Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles: Tratamiento (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general

Por fortuna, el cáncer es poco frecuente en los niños y adolescentes, aunque la incidencia general de cáncer infantil ha aumentado lentamente desde 1975.[1] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos o hematólogos pediatras, especialistas en rehabilitación, especialistas en enfermería pediátrica, trabajadores sociales y otros, con el fin de asegurarse que los pacientes reciban los tratamientos, cuidados médicos de apoyo y rehabilitación que les permita lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics delineó las directrices para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes de cáncer infantil.[2] En estos centros de oncología infantil, se llevan a cabo ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y la misma oportunidad de participar se les ofrece a la mayoría de los pacientes o sus familiares. Estos ensayos clínicos para niños y adolescentes con cáncer están diseñados generalmente para comparar lo que se considera un tratamiento posiblemente mejor con el tratamiento que se considera estándar. La mayor parte de los avances obtenidos en la identificación de tratamientos curativos para el cáncer infantil se lograron mediante ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Se han logrado mejoras considerables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50%. Para la leucemia mieloide aguda, la tasa de supervivencia a 5 años aumentó durante el mismo período de menos de 20 a 68% en niños menores de 15 años y de menos de 20 a 57% en adolescentes de 15 a 19 años.[1] Los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso porque los efectos secundarios del tratamiento de cáncer pueden persistir o presentarse meses o años después de este. (Para mayor información específica acerca de la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Leucemias mieloides en niños

Aproximadamente 20% de las leucemias infantiles son de origen mieloide y representan un espectro de neoplasias malignas hematopoyéticas.[3] La mayoría de las leucemias mieloides son agudas y las restantes incluyen los trastornos mieloproliferativos crónicos o subagudos como la leucemia mielógena crónica (LMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). Los síndromes mielodisplásicos (SMD) se presentan con mucha menos frecuencia en los niños que en los adultos y, casi invariablemente, consisten en afecciones clonales y preleucémicas.

La leucemia mieloide aguda (LMA) se define como un trastorno clonal ocasionado por una transformación maligna de una célula madre autorrenovable, derivada de la médula ósea o progenitora, la cual muestra una disminución en la tasa de autodestrucción, al igual que una capacidad de diferenciación anómala y, a menudo, limitada. Esta actividad conlleva un aumento en la acumulación en la médula ósea y otros órganos debido a estas células mieloides malignas. Para llamarse aguda, la médula ósea generalmente debe incluir más de 20% de blastocitos leucémicos, con algunas excepciones según se describe en secciones subsiguientes.

La LMC es el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez aunque representa solo de 10 a 15% de la leucemia mieloide infantil.[3] A pesar de que la LMC se diagnostica en niños muy pequeños, la mayoría de los pacientes tienen 6 años o más. La LMC es una panmielopatía clonal que incluye todos los linajes de las células hematopoyéticas. Aunque el recuento de glóbulos blancos (GB) puede resultar extremadamente elevado, la médula ósea no muestra un número alto de blastocitos leucémicos durante la fase crónica de esta enfermedad. La LMC se caracteriza, casi siempre, por la presencia del cromosoma Filadelfia, una traslocación entre los cromosomas 9 y 22 (es decir, t(9;22)) que produce la fusión de los genes BCR y ABL. Otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como la policitemia vera y la trombocitosis esencial, son extremadamente poco comunes en los niños.

La LMMJ representa el síndrome mieloproliferativo más común que se observa en niños menores. La LMMJ se manifiesta a una mediana de edad de 1,8 años y característicamente se presenta con hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, fiebre y erupción cutánea con un recuento de GB alto y mayor número de monocitos circulantes.[4] Además, los pacientes suelen tener hemoglobina F elevada, hipersensibilidad de las células leucémicas al factor estimulante de la colonia de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), monosomía 7 y mutaciones de las células leucémicas en un gen que está afectado por la señalización de la vía de RAS (por ejemplo, NF1, KRAS/NRAS, PTPN11 o CBL).[4,5]

El trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria) que se observa en lactantes con el síndrome de Down representa una expansión clonal de mieloblastos que puede resultar difícil de distinguir de la LMA. Cabe destacar que el TMT remite de manera espontánea en la mayoría de los casos en los tres primeros meses de vida. Los blastocitos del TMT generalmente tienen características de diferenciación megacarioblásticas y tienen mutaciones distintivas que comprenden el gen GATA1.[6,7] El TMT se puede presentar en lactantes fenotípicamente normales con mosaicismo genético en la médula ósea para la trisomía 21. Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas aparte de la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede pronosticar un mayor riesgo de presentar LMA más tarde.[8] Aproximadamente 20% de los lactantes con el síndrome de Down y TMT, a la larga presentan LMA, la mayoría de casos diagnosticados en los tres primeros años de vida.[7,8] En 10 a 20% de los niños afectados se presenta muerte prematura debido a complicaciones relacionadas con un TMT.[8,9] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales y pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva tienen particularmente riesgo alto de mortalidad prematura.[8]

Los SMD en niños representan un grupo heterogéneo de trastornos que se caracterizan por hematopoyesis ineficaz, deterioro en la maduración de los progenitores mieloides con características morfológicas displásicas y citopenias. A pesar de que la mayoría de los pacientes tiene médula ósea hipercelular sin un número elevado de blastocitos leucémicos, algunos pacientes pueden presentar una médula ósea muy hipocelular, dificultando la distinción entre la anemia aplásica grave y la LMA con número bajo de blastocitos.

Hay factores genéticos de riesgo relacionados con la presentación de una LMA. Hay una tasa de concordancia alta de LMA en gemelos idénticos; sin embargo, no se cree que esto se relacione con los riesgos genéticos sino, no más bien, con la circulación compartida y la incapacidad de un gemelo de rechazar las células leucémicas del otro gemelo durante el desarrollo fetal.[10-12] Se calcula que el riesgo de que cada gemelo fraterno presente leucemia es de 2 a 4 veces más alto hasta alrededor de los 6 años de edad; después de esa edad, el riesgo no es marcadamente superior al de la población general.[13,14] La presentación de la LMA también se ha relacionado con una variedad de síndromes predisponentes que resultan de los desajustes o inestabilidades de los cromosomas, los defectos en la reparación del ADN, las alteraciones en el receptor de la citocina o la activación de las señales de las vías de transducción, así como una alteración de la síntesis de proteínas.[15]

Síndromes genéticos heredados y adquiridos relacionados con neoplasias mieloides malignas

  • Síndromes hereditarios
    • Desajustes cromosómicos:
      • Síndrome de Down.
      • Monosomía familiar 7.
    • Síndromes de inestabilidad cromosómica:
      • Anemia de Fanconi.
      • Disqueratosis congénita.
      • Síndrome de Bloom.
    • Síndromes de crecimiento y defectos de las vías de señalización de la supervivencia celular:
      • Neurofibromatosis tipo 1 (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Síndrome de Noonan (particularmente la presencia de LMMJ).
      • Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann).
      • Síndrome de Shwachman-Diamond.
      • Anemia de Diamond-Blackfan.
      • Trombocitopenia amegacariocítica congénita.
      • Síndrome de la línea germinal de CBL (en especial, en la LMMJ).
  • Síndromes adquiridos
    • Anemia aplásica grave.
    • Hemoglobinuria nocturna paroxística.
    • Trombocitopenia amegacariocítica.
    • Monosomía 7 adquirida.
  • SMD familiar y síndromes de LMA [16]
    • Trastorno plaquetario familiar con propensión a presentar LMA (relacionada con mutaciones en la línea germinal de RUNX1).
    • Síndromes de SMD familiar y LMA familiares con mutaciones en la línea germinal de GATA2.
    • Síndromes de SMD familiar y LMA familiares con mutaciones en la línea germinal de CEBPA.
    • Trastornos de las características biológicas de los telómeros debido a una mutación en TERC o TERT (es decir, disqueratosis oculta congénita).

También está en estudio la susceptibilidad genética asindrómica a la LMA. Por ejemplo, la homocigosidad de un polimorfismo IKZF1 específico se relacionó con un mayor riesgo de LMA infantil.[17]

Bibliografía
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  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004. [PUBMED Abstract]
  3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed August 05, 2016.
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  13. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974. [PUBMED Abstract]
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  15. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.: Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 728-33, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. West AH, Godley LA, Churpek JE: Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci 1310: 111-8, 2014. [PUBMED Abstract]
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Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles

Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British

El primer sistema de clasificación morfológica e histoquímica integral de la leucemia mieloide aguda (LMA) fue elaborado por el grupo de cooperación French-American-British (FAB).[1-5] Este sistema de clasificación, reemplazado por el sistema de la Organización Mundial de la Salud (OMS) descrito a continuación, categorizó la LMA en los siguientes subtipos principales que, esencialmente, se basan en las características morfológicas y la detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje:

  • M0: leucemia mieloblástica aguda sin diferenciación.[6,7] La LMA M0, también conocida como LMA mínimamente diferenciada, no expresa mieloperoxidasa (MPO) en microscopía óptica, pero puede mostrar gránulos característicos en una microscopía electrónica. La LMA M0 se puede definir por la expresión de marcadores determinantes de conglomerados (CD) como el CD13, CD33 y CD117 (c-KIT) en ausencia de diferenciación linfoide.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación mínima, pero con la expresión de MPO que se detecta mediante análisis inmunohistoquímico o citometría de flujo.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con diferenciación.
  • M3: leucemia promielocítica aguda (LPA) tipo hipergranular. (Para mayor información sobre opciones de tratamiento en evaluación clínica, consultar la sección de este sumario sobre Leucemia promielocítica aguda).
  • M3v: LPA, variante microgranular. El citoplasma de promielocitos muestra una granularidad fina, y núcleos a menudo plegados. Las mismas repercusiones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda (LMMA).
  • M4Eo: LMMA con eosinofilia (eosinófilos anormales con gránulos basofílicos displásicos).
  • M5: leucemia monocítica aguda (LMoA).
    • M5a: LMoA sin diferenciación (monoblástica).
    • M5b: LMoA con diferenciación.
  • M6: leucemia eritroide aguda (LEA).
    • M6a: eritroleucemia.
    • M6b: leucemia eritroide pura (el componente de mieloblastos no es aparente).
    • M6c: presencia de mieloblastos y proeritroblastos.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda (LMCA).

Otros subtipos de LMA sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda y la leucemia basofílica aguda.

Sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud

En 2001, la OMS propuso un sistema de clasificación nuevo que incorporó información citogenética diagnóstica que se correlacionaba de forma más confiable con los resultados. En esta clasificación, los pacientes con t(8;21), inv(16), t(15;17) o traslocaciones de MLL, los cuales, de manera colectiva, constituían casi la mitad de los casos de LMA infantil, se clasificaron como LMA con anomalías citogenéticas recidivantes. Este sistema de clasificación también disminuyó el requisito del porcentaje de blastocitos leucémicos en la médula ósea para el diagnóstico de LMA de 30 a 20%; se aclaró adicionalmente que los pacientes con anomalías citogenéticas recidivantes no necesitaban cumplir los requisitos mínimos de blastocitos para considerarse con LMA.[8-10]

En 2008, la OMS amplió el número de anomalías citogenéticas relacionadas con la clasificación de la LMA y, por primera vez, incluyó mutaciones genéticas específicas (mutaciones en CEBPA y NPM) en su sistema de clasificación.[11] Dicho sistema de clasificación genética vincula la clase de LMA con el desenlace, y proporciona información biológica y pronóstica importante. Con el surgimiento de nuevas tecnologías que apuntan a la clasificación genética, epigenética, proteómica e inmunofenotípica, es probable que la clasificación de la LMA evolucione, y proporcione pronósticos informativos y pautas biológicas a los médicos e investigadores.

Clasificación de la OMS de la LMA

  • LMA con anomalías genéticas recidivantes:
    • LMA con t(8;21)(q22;q22), RUNX1-RUNX1T1 (CBFA2-AML1-ETO).
    • LMA con inv(16)(p13.1;q22) o t(16;16)(p13.1;q22), CBFB-MYH11.
    • LPA con t(15;17)(q24;q21), PML-RARA.
    • LMA con t(9;11)(p22;q23), MLLT3 (AF9)-MLL.
    • LMA con t(6;9)(p23;q34), DEK-NUP214.
    • LMA con inv(3)(q21;q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2), RPN1-EVI1.
    • LMA (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13), RBM15-MKL1.
    • LMA con NPM1 mutado.
    • LMA con CEBPA mutado.
  • LMA con características relacionadas con la mielodisplasia.
  • Neoplasias mieloides relacionados con el tratamiento.
  • LMA no especificada de otra manera:
    • LMA con diferenciación mínima.
    • LMA sin maduración.
    • LMA con maduración.
    • Leucemia aguda mielomonocítica.
    • Leucemia monoblástica y monocítica aguda.
    • Leucemia aguda eritroidea.
    • Leucemia megacarioblástica aguda.
    • Leucemia basofílica aguda.
    • Panmielosis aguda con mielofibrosis.
  • Sarcoma mieloide.
  • Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down:
    • Mielopoyesis anormal transitoria.
    • Leucemia mieloide relacionada con el síndrome de Down.
  • Neoplasia celular dendrítica plasmacitoide blástica.

Evaluación histoquímica

El tratamiento de los niños con LMA varía de forma significativa del tratamiento administrado para la leucemia linfoblástica aguda (LLA). En consecuencia, es fundamental diferenciar la LMA de la LLA. Las tinciones histoquímicas especiales en especímenes de médula ósea de los niños con leucemia aguda pueden ayudar a confirmar el diagnóstico, aunque la mayoría de dichos abordajes se remplazaron con inmunofenotipificación por citometría de flujo. Las tinciones empleadas con mayor frecuencia son la mieloperoxidasa, el ácido peryódico de Schiff, el negro de Sudán (Sudan Black B) y la esterasa. En la mayoría de los casos, el patrón de tinción con estas técnicas histoquímicas permitirá diferenciar la LMA de la LMMA y de la LLA (ver más adelante).

Cuadro 1. Patrones de tinción histoquímicaa
  M0 LMA, LPA (M1-M3) LMMA (M4) LMoA (M5) LEA (M6) LMCA (M7) LLA
LEA = leucemia eritroidea aguda; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMA = leucemia mieloide aguda; LMCA = leucemia megacariocítica aguda; LMMA = leucemia mielomonocítica aguda; LMoA = leucemia monocítica aguda; LPA = leucemia promielocítica aguda; PAS = ácido peryódico de Schiff.
aPara mayor información sobre el sistema de clasificación morfológico-histoquímico de la LMA, consultar la sección de este sumario sobre Clasificación de la leucemia mieloide aguda infantil del French-American-British (FAB).
bEstas reacciones se inhiben con fluoruro.
Mieloperoxidasa - + + - - - -
Esterasas inespecíficas              
  Cloroacetato - + + ± - - -
  Acetato de alfanaftol - - + b + b - ± b -
Negro Sudán B - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +

Evaluación inmunofenotípica

El uso de anticuerpos monoclonales para determinar los antígenos de la superficie de las células de la LMA ayuda a reforzar el diagnóstico histológico. En el momento de las pruebas iniciales para el diagnóstico de la leucemia, se deben emplear varios anticuerpos monoclonales específicos según el linaje que detectan los antígenos en las células de la LMA, junto a una batería de marcadores específicos del linaje de los linfocitos T y B que ayuden a distinguir la LMA de la LLA y las leucemias de linaje bilineal (según se define a continuación) o bifenotípicas. La expresión de diversos proteínas determinantes del conglomerado (CD), consideradas como relativamente específicas del linaje de la LMA comprenden CD33, CD13, CD14, CDw41 (o antiglicoproteína plaquetaria IIb/IIIa), CD15, CD11B, CD36 y antiglicoforina A. Los antígenos linfocíticos B relacionados con el linaje CD10, CD19, CD20, CD22 y CD24 pueden estar presentes en 10 a 20% de los casos de LMA, pero suelen faltar la inmunoglobulina monoclonal de superficie y las cadenas pesadas de inmunoglobulina citoplasmática; de manera parecida, los antígenos linfocíticos T específicos de linaje CD2, CD3, CD5 y CD7 están presentes en 20 a 40% de los casos de LMA.[12-14] La expresión anormal de los antígenos linfoides relacionados con las células de LMA es relativamente frecuente pero, en general, carece de importancia para el pronóstico.[12,13]

La inmunofenotipificación es útil también para distinguir algunos subtipos FAB de la LMA. La determinación de la presencia del ALH-RD contribuye a identificar la LPA. En general, el ALH-RD se expresa en 75 a 80% de las LMA pero, rara vez, lo hace en la LPA. Además, se observó que los casos de LPA en los que está presente el PML-RARA expresan CD34/CD15 y revelan un patrón heterogéneo de expresión de CD13.[15] La prueba para la presencia de glicoproteína Ib, glicoproteína IIB/IIIa o expresión del antígeno del Factor VIII es útil para el diagnóstico de la M7 (leucemia megacariocítica). La expresión de glucoforina contribuye al diagnóstico de la M6 (eritroleucemia).[16]

Menos de 5% de los casos de leucemia aguda infantil tienen linaje ambiguo, que expresa características de linaje mieloide y linfoide.[17-19] Estos casos se diferencian de la LLA con coexpresión mieloide porque el linaje predominante no se puede determinar mediante estudios inmunofenotípicos o histoquímicos. La definición de la leucemia de linaje ambiguo varía entre los estudios, aunque la mayoría de los investigadores ahora usan los criterios establecidos por el European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) o los criterios más estrictos de la OMS.[20-22] En la clasificación de la OMS, se requiere la presencia de MPO para establecer el linaje mieloide. Este no es el caso en la clasificación EGIL.

El sistema de clasificación de la OMS se resume en el Cuadro 2.[22,23]

Cuadro 2. Leucemias agudas de linaje ambiguo de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoidesa
Afección Definición
SAI = sin otra indicación; OMS = Organización Mundial de la Salud.
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[23] Obtenido del portal de Internet del Haematologica/the Hematology Journal http://www.haematologica.org.
Leucemia aguda indiferenciada Leucemia aguda que no expresa ningún marcador que se considere específico para el linaje linfoide o mieloide
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipos mixtos en la cual los blastocitos también tienen la traslocación (9;22) o el reordenamiento de BCR-ABL1
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL con reordenamiento Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de la leucemia aguda con fenotipo mixto en la que los blastocitos también tienen la traslocación que implica al gen MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para B y linaje mieloide, en la cual los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, T/mieloide, SAI Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación a linaje T y mieloide, en la que los blastocitos carecen de anomalías genéticas que comprometan a BCR-ABL1 o a MLL
Leucemia aguda con fenotipos mixtos, B/mieloide, SAI—tipos poco frecuentes— Leucemia aguda que cumple con los criterios diagnósticos de asignación para linajes B y T
Otras leucemias de linaje ambiguo Leucemia/linfoma linfoblástica de células citolíticas naturales

Las leucemias de fenotipo mixto comprenden los siguientes dos grupos de pacientes:

  1. Leucemias bilineales en las que hay dos poblaciones diferentes de células; a menudo, una linfoide y una mieloide.
  2. Leucemias bifenotípicas en las que los blastocitos individuales exhiben características tanto de linaje linfoide como mieloide.

Los casos bifenotípicos representan la mayoría de las leucemias de fenotipo mixto.[17] Las leucemias bifenotípicas mieloides de células B que carecen de la fusión TEL-AML1 tienen una tasa más baja de remisión completa (RC) y una supervivencia sin complicaciones (SSC) significativamente más baja que los pacientes con LLA de células B precursoras.[17] En algunos estudios, se indica que los pacientes de leucemia bifenotípica pueden tener un mejor pronóstico con un régimen de tratamiento linfoide que con uno mieloide,[18,19,24] aunque no está claro el tratamiento óptimo de estos pacientes.

Evaluación citogenética y anomalías moleculares

En niños con LMA se deben realizar análisis cromosómicos (mediante métodos citogenéticos convencionales o moleculares) porque las anomalías cromosómicas son importantes para determinar el diagnóstico y los marcadores pronósticos.[25-30] En aproximadamente 75 % de los niños con LMA, se han identificado anomalías cromosómicas clonales que son útiles para definir subtipos con características particulares (por ejemplo, t(8;21), t(15;17), inv(16), anomalías 11q23, t(1;22)). Las leucemias con las anomalías cromosómicas t(8; 21) e inv(16) se llaman leucemias con factor de unión central; el factor de unión central (un factor de transcripción que participa en la diferenciación de células madre hematopoyéticas) se altera con cada una de estas anomalías.

Un concepto para unificar la función de mutaciones específicas en la LMA es que son necesarias mutaciones que promuevan la proliferación (tipo I) y mutaciones que bloqueen el desarrollo mieloide normal (tipo II) para la conversión plena de las células madre/precursoras hematopoyéticas a células de neoplasias malignas.[31,32] El respaldo a esta construcción conceptual proviene de la observación de que, generalmente, hay exclusividad mutua dentro de cada tipo de mutación, de manera que una sola mutación de tipo I y una sola mutación de tipo II están presentes en cada caso. Más apoyo proviene de los modelos de ingeniería genética de la LMA, en los que se requieren situaciones cooperativas en lugar de mutaciones únicas para la presentación de una leucemia. Las mutaciones de tipo I se producen por lo común en los genes que participan en la transducción de señales del factor de crecimiento e incluyen mutaciones en FLT3, KIT, NRAS, KRAS y PTNP11.[33] Las alteraciones genómicas tipo II incluyen las traslocaciones y mutaciones comunes relacionadas con un pronóstico favorable (t(8;21), inv(16), t(16;16), t(15;17), CEBPA y NPM1). Los reordenamientos de MLL (traslocaciones y duplicación en tándem parcial) también se clasifican como mutaciones de tipo II.

Las anomalías citogenéticas y moleculares recurrentes específicas se describen brevemente a continuación. Las anomalías se enumeran según aquellas en uso clínico que identifican a los pacientes con un pronóstico favorable o desfavorable, seguidas de otras anomalías.

Las anomalías moleculares relacionadas con un pronóstico favorable son las siguientes:

  • t(8;21) (RUNX1-RUNX1T1): en las leucemias con t(8;21), el gen RUNX1 (AML1) en el cromosoma 21 se fusiona con el gen RUNX1T1 (ETO) en el cromosoma 8. La traslocación t(8;21) se relaciona con el subtipo FAB M2 y con sarcomas granulocíticos.[34,35] Los adultos con t(8;21) tienen un pronóstico más favorable que los adultos con otros tipos de LMA.[25,36] Estos niños tienen un desenlace más favorable que los niños con LMA caracterizados por cariotipos normales o complejos,[25,37-39] con una supervivencia general (SG) a 5 años de 80 a 90 %.[28,29] La traslocación t(8;21) se presenta en aproximadamente 12 % de los niños con LMA.[28,29]
  • inv(16) (CBFB-MYH11): en las leucemias con inv(16), el gen CBF-beta (CBFB) en la banda cromosómica 16q22 se fusiona con el gen MYH11 en la banda cromosómica 16p13. La traslocación inv(16) se relaciona con el subtipo FAB M4Eo.[40] La inv(16) confiere un pronóstico favorable tanto para adultos como para niños con LMA,[25,37-39] con una SG a 5 años de aproximadamente 85 %.[28,29] La inv(16) está presente en 7 a 9 % de los niños con LMA.[28,29]
  • t(15;17) (PML-RARA): la LMA con t(15;17) se relaciona invariablemente con LPA, un subtipo distinto de LMA que se trata de forma diferente que otros tipos de LMA, debido a su marcada sensibilidad a los efectos diferenciales del ácido transretinoico. La traslocación t(15;17) conduce a la producción de una proteína de fusión que incluye el receptor α del ácido retinoico y a la LPM.[41] Otras traslocaciones mucho menos comunes que afectan el receptor α del ácido retinoico también pueden conducir a LPA (por ejemplo, t(11;17)(q23;q21) que compromete el gen PLZF).[42] Es importante la identificación de casos con t(11;17)(q23;q21) debido a la disminución de la sensibilidad al ácido transretinoico.[41,42] La LPA afecta a aproximadamente 7 % de los niños con LMA.[29,43]
  • Mutaciones de la nucleofosmina (NPM1): la NPM1 es una proteína que se ha relacionado con el ensamblaje y transporte ribosómico proteico, además de ser una chaperona molecular para prevenir la agregación proteica en el nucléolo. Se pueden utilizar métodos inmunohistoquímicos para identificar con precisión a los pacientes con mutaciones en NPM1 mediante la demostración de la localización citoplasmática de NPM.[44] Las mutaciones en la proteína NPM1 que disminuyen su localización nuclear se relacionan principalmente con un subconjunto de LMA con un cariotipo normal, ausencia de expresión de CD34 [45] y un mejor pronóstico en ausencia de mutaciones en FLT3 por duplicación interna en tándem (ITD) en adultos y adultos jóvenes.[45-50]

    Los estudios de niños con LMA indican una menor tasa de mutaciones de NPM1 en niños en comparación con adultos con características citogenéticas normales. Las mutaciones en NPM1 están presentes en aproximadamente 8 % de los pacientes pediátricos de LMA y son poco comunes en niños menores de 2 años.[32,51-53] Las mutaciones en NPM1 se relacionan con un pronóstico favorable en pacientes de LMA caracterizada por un cariotipo normal.[32,52,53] Con referencia a la población pediátrica, se publicaron informes contradictorios sobre la importancia pronóstica de una mutación en NPM1 cuando también está presente una mutación de FLT3-ITD; en un estudio, se notificó que una mutación en NPM1 no invalida completamente el pronóstico precario de una mutación de FLT3-ITD;[52,54] sin embargo, en otros estudios no se observa ningún efecto de una mutación de FLT3-ITD en el pronóstico favorable relacionado con una mutación en NPM1.[32,53]

  • Mutaciones en CEBPA: las mutaciones en el gen CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA) se producen en un subgrupo de niños y adultos con LMA con características citogenéticas normales. En los adultos menores de 60 años, aproximadamente 15 % de los casos de LMA citogenéticamente normales tienen mutaciones en CEBPA.[49,55] El desenlace para los adultos con LMA y mutaciones en CEBPA parece ser relativamente favorable y similar al de los pacientes de leucemias con factor de unión central.[49,55] En los estudios de adultos con LMA se demostró que la mutación doble de CEBPA, pero no la mutación de un solo alelo en la LMA, se relacionó de modo independiente con un pronóstico favorable.[56-59]

    Las mutaciones en CEBPA están presentes en 5 a 8 % de los niños con LMA y se encuentran preferentemente en el subtipo citogenético normal de la LMA con FAB M1 o M2; 70 a 80 % de los pacientes pediátricos tienen mutaciones en ambos alelos, lo que pronostica una supervivencia significativamente mejor y similar al efecto observado en los estudios de adultos.[60,61] Aunque las mutaciones doble y simple en los alelos de CEBPA se relacionaron con un pronóstico favorable en niños con LMA en un estudio grande,[60] en un segundo estudio se observó un resultado inferior en pacientes con mutaciones en un solo alelo de CEBPA.[61] Sin embargo, aunque se incluyó un número muy pequeño de niños con mutaciones en un solo alelo en estos dos estudios (sólo 13 en total), es prematura una conclusión con respecto a la importancia pronóstica de las mutaciones de un solo alelo de CEBPA en niños.[60]

Las alteraciones moleculares relacionadas con un pronóstico desfavorable son las siguientes:

  • Cromosomas 5 y 7: las anomalías cromosómicas relacionadas con un pronóstico precario en adultos con LMA son las que comprometen el cromosoma 5 (monosomía 5 y del(5q)) y el cromosoma 7 (monosomía 7).[25,36,62] Estos subgrupos citogenéticos representan aproximadamente 2 a 4 % de los casos pediátricos de LMA, respectivamente, y también se relacionan con un pronóstico precario en niños.[28,36,62-65]

    En el pasado, los pacientes con del(7q) también se consideraron como de riesgo alto de fracaso del tratamiento y los datos de los adultos con LMA apoyan un pronóstico precario tanto para la del(7q) como para la monosomía 7.[30] Sin embargo, los desenlaces en niños con del(7q), pero sin monosomía 7, parecen ser comparables a los de otros niños con LMA.[29,65] La presencia de la del(7q) no anula la importancia pronóstica de las características citogenéticas favorables (por ejemplo, inv(16) y t(8;21)).[25,65,66]

    Las anomalías en los cromosomas 5 y 7 parecen carecer de importancia pronóstica en pacientes con LMA con síndrome de Down de 4 años de edad y menos.[67]

  • Cromosoma 3 (inv(3)(q21;q26) o t(3;3)(q21;q26)) y sobrexpresión de EVI1: las anomalías inv(3) y t(3;3) que afectan el gen EVI1 situado en el cromosoma 3q26 se relacionan con pronóstico precario en adultos con LMA,[25,36,68] pero son muy poco frecuentes en niños (<1 % de los casos pediátricos de LMA).[28,38,69]
  • Mutaciones en FLT3: la presencia de una mutación de FLT3-ITD parece relacionarse con un pronóstico precario en adultos con LMA,[70] en especial cuando ambos alelos mutan o hay proporción más alta de alelos mutados que de alelos normales.[71,72] Las mutaciones de FLT3-ITD conllevan un pronóstico precario en niños con LMA.[54,73-77] La frecuencia de las mutaciones de FLT3-ITD en los niños es inferior a la observada en los adultos, especialmente en niños menores de 10 años en quienes 5 a 10 % de los casos tiene la mutación (en comparación con aproximadamente 30 % en adultos).[75,76,78] La prevalencia de FLT3-ITD aumenta en ciertos subtipos genómicos de LMA pediátrica, incluso los casos con el gen de fusión NUP98-NSD1, de los cuales 80 a 90 tienen FLT3-ITD.[79,80] Aproximadamente 15 % de los pacientes con FLT3-ITD tiene NUP98-NSD1; los pacientes con FLT3-ITD y con NUP98-NSD1 tienen un peor pronóstico que los pacientes con FLT3-ITD, pero sin NUP98-NSD1.[80]

    En la LPA, las mutaciones de FLT3-ITD y las mutaciones puntuales se producen en 30 a 40 % de los niños y adultos.[71,74,75,81-84] La presencia de la mutación de FLT3-ITD está fuertemente relacionada con la variante microgranular (M3v) de la LPA y con hiperleucocitosis.[74,83,85,86] Aún no está claro si las mutaciones de FLT3 entrañan un pronóstico más precario para pacientes de LPA tratados con la terapia moderna que incluye el ácido transretinoico y el trióxido de arsénico.[81,82,85,87,88]

    También se identificaron mutaciones activadoras puntuales de FLT3 en niños y adultos con LMA, aunque la importancia clínica de estas mutaciones no está claramente definida.

Otras anomalías moleculares observadas en la LMA pediátrica son las siguientes:

  • Reordenamientos del gen MLL: las traslocaciones en la banda cromosómica 11q23 que comprometen el gen MLL, como la mayoría de las LMA secundarias a la epipodofilotoxina,[89] se relacionan con diferenciación monocítica (FAB M4 y M5). También se notifican reordenamientos de MLL en 5 a 10 % de los pacientes de FAB M7 (leucemia megacariocítica aguda [LMCA]).[90] La traslocación más común, que representa aproximadamente 50 % de los casos de reordenamiento del gen MLL en la población pediátrica de LMA, es la t(9;11)(p22;q23) en la que el gen MLL se fusiona con el gen MLLT3(AF9).[91] En aproximadamente 20 % de los niños con LMA, se produce un reordenamiento del gen MLL.[28,29] Sin embargo, se han identificado más de 50 parejas de fusión diferentes para el gen MLL en pacientes de LMA. La mediana de edad de los casos de reordenamiento 11q23/MLL en el entorno de la LMA infantil es de aproximadamente 2 años, y la mayoría de los subgrupos de traslocaciones se presentan en una mediana de edad de menos de 5 años.[91] Sin embargo, los casos pediátricos con t(6;11)(q27;q23) y t(11;17)(q23;q21) se presentan en medianas de edad significativamente mayores (12 y 9 años, respectivamente).[91]

    Por lo general, se notifica que el desenlace para los pacientes de LMA de novo con reordenamiento del gen MLL es similar al de otros pacientes de LMA.[25,28,91,92] Sin embargo, como el gen MLL puede participar en traslocaciones con muchos genes de fusión recíproca diferentes, el gen de fusión recíproca específico puede influir en el pronóstico, como se demostró en un gran estudio retrospectivo internacional de evaluación del desenlace de 756 niños de LMA con 11q23- o reordenamiento de MLL.[91] Por ejemplo, los casos con t(1;11)(q21;q23), que representan 3 % de todos los casos de LMA con reordenamiento 11q23/MLL exhibieron un desenlace muy favorable con una SSE a 5 años de 92 %. Aunque los informes de grupos de ensayos clínicos individuales han descrito de forma variable un pronóstico más favorable para los casos con t(9;11), en los que el gen MLL se fusiona con el gen AF9, en el estudio retrospectivo internacional no se confirmó el pronóstico favorable del subgrupo con t(9;11)(p22;q23).[25,28,91,93-95] En un estudio de colaboración internacional de evaluación de la LMCA pediátrica, se observó que la presencia de t(9;11), que se identificó en aproximadamente 5 % de los casos de LMCA, se relacionó con un desenlace inferior al de otros casos de LMCA.[90]

    Varios subgrupos de LMA con reordenamientos 11q23/MLL parecen estar vinculados con un desenlace precario. Por ejemplo, los casos con la traslocación t(10;11) corresponden a un grupo de riesgo alto de recaída en la médula ósea y el SNC.[25,29,96] Algunos casos con la traslocación t(10;11) presentan fusión del gen MLL con el AF10-MLLT10 en 10p12, mientras que otros tienen una fusión de MLL con ABI1 en 10p11.2.[97,98] En el estudio retrospectivo internacional, se encontró que estos casos, que se presentan a una mediana de edad de aproximadamente 1 año, tienen un intervalo de SSE a 5 años de 20 a 30 %.[91] En el estudio internacional retrospectivo, los pacientes con t(6;11)(q27;q23) y con t(4;11)(q21;q23) también tienen un pronóstico precario, con una SSE a 5 años de 11 y 29 %, respectivamente.[91] En un estudio de seguimiento realizado por un grupo de colaboración internacional, se demostró que las anomalías citogenéticas adicionales también influyen en los desenlaces de los niños con traslocaciones en MLL; los cariotipos complejos y la trisomía 19 predicen un desenlace precario y la trisomía 8 predice un desenlace más favorable.[99]

  • t(6;9) (DEK-NUP214): la t(6;9) conduce a la formación de una proteína de fusión DEK-NUP214 relacionada con la leucemia.[100,101] Este subgrupo de LMA se ha relacionado con un pronóstico precario en adultos con LMA [100,102,103] y se presenta con poca frecuencia en los niños (menos de 1 % de los casos de LMA). La mediana de edad de los niños con LMA con DEK-NUP214 es de 10 a 11 años; aproximadamente 40 % de los pacientes pediátricos presentan FLT3-ITD.[104,105] La LMA con t(6;9) parece vincularse con un riesgo alto de fracaso del tratamiento en los niños, sobre todo para aquellos que no proceden a un trasplante de células madre alogénico.[28,101,104,105]
  • t(1;22) (RBM15-MKL1): la t(1;22)(p13;q13) es poco frecuente (<1 % de la LMA pediátrica) y se limita a la leucemia megacariocítica aguda (LMCA).[28,106-108] En un estudio de colaboración internacional, se encontró que t(1;22)(p13;q13) se observó en 14 % de los niños (51 de 372) con LMCA y características citogenéticas evaluables.[90] La mayoría de los casos de LMCA con t(1;22) se presentan en lactantes con una mediana de edad en el momento de la presentación (4 a 7 meses) que es menor que la de otros niños con LMCA.[90,109,110] La traslocación no es habitual en niños con síndrome de Down que presentan LMCA.[106,108] En leucemias con t(1;22), el gen RBM15 (OTT) en el cromosoma 1 se fusiona con el gen MKL1 (MAL) en el cromosoma 22.[111,112] También se notificaron casos con transcritos detectables de la fusión RBM15-MKL1 en ausencia de t(1:22).[108]

    Los desenlaces para los niños con LMCA y la repercusión de la t(1;22) en dichos desenlaces varían entre los ensayos notificados de los grupos cooperativos. Una colaboración internacional encontró que los pacientes con t(1;22) tuvieron una SSE a 5 años (54,5 ± 8,0 %) y una SG (58,2 ± 7,7 %) similares a las de otros niños con LMCA.[90] En algunos estudios se indicó que, en el marco de quimioterapia intensiva y atención de apoyo adecuada, los niños con t (1;22) pueden tener un desenlace relativamente favorable que es superior al de los niños con LMCA cuya leucemia carece de t(1;22): solo 3 de 16 niños con t(1;22) recidivante en dos series; sin embargo, en otros estudios se encontró lo contrario en relación con el resultado (SSE a 5 años, 38 ± 17 % vs. 53 ± 6 % en otros pacientes de LMCA; P = 0,039).[108,109,113,114]

  • t(8;16) (MYST3-CREBBP): la traslocación t(8;16) fusiona el gen MYST3 en el cromosoma 8p11 con el gen CREBBP en el cromosoma 16p13. La LMA con t(8;16) se presenta con poca frecuencia en niños; en un estudio internacional del BFM de 62 niños con LMA, la presencia de esta traslocación se relacionó con una edad menor en el momento del diagnóstico (mediana, 1,2 años), fenotipo FAB M4/M5 de, eritrofagocitosis, leucemia cutánea y coagulación intravascular diseminada.[115] El desenlace en niños de LMA con t(8;16) parece similar al de otros tipos de LMA. Una proporción importante de los lactantes diagnosticados con una LMA con t(8;16) en el primer mes de vida muestran remisión espontánea, aunque se puede presentar una recidiva de la enfermedad meses o años más tarde.[115-121] Estas observaciones indican que se podría considerar una estrategia de observar y esperar en casos de LMA con t(8;16) diagnosticada en el período neonatal si se puede asegurar una vigilancia estrecha a largo plazo.[115]
  • t(7;12)(q36;p13): la t(7;12)(q36;p13) compromete el gen ETV6 en el cromosoma 12p13 y puntos de ruptura variables en el cromosoma 7q36 en la región de MNX1 (HLXB9).[122] La traslocación puede ser críptica en un cariotipado convencional y, en algunos casos, solo se puede confirmar con HFIS.[123-125] Esta alteración se produce casi exclusivamente en niños menores de 2 años, es mutuamente excluyente con reordenamientos de MLL y se relaciona con un riesgo alto de fracaso del tratamiento.[28,29,32,123,124,126]
  • Fusiones del gen NUP98: se notificó que NUP98 forma fusiones de genes leucemógenos con más de 20 genes recíprocos diferentes.[127] En el entorno de la LMA pediátrica, los dos genes de fusión más comunes son NUP98-NSD1 y NUP98-JARID1A; el primero se observó en un informe en aproximadamente 15 % de los casos de LMA pediátrica con características citogenéticas normales y el segundo se observó en aproximadamente 10 % de las LMCA pediátricas.[79,109] Los casos de LMA con cualquier gen de fusión NUP98 muestran una expresión alta de los genes HOXA y HOXB, que indican un fenotipo de células madre.[101,109]
    • NUP98-NSD1: el gen de fusión NUP98-NSD1, que a menudo es citogenéticamente críptico, resulta de la fusión de NUP98 (cromosoma 11p15) con NSD1 (cromosoma 5q35).[79,80,101,128-131] Esta alteración se produce en aproximadamente 4 a 5 % de los casos de LMA infantil.[79,101,130] La frecuencia más alta en la población pediátrica se presenta en el grupo de 5 a 9 años (aproximadamente 8 %), con una frecuencia más baja en los niños más pequeños (aproximadamente 2 % en niños menores de 2 años). Los casos de NUP98-NSD1 se presentan con un recuento alto de GB (mediana, 147 × 109/l en un estudio).[79,80] La mayoría de los casos de LMA con NUP98-NSD1 presentan anomalías citogenéticas.[79,101,128] Un porcentaje alto de los casos con NUP98-NSD1 (80 a 90 %) exhiben FLT3-ITD.[79,80] En un estudio que incluyó a 12 niños con LMA con NUP98-NSD1, se notificó que, a pesar de que todos los pacientes alcanzaron un RC, la presencia de NUP98-NSD1 predijo de forma independiente un pronóstico precario; los niños con LMA con NUP98-NSD1 tuvieron un riesgo alto de recaída, con una SSE a 4 años de aproximadamente 10 %.[79] En otro estudio que incluyó a niños (n = 38) y adultos (n = 7) con LMA con NUP98-NSD1, la presencia de NUP98-NSD1 como de FLT3-ITD predijo de forma independiente un pronóstico precario; los pacientes con ambas lesiones tuvieron una tasa baja de RC (aproximadamente 30 %) y una tasa baja de SSE a 3 años (aproximadamente 15 %).[80]
    • NUP98-JARID1A:NUP98-JARID1A es una traslocación críptica recurrente en la LMCA pediátrica, que representa aproximadamente 10 % de los casos de LMCA con una mediana de edad de presentación de aproximadamente 2 años. El riesgo de fracaso del tratamiento parece alto para pacientes con NUP98-JARID1A, aunque el número de pacientes estudiados es pequeño.[109]
  • CBFA2T3-GLIS2: CBFA2T3-GLIS2 es una fusión resultante de la inversión críptica del cromosoma 16 (inv(16)(p13.3q24.3)),[132,133] que está presente en aproximadamente 2 % de los casos de LMA infantil.[109,132,134,135] Se presenta con mayor frecuencia en la LMCA sin síndrome de Down (~ 15 % de los pacientes),[109] pero también se ha observado en otros subtipos de LMA con características citogenéticas normales (~ 4 % de los pacientes).[134] Esta fusión se ha relacionado con un resultado inferior.[132,135]
  • Mutaciones en RAS: aunque se han identificado mutaciones en RAS en 20 a 25 % de los pacientes con LMA, la importancia pronóstica de estas mutaciones no se demostrado claramente.[32,136-138] Las mutaciones en NRAS se observan con mayor frecuencia que las mutaciones en KRAS en casos de LMA infantil.[32,33] Las mutaciones en RAS se producen con una frecuencia similar para todos los subtipos de alteración de tipo II, con la excepción de la LPA en la que rara vez se observaron mutaciones en RAS.[32]
  • Mutaciones en KIT: las mutaciones en KIT se producen en aproximadamente 5 % de casos de LMA, pero en 10 y 40 % de casos de LMA con anomalías en el factor de unión central.[32,33,139,140] La presencia de mutaciones activadoras de KIT en adultos con este subtipo de LMA parece que se relaciona con un pronóstico más precario que para aquellos con LMA con factor de unión central sin mutación en KIT.[140-142] La importancia pronóstica de las mutaciones de KIT que se presentan en la LMA infantil con factor de unión central no es clara,[139,143-145] aunque en el estudio pediátrico más grande notificado hasta la fecha no se observó importancia pronóstica de las mutaciones de KIT.[146]
  • Mutaciones en GATA1: las mutaciones en GATA1 están presentes en la mayoría, si no todos, los niños con síndrome de Down ya sea con enfermedad mieloproliferativa transitoria o LMCA.[147-150] No se observan mutaciones en GATA1 en los niños sin síndrome de Down con LMCA o en niños con síndrome de Down con otros tipos de leucemia.[149,150] GATA1 es un factor de transcripción necesario para el desarrollo normal de las células eritroides, los megacariocitos, los eosinófilos y los mastocitos.[151] Las mutaciones en GATA1 confieren un aumento de la sensibilidad a la citarabina mediante el descenso regulado de la expresión de citidina desaminasa, lo que posiblemente proporcione una explicación para el desenlace superior de los niños con síndrome de Down y LMA M7 cuando se tratan con regímenes que contienen citarabina.[152]
  • Mutaciones en WT1: WT1, una proteína con dedos de cinc que regula la transcripción génica, está mutada en aproximadamente 10 % de los casos de LMA citogenéticamente normales en adultos.[153-156] En algunos estudios,[153,154,156] aunque no en todos,[155] se observó que la mutación en WT1 es un factor pronóstico independiente de supervivencia sin enfermedad, sin complicaciones y SG más precarias en los adultos. En los niños con LMA, las mutaciones en WT1 se observan en aproximadamente 10 % de los casos.[157,158] Los casos con mutaciones en WT1 son más frecuentes en los niños con características citogenéticas normales y FLT3-ITD, pero son menos comunes en los niños menores de 3 años.[157,158] En los casos de LMA con NUP98-NSD1 se incrementan tanto las mutaciones de FLT3-ITD como en WT1.[79] En análisis univariantes, las mutaciones en WT1 pronostican un desenlace más precario en los pacientes pediátricos, pero la importancia pronóstica independiente del estado de la mutación WT1 no queda clara debido a su fuerte relación con FLT3-ITD y su vínculo con NUP98-NSD1.[79,157,158] En el mayor estudio sobre las mutaciones en WT1 en niños con LMA, se observó que los niños con mutaciones en WT1 sin FLT3-ITD presentaban desenlaces similares a los de los niños sin mutaciones en WT1, mientras que los niños con mutaciones tanto WT1 como FLT3-ITD tenían tasas de supervivencia inferiores a 20 %.[157]
  • Mutaciones en DNMT3A: se identificaron mutaciones del gen DNA cytosine methyltransferase (DNMT3A) en aproximadamente 20 % de los pacientes adultos de LMA; si bien se encuentra virtualmente ausente en pacientes con características citogenéticas favorables, se presentan en un tercio de los pacientes adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio.[159] Las mutaciones en este gen están vinculadas de manera independiente con un desenlace precario.[159-161] Las mutaciones en DNMT3A parecen ser muy poco comunes en niños.[162]
  • Mutaciones en IDH1 e IDH2: las mutaciones en IDH1 e IDH2, que codifican la isocitrato deshidrogenasa, se presentan en aproximadamente 20 % de adultos con LMA [163-167] y aumentan en pacientes con mutaciones en NPM1.[164,165,168] Las mutaciones específicas que se producen en IDH1 e IDH2 crean una actividad enzimática original que promueve la conversión de α-cetoglutarato a 2-hidroxiglutarato.[169,170] Esta actividad novedosa parece inducir un fenotipo de hipermetilación de ADN similar al observado en casos de LMA con mutaciones de pérdida de la función en TET2.[168] Las mutaciones en IDH1 e IDH2 son poco frecuentes en la LMA infantil y se manifiestan en 0 a 4 % de los casos.[162,171-175] No hay indicación de un efecto pronóstico negativo de las mutaciones en IDH1 e IDH2 en niños con LMA.[171]

Clasificación de los síndromes mielodisplásicos en niños

La clasificación FAB de los síndromes mielodisplásicos (SMD) no se aplicaba completamente a los niños.[176,177] Tradicionalmente, los sistemas de clasificación de los SMD se han dividido en varias categorías diferentes según la presencia de las siguientes características:[177-180]

  • Mielodisplasia.
  • Tipos de citopenia.
  • Anomalías cromosómicas específicas.
  • Porcentaje de mieloblastos.

La OMS publicó un esquema modificado de clasificación para los SMD y los trastornos mieloproliferativos (TMP) en 2008 e incluyó subsecciones enfocadas en SMD y TMP infantiles.[181] Los hallazgos en la médula ósea y la sangre periférica relacionados con los síndromes mielodisplásicos de acuerdo con el esquema de clasificación de la OMS de 2008 [181] se resumen en los Cuadros 3 y 4.

En 2003, se publicó un abordaje pediátrico en la clasificación de las enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas de la OMS.[10] En una comparación retrospectiva de la clasificación de la OMS con el sistema Category, Cytology, and Cytogenetics (CCC) y con una adaptación pediátrica de la misma organización para los SMD y los TMP, se mostró que los dos últimos sistemas parecen clasificar más eficazmente los SMD infantiles que el sistema más general de la OMS.[182] Por ejemplo, si bien la anemia refractaria al tratamiento con sideroblastos en anillo es poco frecuente en los niños, la anemia refractaria al tratamiento y la anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos son más frecuentes. Cuando dichas citopenias resistentes al tratamiento con exceso de blastocitos (5–20%) se relacionan con anomalías citogenéticas recidivantes, con frecuencia vinculadas a la LMA, se debe hacer un diagnóstico de esta última y administrar tratamiento de acuerdo con este.

El esquema de clasificación de la OMS tiene un subgrupo que incluye la LMMJ (antes conocida como leucemia mieloide juvenil crónica), (leucemia mielomonocítica crónica) la LMMC, y la LMC negativa para el cromosoma Ph. Las características mieloproliferativas de este grupo son combinadas y algunas veces presentan características mielodisplásicas. La LMMJ comparte algunas características con la LMMC en los adultos,[183-185] pero se trata de un síndrome diferente (ver más adelante). Un subgrupo de niños menores de 4 años en el momento del diagnóstico de LMMJ relacionada con monosomía 7, se considera con un subtipo de LMMJ que se caracteriza por un recuento de GB más bajo, un porcentaje más alto de monocitos circulantes, una media de volumen celular más alta de eritrocitos, un cociente más bajo entre médula ósea mieloide y eritroide y, a menudo, aumento normal a moderado de hemoglobina fetal.

El International Pronostic Scoring System se usa para determinar el riesgo de avance a LMA y el desenlace de los pacientes adultos con SMD. Cuando se aplicó este sistema a los niños con SMD o LMMJ, solo el recuento de blastocitos menor de 5% y un recuento plaquetario mayor de 100 x 109/l fueron factores pronósticos de una supervivencia mejor en SMD, y el recuento plaquetario mayor de 40 x 109/l fue un factor pronóstico de un mejor desenlace de la LMMJ.[186] Estos resultados indican que los SMD y la LMMJ en los niños pueden ser trastornos bastante diferentes que los SMD de tipo adulto.

Los SMD en los niños con monosomía 7 y SMD de grado alto se comportan más como los SMD en adultos y se clasifican mejor como tales; estos se tratan con trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.[187,188] El grupo de riesgo o el grado de SMD se define de acuerdo con las pautas del International Prognostic Scoring System.[189]

Cuadro 3. Hallazgos en la sangre periférica y la médula ósea para los síndromes mielodisplásicos de la Organización Mundial de la Saluda
Tipo de SMD Médula ósea Sangre periférica
aAdaptado de Arber et al.[11]
bSe debe notar que los casos con pancitopenia se clasificarán como SMD-SC.
cCuando la médula tiene <5% de mieloblastocitos, pero la sangre periférica tiene 2–5% de mieloblastocitos, se deberá diagnosticar como AREB-1.
dSi están presentes bastones de Auer y hay <5% de mieloblastocitos en la sangre periférica, y la médula tiene <10% de mieloblastocitos, se deberá diagnosticar como AREB-2.
eAnomalías cromosómicas recidivantes en SMD: desequilibradas: +8, -7 o del(7q), -5 o del(5q), del(20q), -Y, i(17q) o t(17p), -13 o del(13q), del(11q), del(12p) o t(12p), de(9q), idic(X)(q13); equilibradas: t(11;16)(q23;p13.3), t(3;21)(q26.2;q22.1), t(1;3)(p36.3;q21.2), t(2;11)(p21;q23), inv(3)(q21q26.2), t(6;9)(p23;q34). En la clasificación de la OMS, se indica que se deberá considerar la presencia de estas anomalías cromosómicas en presencia de citopenias persistentes de origen indeterminado para apoyar el diagnóstico provisional de un SMD cuando no se observan características morfológicas.
Citopenias refractarias con displasia unilinaje (CRDU) Displasia unilinaje: Unicitopenia o bicitopeniab
—Anemia refractaria (AR) — ≥10% en un linaje mieloide Blastocitos (ninguno o <1%)c
—Neutropenia refractaria (NR) — <5% de blastocitos  
—Trombocitopenia refractaria (TR) — <15% de sideroblastos en anillo  
 
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) Displasia eritroide sola Anemia
<5% de blastocitos Sin blastocitos
≥15% de sideroblastos en anillo  
 
Anemia refractaria con displasia multilinaje (ARDM) Displasia en ≥10% de las células en ≥2 de los linajes mieloides Citopenia(s)
<5% de blastocitos Blastocitos (ninguno o <1%)c
±15% de sideroblastos en anillo Sin bastones de Auer
Sin bastones de Auer <1×109 monocitos /l
 
Anemia refractaria con exceso de blastocitos -1 (AREB-1) Displasia unilinaje o multilinaje Citopenia(s)
5–9% de blastocitosc <5% de blastocitosc
Sin bastones de Auer Sin bastones de Auer
  <1×109 monocitos/l
 
Anemia refractaria con exceso de blastocitos-2 (AREB-2) Displasia unilinaje o multilinaje Citopenia(s)
10–19% de blastocitos <5–19% de blastocitos
± bastones de Auerd ± bastones de Auerd
  <1×109 monocitos/l
 
SMD relacionado con del(5q) aislada Megacariocitos normales o aumentados (núcleos hipolobulados) Anemia
<5% de blastocitos Recuento de plaquetas normal o aumentado
Sin bastones de Auer Blastocitos (ninguno o <1%)
del(5q) aislada  
 
Síndrome mielodisplásico sin clasificación (SMD-SC) Displasia en <10% de las células en ≥1 de las células de linaje mieloide Citopenias
Anomalías citogenéticas relacionadas con un diagnóstico de SMDe ≤1% de blastocitosc
<5% de blastocitos  
 
Síndrome mielodisplásico infantil Para mayor información, consultar el Cuadro 4.
—Entidad provisional: Citopenia refractaria infantil (CRI)f

Los criterios diagnósticos para el síndrome mielodisplásico infantil (citopenia refractaria infantil [CRI]-entidad provisional) son los siguientes:

  • Citopenia persistente con <5% de blastocitos en la médula ósea y <2% de blastocitos en la sangre periférica.
  • Se deberán presentar cambios displásicos.
Cuadro 4. Definiciones de los criterios diagnósticos mínimos para el síndrome mielodisplásico infantil (entidad provisional: citopenia refractaria infantila
  Linaje eritroide Linaje mieloide Linaje megacariocítico
aAdaptado de Baumann et al.[190]
bSe puede necesitar trepanación/biopsia de médula ósea porque la médula ósea en la CRN es a menudo hipocelular.
cLas características incluyen lobulación anómala del núcleo, células multinucleadas y puentes nucleares.
dPresencia de células pseudo–Pelger-Huet, citoplasma hipogranular o agranular, células en banda gigantes.
eLos megacariocitos tienen tamaño variable y, a menudo, núcleos redondos o separados; la ausencia de megacariocitos no excluye el diagnóstico de CRI.
Aspirado de médula óseab Displasia o cambios megaloblastoides en ≥10% de los precursores eritroidesc Displasia en ≥10% de los precursores granulocíticos o neutrófilos Micromegacariocitos más otras características displásicase
  <5% de blastocitosd  
 
Biopsia de médula ósea Presencia de precursores eritroides No hay criterios adicionales Micromegacariocitos más otras características displásicase
Aumento de proeritroblastos   Características inmunohistoquímicas positivas para CD61 y CD41
Aumento del número de mitosis    
 
Sangre periférica   Displasia en ≥10% de neutrófilos  
  <2% blastocitos  

Información sobre los estadios

En la actualidad, no se cuenta con ningún sistema de estadificación para estas neoplasias mieloides malignas que sea importante para el tratamiento o el pronóstico. La leucemia se considera diseminada en el sistema hematopoyético en el momento del diagnóstico, incluso en los niños que padecen LMA con cloromas aislados (también llamados sarcomas granulocíticos). Si estos niños no se someten a quimioterapia sistémica, invariablemente se presentan LMA después de meses o años. La LMA invade tejidos no hematopoyéticos como meninges, parénquima cerebral, testículos u ovarios, o piel (cutis leucémico). La leucemia extramedular es más frecuente en los lactantes que en los niños grandes con LMA.[191]

Diagnóstico reciente

La LMA infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos tienen las características morfológicas e histoquímicas de uno de los subtipos FAB de LMA. También se puede diagnosticar con una biopsia de un cloroma. Para los efectos del tratamiento, los pacientes con anomalías citogenéticas clonales que se suelen relacionar con la LMA, como t(8:21) (RUNX1-RUNX1T1), inv(16)(CBFB-MYH11), t(9;11)(MLL-MLLT3(AF9)) o t(15;17)(PML-RARA) y con menos de 20% de blastocitos en la médula ósea, se consideran con LMA en lugar de síndrome mielodisplásico.[192]

En remisión

En los Estados Unidos, la remisión se define como el recuento de sangre periférica (recuento de GB, diferencial y plaquetario) que se eleva a un índice normal, médula ósea de celularidad levemente disminuida a normal, con menos de 5% de blastocitos sin signos o síntomas clínicos de la enfermedad en el SNC u otros sitios extramedulares. El logro de una médula hipoplásica suele ser el primer paso para obtener la remisión de la LMA, con la excepción de la M3 (leucemia promielocítica aguda [LPA]); a menudo no se necesita una fase de médula hipoplásica antes de la remisión de la LPA. Asimismo, la recuperación temprana de la médula en cualquiera de los subtipos de LMA puede ser difícil de diferenciar de la leucemia persistente, aunque la aplicación de la inmunofenotipificación por citometría de flujo o pruebas citogenéticas o moleculares ha facilitado esta diferenciación. Es imperativo establecer la correlación con los hemogramas y el cuadro clínico para poder emitir un juicio definitivo sobre los resultados de los hallazgos iniciales de la médula ósea en la LMA.[193] Si los hallazgos están en duda, se deberá repetir la aspiración de médula ósea en aproximadamente 1 a 2 semanas.[191]

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Aspectos generales del tratamiento de la leucemia mieloide aguda

La piedra angular del enfoque terapéutico es la quimioterapia combinada administrada sistémicamente.[1] Se están analizando enfoques para el futuro con estratificación de grupos de riesgo y tratamientos biológicos dirigidos, con el propósito de mejorar los tratamientos antileucémicos sin afectar los tejidos normales.[2] El tratamiento óptimo de la leucemia mieloide aguda (LMA) exige el control de la enfermedad de la médula ósea y la enfermedad sistémica. El tratamiento del sistema nervioso central (SNC), usualmente con administración intratecal de los medicamentos, es un componente de casi todos los protocolos de tratamiento pediátrico de la LMA, pero hasta el momento no se ha mostrado que contribuya directamente a mejorar la supervivencia. La irradiación del SNC no es necesaria en los pacientes, ya sea como tratamiento profiláctico o para aquellos con leucemia del líquido cefalorraquídeo que se elimina con quimioterapia intratecal o sistémica.

Generalmente, el tratamiento se divide en dos fases: 1) inducción (cuyo propósito es alcanzar la remisión) y 2) consolidación e intensificación posteriores a la remisión. El tratamiento posterior a la remisión puede constar de un número variable de cursos de quimioterapia intensiva y alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Por ejemplo, los ensayos en curso del Children’s Oncology Group (COG) y el United Kingdom Medical Research Council (MRC) utilizan regímenes de quimioterapia similares que consisten de dos cursos de quimioterapia de inducción seguidos de otros dos cursos de quimioterapia de intensificación.[3,4]

El tratamiento de mantenimiento no forma parte de la mayoría de los protocolos pediátricos para la LMA dado que dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron mostrar el beneficio de la quimioterapia de mantenimiento.[5,6] La excepción a esta generalización es la leucemia promielocítica aguda (LPA), para la cual el tratamiento de mantenimiento mostró mejorar la supervivencia sin complicaciones y la supervivencia general (SG).[7]

Los abordajes de tratamiento que se usan actualmente para la LMA se suelen vincular a mielodepresión pronunciada y prolongada junto a otras complicaciones relacionadas. Se ha empleado el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) con la intención de reducir la toxicidad derivada de la mielodepresión grave, pero no repercute en el resultado final.[8] Prácticamente todos los ensayos aleatorizados de los factores de crecimiento hematopoyéticos (GM-CSF y G-CSF) en adultos con LMA han mostrado una reducción marcada del tiempo que transcurre hasta la recuperación de los neutrófilos,[9-12] pero con grados variables de reducción de la morbilidad y poco o ningún efecto en la mortalidad.[8] En el estudio BFM 98 se confirmó la ausencia de beneficio del uso del G-CSF en un ensayo aleatorizado pediátrico de LMA.[13]

Debido a la intensidad del tratamiento utilizado para la LMA, la atención de los niños con esta enfermedad se deberá coordinar por especialistas en oncología pediátrica y se debe suministrar en centros oncológicos especializados o en hospitales dotados con las instalaciones adecuadas de apoyo (por ejemplo, para administrar productos sanguíneos especializados, tratar las complicaciones infecciosas, brindar terapia pediátrica intensiva y proporcionar apoyo emocional y de desarrollo adecuado). Aproximadamente la mitad de los fracasos en la inducción de la remisión se deben a la enfermedad resistente y la otra mitad, a las muertes por efectos tóxicos. Por ejemplo, en los ensayos MRC 10 y 12 sobre AML, se observó una tasa de la enfermedad resistente de 4%, además de una tasa de mortalidad por inducción de 4%.[3] Con el aumento de las tasas de supervivencia de los niños con LMA tratados, se ha afianzado también el conocimiento de las secuelas a largo plazo de los diversos tratamientos. En el caso de los niños sometidos a quimioterapia intensiva, como con antraciclinas, es fundamental continuar la vigilancia del funcionamiento cardiaco. También se indica realizar exámenes periódicos del funcionamiento renal y auditivo. Además, la irradiación total al cuerpo que precede al TCMH aumenta el riesgo de retraso del crecimiento, disfunción gonadal y tiroidea, y formación de cataratas.[14]

Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda infantil

Se han identificado los factores pronósticos en la LMA infantil y se pueden clasificar de la siguiente manera:

  • Edad: en varios informes publicados desde 2000 se ha determinado que una edad mayor constituye un factor pronóstico adverso.[4,15-19] El efecto de la edad no es grande, pero hay congruencia en la observación de que los adolescentes tienen un desenlace un tanto más precario que los niños menores.

    Si bien los resultados en los lactantes con LLA continúan siendo inferiores a los de los niños grandes, son similares a los de estos últimos cuando se tratan con regímenes estándar para la LMA.[15,20-22] Se notificó que los lactantes han presentado una supervivencia a 5 años de 60 to 70%, aunque con mayor toxicidad relacionada con el tratamiento.[15,20-22]

  • Raza o etnia: en ambos estudios del Children's Cancer Group (CCG) CCG-2891 y COG-2961 (CCG-2961), los niños caucásicos tienen tasas de SG mayores que los niños afroamericanos e hispanos.[17,23] La tendencia de los niños afroamericanos a tener tasas de supervivencia menores en comparación con los niños caucásicos se observó también en los niños tratados en ensayos clínicos de LMA en el St. Jude Children’s Research Hospital.[24]
  • Síndrome de Down: en los niños con síndrome de Down que presentan LMA, el desenlace es generalmente favorable.[25] El pronóstico es particularmente bueno (la supervivencia sin complicaciones supera 80%) en los niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, el grupo de edad que representa a la gran mayoría de casos de síndrome de Down en pacientes con LMA.[26,27]

    En un estudio grande de niños con LMA y síndrome de Down, se confirmó la importancia pronóstica de una edad más temprana y se identificó la ausencia de anomalías citogenéticas (diferentes de la trisomía 21), que representa aproximadamente 30% de los casos, como un factor pronóstico independiente de SG y SSC inferiores.[28]

  • Índice de masa corporal: en el estudio del COG-2961 (CCG-2961), la obesidad (masa corporal por encima del centil 95 para la edad) pronosticó una supervivencia inferior.[17,29] La supervivencia inferior se atribuyó a mortalidad temprana por el tratamiento, debida principalmente a complicaciones por infecciones.[29] La obesidad se ha relacionado con una sobrevivencia inferior en los niños con LMA, principalmente a causa de una tasa mayor de infecciones mortales durante las fases iniciales del tratamiento.[30]
  • Recuento de glóbulos blancos (GB): el recuento de GB en el momento del diagnóstico ha mostrado de manera persistente ser inversamente proporcional a la supervivencia.[4,31-33] Los pacientes con recuentos altos de leucocitos tienen un riesgo más alto de presentar complicaciones pulmonares y del SNC, y tienen un riesgo más alto de muerte por inducción.[34]
  • Subtipo FAB: las relaciones entre el subtipo FAB y el pronóstico han sido más variables. El subtipo M3 (LPA) tiene un resultado favorable en los estudios que utilizan el ácido transretinoico total combinado con quimioterapia.[35-37] Algunos estudios han mostrado un resultado relativamente precario para M7 (leucemia megacariocítica) en los pacientes sin síndrome de Down,[25,38] aunque los informes indican un pronóstico intermedio para este grupo de pacientes cuando se usan enfoques de tratamiento contemporáneos.[3,39,40] El subtipo M0, o el diferenciado de forma mínima, se relacionó con un resultado precario.[41]
  • Enfermedad en el SNC: El compromiso del SNC en el momento del diagnóstico se clasifica sobre la base de la presencia o ausencia de blastocitos en el líquido cefalorraquídeo (LCR), como a continuación:
    • SNC1: LCR negativo para blastocitos en la citospina, independientemente del recuento de GB en LCR.
    • SNC2: LCR con menos de 5 GB/μl y citospina positiva para blastocitos.
    • SNC3: LCR con 5 o más GB/μl y citospina positiva para blastocitos.

    En aproximadamente 13% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC2 y en 11 a 17% de los niños con LMA, se observó enfermedad SNC3.[42,43] En otro estudio, los pacientes con SNC3 eran más jóvenes y tuvieron una incidencia más alta de t(9;11), t(8;21) o inv(16).[43]

    La presencia de enfermedad del SNC (SNC2 o SNC3) en el momento del diagnóstico no mostró afectar la SG; sin embargo, puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída aislada en el SNC.[44]

  • Características citogenéticas y moleculares: las características citogenéticas y moleculares también se relacionan con el pronóstico. (Para información detallada, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares, en la subsección sobre Clasificación de las neoplasias mieloides malignas infantiles). Las características citogenéticas y moleculares que se usan actualmente en los ensayos clínicos para la asignación de tratamiento incluyen las siguientes:
    • Favorable: inv(16)/t(16;16) y t(8;21), t(15;17) y mutaciones bialélicas de CEBPA y NPM1.
    • Desfavorable: monosomía 7, monosomía 5/del(5q), anomalías 3q y FLT3-ITD con proporción alélica alta.[45]
  • Respuesta al tratamiento o enfermedad residual mínima (ERM): la respuesta temprana al tratamiento que, por lo general, se mide luego del primer curso de terapia de inducción, pronostica el resultado y se puede evaluar mediante examen morfológico estándar de la médula ósea,[31,46] análisis citogenético [47] hibridación fluorescente in situ o técnicas más sofisticadas para determinar si hay ERM.[48-50] Se ha observado en grupos múltiples que el índice de ERM luego de un curso de tratamiento de inducción es un factor pronóstico independiente.[48,50,51]

    Los enfoques moleculares para evaluar la ERM en la LMA (por ejemplo, el uso de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT]) han sido difíciles de aplicar debido a la heterogeneidad genómica de la LMA infantil y la inestabilidad de algunas alteraciones genómicas. La detección cuantitativa por RCP-RT del transcrito de fusión AML1-ETO puede pronosticar eficazmente un riesgo más alto de recidiva en los pacientes en remisión clínica.[52-55] También se han usado con éxito otras alteraciones moleculares, como las mutaciones en NPM1 [56] y el transcrito de fusión CBFB-MYH11 [57] como marcadores moleculares específicos para la leucemia en los ensayos de ERM y, para estas alteraciones, el grado de ERM ha mostrado importancia pronóstica. La presencia de FLT3-ITD no ha mostrado ser acorde entre el diagnóstico y la recaída, aunque cuando persiste (con frecuencia, en relación con un cociente alélico alto en el momento del diagnóstico), puede ser útil para detectar la leucemia residual.[58]

    Para la LPA, la detección de la ERM al final de la terapia de inducción carece de importancia pronóstica, lo que probablemente esté relacionado con la depuración tardía de las células leucémicas diferenciadas que, con el tiempo, están destinadas a morir.[59,60] No obstante, la cinética de la remisión molecular tras la conclusión de la terapia de inducción es un factor pronóstico, junto con la persistencia de enfermedad mínima después de tres ciclos de terapia que anticipa un mayor riesgo de recaída.[60-62]

    Los métodos de citometría de flujo han resultado útiles en la detección de ERM y pueden detectar los blastocitos leucémicos según la expresión de antígenos de superficie anómalos que difieren del patrón que se observa en los progenitores normales. En un estudio del CCG con 252 pacientes pediátricos de LMA en remisión morfológica, se mostró que la ERM según la citometría de flujo fue el factor pronóstico más sólido para predecir el desenlace en un análisis multivariado.[48] En otros informes se confirmó tanto la utilidad de los métodos citométricos de flujo para la detección de la ERM en el entorno de la LMA pediátrica como la importancia pronóstica de la ERM en diferentes momentos luego del inicio del tratamiento.[50,51,63]

Sistemas de clasificación de riesgo en evaluación clínica

La clasificación de riesgo para la asignación de tratamiento en el estudio de COG-AAML1031 se basa en las características citogenéticas, los marcadores moleculares y la ERM en la recuperación de la médula ósea después de la posinducción I, con la división de los pacientes en un grupo de riesgo bajo o de riesgo alto de la siguiente manera:

El grupo de riesgo bajo representa cerca de 73% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 75% y se define de la siguiente manera:

  • Mutaciones en inv(16), t(8;21), nucleofosmina (NPM) o mutaciones de CEBPA con cualquier estado de ERM.
  • Características citogenéticas de riesgo estándar (definidas como ausencia de características citogenéticas de riesgo alto o riesgo bajo), con ERM negativa al final de la inducción I.

El grupo de riesgo alto representa el restante 27% de los pacientes, tiene una SG prevista de aproximadamente 35% y se define de la siguiente manera:

  • Proporción alélica alta de FLT3-ITD-positivo con cualquier estado de ERM.
  • Monosomía 7 con cualquier estado de ERM.
  • del(5q) con cualquier estado de ERM.
  • Características citogenéticas de riesgo estándar con ERM positiva al final de la inducción I.

Al grupo de pacientes de riesgo alto se le ofrecerá un trasplante del donante más apropiado una vez se presente la primera remisión. A los pacientes del grupo de riesgo bajo solo se les ofrecerá un trasplante en la segunda remisión completa.[63,64]

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Los principios generales que rigen el tratamiento de los niños y adolescentes con leucemia mieloide aguda (LMA) se examinan más adelante, seguidos de un análisis más específico del tratamiento de los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndrome de Down.

Las tasas de supervivencia general (SG) han mejorado durante las últimas tres décadas en los niños con LMA, las tasas de supervivencia a 5 años está ahora en el intervalo de 55 a 65%.[1-5] Las tasas de inducción a la remisión, en general, son de aproximadamente 85 a 90% y las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) desde el momento del diagnóstico oscilan entre 45 a 55%.[2-5] Sin embargo, hay un amplio margen en los resultados de los diferentes subtipos biológicos de LMA (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación citogenética y anomalías moleculares); luego de tomar en cuenta factores biológicos específicos de la leucemia, el resultado previsto para cualquier paciente individual puede ser mucho mejor o mucho peor que los resultados generales para la población general de niños con LMA.

Quimioterapia de inducción

Con los protocolos pediátricos contemporáneos para la LMA, se logran tasas de remisión completa (RC) de 85 a 90%.[6-8] Aproximadamente 3% de los pacientes muere durante la fase de inducción, la mayoría de la veces debido a complicaciones relacionadas con el tratamiento.[6-8] A fin de alcanzar una RC, suele ser necesario inducir una profunda aplasia de la médula ósea (con excepción del subtipo M3 de LPA) con los regímenes quimioterapéuticos combinados que se usan en la actualidad. Dado que la quimioterapia de inducción ocasiona una mielodepresión grave, la morbilidad y la mortalidad por infecciones o hemorragia durante el periodo de inducción puede ser significativa.

Los dos fármacos más eficaces empleados para alcanzar la remisión en los niños con LMA son la citarabina y una antraciclina. Los regímenes de tratamiento de inducción que se emplean con frecuencia en pediatría usan la citarabina y una antraciclina en combinación con otros fármacos, como etopósido o tioguanina.[3,9,10] En el ensayo 10 del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se comparó la inducción con citarabina, daunorrubicina y etopósido (ADE) con citarabina y daunorrubicina administradas con tioguanina (DAT); los resultados no revelaron diferencia entre los grupos tratados con tioguanina y etopósido en la tasa de remisión o en la supervivencia sin enfermedad (SSE), aunque el régimen con tioguanina se relacionó con mayor toxicidad.[11]

La daunorrubicina es la antraciclina que se emplea más en los regímenes de inducción en niños con LMA,[3,9,10] aunque también se han empleado idarrubicina y antracenediona de mitoxantrona.[6,12,13] En ensayos aleatorizados se intentó determinar si cualquier otra antraciclina o antracenediona era superior a la daunorrubicina como componente del tratamiento de inducción para niños con LMA.

  • En el estudio AML-BFM 93 del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), se evaluó la citarabina más el etopósido con daunorrubicina o idarrubicina (ADE o AIE), y se observó que la SSC y la SG eran similares con los dos tratamientos de inducción.[10,12]
  • En el ensayo clínico MRC-LEUK-AML12, se estudió la inducción con citarabina, mitoxantrona y etopósido (MAE) en niños y adultos con LMA en comparación con un régimen similar con daunorrubicina (ADE).[6,14] En todos los pacientes, MAE mostró una reducción del riesgo de recaída, pero el aumento de la tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento observada en los pacientes que recibieron este régimen no produjo diferencias significativas en la supervivencia sin enfermedad ni en la SG en comparación con ADE.[14] Se observaron resultados similares cuando los análisis se limitaron a los niños.[6]
  • En el ensayo clínico AML-BFM 2004, se comparó la daunorrubicina liposomal (L-DNR) con la idarrubicina en una dosis más alta que la equivalente (80 vs. 12 mg/m2 al día por 3 días) durante la inducción. Los resultados a 5 años de ambos grupos de tratamiento fueron similares tanto para la SG como para la SSC. La mortalidad relacionada con el tratamiento fue significativamente más baja con L-DNR que con idarrubicina (2 de 257 vs. 10 de 264 pacientes).[15]

En ausencia de datos convincentes de que otra antraciclina o mitoxantrona producen resultados superiores a la daunorrubicina cuando se administra en una dosis equitóxica, esta última continúa siendo la antraciclina que se usa con mayor frecuencia durante la terapia de inducción en niños con LMA en los Estados Unidos.

La intensidad de la terapia de inducción influye en el resultado general del tratamiento. En el estudio CCG-2891 se mostró que el tratamiento de inducción intensamente regulado (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de solo 6 días) produjo una mejor SSC que el tratamiento de inducción regulado estándar (cursos de terapia de 4 días separados por intervalos de 2 semanas o más).[3] El MRC ha intensificado el tratamiento de inducción al prolongar la duración del tratamiento con citarabina a diez días.[9] Otra forma de intensificar el tratamiento de inducción es mediante el uso de citarabina de dosis altas. Si bien los estudios en adultos de edad mediana indican que la intensificación del tratamiento de inducción con citarabina de dosis altas (2–3 g/m2/dosis) tiene una ventaja cuando se lo compara con citarabina en dosis estándar;[16,17] no se pudo observar un beneficio con el uso de citarabina de dosis altas comparada con la dosis estándar en niños, con una dosis de citarabina de 1 g/m2 administrada 2 veces al día por 7 días, combinada con daunorrubicina y tioguanina.[18] En un segundo estudio pediátrico tampoco se detectó un beneficio de la citarabina de dosis altas en comparación con la dosis estándar cuando se usó en el tratamiento de inducción.[19]

Se han examinado otros abordajes debido a que la intensificación adicional de los regímenes de inducción aumenta la toxicidad con poca mejora de la SSC o la SG. Recientemente, el Children's Oncology Group (COG) completó una serie de ensayos —AAML03P1 (NCT00070174), un estudio piloto y AAML0531 (NCT00372593), un ensayo aleatorizado— para examinar la incorporación del anticuerpo conjugado anti-CD33, gemtuzumab ozogamicina, en la terapia de inducción.[8,20] En el ensayo aleatorizado, se identificó que el uso de gemtuzumab ozogamicina durante el primer ciclo de inducción, en dosis de 3 mg/m2 en el día 6, mejora la SSC, pero no la SG; esto se debe a la disminución de la recidiva posremisión en general y, específicamente, en distintos subgrupos de pacientes. En estos subgrupos, se incluyeron pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo, pacientes con LMA de riesgo intermedio que pasaron a recibir trasplante de células madre (TCM) de un donante compatible emparentado y pacientes con LMA de riesgo alto (FLT3-ITD con índice alélico alto, >0,4) que, luego, recibieron un TCM de cualquier tipo de donante. La intensidad de la expresión de CD33 en las células leucémicas pareció predecir cuáles pacientes se beneficiarían de la gemtuzumab ozogamicina en el ensayo clínico COG AAML0531.[21][Grado de comprobación: 1iiD] Los pacientes cuya intensidad de CD33 se ubicó en los tres cuartiles más altos de la población se beneficiaron de la gemtuzumab ozogamicina (mejora del riesgo de recidiva, SSE y SSC), mientras que los ubicados en el cuartil más bajo no presentaron disminución del riesgo de recidiva, SSC o SG. Se observó este efecto en los pacientes de los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto.

En un metanálisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados en el que se evaluó gemtuzumab ozogamicina en adultos con LMA, se observó que el mayor beneficio de SG se presentó en los pacientes con características citogenéticas de riesgo bajo (t(8;21)(q22;q22) e inv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22)). Los pacientes de LMA adultos con características citogenéticas de riesgo intermedio que recibieron gemtuzumab ozogamicina, presentaron una mejoría significativa, pero menor en cuanto a la SG, mientras que no hubo pruebas de beneficio en los pacientes con características citogenéticas adversas.[22] Actualmente, la gemtuzumab ozogamicina no está disponible para la venta en los Estados Unidos, excepto cuando se aprueba para el uso compasivo.

En los niños con LMA de riesgo alto, la incidencia calculada de infecciones bacterianas graves es de 50 a 60% y la incidencia calculada de infecciones fúngicas invasivas es de 7,0 a 12,5%.[23-25] Se han analizado varios abordajes en términos de reducción de la morbilidad y la mortalidad por infecciones en niños con LMA.

Los factores de crecimiento hematopoyéticos, como el factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) o el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) en el tratamiento de inducción de la LMA se evaluó en numerosos estudios controlados con placebo en adultos con LMA, con el propósito de reducir los efectos tóxicos relacionados de la mielodepresión prolongada.[7,26] Estos estudios, por lo general, mostraron una reducción de varios días en la duración de la neutropenia con el uso bien sea de G-CSF o de GM-CSF,[26] pero no mostraron efectos marcados en la mortalidad relacionada con el tratamiento o en la SG.[26] En un estudio aleatorizado de niños con LMA en el que se evaluó el G-CSF administrado después de la quimioterapia de inducción, se mostró una reducción en la duración de la neutropenia, pero ninguna diferencia en cuanto a complicaciones infecciosas o mortalidad.[27] Se notificó una tasa de recidiva más alta en niños con LMA, expresando la isoforma IV receptora del G-CSF con defecto de diferenciación.[28] Por tanto, el uso profiláctico sistemático de factores de crecimiento hematopoyético no es recomendable en niños con LMA.

Varios estudios han respaldado la administración profiláctica de antibacterianos en los niños que se someten a tratamiento de la LMA. En un estudio retrospectivo del St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH) de pacientes con LMA, se notificó que la administración de cefepima o vancomicina intravenosas, junto con ciprofloxacina o una cefalosporina orales redujo significativamente la incidencia de infecciones bacterianas y septicemia en comparación con los pacientes que solo recibieron profilaxis oral o sin antibióticos.[29] En un informe retrospectivo del ensayo COG-AAML0531 (NCT00372593), se demostraron reducciones significativas de las infecciones bacterianas en sitios estériles y, en particular, las infecciones grampositivas en sitios estériles se relacionaron con la administración de profilaxis antibacteriana.[30] Vale la pena destacar que en este estudio también se informó que la administración profiláctica de G-CSF redujo las infecciones bacterianas y por Clostridium difficile.[30] En un estudio en el que se comparó el porcentaje de infecciones en el torrente sanguíneo o infecciones fúngicas invasivas en niños con LLA o LMA que se sometieron a quimioterapia y que recibieron profilaxis antibacteriana y antifúngica, se observó una reducción significativa de ambas variables en comparación con un grupo de control tradicional al que no se le administró profilaxis.[31] Si bien dichos estudios indican un beneficio de la profilaxis con antibióticos, es necesario realizar ensayos aleatorizados prospectivos con niños.

De modo similar, no se ha estudiado la función de la profilaxis antifúngica en los niños con LMA mediante ensayos aleatorizados prospectivos. No obstante, en dos informes de metanálisis, se indicó que la profilaxis antifúngica en los niños con LMA, durante la neutropenia inducida por el tratamiento o durante el trasplante de médula ósea, no reduce la frecuencia de infecciones fúngicas invasivas y, en algunos casos, la mortalidad sin recaída.[32,33] Sin embargo, en otro estudio en el que se analizó a 1.024 pacientes con LMA tratados en el ensayo clínico COG-AAML0531 (NCT00372593), no se notificó ningún beneficio de la profilaxis antifúngica en las infecciones fúngicas ni en la mortalidad sin recaída.[30] No obstante, en varios ensayos aleatorizados de adultos con LMA, se notificó un beneficio importante en la reducción de las infecciones fúngicas invasivas con la administración de profilaxis antifúngica. En dichos estudios, también se compararon los efectos adversos en función del costo; cuando la eficacia de reducir las infecciones fúngicas invasivas se equilibra con estos otros factores, posaconazol, voriconazol, caspofungina y micafungina se consideran opciones razonables.[31,34-38]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso. Para información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el SJCRH está llevando a cabo un ensayo aleatorizado para niños con LMA recién diagnosticada. En este ensayo se comparan dos regímenes de inducción: citarabina/daunorrubicina/etopósido (ADE) versus clofarabina/citarabina. Las respuestas se evalúan mediante características morfológicas y citometría de flujo (enfermedad residual mínima) al final de la fase de inducción.
  • COG-AAML1031 (Bortezomib y Tosilato de sorafenib en pacientes con LMA recién diagnosticada con mutaciones o sin estas): en el COG-AAML1031 se usa un tratamiento fundamental de inducción con ADE. Para los pacientes sin LMA positiva para FLT3-ITD, en el estudio se utiliza un diseño aleatorizado para evaluar si la adición de bortezomib en el curso del tratamiento mejora la SSC y la SG. Para los pacientes de LMA positiva a FLT3-ITD de proporción alélica alta, el objetivo primario es evaluar la viabilidad de combinar sorafenib (un inhibidor de FLT3 de molécula pequeña) con quimioterapia estándar. Un objetivo secundario para esta población de pacientes es determinar la actividad antileucémica del sorafenib para la LMA positiva FLT3-ITD.

Profilaxis del sistema nervioso central para la leucemia mieloide aguda

Si bien la presencia de leucemia en el sistema nervioso central (SNC) en el momento del diagnóstico (es decir, características clínicas neurológicas o células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo en la preparación de citocentrifugado) es más frecuente en la LMA infantil que en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, la supervivencia no es afectada de manera adversa.[39] Este hallazgo quizás guarda relación tanto con las dosis más altas de quimioterapia que se usan en la LMA (que pueden transferirse al SNC) y el hecho de que la enfermedad medular en la LMA todavía no se ha controlado eficazmente a largo plazo como sí ocurrió con la LLA. Los niños con LMA de los subtipos M4 y M5 tienen la incidencia más alta de leucemia del SNC (en especial, aquellos con anomalías cromosómicas de tipo inv(16) u 11q23). En la actualidad, se ha incorporado el uso de alguna forma de quimioterapia intratecal como tratamiento dirigido al SNC en la mayor parte de los protocolos de tratamiento de la LMA infantil y se la considera una parte estándar del tratamiento de la LMA.[40] La radiación craneal ya no se emplea sistemáticamente en el tratamiento de los niños con LMA.[41]

Sarcoma granulocítico o cloroma

El sarcoma granulocítico (cloroma) describe las acumulaciones extramedulares de células leucémicas. Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único indicio de leucemia. En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el antiguo Children's Cancer Group, menos de 1% de los pacientes presentaba sarcoma granulocítico aislado y 11% presentaba sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento del diagnóstico.[42] Cabe destacar que el paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula ósea, se debe tratar como si presentara enfermedad sistémica. Los pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben tratamiento para la LMA actual.[42]

En un estudio de 1.459 niños con LMA recién diagnosticada, los pacientes con sarcoma granulocítico orbitario y sarcoma granulocítico del SNC tuvieron una mejor supervivencia que los pacientes con enfermedad medular y sarcoma granulocítico en otros sitios y los pacientes de LMA sin enfermedad extramedular.[43] La mayoría de los pacientes con sarcoma granulocítico orbital tienen una anomalía t(8;21), relacionada con un pronóstico favorable. El uso de la radioterapia no mejora la supervivencia en pacientes con sarcoma granulocítico que presentan una respuesta completa a la quimioterapia, pero que puede ser necesaria si el sitio o sitios de sarcoma granulocítico no muestran respuesta completa a la quimioterapia o para las enfermedades que recidivan de manera local.[42]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés untreated childhood acute myeloid leukemia and other myeloid malignancies. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento de la leucemia mieloide aguda posremisión

Un problema importante en el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda (LMA) es prolongar la duración de la remisión inicial con quimioterapia adicional o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En la práctica, la mayoría de los pacientes se tratan con quimioterapia intensiva después de que se alcanza una remisión, ya que solo un subconjunto pequeño tiene un donante emparentado compatible (DEC). Dicho tratamiento incluye algunos de los fármacos que se utilizan en inducción; también se introducen fármacos sin resistencia cruzada y, a menudo, citarabina en dosis altas. Los estudios en adultos con LMA han demostrado que la consolidación con un régimen de citarabina en dosis altas mejora el resultado comparado con la consolidación con un régimen de citarabina de dosis estándar, particularmente en pacientes con los subtipos inv(16) y t(8;21) de LMA.[1,2] No se han llevado a cabo estudios aleatorizados con niños en los que se evalúe la contribución de la citarabina de dosis altas para un tratamiento posremisión, pero en los estudios en los que emplean controles históricos, se indica que la consolidación con un régimen de citarabina de dosis altas mejora el resultado comparado con tratamientos de consolidación menos intensivos.[3-5]

Aún no está claro el número óptimo de cursos de tratamiento posremisión, pero parece que se necesitan por lo menos tres ciclos de terapia intensiva, incluido el ciclo de inducción.[6] En un estudio del United Kingdom Medical Research Council (MRC), se asignó al azar a pacientes adultos y pediátricos a recibir 4 vs. 5 ciclos de terapia intensiva. Los cinco ciclos no mostraron ventaja alguna en la supervivencia sin recaída ni la supervivencia general (SG).[7,8][Grado de comprobación: 1iiA]

El uso de TCMH en la primera remisión ha estado bajo evaluación desde finales de los setentas y se publicaron evaluaciones con base científicas sobre las indicaciones para los TCMH autógenos y alógenos.[9] Los ensayos prospectivos de trasplante en niños con LMA indican que, en general, entre 60 y 70% de estos niños con donantes con compatibilidad del ALH sometidos a TCMH autógeno en su primera remisión presentan remisiones a largo plazo,[10,11] con la advertencia de que el resultado después del TCMH alogénico depende del estado de clasificación del riesgo.[12] En ensayos prospectivos de TCMH alogénicos comparados con quimioterapia o TCMH autógeno se observó una supervivencia sin enfermedad (SSE) superior en los pacientes asignados al trasplante alogénico, previa disponibilidad de un pariente donante con compatibilidad del ALH 6/6 o 5/6 tanto en niños como adultos.[10,11,13-17] Sin embargo, no siempre se observa la superioridad del TCMH alogénico sobre la quimioterapia.[18] Varios grupos de ensayos clínicos cooperativos grandes para niños con LMA no han encontrado beneficio alguno del TCMH autógeno sobre la quimioterapia intensiva.[10,11,13,15]

La práctica actual del TCMH alogénico requiere la incorporación de la clasificación del riesgo para determinar si se debe realizar el trasplante en la primera remisión. Debido a la mejora del resultado en los pacientes con características pronósticas favorables tratados con regímenes quimioterapéuticos contemporáneos y la falta de superioridad demostrable del TCMH en esta población de pacientes, en la actualidad se recomienda que este grupo de pacientes reciba un TCMH de un donante emparentado compatible solo después de la primera recaída y una segunda remisión completa (RC).[9,12,19,20]

Hay pruebas contradictorias en relación con la función del TCMH alogénico en la primera remisión en pacientes con características de riesgo intermedio:

  • En un estudio en el que se combinaron los resultados de los ensayos POG-8821, CCG-2891, COG-2961 y MRC-Leuk-AML-10-Child, se identificó una ventaja en la SSE y la SG para el TCMH alogénico en pacientes con LMA de riesgo intermedio, pero no de riesgo bajo (inv(16) y t(8;21)) ni de riesgo alto (del(5q), monosomía 5 o 7, o más de 15% de blastocitos después de la primera inducción para los estudios de POG/CCG), y se incluyeron las anomalías en 3q y las características citogenéticas complejas en el estudio de MRC.[12] Las debilidades de este estudio consisten en el alto porcentaje de pacientes que no se asignaron a un grupo de riesgo y las tasas relativamente bajas de SSC y SG de pacientes con riesgo intermedio asignados a quimioterapia, en comparación con los resultados observados en ensayos clínicos más recientes.[7,21]
  • En el ensayo clínico AML99 del Japanese Childhood AML Cooperative Study Group, se observó una diferencia importante en la SSE de los pacientes de riesgo intermedio asignados a TCMH de un DEC, pero no hubo una diferencia significativa en la SG.[22]
  • En el ensayo clínico AML-BFM 99, no se demostró una diferencia significativa en los pacientes de riesgo intermedio en relación con la SSE o la SG de aquellos asignados a TCMH de DEC versus quienes se asignaron a quimioterapia.[18]

Dados los mejores resultados de los pacientes con LMA de riesgo intermedio en ensayos clínicos recientes y la carga de efectos tóxicos agudos y crónicos relacionados con el trasplante alogénico, muchos grupos de tratamiento de LMA infantil (incluido el Children's Oncology Group [COG]) administran quimioterapia a pacientes de riesgo intermedio en primera remisión y reservan el TCMH alogénico para después de una posible recaída.[7,22,23]

Hay información contradictoria en relación con la función del TCMH alogénico en primera remisión en pacientes con enfermedad de riesgo alto, que se complica por las diversas definiciones de riesgo alto de los diferentes grupos.

  • En un análisis retrospectivo de datos del COG y del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de pacientes con LMA y características citogenéticas de riesgo alto, definidos como monosomía 7/del(7q), monosomía 5/del(5q), anomalías de 3q, t(6;9) o cariotipos complejos, en el que se comparó quimioterapia sola con un donante con enfermedad residual mínima (ERM) y un donante compatible no emparentado (DCN), no se demostró ninguna diferencia en la SG a 5 años entre los tres grupos de tratamiento.[24]
  • En un estudio de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology, se notificó que la terapia de reinducción, que consume mucho tiempo, seguida de trasplante del mejor donante disponible en pacientes cuya LMA no respondió a la terapia de inducción, produjo 70% de supervivencia a una mediana de seguimiento de 2,6 años.[25][Grado de comprobación: 2A]
  • En un estudio retrospectivo de una sola institución de 50 pacientes consecutivos (de 0 a 30 años) con LMA de riesgo alto (reordenamientos en FLT3-ITD, 11q23 MLL, presencia de anomalías en los cromosomas 5 o 7, fracaso de la inducción, enfermedad persistente), se notificó una SG a 5 años de 72% y una supervivencia sin leucemia de 69%; también se notificó una mortalidad relacionada con el tratamiento de 17%.[26]
  • En un análisis de subgrupo del ensayo clínico AML-BFM 98, se demostraron mejores tasas de supervivencia en los pacientes con anomalías en 11q23 asignados a TCMH alogénico, pero no en aquellos sin este tipo de anomalías.[18]
  • En los niños con FLT3-ITD (cociente alélico alto), aquellos que se sometieron a TCMH de DEC (n = 6) tuvieron una SG más alta que quienes recibieron quimioterapia estándar (n = 28); sin embargo, el número de casos estudiados limitó la capacidad de llegar a conclusiones.[27]

Muchos, pero no todos los grupos de ensayos clínicos pediátricos prescriben el TCMH alogénico para los pacientes de riesgo alto en la primera remisión.[20] Por ejemplo, en el ensayo clínico de LMA de avanzada del COG (COG-AAML1031), se prescribe el TCMH alogénico en la primera remisión solo para pacientes con riesgo alto previsto de fracaso terapéutico sobre la base de características citogenéticas y moleculares desfavorables y concentraciones de la ERM elevadas al final de la inducción. Por otra parte, en el ensayo clínico AML-BFM, se restringe el TCMH alogénico para pacientes en segunda RC y LMA resistente según los resultados de su estudio AML-BFM 98 en el que no se muestran mejoras en la SSE o en la SG para los pacientes de riesgo alto sometidos a TCMH alogénico en la primera RC, ni en la capacidad del TCMH en la segunda RC de tratar con éxito una proporción considerable de pacientes.[18,28] Además, las consecuencias tardías (por ejemplo, cardiomiopatía, anomalías esqueléticas y disfunción hepática o cirrosis) aumentaron en los niños sometidos a un TCMH alogénico en la primera remisión en el estudio AML-BFM 98.[18]

Debido a que las definiciones de LMA de riesgo alto, intermedio y bajo continúan en evolución debido a la relación constante de las características moleculares del tumor con el resultado (por ejemplo, duplicaciones internas en tándem de FLT-3, mutaciones en WT1 y mutaciones en NPM1), y la respuesta a la terapia (por ejemplo, terapia de posinducción para evaluaciones de la ERM), se necesitará analizar más a las subpoblaciones de pacientes tratados con TCMH alogénico en los ensayos clínicos actuales y futuros.

Si se escoge un trasplante en la primera RC, no se han determinado ni el régimen preparatorio óptimo ni la fuente donante de células, aunque se estudian fuentes donantes alternativas, como los donantes haploidénticos.[17,29,30] Cabe señalar que no hay datos que indiquen que la irradiación total del cuerpo (ITC) sea superior a los regímenes mielosupresores con base en busulfano.[18,19] En un estudio aleatorizado en el que se comparó busulfano más fludarabina con busulfano más ciclofosfamida como régimen preparatorio para la LMA en la primera RC, se demostró que el régimen anterior se relacionó con menos toxicidad, y SSE y SG comparables.[31] Además, en un estudio prospectivo grande de cohortes del CIBMTR de niños y adultos con LMA, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y la leucemia mielógena crónica (LMC) mostraron una supervivencia general superior en los pacientes con enfermedad en "estadio temprano" (LMC en fase crónica, LMA en primera RC y SMD con anemia refractaria) mediante regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[32]

La quimioterapia de mantenimiento mostró ser eficaz en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda.[33] En otros subtipos, no hay datos que demuestren que el tratamiento de mantenimiento administrado después del tratamiento intensivo posremisión prolongue significativamente la duración de la remisión. La quimioterapia de mantenimiento no mostró beneficio en dos estudios aleatorizados,[3,34] y el tratamiento de mantenimiento con interleucina-2 también probó ser ineficaz.[6]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

  • AML08 (Clofarabine Plus Cytarabine Versus Conventional Induction Therapy and a Study of Natural Killer Cell Transplantation in Newly Diagnosed AML): el St. Jude Children’s Research Hospital está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de niños con LMA recién diagnosticada en el que se evalúa la eficacia del trasplante de linfocitos CN posterior a la quimioterapia administrado luego de cinco ciclos de quimioterapia.
  • COG-AAML1031 (Bortezomib and Sorafenib Tosylate in Patients With Newly Diagnosed AML With or Without Mutations): este es un estudio de COG de fase II diseñado para responder a la pregunta de si la adición de del inhibidor de la proteasa bortezomib a la quimioterapia durante el tratamiento de inducción y posremisión mejora el desenlace; además, en este estudio se probará si la adición de sorafenib a la quimioterapia junto con el TCMH para pacientes con LMA positiva para FLT3-ITD con proporción alélica alta mejora el desenlace en comparación con los controles históricos.[35]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute myeloid leukemia in remission. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia promielocítica aguda

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo diferente de leucemia mieloide aguda (LMA) y su tratamiento es diferente al que reciben otros tipos de LMA. El tratamiento óptimo requiere de una iniciación rápida del tratamiento con ácido trans retinoico total (ATRA) y medidas de tratamiento de apoyo.[1,2] La anomalía cromosómica característica que se relaciona con la LPA es la t(15;17). Esta traslocación implica un punto crítico de fractura, que comprende al receptor de ácido retinoico y que lleva a la producción de la proteína de fusión del receptor α de ácido retinoico de la leucemia promielocítica (PML-RARA).[3] Los pacientes con diagnóstico de sospecha de LPA, lo pueden confirmar con la detección de la fusión PML-RARA (por ejemplo, por medio de hibridación fluorescente in situ [HFIS], reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa [RCP-RT] o características citogenéticas convencionales). Un método con inmunofluorescencia mediante el uso de un anticuerpo monoclonal contra la LPM puede establecer rápidamente la presencia de la proteína de fusión PML-RARA según el patrón de distribución característico de la LPM que ocurre en la presencia de la proteína de fusión.[4-6]

Desde el punto de vista clínico, la LPA se caracteriza por coagulopatía grave que suele estar presente al momento del diagnóstico.[7] La mortalidad durante la inducción (en particular con fármacos citotóxicos utilizados por sí solos) a causa de complicaciones hemorrágicas es más frecuente en este subtipo que en otros de la clasificación French-American-British (FAB).[8,9] No se debe realizar una punción lumbar en el momento del diagnóstico hasta que se haya resuelto cualquier evidencia de coagulopatía. Tan pronto se presuma la presencia de la LPA con base en la presentación clínica y morfológica, se recomienda enfáticamente iniciar el tratamiento con ATRA,[1,10] debido a que este ha mostrado disminuir el riesgo de hemorragia en los pacientes de LPA.[11] En un análisis retrospectivo, se identificó un aumento en las muertes prematuras por hemorragia en pacientes de LPA en los que se postergó la introducción de ATRA.[12]

La LPA en niños, por lo general, es similar a la LPA en adultos, aunque los niños tienen una incidencia más alta de hiperleucocitosis (la cual se define como el recuento de glóbulos blancos (GB) superior a 10 × 109/l) y una incidencia más alta del subtipo morfológico microgranular.[13-16] Del mismo modo que ocurre en los adultos, los niños con recuento de GB inferiores a 10 × 109/l en el momento del diagnóstico tienen un resultado marcadamente mejor que los pacientes con recuentos de glóbulos blancos más altos.[14,15,17] La importancia pronóstica del recuento de GB se usa para definir a las poblaciones de pacientes de riesgo alto y de riesgo bajo, y asignar el tratamiento posinducción, donde los pacientes de riesgo alto se definen más frecuentemente por recuento de GB de 10 × 109/l o superior.[18,19] Las mutaciones de FLT3 (ya sean duplicaciones internas en tándem o mutaciones del dominio de la cinasa) se observan en 40 a 50% de los casos de LPA, donde la presencia de mutaciones de FLT3 se correlaciona con recuento de GB más altos y el subtipo de variante microgranular (M3v).[20-24] La mutación FLT3 se relacionó con un mayor riesgo de muerte por inducción y, en algunos informes, un mayor riesgo de fracaso del tratamiento[20-26] Los datos de un análisis combinado de dos ensayos europeos demostraron que los niños menores de 4 años con LPA presentaron recuento de GB más altos, mayor incidencia del subtipo M3v, y presentaron una mayor incidencia acumulada de recaída y toxicidad cardíaca mortal durante la remisión que la de los adolescentes y los adultos; sin embargo, la supervivencia general (SG) fue similar.[27][Grado de comprobación: 3iiA]

La base de los programas de tratamiento actuales de la LPA es la sensibilidad de las células leucémicas de los pacientes con LPA a los efectos inductores de la diferenciación de ATRA. La eficacia extraordinaria de ATRA en el tratamiento de la LPA proviene de la capacidad de las dosis farmacológicas de ATRA para superar la represión de la señalización provocada por la proteína de fusión PML-RARA a concentraciones fisiológicas de ATRA. La reconstitución de la señalización produce la diferenciación de las células de la LPA y luego la apoptosis posmaduración.[28] La mayoría de los pacientes con LPA alcanzan una remisión completa (RC) cuando se tratan con ATRA, aunque el ATRA como fármaco único generalmente no resulta curativo.[29,30] En una serie de ensayos clínicos aleatorizados, se definió el beneficio de combinar ATRA con quimioterapia durante el tratamiento de inducción y también la utilidad del ATRA como tratamiento de mantenimiento.[31-33] El ATRA también se utiliza por lo común como componente de un tratamiento de consolidación posinducción, con regímenes de tratamiento que comprenden varios cursos adicionales de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta.[15,18,19,34] Los datos sobre el beneficio de administrar ATRA con quimioterapia de consolidación se derivan de las comparaciones tradicionales de los resultados de los ensayos clínicos de LPA que muestran mejoras marcadas en los resultados de los pacientes que reciben ATRA junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola.[18,19] Para los niños con LPA, las tasas de supervivencia superiores a 80% son viables en el presente con programas de tratamiento en los que se prescribe el inicio rápido de ATRA y medidas de atención de apoyo apropiadas.[1,13-15,18,19,34] En los pacientes con RC por más de 5 años, la recaída es extremadamente poco frecuente.[35][Grado de comprobación: 1iiDi]

El enfoque estándar del tratamiento pediátrico de la LPA se edifica sobre los resultados de los ensayos clínicos en adultos y comienza con tratamiento de inducción con ATRA, en combinación con una antraciclina administrada con citarabina o sin esta. Un régimen utiliza ATRA junto con citarabina y daunorrubicina de dosis estándar,[13,36] mientras que otro utiliza idarrubicina y ATRA sin citarabina para la inducción a la remisión.[14,15] Prácticamente todos los niños con LPA tratados con una de estas opciones logra la RC en ausencia de mortalidad por coagulopatía.[14,15,34,36] La evaluación de la respuesta al tratamiento de inducción en el primer mes de tratamiento con base en criterios morfológicos y moleculares puede brindar resultados confusos, dado que la persistencia tardía de las células leucémicas diferenciadoras puede ocurrir en pacientes que finalmente lograrán la RC.[1,2] Las modificaciones del tratamiento sobre la base de estas observaciones tempranas no son apropiadas dado que la resistencia de la LPA a ATRA más regímenes con antraciclina es sumamente inusual.[19,37]

El tratamiento de consolidación incluyó normalmente la administración de ATRA con una antraciclina, con citarabina o sin esta. La función de la citarabina en los regímenes de tratamiento de consolidación es polémica. Si bien en un estudio aleatorizado en el que se analizó la contribución de la citarabina a un régimen de daunorrubicina más ATRA en adultos con LPA de riesgo bajo, se mostró un beneficio para la adición de citarabina,[38] los regímenes con dosis alta de antraciclina parecen producir resultados tan buenos o mejores para los pacientes de riesgo bajo.[39] Para los pacientes de riesgo alto (GB ≥10 × 109/l), en una comparación tradicional del ensayo LPA2005 con el ensayo PETHEMA LPA99 precedente, se indicó que la adición de citarabina a combinaciones de antraciclina y ATRA puede reducir la tasa de recidiva.[37] Los resultados del ensayo AIDA-2000 confirmaron que la incidencia acumulada de la recidiva para los pacientes adultos con enfermedad de riesgo alto se puede reducir a aproximadamente 10% con regímenes de consolidación que contienen ATRA, antraciclinas y citarabina.[19]

El tratamiento de mantenimiento incluye ATRA más mercaptopurina-6 y metotrexato; esta combinación mostró una ventaja en relación con ATRA solo en ensayos clínicos aleatorizados de adultos con LPA.[31,40] En un estudio aleatorizado de adultos se informó que el tratamiento de mantenimiento no mejora la supervivencia sin complicaciones (SSC) para los pacientes con LPA que logran una remisión molecular completa al finalizar la consolidación.[41] Sin embargo, la utilidad del tratamiento de mantenimiento en la LPA puede depender de muchos factores (por ejemplo, grupo de riesgo, antraciclina utilizada en la inducción, intensidad de la inducción y el tratamiento de consolidación, etc.) y en este momento el tratamiento de mantenimiento continúa siendo estándar para los niños con LPA. Debido a los resultados favorables observados con quimioterapia más ATRA (tasas de SSC de 70 a 80%), no se recomienda el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera RC.

La recidiva en el sistema nervioso central (SNC) es inusual en los pacientes de LPA, en especial para a aquellos con recuento de GB inferior a 10 × 109/l.[42,43] En dos ensayos clínicos con la participación de más de 1.400 adultos con LPA para la cual no se administró profilaxis al SNC, la incidencia acumulada de la recidiva en el SNC fue inferior a 1% para pacientes con recuento de GB inferiores a 10 × 109/l, mientras que fue aproximadamente 5% para los que tuvieron recuento de GB de 10 × 109/l o más.[42,43] Además del recuento de GB alto en el momento del diagnóstico, la hemorragia en el SNC durante la inducción es también un factor de riesgo de recidiva en el SNC.[43] En una revisión de casos publicados de LPA pediátrica, se observaron también tasas bajas de recidiva en el SNC. Debido a la baja incidencia de recidiva en el SNC en los niños con LPA que presentan recuento de GB inferiores a 10 × 109/l, tal vez no sean necesarios la vigilancia del SNC y el tratamiento profiláctico del SNC para este grupo de pacientes,[44] si bien no hay consenso sobre este tema.[45]

El trióxido de arsénico también se identificó como fármaco activo en pacientes de LPA y ahora hay datos para su uso como tratamiento de inducción, tratamiento de consolidación y tratamiento de pacientes con LPA recidivante:

  • En los adultos con recidiva de LPA, aproximadamente 85% logra la remisión morfológica después del tratamiento con este fármaco.[46-48] El trióxido de arsénico es bien tolerado en los niños con LPA recidivante. El perfil de toxicidad y las tasas de respuesta en niños son similares a los observados en los adultos.[49]
  • En los adultos con LPA recién diagnosticada, la adición de dos cursos de consolidación con trióxido de arsénico a un régimen de tratamiento estándar para la LPA produjo mejoras marcadas en la SSC (80 vs. 63% a 3 años; P < 0,0001) y supervivencia sin enfermedad (90 vs. 70% a los 3 años; P < 0,0001), si bien el desenlace de los pacientes que no recibieron trióxido de arsénico fue inferior a los resultados obtenidos en los ensayos de GIMEMA o PETHEMA.[50]
  • La administración simultánea de trióxido de arsénico y ATRA en pacientes recién diagnosticados con LPA lleva a tasas altas de RC.[51-53] La experiencia anterior en niños con LPA recién diagnosticada también muestra tasas altas de RC con el trióxido de arsénico, ya sea como fármaco único o administrado con ATRA.[54][Grado de comprobación: 3iiA] Los resultados de un metanálisis de siete estudios publicados en pacientes de APL indican que la combinación de trióxido de arsénico y ATRA puede ser más eficaz que el trióxido de arsénico solo en inducir una RC.[55] La incidencia de la inducción con arsénico (con ATRA o sin este) sobre la SSC y la SG no se ha caracterizado bien en niños, aunque los resultados tempranos parecen prometedores.[54,56,57]
  • El trióxido de arsénico se evaluó como componente de la terapia de inducción con idarrubicina y ATRA en el ensayo clínico APML4, que inscribió tanto adultos como niños (N = 124 pacientes evaluables).[25] Los pacientes recibieron dos ciclos de tratamiento de consolidación con trióxido de arsénico y ATRA (pero no antraciclina) y terapia de mantenimiento con ATRA, mercaptopurina-6 y metotrexato. La tasa a 2 años de ausencia de recaída fue de 97,5%, la supervivencia sin fracaso (SSF) fue de 88,1% y la SG fue de 93,2%. Estos resultados son superiores para la SSF y la ausencia de recaída cuando se compara con el ensayo clínico precedente (APML3) en el que no se usó trióxido de arsénico.
  • En un ensayo alemán e italiano de fase III, se comparó ATRA más quimioterapia con ATRA más trióxido de arsénico en adultos con LPA clasificados como de riesgo bajo a intermedio (GB ≤ 10 × 109/l).[58] Se asignó al azar a los pacientes a recibir ATRA más trióxido de arsénico para la terapia de inducción y consolidación, o terapia de inducción estándar con ATRA-idarrubicina, seguida de tres ciclos de terapia de consolidación con ATRA más quimioterapia y terapia de mantenimiento con quimioterapia y ATRA de dosis bajas.

    Todos los pacientes a los que se les administró ATRA más trióxido de arsénico (n = 77) alcanzaron RC al final de la terapia de inducción, mientras que 95% de los pacientes que recibieron ATRA más quimioterapia (n = 79) alcanzó la RC. Las tasas de SSE fueron de 97% en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico en comparación con 86% en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). La probabilidad de SG a dos años fue de 99% (intervalo de confianza [IC] 95%, 96–100) en el grupo de ATRA y trióxido de arsénico, y de 91% (IC 95%, 85–97) en el grupo de ATRA y quimioterapia (P = 0,02). Estos resultados indican que la LPA de riesgo bajo a intermedio es curable para un porcentaje alto de pacientes sin quimioterapia convencional.

Debido a que el trióxido de arsénico prolonga el intervalo Q-T, lo cual puede llevar a arritmias potencialmente mortales (por ejemplo, taquicardia ventricular en entorchado),[59] es esencial controlar de cerca los electrolitos en pacientes que reciben trióxido de arsénico y mantener los valores de potasio y magnesio a niveles medios en relación con los normales.[60]

Los tratamientos de inducción y consolidación empleados actualmente producen la remisión molecular de acuerdo con las mediciones de la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscriptasa (RCP-RT) para la PML/RARA en la gran mayoría de los pacientes de LPA, de los cuales 1% o menos presentan pruebas moleculares de enfermedad al concluir el tratamiento de consolidación.[19,37] Mientras que dos ensayos negativos para RCP-RT después de completar el tratamiento se relacionan con la remisión a largo plazo,[61] la conversión de una RCP-RT negativa a positiva es altamente pronóstica de una recaída hematológica subsiguiente.[62] Los pacientes con enfermedad persistente o recidivante según la medición de PML-RARA con una RCP-RT se pueden beneficiar de una intervención con tratamientos para la recaída (para mayor información, consultar la subsección Leucemia promielocítica aguda recidivante, de la sección Leucemia mieloide aguda infantil y otras neoplasias mieloides malignas recidivantes de este sumario).

Variantes moleculares de la leucemia promielocítica aguda además de PML-RARA

Las variantes moleculares poco frecuentes de LPA producen proteínas de fusión que unen genes recíprocos específicos (por ejemplo, PLZF, NPM, STAT5B y NuMA) a RARA.[63] Es importante reconocer estas variantes poco comunes ya que difieren en su sensibilidad al ATRA y al trióxido de arsénico.[64] La variante PLZF-RARA, caracterizada por t(11;17)(q23;q21), representa cerca de 0,8% de la LPA, expresa CD56 superficial y contiene gránulos muy finos en comparación con la LPA con t(15;17).[65-67] La LPA con PLZF-RARA se relacionó con un pronóstico precario y, por lo general, no responde al ATRA o al trióxido de arsénico.[64-67] Las variantes poco comunes de LPA con NPM-RARA (t(5;17)(q35;q21)) o con traslocaciones NuMA-RARA (t(11;17)(q13;q21)) pueden responder todavía a ATRA.[64,68-71]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood acute promyelocytic leukemia (M3). La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Niños con síndrome de Down

Los niños con el síndrome de Down tienen un riesgo de leucemia 10 a 20 veces más alto en comparación con los niños sin síndrome de Down; la proporción de la leucemia linfoblástica aguda con la leucemia mieloide aguda (LMA) es, no obstante, típica de la leucemia aguda infantil. La excepción es durante los 3 primeros años de vida, cuando la LMA, en especial el subtipo megacarioblástico, predomina y muestra una característica biológicas distintivas que se caracteriza por mutaciones de GATA1 y mayor sensibilidad a la citarabina.[1-9] Cabe destacar que estos riesgos parecen ser similares independientemente de si el niño tiene características fenotípicas del síndrome de Down o si solo tiene mosaicismo genético en la médula ósea.[10]

Además del riesgo más alto de LMA en los 3 primeros años de vida, cerca de 10% de los neonatos con el síndrome de Down también presentan un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) (también conocido como leucemia transitoria). Este trastorno imita la LMA congénita, pero normalmente mejora de forma espontánea en los primeros tres meses de vida, aunque el TMT se puede presentar hasta 20 meses después.[11] A pesar de que el TMT es una afección que, generalmente, se cura sola, puede presentar morbilidad marcada y ser mortal en 10 a 20% de los lactantes afectados.[11-13] Los lactantes con organomegalia evolutiva, efusiones viscerales, parto antes de término (menos de 37 semanas de gestación), sangrado por diátesis, fracaso de remisión espontánea, pruebas de laboratorio que muestran disfunción hepática evolutiva (bilirrubina directa elevada) y un recuento de GB muy alto, tienen un riesgo particularmente alto de muerte prematura.[12,14] Se notificó la muerte en 21% de estos pacientes con TMT de riesgo alto.[15] Se identificaron tres grupos de riesgo según los hallazgos clínicos de diagnósticos de la hepatomegalia con síntomas que ponen en peligro la vida o sin estos: 1) el riesgo bajo incluye a los que no tienen ninguno de los hallazgos (38% de los pacientes y SG 92 ± 8%); 2) riesgo intermedio con hepatomegalia sola (40% de los pacientes y supervivencia general [SG] 77 ± 12%); y 3) riesgo alto con ambas características (21% de los pacientes y SG 51 ± 19%).[15] Se recomienda una intervención terapéutica en aquellos pacientes en los que es evidente una hidropesía grave o una insuficiencia orgánica. Se han utilizado varios enfoques de tratamiento, incluidas la exanguinotransfusión, la leucocitaféresis y las dosis bajas de citarabina.[16]

Se notificó que la media de tiempo hasta la presentación de LMA en 10 a 30% de los niños que tienen remisión espontánea del TMT, pero que después presentan LMA es de cerca de 16 meses, con un intervalo de 1 a 30 meses.[11,15,17] Por tanto, la mayoría de lactantes con el síndrome de Down y TMT que presentan LMA más tarde, lo harán en los 3 primeros años de vida. Los pacientes con síndrome de Down que presentan LMA y antecedentes de TMT presentan una supervivencia sin complicaciones (SSC) superior (91 ± 5%) en comparación con los niños sin TMT (70 ± 4%) a los 5 años,[14] aunque esto no se observó en otro estudio.[18] Mientras que el TMT generalmente no se caracteriza por anomalías citogenéticas, excepto por la trisomía 21, la presencia de hallazgos citogenéticos adicionales puede significar un mayor riesgo de presentar LMA más adelante.[12]

El desenlace es generalmente favorable en niños con síndrome de Down que presentan LMA.[18,19] El pronóstico es particularmente bueno (SSC que excede 80%) en niños de 4 años o menos en el momento del diagnóstico, que es el grupo etario en que la gran mayoría de pacientes con síndrome de Down presenta LMA.[18,20] En un estudio grande de 451 niños con LMA y síndrome de Down (edad >6 meses y <5 años), se confirmó el desenlace generalmente favorable en esta población de pacientes (SSE a 7 años de 78% y SG a 7 años de 79%).[21] En análisis multivariantes, se observó que el recuento de GB (≥20 × 109/l) y la edad (>3 años) fueron factores pronósticos independientes de una SSC más baja, aunque la SSC a 7 años en la población de mayor edad (>3 años) y en la población con el recuento más alto de GB todavía excedieron 60%. La ausencia de anomalías citogenéticas en la células leucémicas (diferentes de la trisomía 21), observada en alrededor de 30% de los pacientes, fue un factor pronóstico independiente de SG y SSC inferiores (SSC a 7 años de 65% en comparación con 82% de los pacientes con cariotipos anómalos).

La terapia adecuada para los niños pequeños (edad ≤4 años) con síndrome de Down y LMA es menos intensiva que la terapia estándar actual para la LMA infantil; no se indica el trasplante de células madre hematopoyéticas en la primera remisión.[3,17,18,20,22-25]

A los niños con mosaicismo para la trisomía 21 se les recomienda el mismo tratamiento que a los niños con el síndrome de Down clínicamente evidente.[10] Los niños mayores de 4 años con síndrome de Down tienen un pronóstico significativamente adverso.[23] Si bien no se definió el tratamiento óptimo para estos niños, estos se suelen tratar en regímenes para la LMA diseñados para niños sin síndrome de Down.

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Síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y síndromes mieloproliferativos (SMP), que representan entre 5 y 10% de todas las neoplasias mieloides malignas en niños, son un grupo de trastornos heterogéneos; los primeros, por lo general, se manifiestan con citopenias y los últimos, con mayor recuento leucocitario, de glóbulos rojos o de plaquetas. Los SMD se caracterizan por hematopoyesis ineficaz y mayor apoptosis, mientras que los SMP se relacionan con mayor proliferación y supervivencia de células progenitoras. Dado que ambos representan trastornos de células madre hematopoyéticas pluripotentes muy primitivas, las estrategias terapéuticas curativas casi siempre exigen el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Los pacientes, por lo general, presentan signos de citopenias, como palidez, infecciones o hematomas. La médula ósea suele estar caracterizada por hipercelularidad y cambios displásicos en los precursores mieloides. La evolución clonal finalmente puede llevar a la presentación de leucemia mieloide aguda (LMA). El porcentaje de blastocitos anómalos es inferior a 20%. El SMD hipocelular menos común se puede diferenciar de la anemia aplásica, en parte, por su displasia marcada, naturaleza clonal y mayor porcentaje de precursores positivos para CD34.[1,2]

Si bien no se ha explicado el origen de los SMD, se comenzaron a definir ciertos indicios. Por ejemplo, aproximadamente 20% de trastornos neoplásicos mieloides, como los SMD, en los adultos mostraron mutaciones del gen TET2.[3] Otros genes con mutaciones en los SMD son EZH2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, RUNX1, ETV6-TEL, GATA2, DKC1, LIG4 y TP53.[4] La mayoría de estos genes son elementos clave de regulación epigenética del genoma y afectan a la metilación del ADN o la modificación de histonas.[3,5,6] Se describieron mutaciones en proteínas del corte y empalme de ARN en 45 a 85% de los SMD y parecen presentarse temprano en el curso de la enfermedad.[7] Los SMD tanto en adultos como en niños mostraron patrones de metilación del ADN anómalos y cerca de la mitad de los casos se caracterizó por hipermetilación de los promotores para los genes CDKN2B y CALC, los cuales desempeñan funciones en la regulación del ciclo celular.[8,9]

Los pacientes con las siguientes mutaciones de la línea germinal o afecciones heredadas tienen un riesgo bastante elevado de presentar un SMD:

  • Anemia de Fanconi: debida a mutaciones en la línea germinal de los genes de reparación del ADN.
  • Disqueratosis congénita: debida a mutaciones en los genes que regulan la longitud del telómero.
  • Síndrome de Shwachman-Diamond, anemia de Diamond-Blackfan y otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea: debidos a mutaciones en los genes que codifican las proteínas relacionadas con el ribosoma.[10,11] Las mutaciones GATA1 se relacionaron con la anemia de Diamond-Blackfan y la predisposición a presentar SMD.[12]
  • Neutropenia congénita grave: causada por mutaciones en el gen que codifica la elastasa. Se calculó que el riesgo acumulado de SMD a 15 años en pacientes de neutropenia congénita grave, también conocida como síndrome de Kostmann, es de 15% con un riesgo anual de SMD/LMA de 2 a 3%. No están claras ni la forma en que las mutaciones afectan esta proteína, ni la función de la exposición crónica al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) contribuyen a la presentación de un SMD.[13]
  • Síndrome de trisomía 21: las mutaciones GATA1 están casi siempre presentes en la leucemia transitoria relacionada con la trisomía 21.[14]
  • Trombocitopenia amegacariocítica congénita (TAMC): las mutaciones hereditarias en los genes RUNX1 o CEPBA también se relacionan con TAMC.[15,16] Las mutaciones en el gen c-MPL son la causa genética subyacente de TAMC; los pacientes de TAMC tienen menos de 10% de riesgo de presentar SMD/LMA.[17]
  • Mutaciones de GATA2: se notificaron mutaciones en la línea germinal de GATA2 en pacientes de SMD/LMA junto con monocitopenia, deficiencia de linfocitos B y CN, proteinosis alveolar pulmonar y susceptibilidad a infecciones oportunistas.[18,19]
  • Mutaciones en RUNX1 o CEPBA: las mutaciones heredadas en RUNX1 o CEPBA se relacionan con SMD/LMA familiares.[15,16]

Los sistemas de clasificación French-American-British (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de los SMD y los SMP fueron difíciles de aplicar a los pacientes pediátricos. Se propusieron otros sistemas de clasificación para los niños, pero ninguno se ha incorporado de manera uniforme, a excepción del sistema de clasificación modificado de la OMS de 2008.[20-24] Se modificó el sistema de la OMS [25] para casos pediátricos.[23] Consultar el Cuadro 3 y el Cuadro 4 para el esquema de clasificación y los criterios de diagnóstico de la OMS.

El subtipo de citopenia refractaria representa casi 50% de los casos infantiles de SMD. La presencia de una monosomía 7 aislada es la anomalía citogenética más común, si bien no parece augurar un pronóstico adverso en comparación con su presencia en LMA manifiesta. Sin embargo, la presencia de monosomía 7 en combinación con otras anomalías citogenéticas se relaciona con pronóstico adverso.[26,27] Las anomalías relativamente comunes de -Y, 20q- y 5q- en adultos con SMD son inusuales en los SMD infantiles. La presencia de anomalías citogenéticas encontradas en la LMA define la enfermedad que se debe tratar como LMA, en lugar de SMD.[28]

El International Prognostic Scoring System puede ayudar a diferenciar los SMD de riesgo bajo de los de riesgo alto, aunque su utilidad en los niños con estos síndromes es más limitada que en los adultos debido a que presentan diferentes características.[28,29] La mediana de supervivencia de los niños con SMD de riesgo alto permanece siendo mucho mejor que en los adultos y la presencia de monosomía 7 en los niños no ha tenido el mismo efecto pronóstico adverso que en los adultos con SMD.[30]

No se ha establecido el tratamiento óptimo para los SMD infantiles. Una cuestión clave en la consideración del tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD es que estos trastornos suelen comprometer una célula madre hematopoyética primitiva. De este modo, el trasplante de células madres hematopoyéticas (TCMH) alogénico se considera el enfoque óptimo para tratamiento para los pacientes pediátricos con SMD. Las cuestiones por resolver comprenden la determinación del mejor régimen de preparación para el trasplante y la fuente de las células del donante.[31,32] Sin embargo, algunos datos son importantes para tener en cuenta en el momento de tomar decisiones. Por ejemplo, se notificaron tasas de supervivencia de hasta 80% en pacientes de SMD en estadio temprano que procedieron a un trasplante en unos pocos meses a partir del diagnóstico. Asimismo, un trasplante temprano y la ausencia de quimioterapia pretrasplante se relacionaron con una mejora de la supervivencia en los niños con SMD.[33][Grado de comprobación: 3iiA] Se calculó que la supervivencia sin enfermedad (SSE) oscila entre 50 y 70% para los pacientes pediátricos con SMD avanzados con regímenes de preparación para el trasplante mieloablativo.[34-38] Si bien se está probando el uso de regímenes de trasplante preparatorios no mieloablativos en pacientes con SMD y LMA, dichos regímenes se encuentran aún en investigación para los niños con estos trastornos, pero pueden ser razonables en el entorno de un ensayo clínico o cuando la función de los órganos de un paciente está comprometida de tal forma que no toleraría un régimen mieloablativo.[39-41]; [42][Grado de comprobación: 3iiiA]

Se examinó la pregunta de si se debe usar quimioterapia en SMD de riesgo alto. El ensayo 2891 del Children's Cancer Group, al cual se incorporaron pacientes entre 1989 y 1995, incluyó niños con SMD.[34] Se inscribieron 77 pacientes con anemia refractaria (n = 2), anemia refractaria con exceso de blastocitos (n = 33), anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (n = 26) o LMA con antecedentes de SMD (n = 16), quienes se asignaron de forma aleatorizada a recibir tratamiento de inducción estándar o intensamente regulado. Más adelante, se incluyeron pacientes en el programa de TCMH alogénico si tenían un donante emparentado adecuado o bien, se asignaron al azar a recibir TCMH alogénico o quimioterapia. Los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos tuvieron una tasa de remisión precaria (45%), en tanto que en los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (69%) o LMA con antecedente de SMD (81%) tuvieron tasas de remisión similares comparables con las de los de LMA de novo (77%). La supervivencia a 6 años fue adversa en los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos (28%) y anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación (30%). Los pacientes con LMA y antecedente de SMD tuvieron un resultado similar al de los pacientes con LMA de novo (supervivencia de 50% en comparación con 45%). El TCMH alogénico pareció mejorar la supervivencia en un grado marginal de importancia (P = 0,08). A partir del análisis de los datos y la bibliografía, los autores concluyeron que a los niños con antecedentes de SMD que padecen LMA y muchos de los que presentan anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación tienen un mejor pronóstico con tratamiento para LMA en el momento del diagnóstico al igual que a los niños con LMA. Una excepción a esta conclusión son los niños con LMA con SMD y monosomía 7 previos; estos pacientes tienen pronóstico muy precario y se suelen tratar con algún tipo de TCMH alogénico. En un análisis de 37 niños con SMD tratados con los protocolos 83, 87 y 93 de AML de Berlín-Fráncfort-Münster, se confirmó la respuesta de inducción de 74% para los pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación e indicó que el trasplante era beneficioso.[43] En otro estudio del mismo grupo, se observó que, con los abordajes actuales de TCMH, sobrevivieron más de 60% de los niños con SMD en estadio avanzado y que los resultados para los pacientes que recibieron células de donantes no emparentados fueron similares a los de los pacientes que recibieron células de donantes emparentados compatibles (DEC).[44]

Un tema importante a tener en cuenta en estos resultados es que el subtipo anemia refractaria con exceso de blastocitos en transformación seguramente representa a pacientes con LMA manifiesta, mientras que anemia refractaria y anemia refractaria con exceso de blastocitos representan SDM. En la clasificación de la OMS, se omitió recientemente la categoría de anemia refractaria al tratamiento con exceso de blastocitos en trasformación y se concluyó que esta entidad era básicamente LMA. Se desconoce el tratamiento óptimo para los pacientes con anemia refractaria o anemia refractaria con exceso de blastocitos sin un DEC-ALH. Algunos de estos pacientes no necesitan tratamiento por años y el curso de su enfermedad es de baja malignidad. Debido a que las tasas de fracaso después del TCMH son menores en este grupo, se debe prestar especial atención al trasplante, en particular cuando hay un DEC-AHL con 5/6 o 6/6 disponible. Sin embargo, se pueden considerar otras formas de TCMH en las cuales se usa la sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados compatibles cuando se requiere el tratamiento, casi siempre cuando se presentan citopenias sintomáticas graves.[35,38] Se notificó que la SSE a 8 años en los niños con diferentes estadios de SMD que se sometieron a trasplante de donantes no emparentados con ALH compatible o incompatible es de 65 y 40%, respectivamente.[38][Grado de comprobación: 3iiiDii] Se informó sobre una SSE a 3 años de 50% con la práctica de trasplantes de donantes de sangre del cordón umbilical no emparentados en los niños con SMD, cuando se realizaron después de 2001.[45][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Dado que los SMD infantiles se suelen relacionar con síndromes hereditarios de predisposición, se documentaron trasplantes en números reducidos de pacientes. Por ejemplo, en los pacientes con anemia de Fanconi y LMA o SMD avanzado, se ha informado que la supervivencia general (SG) a 5 años es de 33 a 55%.[46,47][Grado de comprobación: 3iiiA] También se han practicado segundos trasplantes en niños con SMD o SMP que recaen o presentan fracaso del injerto. La SG a 3 años fue de 33% en quienes recibieron un segundo trasplante por recaída y de 57% en aquellos que recibieron un segundo trasplante por fracaso del injerto inicial.[48][Grado de comprobación: 3iiiA]

Para los pacientes con citopenias de importancia clínica, se pueden considerar los cuidados médicos de apoyo, las transfusiones y los antibióticos profilácticos. Por otra parte, el uso de los factores de crecimiento hematopoyéticos puede mejorar la situación hematopoyética, pero todavía hay cierta preocupación de que dicho tratamiento podría acelerar la conversión a LMA.[49] También se usó el tratamiento con esteroides, como glucocorticoides y andrógenos, con resultados mixtos.[50] Los tratamientos dirigidos a antioxidantes con amifostina [51,52] o el uso de retinoides promotores de la diferenciación,[53] inhibidores de la metilación del ADN (por ejemplo, azacitidina y decitabina) e inhibidores de la deacetilasa de histona, mostraron algunas respuestas, pero no se ha informado sobre ensayos definitivos de niños con SMD. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la azacitidina para el tratamiento de SMD en adultos según estudios aleatorizados.[54] Los fármacos, como lenalidomida, sustancia análoga de la talidomida, se evaluaron según los resultados que mostraron mayor actividad en la médula ósea de pacientes con SMD. La lenalidomida mostró la mayor eficacia en pacientes con síndrome de 5q-, en particular, en aquellos con trombosis y recibió la aprobación de la FDA para uso en este grupo.[55] También se informó sobre la inmunosupresión con globulina antitimocítica o ciclosporina.[55,56]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se mencionan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales actualmente en curso. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal del Internet del NCI.

  • Está en estudio el uso de una variedad de inhibidores de la metilación del ADN e inhibidores de la deacetilasa de histona, al igual que otros tratamientos diseñados para inducir diferenciación, tanto en adultos jóvenes como mayores con SMD.[57-59]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood myelodysplastic syndromes. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento

La presentación de leucemia mieloide aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD) luego de un tratamiento con radiación ionizante o quimioterapia, sobre todo con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa, se denomina relativo al tratamiento (t-LMA o t-SMD, respectivamente). Además de las exposiciones genotóxicas, las susceptibilidades de predisposición genética (tales como polimorfismos en la desintoxicación farmacológica y los componentes de vías de reparación del ADN) pueden contribuir a la aparición de LMA/SMD.[1-4] El riesgo de t-LMA o t-SMD depende del régimen y se suele relacionar con las dosis acumuladas de los fármacos quimioterapéuticos recibidos, y con la dosis de radiación y el campo que esta cubre.[5] Los regímenes que se usaban anteriormente empleaban dosis acumuladas altas de epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido o tenipósido) o de fármacos alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, melfalán, busulfano y ciclofosfamida) lo que indujo a tasas excesivamente altas de t-LMA o t-SMD que excedieron 10% en algunos casos.[5,6] Sin embargo, los regímenes quimioterapéuticos más recientes, que se usan en el tratamiento del cáncer infantil, tienen una incidencia acumulada de t-LMA o t-SMD que no sobrepasa del 1 a 2%. t-LMA o t-SMD, que resultan de las epipodofilotoxinas y otros inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, antraciclinas), por lo general, se presentan en un plazo de 2 años a partir de la exposición y con frecuencia se relacionan con las anomalías del cromosoma11q23,[7] si bien se ha informado de otros subtipos de LMA (por ejemplo, leucemia promielocítica aguda).[8,9] La t-LMA que se presenta luego de la exposición a alquilantes o radiación ionizante, con frecuencia, lo hace entre 5 a 7 años después y, a menudo, se relaciona con monosomías o eliminaciones de los cromosomas 5 y 7.[1,7]

La meta del tratamiento es lograr una remisión completa (RC) inicial con el uso de regímenes dirigidos a la LMA y luego, por lo general, proceder directamente al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con el mejor donante disponible. Sin embargo el tratamiento es problemático debido a los siguientes aspectos:[10]

  1. Una tasa creciente de características citogenéticas adversas y fracaso subsiguiente en lograr la remisión con quimioterapia.
  2. Comorbilidades o limitaciones relacionadas con la quimioterapia administrada a la neoplasia previa.

En consecuencia, las tasas de RC y de supervivencia general (SG) son, por lo general, más bajas en aquellos pacientes con t-LMA en comparación con pacientes de LMA de novo.[10-12] Los pacientes con anemia t-SMD refractaria, por lo general, no han necesitado quimioterapia de inducción antes del trasplante; resulta polémica la función del tratamiento de inducción en pacientes con anemia refractaria con exceso de blastocitos-1 antes del trasplante.

Solo unos pocos informes describen los resultados en los niños sometidos a TCMH para la t-LMA. En un estudio se describieron los resultados en 27 niños con t-LMA quienes recibieron TCMH de un donante emparentado o no emparentado. Las tasas de supervivencia a 3 años fueron de 18,5 ± 7,5% y las tasas de supervivencia sin complicaciones fueron de 18,7 ± 7,5%. La supervivencia precaria se debió, principalmente, a una tasa de mortalidad relacionada con el trasplante muy alta(59,6 ± 8,4%).[13] En otro estudio se informó de una segunda experiencia retrospectiva en un solo centro, con 14 pacientes de trasplante por t-LMA o t-SMD entre 1975 y 2007. La supervivencia fue de 29%, pero en esta revisión solo 63% de los pacientes diagnosticados con t-LMA o t-SMD se sometieron a un TCMH.[11] En un estudio multicéntrico (CCG-2891) se observaron los resultados de 24 niños con t-LMA o t-SMD en comparación con otros niños inscritos en el estudio de LMA de novo (n = 898) o SMD (n = 62). Los niños con t-LMA o t-SMD tenían más edad y raras veces presentaban características citogenéticas de riesgo bajo. Aunque las tasas de lograr una RC y SG a 3 años fueron peores en el grupo de t-LMA o t-SMD. (RC, 50 vs. 72%; P = 0,016; SG, 26 vs. 47%; P = 0,007), la supervivencia fue similar (SG, 45 vs. 53%; P = 0,87) si los pacientes lograron una RC.[14] La importancia de la remisión para la supervivencia en estos pacientes se nota aún más en otro informe de un solo centro de 21 niños sometidos a TCMH por t-LMA o t-SMD entre 1994 y 2009. De estos 21 niños, 12 tenían t-LMA (11 de ellos en RC en el momento del trasplante), 7 tenían anemia refractaria (en quienes no se practicó inducción), y 2 presentaron anemia refractaria con exceso de blastocitos. La supervivencia de toda la cohorte fue de 61%; aquellos en remisión o con anemia refractaria presentaron una supervivencia sin complicaciones de 66% y, para los tres pacientes con más de 5% de blastocitos en el momento del TCMH, la supervivencia fue de 0% (P = 0,015).[15] Dado que la t-LMA es poco común en los niños, no se sabe si la reducción significativa de la mortalidad relacionada con el trasplante luego de un TCMH de un donante no emparentado, que se ha evidenciado en los últimos años, se traducirá en una mejora de la supervivencia en esta población. Los pacientes deben someterse a una evaluación cuidadosa ante el riesgo de morbilidades anteriores al TCMH ocasionadas por tratamientos previos; los enfoques se deben adaptar a fin de proveer la intensidad adecuada a la vez que se disminuye la mortalidad relacionada con el trasplante.

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Leucemia mielomonocítica juvenil

Incidencia

La leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) es tipo de leucemia poco común, que se presenta con una frecuencia casi 10 veces menor que la leucemia mieloide aguda (LMA) infantil, y tiene una incidencia anual de alrededor de 1 a 2 casos por millón de personas.[1] Por lo general, la LMMJ se presenta en niños pequeños (mediana de edad de aproximadamente 1,8 años) y es más común en los varones (proporción hombre-mujer aproximada de 2,5:1).

Cuadro clínico inicial y criterios diagnósticos

Las manifestaciones clínicas comunes en el momento del diagnóstico son las siguientes:[2]

  • Hepatoesplenomegalia (97%).
  • Linfadenopatía (76%).
  • Palidez (64%).
  • Fiebre (54%).
  • Erupción cutánea (36%).

En el Cuadro 5 se describen los criterios diagnósticos que se utilizan en la actualidad para el diagnóstico definitivo en niños que presentan las manifestaciones clínicas indicativas de LMMJ.[3]

Cuadro 5. Criterios diagnósticos de la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
Categoría 1 (todos los siguientes)a Categoría 2 (al menos uno de los siguientes)b,c Categoría 3 (dos de los siguientes si no satisfacen los criterios de la categoría 2)a,d
GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; NF1 = neurofibromatosis tipo 1.
aCriterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
bIncorporaciones propuestas a los criterios de la OMS que fueron analizados por los participantes del JMML Symposium, celebrado en Atlanta, Georgia, en 2008.[4] Las mutaciones de CBL se descubrieron después del simposio y se deben detectar mediante pruebas durante la evaluación diagnóstica de cualquier paciente en quien se sospeche una LMMJ.[5]
cLos pacientes en quienes se descubre una lesión de categoría 2 necesitan satisfacer los criterios de la categoría 1, pero no los de la categoría 3.
dLos pacientes en quienes no se determina la presencia de una lesión de categoría 2 deben satisfacer los criterios de las categorías 1 y 3.
eCabe destacar que sólo 7% de los pacientes con LMMJ NO presentará inicialmente esplenomegalia, pero prácticamente todos los pacientes presentarán esplenomegalia varias semanas o meses después del cuadro clínico inicial.
Ausencia del gen de fusión BCR-ABL1 Mutación somática de RAS o PTPN11 Recuento de glóbulos blancos >10 × 109/l
>1 × 109/l monocitos circulantes Diagnóstico clínico de NF1 o mutación del gen NF1 Precursores mieloides circulantes
<20% blastocitos en la médula ósea Monosomía 7 Aumento de la hemoglobina F según la edad
Esplenomegaliab,e   Anomalía citogenética clonal, a excepción de la monosomía 7b
    Hipersensibilidad a GM-CSF

Patogenia y síndromes relacionados

La patogenia de la LMMJ se ha vinculado estrechamente con la activación de la vía del oncogén RAS, así como los síndromes relacionados (ver la Figura ).[4,5] Asimismo, se ha informado de perfiles característicos de expresión del ARN y de metilación del ADN, que se relacionan con factores clínicos como la edad y que parecen estar vinculados con el pronóstico.[6,7]

Ampliar Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ.
Figura 1. Diagrama esquemático que muestra la activación de Ras estimulada por un ligando, la vía Ras-Erk y las mutaciones génicas identificadas hasta la fecha que contribuyen con el trastorno congénito neuro-cardio-facio-cutáneo y la LMMJ. NL/MGCL: lesiones múltiples de células gigantes tipo Noonan; CFC: cardio-facio-cutáneo; LMMJ: leucemia mielomonocítica juvenil. Reproducido de Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Pages 355-62, Derechos de autor 2009, con autorización de Elsevier.

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y síndrome de Noonan tienen un riesgo mayor de presentar LMMJ:[8,9]

  • NF1. Hasta un 14% de los casos de LMMJ se presentan en niños con NF1.[2]
  • Síndrome de Noonan. El síndrome de Noonan usualmente se hereda como una enfermedad autosómica dominante, pero puede surgir de manera espontánea. Se caracteriza por dismorfia facial, estatura baja, cuello alado, anomalías neurocognitivas y cardiacas. Se han encontrado mutaciones de línea germinal en PTPN11 en niños con síndrome de Noonan que presentan LMMJ.[10-12]

    Cabe destacar que algunos niños con síndrome de Noonan tienen un cuadro hematológico indistinguible de la LMMJ, que remite de forma espontánea en el periodo de lactancia, de manera similar a lo que ocurre en los niños con síndrome de Down y trastorno mieloproliferativo transitorio.[5,12] En una cohorte prospectiva numerosa compuesta por 641 pacientes con síndrome de Noonan y mutación de línea germinal en el gen PTPN11, se encontró que 36 pacientes (~6%) exhibían características mieloproliferativas y, entre ellos, 20 (~3%) cumplieron con los criterios diagnósticos de consenso de LMMJ.[12] De los 20 pacientes que cumplían con los criterios de LMMJ, 12 pacientes tenían manifestaciones neonatales graves (por ejemplo, complicaciones potencialmente mortales relacionadas con anomalías cardiacas congénitas, derrames pleurales, infiltrados leucémicos o trombocitopenia), y 10 de los 20 pacientes murieron en el primer mes de vida. De los 8 pacientes que quedaron, ninguno necesitó tratamiento intensivo en el momento del diagnóstico o durante el seguimiento. Tras una mediana de seguimiento de 13 años, los 16 pacientes con características mieloproliferativas que no cumplían con los criterios de LMMJ aun vivían, y ninguno de ellos recibió quimioterapia.

En 10 a 15% de los casos de LMMJ, se presentan mutaciones en el gen Casitas B-lineage Lymphoma (CBL), una ligasa de la proteína E3 ubiquitina que participa en la identificación de proteínas, en particular, tipo tirosina cinasa, para degradación en los proteasomas;[13,14] muchos de estos casos se presentan en niños con mutaciones de línea germinal en CBL.[15,16] Las mutaciones de línea germinal en CBL producen un trastorno autosómico dominante del desarrollo que se caracteriza por alteración del crecimiento, retraso del desarrollo, criptorquidia y predisposición a la LMMJ.[15] Algunas personas con mutaciones de línea germinal de CBL presentan una regresión espontánea de su LMMJ, pero padecen de vasculitis posteriormente.[15] Casi siempre la mutaciones en CBL son mutuamente excluyentes de las mutaciones en RAS y PTPN11.[13]

Características genómicas de la leucemia mielomonocítica juvenil

El panorama genómico de la LMMJ se caracteriza por mutaciones en 1 de los 5 genes de la vía Ras:[17,18] NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 y CBL. En una serie de 118 casos consecutivos de LMMJ diagnosticados con mutaciones que activan la vía Ras, PTPN11 fue el gen más comúnmente mutado: representó 51% de los casos (19% en la línea germinal y 32% somáticos) (consultar la Figura 2).[17] Los pacientes con mutación de NRAS representaron 19% de los casos y los pacientes con la mutación de KRAS representaron 15% de los casos. Las mutaciones de NF1 y CBL representaron 8 y 11% de los casos, respectivamente. Aunque las mutaciones en estos cinco genes suelen ser mutuamente excluyentes, 10 a 17% de los casos tienen mutaciones en dos de estos genes de la vía Ras,[17,18] un hallazgo que se relaciona con un pronóstico más precario.[17]

La tasa de mutación de las células leucémicas en la JMML es muy baja, pero se observan mutaciones adicionales más allá de las de los cinco genes de la vía Ras descritos más arriba.[17,18] Se observaron alteraciones genómicas secundarias en los genes del complejo represor de la transcripción PRC2 (por ejemplo, ASXL1 fue el gen más comúnmente mutado en 7 a 8% de los casos). Algunos genes relacionados con neoplasias mieloproliferativas en los adultos también tienen tasas bajas de mutaciones en la JMML (por ejemplo, SETBP1 estaba mutado en 7 a 9% de los casos).[17-19] También se observan mutaciones de JAK3 en un pequeño porcentaje de casos de LMMJ (4 a 12%).[17-19] Los casos con mutaciones en la línea germinal en PTPN11 y la línea germinal en CBL exhibieron tasas bajas de mutaciones adicionales (consultar la figura 2).[17]

Ampliar En el diagrama se muestran los perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ.
Figura 2. Perfiles de alteraciones en casos individuales de LMMJ. Se muestran las alteraciones de la línea germinal y somáticas con coincidencias recurrentes en la vía RAS y la red PRC2 de 118 pacientes con LMMJ sometidos a pruebas genéticas minuciosas. El exceso de blastocitos se definió como un recuento de blastocitos ≥10%, pero <20% de células nucleadas en la médula ósea en el momento del diagnóstico. Las crisis blástica se definió como un recuento de blastocitos con ≥20% de células nucleadas en la médula ósea. NS, síndrome de Noonan. Traducción autorizada por Macmillan Publishers Ltd: Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015). Derechos de autor (2015). Sporadic JMML: leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) esporádica; syndromic JMML: LMMJ sindrómica; patient ID: identificación del paciente; other: otro; del: deleción; spliceosome: empalmosoma; cytogenetics: citogenética; blast excess: exceso de blastocitos; blast crisis: crisis blástica; relapse: recidiva; death: muerte; HSCT: trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH); RAS double mutation: mutación doble en RAS; any additional alteration: cualquier alteración adicional; somatic heterozygous point mutation: mutación puntual somática heterocigótica; somatic homozygous point mutation: mutación puntual somática homocigótica; germline heterozygous point mutation: mutación puntual de línea germinal heterocigótica; germline homozygous point mutation: mutación puntual de línea germinal homocigótica; somatic deletion: deleción somática; germline deletion: deleción de línea germinal; number of other somatic alterations: número de alteraciones somáticas adicionales; loss of heterozygosity: pérdida de heterocigosidad; yes: sí; not applicable: no corresponde; unavailable data: no se dispone de datos; long-term survivor: sobreviviente a plazo largo; genetic lessions: lesiones genéticas; clinical features: características clínicas; synthesis: síntesis.

Pronóstico

Entre los factores que afectan el pronóstico de la LMMJ, se encuentran los siguientes:

  • Número de mutaciones no relacionadas con la vía Ras. Un factor importante en el pronóstico de los niños con LMMJ en niños es el número de mutaciones diferentes a las mutaciones de la vía Ras que determinan la enfermedad.[17,18] En el primer estudio, en el momento del diagnóstico de 64 pacientes (65,3%) no se identificó ninguna alteración somática o se identificó solo una (mutación patógena o monosomía 7), mientras que en 34 pacientes (34,7%) se identificaron dos o más alteraciones.[18] En un análisis multivariante, el número de mutaciones (2 o más versus 0 o 1) mantuvo su importancia como factor pronóstico de una supervivencia sin complicaciones y de una supervivencia general más cortas. Una proporción alta de los pacientes que tenían dos o más alteraciones eran varones y de edad avanzada. Estos pacientes también presentaron una tasa más alta de monosomía 7 o de mutaciones somáticas en NF1.[18] En otro estudio se obtuvieron resultados similares en los que adicionalmente se observó que los pacientes con mutaciones dobles de la vía Ras (15 de 96 pacientes) tenían mayor riesgo de fracaso terapéutico.[17]
  • Edad, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina fetal después de cualquier tratamiento. Tradicionalmente, más del 90% de los pacientes con LMMJ fallecían pese a la administración de quimioterapia.[20] Sin embargo, actualmente se observan tasas de supervivencia de aproximadamente 50% por la administración de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[21] Los pacientes presentaban tres cursos clínicos diferentes: 1) enfermedad de evolución rápida y muerte temprana; 2) enfermedad transitoriamente estable, seguida de evolución y muerte, y 3) mejoría clínica que duraba hasta 9 años antes de que la enfermedad evolucionara o, en pocas ocasiones, supervivencia a largo plazo. Los factores de pronóstico favorable para la supervivencia después de cualquier tratamiento son, entre otros: edad menor de 3 años, número de trombocitos mayor a 33 × 109/l y concentraciones bajas de hemoglobina fetal ajustadas por edad.[1,2] Por el contrario, una edad mayor de 2 años y las concentraciones de hemoglobina fetal altas en el momento del diagnóstico son factores pronósticos de un desenlace precario.[1,2]
  • LIN28B: la sobrexpresión de LIN28B se presenta en aproximadamente la mitad de los niños con LMMJ y con esta se identifica un subgrupo de LMMJ distintivo desde el punto de vista biológico. La LIN28B es una proteína de unión al ARN que regula la renovación de células madre. La sobrexpresión de LIN28B se correlacionó de forma positiva con concentraciones sanguíneas altas de hemoglobina fetal y edad (ambos relacionados con pronóstico más precario), y se correlacionó de forma negativa con monosomía 7 (también se relacionó con un pronóstico más precario). Aunque la sobrexpresión de LIN28B permite identificar un subgrupo de pacientes con riesgo elevado de falla del tratamiento, se encontró que no era un factor de pronóstico independiente cuando se consideran otros factores como la edad o la monosomía 7.[22]

Tratamiento de la leucemia mielomonocítica juvenil

Entre las opciones de tratamiento de la LMMJ se encuentran las siguientes:

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

La función de la terapia antileucémica convencional en el tratamiento de la LMMJ no está definida. La falta de una opinión unánime sobre los criterios para evaluar la reacción al tratamiento de la LMMJ complica la determinación de la función de fármacos específicos en el tratamiento de la LMMJ.[23] Los fármacos que han mostrado actividad antileucémica contra la LMMJ son, entre otros, el etopósido, la citarabina, las tiopurinas (tioguanina y 6-mercaptopurina), la isotretinoína y los inhibidores de la farnesil, pero ninguno de estos mostró mejorar el resultado.[23-27]; [28][Grado de comprobación: 2B]

En la actualidad, el TCMH ofrece la mejor probabilidad de cura de la LMMJ.[21,29-31]

Pruebas (TCMH):

  1. En un informe del European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndrome, se analizaron 100 receptores de trasplantes, de múltiples centros, que fueron tratados con un régimen preparatorio común de busulfano, ciclofosfamida y melfalán, con globulina antitimocitaria o sin esta. Los receptores habían recibido tratamiento con diferentes grados de quimioterapia previa al trasplante o con fármacos diferenciadores, y algunos pacientes se habían sometido a esplenectomía.[21]
    • En el estudio se describió una tasa de supervivencia sin complicaciones a 5 años de 55 y 49% en un grupo grande de niños con LMMJ que recibieron el trasplante de donantes emparentados compatibles con ALH idénticos, o de donantes no emparentados, respectivamente.
    • En el análisis multivariante del ensayo no se observó efecto alguno en la tasa de supervivencia de los pacientes sometidos a quimioterapia previa similar a la que se usa para tratar la leucemia mieloide aguda, en comparación con aquellos sometidos a quimioterapia de dosis baja o aquellos que no recibieron quimioterapia. Tampoco se observó efecto alguno en la supervivencia según factores como: presencia o ausencia del bazo, diferencia en el tamaño del bazo o donantes emparentados versus no emparentados. Solo factores como el sexo y una edad de más de 4 años mostraron ser factores pronósticos adversos del desenlace y de presentar mayor riesgo de recaída (riesgo relativo [RR], 2,24 [1,07–4,69]; P = 0,032 para mayor edad; RR, 2,22 [1,09–4,50]; P = 0,028 para sexo femenino).[21]
  2. Los trasplantes de sangre de cordón umbilical producen una supervivencia sin enfermedad a 5 años de 44%, con mejores desenlaces en los niños menores de 1,4 años en el momento del diagnóstico, así como para aquellos con un cariotipo sin monosomía 7 y para quienes reciben de 5/6 a 6/6 unidades de sangre de cordón umbilical con compatibilidad del ALH.[32][Grado de comprobación: 3iiDii] Esto indica que la sangre de cordón umbilical puede proporcionar una fuente adicional de donantes para este grupo de niños.
  3. En un pequeño número de pacientes también se notificó éxito variable del uso de regímenes preparatorios de menor intensidad para reducir los efectos secundarios del trasplante.[33,34]

La recidiva de la enfermedad es la principal causa de fracaso terapéutico en los niños con LMMJ después de recibir un TCMH y se presenta en 30 a 40% de los casos.[21,29,30] Si bien la función de las infusiones de linfocitos de donantes es incierta,[35] los informes indican que cerca del 50% de los pacientes con recidiva de la LMMJ se pueden tratar satisfactoriamente con un segundo TCMH.[36]

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Leucemia mielógena crónica

La leucemia mielógena crónica (LMC) representa menos de 5% de todas las leucemias infantiles y en el intervalo de edad pediátrica, se presenta principalmente en los adolescentes mayores.[1] La anomalía citogenética que más caracteriza la LMC es el cromosoma Filadelfia (Ph), el cual representa una traslocación de los cromosomas 9 y 22 (t(9;22)), lo que produce una proteína de fusión BCR-ABL.[2] La LMC se caracteriza por leucocitosis marcada y, por lo general, se relaciona con trombocitosis, algunas veces con función plaquetaria anormal. Una aspiración de la médula ósea o una biopsia revela hipercelularidad con maduración granulocítica relativamente normal y no se observa un aumento importante en los blastocitos leucémicos. A pesar de que se observa actividad reducida de la fosfatasa alcalina leucocitaria en la LMC, este no es un hallazgo específico.

La LMC tiene tres fases clínicas: crónica, acelerada y crisis de blastocitos. La fase crónica, que dura aproximadamente 3 años, cuando no se trata, generalmente se presenta con efectos secundarios a la hiperleucocitosis como debilidad, fiebre, sudores nocturno, dolor óseo, problemas respiratorios, priapismo, dolor del cuadrante superior izquierdo (esplenomegalia), y en raras ocasiones, pérdida de la audición y trastornos visuales. La fase acelerada está caracterizada por esplenomegalia evolutiva, trombocitopenia y un porcentaje alto de blastocitos periféricos y de la médula ósea, junto con acumulación de anomalías cariotípicas además del cromosoma Ph. La crisis de blastocitos se observa en la médula ósea, con más de 30% de blastocitos y una imagen clínica que es indistinguible de la leucemia aguda. Aproximadamente dos tercios de la crisis de blastocitos es mieloide y la restante es linfoide, generalmente de linaje B. Los pacientes en crisis de blastocitos morirán en pocos meses.[3]

En la era previa a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITQ), el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico era el tratamiento primario para niños con LMC. En informes publicados de este período se describen tasas de supervivencia de 70 a 80% cuando se utiliza un donante emparentado con compatibilidad (DEC) del ALH en el tratamiento de niños en la fase crónica temprana, con tasas de supervivencia más bajas cuando se utilizan donantes no emparentados con compatibilidad del ALH.[4-6] Las tasas de recaída fueron bajas (menos de 20%) cuando el trasplante se lleva a cabo en la fase crónica.[4,5] En la mayoría de los informes, la causa primaria de muerte fue la mortalidad relacionada con el tratamiento, la cual aumentó en los donantes no emparentados con compatibilidad del ALH en comparación con DEC-ALH.[4,5] La correspondencia del ADN de resolución alta para alelos ALH pareció reducir las tasas de mortalidad por el tratamiento, lo cual llevó a mejorar el resultado para el TCMH de donantes no emparentados.[7] En comparación con el trasplante en fase crónica, el trasplante en fase acelerada o crisis de blastocitos, y en una segunda fase crónica produjo a una disminución significativa la supervivencia.[4-6] El uso del agotamiento de linfocitos T para evitar la enfermedad de injerto contra huésped produjo una tasa de recaída más alta y una supervivencia general (SG) más baja,[8] lo cual respalda la contribución del efecto injerto contra leucemia a un resultado favorable luego de un TCMH alogénico.

La introducción al mercado del ITQ, imatinib (Gleevec), como fármaco terapéutico destinado a inhibir la cinasa de fusión BCR-ABL ha revolucionado el tratamiento de pacientes con LMC tanto en niños como adultos.[9] Dado que gran parte de los datos para el uso del ITQ para la LMC proviene de ensayos clínicos con adultos, se describe inicialmente la experiencia con adultos, seguida de una descripción de la experiencia más limitada con niños.

Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa

El imatinib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL y también de los receptores de PDGF (α y β) y KIT. El tratamiento con imatinib alcanza remisiones clínicas, citogenéticas y moleculares (definidas por la ausencia de transcripciones de fusión de BCR-ABL) en una proporción alta de pacientes con LMC cuando reciben tratamiento en la fase crónica.[10] El imatinib remplazó el uso del interferón α, en el tratamiento inicial de la LMC sobre la base de los resultados de un ensayo grande en fase III en el que se compara el imatinib con interferón más citarabina (IRIS).[11,12] Los pacientes que recibieron imatinib tuvieron tasas de respuesta citogenética completa más altas (76 vs. 14% a los 18 meses) [11] y la tasa de fracaso terapéutico disminuyó con el tiempo de 3,3 a 7,5% en el primer y segundo año de tratamiento con imatinib, respectivamente, a menos de 1% en el quinto año de tratamiento.[12] Luego de la censura estadística de los pacientes que murieron por causas no relacionadas con la LMC o el trasplante, la tasa de supervivencia general calculada en pacientes que fueron asignados al azar a al imatinib fue de 95% a 60 meses.[12]

Las pautas de tratamiento con imatinib han sido establecidas para adultos con LMC de acuerdo con la respuesta del paciente al tratamiento, lo cual incluye el tiempo para lograr una respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y respuesta molecular importante (la cual se define como la obtención de una reducción de 3 log en el cociente de BCR-ABL y genes de control).[13-16] La aparición de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR-ABL durante el fracaso o respuesta subóptima al tratamiento con imatinib también tiene implicaciones clínicas,[17] según haya otros inhibidores de la cinasa BCR-ABL (por ejemplo, dasatinib y nilotinib) que mantengan su acción contra algunas mutaciones (pero no todas) que confieren resistencia al imatinib.[13,18,19] El cumplimiento precario es una razón principal para la pérdida de la respuesta citogenética completa y el fracaso del imatinib para los pacientes adultos con LMC en el tratamiento a largo plazo.[20]

Se demostró que otros dos ITQ, dasatinib y nilotinib, son eficaces en pacientes con reacción inadecuada al imatinib, aunque no en pacientes con mutación de T315I. Tanto dasatinib como nilotinib recibieron la aprobación de registro sanitario para el tratamiento de los adultos con diagnóstico nuevo de LMC en fase crónica, a partir de los siguientes estudios:

  • El dasatinib se aprobó con base en un ensayo de fase III en el que se comparó dasatinib (100 mg diarios) con imatinib (400 mg diarios).[21] No se presentaron diferencias significativas en la supervivencia sin avance (SSA) o la SG. No obstante, después de 12 meses de tratamiento, el dasatinib se relacionó con tasas más altas de respuesta citogenética completa (83 vs. 72%, P = 0,001) y respuesta molecular importante (46 vs. 28%, P < 0,0001). Las respuestas se lograron en menos tiempo con el dasatinib (P < 0,0001).
  • El nilotinib (en dosis de 300 o 400 mg dos veces al día) se comparó con el imatinib (400 mg diarios) en un ensayo de fase III.[22] A los 12 meses, las tasas de respuesta citogenética completa fueron significativamente más altas para el nilotinib (80% para la dosis de 300 mg y 78% para la dosis de 400 mg) que para el imatinib (65%) (P < 0,001 para ambas comparaciones). Además, el nilotinib se relacionó con tasas más altas de respuesta molecular importante (44% para la dosis de 300 mg y 43% para la dosis de 400 mg en comparación con 22% para el imatinib, P < 0,001 para ambas comparaciones). El nilotinib en dosis de 300 mg dos veces al día se relacionó con un perfil de inocuidad más favorable en comparación con la dosis de 400 mg.

Debido a la superioridad sobre imatinib en términos de respuesta citogenética completa y tasa de respuesta molecular importante, tanto dasatinib como nilotinib se usan mucho como tratamiento de primera línea en adultos con LMC. Se necesitará seguimiento adicional para comprobar el efecto de estos fármacos sobre los criterios de valoración clínicos, como el avance a una fase acelerada/blástica y la SG.

El bosutinib es otro ITQ que actúa sobre la fusión BCR-ABL y que la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó para el tratamiento de los adultos con LMC en todas las fases, que presenten intolerancia a un tratamiento previo con otro ITQ o cuya enfermedad exhiba resistencia a este tipo de tratamiento.

El ponatinib es un inhibidor de BCR-ABL eficaz contra la mutación T315I.[23] El ponatinib induce respuestas objetivas en aproximadamente 70% de los adultos con LMC en fase crónica intensamente tratados en quienes se observan respuestas sin importar la mutación inicial del dominio cinasa en BCR-ABL.[24] La formulación de ponatinib se ha complicado por la tasa elevada de obstrucción vascular observada en los pacientes que reciben este fármaco; se presentan trombosis y obstrucciones arteriales y venosas (incluso infarto miocárdico y accidente cerebrovascular) en más de 20% de los pacientes tratados.[25] No se ha estudiado bosutinib ni ponatinib en la población pediátrica.

En los adultos con LMC que se someten a TCMH alogénico no hay pruebas de que el imatinib pretrasplante afecte de manera adversa el desenlace. En un estudio retrospectivo en el que se compararon 145 pacientes que recibieron imatinib antes del trasplante con una cohorte histórica de 231 pacientes, no se observaron diferencias en los efectos tóxicos hepáticos o demora en la incorporación del injerto.[26] Además, la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recidiva y la mortalidad sin recidiva fueron similares entre las dos cohortes. El único factor relacionado con un desenlace precario en la cohorte que recibió imatinib fue una respuesta inicial precaria al imatinib. En un informe del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se proporcionaron pruebas adicionales de la falta de efecto del imatinib pretrasplante sobre los desenlaces postrasplante; en este informe se compararon los desenlaces de 181 adultos y niños con LMC en la primera fase crónica tratados con imatinib antes del TCMH con 657 personas que no recibieron imatinib antes del TCMH.[27] Entre los pacientes en la primera fase crónica, el tratamiento con imatinib antes del TCMH se relacionó con una mejor SG. En un tercer informe de imatinib seguido de TCMH alogénico se sustenta la eficacia de esta estrategia de trasplante en pacientes con fracaso del tratamiento con imatinib en la primera fase crónica; la SG a 3 años fue de 94% en este grupo (n = 37) y aproximadamente 90% logró una respuesta molecular completa después de un TCMH.[13]

En los adultos tratados con un ITQ solo (sin TCMH), se desconoce la duración óptima del tratamiento y a la mayoría de los pacientes se les sigue administrando tratamiento con ITQ por tiempo indefinido. Sin embargo, en un esfuerzo por contestar la pregunta sobre la duración del tratamiento, en un estudio prospectivo se notificó que 69 adultos tratados con imatinib durante más de 2 años presentaron una respuesta citogenética importante por más de 2 años. A los pacientes se les dio seguimiento mensual y se les volvió a administrar imatinib si había pruebas de recaída molecular. De este grupo, 61% presentó recaída de la enfermedad; alrededor de 38% todavía presentaba una respuesta citogenética importante a los 24 meses. Es de destacar que todos los pacientes con recidiva de la enfermedad respondieron de nuevo a la readministración de imatinib.[28] En otro estudio se informó de 40 pacientes con LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con imatinib después de al menos 2 años de presentar sostenidamente enfermedad residual mínima (ERM) indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (RCP). Después de 24 meses, la probabilidad de remisión molecular sostenida en pacientes que ya no recibían imatinib fue de 47,1%. La mayoría de las recidivas se presentaron en el transcurso de 4 meses después de suspender el tratamiento con imatinib, y no se presentaron recidivas después de 27 meses de observación. Todos los pacientes con recidiva molecular presentaron una respuesta favorable al reiniciar el imatinib; durante una mediana de seguimiento de 42 meses, ningún paciente presentó avance de la enfermedad o formación de la fusión BCR-ABL.[29] Es necesario realizar más investigación antes de recomendar la suspensión de imatinib u otras terapias dirigidas a BCR-ABL para pacientes seleccionados con LMC en remisión molecular como práctica clínica estándar.

Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños

El imatinib ha mostrado un índice alto de actividad en niños con LMC, que es comparable con el que se observa en los adultos.[30-34] En un ensayo prospectivo de 44 pacientes pediátricos con diagnóstico nuevo de LMC y tratados con imatinib (260 mg/día), la tasa de SSA a los 36 meses fue de 98%. Se logró una respuesta hematológica completa en 98% de los pacientes. La tasa de respuesta citogenética completa fue de 61% y la tasa de respuesta molecular importante fue de 31% a los 12 meses, semejante a las tasas observadas en adultos con LMC en fase crónica tratados con imatinib.[34] Como resultado de este grado alto de actividad, es frecuente iniciar tratamiento en los niños con LMC con imatinib en lugar de proceder de inmediato a realizar un trasplante de células madre alogénico.[35] La farmacocinética del imatinib en los niños parece ser congruente con resultados previos en adultos.[36]

Las dosis de imatinib usadas en los ensayos de fase II para los niños con LMC oscilaron entre 260 y 340 mg/m2, lo que ofrece exposiciones al fármaco que son comparables a las dosis uniformes, de 400 a 600 mg, usadas adultos.[32-34] En un estudio italiano se evaluaron 47 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con 340 mg/m2 de imatinib por día; en 91,5% de los pacientes, se obtuvo una respuesta citogenética completa en una mediana de tiempo de 6 meses; la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 66,6%.[34] Por lo tanto, parece que es más eficaz y generalmente tolerable, comenzar el tratamiento con la dosis más alta de 340 mg/m2 y ajustar la dosis según sea necesario para controlar la toxicidad.[33,34] Además, se notificó que las respuestas moleculares tempranas, como la medición de la enfermedad residual mínima mediante RCP a los 3 meses de tratamiento, que muestra hasta 10% de BCR-ABL1/ABL, se relacionan con una mejor SSA, que es similar a los datos de respuesta molecular temprana en adultos.[37] Es razonable utilizar para los niños las pautas de vigilancia descritas anteriormente para los adultos con LMC.

El imatinib por lo general se tolera bien en los niños en quienes los efectos adversos suelen ser leves a moderados y rápidamente reversibles con la discontinuidad del tratamiento o la reducción de la dosis.[32,33] En algunos niños tratados con imatinib, se retrasa el crecimiento.[38] Los efectos inhibitorios del crecimiento del imatinib parecen ser más pronunciados en los niños prepúberes en comparación con los niños púberes; los niños que se tratan con imatinib y presentan disminución del crecimiento pueden mostrar un retorno a las tasas de crecimiento normales cuando alcanzan la pubertad.[38,39]

Hay menos datos publicados sobre la eficacia y toxicidad de otros ITQ en niños con LMC. En un ensayo de fase I de dasatinib en niños, se observó que la disposición, tolerabilidad y eficacia de este fármaco en los pacientes con LMC fue similar a la observada en adultos.[40,41] Todavía no se ha establecido una dosis pediátrica inocua para otros ITQ (nilotinib, bosutinib y ponatinib).

En los niños que presentan una recaída hematológica o citogenética con imatinib o que tienen una respuesta inicial inadecuada al imatinib, se debería considerar la determinación de la mutación del dominio de la cinasa de BCR-ABL para ayudar a guiar la terapia posterior. Según la situación de mutación del paciente, se pueden considerar otros inhibidores de la cinasa como dasatinib o nilotinib según la experiencia en adultos con estos fármacos.[21,22,42-44] Una estudio pediátrico de fase I de dasatinib mostró buena tolerancia para el dasatinib en los niños con dosis usadas para tratar a adultos con LMC,[40] y el nilotinib se está investigando en niños con LMC o leucemia linfoblástica aguda (LLA) positiva para el cromosoma Ph (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Estas sustancias son activas contra muchos mutantes de BCR-ABL que confieren resistencia al imatinib, aunque son ineficaces en pacientes con la mutación T315I. En la presencia de la mutación de T315I, que es resistente a todos los inhibidores de la cinasa aprobados por la FDA, se debe prestar particular atención a la realización de un trasplante alogénico.

La pregunta sobre si un paciente pediátrico de LMC debe recibir un trasplante alogénico cuando se dispone de varios ITQ sigue sin respuesta. Sin embargo, en informes recientes se indica que la SSA no mejora cuando se utilizan TCMH en comparación con imatinib continuado.[34] Las posibles ventajas y desventajas potenciales se necesitan discutir con el paciente y su familia. Mientras que el TCMH es el único tratamiento curativo definitivo disponible para la LMC, se notificó sobre pacientes que interrumpieron el tratamiento con ITQ después de remisiones moleculares sostenidas y que permanecieron en remisión molecular.[29]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Con base en su acción en los adultos con LMC, se estudian otros ITQ en BCR-ABL en los niños. El dasatinib se sometió a pruebas de fase I en niños y mostró disposición, tolerabilidad y eficacia del fármaco en los pacientes con LMC similar a la que se observó en los adultos. El nilotinib está en investigación en los niños con LMC o LLA positiva al cromosoma Ph (Ph+) en un ensayo clínico para determinar la farmacocinética del nilotinib en los niños (NCT01077544 [CAMN107A2120]). Se inició una evaluación de fase II del nilotinib en niños con LMC (NCT01844765).

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales que están en curso actualmente con pacientes de LMC. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de Internet del NCI.

  • NCT01077544 (A Pharmacokinetic Study of Nilotinib in Pediatric Patients With (Ph+) CML or ALL): en este ensayo clínico, se evalúa la farmacocinética del nilotinib en los niños con LMC Ph+, recién diagnosticados, o resistentes o intolerantes al imatinib o el dasatinib, o LLA positiva para el Ph resistente al tratamiento o en recaída. Están en evaluación la eficacia y la inocuidad como objetivos secundarios.
  • NCT01844765 (Open Label, Phase II Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral Nilotinib in Ph+ CML Pediatric Patients): ensayo clínico de fase II con nilotinib en el que se evalúa la inocuidad y la eficacia del nilotinib en la LMC Ph+ en los niños (de 1 a <18 años de edad).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles recidivantes

El diagnóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o en recaída, de acuerdo con los criterios del Children's Oncology Group (COG) para niños es esencialmente el mismo que los criterios para establecer el diagnóstico de la LMA. Por lo general, se definen como pacientes que tienen más de 5% de blastocitos en la médula ósea y un diagnóstico de LMA según los criterios de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).[1]

A pesar de la inducción a una segunda remisión en más de la mitad de los niños con LMA tratados con fármacos similares a los empleados en la primera terapia de inducción, el pronóstico en los niños con LMA recidivante o evolutiva suele ser adverso.[2,3] Aproximadamente entre 50 y 60% de las recaídas se presentan en el primer año después del diagnóstico y la gran mayoría de las recaídas se presenta en los primeros 4 años después del diagnóstico.[2] La vasta mayoría de recaídas se presenta en la médula ósea; las recaídas en el sistema nervioso central (SNC) son bastante poco frecuentes.[2] La duración de la primera remisión es un factor importante que afecta a la capacidad de lograr una segunda remisión; los niños cuya primera remisión dura menos de 1 año tienen tasas de remisión sustancialmente más bajas que aquellos cuya primera remisión dura más de 1 año (50 a 60% vs. 70 a 90%, respectivamente).[3-5] La supervivencia de los niños cuyas primeras remisiones son más cortas también es sustancialmente más baja (alrededor de 10%) que la de los niños cuyas primeras remisiones sobrepasan el año (cerca de 40%).[3-6] Además, se notificaron que alteraciones moleculares específicas en el momento de la recaída afectan la supervivencia posterior. Por ejemplo, la presencia de mutaciones WT1 o FLT3-ITD en la primera recaída se relacionaron como factores independientes de riesgo para una supervivencia general (SG) más precaria en pacientes que alcanzan una segunda remisión.[7]

Los regímenes que se han usado con éxito en la inducción a la remisión en niños con LMA recidivante, por lo general, han incluido citarabina de dosis altas administrada en combinación con otros fármacos, como mitoxantrona,[3] fludarabina e idarrubicina,[8-10] L-asparaginasa,[11] etopósido, y clofarabina y etopósido. También se han usado regímenes compuestos por clofarabina;[12-14][Grado de comprobación: 2Div] como en los regímenes de 2-cloroadenosina.[15] En el ensayo AAML0523 del COG, se evaluó la combinación de clofarabina más dosis altas de citarabina en pacientes con recaída de LMA; la tasa de respuesta fue de 48% y la tasa de SG, con 21 de los 23 sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que respondieron, fue de 46%. La enfermedad residual mínima (ERM) antes del TCMH fue un factor pronóstico fuerte de supervivencia.[16][Grado de comprobación: 2Di] Los regímenes con dosis estándar de citarabina que se han empleado en el estudio United Kingdom Medical Research Council AML 10 para niños con diagnóstico reciente de LMA (citarabina y daunorrubicina, más etopósido o tioguanina) obtuvieron tasas de remisión similares a las que se alcanzan con regímenes con dosis altas de citarabina cuando se utilizaron en el entorno en que se presentó la recaída.[5] En un estudio de fase II del COG , la adición de bortezomib a la idarrubicina más dosis bajas de citarabina produjo una tasa general de remisión completa (RC) de 57%, y la adición de bortezomib al etopósido y dosis altas de citarabina produjo una tasa general de RC de 48%.[17]

En un informe sobre 379 niños con LMA que recidivaron luego del tratamiento inicial en los protocolos del grupo alemán Berlín-Fráncfort-Münster (BFM), produjo una tasa de segunda remisión completa (RC2) de 63% y de la SG de 23%.[18][Grado de comprobación: 3iiiA] Los factores pronósticos más importantes relacionados con un resultado favorable luego de la recaída incluyeron la RC2, una recaída mayor de 12 meses a partir del diagnóstico inicial, sin trasplante alogénico de médula ósea durante la primera remisión y características citogenéticas favorables (t(8;21), t(15;17) e inv(16)). En un estudio posterior del grupo BFM, se comparó la fludarabina, la citarabina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (FLAG) con FLAG más daunorrubicina liposomal. La SG a 4 años fue de 38%, y no hubo diferencia en la supervivencia en todo el grupo; sin embargo, la adición de la daunorrubicina liposomal aumentó la probabilidad de lograr una remisión y condujo a una mejora significativa de la SG en los pacientes con una mutación del factor aglutinante central (82%, FLAG más daunorrubicina liposomal vs. 58%, FLAG; P = 0,04).[19][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio internacional Relapsed AML 2001/01 (NCT00186966) también se observó que la remisión temprana obtenida mediante tratamiento de último recurso fue de gran importancia pronóstica.[20][Grado de comprobación: 3iiD] El Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma Consortium también identificó la duración de la remisión anterior como un factor pronóstico potente, con tasas de SG a 5 años de 54 ± 10% para pacientes con una duración superior a 12 meses para la primera remisión y de 19 ± 6% para pacientes con períodos más cortos de primera remisión.[21] En un estudio retrospectivo japonés de 71 pacientes con LMA recidivante, se notificó una tasa de SG a 5 años de 37%. Los pacientes que presentaron una recaída temprana tuvieron una tasa de segunda remisión de 27%, en comparación con 88% de los pacientes con recaída tardía. La SG a 5 años fue mayor en los pacientes que se sometieron a un TCMH después de alcanzar una RC2 (66%) que aquellos que no estaban en remisión (17%).[6]

La selección de otros tratamientos luego de alcanzar una segunda remisión depende del tratamiento previo así como de consideraciones individuales. Convencionalmente, se recomienda la quimioterapia de consolidación seguida de TCMH, aunque no hay datos prospectivos controlados sobre la contribución de ciclos adicionales de tratamiento una vez que se logra la RC2.[2] Se notificó que los TCMH con donante no emparentado en los pacientes con LMA han generado probabilidades de supervivencia sin leucemia a 5 años de 45, 20 y 12% de los pacientes de LMA que recibieron trasplante en la RC2, una recaída manifiesta y un fracaso de la inducción primaria, respectivamente.[22][Grado de comprobación: 3iiA] No se determinaron ni el tipo óptimo de régimen preparatorio para el trasplante ni la fuente de las células del donante, si bien se están estudiando otras fuentes de donantes, como donantes haploidénticos.[23] En varios estudios, como el estudio prospectivo grande de cohortes del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de niños y adultos con enfermedades mieloides, se observó una supervivencia similar o superior con regímenes con base en busulfano, en comparación con la irradiación total del cuerpo (ITC).[24-26]

Hay indicios de que se puede lograr una supervivencia a largo plazo en un grupo de pacientes pediátricos que reciben un segundo trasplante después de la recaída en caso de un primer trasplante mieloablativo. La supervivencia se relacionó con recaída tardía (>6 meses desde el primer trasplante), respuesta completa antes del segundo procedimiento y uso de un régimen con base en ITC (después de recibir un régimen sin ITC en el primer procedimiento).[27,28] Un estudio de cohorte grande prospectivo que incluyó niños y adultos con enfermedades mieloides mostró resultados comparables o superiores con regímenes con base en el busulfano en comparación con la ITC.[26]

También se deben tener en cuenta los ensayos clínicos, como los de nuevos fármacos quimioterapéuticos o biológicos, o los nuevos programas de trasplante de médula ósea (autógeno, de donante no emparentado compatible o no compatible, con sangre del cordón umbilical). Para información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Recaída en niños con síndrome de Down

En un número pequeño de publicaciones se aborda los desenlaces en niños con síndrome de Down que recaen luego del tratamiento inicial o que presentan LMA resistente. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group notificó los desenlaces de 29 pacientes de síndrome de Down con LMA recidivante (n = 26) o resistente (n = 3). Como era de esperarse con el síndrome de Down, los niños de esta cohorte eran muy pequeños (mediana de edad, 2 años); casi todas las recaídas fueron tempranas (mediana de 8,6 meses, 80% <12 meses desde el diagnóstico) y 89% eran M7, según la clasificación French-American-British. A diferencia de los excelentes resultados logrados luego del tratamiento inicial, solo 50% de los niños lograron una segunda remisión y la tasa de SG a 3 años fue de 26%.[29][Grado de comprobación: 3iiA] Aproximadamente la mitad de los niños se sometió a trasplante alogénico y no se notó ventaja alguna del trasplante en comparación con la quimioterapia, pero los números fueron reducidos. En un estudio del CIBMTR de niños con síndrome de Down y LMA sometidos a TCMH, se notificó un resultado precario similar, con una SG a 3 años de 19%.[30][Grado de comprobación: 3iiA] La causa principal del fracaso después del trasplante fue la recaída, que excedió 60%; la mortalidad relacionada con el trasplante fue de aproximadamente 20%. En un estudio del registro japonés, se notificó una mejor supervivencia después del trasplante en niños con síndrome de Down con la administración de regímenes acondicionadores de intensidad reducida, en comparación con abordajes mieloablativos, pero los números fueron muy reducidos (n = 5) y es necesario continuar estudiando la eficacia de los abordajes de intensidad reducida en los niños con síndrome de Down y LMA.[31][Grado de comprobación 3iDi]

Recaída aislada en el sistema nervioso central

La recaída aislada del sistema nervioso central (SNC) se presenta en 3 al 5% de los pacientes de LMA pediátricos.[32,33] Los siguientes son los factores relacionados con un riesgo mayor de recaída aislada en el SNC:[32]

  • Edad menor de 2 años en el momento del diagnóstico inicial.
  • Leucemia M5.
  • Anomalías del 11q23.
  • Compromiso del SNC en el momento del diagnóstico inicial.

El resultado de la recaída aislada en el SNC, cuando se trata como recaída sistémica, es similar a aquella en la médula ósea. En un estudio, la SG a 8 años para una cohorte de niños con recaída aislada en el SNC fue de 26 ± 16%.[32]

Leucemia promielocítica aguda recidivante

A pesar de la mejora en el desenlace de los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) recién diagnosticada, aproximadamente de 10 a 20% de los pacientes presentan recaída.

Una cuestión importante en los niños es la exposición previa a antraciclinas, que pueden oscilar entre 400 y 750 mg/m2.[34] De este modo, los regímenes que contienen antraciclinas no suelen ser óptimos para los niños con LPA que sufren una recidiva. Para los niños con leucemia promielocítica aguda (LPA) recidivante, se deberá considerar el uso de trióxido de arsénico como fármaco único o regímenes con ácido transretinoico total, según el tratamiento administrado durante la primera remisión. El trióxido de arsénico es una sustancia activa en pacientes de LPA recidivante: aproximadamente 85% de los pacientes logra la remisión después del el tratamiento con esta sustancia.[35-38] Los datos sobre el uso de trióxido de arsénico en los niños son limitados, pero los informes publicados indican que los niños con LPA recidivante tienen una respuesta al trióxido de arsénico similar a la de los adultos.[35,37,39] Dado que el trióxido de arsénico causa la prolongación del intervalo Q-T que puede generar arritmias potencialmente letales,[40] es fundamental vigilar cuidadosamente los electrolitos de los pacientes tratados con trióxido de arsénico y mantener las concentraciones de potasio y magnesio dentro de intervalos medios normales.[41] El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD33/calicheamicina (gemtuzumab ozogamicina) como fármaco único produjo una remisión molecular del 91% (9 de cada 11 pacientes) después de dos dosis y del 100% de los pacientes (13 de 13) después de tres dosis, con lo que se demuestra la actividad excelente de este fármaco en la LPA recidivante.[42] El gemtuzumab ozogamicina actualmente no está disponible en los Estados Unidos, a excepción de la aprobación para su uso compasivo.

En estudios pediátricos retrospectivos se notificaron tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años después de enfoques de trasplantes autógenos o alogénicos similares de aproximadamente 70%.[43,44] En el caso del trasplante autógeno, en un estudio en pacientes adultos se demostró una mejora de la SSC a 7 años (77 vs. 50%) cuando tanto el paciente como el producto de células madre tuvieron leucemia promielocítica negativa/transcripción de fusión α del receptor de ácido retinoico por reacción en cadena de la polimerasa (remisión molecular) antes del trasplante.[45] En otro estudio se mostró que entre 7 pacientes sometidos a TCMH autógeno y cuyas células eran positivas para enfermedad residual mínima (ERM), todos recidivaron menos de 9 meses después del trasplante; sin embargo, solo 1 de 8 pacientes cuyas células del donante autógeno fueron negativas a la ERM recidivó.[46] En otro informe se demostró que la SSC a 5 años fue de 83,3% para los pacientes que se sometieron a HSCT autógeno en segunda remisión molecular y de 34,5% para aquellos que recibieron terapia de mantenimiento.[47] Estos datos respaldan el uso del trasplante autógeno en pacientes negativos para ERM en segunda remisión completa con donantes alogénicos con grado bajo de compatibilidad.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent childhood acute myeloid leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Supervivencia y secuelas adversas tardías

Mientras que los asuntos sobre las complicaciones a largo plazo del cáncer y su tratamiento comprenden muchas categorías de enfermedad, hay varios asuntos importantes que se relacionan con el tratamiento de las neoplasias mieloides malignas que vale la pena destacar. (Para mayor información consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

En el Children’s Cancer Survivor Study se analizaron 272 supervivientes de la leucemia mieloide aguda infantil (LMA) que no se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).[1] En este estudio se identificaron segundas neoplasias malignas (incidencia acumulada, 1,7%) y cardiotoxicidad (incidencia acumulada, 4,7%) como riesgos importantes a largo plazo. Sobre la base de los estudios del grupo Berlín-Fráncfort-Münster, se notificó miocardiopatía en 4,3% de los supervivientes de LMA; de estos, 2,5% manifestó síntomas clínicos.[2] En un estudio retrospectivo de la función cardíaca de niños tratados con regímenes del United Kingdom Medical Research Council a una mediana de 13 meses después del tratamiento, se notificó una media de cambio nocivo en el volumen sistólico ventricular izquierdo de 8,4% en comparación con los valores iniciales.[3] En los niños, el riesgo de presentar efectos tóxicos tempranos fue de 13,7% y el riesgo de presentar efectos tóxicos cardíacos tardíos (definidos después de 1 año de completar la terapia de primera línea) fue de 17,4%. Los efectos tóxicos cardíacos tempranos fueron un factor pronóstico importante de los efectos tóxicos cardíacos tardíos y de la presentación de cardiomiopatía clínica que exige terapia a largo plazo.[4] En un análisis retrospectivo de un solo estudio se indica que el riesgo cardíaco puede aumentar en los niños con síndrome de Down,[5] pero se requiere de estudios para confirmar este hallazgo.

Se notificó que los efectos adversos renales, gastrointestinales y hepáticos tardíos son muy poco frecuentes en los niños sometidos a quimioterapia solo para tratar la LMA.[6] En un ensayo retrospectivo de la Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology de niños tratados por LMA solo con quimioterapia a una mediana de seguimiento de 11 años con base en el uso autonotificado de servicios de salud, se demostró similitud en el uso de la atención de la salud y en el estado civil con sus hermanos.[7] En un estudio del COG en el que se usó una comparación del estado de salud y la calidad de vida, se notificó un total de 21% de sobrevivientes a 5 años con enfermedades crónicas graves o potencialmente mortales; cuando se realizó una comparación por tipo de tratamiento, este porcentaje fue de 16% en el grupo tratado solo con quimioterapia, de 21% en el grupo sometido a TCMH autógeno y de 33% en el grupo que recibió un TCMH alogénico.[8]

En una revisión de una institución, la frecuencia más alta de secuelas a largo plazo en los niños tratados por LMA incluyó las siguientes tasas de incidencia: anomalías del crecimiento (51%), anomalías neurocognitivas (30%), hepatitis por transfusión (28%), esterilidad (25%), endocrinopatías (16%), enfermedad pulmonar restrictiva (20%), enfermedad de injerto contra huésped crónica (20%), neoplasias malignas secundarias (14%) y cataratas (12%).[9] Se destaca que la mayoría de estas secuelas adversas son la consecuencia del TCMH mielosupresor alogénico. A pesar de que se observaron anomalías cardiacas en solo 8% de los pacientes, este es un tema que puede ser particularmente importante con el aumento del uso actual de los antraciclinas en ensayos clínicos para niños con LMA recién diagnosticada. En otro estudio se analizaron los resultados para niños menores de 3 años con LMA o leucemia linfoblástica aguda (LLA) que se sometieron a TCMH.[10] Las toxicidades notificadas comprenden deficiencia de la hormona del crecimiento (59%), dislipidemias (59%), hipotiroidismo (35%), osteocondromas (24%), y menor densidad mineral ósea (24%). Dos de los 33 pacientes presentaron neoplasias malignas secundarias. Los sobrevivientes tenían inteligencia promedio, pero también problemas frecuentes de déficit de atención y anomalías en la motricidad fina en comparación con los controles de la población. Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivor Study se compararon los sobrevivientes de LMA con LLA infantiles con los hermanos mediante un cuestionario de autonotificación.[11] La mediana de seguimiento fue de 8,4 años y 86% de los pacientes recibió irradiación total del cuerpo (ITC) como parte del régimen preparatorio para el trasplante. Los sobrevivientes de leucemia que recibieron un TCMH presentaron frecuencias marcadamente superiores de varios efectos adversos, como diabetes, hipotiroidismo, osteoporosis, cataratas, osteonecrosis, dificultad para respirar inducida por el ejercicio, dificultades neurosensoriales y problemas de equilibrio, temblores y debilidad que sus hermanos. La evaluación general de la salud disminuyó marcadamente en los sobrevivientes en comparación con sus hermanos (oportunidad relativa = 2,2; P = 0,03). No se observaron diferencias marcadas entre los regímenes que usaron ITC en comparación con quimioterapia sola, que incluyó busulfano en gran parte. Los desenlaces fueron similares en los pacientes con LMA y LLA, lo cual indica que la causa principal subyacente de los efectos tardíos adversos fue la realización de un TCMH.

En un estudio de población de sobrevivientes de la LMA infantil, que no se habían sometido a un TCMH, se notificaron tasas equivalentes de logros educativos, empleo y estado civil a las de sus hermanos. Pero los sobrevivientes de LMA eran más propensos a recibir fármacos recetados, en especial, para el asma en comparación con sus hermanos (23 vs. 9%; P = 0,03). También se demostró que la fatiga crónica es un efecto tardío adverso marcadamente más probable en los sobrevivientes de la LMA infantil que en los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[12]

Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para reducir las secuelas de efectos adversos a largo plazo, especialmente para reducir las secuelas tardías relacionadas con el TCMH mielosupresor.

Recursos importantes sobre los pormenores del seguimiento y los riesgos de los sobrevivientes de cáncer fueron gestionados por el Children's Oncology Group (Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers) y la National Comprehensive Cancer Network (Guidelines for Acute Myeloid Leukemia). Además, cada vez se reconoce más la importancia que tiene para los supervivientes de cáncer contar con el acceso a los antecedentes clínicos que se puedan compartir con otros proveedores de salud. Se cuenta con varios modelos que abordan esta cuestión, como el Cancer Survivor's Treatment Record y el Cancer Survivor’s Medical Treatment Summary.

Bibliografía
  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Orgel E, Zung L, Ji L, et al.: Early cardiac outcomes following contemporary treatment for childhood acute myeloid leukemia: a North American perspective. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1528-33, 2013. [PUBMED Abstract]
  4. Temming P, Qureshi A, Hardt J, et al.: Prevalence and predictors of anthracycline cardiotoxicity in children treated for acute myeloid leukaemia: retrospective cohort study in a single centre in the United Kingdom. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 625-30, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Molgaard-Hansen L, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Quality of health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only: a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1222-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  11. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  12. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/04/2016)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene información nueva. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha antes mencionada.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda recién diagnosticada

Se agregó texto sobre los ensayos del Children's Oncology Group, AAML03P1 y AAML0531, en los que se examinó la incorporación del anticuerpo conjugado anti-CD33, gemtuzumab ozogamicina, en la terapia de inducción (se citó a Gamis et al. como referencia 20 y Pollard et al. como referencia 21 y grado de comprobación 1iiD).

Leucemia mielomonocítica juvenil

La sección Características genómicas de la leucemia mielomonocítica juvenil fue objeto de revisión extensa.

Se agregó texto sobre la sobreexpresión de LIN28B y la correlación con factores de pronóstico precario (se citó a Helsmoortel et al. como referencia 22).

Leucemia mielógena crónica

La subsección Tratamiento de la leucemia mielógena crónica en adultos con inhibidores de la tirosina cinasa fue objeto de revisión extensa.

La subsección Tratamiento de la leucemia mieloide crónica en niños fue objeto de revisión extensa.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

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El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles son:

  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)

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PDQ® . PDQ Leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lma-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 4 de mayo de 2016

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