Clasificación celular de los tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación

Los tumores trofoblásticos de la gestación (TTG) y las neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) se pueden clasificar de la siguiente manera:[1]

• Mola hidatidiforme (MH).
  • MH completa.
  • MH parcial.
  • Mola invasora (corioadenoma destruens).
• NTG.
  • Coriocarcinoma.
  • Tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP; muy poco frecuente).
  • Tumor trofoblástico epitelioide (TTE; aún menos frecuente).

La MH hidatidiforme se define como los productos de la concepción que muestran inflamaciones macroscópicas como quistes de las vellosidades coriónicas que se deben a la acumulación de líquido. Hay desintegración y pérdida de vasos sanguíneos en el núcleo velloso.

Una mola completa se presenta cuando un óvulo expulsado de su núcleo materno es fertilizado por un espermatozoide único, con la consiguiente duplicación cromosómica, o por dos espermatozoides; lo que resulta en cada caso en un cariotipo diploide. El primer caso siempre produce una mola con un cariotipo de 46 XX, ya que por lo menos se necesita un cromosoma X para la viabilidad y un cariotipo de 46 YY es rápidamente letal para el óvulo. El último caso puede producir un cariotipo de 46 XX o 46 XY. Cerca de 90% de la MH completas son 46 XX. En el examen ecográfico, las molas completas revelan con escasa frecuencia un feto o líquido amniótico.

Una mola parcial se presenta cuando el óvulo retiene su núcleo, pero es fertilizado por un único espermatozoide, con la posterior duplicación de cromosomas, o es fertilizada por dos espermatozoides; los cariotipos triploides posibles resultantes son 69 XXY, 69 XXX o 69 XYY. Por consiguiente, en contraposición con una mola completa, los cromosomas de la mola lunar parcial son solo de cerca de dos tercios de origen paterno. En contraste con las molas completas, las molas parciales habitualmente muestran un feto, que hasta puede ser viable, y el líquido amniótico es visible.

Las MH completas tienen de 15 a 25% de riesgo de convertirse en NTG, pero la transformación en una neoplasia maligna es mucho menos frecuente (<5%) en el caso de molas parciales.

Las molas invasoras (corioadenoma destruens) son lesiones localmente invasoras, rara vez metastásicas, caracterizadas microscópicamente por invasión trofoblástica del miometrio con estructuras vellosas identificables. Habitualmente tienen un cariotipo diploide, pero pueden ser aneuploides. Microscópicamente, estas lesiones se caracterizan por hiperplasia de elementos citotrofoblásticos y sincitiales y por la persistencia de estructuras vellosas. En su aspecto histológico, se pueden parecer a los coriocarcinomas. Las molas invasoras tienen un comportamiento más dinámico que las MH completas o parciales, y se tratan de modo similar al coriocarcinoma (es decir, con quimioterapia). Sin embargo, a diferencia de un coriocarcinoma, pueden retroceder espontáneamente.

El coriocarcinoma es un tumor maligno del epitelio trofoblástico. El músculo uterino y los vasos sanguíneos son invadidos con áreas de hemorragia y necrosis. Columnas y láminas de tejido trofoblástico invaden los tejidos normales y se diseminan hasta sitios distantes, los más comunes de los cuales son los pulmones, el cerebro, el hígado, la pelvis, la vagina, el bazo, los intestinos y los riñones. La mayoría de los coriocarcinomas tienen un cariotipo aneuploide y cerca de tres cuartos contienen un cromosoma Y. La mayoría se presentan luego de un embarazo de MH, un aborto espontáneo o un embarazo ectópico, pero alrededor de un cuarto vienen precedidos de un embarazo a término. Casi todas las NTG que están precedidas por un embarazo no molar son coriocarcinomas; las raras excepciones son tumores trofoblásticos de sitio placentario (TTSP).[1]

La enfermedad por TTSP es el resultado de un tumor muy poco frecuente que se origina en el sitio de implantación placentaria y se asemeja a una forma exagerada de endometritis sincitial. Las células trofoblásticas se infiltran en el miometrio y hay invasión vascular. El lactógeno placentario humano está presente en las células del tumor, mientras que la tinción con inmunoperoxidasa para la gonadotropina coriónica humana (GCh) es positiva solamente en algunas células dispersas y los aumentos de la GCh sérica son relativamente bajos en comparación con los aumentos marcados que se observan en un coriocarcinoma. La GCh no es un marcador confiable de volumen tumoral..[1,2] Los TTSP tienen tasas de crecimiento mucho más bajas que el coriocarcinoma y la presentación después de un embarazo a término a menudo se demora por meses o años. Son generalmente resistentes a la quimioterapia. Por consiguiente, la histerectomía es el tratamiento primario estándar si el tumor está confinado en el útero. Sin embargo, cerca de 35% de los TTSP exhiben metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. [2,3] Los sitios comunes de metástasis incluyen los pulmones, la pelvis y los ganglios linfáticos. También se observaron metástasis en el sistema nervioso central, los riñones y el hígado.

El tumor trofoblástico epitelioide es un tumor trofoblástico de la gestación extremadamente poco frecuente.[4,5] Aunque originalmente se lo mencionó como coriocarcinoma atípico, parece ser menos dinámico que el coriocarcinoma y ahora se lo considera como una entidad diferenciada. Desde el punto de vista patológico, tiene un patrón celular monomórfico de células epiteliales y se puede parecer al cáncer de células escamosas del cuello uterino cuando aparece en el conducto cervical. Su comportamiento clínico parece acercarse más a un TTSP que a un coriocarcinoma. Tiene un espectro de comportamiento clínico que varía de benigno a maligno. Cerca de un tercio de pacientes se presentan con metástasis, habitualmente en los pulmones.

Bibliografía

1. Lurain JR: Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 6 (6): 347-53, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, et al.: Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med 47 (5): 337-41, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, et al.: Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 374 (9683): 48-55, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Shih IM, Kurman RJ: Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol 22 (11): 1393-403, 1998.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al.: Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med 53 (7): 465-75, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   

Información sobre los estadios de los tumores y las neoplasias trofoblásticas de la gestación

La MH (embarazo molar) es una enfermedad limitada a la cavidad uterina.

Mola invasora (corioadenoma destruens) es una lesión localmente invasora, con poco frecuencia metastásica.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) diseñaron la estadificación para definir la neoplasia trofoblástica gestacional.[1,2] En las definiciones de AJCC, las categorías T, N y M corresponden a los estadios aceptados por la FIGO. El sistema de estadificación y clasificación de FIGO es de uso más común, pero se incluyen ambos sistemas con fines comparativos. En algunos registros de tumores se promueve el registro de la clasificación en ambos sistemas.

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM para definir los tumores trofoblásticos de la gestación.[1] Dadas las tasas altas de curación, incluso en el entorno de la enfermedad metastásica, el sistema TNM tiene un valor pronóstico limitado. De hecho, la designación ganglionar regional no es parte del sistema de estadificación ordinario. Sin embargo, en la poco frecuente circunstancia de compromiso ganglionar, el pronóstico es malo.

Dentro de los grupos anatómicos del AJCC (I–IV), hay una subclasificación pronóstica de riesgo bajo (A) y una de riesgo alto (B), con base en el índice de calificación pronóstica derivado del sistema de calificación de FIGO/OMS en el Cuadro 4 a continuación.

El sistema de estadificación FIGO se presenta a continuación:[2]

Además, el sistema de estadificación FIGO incorpora un índice de calificación pronóstica de la OMS modificado. Los puntajes de los ocho factores de riesgo se suman e incorporan en el estadio FIGO, separados por dos puntos (es decir, estadio II:4, estadio IV:9, etc.) Los puntajes de 0 a 6 se consideran de riesgo bajo y equivalen a la subclase A en el sistema de estadificación del AJCC a continuación, mientras que los puntajes mayores de 6 se consideran de riesgo alto y equivalen a la subclase B del AJCC. Este es el sistema de calificación más común utilizado actualmente. Desafortunadamente, se ha publicado una variedad de sistemas de calificación del riesgo que hacen difícil la comparación de resultados.

Bibliografía

1. Gestational trophoblastic tumors. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, p 439. 
   
   
2. FIGO Committee on Gynecologic Oncology.: Current FIGO staging for cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 105 (1): 3-4, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

La mayoría de las molas hidatiformes (MH) son benignas y se tratan de modo conservador mediante dilatación, evacuación por succión y curetaje. Sin embargo, ya que conllevan un riesgo de persistir o evolucionar a neoplasias trofoblásticas de la gestación (NTG) malignas, se les debe realizar un seguimiento cuidadoso con concentraciones de gonadotropina coriónica humana (GCh) sérica semanal hasta la normalización. Generalmente se recomienda un seguimiento mensual durante seis meses, aunque la duración de esta fase del seguimiento no se basa en estudios empíricos.

La piedra angular de manejo de las NTG es la institución inmediata del tratamiento y el seguimiento continuo en intervalos muy cercanos de los valores cuantitativos de la gonadotropina coriónica humana β (GChβ). Cuando se comienza con la quimioterapia, el intervalo entre los ciclos rara vez debe exceder de 14 a 21 días, según el régimen usado. Se recomienda que los pacientes reciban de 1 a 3 ciclos de quimioterapia después del primer valor cuantitativo normal de GChβ, según el grado de la enfermedad. Se debe utilizar el Modified WHO Prognostic Scoring System (WHO) (ver Cuadro 4) e iniciar la administración de quimioterapia combinada cuando esté justificada por el puntaje del paciente. Si se diagnostica una NTG, el examen de rutina incluye los siguientes procedimientos:

• GChβ sérica.
• Análisis de sangre para determinar el funcionamiento del hígado, los riñones y la médula ósea.
• Radiografía del tórax.
• Ecografía pélvica.
• Tomografía computarizada o imaginología por resonancia magnética de la cabeza (en el caso de signos de coriocarcinoma o del sistema nervioso central).

El tratamiento de una NTG depende de la categoría de riesgo determinada por el Índice de Calificación Pronóstica Modificado de la OMS adaptado por la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (ver Cuadro 4). Dado que los muy poco frecuentes tumores trofoblásticos de sitio placentario (TTSP) y los aún menos frecuentes tumores trofoblásticos epitelioides (TTE) son entidades biológicamente diferenciadas, se describe su manejo en forma separada.

La vigilancia exacta de la GCh es fundamental para diagnosticar con éxito y vigilar el curso del tratamiento de las enfermedades trofoblásticas de la gestación. Los resultados falsos positivos pueden conducir a un diagnóstico y tratamiento inapropiados y, por consiguiente, se deben reducir al mínimo. La siguiente es una lista de diagnósticos posibles alternativos para considerar en los casos de GCh baja.

La prueba de la GCh sérica depende de la detección de dos anticuerpos en la molécula de GCh. Los anticuerpos son anticuerpos policlonales o monoclonales derivados de diversos animales: ratón, conejo, cabra u oveja. En los seres humanos con anticuerpos heterofílicos (o de especie cruzada), los anticuerpo se unen en el ensayo, conduciendo a un resultado falso positivo. Esto fue un problema común con uno de los ensayos comercializados hasta que se rediseñara en 2003. Los anticuerpos heterofílicos no pueden cruzar la barrera de filtración glomerular, de manera que el desempeño de una GCh en la orina puede eliminar esta fuente de un resultado positivo de la prueba. Se debe analizar la muestra de orina usando el mismo sistema general reservado para el suero, en contraposición con las pruebas de venta libre de embarazo en la orina, para evitar la reducida sensibilidad de estos últimos.

El tallo anterior de la hipófisis secreta la hormona luteinizante (HL), que comparte una subunidad alfabética con la GCh. En los ciclos menstruales normales, la GCh generada por la hipófisis se puede detectar en el momento del aumento de la HL. El estrógeno aporta una retroalimentación negativa para esta secreción de HL y actúa como agente de supresión. En las pacientes con estados de bajo contenido de estrógeno (perimenopausia, menopausia y posooforectomía), se pueden secretar GCh hipofisaria en cantidades crecientes, aunque solo se registraron concentraciones de 1 a 32 mui/ml.[1] Para confirmar el origen hipofisario de la GCh, se comienza a administrar a las pacientes dosis altas de pastillas anticonceptivas orales para producir una fuente exógena de estrógeno. En general, las pacientes con GCh hipofisaria tendrán suprimidas sus concentraciones de GCh después de tres semanas con este régimen.[1]

Bibliografía

1. Muller CY, Cole LA: The quagmire of hCG and hCG testing in gynecologic oncology. Gynecol Oncol 112 (3): 663-72, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   

Manejo de la mola hidatidiforme (HM)

El tratamiento de la MH es competencia del obstetra/ginecólogo y no se tratará por separado aquí. Sin embargo, después del diagnóstico y el tratamiento de HM, se debe supervisar a las pacientes para descartar la posibilidad de una neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) metastásica. En casi todos los casos, esto se puede realizar con la vigilancia de rutina de la gonadotropina coriónica humana β (GChβ) sérica para documentar su retorno a la normalidad. Durante el período de seguimiento, es importante una forma eficaz de anticoncepción para evitar la confusión que se puede presentar con una GChβ en aumento como resultado de un embarazo.

La quimioterapia es necesaria cuando se presentan las siguientes características:

1. Valor cuantitativo en aumento de la GChβ durante dos semanas (3 valores cuantitativos).
2. Diagnóstico de tejido de coriocarcinoma.
3. Estabilización de la GChβ durante tres semanas.
4. Persistencia de GChβ detectable después de seis meses de la evacuación de la mola
5. Enfermedad metastásica.
6. Elevación de la GChβ después de un valor normal.
7. Hemorragia posevacuación que no obedeció a tejidos retenidos.

La quimioterapia se necesita como último recurso ante la persistencia o transformación neoplásica en cerca de 15 a 20% de las pacientes después de la evacuación de una MH completa, pero en menos de 5% de las pacientes con MH parcial. La quimioterapia es la misma que para una NTG no metastásica.

En las mujeres con MH completas, el riesgo de persistencia o transformación neoplásica aproximadamente se duplica en el entorno de ciertas características, incluso las siguientes:

• Edad de más de 35 años o de menos de 20 años.
• GChβ sérica de más de 100.000 UI/l antes de la evacuación.
• Útero más grande que el que corresponde a la edad.
• Masa molar uterina grande.
• Quistes ováricos grandes (>6 cm).
• Preeclampsia.
• Hipertiroidismo.
• Hiperemesis del embarazo.
• Embolización trofoblástica.
• Coagulación intravascular diseminada.

Hay estudios que mostraron que un solo ciclo de dactinomicina o metotrexato profilácticos pueden disminuir el riesgo de una NTG posmolar.[1-3] Sin embargo, es motivo de preocupación que la quimioprofilaxis aumente la resistencia tumoral a la terapia estándar en las mujeres que posteriormente presentan una NTG.[1] En consecuencia, esta práctica generalmente se limita a los países en los que un gran número de mujeres no retornan para el seguimiento.

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés hydatidiform mole. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Kim DS, Moon H, Kim KT, et al.: Effects of prophylactic chemotherapy for persistent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole. Obstet Gynecol 67 (5): 690-4, 1986.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Limpongsanurak S: Prophylactic actinomycin D for high-risk complete hydatidiform mole. J Reprod Med 46 (2): 110-6, 2001.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Uberti EM, Fajardo Mdo C, Ferreira SV, et al.: Reproductive outcome after discharge of patients with high-risk hydatidiform mole with or without use of one bolus dose of actinomycin D, as prophylactic chemotherapy, during the uterine evacuation of molar pregnancy. Gynecol Oncol 115 (3): 476-81, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo bajo (puntaje FIGO 0–6)

No hay consenso sobre el mejor régimen de quimioterapia para el tratamiento inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo bajo; los regímenes de primera línea varían según la geografía y la preferencia institucional. La mayoría de los regímenes no se compararon entre sí y, por consiguiente, el nivel de los datos probatorios para la eficacia son a menudo limitados al grado de comprobación 3iiDii, excepto como se observa a continuación. Es importante señalar que, aunque hay diferencias en la tasa de remisión inicial entre los regímenes, el rescate con los regímenes alternativos es muy eficaz, y las tasas máximas de curación son generalmente de 99% o más. El régimen inicial se administra en general hasta que se logra una concentración normal de GChβ (según la institución) y se mantiene durante tres semanas consecutivas (o por lo menos durante un ciclo de tratamiento posterior a la normalización de la GChβ). Se instituye un régimen de rescate si se presenta cualquiera de las siguientes situaciones:

• Meseta de la GChβ durante tres semanas (definida como una disminución de 10% o menos durante tres semanas consecutivas).
• Aumento de más de 20% de la GChβ durante dos semanas consecutivas.
• Aparición de metástasis.

En una revisión sistemática realizada por el Cochrane Collaboration, se evaluó el uso de la quimioterapia en el manejo de primera línea de las NTG de riesgo bajo.[1] En esta revisión sistemática, se identificaron cuatro ensayos aleatorizados controlados.[2-5]

En tres de los ensayos aleatorizados,[3-5] se compararon los mismos dos regímenes de uso común:

• Dactinomicina intravenosa en pulsos (1,25 mg/m²) dos veces por semana.
• Metotrexato intramuscular (30 mg/m²) una vez por semana.

Estos tres ensayos incluyeron un total de 392 pacientes. Los tres ensayos mostraron mejores tasas de respuesta completa (RC) primaria sin la necesidad de terapia adicional de rescate relacionada con la dactinomicina en pulsos (riesgo relativo [RR] de curación = 3,00; IC 95%, 1,10–8,17), a pesar de que la magnitud del beneficio mostró una heterogeneidad significativa (I² estadístico = 79%).[3-5][Grado de comprobación: 1iiDii] También se necesitaron menos ciclos de terapia para lograr una RC y cura con el tratamiento con dactinomicina. Como era de esperar, la quimioterapia de rescate fue casi uniformemente exitosa, dado que casi todas las pacientes de NTG de riesgo bajo en definitiva se curan, independientemente del régimen quimioterapéutico inicial. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la mayor parte de las toxicidades, incluso las siguientes:

• Náuseas y vómitos.
• Diarrea.
• Toxicidad hematológica.
• Toxicidad hepática.

Hubo un aumento estadísticamente significativo de toxicidad dermatológica, incluso alopecia, relacionado con la dactinomicina. Sin embargo, en el estudio más grande,[5] hubo más toxicidad gastrointestinal estadísticamente significativa, náuseas de grado 2, vómitos de grados 1 a 2, y neutropenia de grados 1 a 3 en el grupo de dactinomicina. En ese estudio, las pacientes de coriocarcinoma y las pacientes con puntaje de riesgo de 5 a 6 tuvieron una tasa de RC peor al tratamiento inicial con un solo fármaco y el metotrexato fue virtualmente ineficaz.[5]

El cuarto ensayo aleatorizado fue un estudio muy pequeño de 45 pacientes en el que se comparó un régimen de cinco días de dactinomicina (10 μg/kg) con un régimen de ocho días de metotrexato (1 mg/kg) y ácido folínico (0,1 mg/kg) en días alternados. En el grupo de dactinomicina, hubo una disminución estadísticamente significativa de riesgo de fracaso de lograr una cura primaria sin necesidad de terapia de rescate (RR = 0,57; IC 95%, 0,40–0,81).[2][Grado de comprobación: 1iiDii] Hubo menos alopecia relacionada con el metotrexato, pero más toxicidad hepática.

En la revisión sistemática de Cochrane también se resumieron los datos probatorios de cuatro ensayos no aleatorizados, pero las comparaciones entre los estudios son difíciles. Los regímenes evaluados en esos estudios se incluyen en la lista siguiente:[1][Grado de comprobación: 3iiDii]

Entre los tratamientos más comúnmente usados se incluyen los siguientes:

1. Régimen Charing Cross de ocho días. Metotrexato (50 mg intramusculares[IM] los días 1, 3, 5 y 7) y ácido folínico (7,5 mg orales los días 2, 4, 6 y 8). Este puede ser el régimen más común en todo el mundo,[1,6] pero no se comparó directamente con otros regímenes.

2. Dactinomicina en pulsos cada dos semanas (1,25 mg/m² IV).

3. Metotrexato semanal (30 mg/m² IM). La eficacia de este régimen parece ser baja para los coriocarcinomas y para las pacientes con puntajes de riesgo de 5 a 6 según la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO).

Entre otros tratamientos de uso menos común se incluyen los siguientes:[1]

• Un régimen de ocho días de metotrexato ( (1 mg/kg IM los días 1, 3, 5 y 7) y ácido folínico (0,1 mg/kg IM los días 2, 4, 6 y 8).
• Metotrexato (20 mg/m² IM los días 1–5), repetido cada 14 días.
• Dactinomicina (12 μg/kg/día IV los días 1–5), repetido cada 2–3 semanas. Este régimen ha caído en desgracia debido a la alopecia y las náuseas sustanciales que provoca.
• Metotrexato (20 mg IM diarios los días 1–5) y dactinomicina (500 μg IV diarios los días 1–5), repetido cada 14 días.
• Dactinomicina (10 μg/kg/day, los días 1–5), repetido cada dos semanas.
• Metotrexato (0,4 mg/kg/día IM diario los días 1–5), repetido cada siete días.
• Etopósido (100 mg/m²/día IV los días 1–5 o 250 mg/m² IV los días 1 y 3) en intervalos de 10 días.[7]

Una paciente poco frecuente con un tumor que se vuelve resistente al tratamiento de quimioterapia con un fármaco único se trata con uno de los regímenes combinados descritos a continuación para las NTG de riesgo alto. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7).)

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés low risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, et al.: First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev (1): CD007102, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Lertkhachonsuk AA, Israngura N, Wilailak S, et al.: Actinomycin d versus methotrexate-folinic acid as the treatment of stage I, low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a randomized controlled trial. Int J Gynecol Cancer 19 (5): 985-8, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Gilani MM, Yarandi F, Eftekhar Z, et al.: Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 45 (2): 161-4, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Yarandi F, Eftekhar Z, Shojaei H, et al.: Pulse methotrexate versus pulse actinomycin D in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynaecol Obstet 103 (1): 33-7, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Osborne RJ, Filiaci V, Schink JC, et al.: Phase III trial of weekly methotrexate or pulsed dactinomycin for low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 29 (7): 825-31, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Khan F, Everard J, Ahmed S, et al.: Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects. Br J Cancer 89 (12): 2197-201, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Hitchins RN, Holden L, Newlands ES, et al.: Single agent etoposide in gestational trophoblastic tumours. Experience at Charing Cross Hospital 1978-1987. Eur J Cancer Clin Oncol 24 (6): 1041-6, 1988.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento de la neoplasia trofoblástica de la gestación de riesgo alto (puntaje FIGO ≥7)

La quimioterapia multifarmacológica es estándar para el manejo inicial de la neoplasia trofoblástica de la gestación (NTG) de riesgo alto. Una revisión sistemática de la bibliografía reveló solamente un ensayo controlado aleatorizado (y no ensayos de alta calidad) conducido en la década de 1980 en el que se comparó regímenes quimioterapéuticos multifarmacológicos para las NTG de riesgo alto.[1] En el ensayo, solo se asignó al azar a 42 mujeres al régimen CHAMOMA (es decir, metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina) o al régimen MAC (es decir, metotrexato, dactinomicina y clorambucilo).[2] Hubo sustancialmente más toxicidad peligrosa para la vida en el grupo de CHAMOMA sin datos probatorios de una eficacia más alta. Sin embargo, hubo graves problemas metodológicos en este ensayo. Supuestamente estuvo diseñado como un ensayo de equivalencia pero, debido al tamaño pequeño de la muestra, el ensayo tuvo un poder estadístico inadecuado para evaluar equivalencia. Además, no se informó sobre las características de las pacientes asignadas al azar a los dos grupos del estudio (aunque los autores indicaron que no hubo ninguna diferencia importante entre las poblaciones de pacientes asignadas a cada grupo) ni se describió el método de aleatorización o encubrimiento de las asignaciones.

No hay ensayos aleatorizados que comparen los regímenes de uso común para establecer la superioridad de uno sobre otro. En consecuencia, la bibliografía no permite extraer conclusiones firmes acerca del mejor régimen quimioterapéutico.[1][Grado de comprobación: 3iiiDii] No obstante, dado que el régimen EMA/CO (es decir, etopósido, metotrexato y dactinomicina-vincristina y ciclofosfamida) es el régimen más comúnmente usado, se proporcionan las características específicas en el Cuadro 5 a continuación.[3-5]

Los ciclos se repiten cada dos semanas (los días 15, 16 y 22) hasta que desaparece cualquier metástasis presente en el momento del diagnóstico y la gonadotropina coriónica humana β (GChβ) sérica se normaliza; luego, el tratamiento habitualmente continúa durante 3 a 4 ciclos adicionales.

Los resultado de una serie grande de casos consecutivos de 272 pacientes con hasta 16 años de seguimiento mostraron una tasa de remisión completa de 78% con este régimen; estos resultados concuerdan con otras series de casos en la bibliografía en las que se empleó EMA/CO.[3] En más de dos tercios de las mujeres que no tuvieron una respuesta completa o que sufrieron posteriormente una recidiva de la enfermedad, se logró el rescate con regímenes basados en cisplatino (con resección de la metástasis o sin ella), lo que rindió una tasa de curación a largo plazo de 86,2% (IC 95%, 81,9%–90,5%).[3][Grado de comprobación: 3iiA] Entre las mujeres con útero intacto, cerca de la mitad retuvo su fecundidad. Las pacientes con metástasis cerebrales documentadas recibieron dosis más altas de metotrexato sistémico como parte del componente EMA (es decir, etopósido, metotrexato, ácido folínico y dactinomicina) del régimen EMA/CO (1 gm/m² IV durante 24 horas, seguido por rescate con 12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas de ácido folínico 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis cerebrales recibieron una dosis aumentada de metotrexato sistémico de 1 gm/m² durante 24 horas, seguido de ácido folínico ((12 dosis de 15 mg orales cada 6 horas empezando 32 horas después del metotrexato). Las pacientes con metástasis pulmonares recibieron profilaxis craneal con irradiación y ciclos de 12,5 mg de metotrexato intratecal cada dos semanas con el régimen CO (es decir, ciclofosfamida y vincristina).

Entre los ejemplos de otros regímenes que se han usado se incluyen los siguientes:[1]

• MAC: metotrexato, ácido folínico, dactinomicina y ciclofosfamida.
• Otro MAC: metotrexato, dactinomicina y clorambucilo.
• EMA: etopósido, metotrexato, ácido folínico y dactinomicina (EMA/CO sin el CO).
• CHAMOCA: metotrexato, dactinomicina, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalán, hidroxiurea y vincristina.
• CHAMOMA: metotrexato, ácido folínico, hidroxiurea, dactinomicina, vincristina, melfalán y doxorrubicina.

Las metástasis cerebrales se relacionan con un pronóstico precario, particularmente cuando están presentes metástasis hepáticas.[6-8] Sin embargo, incluso las pacientes con metástasis cerebrales pueden lograr una remisión a largo plazo en 50 a 80% de los casos.[3,4,8] Las pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) reciben tratamiento adicional simultáneamente con la iniciación de la quimioterapia sistémica. En algunos centros se usa la irradiación total del cerebro (30 Gy en fracciones de 2 Gy), con metotrexato intratecal o sin este. [6] Sin embargo, algunos investigadores omiten la radiación craneal y se apoyan en la sustitución de la dosis estándar de metotrexato del régimen EMA/CO con la dosis más alta de 1000 mg/m² IV durante 24 horas en el primer día, tal como se indicó más arriba, para lograr niveles terapéuticos en el SNC.[8]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés high risk metastatic gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Deng L, Yan X, Zhang J, et al.: Combination chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumour. Cochrane Database Syst Rev (2): CD005196, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Curry SL, Blessing JA, DiSaia PJ, et al.: A prospective randomized comparison of methotrexate, dactinomycin, and chlorambucil versus methotrexate, dactinomycin, cyclophosphamide, doxorubicin, melphalan, hydroxyurea, and vincristine in "poor prognosis" metastatic gestational trophoblastic disease: a Gynecologic Oncology Group study. Obstet Gynecol 73 (3 Pt 1): 357-62, 1989.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Bower M, Newlands ES, Holden L, et al.: EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 15 (7): 2636-43, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Escobar PF, Lurain JR, Singh DK, et al.: Treatment of high-risk gestational trophoblastic neoplasia with etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, and vincristine chemotherapy. Gynecol Oncol 91 (3): 552-7, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Lurain JR, Singh DK, Schink JC: Management of metastatic high-risk gestational trophoblastic neoplasia: FIGO stages II-IV: risk factor score > or = 7. J Reprod Med 55 (5-6): 199-207, 2010 May-Jun.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Small W Jr, Lurain JR, Shetty RM, et al.: Gestational trophoblastic disease metastatic to the brain. Radiology 200 (1): 277-80, 1996.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Crawford RA, Newlands E, Rustin GJ, et al.: Gestational trophoblastic disease with liver metastases: the Charing Cross experience. Br J Obstet Gynaecol 104 (1): 105-9, 1997.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, et al.: Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med 47 (6): 465-71, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario

Debido a la poca frecuencia de este tumor, los informes de resultados terapéuticos se limitan a series de casos relativamente pequeñas con inscripción que se extiende por períodos de tiempo muy largos. En consecuencia, se pueden realizar pocas comparaciones fiables entre los abordajes quirúrgicos o los regímenes de quimioterapia. De todos modos, hay diferencias en la biología subyacente entre los tumores trofoblásticos de la gestación en sitios placentarios (TTGP) y los otros tumores trofoblásticos de la gestación —especialmente la resistencia a la quimioterapia— que justifican estrategias de tratamiento específicas como las siguientes:

1. Tumor confinado en el útero (estadio I de la Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique [FIGO]).

   La histerectomía es el tratamiento preferido.[1,2] En una serie retrospectiva relativamente grande de casos consecutivos basada en la población con 62 mujeres con TTGP, 33 tenían la enfermedad confinada en el útero y se trataron con histerectomía (n = 17) o con histerectomía más quimioterapia (n = 16). La supervivencia general a 10 años fue virtualmente idéntica en los dos grupos (90 y 91%, respectivamente). Solo hubo una recidiva en el grupo de cirugía y dos en el grupo de terapia combinada.[2] [Grado de comprobación: 3iDii] Hay pocos datos probatorios para guiar la extensión óptima de la cirugía (por ejemplo, resección de ganglios linfáticos u ooforectomía).

2. Tumores con diseminación extrauterina hasta las estructuras genitales (estadio II de FIGO).

   Resección completa con quimioterapia adyuvante o sin esta. Debido a que la tasa de recaída es alta después de la cirugía y la mortalidad general de las pacientes es alta, se deberá considerar la quimioterapia adyuvante multifarmacológica.[1,2][Grado de comprobación: 3iDii] Sin embargo, el efecto de la terapia adyuvante en la mortalidad general es incierto.

3. Tumores metastásicos (estadios III y IV de FIGO).

   Quimioterapia multifarmacológica. Se ha utilizado una variedad de regímenes sin comparaciones directas para determinar cuál es superior. Algunos de los regímenes incluyen los siguientes fármacos:[1,2]

   • EMA/CO: actinomicina D, etopósido, metotrexato con rescate de ácido folínico, vincristina, ciclofosfamida. Aparentemente este es el régimen más utilizado.
   • EP/EMA: actinomicina D, etopósido, metotrexato con rescate de ácido folínico y cisplatino.
   • MAE: metotrexato con rescate de ácido folínico, actinomicina D y etopósido.

En parte debido a la inherente quimiorresistencia de los TTGP, a menudo se considera la resección de los tumores además de los regímenes de quimioterapia que se utilizan para las neoplasias trofoblásticas de la gestación de riesgo alto. En series retrospectivas, la cirugía adyuvante, como la histerectomía, la resección de metástasis pulmonares o la extirpación de lesiones abdominales obstructivas, se relacionó con un control favorable de la enfermedad, Sin embargo, no queda claro cuál es el componente de los resultados favorables que se puede atribuir a la cirugía frente a los factores de selección de los pacientes.[2,3][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés placental-site gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Lurain JR: Gestational trophoblastic tumors. Semin Surg Oncol 6 (6): 347-53, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Schmid P, Nagai Y, Agarwal R, et al.: Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 374 (9683): 48-55, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, et al.: Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med 47 (5): 337-41, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento del tumor trofoblástico epitelial

Estos tumores son excesivamente poco frecuentes. Hay poca información para guiar el tratamiento. No obstante, como su comportamiento y pronóstico son similares a los tumores trofoblásticos de sitio placentario, es razonable tratarlo de manera similar. (Parea mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación de sitio placentario.) Solo una minoría de estos tumores tienen comportamiento maligno, pero no son muy sensibles a la terapia sistémica. Se ha utilizado una variedad de regímenes de quimioterapia.[1]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés placental-site gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al.: Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med 53 (7): 465-75, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   

Tratamiento del tumor trofoblástico de la gestación recidivante o resistente a la quimioterapia

La enfermedad recidivante indica fracaso del tratamiento previo con quimioterapia a menos que la terapia inicial haya sido solo cirugía. Un estudio reciente encontró recidiva de la enfermedad en 2,5% de las pacientes con enfermedad no metastásica, 3,7% de las pacientes con pronóstico favorable de enfermedad metastásica y 13% de las pacientes con un pronóstico precario de enfermedad metastásica.[1] Casi todas las recidivas se presentan en un lapso de tres años después de la remisión (85% antes de los 18 meses). Una paciente cuya enfermedad evoluciona después de la terapia primaria con cirugía se trata con quimioterapia de un solo fármaco, a menos luego se presente uno de los factores de pronóstico precario para los que se necesita quimioterapia combinada. La recaída después de la quimioterapia automáticamente coloca a la paciente en la categoría de riesgo alto. Estas pacientes se deberán tratar con quimioterapia intensiva.

Los informes sobre quimioterapia combinada se originan en pequeñas series de casos retrospectivas. La supervivencia sin enfermedad a largo plazo se puede lograr en más de 50% de los casos con regímenes de fármacos combinados.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Se informó sobre una variedad de regímenes que incluyen combinaciones de los siguientes fármacos.[3-7]

• Cisplatino.
• Etopósido.
• Bleomicina.
• Ifosfamida.
• Paclitaxel.
• 5-fluorouracilo.
• Floxiridina.

Hay un número selecto de pacientes con tumores trofoblásticos de la gestación clínicamente detectables y resistentes a la quimioterapia, que se puede beneficiar de una cirugía de rescate.[8][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent gestational trophoblastic tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

1. Mutch DG, Soper JT, Babcock CJ, et al.: Recurrent gestational trophoblastic disease. Experience of the Southeastern Regional Trophoblastic Disease Center. Cancer 66 (5): 978-82, 1990.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Newlands ES: The management of recurrent and drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 17 (6): 905-23, 2003.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Matsui H, Iitsuka Y, Suzuka K, et al.: Salvage chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 49 (6): 438-42, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Xiang Y, Sun Z, Wan X, et al.: EMA/EP chemotherapy for chemorefractory gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 49 (6): 443-6, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Lurain JR, Nejad B: Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 97 (2): 618-23, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Wan X, Xiang Y, Yang X, et al.: Efficacy of the FAEV regimen in the treatment of high-risk, drug-resistant gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med 52 (10): 941-4, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Wang J, Short D, Sebire NJ, et al.: Salvage chemotherapy of relapsed or high-risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) with paclitaxel/cisplatin alternating with paclitaxel/etoposide (TP/TE). Ann Oncol 19 (9): 1578-83, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Lehman E, Gershenson DM, Burke TW, et al.: Salvage surgery for chemorefractory gestational trophoblastic disease. J Clin Oncol 12 (12): 2737-42, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   

Modificaciones a este sumario (09/29/2011)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes hechos a este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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National Cancer Institute: PDQ® Tumores y neoplasias trofoblásticas de la gestación. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/trofoblastico-de-gestacion/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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