% de tromboembolismo y 7% de hemorragia mayor con citorreducción previa y heparina subcutánea posoperatoria en la mitad de los pacientes.[29]

Opciones de tratamiento:

1. Ensayos clínicos con los inhibidores JAK2. Ensayo (COMFORT-I [NCT00952289])
2. Interferón α.[20,21]
3. Esplenectomía.[18,30]
4. Radioterapia esplénica.[4]
5. Hidroxiurea.[3,4]
6. Trasplante alogénico de células madres periféricas o de médula ósea.[26,27,31,32]
7. Talidomida.[15,22,23,25]
8. Lenalidomida.[17,33]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés primary myelofibrosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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