Cáncer de seno (mama): Tratamiento–para profesionales de salud (PDQ®)

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Información general sobre el cáncer de mama

Este sumario trata solo de los cánceres de mama epiteliales primarios. Con escasa frecuencia, la mama puede estar comprometida por otros tumores, como linfomas, sarcomas o melanomas. Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre estos tipos de tratamiento:

El cáncer de mama también afecta a los hombres y los niños y puede presentarse en el embarazo, aunque es poco frecuente en estas poblaciones. Para mayor información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de mama (solo mujeres) en Estados Unidos en 2015:[1]

  • Casos nuevos: 231.840.
  • Defunciones: 40.290.

El cáncer de mama es el cáncer no cutáneo más frecuente en las mujeres estadounidenses; se estima que en 2015 se presentarán 60.290 casos de enfermedad in situ, 231.840 casos nuevos de enfermedad invasiva y 40.290 defunciones.[1] Por tanto, menos de 1 de cada 6 mujeres diagnosticadas con cáncer de mama muere por esta enfermedad. En comparación, se estima que cerca de 71.660 mujeres estadounidenses morirán por cáncer de pulmón en 2015.[1] Los hombres representan 1% de los casos de cáncer de mama y las muertes por esta causa (para mayor información, consultar la sección sobre Poblaciones especiales en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de mama).

La adopción generalizada de los exámenes de detección aumenta la incidencia de cáncer de mama en una población dada y cambia las características de los cánceres que se detectan, con un aumento en la incidencia de los cánceres de riesgo bajo, las lesiones premalignas y el carcinoma ductal in situ (CDIS). (Para mayor información, consultar la sección Carcinoma ductal in situ en la sección sobre Diagnóstico del cáncer de mama y características patológicas en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de mama). En los estudios demográficos realizados en los Estados Unidos [2] y el Reino Unido [3], se observó un aumento de casos de CDIS y de incidencia de cáncer de mama invasivo desde los años 70, que se puede atribuir a la adopción generalizada tanto de la hormonoterapia posmenopáusica como de los exámenes de detección por mamografía. En el último decenio, las mujeres se han abstenido del uso de las hormonas posmenopáusicas y la incidencia de cáncer de mama ha disminuido, pero no a los índices observados antes del uso generalizado de la mamografía como examen de detección.[4]

Características anatómicas

Ampliar Dibujo de la anatomía de la mama femenina en el que se muestran los ganglios linfáticos, el pezón, la aréola, la pared torácica, las costillas, el músculo, el tejido graso, el lóbulo , los conductos y los lobulillos.
Anatomía de la mama femenina. Se muestran el pezón y la aréola en la parte externa de la mama. También se muestran los ganglios linfáticos, los lóbulos, los lobulillos, los conductos y otras partes internas de la mama.

Factores de riesgo y de protección

La edad más avanzada es el factor de riesgo más importante para el cáncer de mama.[2] Los siguientes son otros factores del cáncer de mama:

  • Antecedentes familiares.[5]
  • Susceptibilidad significativa a un factor hereditario.[6-8]
    • Mutaciones de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2 y otros genes que predisponen al cáncer de mama.[9-13]
  • Ingesta de alcohol.[14]
  • Densidad del tejido mamario (mamográfico).[15,16]
  • Estrógeno (endógeno):[17-20]
    • Antecedentes menstruales (menarquía prematura o menopausia tardía).[21-23]
    • Nuliparidad.
    • Edad avanzada en el momento del primer parto.
  • Antecedentes del tratamiento hormonal.[24]
    • Combinación de estrógeno más terapia de remplazo hormonal (TRH) con progestina.[25-28]
    • Anticonceptivos orales.[29]
  • Obesidad.[30,31]
  • Antecedentes personales de cáncer de mama.[32]
  • Antecedentes personales de formas proliferativas de enfermedad mamaria benigna.[33-39]
  • Raza.[40,41]
  • Exposición de la mama o el pecho a la radiación.[42,43]

Se dispone de cálculos de riesgo específicos por edad con el fin de orientar y diseñar estrategias de detección para mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.[44,45]

De todas las mujeres con cáncer de mama, entre 5 y 10% puede tener una mutación de la línea germinal en los genes BRCA1 y BRCA2.[46] Las mutaciones específicas en BRCA1 y BRCA2 son más frecuentes en las mujeres de ascendencia judía.[47] El riesgo estimado de por vida de cáncer de mama en las mujeres con mutaciones en BRCA1 y BRCA2 oscila entre 40 y 85%. Las portadoras con antecedentes de cáncer de mama tienen un riesgo mayor de enfermedad contralateral que puede llegar a 5% al año.[48] Los hombres portadores de mutaciones en BRCA2 también tienen un riesgo mayor de cáncer de mama.[49]

Las mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2 también confieren un riesgo mayor de cáncer de ovario [49,50] u otros cánceres primarios.[49,50] Una vez se identifican las mutaciones en BRCA1 o BRCA2, se puede derivar a otros familiares a consejería genética y análisis.[51-54] (Para mayor información en inglés, consultar los sumarios sobre Características genéticas de los cánceres ginecológicos y de mama (en inglés);Prevención del cáncer de mama y Exámenes de detección del cáncer de mama).

(Para mayor información sobre los factores que aumentan el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de mama.)

Los siguientes son los factores de protección y las intervenciones para reducir el riesgo de cáncer de mama femenino:

  • Uso de estrógeno (después de una histerectomía).[55-57]
  • Ejercicio.[58-60]
  • Embarazo temprano.[23,61,62]
  • Lactancia materna.[63]
  • Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (MSRE).[64]
  • Inhibidores o desactivadores de la aromatasa.[65,66]
  • Mastectomía para reducir el riesgo.[67]
  • Ooforectomía o ablación ovárica para reducir el riesgo.[68-71]

(Para mayor información sobre los factores que disminuyen el riesgo de cáncer de mama, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de mama.)

Exámenes de detección

Los ensayos clínicos establecieron que la detección por mamografía, con examen clínico de la mama o sin este, disminuye la mortalidad por cáncer de mama. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del cáncer de mama).

Diagnóstico

Evaluación del paciente

Cuando se presume que hay cáncer de mama, el tratamiento del paciente suele incluir lo siguiente:

  • Confirmación del pronóstico.
  • Evaluación del estadio de la enfermedad.
  • Selección del tratamiento.

Las siguientes son las pruebas y procedimientos que se usan para diagnosticar el cáncer de mama:

  • Mamografía.
  • Ecografía.
  • Imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama por indicación clínica.
  • Biopsia.

Enfermedad contralateral

Desde el punto de vista patológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica y bilateral. La enfermedad bilateral es, en cierto modo, más frecuente en las pacientes con carcinoma lobulillar infiltrante. A los diez años del diagnóstico, el riesgo de cáncer de mama primario en la mama contralateral oscila entre 3 y 10%, si bien el tratamiento endocrino disminuye el riesgo.[72-74] La presentación de cáncer de mama contralateral se relaciona con un mayor riesgo de recidiva a distancia.[75] Cuando las portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2 recibieron un diagnóstico antes de los 40 años, el riesgo de cáncer de mama contralateral alcanzó casi 50% en los siguientes 25 años.[76,77]

Las pacientes con cáncer de mama se someterán a mamografía bilateral en el momento del diagnóstico para descartar una enfermedad sincrónica. A fin de detectar recidivas en la mama ipsilateral de las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama o un segundo cáncer primario en la mama contralateral, las pacientes continuarán sometiéndose a mamografías y exámenes físicos de mama con regularidad.

La función de las IRM en los exámenes de detección para la mama contralateral y los controles de las mujeres en tratamiento con terapia para conservar la mama continúan en evolución. Debido al aumento de la tasa de enfermedad mamográficamente oculta, se usan, con mayor frecuencia, las IRM como prueba de detección adicional, a pesar de la ausencia de datos aleatorizados y controlados. Se recomienda la confirmación patológica antes del tratamiento, ya que solo 25% de los hallazgos positivos de las IRM presenta malignidad. No se sabe si este aumento de la tasa de detección se traducirá en una mejora del resultado del tratamiento.[78-80]

Factores pronósticos

El cáncer de mama, por lo general, se trata con varias combinaciones de cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. El pronóstico y opción de tratamiento puede verse influido por las siguientes características clínicas y patológicas (con base en las características histológicas e inmunohistoquímicas):[81]

  • Estado menopáusico de la paciente.
  • Estadio de la enfermedad.
  • Grado del tumor primario.
  • Estado del receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP) del tumor.
  • Sobreexpresión o amplificación del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2/neu).
  • El tipo histológico. El cáncer de mama se clasifica en una variedad de tipos histológicos, algunos de los cuales tienen importancia pronóstica. Por ejemplo, los tipos histológicos favorables son mucinoso, medular y carcinoma tubular.[82-84]

Los siguientes son los perfiles moleculares que se usan para el cáncer de mama:[85]

  • Prueba del estado del RE y el RP.
  • Prueba del estado del receptor HER2/neu.
  • Prueba del perfil genético mediante ensayo de micromatriz o reacción en cadena de la polimerasa (por ejemplo, MammaPrint, Oncotype DX).

Con base en estos resultados, el cáncer de mama se clasifica como:

  • Receptor hormonal positivo.
  • HER2 positivo.
  • Triple negativo (ER, PR, y Her2/neu negativos).

Si bien ciertas mutaciones hereditarias, como aquellas en BRCA1 y BRCA2, predisponen a las mujeres a presentar cáncer de mama, los datos pronósticos sobre las portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 que han presentado cáncer de mama son contradictorios; estas mujeres tienen un mayor riesgo de presentar enfermedad contralateral.

Consideraciones posterapéuticas

Tratamiento de remplazo hormonal

Luego de minuciosa consideración, los pacientes con síntomas graves se pueden tratar con terapia de remplazo hormonal. Para mayor información, consultar los siguientes sumarios del PDQ:

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de mama son los siguientes:

Bibliografía
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Clasificación histopatológica del cáncer de mama

En el Cuadro1, se describe la clasificación histológica del cáncer de mama con base en la ubicación del tumor.[1] El cáncer de mama ductal infiltrante o invasivo es el tipo histológico de cáncer de mama más frecuente y representa 70 a 80% de todos los casos.

Cuadro 1. Ubicación del tumor y subtipo histológico relacionado
Ubicación del tumor Subtipo histológico
SAI = sin otra especificación.
Carcinoma, SAI  
Ductal Intraductal (in situ)
Invasivo con componentes predominantes
Invasivo, SAI
Comedón
Inflamatorio
Medular con infiltrado linfocítico
Mucinoso (coloide)
Papilar
Cirroso
Tubular
Otro
Lobulillar Invasivo con componente predominante in situ
Invasivo [2]
Pezón Enfermedad de Paget, SAI
Enfermedad de Paget con carcinoma intraductal
Enfermedad de Paget con carcinoma ductal invasivo
Otros Carcinoma indiferenciado
Metaplásico

Los siguientes subtipos de tumores se presentan en la mama, pero no se consideran cánceres de mama típicos:

  • Tumor filoides.[3,4]
  • Angiosarcoma.
  • Linfoma primario.
Bibliografía
  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
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  3. Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del cáncer de mama

El sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) provee una estrategia para agrupar a los pacientes según el pronóstico. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con las categorías de clasificación, pero principalmente de acuerdo con las siguientes características:

  • Tamaño del tumor.
  • Estado de ganglio linfático.
  • Concentraciones del receptor de estrógeno y del receptor de progesterona en el tejido tumoral.
  • Estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.
  • Estado menopáusico.
  • Salud general del paciente.

Definición de los agrupamientos de los estadios TNM y AJCC

La AJCC diseñó la estadificación según la clasificación del tumor, el ganglio y la metástasis (TNM) a fin de definir el cáncer de mama.[1] Cuando este sistema se modificó en 2002, algunas categorías ganglionares que antes se consideraban en estadio ll, se reclasificaron como estadio lll.[2] Como resultado de este fenómeno de migración de estadio, la supervivencia por estadio de las series de casos clasificadas por el nuevo sistema parecerá superior a aquellas en las que se usaba el sistema anterior.[3]

Cuadro 2. Tumor primario (T)a,b
CDIS = carcinoma ductal in situ; CLIS = carcinoma lobulillar in situ.
*En este sumario no se incluye información sobre el CLIS.
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
bLa clasificación del tumor primario T es la misma, independientemente de si se fundamenta en el criterio clínico o patológico, o en ambos. El tamaño se debe medir hasta el milímetro más cercano. Si el tamaño del tumor es ligeramente menor o mayor del límite para una clasificación T dada, se recomienda que se redondee hasta el milímetro más cercano al límite. Por ejemplo, un tumor de 1,1 mm se notifica como de 1 mm o un tumor de 2,01 cm se notifica como de 2,0 cm. Las designaciones se deben hacer con el subíndice "c" o "p" como modificador para indicar si la clasificación T se determinó mediante mediciones clínicas (examen físico o radiológico) o patológicas, respectivamente. En general, la determinación patológica debe prevalecer sobre la determinación clínica del tamaño T.
cLa invasión de la dermis por sí sola no califica como T4.
TX No se puede evaluar el tumor primario.
T0 No hay prueba de tumor primario.
Tis Carcinoma in situ.
Tis (CDIS) CDIS.
Tis (CLIS) CLIS.*
Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón que NO está relacionada con el carcinoma invasivo o carcinoma in situ (CDIS o CLIS) en el parénquima mamario subyacente. Los carcinomas del parénquima mamario relacionados con la enfermedad de Paget se clasifican según el tamaño y las características de la enfermedad parenquimal, aunque aún se debería señalar la presencia de la enfermedad de Paget.
T1 El tumor mide ≤20 mm en su mayor dimensión.
T1mi El tumor mide ≤1 mm en su mayor dimensión.
T1a El tumor mide >1 mm, pero ≤5 mm en su mayor dimensión.
T1b El tumor mide >5 mm, pero ≤10 mm en su mayor dimensión.
T1c El tumor mide >10 mm, pero ≤20 mm en su mayor dimensión.
T2 El tumor mide >20 mm, pero ≤50 mm en su mayor dimensión.
T3 El tumor mide >50 mm en su mayor dimensión.
T4 El tumor es de cualquier tamaño con extensión directa a la pared pectoral o a la piel (ulceración o nódulos cutáneos).c
T4a Extensión a la pared torácica que no solo incluye adherencia o invasión a los músculos pectorales.
T4b Ulceración o nódulos satélites ipsilaterales o edema (incluyendo piel de naranja), la cual no satisface el criterio de carcinoma inflamatorio.
T4c Ambos: T4a y T4b.
T4d Carcinoma inflamatorio.
Cuadro3. Ganglios linfáticos regionales (N)a
Clínico
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
b Detectada clínicamente se define como encontrada mediante estudios de imaginología (salvo la linfocentellografía) o mediante exámenes clínicos en los que se observen características altamente sospechosas de neoplasia maligna o una presunta macrometástasis patológica con base en una biopsia de aspiración con aguja fina con examen citológico. La confirmación de la enfermedad metastásica clínicamente manifiesta mediante aspiración con aguja fina sin biopsia por escisión se designa con un sufijo (f), por ejemplo cN3a(f). La biopsia por escisión de un ganglio linfático o la biopsia de un ganglio centinela, ante la ausencia de asignación pT, se clasifica como N clínica; por ejemplo, cN1. La información correspondiente a la confirmación del estado ganglionar se designará con factores específicos al sitio, como aspiración con aguja fina, biopsia central o biopsia de ganglio linfático centinela. La clasificación patológica (pN) se usa para la escisión o biopsia de ganglio linfático centinela solo junto con una asignación patológica T.
NX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, extirpación previa).
N0 No hay metástasis regional a los ganglios linfáticos.
N1 Metástasis ipsilateral movible de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares.
N2 Metástasis ipsilateral de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares clínicamente fijos o apelmazados.
O
Metástasis en los ganglios mamarios internos ipsilaterales detectada clínicamenteb en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares clínicamente manifiesta.
N2a Metástasis ipsilateral de grado I o II en los ganglios linfáticos axilares fijos unos a otros (apelmazados) o a otras estructuras.
N2b Metástasis solo en los ganglios mamarios internos ipsilaterales detectada clínicamenteb en ausencia de metástasis clínicamente manifiesta en los ganglios linfáticos axilares de grado I o II.
N3 Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales (grado III axilar) con compromiso de los ganglios linfáticos axilares de grado I, II o sin este.
O
Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales internos detectada clínicamenteb con metástasis manifiesta en los ganglios linfáticos axilares de grado I o II.
O
Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales con compromiso axilar o mamario interno de ganglios linfáticos o sin este.
N3a Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos infraclaviculares ipsilaterales.
N3b Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales y ganglios linfáticos axilares.
N3c Metástasis en uno o varios ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
Cuadro 4. (pN) Patológicoa,b
DGA = disección ganglionar axilar; H&E = tinción de hematoxilina y eosina; IHC = inmunohistoquímico; ITC = células tumorales aisladas; RT-PCR = retrotranscripción relacionada con la reacción en cadena de la polimerasa.
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
bLa clasificación se fundamenta en la disección de ganglios linfáticos axilares con biopsia de ganglio linfático centinela o sin esta. La clasificación que se fundamenta solo en la biopsia de ganglio linfático centinela, sin una disección de ganglio linfático axilar subsiguiente, se designa como (sn) para "ganglio centinela"; por ejemplo, pN0(sn).
c"Sin detección clínica". Se define como no detectable mediante estudios de imaginología (salvo linfocentellografía) o mediante exámenes clínicos.
d"Detectada clínicamente" se define como localizable mediante estudios de imaginología (salvo linfocentellografía) o examen clínico, y características con indicios altos de una neoplasia maligna o una presunta macrometástasis patológica con base en una biopsia de aspiración con aguja fina con examen citológico.
pNX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, extirpación previa o ausencia de esta para un estudio patológico).
pN0 No se identificó metástasis en los ganglios linfáticos regionales por medios histológicos.
Nota: las CTA se definen como pequeños grupos de células ≤0,2 mm, de células tumorales simples o una aglomeración de <200 células en una sección trasversal simple. Las CTA se pueden ubicar mediante pruebas histológicas de rutina o métodos IHQ. Los ganglios que solo contienen CTA se excluyen del recuento total de ganglios positivos para el proceso de clasificación N, pero se deben incluir en el número total de ganglios evaluados.
pN0(i–) Histológicamente, no hay metástasis regional en los ganglios linfáticos regionales, CTA negativas.
pN0(i+) Células malignas en uno o varios ganglios linfáticos regionales ≤0.2 mm (detectadas mediante H&E o IHQ, incluso CTA).
pN0(mol–) Histológicamente, no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR).
pN0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (RT-PCR), pero no se detectó metástasis en los ganglios linfáticos regionales mediante pruebas histológicas o IHQ.
pN1 Micrometástasis.
O
Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en ganglios mamarios internos con metástasis detectada mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
pN1mi Micrometástasis (>0,2 mm o >200 células, pero ninguna >2,0 mm).
pN1a Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares, al menos una metástasis >2,0 mm.
pN1b Metástasis en los ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectadas mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
pN1c Metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectadas mediante biopsia de ganglio linfático, pero sin detección clínica.
pN2 Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectada clínicamented en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares.
pN2a Metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito tumoral >2 mm).
pN2b Metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos detectada clínicamented en ausencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares.
pN3 Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en los ganglios linfáticos infraclaviculares (grado III axilar).
O
Metástasis en los ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectada clínicamentec en presencia de ≥1 ganglios linfáticos axilares positivos de grado I o II.
O
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos internos mamarios con micrometástasis o macrometástasis detectadas mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
O
Metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares.
pN3a Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral >2,0 mm).
O
Metástasis en los ganglios infraclaviculares (ganglio axilar de grado III).
pN3b Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios mamarios internos detectada clínicamented en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos axilares de ≥1 ganglio linfático axilar positivo.
O
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectadas mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
pN3c Metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales.
Postratamiento ypN
–El postratamiento yp "N" se debería evaluar como método clínico (pretratamiento) "N" arriba. El modificador "sn" solo se usa si una evaluación de un ganglio linfático se llevó a cabo luego del tratamiento. Se asume que la evaluación del ganglio axilar fue mediante DGA.
–Se usará la clasificación X (ypNX) si no se lleva a cabo el postratamiento yp SN ni DGA.
–Las categorías N son las mismas que se usan para la pN.
Cuadro 5. Metástasis a distancia (M)a
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
M0 No hay prueba clínica ni radiográfica de metástasis a distancia.
cM0(i+) No hay prueba clínica ni radiográfica de metástasis a distancia, pero sí detección de depósitos de células tumorales moleculares o microscópicas en la sangre circulante, médula ósea u otros tejidos ganglionares que no son regionales de ≤0.2 mm en pacientes sin signos ni síntomas de metástasis.
M1 Hay metástasis a distancia según lo determinan medios clínicos o radiográficos clásicos o se comprueba por medios histológicos que es >0,2 mm.
Cuadro 6. Estadio anatómico/grupos pronósticosa,b
Estadio T N MIlustración
aReproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
bT1 incluye T1mi.
cTumores T0 y T1 solo con micrometástasis nodal, se excluyen del estadio lIA y se clasifican en estadio lB.
–M0 incluye M0(i+).
–La designación pM0 no es válida; cualquier M0 debe ser clínico.
–Si un paciente presenta M1 antes de un tratamiento sistémico neoadyuvante, se considera en Estadio IV y permanece en este estadio independientemente de la respuesta al tratamiento neoadyuvante.
–La designación por estadio se podría cambiar si los estudios de imaginología posquirúrgica revelaran la presencia de metástasis a distancia, al tener en cuenta que los estudios se lleven a cabo en el plazo de cuatro meses del diagnóstico en ausencia de avance de la enfermedad y al asegurarse de que el paciente no haya recibido radioterapia neoadyuvante.
–El tratamiento posneoadyuvante se designa con el prefijo "yc" o "yp". Nótese, que no se asigna ningún grupo de estadificación si se presenta una respuesta patológica completa (RPC) ante el tratamiento neoadyuvante, por ejemplo, ypT0ypN0cM0.
0 Tis N0 M0 
IA T1b N0 M0
Ampliar
IB T0 N1mi M0
  T1b N1mi M0
IIA T0 N1c M0
Ampliar
  T1b N1c M0
  T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
Ampliar
  T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
Ampliar
  T1b N2 M0
  T2 N2 M0
  T3 N1 M0
  T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
Ampliar
  T4 N1 M0
  T4 N2 M0
IIIC Cualquier T N3 M0
Ampliar
IV Cualquier T Cualquier N M1
Ampliar
Bibliografía
  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
  2. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al.: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20 (17): 3628-36, 2002. [PUBMED Abstract]
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Carcinoma ductal in situ

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede evolucionar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de probabilidad de que esto ocurra varían ampliamente. Algunas personas incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. La frecuencia del diagnóstico de CDIS aumentó considerablemente en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. En 1998, el CDIS representó cerca de 18% de los cánceres de mama recién diagnosticados, tanto invasivos como no invasivos, en los Estados Unidos.

Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable; 80% se diagnostican solo con una mamografía.[1] El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en varios subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico: micropapilar, papilar, sólido, cribiforme y comedón. El CDIS de tipo comedón se compone de células cuya citología parece maligna, con la presencia de núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor más dinámico, con una probabilidad más alta de relacionarse con el carcinoma ductal invasivo.[2]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento habitual del CDIS era la mastectomía.[1] La justificación para realizar la mastectomía incluía una incidencia de 30% de enfermedad multicéntrica, 40% de prevalencia de tumor residual en la mastectomía después de una escisión amplia sola, y entre 25 y 50% de incidencia de recidiva en la mama después de una operación quirúrgica limitada al tumor palpable, corresponder 50% de estas recidivas a un carcinoma invasivo.[1,3] La tasa combinada de recidiva local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2%. No se dispone de comparaciones aleatorias entre la mastectomía y una operación para conservar la mama, más radiación dirigida a esta.

En vista del éxito de las operaciones quirúrgicas para conservar la mama, combinada con radiación dirigida a esta para el carcinoma invasivo, este enfoque conservador se extendió a la entidad no invasiva. Para determinar si la operación para conservar la mama más radioterapia era un enfoque razonable para el tratamiento del CDIS, tanto el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) como la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo cada uno por separado ensayos aleatorizados en los que las mujeres con CDIS localizado y márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión se agruparon en forma aleatoria para recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o no recibir tratamiento adicional.[4-7]

De las 818 mujeres inscritas en el ensayo NSABP-B-17, 80% se diagnosticaron mediante mamografía, y 70% de las lesiones de las pacientes medían 1 cm o menos. En el intervalo actuarial de seguimiento a los 12 años, la tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7% cuando se administró radioterapia (P < 0,005). La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7% (P = 0,001) y la recidiva del DCIS de 14,6 a 8,0% (P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] Se evaluaron nueve características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la necrosis de comedón fue un factor pronóstico significativo de recidiva.

De forma similar, de las 1.010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC 10853, la mamografía detectó lesiones en 71% de las mujeres. Con una mediana de seguimiento de 10,5 años, la tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15% (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva de enfermedad invasiva (13 a 8%, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7%, P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento en el riesgo de recidiva en la mama incluyeron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS intermedio o pobremente diferenciado, patrón de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otras partes, los márgenes de menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, como con radioterapia.[8] En ambos informes de dichos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme en todos los factores de riesgo evaluados.

Los resultados de estos dos ensayos y de otros dos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostraron reducciones en todos los episodios ipsilaterales (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,49; intervalo de confianza [IC], 0,41–0,58; P < 0,00001), recidiva ipsilateral invasiva (CRI, 0,50; IC 95%, 0,32–0,76; P = 0,001) y recidiva ipsilateral de CDIS (CRI, 0,61; IC 95%, 0,39–0,95; P = 0,03).[9][Grado de comprobación: 1iiD]

Dado que la tumorectomía mamaria y la radioterapia se aplican por lo general a la mayoría de las pacientes con CDIS, ¿es posible identificar un subgrupo de pacientes con un riesgo tan bajo de recidiva local que permita omitir la radioterapia postoperatoria? Para identificar un grupo tan favorable de pacientes, se formularon y pusieron a prueba retrospectivamente varios sistemas de estadificación patológica, pero no se lograron recomendaciones de consenso.[10-13]

El Van Nuys Prognostic Index, que combina tres factores pronósticos de recidiva local (es decir, tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica), se usó para analizar retrospectivamente a 333 pacientes tratadas ya sea con escisión sola o con escisión y radioterapia.[13] Usando este índice pronóstico, las pacientes con lesiones favorables sometidas a escisión quirúrgica exclusivamente tuvieron una tasa más baja de recidiva (2% con una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior de estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[14] Las pacientes cuyas lesiones extirpadas tenían márgenes de 10 mm o más en cada dirección tuvieron una probabilidad extremadamente baja de presentar recidiva local con la cirugía sola (4% con una mediana de seguimiento de 8 años). Estos análisis son retrospectivos, no controlados y sujetos a un considerable sesgo de selección. En contraste, no se identificó ningún subconjunto de pacientes en el ensayo del NSABP que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la tumorectomía mamaria en el tratamiento del CDIS.[2,4,9,15]

Para determinar si el tamoxifeno contribuye a la eficacia del tratamiento local en el tratamiento del CDIS, el NSABP realizó un ensayo doble ciego (NSABP-B-24) con 1.804 mujeres.[16] Las pacientes se asignaron de forma aleatorizada para someterse a tumorectomía mamaria, radioterapia (50 Gy) y placebo, o a tumorectomía mamaria, radioterapia y tamoxifeno (20 mg/día durante 5 años).[16] Se presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos en 23% de las pacientes. Aproximadamente 80% de las lesiones midieron 1 cm o menos y más de 80% se detectaron por mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron como presencia de nueva enfermedad ipsilateral, enfermedad contralateral o metástasis. Las mujeres del grupo al que se administró tamoxifeno tuvieron menos episodios de cáncer de mama a los 5 años que aquellas que recibieron el placebo (8,2 vs. 13,4%, P = 0,009).[16][Grado de comprobación: 1iDii Con el tamoxifeno, el cáncer ipsilateral infiltrante de mama se redujo de 4,2 a 2,1% a los 5 años (P = 0,03). El tamoxifeno también redujo la incidencia anual de neoplasias contralaterales de mama (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4% al año (P = 0,01). El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos.[17] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de seno [mama]).

Opciones de tratamiento para pacientes de CDIS

  1. Cirugía para conservar la mama y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
  2. Mastectomía total, con tamoxifeno o sin este.
  3. Cirugía para conservar la mama, sin radioterapia. Un ensayo clínico nacional grande del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 9804) cuyo fin era comparar la cirugía para conservar la mama y el tamoxifeno, con radioterapia o sin esta, se cerró debido a una inscripción deficiente; los resultados están pendientes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés ductal breast carcinoma in situ. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  3. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982. [PUBMED Abstract]
  4. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001. [PUBMED Abstract]
  6. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000. [PUBMED Abstract]
  7. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
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  9. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013. [PUBMED Abstract]
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  11. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.
  12. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994. [PUBMED Abstract]
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  14. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999. [PUBMED Abstract]
  15. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  16. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999. [PUBMED Abstract]
  17. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003. [PUBMED Abstract]

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable pueden ser las siguientes:

Cirugía

  1. Cirugía para conservar la mama (lumpectomía) y biopsia del ganglio linfático centinela con disección del ganglio linfático axilar o sin esta para ganglios linfáticos centinelas (GLC) positivos.
  2. Mastectomía radical modificada (remoción de toda la mama con disección axilar de grados I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta, y biopsia del ganglio linfático centinela con disección del ganglio linfático axilar o sin esta para GLC positivos.

Radioterapia posoperatoria

  1. Cáncer de mama con ganglio linfático axilar negativo (posmastectomía):
    • Sin terapia adicional.
    • Radioterapia.
  2. Cáncer de mama con ganglio linfático axilar positivo (posmastectomía):
    • Para 1 a 3 ganglios linfáticos, no está claro el papel de la radioterapia regional dirigida a los ganglios infra o supraclaviculares, los ganglios mamarios internos, los ganglios axilares y la pared pectoral.
    • Para cuatro o más ganglios o compromiso extranodal, se recomienda la radioterapia regional.
  3. Cáncer de mama con ganglio axilar negativo o positivo (posterior a la terapia para conservar la mama):
    • Radioterapia dirigida a toda la mama.

Terapia sistémica posoperatoria

  1. El tratamiento depende de muchos factores, incluso el estadio, el grado, el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estrógeno [RE], del receptor de progesterona [RP], del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2/neu] o triple negativo [RE negativo, RP negativo y HER2/neu]). Las opciones de tratamiento adyuvante pueden ser las siguientes:
    • Tamoxifeno.
    • Terapia con un inhibidor de la aromatasa (IA).
    • Inhibición del funcionamiento ovárico.
    • Quimioterapia.

Terapia sistémica preoperatoria

  1. Quimioterapia.
  2. Terapia dirigida al HER2.
  3. Terapia endocrina.

Cirugía

Para el cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable a menudo se necesita un abordaje multimodal de tratamiento. La biopsia diagnóstica y el procedimiento quirúrgico que se usarán como tratamiento primario se deberán realizar de modo separado.

  • Biopsia. En muchos casos, el diagnóstico de un carcinoma de mama se realiza con biopsia con aguja gruesa.
  • Procedimiento quirúrgico. Después de confirmarse la presencia de una neoplasia maligna mediante biopsia, se pueden discutir con el pacientes las siguientes opciones de tratamiento quirúrgico antes de elegir el procedimiento terapéutico:
    • Cirugía para conservar la mama.
    • Mastectomía radical modificada (remoción de toda la mama con disección axilar de grados I y II), con reconstrucción de la mama o sin esta.

Para guiar la selección de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, TE, RP, HER2/neu o estado triple negativo).[1-5]

Tratamiento locorregional

La selección de un abordaje terapéutico local depende de lo siguiente:[6]

  • Localización y tamaño de la lesión.
  • Análisis del mamograma.
  • Tamaño de la mama.
  • Deseo de la paciente de conservar la mama.

Las opciones para el manejo quirúrgico del tumor primario son las siguientes:

  • Cirugía para conservar la mama más radioterapia. Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía para conservar la mama más radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de cáncer de mama inflamatorio es una contraindicación para realizar la cirugía para conservar la mama independientemente del subtipo histológico. La enfermedad multifocal en la mama y antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones relativas para esta cirugía.
  • Mastectomía, con reconstrucción de la mama o sin esta.

También se deberá realizar la estadificación quirúrgica de la axila.

La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones tal como se documentó en el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-10801) [8] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[9-15] Asimismo, en un estudio retrospectivo de 753 pacientes separadas en tres grupos según el estado del receptor hormonal (RE-positivo o RP-positivo; RE-negativo y RP-negativo, pero HER2/neu-positivo; y triple-negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad dentro del pecho en pacientes tratadas con cirugía estándar para conservar la mama; no obstante, todavía no se cuenta con datos sustanciales que apoyen estos hallazgos.[16]

La tasa de recidiva local en la mama con el tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica utilizada (por ejemplo, tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Ha sido objeto de discusión si los márgenes microscópicos completamente claros son necesarios.[17-19] Sin embargo, un panel multidisciplinario de consenso de un metanálisis de 33 estudios (N = 28.162 pacientes) recientemente utilizó el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral como la base de prueba principal para un nuevo acuerdo en torno a los márgenes de pacientes de cáncer de mama en estadios I y II tratadas con cirugía para conservar la mama más radioterapia. Los resultados del metanálisis son los siguientes:[20]

  • Los márgenes positivos (tinta en el carcinoma invasivo vs carcinoma ductal in situ) se relacionaron con un aumento del doble de riesgo de recidiva del tumor de mama ipsilateral en comparación con márgenes negativos.
  • No se encontró que los márgenes claros más amplios reduzcan significativamente la tasa de recidiva del tumor de mama ipsilateral en comparación con ausencia de tinta en el tumor. Por lo tanto, se recomienda que el uso de ausencia de tinta en el tumor sea el nuevo estándar para un margen adecuado en cuando se trata de un cáncer invasivo.
  • No hubo pruebas de que los márgenes claros más amplios reduzcan la recidiva del tumor de mama ipsilateral en pacientes jóvenes o aquellas con características biológicas desfavorables, cánceres lobulillares y cánceres con un componente intraductal extenso.

Manejo del ganglio linfático axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante de los desenlaces en pacientes de cáncer de mama. Las pruebas son insuficientes como para recomendar que se pueda omitir la estadificación ganglionar en la mayoría de las pacientes de cáncer de mama invasivo. Varios grupos han intentado definir una población de mujeres en quienes la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para evitar la biopsia de los ganglios axilares. En esta serie de casos de una sola institución, la prevalencia de ganglios positivos en pacientes con tumores T1a varió de 9 a 16%.[21,22] En otra serie, se notificó que la incidencia de recaída en el ganglio axilar en pacientes con tumores T1a tratadas sin disección de ganglio linfático axilar (DGLA) fue de 2%.[23][Grado de comprobación: 3iiiA]

Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia del GLC es el procedimiento inicial habitual de estadificación realizado a mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, permite ubicar más de un GLC, que es el caso más frecuente. En los estudios se observó que la inyección de coloide de tecnecio marcado con azufre o colorante vital azul alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar GLC en 92 a 98% de las pacientes.[24,25] En estos informes se demuestra una concordancia de 97,5 a 100% entre la biopsia de GLC y la DGLA.[26-29]

Con base en el siguiente conjunto de pruebas, la biopsia de GLC es el procedimiento quirúrgico inicial estándar de estadificación de la axila para mujeres con cáncer de mama invasivo. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar.

Pruebas (biopsia de GLC):

  1. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres, se comparó la biopsia de GLC seguida de DGLA cuando el GLC era positivo con la DGLA para todas las pacientes.[30][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La calidad de vida a 1 año (evaluada por la frecuencia en que las pacientes experimentaban un deterioro clínicamente importante según la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 vs. 35% de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. el grupo de DGLA, respectivamente; P = 0,001). El funcionamiento del brazo también fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
  2. En el ensayo multicéntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP-B-32 (NCT00003830), se asignó al azar a las mujeres (N = 5.611) a biopsia de GLC más DGLA o a resección de GLC sola, con DGLA solo si el GLC era positivo.[31][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio no se observó una diferencia detectable en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE), y el control regional. La SG fue de 91,8% para la biopsia de GLC más DGLA versus 90,3% para la resección de GLC sola (P = 0,12).

Con base en los resultados siguientes del ensayo, no es necesaria la DGLA después de una biopsia de GLC positiva para pacientes con cáncer de mama con GLC positivo limitado tratadas con cirugía para conservar la mama o mastectomía, radiación y terapia sistémica.

Pruebas (DGLA después de una biopsia de GLC positiva en pacientes de cáncer de mama con GLC positivo limitado):

  1. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, se trató de determinar si la DGLA es necesaria después de que una biopsia de GLC revela una metástasis de cáncer de mama en el GLC. En este estudio de no inferioridad de fase III se prevé asignar al azar a 1.900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio clínico T1 o T2, sin adenopatías palpables y con 1 a 2 GLC con metástasis identificadas por sección congelada a someterse a DGLA o a no recibir más tratamiento axilar. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, radioterapia tangencial a toda la mama y terapia sistémica apropiada; la SG fue el criterio principal de valoración. Debido a los desafíos para inscribirse, se asignó al azar a 891 mujeres (de un total esperado de 1.900 mujeres) a uno de los dos grupos de tratamiento.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8% (intervalo de confianza [IC] 95%, 89,1–94,5%) con DGLA y de 92,5% (IC 95%, 90,0–95,1%) con biopsia de GLC sola.
    • El criterio secundario de valoración de SSE a 5 años fue de 82,2% (IC 95%, 78,3–86,3%) con DGLA y de 83,9% (IC 95%, 80,2–87,9%) con biopsia de GLC sola.
  2. En un ensayo con diseño similar, se asignó al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm a someterse o no a DGLA.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes que no se sometieron a DGLA presentaron menos episodios de SSE (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95%, 0,55–1,11).
    • No se observaron diferencias en la SG.
  3. En el ensayo AMAROS (NCT00014612), se estudió la DGLA y radioterapia axilar después de identificarse un ganglio linfático centinela positivo.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control excelente y comparable en pacientes de cáncer de mama primario T1 o T2 y sin linfadenopatía palpable sometidas a terapia para conservar la mama o mastectomía.
    • La administración de radioterapia axilar se relacionó con una morbilidad significativamente menor.

Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluación estándar habitualmente incluye solo una disección de grado I y II; con esto se elimina un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (es decir, por lo menos de 6 a 10) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad que ocasiona el procedimiento.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede realizar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (es decir, reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (es decir, reconstrucción diferida).[35-38] El contorno de la mama se puede restaurar con los siguientes procedimientos:

  • Inserción submuscular de un implante artificial (lleno de silicona o solución salina). Si técnicamente no se pudiera realizar un implante inmediato, se puede introducir un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se remplaza luego con un implante permanente. (Para mayor información en inglés sobre implantes de mama, visitar el portal de Internet de la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]).
  • Colgajo del músculo recto u otro colgajo. Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[39]

Radioterapia posoperatoria

Por lo general, la radioterapia se emplea después de la cirugía para conservar la mama. La radioterapia también se puede indicar para pacientes con riesgo alto sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[40]

Después de la cirugía para conservar la mama

En las mujeres tratadas con cirugía para conservar la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados.[41] Pese a que en todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en el tratamiento para conservar la mama demostraron reducciones altamente significativas desde el punto de vista estadístico de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis grande, se demostró una reducción significativa del riesgo de recidiva y muerte por cáncer de mama.[42] En consecuencia, las pruebas apoyan el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía para conservarla.

Pruebas (cirugía para conservar la mama seguida de radioterapia):

  1. En un metanálisis de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) realizado en 2011, en los que participaron más de 10.000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano, se respaldó la radioterapia a toda la mama después de la cirugía para conservarla.[42][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La radioterapia a toda la mama redujo notablemente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía sola para conservar la mama (19% para la radioterapia a toda la mama vs. 35% para la cirugía para conservar la mama sola; riesgo relativo (RR), 0,52; IC 95%, 0,48–0,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 para la radioterapia a toda la mama vs. 25% para la cirugía para conservar la mama sola; RR, 0,82; IC 95%, 0,75–0,90).

Con respecto a la dosis y el plan de radiación, se observó lo siguiente:

  • Dosis de radiación a toda la mama. La radioterapia convencional a toda la mama se administra a toda la mama (con los ganglios linfáticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy.
  • Radiación de refuerzo. Por lo general, se administra un refuerzo de radiación dirigida al lecho tumoral. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observó que el uso de refuerzos de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6% a los 3 años ( (P = 0,044),[43][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3% a los 5 años (P < 0,001).[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] Los resultados fueron similares después de una mediana de seguimiento de 17,2 años.[45][Grado de comprobación: 1iiDii] Si se utiliza un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, generalmente con electrones, o mediante un implante intersticial radiactivo.[46]
  • Esquema de radiación. En algunos estudios se observa que un esquema de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama.
    • En un ensayo de no inferioridad con 1.234 pacientes de cáncer de mama invasivo, negativo para los ganglios linfáticos asignadas al azar, se analizaron las tasas de recidiva locorregional con la radioterapia convencional a toda la mama versus un esquema de fraccionamiento más corto.[47] La tasa de recaída locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron un fraccionamiento más corto no fue inferior a la radioterapia convencional a toda la mama (6.2 vs. 6.7%, respectivamente, con diferencia absoluta, 0,5 puntos porcentuales; IC 95%, −2,5 a 3,5).[47][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • De modo similar, en un análisis combinado de los ensayos del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se asignó colectivamente al azar a 4.451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía para conservar la mama a dosis de radioterapia convencional a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no se reveló ninguna diferencia en una tasa de recaída locorregional a 10 años.[48][Grado de comprobación: 1iiDii]

    Son necesarios más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado para las mujeres con carga más alta de enfermedad ganglionar.[48]

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales administra tradicionalmente a pacientes seleccionadas a las que se consideraba que tienen un riesgo alto de padecer una recidiva locorregional después de una mastectomía. Las pacientes con riesgo más alto de recidiva local tienen una o más de las siguientes características:[49-51]

  • Cuatro o más ganglios positivos.
  • Extensión ganglionar extracapsular muy evidente.
  • Tumores primarios grandes.
  • Márgenes de resección profundos del tumor primario muy cercanos o positivos.

La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[52]

Las pacientes que tienen entre 1 y 3 ganglios comprometidos, pero ninguno de los factores de riesgo alto tienen un riesgo bajo de recidiva local y el valor del uso rutinario de la radioterapia adyuvante en este entorno no está claro.

Pruebas (radioterapia posoperatoria para pacientes con 1 a 3 ganglios linfáticos comprometidos):

  1. En el metanálisis de 2005 del EBCTCG de 42.000 mujeres en 78 comparaciones aleatorizadas, se indicó que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos comprometidos.[40][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva después de una mastectomía y eliminación axilar (remoción de ganglios linfáticos axilares y la grasa que los rodea), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6% (ganancia absoluta = 17%; IC 95%, 15,2–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (IC 95%, 2,9–7,9%).
    • En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12% (IC 95%, 8,0–16%) en mujeres con 1 a 3 ganglios linfáticos comprometidos y en 14% (IC 95%, 10–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos comprometidos. En un metanálisis actualizado de 1.314 mujeres sometidas a disección axilar y 1 a 3 ganglios positivos, la radioterapia redujo la recidiva locorregional 2P < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95%, 0,57–0,82; 2P = 0,00006) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,80; IC 95%, 0,67–0,95; 2P = 0,01).[53][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad ganglionar negativa con riesgo bajo de recidiva local, la reducción absoluta de recidiva local a 5 años fue de solo 4% (P = 0,002; IC 95%, 1,8–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años (ganancia absoluta = 1,0%; P > 0,1; IC 95%, -0,8–2,8%).

Más aún, en un análisis de los ensayos NSABP se demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) y ganglios axilares negativos, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[54]

Sincronización de la radioterapia posoperatoria

Se ha estudiado la secuencia óptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía para conservar la mama. Con base en los siguientes estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses después de la cirugía para conservar la mama hasta la finalización de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Además, para las pacientes con riesgo alto de diseminación a distancia, puede ser preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente después de dicha cirugía.

Pruebas (sincronización de la radioterapia posoperatoria):

  1. En un ensayo aleatorizado, las pacientes se sometieron a uno de los regímenes siguientes:[55][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. Primero quimioterapia (n = 122) con ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona (CMFP) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos, seguida de radiación dirigida a la mama.
    2. Primero la radiación dirigida a la mama (n =122), seguida de la misma quimioterapia.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Con una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió primero radioterapia y de 81% para el grupo que recibió primero quimioterapia (P = 0,11).
    • La tasa bruta a 5 años de la primera recidiva por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia fue de 5% y de 14% en el grupo que recibió primero quimioterapia en casos de recidiva local, y de 32 y 20% en casos de recidiva a distancia o regional, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recidiva fue de significación estadística limítrofe (P = 0,07).
    • En análisis posteriores, se halló que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tenían márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja.
    • Entre las explicaciones posibles del aumento de la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia se aplazó durante un promedio de 17 semanas después de la operación y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
  2. Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil.
    1. En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía para conservar la mama recibieron un ciclo de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[56][Grado de comprobación: 1iiA]
      • No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a largo plazo y la SG entre estos dos grupos.
    2. En los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también se modificó la sincronización de la radioterapia con quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares al NSABP-B-15.[57].

En estos estudios se observó que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia después de una cirugía no afectó la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[58][Grado de comprobación: 1iiA]

En un análisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de añadir trastuzumab en pacientes de cáncer de mama positivas al HER2/neu, no hubo aumento de riesgo relacionado con episodios adversos agudos o la frecuencia de episodios cardíacos en pacientes que recibieron radioterapia adyuvante simultáneamente con trastuzumab.[59] Por lo tanto, la administración simultánea de radioterapia y trastuzumab parece ser inocua y evita un retraso adicional para iniciar el tratamiento con radioterapia.

Efectos tóxicos tardíos de la radiación

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:

  • Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[60] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia consecutiva.[60][Grado de comprobación: 3iii]
  • Episodios cardíacos. El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó objeto de polémica. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de muertes cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[52,61-63] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

    Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación dirigida al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[64,65]

    En un análisis de los datos del National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program llevado a cabo entre 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[66,67][Grado de comprobación: 3iB]

  • Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo. Se presenta edema en 2 a 10% de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18% en pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[68-70] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Linfedema).
  • Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radiación ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio realizado por una sola institución utilizando técnicas modernas de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[71] Se utilizó la tomografía computarizada (TC) para hacer un diagnóstico clínico de tal lesión de modo de distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).
  • Cáncer de la mama contralateral. En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[72] No hubo un aumento del riesgo de cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[73] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[74]
  • Riesgo de neoplasias malignas secundarias. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[75] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[76]

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con receptores hormonales (RE o RP) positivos recibirán terapia con hormonas. La sobrexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no están presentes ni la sobrexpresión de HER2 ni los receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que se pueden combinar con abordajes dirigidos en investigación.

Un panel internacional de consenso propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento con terapia sistémica.[77] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:

Cuadro 7. Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano por subtipoa
Subtipo Opciones de tratamiento Comentarios
GL = ganglio linfático; HER2 = receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2; GL = ganglio linfático; RE = receptor de estrógeno; RP = receptor de progesterona; TC = tomografía computarizada.
aModificado de Senkus et al.[77]
Similar a luminal A
– Receptor hormonal positivo Terapia endocrina sola en la mayoría de los casos Considerar la quimioterapia si:
–HER2 negativo – Carga tumoral alta (≥4 GL, T3 o más alto)
– RP >20%
– Ki67 bajo – Grado 3
Similar a luminal B
– Receptor hormonal positivo Terapia endocrina sola en la mayoría de los casos  
– HER2 negativo
– Ki67 alto o RP bajo
HER2 positivo Quimioterapia más terapia anti-HER2 Utilizar terapia endocrina si también hay un receptor hormonal positivo
Para tumores con ganglios negativos pequeños, se puede considerar omitir la quimioterapia más terapia anti-HER2
Triple-negativo Quimioterapia Para tumores con ganglios negativos pequeños, se puede considerar omitir la TC

La selección de la terapia se basa más apropiadamente en el conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral equilibrado con los riesgos de corto plazo y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este enfoque permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios que se esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar de acuerdo con las características de la paciente y el tumor.

Cuadro 8. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable
Grupo de pacientes Opciones de tratamiento
RE = receptor de estrógeno; RP = receptor de progesterona.
Premenopáusica, receptor hormonal positivo (RE o RP) No se administra tratamiento adicional
Tamoxifeno
Tamoxifeno más quimioterapia
Inhibición del funcionamiento ovárico más tamoxifeno
Inhibición del funcionamiento ovárico más inhibidor de la aromatasa
Premenopáusica, receptor hormonal negativo (RE o RP) No se administra tratamiento adicional
Quimioterapia
Premenopáusica, receptor hormonal positivo (RE o RP) No se administra tratamiento adicional
Terapia inicial con inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, seguidos de inhibidor de la aromatasa con quimioterapia o sin esta
Premenopáusica, receptor hormonal negativo (RE o RP) No se administra tratamiento adicional
Quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante desde 1970 a 2000: régimen con base en antraciclinas versus CMF

En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclina indicó una leve ventaja de los regímenes con antraciclina tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusica.[78]

Pruebas (regímenes con base en antraciclinas):

  1. En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con los que contenían CMF (oral o intravenosos [IV]) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[78]
    • En comparación con el CMF, los regímenes con base en antraciclina se relacionaron con una reducción modesta, pero estadísticamente significativa, de 11% de reducción proporcional del riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16% del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en antraciclina y en CMF fue de aproximadamente 3% a 5 años y de 4% a 10 años.[79][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se debe destacar que se estudiaron pocas mujeres de más de 70 años y no se pudieron alcanzar conclusiones específicas para este grupo de edad.
    • Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante de acuerdo con el estado del receptor hormonal y que los ensayos se iniciaron antes del advenimiento de la terapia con taxano, dosis densas y terapia con base en trastuzumab.[78] Como consecuencia, los datos pueden no reflejar resultados de tratamiento según esquemas de tratamiento en evolución.

Los resultados de los estudios pruebas indican que las características particulares del tumor (es decir, cáncer de mama con ganglios positivos con sobrexpresión de HER2/neu) pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina.

Pruebas (régimen con base en antraciclina para mujeres con amplificación de HER2/neu):

  1. Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis estándar versus la dosis más baja de ciclofosfamida, doxorrubicina y fluorouracilo (CAF),[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o con ciclofosfamida, epirrubicina y fluorouracilo (CEF).[80][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
    • El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
    • En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG aumentó con CEF.
    • En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95%, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRI para la muerte = 1,06; IC 95%, 0,83–1,44; P = 0,68).
  3. Se observaron resultados similares en un metanálisis de ocho ensayos aleatorizados (incluso el descrito más arriba) con a 5.354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclina y regímenes sin antraciclina.[81]
Quimioterapia adyuvante desde 2000 al presente: el papel de la adición de taxanos a la terapia adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina para mujeres con cáncer de mama con ganglios positivos.

Pruebas (adición de un taxano a un régimen con base en antraciclina):

  1. En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95%, 0,79–0,87, P < 0,0001; SG: CRI, 0,85, IC 95%, 0,79–0,91, P <0,0001).[82][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las diferencias absolutas de supervivencia a 5 años fueron de 5% para la SSE y de 3% para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano.
    • No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio una diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
  2. En un estudio intergrupal estadounidense (CLB-9344), se asignó al azar a mujeres con tumores de nódulos positivos a tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez a paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos versus ningún tratamiento ulterior; las mujeres con tumores positivos al receptor hormonal también recibieron tamoxifeno durante cinco años.[83][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5%) y la SG (3%).
  3. En el ensayo NSABP-B-28, se asignó al azar a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos a recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o a 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad de receptores positivos y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95%, 0,72–0,96; P = ),006; SSE a 5 años, 76 vs. 72%).
    • Sin embargo, la diferencia en SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no tuvo importancia estadística (P = 0,46).
  4. En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad con ganglios positivos. Se administraron seis ciclos con cualquiera de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[85,86][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el grupo TAC hubo una tasa de SSE a 5 años de 75%, en comparación con una SSE de 68% en el grupo FAC (P = 0,001).
    • TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30% menor (diferencia absoluta de 5%) que FAC (CRI, 0,70; IC 98%, 0,53–0,91; P < 0,008).
    • La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo defunciones relacionadas con las infecciones en ninguno de los grupos. (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga).

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E-1199 [NCT00004125]) con 4.950 pacientes, se compararon mediante un diseño factorial dos esquemas de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[87][Grado de comprobación: 1iiA] Los hallazgos del estudio son los siguientes:

  • No se observó diferencia alguna en la comparación general entre docetaxel y paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR] 1,03 IC 95%, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los esquemas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95%, 0,94 a 1,20; P = 0,33).
  • Hubo una relación significativa entre el fármaco administrado y el esquema tanto con la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por tanto, comparado con el paclitaxel administrado cada tres semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95%, 1,01-1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95%, 1,02-1,72, P = 0,01).
  • El docetaxel administrado cada tres semanas fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95%, 1,00-1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95%, 0,88-1,46, P = 0,25).
  • El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas. No se afirmó de antemano que la variación del esquema de administración de los dos fármacos medicamentos tendría efectos opuestos.
Esquema de quimioterapia: densidad de la dosis

Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba con un esquema trisemanal. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de quimioterapia de dosis densas para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.

Pruebas (administración de dosis densas de quimioterapia a mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):

  1. En el ensayo del U.S. Intergroup (CLB9741), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel) con la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim o cada 3 semanas a 2.005 pacientes con ganglios positivos.[88][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis densa mejoró la SSE, el criterio primario de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P =0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P =0,12).[89][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo interacción entre densidad y secuencia.
    • La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[90][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de dosis densas versus dosis estándar, se incluyeron datos de 10 ensayos con más de 11.000 mujeres.[91]
    • En tres ensayos en los que se evaluó una dosificación similar en los grupos de tratamiento, el tratamiento con dosis densas se relacionó con una mejora de la SSE (CRI, 0,83; IC 95%, 0,73–0,94) y la SG (CRI, 0,84; IC 95%, 0,72–0,98).
    • En siete ensayos en los que se evaluaron dosis o regímenes modificados, también se observaron mejoras en la SSE (CRI, 0,81; IC 95%, 0,73–0,88) y la SG (CRI, 0,85; IC 95%, 0,75–0,96). El beneficio para la SSE se observó en mujeres con enfermedad con receptores de hormonas negativos (CRI, 0,71; IC 95%, 0,56–0,98), pero no en las mujeres con enfermedad con receptores de hormonas positivos (CRI, 0,92; IC 95%, 0,75–1,12).
Docetaxel y ciclofosfamida

El docetaxel y la ciclofosfamida componen un régimen aceptable de quimioterapia adyuvante.

Pruebas (docetaxel y ciclofosfamida):

  1. El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con AC (doxorrubicina y ciclofosfamida) se estudió en 1.016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar a recibir cuatro ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posquirúrgica.[92,93][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. A los 7 años, se demostró que cuatro ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[93]
      • La SSE fue significativamente superior con TC que con AC (81 vs. 75%, CRI, 0,74; IC 95%, 0,56–0,98; P = 0,033).
      • La SG fue significativamente superior con TC que con AC (87 vs. 82%, CRI, 0,69; IC 95%, 0,50–0,97; P = 0,032).
    2. Con TC, las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con TC que con AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[92]
Sincronización de la quimioterapia posoperatoria

El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio retrospectivo de observación se notificó lo siguiente:

  1. En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticadas entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en la iniciación de la quimioterapia adyuvante afectan adversamente los resultados de supervivencia.[94][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos entre pacientes de cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a largo plazo [SSRLP]: CRI, 1,20; IC 95%, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95%, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95%, 1,01–1,76; y SSSD: CRI, 1,36; IC 95%, 1,02–1,80).
    • Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y aquellas con tumores positivos para HER-2 tratadas con trastuzumab que comenzaron con la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una peor supervivencia (CMTN: CRI,1,54; IC 95%, 1,09–2,18; positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que aquellas que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
    • Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.
Efectos tóxicos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:

  • Náuseas y vómitos.
  • Mielodepresión.
  • Alopecia.
  • Mucositis.

Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca (si se utiliza una antraciclina).
  • Episodios tromboembólicos.[95]
  • Menopausia prematura.[96]
  • Segunda neoplasia maligna (leucemia).[97-99]

Consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos; para información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para información sobre síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos.

Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclina —en particular, aquellos que contienen un aumento en la dosis de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7% a los 5 años.[97,98] Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) y ciclofosfamida (>6,300 mg/m2).[99]

Se notificó que se puede presentar deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[100] No obstante, se carece de datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.

En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[79] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de defunciones atribuidas a otros cánceres o a causas vasculares entre las mujeres asignadas al azar a recibir quimioterapia.

Cáncer de mama HER2/neu negativo

Para el cáncer de mama HER2/neu negativo, no hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos de los ensayos globales de cáncer de mama cada cinco años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que se comparó un régimen de quimioterapia adyuvante con base en antraciclina con ningún tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95%, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR , 0,79; IC 95%, 0,72 –0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95%, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de la supervivencia de 5%.[101]

Cáncer de mama triple negativo

El CMTN se define como la ausencia de tinción de RE, RP y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como trastuzumab y las terapias endocrinas como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa.

Quimioterapia combinada

La quimioterapia combinada citotóxica administrada en dosis densas o un esquema metronómico, continua siendo el tratamiento estándar para los CMTN en estadio temprano.[102]

Pruebas (quimioterapia neoadyuvante en una dosis densa o un esquema metronómico para CMTN):

  1. En un análisis prospectivo, se estudió a 1.118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución; de ellas, 255 (23%) tenían CMTN.[103][Grado de comprobación 3iiDiv]
    • En el estudio, se observó que las pacientes de CMTN presentaban tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC) que la de las pacientes sin CMTN (22 vs. 11%; P = 0,034). La mejora de las tasas de RPC pueden ser importantes debido a que, en algunos estudios, la RPC se relaciona con mejores desenlaces a largo plazo.
Sustancias con base en platino

En la actualidad, las sustancias con base en platino surgieron como fármacos de interés para el tratamiento del CMTN. Sin embargo, no hay una función establecida para añadirlas al tratamiento del CMTN en estadio temprano fuera del entorno de un ensayo clínico. En un ensayo al que se trató a 28 mujeres con CMTN en estadio II o III con cuatro ciclos de cisplatino neoadyuvante, se obtuvo una tasa de RPC de 22%.[104][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico aleatorizado, CALGB-40603 (NCT00861705), se evaluó el beneficio de añadir carboplatino al paclitaxel y quimioterapia con doxorrubicina más ciclofosfamida en el entorno adyuvante. En el ensayo Triple Negative Trial (NCT00532727) se evalúa la administración de carboplatino versus docetaxel en el entorno de la enfermedad metastásica. Estos ensayos ayudarán a definir la función de las sustancias con base en el platino en el tratamiento del CMTN.

Inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP)

Los inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) están en evaluación en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones BRCA y pacientes de CMTN.[105] Los PARP son una familia de enzimas que participan en múltiples procesos celulares, como la reparación de ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con los cánceres de mama con mutaciones BRCA, en el que habitan mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP junto con la pérdida de reparación del ADN por vía de mecanismos dependientes del BRCA, pueda producir una letalidad sintética y un aumento de la mortalidad celular.

Cáncer de mama HER2/neu positivo

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano:

El tratamiento estándar del cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante con trastuzumab.

Trastuzumab

En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo contra HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes de cánceres con sobrexpresión del HER2. Los resultados de los estudios confirman el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.

Pruebas (duración de la terapia con trastuzumab):

  1. En el ensayo HERA (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era efectiva como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama HER-2 positivo si se administraba después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la operación, más radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse el tratamiento primario.[106][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio:

    • Observación (n = 1.693).
    • 1 año de trastuzumab (n = 1.694).
    • 2 años de trastuzumab (n = 1.694).

    De las pacientes del grupo de 1 año de trastuzumab versus el grupo de observación, con una mediana de edad de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi 50% presentaba enfermedad con receptores hormonales (ER y PR) negativos.[107,108][Grado de comprobación: 1iiA]

    1. Un año de trastuzumab versus observación:
      • Las pacientes tratadas durante 1 año con trastuzumab experimentaron un riesgo 46% más bajo de sufrir un primer episodio (CRI = 0,54; IC 95%, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que corresponde a un beneficio absoluto para la SSE de 8,4% en 2 años (IC 95%, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un CRI no ajustado para la muerte con trastuzumab de 0,66 (IC 95%, 0,47–0,91; P = 0,0115) en comparación con la observación, que corresponde a un beneficio absoluto de SG de 2,7%.[107]
      • Se notificaron 218 casos de SSE en el grupo de trastuzumab en comparación con 321 casos de SSE con la observación. El CRI no ajustado para el riesgo de un episodio con trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), que corresponde a un beneficio absoluto de SSE de 6,3%.[108]
      • El beneficio de 1 año de trastuzumab comparado con la observación fue persistente a pesar de la trasferencia de 52% de las pacientes en observación (HR, 0,76; 95% CI, 0,65–0,88; P = 0,0005).[108]
    2. Un año versus dos años de trastuzumab:
      • Luego de una mediana de seguimiento de 8 años, se analizaron los resultados de la comparación de 1 año versus 2 años de trastuzumab.[108] No se encontró diferencia en la SSE entre los dos grupos (CRI, 0,99; IC 95%, 0,85–1,14; P = 0,86).[108]
  2. En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 (NCT00004067) e Intergroup NCCTG-N9831, el trastuzumab se administró semanalmente en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[109,110][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes. Se observó una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años = 87 vs. 75%), así como una mejoría significativa de la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3% en el grupo de trastuzumab vs. 91,7% en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 en el grupo de trastuzumab vs. 86,6% en el grupo de control).[109]
    • Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95%, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8% a los 3 años y de 18% a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53% más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95%, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte 33% más bajo (CRI, 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P = 0,015).[109]
  3. En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3.222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobrexpresión de HER 2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel más trastuzumab (AC-T más trastuzumab) o docetaxel, carboplatino, más trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclina).[111][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab, en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
    • Para las pacientes que recibieron AC-T más trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84% (CRI para la comparación con AC-T = 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue 92% (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81% (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91% (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control presentó una tasa de SSE de 75% y una tasa de SG de 87%.
    • Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los dos regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no estuvo potenciado para detectar la equivalencia entre los dos regímenes que contenían trastuzumab.
    • Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T más trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
    • Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobrexpresión del HER 2. El grupo que recibió trastuzumab-AC mostró una ventaja pequeña, si bien no estadísticamente significativa sobre el grupo que sometido a TCH.
    • Este ensayo sustenta el uso de TCH como opción de régimen adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobrexpresa HER 2, particularmente en aquellas preocupadas por los efectos cardiotóxicos.
  4. En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con cáncer de mama con ganglios positivos o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) con ganglios negativos y sobrexpresión de HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC.[112][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95%, 0,21–0,83; SSE a 3 años = 89 vs. 78%).
    • La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95%, 0,16–1,08).
  5. En contraste, en otro estudio reciente no se logró demostrar que seis meses de trastuzumab adyuvante no fueron inferiores a 12 meses de tratamiento.[113][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8% (IC 95%, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1% (89,7–92,4) en el grupo de seis meses (CRI, 1,28; IC 95%, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).
    • En consecuencia, la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab debe continuar siendo 12 meses.

En varios estudios, se ha evaluado el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los ámbitos neoadyuvante y adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante

En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:

  • En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) grave (clase III–IV de la New York Heart Association) en 0,6% de las pacientes tratadas con trastuzumab.[106] Se presentó ICC sintomática en 1,7% de las pacientes en el grupo de trastuzumab y en 0,06% de las pacientes en el grupo de observación.
  • En el ensayo NSABP-B31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[114] La incidencia acumulada durante 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95%, 1,7–4,9%).
  • En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en el grupo A (sin trastuzumab) fue de 0,35%, 3,5% en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5% en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
  • En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38% de las pacientes del grupo de AC/docetaxel (AC-D), 1,87% del grupo de AC/docetaxel/trastuzumab (AC-DH) y 0,37% del grupo de docetaxel/carboplatino/trastuzumab (DCbH).[115] También hubo una incidencia estadísticamente significativa más alta de disminución asintomática continua y persistente en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH.
  • En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentó episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que lo recibieron fue muy bajo.[112]
Lapatinib

El lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, que tiene capacidad de inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y el HER2. No se dispone de datos que sustenten el uso de lapatinib como parte del tratamiento adyuvante del cáncer de mama HER2/neu positivo en estadio temprano.

Pruebas (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano):

  1. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) [NCT00553358], se investigó la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa de este) en el entorno adyuvante.[116]
    • Los resultados presentados en la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) en 2014 revelaron que, en una comparación de lapatinib y trastuzumab administrado simultáneamente frente a trastuzumab solo, el CRI de la SSE alcanzó 0,84 (IC del 97,5%, 0,70–1,02) con un valor de p de 0,048, que no cumplió con el umbral de p ≤ 0,025 para establecer una superioridad estadística.
    • De forma similar, el uso en secuencia de trastuzumab y lapatinib no alcanzó los criterios de no inferioridad en comparación con el trastuzumab solo sobre la base de un CRI para la SSE de 0,96 (IC 97,5%, 0,80–1,15); valor de p de 0,610, con un valor de p de 0,025 necesario para la significación.
    • La terapia combinada con lapatinib y trastuzumab también empeoró la diarrea (75 vs. 20%), el exantema (55 vs. 20%) y episodios hepatobiliares adversos (23 vs. 16%) en comparación con el trastuzumab solo.
    • Se espera la publicación en una revista con revisión científica externa.

Tratamiento del receptor hormonal positivo

Muchas de las pruebas presentadas en las siguientes secciones sobre tratamiento de mujeres con enfermedad con receptor hormonal positivo se consideraron en la directriz de ASCO que describe varias opciones para el manejo de estas pacientes.[117]

Tamoxifeno

El tamoxifeno ha mostrado ser beneficioso para las mujeres con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Pruebas (tamoxifeno para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos en estadio temprano):

  1. El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante se publicó en 2005.[78][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno se limitaron a las mujeres con tumores de mama con receptores hormonales positivos o de estado desconocido. En estas mujeres, las reducciones absolutas en 15 años relacionadas con cinco años de uso fueron de 12% para la recidiva de y 9% para la mortalidad.
    • La asignación de aproximadamente cinco años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31%; en gran medida, independientemente de la administración de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.
    • En el metanálisis, también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con receptores hormonales positivos. Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con 5 años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejora absoluta de supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cancer de mama con ganglios positivos (5,3 vs.12,5% con 5 años de uso).
  2. Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[118] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con receptores hormonales positivos se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[78,119-122] Se observó que 10 años de terapia con tamoxifeno son superiores a períodos más cortos de esta terapia.

Pruebas (duración de la terapia con tamoxifeno):

  1. Los resultados del metanálisis del EBCTCG demostraron que 5 años de tamoxifeno fueron superiores a períodos más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[78]
    • Se observó una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante 5 años versus 1 o 2 años de tamoxifeno con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01).
  2. En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS), se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fueron superiores a 5 años de esta terapia. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12.894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[122][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los resultados del estudio revelaron que 10 años de tamoxifeno redujeron el riesgo de recidiva de cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), reducción de la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y reducción de la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
    • Es de destacar que, desde el momento del diagnóstico original de cáncer de mama, los beneficios de 10 años de la terapia fueron menos extremos antes que después del año 10. A los 15 años desde el momento del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15% a los 10 años y de 12,2% a los 5 años.
    • En comparación con 5 años, 10 años de terapia con tamoxifeno aumentaron los siguientes riesgos:
      1. RR de émbolo pulmonar, 1,87 ( IC 95%, 1,13–3,07, P = 0,01).
      2. RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (0,83–1,36).
      3. RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (0,6–0,95, P = 0,02).
      4. RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (1,30–2.34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 desde el diagnóstico de cáncer fue de 3,1% para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6% para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad para los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8%.
    • Los resultados del ensayo ATLAS indican que, para las mujeres que continuaron siendo premenopáusicas después de recibir tamoxifeno adyuvante durante 5 años, la continuación del tamoxifeno por 5 años más fue beneficiosa.[122] Las mujeres que comenzaron su menopausia después de 5 años de tamoxifeno, también se pueden tratar con IA. (Para mayor información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Tratamiento del receptor hormonal positivo).
Tamoxifeno y quimioterapia

Con base en los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[78] Sin embargo, la administración simultánea de tamoxifeno con quimioterapia es menos eficaz que la administración consecutiva.[123]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

Las pruebas indican que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[124-128] Más aún, no se ha encontrado que la adición de ablación ovárica a la quimioterapia o el tamoxifeno mejoren significativamente los resultados.[126,128-131]

Pruebas (tamoxifeno más inhibición del funcionamiento ovárico):

  1. En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2.033 mujeres premenopáusicas (53% de las cuales habían recibido antes quimioterapia) a someterse a tamoxifeno o tamoxifeno más inhibición ovárica con triptorelina o ablación con cirugía o radioterapia.[132][Grado de comprobación: 1iiDii]
    1. En general, no hubo una diferencia significativa en el resultado primario, la SSE, (CRI, 0,83; IC 95%, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86% en el grupo de tamoxifeno más inhibición ovárica versus 84,7% en el grupo de tamoxifeno solo.
    2. Los autores notificaron los resultados de dos análisis secundarios:
      • En un modelo multifactorial de riesgos proporcionales de Cox, los resultados del grupo de tamoxifeno más inhibición ovárica fueron estadísticamente superiores a los del grupo de tamoxifeno solo con respecto a la SSE (CRI, 0,78; IC 95%, 0,62–0,98; P = 0,03), pero no se indicó que las variables incluidas en este análisis fueron prespecificadas.
      • En un análisis de subgrupo para el que se consideró un criterio secundario de valoración (SG), se halló que las pacientes que habían recibido antes quimioterapia tuvieron un desenlace significativamente mejor si se habían sometido a tamoxifeno más ablación ovárica (P para la interacción = 0,03).
      • Los valores de P en estos análisis secundarios no se corrigieron para comparaciones múltiples.
Inhibidores de la aromatasa

En mujeres posmenopáusicas, se observó que el uso consecutivo de inhibidores de la aromatasa (IA) con tamoxifeno o como sustitutos del tamoxifeno mejoró la SSE, pero no la SG. Estas sustancias se han estudiado en varios entornos.

Terapia inicial

Pruebas (IA como terapia inicial para mujeres posmenopáusicas):

  1. En un ensayo aleatorizado grande con 9.366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol y la combinación de anastrozol con tamoxifeno, y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos. La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20% había recibido quimioterapia. [133]; [134][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el tamoxifeno solo.[133]
    • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses entre las pacientes con receptores hormonales positivos, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrazol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95%, 0,76–0,94), pero la SG no había mejorado (CRI, 0,97; IC 95%, 0,86–1,11; P = 0,7).[134]
    • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrazol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado de frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[134]
  2. En un ensayo grande aleatorizado con enmascaramiento doble con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol contra el de tamoxifeno administrado continuamente durante 5 años o con el cambio de grupo al otro medicamento a los 2 años.[135] En un análisis de actualización del Breast International Group (IBCSG-1-98) se notificaron los resultados en 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante 5 años en el momento de una mediana de seguimiento de hasta 51 meses.[136][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95%, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años = 84,0 vs. 81,1%).
    • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95%, 0,75–1,11; P = 0,35).

    En un análisis actualizado, con 8,7 años de seguimiento se notificaron los siguientes resultados:[137][Grado de comprobación: 1iiA]

    • La SSE siguió siendo significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,86; IC 95%, 0,78–0,96; P = 0,007) y hubo una diferencia marginalmente significativa en la SG (CRI, 0,87; IC 95%, 0,77–0,999; P = 0,048).
    • Los autores señalan que los resultados del seguimiento a largo plazo se confunden porque se permitió que las pacientes tratadas con tamoxifeno tomaran letrozol cuando el ensayo se desenmascaró; por lo tanto, se puede haber subestimado el beneficio del letrozol en el análisis por intención de tratar descrito más arriba.
  3. La leve actividad androgénica del exemestano impulsó un ensayo aleatorizado para evaluar si se podría preferir el exemestano al anastrozol, en términos de eficacia (supervivencia sin complicaciones [SSC] y toxicidad, como terapia inicial para mujeres posmenopáusicas diagnosticadas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos.[138][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27 (NCT00066573), se asignó al azar a 7.576 mujeres posmenopáusica para recibir anastrozol o exemestano durante cinco años.
    • Con una mediana de seguimiento de 4,1 años, no se observó diferencia en la eficacia (CRI, 1,02; IC 95%, 0,87–1,18, P = 0,86).[138][Grado de comprobación: 1iiD].
    • Además, no hubo una diferencia significativa en el efecto de las dos terapias en la densidad mineral ósea o en las tasas de fracturas.[139][Grado de comprobación: 1iiD]
Inhibidores de la aromatasa versus terapia con tamoxifeno

Los IA también se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas cuyo funcionamiento ovárico se inhibió o se sometió a ablación. Los resultados de estos estudios han sido conflictivos:

Pruebas (comparación de un IA con tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):

  1. En un estudio, 1.803 mujeres que recibían goserelina, se asignaron al azar a un ensayo clínico de diseño factorial de 2 × 2 en el que se comparaba anastrazol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[140]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95%, 0,81–1,44; P = 0,59).
    • La SG fue superior con tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95%, 1,08–2,83; P = 0,02).
  2. El exemestano también se comparó con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas sometidas a ablación ovárica en un estudio no enmascarado en el que participaron 4.690 mujeres.[141][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La administración de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,72; IC 95%, 0,60–0,85; P < 0,001; la SSE fue de 91,1% en el grupo de exemestano con inhibición ovárica vs. 87,3% en el grupo de tamoxifeno con inhibición ovárica).
    • Se notificó que no hubo diferencia en la SG (CRI para la muerte, 1,14 en el grupo de exemestano con inhibición ovárica; IC 95%, 0,86–1,51; P = 0,37; la SG a 5 años fue de 95,9% grupo de exemestano con inhibición ovárica vs. 96,9% en el grupo de tamoxifeno con inhibición ovárica).[141][Grado de comprobación: 1iiA]
Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos versus tamoxifeno durante cinco años

En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar un total de 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[142-144] Las pruebas, como se describen a continuación, indican que la administración de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos es superior a seguir recibiendo tamoxifeno durante 5 años.

Pruebas (tamoxifeno e IA consecutivos vs. tamoxifeno durante cinco años):

  1. En uno de los estudios con 448 pacientes, se demostró una reducción estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,35; IC 95%, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia en la SG en el grupo de anastrazol.[142][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[143] Se asignó al azar a un total de 3.224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno por un total de 5 años o tomar anastrozol durante 3 años. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI, 0,61; IC 95%, 0,42–0,88; P = 0,007) en el grupo de anastrazol.[144]
  3. En un metanálisis de estos tres estudios, se observó lo siguiente:[145]
    • Las pacientes que cambiaron a anastrozol tuvieron una mejora importante de la SSE (CRI, 0,59; IC 95%, 0,48–0,74; P < 0,001), la SSC (CRI, 0,55; IC 95%, 0,42–0,71; P < 0,001), la SSE a largo plazo (CRI, 0,61; IC 95%, 0,45–0,83; P = 0,002) y la SG (CRI, 0,71; IC 95%, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con las pacientes que permanecieron en el grupo de tamoxifeno.
  4. En un ensayo aleatorizado grande con enmascaramiento doble (EORTC-10967 [ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) con 4.742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de 5 años de tratamiento en mujeres habían tomado tamoxifeno durante de 2 a 3 años.[146][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) en favor del grupo de exemestano.[146]
    • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95%, 0,66–0,88; P = 0,001) en favor del exemestano.[147][Grado de comprobación: 1iA]
    • Después de 2,5 años de la asignación al azar, menos de 3,3% de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un incidente de SSE (IC 95%, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95%, 0,7–1,02; P = 0,08).[147]
  5. En un metanálisis en el que se incluyó el ensayo previo junto con otros tres estudios, se encontró lo siguiente:[148][Grado de comprobación: 1iA]
    • El cambio a un IA produjo una mejora significativa de la SSE (CRI, 0,71; IC 95%, 0,64–0,77; P < 0,001; SSE aproximadamente a los 5 años, 95 vs. 91.9%), y SG (CRI, 0,79; IC 95%, 0,72–0,86; P = 0,004; SG aproximadamente a los 5 años, 96,7 vs. 95,6%).
Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa consecutivos durante cinco años versus un inhibidor de la aromatasa durante cinco años

Las pruebas indican que no hay un beneficio del uso de tamoxifeno y un IA consecutivos durante cinco años sobre un IA durante cinco años.

Pruebas (tamoxifeno y un IA consecutivos durante 5 años vs. un IA durante 5 años):

  1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9.779 pacientes, se comparó la SSE de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo con receptores hormonales positivos entre el tratamiento inicial seguido de tamoxifeno durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano por un total de 5 años versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[149][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE a 5 años fue de 85% en el grupo consecutivo y 86% en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95%, 0,88–1,08; P = 0,60).
  2. De modo similar, en el ensayo IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon dos grupos consecutivos con el uso de 5 años de letrozol.[150][Grado de comprobación: 1iDii]
    • No hubo diferencia en la SSE cuando los dos grupos de administración consecutiva se compararon con la administración de letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95%, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95%, 0,92–1,25; P = 0,36).
Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de cinco años de tamoxifeno

Las pruebas, como se describen a continuación, indican que el cambio de un IA después de cinco años de tamoxifeno es superior a la interrupción del tamoxifeno en ese momento.

  1. En un ensayo amplio aleatorizado con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) con 5.187 pacientes, se comparó el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que recibieron tamoxifeno durante aproximadamente 5 años (4,5 a 6,0).[151][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[151]
    • Después de 3 años de seguimiento, 4,8% de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios comparadas con 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95% para la diferencia, 2,7–7,3%). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[152,153]
    • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[154] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que tomaron letrozol (CRI, 0,60; IC 95%, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
  2. El ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano con placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se dispuso de los resultados del ensayo CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[155][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En un análisis por intención de tratar del criterio primario de valoración (SSE), se demostró un beneficio no significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara.

Pruebas (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):

  1. El ensayo ABCSG-12 (NCT00295646) fue un ensayo aleatorizado con diseño factorial de 2 × 2, en el que se asignaron 1.803 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos a someterse a la inhibición del funcionamiento ovárico con goserelina y tamoxifeno, o a goserelina y anastrozol. Estas pacientes se volvieron a asignar al azar por segunda vez para recibir ácido zoledrónico (4 mg IV cada 6 meses) o no recibirlo.[156][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La adición del ácido zoledrónico a la terapia endocrina, según se comparó con la terapia endocrina sola, produjo una reducción relativa de 36% en el riesgo de la evolución de la enfermedad (CRI, 0,64; P = 0,01), pero no redujo de forma significativa el riesgo de muerte.[140]
    • Los resultados no habían cambiado en un análisis realizado 2 años después de terminado el tratamiento.[140]
  2. En el ensayo NCT00171340, se obtuvieron resultados similares; 1.065 mujeres posmenopáusicas recibieron letrozol y se asignaron al azar a recibir ácido zoledrónico (4 mg IV cada 6 meses) de manera inmediata o solo después de presentar pérdida de masa ósea o fracturas.[157][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La administración inmediata de ácido zoledrónico mejoró en 34% la SSE (CRI, 0,66; IC 95%, 0, 44–0,97, P = 0,035), pero no incidió en la SG.
  3. Mientras que los bisfosfonatos parecen mejorar la SSE en una población con riesgo de cáncer de mama bajo a intermedio, este beneficio no parece observarse en todas las pacientes de cáncer de mama. El ensayo AZURE, fue un ensayo aleatorizado de fase III en el que se asignó a 3.660 pacientes de cáncer de mama en estadio II o estadio III a recibir quimioterapia u hormonoterapia con ácido zoledrónico o sin este.[158][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 59 meses, no hubo un beneficio significativo para la SSE en ambos grupos (77% en cada grupo; CRI, 0,98; P = 0,79).
    • La SG también fue similar: 85,4% en el grupo de ácido zoledrónico y 83,1% en el grupo de control (CRI ajustado, 0,85; P = 0,07).
    • En un análisis final y con una mediana de seguimiento de 84 meses, los resultados no cambiaron para la SSE (CRI ajustado, 0,94; IC 95%, 0,82–1,06; P = 0,30), la SG (0,93, 0,81–1,08; P = 0,37) y la SSE a largo plazo (0,93; 0,81–1,07; P = 0,29).[159][Grado de comprobación: 1iiA]

Estos tres estudios, más varios otros, se incluyeron en tres metanálisis que enfocaron la pregunta de si el uso de ácido zoledrónico en el entorno adyuvante prolonga la supervivencia. Los resultados de estos metanálisis son contradictorios. En un estudio no se encontró un efecto importante en la supervivencia (riesgo relativo [RR], 0,90; IC 95%, 0,61–1,33; P = 0,61).[160] En un segundo estudio, se encontró un efecto importante en la supervivencia (CRI, 0,81; IC 95%, 0,70–0,94; P = 0,007).[161] En el tercer estudio se encontró un efecto significativo limítrofe en la supervivencia (RR, 0,88; IC 95%, 0,77– 1,01; P = 0,06).[162][Grado de comprobación: 1iiA]

Sobre la base de los resultados contradictorios de estos ensayos, resulta objeto de polémica la función exacta de los bisfosfonatos en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. En un ensayo de fase III en curso (NCT01077154), se está examinando la actividad de la sustancia modificadora de los huesos, denosumab, para el cáncer de mama en estadio II y estadio III.

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes de cáncer de mama localmente avanzado en un intento por reducir el volumen del tumor y permitir una intervención quirúrgica definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes de cáncer de mama primario operable en estadio II o estadio III. En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[163][Grado de comprobación: 1iiA] Según la opinión actual de consenso para el uso de la quimioterapia preoperatoria, se recomienda la terapia con antraciclinas y con base en taxanos; en ensayos prospectivos, se indica que la terapia preoperatoria con antraciclinas y con base en taxanos se relaciona con tasas de respuesta más altas que regímenes alternativos (por ejemplo, antraciclinas solas).[164,165][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Una ventaja posible de la terapia sistémica preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada, irresecable. También puede ofrecer beneficio para pacientes cuidadosamente seleccionadas con enfermedad primaria operable al mejorar la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se obtiene RPC. En estos casos, se puede informar a la paciente de que hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una gran cantidad de enfermedad residual. Como la radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente con ganglios axilares histológicamente negativos después de la terapia preoperatoria, independientemente del estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria, esto permite la adaptación del tratamiento a la persona.

Entre las posibles desventajas de este enfoque, se incluye la incapacidad para determinar un estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el conocimiento de la presencia de enfermedad residual puede proporcionar información pronóstica más personalizada, como se señaló más arriba.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

El manejo multidisciplinario de pacientes sometidas a terapia preoperatoria por un equipo experimentado es esencial para optimizar los siguientes aspectos:

  • Selección de pacientes.
  • Elección de la terapia sistémica.
  • Manejo de la axila y el abordaje quirúrgico.
  • Decisión de administrar radioterapia adyuvante

Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes cuyos tumores tienen características histológicas lobulillares, grado bajo o expresión alta de los receptores hormonales y estado negativo de HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar para cirugía primaria; en particular, cuando los ganglios son negativos desde el punto de vista clínico. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (con base en antraciclinas o taxanos).

Antes de comenzar con la terapia preoperatoria, se debe evaluar el alcance de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica puede incluir los siguientes procedimientos:[166]

  • Exploración con TC del pecho y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
  • Tomografía por emisión de positrones.

La imaginología inicial de la mama se realiza cuando se desea una terapia para conservar la mama de modo de identificar la localización del tumor y excluir la enfermedad multicéntrica. Las anomalías sospechosas habitualmente se someten a biopsia antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de la(s) mama(s). Toda vez que sea posible, los ganglios linfáticos axilares sospechosos se deben someter a biopsia antes de iniciar el tratamiento sistémico.

No se ha establecido el momento óptimo para realizar una biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) a las pacientes sometidas a terapia preoperatoria. Se deben considerar los siguientes aspectos:

  • Si los ganglios sospechosos son positivos para malignidad al inicio del estudio, se puede realizar una biopsia de ganglio centinela después de la terapia preoperatoria, pero esto se relaciona con una tasa alta de negativos falsos. Si el procedimiento se realiza con tinte radiocoloide y azul, y por lo menos se muestrean dos ganglios (proporciona una tasa de 10,8% de negativos falsos), entonces se omite la disección del ganglio linfático axilar (DGLA).[167][Grado de comprobación: 2Div]; [167,168][Grado de comprobación: 3iiD]; [169][Grado de comprobación: 3iiDiv] De otro modo, es aceptable realizar una DGLA en esta circunstancia con base en la posibilidad de ganglios positivos no detectados.
  • En pacientes con ganglios negativos desde el punto de vista clínico, se debe realizar la biopsia del GLC antes de la terapia preoperatoria debido a las tasas de negativos falsos que se observaron cuando se realizó después de la terapia preoperatoria.[170] Si la biopsia del GLC es negativa, se puede omitir la DGLA.
  • Si la biopsia del GLC se realiza después de la quimioterapia preoperatoria, se debe considera el estado ganglionar clínico inicial y el estado ganglionar patológico después de la quimioterapia al decidir cuándo es necesaria la DGLA. Habitualmente, la DGLA se realiza en el entorno de ganglios positivos.

Cuando se considera administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:

  • Para tumores de mama con HER2 negativo, un régimen de quimioterapia con base en antraciclina-taxano.
  • Para enfermedad con HER2 positivo, quimioterapia y terapia dirigida a HER2.
  • En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
  • Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la quimioterapia es una opción. Para aquellas a quienes no se puede administrar quimioterapia, está en investigación el uso de terapia endocrina preoperatoria.
  • Para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que responde al tratamiento hormonal, la administración de terapia endocrina preoperatoria se encuentra en investigación.

Es necesaria la evaluación clínica regular de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Toda vez que sea posible, las pacientes con enfermedad que evoluciona durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía.[171,172] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay pruebas claras de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama HER2/neu negativo

En los ensayos más tempranos se examinó si los regímenes basados en antraciclinas utilizadas en el entorno adyuvante prolongarían la SSE y la SG cuando se utilizaban en el entorno preoperatorio. Las pruebas respaldan tasas más altas de la terapia para conservar la mama con el uso de un régimen de quimioterapia preoperatoria con antraciclina que con su uso posoperatorio, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.

Pruebas (régimen preoperatorio con base en antraciclina):

  1. Se diseñó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para determinar si la combinación preoperatoria de cuatro ciclos de AC prolongaría más efectivamente la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[173-175][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de la terapia preoperatoria, 36% de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
    • Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos para conservar la mama, en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60%; P = 0,001).
    • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria, en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.
  2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado del EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[176][Grado de comprobación: 1iiA]

En un esfuerzo por mejorar los resultados observados con AC solo, se añadió un taxano al régimen de quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina para los tumores de mama HER2-negativos.

Pruebas (régimen de quimioterapia con base en antraciclina/taxano):

  1. En un esfuerzo por mejorar los resultados observados con AC solo, se condujo el ensayo NSABP B-27.[164][Grado de comprobación: 1iiD]
    • La administración de AC preoperatorio seguida de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6% para AC seguido de docetaxel y 40,1% para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1% para AC seguido de docetaxel y 13,7% para el AC solo; P < 0,001).
  2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes con antraciclinas y con base en taxano para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[171]
  3. También se evaluaron esquemas alternativos con antraciclina/taxano (TAC simultáneo) y parecen tener una eficacia similar al enfoque consecutivo descrito más arriba.[177][Grado de comprobación: 1iiDiv]

La incorporación de muchos citotóxicos adicionales a los regímenes con antraciclina y con base en taxano no ha ofrecido un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[178][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Sin embargo, se han observado resultados prometedores con la adición de carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclina-taxano para pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Son necesarios futuros estudios definitivos que evalúen las variables de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que la adición de carboplatino a la quimioterapia estándar preoperatoria se pueda considerar un nuevo estándar de atención.

Pruebas (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia con base en antraciclina-taxano para pacientes de CMTN):

  1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano.[179][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • En pacientes de CMTN, se observaron tasas de RPC más altas con la adición de carboplatino a la pauta básica con base en antraciclina/taxano que con la de antraciclina/taxano sola (36,9 vs. 53,2%; P = 0,005).
    • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48%).
  2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó el régimen básico de antraciclina/taxano solo con el mismo régimen más carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[180][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La tasa de RPC para la mama y la axila fue de 54% para el grupo del régimen básico de antraciclina/taxano más carboplatino versus 41% para el grupo del mismo régimen básico solo (P = 0,0029)

Es importante destacar que, en los resultados de los estudios en los entornos adyuvante y metastásico, no se demostró un beneficio para la SG con la adición de bevacizumab a la quimioterapia versus quimioterapia sola. Sin embargo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia preoperatoria se ha relacionado con una tasa de RPC más alta así como un aumento de toxicidad reflejada en hipertensión, toxicidad cardíaca, síndrome de mano-pie y mucositis (por ejemplo, en NSABP B-40 [NCT00408408] y GeparQuinto [NCT00567554]).[181,182][Grado de comprobación: 1iiDiv] No obstante, no está claro si el modesto beneficio observado se traducirá en una ventaja de supervivencia a más largo plazo.

Cáncer de mama HER2/neu positivo

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab, un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2, a los regímenes preoperatorios con base en antraciclina-taxano.[183][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[184,185]

Trastuzumab

Pruebas (trastuzumab):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III (NOHA), se asignó al azar a pacientes de cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado o inflamatorio a quimioterapia preoperatoria con un año de terapia con trastuzumab o sin este.[185][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Con los resultados del estudio, se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 vs. 74%) y las respuestas patológicas (mama y axila, 38 vs. 19%) sino, también, en la SSC, el resultado primario.[185][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58% con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95%, 48–66) y 43% (IC 95%, 34–52) en las pacientes en el grupo de quimioterapia . El CRI no ajustado para la SSE entre los dos grupos aleatorizados de HER2-positivo fue de 0,64 (IC 95%, 0,44–0,93; rango logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[186]
    • En dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante dos ciclos, se presentó insuficiencia cardíaca sintomática. El control cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina que no excediera de 180 mg/2 dieron cuenta del número relativamente bajo de disminuciones de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[185][Grado de comprobación: 1iiD]
  2. En un ensayo de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama HER2/neu positivo operable a recibir trastuzumab consecutivo o simultáneo con el componente de antraciclina (fluorouracilo, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[187][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5% consecutivo, 54,2% simultáneo; diferencia, 2,3% con IC 95%, -9,3–13,9).
    • Además, se identificaron disminuciones asintomáticas de FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes de cada grupo.
    • Se concluyó que la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas no se justifica con base en estos hallazgos.

En un ensayo de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab SC preoperatorio no es inferior a la formulación IV. En este ensayo internacional abierto (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o inflamatorio y positivo para HER2 a recibir quimioterapia preoperatoria (antraciclina/con base en taxano), simultáneamente con trastuzumab por vía SC o IV cada tres semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar 1 año de terapia.[188][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7% (IC 95%, 4,0–13,4); 40,7% en el grupo al que se le administró por vía IV versus 45,4% en el grupo al que se le administró por vía SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.

En un ensayo en curso, SafeHer (NCT01566721), se evalúa la inocuidad del trastuzumab SC autoadministrado comparado con el administrado por el médico. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.

También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual del receptor de HER2 produce un aumento de la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[189,190]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo distintivo en el dominio extracelular del receptor HER2 e inhibe la dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab y con quimioterapia o sin esta, se evaluó en dos ensayos clínicos preoperatorios con la intención de mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.

Pruebas (pertuzumab):

  1. En el ensayo no enmascarado y aleatorizado de fase ll NeoSPHERE (NCT00545688),[189] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con ganglios positivos, y que tenían cáncer de mama HER2 positivo, a uno de cuatro regímenes preoperatorios:[189][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    1. Docetaxel más trastuzumab.
    2. Docetaxel más trastuzumab y pertuzumab.
    3. Pertuzumab más trastuzumab.
    4. Docetaxel más pertuzumab.

    Se observaron los siguientes resultados:

    • Las tasas de RPC fueron de 29, 46, 17 y 24%, respectivamente. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo doble del HER2 más quimioterapia.
    • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel más trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
  2. En el ensayo no enmascarado aleatorizado de fase ll TRYPHAENA (NCT00976989), se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[191][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a un total de 225 mujeres con tumores mayores de 2 cm o con compromiso ganglionar positivo y quienes presentaron cáncer de mama operable con avance local o inflamatorio HER2 positivo a uno de tres regímenes preoperatorios:
    1. FEC simultáneo más trastuzumab más pertuzumab (×3), seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab simultáneos.
    2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel más trastuzumab más pertuzumab (×3) simultáneos.
    3. Docetaxel y carboplatino simultáneos más trastuzumab más pertuzumab (×6).

    Se observaron los siguientes resultados:

    • La tasa de RPC fue equivalente en los tres grupos de tratamiento (62, 57 y 66%, respectivamente).
    • Los tres grupos se relacionaron con una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5% o menos.

Sobre la base de estos estudios, la FDA aprobó por vía rápida el uso de pertuzumab como parte del tratamiento neoadyuvante para mujeres con cáncer de mama HER2 positivo en estadio temprano con tumores de más de 2 cm o con ganglios positivos. La FDA aprobó no más de 3 a 6 ciclos de pertuzumab. Por lo tanto, un régimen basado en pertuzumab como se indica más arriba es una nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que son aptas para terapia preoperatoria. No hay pruebas suficientes para recomendar antraciclina/pertuzumab simultáneos o el uso consecutivo de doxorrubicina con pertuzumab.

En el ensayo APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase lll en curso, un estudio adyuvante de mujeres con cáncer de mama HER2 positivo, es el ensayo que confirma este tipo de aprobación por vía rápida. Los resultados se esperan en 2016.

Efectos cardiotóxicos del pertuzumab

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[192][Grado de comprobación: 3iiiD]

  • Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9% de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95%, 4,5–10,2), 3,4% de los pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95%, 1,3–7,3) y 6,5% de los pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95%, 2,4–13,5).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3%), 2 (1,1%), y 1 (1,1%) de las pacientes, respectivamente.
Lapatinib

Lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa capaz de inhibir tanto el receptor del factor de crecimiento epidérmico como el HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.

Pruebas (lapatinib):

  1. En el ensayo GeparQuinto [NCT00567554], se examinó el papel del lapatinib en el entorno preoperatorio.[182] En este ensayo de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, con la TPC como criterio primario de valoración.[182][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3%; P = 0,04).
    • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
  2. La terapia preoperatoria con inhibición doble del HER2 se estudió en el ensayo NeoALTTO [NCT00553358].[190][Grado de comprobación: 1iiDiv] En este ensayo de fase III, se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con HER2 positivo (tamaño del tumor >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio más trastuzumab. Esta terapia anti HER2 se administró sola durante seis semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas adicionales a todas las pacientes participantes. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
    • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de lapatinib más trastuzumab combinados (51,3%; CI 95%, 43,1–59,5), que en el grupo de trastuzumab solo (29,5%; CI 95%, 22,4–37,5).
    • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre los grupos de lapatinib (24,7%, CI 95%, 18,1–32,3) y los grupos de trastuzumab (diferencia, -4,8%, -17,6–8,2; P = -0,34).

En el ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139), se obtuvieron datos más definitivos sobre la eficacia. En este ensayo, se asignó al azar a mujeres a trastuzumab o a trastuzumab más lapatinib en el entorno adyuvante.[116] El ensayo no logró alcanzar el criterio de valoración primario de SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora, el uso de lapatinib no tiene un papel en los entornos preoperatorio o adyuvante.

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria puede ser una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8%) son mucho más bajas que las que se han notificado con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[193][Grado de comprobación: 1iDiv]

Puede ser necesaria la prolongación de la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa general de respuesta de 33%, con la máxima respuesta hasta 12 meses después de la terapia en algunas pacientes.[194] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la prolongación de la duración de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5, valor de P para la tendencia = < 0,04).[165][Grado de comprobación: 1iiDiv]

También se comparó el IA con el tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia para conservar la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con IA [193] o fueron comparables a los resultados relacionados con la administración de tamoxifeno.[165] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrazol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.

Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama que responde a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Actualmente, no hay una función clara de la quimioterapia adyuvante en los casos en los que no se obtiene una RPC después de la administración de un régimen de quimioterapia combinado de antraciclina/taxano. Para estas personas, se deben considerar los ensayos clínicos de nuevas terapias (después de ensayos neoadyuvantes o preoperatorios).

La radioterapia se administra después de la conservación de la mama en la mayoría de las mujeres que sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.

Se pueden administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos y trastuzumab adyuvante para las personas con enfermedad HER2 positivo después de la operación o durante/después de la finalización de la radiación adyuvante.

Vigilancia posoperatoria

La frecuencia del seguimiento y la adecuación de las pruebas de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III siguen siendo objeto de polémica.

Las pruebas obtenidas en ensayos clínicos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografías hepáticas, radiografías de tórax y análisis de sangre del funcionamiento hepático no mejoran la supervivencia o la calidad de vida en comparación con los exámenes físicos de rutina.[195-197] Si bien estas pruebas permiten detectar más temprano la enfermedad recidivante, no afectan la supervivencia de la paciente.[196] Con base en estos datos, un seguimiento aceptable se puede limitar a los siguientes procedimientos para pacientes asintomáticas que completaron el tratamiento del cáncer de mama en estadios I a III.

  • Examen físico.
  • Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I breast cancer, stage II breast cancer, stage IIIA breast cancer y stage IIIC breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  187. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
  188. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012. [PUBMED Abstract]
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Cáncer de mama en estadio IIIB, estadio IIIC inoperable, estadio IV, recidivante y metastásico

Cáncer de mama en estadios IIIB o IIIC inoperables, o cáncer de mama inflamatorio

El tratamiento multimodal administrado con propósitos curativos es la norma de atención para las pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIB. En una serie retrospectiva, aproximadamente 32% de las pacientes con compromiso ganglionar supraclavicular ipsilateral y sin prueba de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada a los 10 años con tratamiento de modalidad combinado.[1] Aunque estos resultados no se repitieron en otras series, este resultado indica que tales pacientes se deben tratar con la misma intención.

La cirugía inicial se suele limitar a una biopsia para permitir determinar las características histológicas, los índices del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP), y la sobrexpresión del receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu). El tratamiento inicial con quimioterapia con base en antraciclina o el tratamiento con base en taxano es la norma.[2,3] En una serie de 178 pacientes con cáncer de mama inflamatorio, la SSE fue de 28% a los 15 años con un enfoque de modalidad combinada.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, el tratamiento local puede ser una mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares, seguida de radioterapia postoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales. Se puede considerar el tratamiento para conservar la mama para las pacientes con una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia neoadyuvante.[3] El tratamiento sistémico posterior puede consistir de más quimioterapia. El tratamiento hormonal se debe administrar a las pacientes cuyos tumores tienen RE positivos o de estado desconocido. Todas las pacientes se deben considerar aptas para participar en ensayos clínicos que evalúen la manera más apropiada de administrar los diferentes componentes de los regímenes multimodales.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer y inflammatory breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Cáncer de mama en estadio IV, recidivante y metastásico

A menudo, el cáncer de mama recidivante responde al tratamiento endocrino a pesar de que el tratamiento rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recidivas localizadas en la mama o la pared torácica pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. Antes de tratar el cáncer recidivante o metastásico, se indica realizar otra estadificación para evaluar el grado de la enfermedad. Toda vez que sea posible, se debe obtener la documentación citológica o histológica de la enfermedad recidivante o metastásica. Al seleccionar el tratamiento se deben tomar en cuenta los grados de los RE y RP, así como la positividad del HER2/neu en el momento de la recidiva y, si se conoce, se debe considerar el tratamiento aplicado previamente. El estado de los RE puede cambiar en el momento de la recidiva. En un solo estudio pequeño del Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), 36% de los tumores con receptores de estrógeno positivos eran negativos en especímenes aislados de biopsia en el momento de la recidiva.[4] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno durante el intervalo. Si se desconoce el estado de los RE y RP, entonces el/los sitio(s) de recidiva, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico son útiles para seleccionar la quimioterapia o el tratamiento hormonal.[5]

Cáncer de mama locorregional recidivante

Las pacientes con recidiva locorregional de cáncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. En un ensayo clínico se indicó que entre 10 y 20% de las pacientes tendrán enfermedad recidivante localizada en la mama entre 1 y 9 años después de la cirugía para conservar la mama más radioterapia.[6] Entre 9 y 25% de estas pacientes tendrán metástasis a distancia o enfermedad local extensa en el momento de la recidiva.[7-9] Se debe considerar que las pacientes con recidiva locorregional reciban más tratamiento local (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial de recaída a los 5 años de las pacientes tratadas por recidiva invasiva después de la conservación de la mama y la radioterapia iniciales fue de 52%.[8] En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de la metástasis cutánea mediante la aplicación de miltefosina tópica; sin embargo, el fármaco no se encuentra disponible en estos momentos en los Estados Unidos.[10][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de una enfermedad diseminada pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recidiva. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas.[11,12] Las pacientes con recidiva en la pared torácica de menos de 3 cm, recidiva axilar ganglionar y recidiva ganglionar mamaria interna (no supraclavicular, que tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad mayor de 2 años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[12] En una serie, la tasa de supervivencia sin enfermedad (SSE) de pacientes en esta situación fue de 25% a los 5 años y de 15% a los 10 años.[13] La tasa de control locorregional fue de 57% a 10 años. Se debe considerar administrar el tratamiento sistémico a las pacientes con recidivas locorregionales, debido al riesgo alto de metástasis posterior.[14] No hay estudios aleatorizados controlados disponibles para guiar la atención de la paciente en esta situación.

Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica

Enfermedad sistémica

El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. Las metas del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la mediana de supervivencia notificada fue de 18 a 24 meses,[15] algunas pacientes pueden vivir por largo tiempo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en sola institución entre 1973 y 1982, se lograron respuestas completas en 263 pacientes (16,6%). De ellas, 49 pacientes, (3,1% del total del grupo) permanecieron en remisión completa durante más de 5 años y 26 pacientes (1,5%) todavía estaban en remisión completa a los 16 años.[16][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento del cáncer de mama metastásico habitualmente incluye terapia hormonal o quimioterapia, con trastuzumab o sin este. La radioterapia o la cirugía pueden indicarse para las pacientes con metástasis sintomáticas limitadas. Se debe considerar que todas las pacientes con cáncer de mama recidivante o metastásico son aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cirugía

La cirugía puede estar indicada para determinadas pacientes. Por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas o dolorosas de la mama, metástasis en el parénquima cerebral o metástasis vertebral con compresión de la columna vertebral, metástasis aisladas en los pulmones, fracturas patológicas (o inminentes), o efusiones pleurales o pericárdicas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor y para información sobre efusiones pleurales y pericárdicas, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se indica para las metástasis óseas dolorosas, la metástasis irresecable del sistema nervioso central (es decir, cerebral, meníngea y de la médula espinal), la obstrucción bronquial, y las lesiones fungosas o dolorosas de la mama o la pared torácica. También se debe administrar radioterapia después de la cirugía para descomprimir las metástasis intracraneales o de la médula espinal, y después de la fijación de fracturas patológicas. En algunos ensayos clínicos (como el ensayo ya finalizado del Radiation Therapy Oncology Group [RTOG-9714]), se investiga el esquema óptimo de fraccionamiento de la dosis de radiación. El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, se puede usar para paliar las metástasis óseas difusas.[17,18] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV breast cancer y recurrent breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento sistémico

Bisfosfonatos

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis ósea.[19] Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato para pacientes con enfermedad metastásica ósea mostraron una disminución de la morbilidad esquelética.[20-22][Grado de comprobación: 1iC] El zolendronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[23] (Para mayor información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Hormonoterapia

La hormonoterapia se deberá considerar generalmente como tratamiento inicial para una paciente posmenopáusica con enfermedad metastásica o recién diagnosticada, o si el tumor es RE-positivo, RP-positivo, o se desconoce el estado de los RE o los RP. El tratamiento hormonal está especialmente indicado si la enfermedad de la paciente afecta solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió tratamiento adyuvante antiestrogénico o estuvo más de un año sin recibir este tratamiento. Si bien el tamoxifeno se administró durante muchos años en este entorno, varios ensayos aleatorizados indican tasas de respuesta superiores o equivalentes, y supervivencia sin avance de la enfermedad SSA con inhibidores de la aromatasa (IA) en comparación con el tamoxifeno.[24-26][Grado de comprobación: 1iiDiii] En un metanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que recibían un IA como primer o segundo tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas que se asignaron de forma aleatorizada para recibir medicamentos de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (cociente de riesgos inmediatos [CRI] de muerte = 0,87; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron el tratamiento estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA]

En varios ensayos aleatorizados, pero sin fuerza suficiente, se trató de determinar si el tratamiento combinado con hormonas (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] + tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoque solos para las mujeres premenopáusicas. Los resultados fueron incongruentes.[28-30] El estudio mejor diseñado comparó la buserelina (una agonista HLHL) con el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores con receptores hormonales positivos.[31] Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno o buserelina y que sobrevivieron 2,9 y 2,5 años, respectivamente (P = 0,1).[31][Grado de comprobación: 1iiA] Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.

Las mujeres cuyos tumores tienen RE positivos o de estado desconocido, solo con metástasis óseas o de tejido blando y que recibieron un antiestrógeno durante el último año, deben recibir tratamiento hormonal de segunda línea. Algunos ejemplos de tratamientos hormonales de segunda línea que se utilizan para las mujeres posmenopáusicas son los IA selectivos, como anastrozol, el letrozol o exemestano, acetato de megestrol, estrógenos y andrógenos [32-40] y el regulador hacia abajo del RE, fulvestrant.[41,42] En comparación con el acetato de megestrol, los tres IA actualmente disponibles administrados en ensayos aleatorizados demostraron por lo menos la misma eficacia y se toleran mejor.[32-38,43] En un metanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un IA ya sea como primer o segundo tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas asignadas de forma aleatorizada para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI para la muerte = 0,87; IC 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron tratamiento estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA] En dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes, respectivamente, y cuya enfermedad evolucionó después de recibir tamoxifeno, se mostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la supervivencia sin evolución.[44,45] Todavía se desconoce la secuencia apropiada de estas terapias.[43,46] Si bien hay una justificación biológica valedera para la combinación de fulvestrant con un IA de tercera generación para pacientes con enfermedad recidivante o metastásica, no se han establecido los beneficios de la combinación de dichos tratamientos.[47]

Las mujeres premenopáusicas se deben someter a una ooforectomía (quirúrgica, con radioterapia de haz externo o con un agonista de la HLHL).[48] Las pacientes con metástasis pulmonares linfangíticas, compromiso importante del hígado o compromiso del sistema nervioso central no deben recibir tratamiento hormonal como modalidad única. Las pacientes con compromiso estructural de los huesos que soportan peso se deben considerar aptas para una intervención quirúrgica o radiación, además del tratamiento sistémico. Las pacientes con compromiso del cuerpo vertebral se deben evaluar por una compresión vertebral inminente, como cuando no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores óseos y el aumento de la fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de tratamiento hormonal no significa necesariamente una evolución de la enfermedad.[49] Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de presentar hipercalcemia sintomática temprana en las primeras etapas del ciclo del tratamiento hormonal.[49] El fracaso temprano del tratamiento endocrino hormonal (por ejemplo, <6 meses) indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.

Inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para aquellas pacientes con enfermedad metastásica positiva al receptor hormonal (HR+). Sin embargo, inevitablemente las pacientes presentan resistencia ante la terapia endocrina. Los modelos preclínicos y los estudios clínicos indican que los inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) podrían mejorar la eficacia de las terapias endocrinas.

En el ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655], las pacientes de cáncer metastásico de mama HR+ resistentes a los inhibidores de la aromatasa se asignaron al azar para recibir el inhibidor mTOR everolimus más exemestano versus placebo más exemestano.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]. Durante el análisis interino, la mediana de SSE fue de 6,9 meses para el everolimus más exemestano y 2,8 meses para el placebo más exemestano (CRI, 0,43; CI 95%, 0,35–0,54; P < 0,001). La adición de everolimus al exemestano fue más tóxica donde el grado más común de episodios adversos (EA) 3 o 4 fueron estomatitis (8% vs. 1%), anemia (6% vs. <1%), disnea (4% vs. 1%), hiperglicemia (4% vs. <1%), fatiga (4% vs. 1%), y neumonitis (3% vs. 0%). Los resultados de este estudio dan cuenta de un beneficio en cuanto a la SSE con la adición de un inhibidor mTOR a un tratamiento endocrino pero se presentaron efectos secundarios adversos. Se está a la espera de los resultados de este ensayo en cuanto a la supervivencia general (SG).

En el ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-3 [NCT01007942] de fase III, aleatorizado y con enmascaramiento doble, se observaron pruebas de la actividad del inhibidor mTOR en el cáncer de mama HER2 positivo.[51][Grado de comprobación: 1iDiii] En este ensayo, se asignó al azar a 569 pacientes de cáncer de mama HER2 positivo resistente al trastuzumab que antes habían recibido terapia con taxano a recibir everolimus más trastuzumab más vinorelbina versus placebo más trastuzumab más vinorelbina. En el momento de una mediana de seguimiento de 20,2 meses, la media de SSA fue de 7,0 meses en el grupo de everolimus versus 5,78 meses en el grupo de placebo (CRI, 0,78; IC 95%, 0,65-0,95; P =0,0067). Se notificaron episodios adversos graves en 117 (42%) pacientes en el grupo de everolimus y 55 (20%) pacientes en el grupo de placebo. Los desenlaces de SG de este ensayo todavía no se notificaron.

Trastuzumab

Aproximadamente 25% de las pacientes de cáncer de mama tienen tumores que sobrexpresan el HER2/neu.[52] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con el receptor del HER2/neu.[52] En las pacientes que recibieron previamente quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21%.[53][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo prospectivo aleatorizado en pacientes con enfermedad metastásica para recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab. Las pacientes tratadas con quimioterapia más trastuzumab tuvieron una SG más ventajosa que las que recibieron quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05).[54][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se combina con doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardíaca significativa.[55] Por lo tanto, las pacientes de cáncer metastásico de mama y sobrexpresión considerable del HER2/neu son aptas para el tratamiento con la combinación de trastuzumab y paclitaxel o para participar en estudios clínicos de trastuzumab combinado con taxanos y otros fármacos quimioterapéuticos.[56]

Los ensayos clínicos en los que se comparó la quimioterapia multifarmacológica más trastuzumab con la quimioterapia de un solo fármaco arrojaron resultados polémicos. En un estudio aleatorizado de pacientes de cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir un avance de la enfermedad en comparación con el trastuzumab y paclitaxel solo.[57][Grado de comprobación: 1iDiii] Sin embargo, un ensayo de fase III Breast Cancer International Research Group (BCIRG) (BCIRG-007 [NCT00047255]) que comparó carboplatino y docetaxel más trastuzumab con docetaxel más trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobrexpresión del HER2 no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG, tiempo en exhibir la enfermedad o la tasa de respuesta.[58][Grado de comprobación: 1iiA] Fuera de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico que sobrexpresa el HER2 debería consistir en quimioterapia de un solo fármaco más trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo diferente al trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la dimerización con otros receptores HER activado por ligandos; el más notable es elHER3. Dado su mecanismo de acción potencialmente complementario, el ensayo de fase III CLEOPATRA [NCT00567190] evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab más trastuzumab más docetaxel comparado con placebo más trastuzumab más docetaxel, en el entorno metastásico de primera línea HER2+.[59,60][Grado de comprobación: 1iA] Con una mediana de seguimiento de 50 meses, la mediana de SG fue de 40,8 meses en el grupo de control versus 56,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI en favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95%, 0,56–-0,84; P <0,001). La mediana de SSA según la evaluación del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (CRI, 0,68; IC 95%, 0,58–0,80). El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento sin aumento de toxicidad cardíaca observada en el grupo de pertuzumab combinado.

Ado-trastuzumab-emtansina

Ado-trastuzumab-emtansina (T-DM1) es un anticuerpo farmacológico conjugado que incorpora las propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del inhibidor microtubular DM1. T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares específicos a las células que sobrexpresan el HER2, mejorando presuntamente el índice terapéutico y disminuyendo la exposición del tejido normal. El estudio de fase III EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado abierto con la participación de 991 pacientes de cáncer de mama con sobrexpresión HER2, no resecable, localmente avanzado o metastásico quienes previamente habían sido tratadas con trastuzumab y un taxano.[61][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes se asignaron al azar a T-DM1 versus lapatinib más capecitabina. La mediana de SSA fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib más capecitabina (CRI, 0,65; IC 95%, 0,55–0,77; P < 0,001). La mediana de SG en el segundo análisis interino cruzó la línea de detención de la eficacia (30,9 vs. 25,1 meses; CRI, 0.68; IC 95%, 0,55–0,85; P < 0,001). La incidencia de trombocitopenia y el aumento de aminotransferasa sérica fueron mayores en las pacientes que recibieron T-DM1, mientras que las incidencias de diarrea, náuseas, vómitos y síndrome palmar plantar fueron más altas en las pacientes que recibieron lapatinib más capecitabina.

Pruebas adicionales de actividad del T-DM1 en el cáncer metastásico de mama con sobreexpresión de HER2 se mostraron en un estudio aleatorizado de fase II con T-DM1 versus trastuzumab más docetaxel.[62][Grado de comprobación: 1iiDiii] Este ensayo asignó de forma aleatorizada a 137 mujeres con cáncer de mama con sobrexpresión HER2 en un entorno metastásico de primera línea. En la mediana de seguimiento de 14 meses, la mediana de SSA fue de 9,2 meses con trastuzumab más docetaxel y 14,2 meses con T-DM1 (CRI, 0,59; IC 95%, 0,36–0,97). T-DM1 contó con un perfil favorable en comparación con el trastuzumab más docetaxel, con menores EA de grado 3 (46,4 vs. 90,9%), la EA conllevó a la descontinuación del tratamiento (7,2 vs. 40,9%), y EA de importancia (20,3 vs. 25,8%). Los resultados en cuanto a la SG fueron similares entre grupos de tratamiento.

En el estudio de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DMI versus el tratamiento elegido por el médico, se observaron pruebas de actividad de T-DM1 en pacientes de cáncer de mama metastásico con sobrexpresión de HER2 enérgicamente pretratados que habían recibido antes trastuzumab y lapatinib.[63][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo, se asignó al azar a 602 pacientes en una proporción 2:1 (404 a T-DM1 y 198 a elección del médico) y se permitió el pase de las pacientes a T-DM1. En el momento de una mediana de seguimiento de 7,2 meses del grupo de T-DM1 y de 6,5 meses en el grupo de elección del médico, la media de SSA fue de 6,2 meses en el grupo de T-DM1 versus 3,3 meses en el grupo de elección del médico (CRI, 0,528; IC 95%, 0,422–0,661); P < 0,0001). En el análisis interino de la supervivencia general, se observó una tendencia en favor de T-DM1, pero no se cruzó el límite prespecificado de interrupción (CRI, 0,552; IC 95%, 0,369–0,826; P = 0,003).

Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del HER2/neu y el receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra en forma oral.

Lapatinib más capecitabina

El lapatinib mostró ser activo en combinación con la capecitabina en pacientes de cáncer de mama metastásico positivo al HER2 y que evolucionó después del tratamiento con trastuzumab. En un ensayo aleatorizado no enmascarado (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que evolucionó luego de la administración de terapias que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[64] En el momento del primer análisis interino planificado del ensayo, se encontró una diferencia sumamente significativa que favoreció al grupo bajo combinación con respecto al criterio de valoración primario de estudio y el tiempo hasta la evolución (mediana de tiempo hasta la evolución 8,4 vs. 4,4 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,34–0,71; P < 0,001). No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95%, 0,58–1,46; P = 0,72).[64][Grado de comprobación: 1iiA] Fue más probable que las pacientes bajo tratamiento combinado presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la evolución. (Para mayor información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales).

Lapatinib más trastuzumab

La combinación de lapatinib y trastuzumab se ha evaluado en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2, cuya enfermedad evolucionó mientras estaban en tratamiento con trastuzumab en un ensayo en fase lll.[65][Grado de comprobación: 1iiA] Se asignaron al azar un total de 291 pacientes a tratamiento con lapatinib solo o en combinación con trastuzumab. Comparado con el lapatinib solo, la combinación de lapatinib y trastuzumab mejoró de forma significativa la SSA (CRI, 0,74; IC 95%, 0,58–0,94 mediana, 11 semanas vs. 8 semanas) y SG (CRI, 0,74; IC 95%, 0,57–0,97; mediana, 14 vs. 10 meses). El grupo de control de lapatinib solo es un grupo de tratamiento que no es estándar. Estos datos ofrecen a las pacientes de cáncer de mama metastásico positivas para HER2 que han recibido un pretratamiento intensivo, un régimen alternativo de tratamiento sin quimioterapia mediante el uso del doble bloqueo de HER2.

Lapatinib más paclitaxel

Un estudio doble ciego, aleatorizado de fase III comparó paclitaxel y lapatinib con paclitaxel más placebo como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico.[66] En la población en la que se tienen intensión de tratamiento, no se observó beneficio alguno con el tratamiento combinado. Sin embargo, se evaluaron especímenes de forma retroactiva a fin de determinar el estado HER2/neu. Cuando se usa en pacientes positivas al HER2/neu, el tratamiento con paclitaxel y lapatinib mostró mejoría en cuanto al tiempo de evolución, supervivencia sin complicaciones, tasa de respuesta y una tasa de beneficio clínico; la SG no aumentó. Los efectos tóxicos, específicamente alopecia, diarrea y erupción cutánea fueron mayores en el grupo de lapatinib positivo al HER2/neu. Una serie de EA fueron bajas y se presentaron en ambos grupos.[66][Grado de comprobación: 1iDiii]

Quimioterapia citotóxica

Las pacientes cuyos tumores evolucionan mientras reciben tratamiento hormonal son aptas para la quimioterapia citotóxica. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son aptas para recibir fármacos citotóxicos.[67]

Fármacos individuales que demostraron ser activos para el cáncer de mama metastásico:

  • Antraciclinas.
    • Doxorrubicina.
    • Epirrubicina.
    • Doxorrubicina liposomal.[68-71]
    • Mitoxantrona.
  • Taxanos.
    • Paclitaxel.[72,73]
    • Docetaxel.
    • Nanopartícula de paclitaxel fijada por albúmina (ABI-007 o Abraxane).[74,75]
  • Alquilantes.
    • Ciclofosfamida.
  • Fluoropirimidinas.
    • Capecitabina.[76-78]
    • 5-FU.
  • Antimetabolitos.
    • Metotrexato.
  • Alcaloides de vinca.
    • Vinorelbina.[79]
    • Vinblastina.
    • Vincristina.
  • Platino.
    • Carboplatino.
    • Cisplatino.
  • Otros.
    • Gemcitabina.[80]
    • Mitomicina C.
    • Mesilato de eribulina.[81,82]

Los regímenes combinados que exhibieron actividad en el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

  • CA: ciclofosfamida y doxorrubicina.[83]
  • Docetaxel y doxorrubicina.[84]
  • CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo.[85]
  • CMF: ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo.[86]
  • Doxorrubicina y paclitaxel.[87,88]
  • Docetaxel y capecitabina.[89]
  • Vinorelbina y epirrubicina.[90]
  • Capecitabina e ixabepilona.[91]

No resulta claro si la quimioterapia de fármaco único o la quimioterapia combinada son preferibles para el tratamiento de primera línea. En un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193), se asignó de forma aleatorizada a las pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados en forma combinada o consecutiva.[92] Aunque tanto la tasa de respuesta como el tiempo transcurrido hasta la evolución fueron mejores en el caso de la combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[92][Grado de comprobación: 1iiA]; [93,94] La tasa de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de afecciones médicas comórbidas y la preferencia del médico o de la paciente influirán en la selección del tratamiento para cada paciente en particular. En estos momentos, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se pueden utilizar fármacos únicos o combinaciones en sucesión para las pacientes que recaen. No se observó que las combinaciones de quimioterapia y tratamiento hormonal tuvieran una ventaja para prolongar la SG comparadas el uso consecutivo de estos fármacos.[15,95] En un análisis sistemático de 17 ensayos aleatorizados, se halló que la adición de dos o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con la intención de intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no afectó la SG.[96][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde o se mantiene estable. Con respecto a aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa a la inicial, en dos ensayos clínicos aleatorizados se observó una SSE prolongada debida a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación con tratamiento en caso de recidiva.[97,98][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos dos estudios se observó una mejoría de la SG de las pacientes que recibieron tratamiento inmediato y, en uno de estos estudios,[98] la supervivencia fue incluso más precaria que la del que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable después del tratamiento inicial se asignaron de forma aleatorizada para recibir una quimioterapia diferente o mantenerse en observación,[99] o para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas, en comparación con dosis más bajas.[100][Grado de comprobación: 1iiA] Estos cuatro estudios indican que la administración de diferentes regímenes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de una mejor respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la SG. En vista de la ausencia de un abordaje estándar, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Se debe tomar en cuenta el potencial cardiotóxico al que induce la doxorrubicina en la selección del régimen quimioterapéutico para cada paciente individual. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardíaca incluyen edad avanzada, radioterapia previa dirigida a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y enfermedad cardíaca subyacente. En estudios controlados, se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este fármaco permitió que las pacientes recibieran dosis mayores acumuladas de doxorrubicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco recibieran doxorrubicina.[101-104] El dexrazoxano tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirrubicina.[105] También se pueden reducir los riesgos de toxicidad cardíaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[106]

Los estudios en los que se comparó la quimioterapia de dosis altas con el apoyo de células madre con la quimioterapia convencional en pacientes con enfermedad metastásica no indican ningún beneficio para la SG ni la supervivencia sin recaída, para las pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre.[107,108][Grados de comprobación: 1iiA] A falta de datos que indiquen un beneficio de la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre, este régimen terapéutico permanece en la esfera de evaluación clínica.[109,110]

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor A de crecimiento endotelial vascular. Su papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico permanece polémico. El estudio sobre la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer metastásico de mama se llevó a cabo de manera aleatorizada en un único estudio de carácter abierto.[111] El ensayo contó con la participación de 462 pacientes que recibieron antraciclinas y taxanos y se asignaron de forma aleatorizada para recibir capecitabina con bevacizumab o sin este. El estudio no logró mostrar efecto significativo alguno en cuanto a la SSA (4,86 vs. 4,17 meses; CRI, 0,98) o SG (15,1 vs. 14,5 meses).[111][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ECOG-2100 (NCT00028990), un estudio abierto aleatorizado de fase III ya completado, se demostró que la adición del bevacizumab al paclitaxel prolongaba de forma significativa la mediana de la SSA comparada con el paclitaxel solo como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 vs. 5,9 meses; CRI, 0,60; P <0,001).[112][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, la adición del bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 vs. 25,2 meses, P = 0,16). De forma importante, las pacientes tratadas en el grupo que contenía el bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.

En el ensayo AVADO se asignó al azar a 736 pacientes a docetaxel más placebo o bevacizumab en una dosis de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes de cáncer de mama metastásico. La combinación de bevacizumab a 15 mg/kg, pero no a 7,5 mg/kg. Con docetaxel mejoró de forma modesta la mediana de la SSA comparada con placebo (10,1 vs. 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 meses vs. 31,9 meses; P = 0,85).[113][Grado de comprobación: 1iiA] De nuevo, se observó más toxicidad en los grupos con bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando fueron comparadas con las de los grupos placebo.

De manera similar, en el ensayo RIBBON-1 (NCT00262067), se asignó al azar a 1.237 pacientes en una proporción de 2:1 a quimioterapia con bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo.[114] La mediana de SSA resultó más prolongada en cada combinación que contenía bevacizumab (En la cohorte Cape aumentó de 5,7 meses a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC de 95%, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; y en la cohorte Taxane/Anthracycline aumentó de 8,0 meses a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC de 95%, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[114][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG entre los grupos que contenían placebo o bevacizumab. Los efectos tóxicos que se relacionan con el bevacizumab fueron similares a los observados en los ensayos clínicos previos al bevacizumab.

En el ensayo RIBBON-2 (NCT00281697), se estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico.[115] Este ensayo asignó de manera aleatorizada a 684 pacientes en una modalidad de 2:1 a quimioterapia estándar más bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo. La mediana de SSA aumentó de 5,1 a 7,2 meses para el grupo de tratamiento que contenía bevacizumab (CRI estratificado para la SSA, 0,78; IC 95%, 0,64 a 0,93; P = 0,0072). Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG (16,4 meses vs. 18,0 meses para la quimioterapia más placebo vs. quimioterapia más bevacizumab, respectivamente, P = 0,3741).[115][Grado de comprobación: 1iA] Los grados de toxicidad relacionados con el bevacizumab por igual fueron similares a aquellos observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, con base en los hallazgos uniformes de que el bevacizumab mejoró solo ligeramente la SSA pero no la SG, y dado el perfil tóxico considerable del bevacizumab, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer metastásico de mama. (Nota: la revocación de la aprobación solo está disponible en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer, stage IV breast cancer, recurrent breast cancer y metastatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  42. Perey L, Paridaens R, Hawle H, et al.: Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase II Swiss Group for Clinical Cancer Research Trial (SAKK 21/00). Ann Oncol 18 (1): 64-9, 2007. [PUBMED Abstract]
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  44. Osborne CK, Pippen J, Jones SE, et al.: Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant versus anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American trial. J Clin Oncol 20 (16): 3386-95, 2002. [PUBMED Abstract]
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  57. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al.: Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24 (18): 2786-92, 2006. [PUBMED Abstract]
  58. Valero V, Forbes J, Pegram MD, et al.: Multicenter phase III randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin, and trastuzumab as first-line chemotherapy for patients with HER2-gene-amplified metastatic breast cancer (BCIRG 007 study): two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol 29 (2): 149-56, 2011. [PUBMED Abstract]
  59. Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 366 (2): 109-19, 2012. [PUBMED Abstract]
  60. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al.: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8): 724-34, 2015. [PUBMED Abstract]
  61. Verma S, Miles D, Gianni L, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 (19): 1783-91, 2012. [PUBMED Abstract]
  62. Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al.: Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 (9): 1157-63, 2013. [PUBMED Abstract]
  63. Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al.: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (7): 689-99, 2014. [PUBMED Abstract]
  64. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al.: Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 355 (26): 2733-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  65. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al.: Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol 30 (21): 2585-92, 2012. [PUBMED Abstract]
  66. Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z, et al.: Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26 (34): 5544-52, 2008. [PUBMED Abstract]
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  68. Ranson MR, Carmichael J, O'Byrne K, et al.: Treatment of advanced breast cancer with sterically stabilized liposomal doxorubicin: results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 15 (10): 3185-91, 1997. [PUBMED Abstract]
  69. Harris L, Batist G, Belt R, et al.: Liposome-encapsulated doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic breast carcinoma. Cancer 94 (1): 25-36, 2002. [PUBMED Abstract]
  70. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, et al.: Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3893-901, 2004. [PUBMED Abstract]
  71. Sparano JA, Makhson AN, Semiglazov VF, et al.: Pegylated liposomal doxorubicin plus docetaxel significantly improves time to progression without additive cardiotoxicity compared with docetaxel monotherapy in patients with advanced breast cancer previously treated with neoadjuvant-adjuvant anthracycline therapy: results from a randomized phase III study. J Clin Oncol 27 (27): 4522-9, 2009. [PUBMED Abstract]
  72. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C, et al.: Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26 (10): 1642-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  73. Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN: Optimal schedule of paclitaxel: weekly is better. J Clin Oncol 26 (10): 1585-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  74. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al.: Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 23 (31): 7794-803, 2005. [PUBMED Abstract]
  75. Ibrahim NK, Samuels B, Page R, et al.: Multicenter phase II trial of ABI-007, an albumin-bound paclitaxel, in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (25): 6019-26, 2005. [PUBMED Abstract]
  76. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, et al.: Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17 (2): 485-93, 1999. [PUBMED Abstract]
  77. Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, et al.: Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer 92 (7): 1759-68, 2001. [PUBMED Abstract]
  78. Venturini M, Paridaens R, Rossner D, et al.: An open-label, multicenter study of outpatient capecitabine monotherapy in 631 patients with pretreated advanced breast cancer. Oncology 72 (1-2): 51-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  79. Degardin M, Bonneterre J, Hecquet B, et al.: Vinorelbine (navelbine) as a salvage treatment for advanced breast cancer. Ann Oncol 5 (5): 423-6, 1994. [PUBMED Abstract]
  80. Carmichael J, Walling J: Advanced breast cancer: investigational role of gemcitabine. Eur J Cancer 33 (Suppl 1): S27-30, 1997. [PUBMED Abstract]
  81. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al.: Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 27 (18): 2954-61, 2009. [PUBMED Abstract]
  82. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al.: Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet 377 (9769): 914-23, 2011. [PUBMED Abstract]
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  84. Misset JL, Dieras V, Gruia G, et al.: Dose-finding study of docetaxel and doxorubicin in first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 10 (5): 553-60, 1999. [PUBMED Abstract]
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  88. Biganzoli L, Cufer T, Bruning P, et al.: Doxorubicin and paclitaxel versus doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: The European Organization for Research and Treatment of Cancer 10961 Multicenter Phase III Trial. J Clin Oncol 20 (14): 3114-21, 2002. [PUBMED Abstract]
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  92. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al.: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an intergroup trial (E1193). J Clin Oncol 21 (4): 588-92, 2003. [PUBMED Abstract]
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  109. Berry DA, Broadwater G, Klein JP, et al.: High-dose versus standard chemotherapy in metastatic breast cancer: comparison of Cancer and Leukemia Group B trials with data from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 20 (3): 743-50, 2002. [PUBMED Abstract]
  110. Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, et al.: High dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD003142, 2005. [PUBMED Abstract]
  111. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  112. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007. [PUBMED Abstract]
  113. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010. [PUBMED Abstract]
  114. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  115. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (05/27/2015)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Carcinoma ductal in situ

Se agregó texto para indicar que los resultados de estos dos ensayos y de otros dos se incluyeron en un metanálisis en el que se demostraron reducciones en todos los episodios de mama ipsilaterales, recidiva ipsilateral invasiva y recidiva ipsilateral de CDIS (se citó a Goodwin et al. como referencia 9 y grado de comprobación científica 1iiD).

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Se modificó el título anterior de esta sección que era Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC; se modificó su formato y se revisó de modo extenso.

Se agregó texto para indicar que los resultados fueron similares después de una mediana de seguimiento de 17,2 años (se citó a Bartelink et al. como referencia 45 y grado de comprobación científica 1iiDii).

Se agregó texto para indicar que, en un análisis actualizado de 1.314 mujeres sometidas a disección axilar y 1 a 3 ganglios positivos, la radioterapia redujo la recidiva locorregional, la recidiva general y la mortalidad por cáncer de mama (se citó a McGale et al. como referencia 53 y grado de comprobación científica 1iiA).

Se agregó a Tevaarwerk et al. como referencia 131.

Se agregó texto para indicar que, además, no hubo una diferencia significativa en el efecto de las dos terapias en la densidad mineral ósea o las tasas de fracturas (se citó a Goss et al. como referencia 139 y grado de comprobación científica 1iiD).

Se agregó texto para indicar que, en un análisis final y con una mediana de seguimiento de 84 meses, los resultados no cambiaron para la SSE, la SG y la SSE a largo plazo (se citó a Coleman et al. como referencia 159 y grado de comprobación científica 1iiA).

Se agregó texto para indicar que los tres estudios se incluyeron en tres metanálisis que abordaron la pregunta de si el uso de ácido zoledrónico en el entorno adyuvante prolonga la supervivencia, pero los resultados de estos metanálisis son conflictivos porque, en un estudio, no se encontró un efecto importante en la supervivencia (se citó a Yan et al. como referencia 160); en un segundo estudio, se encontró un efecto importante en la supervivencia (se citó a Valachis et al. como referencia 161), y en un tercer estudio, se encontró un efecto significativo limítrofe en la supervivencia (se citó a He et al. como referencia 162 y grado de comprobación científica 1iiA).

Cáncer de mama en estadio IIIB, estadio IIIC inoperable, estadio IV, recidivante y metastásico

Se agregó texto para indicar que, en el ensayo BOLERO-3 (NCT01007942) de fase III, se observaron pruebas de la actividad del inhibidor de la diana de rapamicina en mamíferos en el cáncer de mama HER2 positivo (se citó a André et al. como referencia 51 y grado de comprobación científica 1iDiii). Se describió el ensayo con 569 pacientes de cáncer de mama HER2 positivo resistente al trastuzumab que se asignaron al azar a recibir everolimus más trastuzumab más vinorelbina o placebo más trastuzumab más vinorelbina y se proporcionaron pruebas estadísticas sobre la supervivencia y los episodios adversos; los desenlaces finales relacionados con la supervivencia todavía no se conocen.

Se agregó a Swain et al. como referencia 60 y grado de comprobación científica 1iA; asimismo, se agregaron pruebas estadísticas sobre los desenlaces de supervivencia con la administración de pertuzumab en el ensayo Cleopatra (NCT00567190) en el momento de una mediana de seguimiento de 50 meses.

Se agregó texto para indicar que, en el estudio de fase III TH3RESA (NCT01419197) de T-DMI versus el tratamiento elegido por el médico, se observaron pruebas de actividad de ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes de cáncer de mama metastásico con sobrexpresión de HER2 enérgicamente pretratados que habían recibido antes trastuzumab y lapatinib (se citó a Krop et al. como referencia 63 y grado de comprobación científica 1iiA); en el ensayo, se permitió el pase de las pacientes a T-DM1; se proporcionaron pruebas estadísticas sobre la supervivencia con una tendencia en favor de T-DM1.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama). Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Cáncer de seno (mama) son:

  • Roisin Connolly, MB, BCh (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
  • Beverly Moy, MD, MPH (Massachusetts General Hospital)
  • Joseph L. Pater, MD (NCIC-Clinical Trials Group)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer de seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro/tratamiento-seno-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Llame al 1-800-4-CANCER

Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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Para obtener información del NCI, sírvase escribir a la siguiente dirección:

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  • 9609 Medical Center Dr.
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Busque en el portal de Internet del NCI

El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

  • Actualización: 27 de mayo de 2015

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