Mielofibrosis primaria

Descripción de la enfermedad
Descripción del tratamiento
Ensayos clínicos en curso

Descripción de la enfermedad

La mielofibrosis primaria (también conocida como metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis crónica idiopática, mieloesclerosis con metaplasia mieloide, y mielofibrosis idiopática) está caracterizada por esplenomegalia, granulocitos y eritrocitos inmaduros en la sangre periférica, y por glóbulos rojos en forma de lágrimas.[1] En su fase temprana, esta enfermedad se caracteriza por un número elevado de células positivas CD34 en la médula, mientras que las fases posteriores implican fibrosis medular con disminución de células CD34 en la médula y el correspondiente aumento en la congestión esplénica y hepática con células CD34.

A diferencia de la leucemia mielógena crónica (LMC), la mielofibrosis primaria por lo general se presenta de la siguiente forma:[2]

• Recuento de glóbulos blancos menor de 30.000/mm³.
• Lágrimas prominentes en un frotis periférico.
• Médula normocelular o hipocelular con fibrosis de moderada a pronunciada.
• Ausencia del cromosoma Filadelfia en el desplazamiento BCR/ABL.
• Positividad frecuente a la mutación JAK2.

Además de la proliferación clonal de una célula progenitora hematopoyética pluripotente, un asunto común en todos los casos de trastornos mieloproliferativos crónicos, la metaplasia mieloide se caracteriza por la colonización de sitios extramedulares, como el bazo o el hígado.[3,4]

La mayoría de los pacientes cuentan con más de 60 años al momento del diagnóstico y 33% de los pacientes son asintomáticos al momento de presentarse. La esplenomegalia, algunas veces masiva, es uno de los hallazgos característicos.

Los síntomas constan de:

• Dolor esplénico.
• Saciedad temprana.
• Anemia.
• Dolores óseos.
• Fatiga.
• Fiebre.
• Sudaciones nocturnas.
• Pérdida de peso.

(Para mayor información sobre mucho de los síntomas mencionados anteriormente, consultar los sumarios sobre Dolor; Fatiga; Fiebre, sudores y sofocos y La nutrición en el tratamiento del cáncer).

Los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la mielofibrosis requieren de los tres criterios principales y dos criterios menores.[5]

Criterios principales

1. Proliferación de megacariocitos y atipia, por lo general acompañada ya sea por reticulina o fibrosis colágena; o en ausencia de fibrosis de reticulina significativa, los cambios de megacariocitos deben estar acompañados de un aumento en la celularidad de la médula ósea que se caracteriza por la proliferación granulocítica y con frecuencia disminución de la eritropoyesis (llamada también enfermedad prefibrótica en fase celular).
2. No satisfacer el criterio para la policitemia vera, leucemia mielógena crónica, síndrome mielodisplásico, u otro neoplasma mieloide.
3. Demostración del JAK2 617V mayor que F u otro marcador clonal, o, en ausencia de otro marcador clonal, que no haya prueba de fibrosis en la médula ósea por causa de una enfermedad inflamatoria subyacente u otra enfermedad neoplásica.

Criterios menores

1. Leucoeritroblastosis.
2. Aumento de la deshidrogenasa láctica en la concentración sérica.
3. Anemia.
4. Esplenomegalia palpable.

La mediana de supervivencia es de 3,5 años a 5,5 años, pero los pacientes menores de 55 años tienen una mediana de supervivencia de 11 años.[3,4] Las principales causas de muerte son:[6]

• Insuficiencia medular evolutiva.
• Transformación en leucemia no linfoblástica aguda.
• Infección.
• Complicaciones trombohemorágicas.
• Insuficiencia cardíaca.
• Hipertensión portal.

En un análisis multifactorial con 707 pacientes a los que se les dio seguimiento de 1973 a 2008, las trombosis mortales y no mortales estuvieron relacionadas con una edad de más de 60 años y positividad para JAK2 617V.[7] Los exámenes de médula ósea, incluso los exámenes citogenéticos, podrían excluir otras causas de mielotisis como la LMC, síndrome mielodisplásico, cáncer metastásico, linfomas y trastornos de células plasmáticas.[4] En los casos de mielofibrosis aguda, los pacientes presentan pancitopenia pero no esplenomegalia o mielotisis de sangre periférica. Las monocitosis medular o de la sangre periférica son un indicio de mielodisplasia en este entorno.

No existe un sistema de clasificación para esta enfermedad.

Entre los factores pronósticos están los siguientes:[8-12]

• Edad 65 años o más.

• Anemia (hemoglobina <10 g/dl).

• Síntomas generales: fiebre, sudoración nocturna o pérdida de peso.

• Leucocitosis (GB >25 × 10⁹/l).

• Blastocitos circulantes de al menos 1%.

Los pacientes sin ninguna característica adversa, excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 a 15 años, pero la presencia de cualquiera de dos de cualquiera de las características adversas reduce la mediana de supervivencia a menos de 4 años.[13,14] Los sistemas internacionales de puntaje pronóstico incorporan los factores pronósticos mencionados más arriba.[13,15]

Las anomalías cariotípicas también pueden afectar el pronóstico. En una serie retrospectiva, las eliminaciones 13q y 20q y la trisomía 9 se correlacionaron con una mejoría en la supervivencia y ninguna transformación leucémica en comparación con el pronóstico más precario de la trisomía 8, un cariotipo complejo, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- o reordenamiento 11q23.[7,16]

Descripción del tratamiento

Los pacientes asintomáticos de riesgo bajo (con base en los sistemas pronósticos ya mencionados) deberán recibir seguimiento con un enfoque de conducta expectante. La presentación de anemia sintomática, leucocitosis marcada, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso, fiebre o esplenomegalia sintomática justificarán una intervención terapéutica.

La anemia profunda que se presenta en esta enfermedad por lo general requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de los glóbulos rojos se reduce de forma pronunciada en algunos pacientes; esto a veces se puede tratar con glucocorticoides. La anemia relacionada con la enfermedad podría ocasionalmente responder a lo siguiente:[4,17-19]

• Factores de crecimiento eritropoyéticos. Es menos probable que la eritropoyetina y la darbepoetina ayuden a los pacientes que dependen de transfusiones o presenten una concentración de eritropoyetina sérica mayor de 125 U/l.[20,21]

• Prednisona (40–80 mg/día).

• Danazol (600 mg/día).

• Talidomida (50 mg/día) ± prednisona.[22] Los pacientes que reciben talidomida necesitan profilaxis para evitar una trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

• Lenalidomida (10 mg/día) ± prednisona.[23-25] En presencia de del(5q), la lenalidomida con prednisona o sin esta, puede revertir la anemia y la esplenomegalia en la mayoría de los pacientes.[23-25] Sin embargo, los pacientes que reciben lenalidomida necesitan profilaxis para evitar una trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

• Pomalidomida.[26] Los pacientes que reciben pomalidomida necesitan profilaxis para evitar una trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, puede reducir la esplenomegalia y los síntomas debilitantes de la pérdida de peso, la fatiga y los sudores nocturnos de los pacientes de mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a la trombocitopenia esencial o mielofibrosis posterior a la policitemia vera que son positivos para JAK1 o negativos para JAK2.[27] En dos ensayos aleatorizados prospectivos, se asignó al azar a 528 pacientes con riesgo alto a recibir ruxolitinib o el mejor tratamiento disponibles o un placebo; a las 48 semanas, los pacientes que recibieron ruxolitinib tuvieron una disminución de 40 a 60% en la media del largo de bazo palpable o en el volumen del bazo en comparación con un aumento de 1 a 4% en los sometidos al mejor tratamiento disponible.[28][Grado de comprobación: 1iiDiv]; [29][Grado de comprobación: 1iDiv] El ruxolitinib también mejoró las medidas de la calidad de vida en general, con menos efectos tóxicos en ambos estudios, pero sin beneficio para la supervivencia general. La interrupción del ruxolitinib produjo un empeoramiento rápido de la esplenomegalia y la recidiva de los síntomas sistémicos.[28-30] En estudio o ensayos clínicos actuales se investigan otros inhibidores de JAK2.[31]

La esplenomegalia dolorosa se puede tratar temporalmente con ruxolitinib, hidroxiurea, talidomida, lenalidomida, cladribina o radioterapia, pero a veces requiere de una esplenectomía.[19,32] La decisión de llevar a cabo una esplenectomía, implica el sopesar los beneficios (como la reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos durante 1 a 2 años) versus los riesgos (es decir,10% de mortalidad y 30% de morbilidad posoperatorias debido a infecciones, sangrado o trombosis; no hay beneficios para la trombocitopenia; evolución acelerada hacia una crisis de blastocitos, según lo perciben algunos investigadores, pero otros no).[4,32]

Después de una esplenectomía, muchos médicos usan anticoagulantes durante 4 a 6 semanas para reducir una trombosis en la vena porta, y se puede utilizar hidroxiurea para reducir las concentraciones altas de plaquetas (>1 millón).[33] Sin embargo, los datos de una revisión retrospectiva de 150 pacientes sometidos a cirugía proporcionaron documentación que indica que 8% de los pacientes que presentaron una tromboembolia y 7% una hemorragia grave debido a la citorreducción previa y la heparina subcutánea posoperatoria usada en la mitad de los pacientes.[34]

La hidroxiurea es útil en los pacientes con esplenomegalia, pero puede tener un posible efecto leucemógeno.[4] La cladribina ha obtenido respuesta favorable como alternativa a la hidroxiurea en aquellos pacientes con trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía.[35] El uso del interferón α puede resultar en respuestas hematológicas como la reducción en el tamaño del bazo en 30 a 50% de los pacientes, a pesar de que muchos pacientes no toleran este medicamento.[36,37] Se tienen informes de una respuesta favorable a la talidomida y la lenalidomida en alrededor de 20 a 60% de los pacientes.[17-19,38,39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Un tercio de 34 pacientes asintomáticos que usaron tipifarnib lograron una respuesta que se definió como una reducción de 50% de la esplenomegalia o llegar a prescindir de las transfusiones.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un enfoque más dinámico, implica el trasplante de células madre periféricas alógenas o trasplante de médula ósea cuando hay un hermano donante idóneo disponible.[41-44] El trasplante de células madre alogénicas es el único tratamiento curativo disponible, pero la mortalidad y la morbilidad limitan su uso a los pacientes más jóvenes de riesgo alto.[44] La detección de la mutación JAK2 después de un trasplante se relaciona con un pronóstico más precario.[45]

Opciones de tratamiento:

1. Ruxolitinib.[28-31]
2. Estudios o ensayos clínicos con otros inhibidores de JAK2.
3. Hidroxiurea.[3,4]
4. Trasplante de células madre periféricas o de médula ósea alogénicas.[42-44,46]
5. Talidomida.[17,22,38,39,41]
6. Lenalidomida.[19,24,25]
7. Pomalidomida.[26]
8. Esplenectomía.[32,47]
9. Radioterapia esplénica o radioterapia dirigida a sitios de hematopoyesis extramedular sintomática (por ejemplo, ganglios linfáticos grandes, compresión de la médula espinal).[4]
10. Cladribina.[35]
11. Interferón-α.[36,37]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés primary myelofibrosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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