Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez

Durante las últimas cinco décadas, se han logrado avances notables en la formulación de un tratamiento curativo para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más de 80 % de los niños logren una supervivencia a largo plazo si tienen acceso a los tratamientos contemporáneos de las neoplasias malignas infantiles.[1,2] El tratamiento responsable de esta supervivencia también puede producir desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses a años después de terminado el tratamiento del cáncer.

Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. En estas iniciativas se ha utilizado una gama de recursos que incluye la investigación de los datos de las siguientes fuentes:

  • Registros poblacionales.[3-5]
  • Desenlaces autonotificados (obtenidos en estudios de cohortes de gran escala).[6,7]
  • Evaluaciones médicas.[8,9]

Los estudios en los que se informan los desenlaces de los sobrevivientes se han caracterizado bien en relación con el estado clínico y las exposiciones al tratamiento; en ellos se han verificado de manera integral los efectos específicos mediante evaluaciones médicas y, por lo general proporcionan la calidad más alta de datos para establecer la presentación y los perfiles de riesgo de los efectos tóxicos tardíos vinculados con el tratamiento del cáncer. Independientemente de la metodología de un estudio, es importante tomar en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohorte en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, los efectos tardíos se presentan en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta mientras más tiempo transcurre desde el diagnóstico del cáncer. En los estudios poblacionales se confirma el exceso de morbilidad relacionada con la hospitalización de niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[3-5,10-12]

En las investigaciones, se demostró que, entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen con una carga de morbilidad alta; por ejemplo, los siguientes:[6,8,9,13,14]

  • De 60 a más de 90 % presentan una o más afecciones crónicas.
  • De 20 a 80 % experimentan complicaciones graves y potencialmente mortales en la edad adulta.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:

  • Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
  • Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas con base en el riesgo).
  • Intensidad del tratamiento y época del tratamiento.

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte que envejece aumenta más allá de la cuarta década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue de 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con 19,8 % en los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar una afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, 25,9 % presentaron una afección nueva de grado 3 a 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con 6,0 % de los hermanos sanos (consultar la Figura 1).[6]

La presencia de afecciones crónicas graves, incapacitantes y potencialmente mortales afecta de forma adversa el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen; sobre todo en lo que respecta a insuficiencia funcional y limitación de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[15] Las mujeres sobrevivientes muestran una trayectoria más difícil aún de deterioro del estado de salud que depende de la edad en comparación con los sobrevivientes varones.[16] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes investigadas usando criterios clínicos se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes detección y medidas de vigilancia.[9]

Ampliar El diagrama muestra la incidencia acumulada de las afecciones crónicas según la edad en los sobrevivientes y sus hermanos.
1. Incidencia acumulada de afecciones crónicas en: A) afecciones crónicas de grados 3 a 5; B) afecciones múltiples de grados 3 a 5 en los sobrevivientes; C) afecciones múltiples de grados 3 a 5 en los hermanos; D) afecciones a partir de un estado previo sin afecciones de grados 3 a 5 en sobrevivientes según la edad de 25, 35 o 45 años; y E) afecciones a partir de un estado previo sin afecciones de grados 3 a 5 en hermanos según la edad de 25, 35 o 45 años. Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger: Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of Clinical Oncology, Volume 32 (Issue 12), Pages 1218-1227. Reproducción autorizada por © (2014) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Cumulative Incidence: incidencia acumulada; survivors: sobrevivientes; siblings: hermanos; age (años): edad (años); 1st condition: primera afección; 2nd condition: segunda afección; 3rd condition: tercera afección; 4th condition: cuarta afección.

Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos mediante la comparación de la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de participantes hispanos (n = 750) y negros sin ascendencia hispana (n = 694) con las de los participantes blancos sin ascendencia hispana (n = 12 397).[17] Se observaron los siguientes resultados:

  • El tratamiento del cáncer no explicó las disparidades en la mortalidad, las afecciones crónicas o las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
  • Las diferencias en el estado socioeconómico y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros sin ascendencia hispana que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después de ajustar según el estado socioeconómico.
  • El riesgo de padecer de diabetes fue elevado en los grupos de las minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por estado socioeconómico y obesidad.
  • Las personas negras sin ascendencia hispana presentaron una probabilidad más alta de notificar afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por los factores de riesgo cardiovascular.
  • Los negros sin ascendencia hispana no notificaron factores de riesgo para el cáncer de piel no melanoma: un hallazgo reproducido por otros,[18]; los participantes con ascendencia hispana presentaron un riesgo más bajo que los participantes blancos sin ascendencia hispana.

El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y la atención de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y la gama de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hasta un enfoque adaptado al riesgo que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos. En el CCSS, se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de uso de la radiación terapéutica durante las décadas de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución importante del riesgo de neoplasias subsiguientes.[19] Con excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo, que a veces incluye un trasplante de células hematopoyéticas, por neoplasias de crecimiento rápido, resistentes o recidivantes, los efectos potencialmente mortales son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo y con frecuencia, los sobrevivientes todavía presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

Mortalidad

Tal como se observa en los siguientes datos, los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo.

  • En varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes, se notificó una mortalidad temprana entre las personas tratadas por cáncer infantil comparadas con los controles de la población general emparejados por edad y sexo. El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de muerte, seguida de un exceso de mortalidad por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes, así como a toxicidad cardíaca y pulmonar.[20-26]
  • En un análisis del estudio del CCSS y del estudio del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) en el que se evaluó la supervivencia condicional, se demostró una tasa de supervivencia subsiguiente a 5 años de 92 % o más para la mayoría de los diagnósticos después de 5, 10, 15 y 20 años. Entre quienes sobrevivieron por lo menos 5 años desde el diagnóstico, la probabilidad de morir por cualquier causa en los 10 años siguientes fue de 8,8 % en el estudio del CCSS y de 10,6 % en el estudio SEER; las neoplasias fueron la causa de muerte en cerca del 75 % de los sobrevivientes.[27]

A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[20,28-30] Esta reducción se relaciona con una disminución de las defunciones por el cáncer primario que no se vincula con un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. La primera refleja mejoras en la eficacia terapéutica y lo último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos prolongados hasta la edad adulta, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía motivó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron una función importante en las siguientes áreas:[20,28]

  • Cambio de los enfoques terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento entre los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
  • Establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y los exámenes de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de las características clínicas y de tratamiento de quienes tienen un riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

  • Crecimiento y desarrollo.
  • Funcionamiento orgánico.
  • Capacidad reproductiva y estado de salud de los hijos.
  • Carcinogénesis secundaria.
  • Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la inadaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar a partir de las exposiciones terapéuticas, pero los factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente son numerosas. Los factores que se deben considerar en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío son los siguientes:

Factores relacionados con el tumor

  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

  • Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido, tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, cronograma de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.
  • Uso de tratamientos de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

  • Sexo.
  • Predisposición genética.
  • Estado de salud premórbido.
  • Estado de desarrollo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Entorno hormonal.
  • Funcionamiento de los órganos no afectados por el tratamiento del cáncer.
  • Estado socioeconómico.
  • Hábitos de salud.

Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

Exámenes de detección con base en el riesgo

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico con base en el riesgo que incluya un plan sistemático de identificación, vigilancia y prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo a partir de los siguientes aspectos:[31]

  • Cáncer anterior.
  • Tratamiento del cáncer.
  • Predisposición genética.
  • Estilo de vida.
  • Afecciones comórbidas.
  • Sexo.

Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en la identificación apropiada del avance educativo y vocacional. Es posible que los tratamientos específicos para el cáncer infantil, en especial los que afectan directamente las estructuras del sistema nervioso, produzcan deficiencias sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras.[32] En apoyo a esto, en una investigación del CCSS se observó lo siguiente:[33]

  • El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más se relacionó con probabilidades más altas de desempleo (relacionada con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95 %, 1,15–2,71).
  • Los sobrevivientes desempleados notificaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían un grado de escolaridad e ingresos inferiores, y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados.

Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que mostraron incidir de manera positiva en los logros educacionales que,[34] a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.

Además de la identificación sistemática de los efectos tardíos del tratamiento a partir del riesgo, también se enfatiza la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos relacionados con el cáncer. También se enfatizan los comportamientos que promueven la salud para los sobrevivientes del cáncer infantil. Los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena en las siguientes áreas:[35]

  • Abstinencia del tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias malignas subsiguientes.
  • Prácticas alimentarias saludables y un estilo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento.

El abordaje proactivo de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y practican estilos de vida inactivos; estos se traducen en tasas más altas que las ideales de efectos tardíos debido a su mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[35-37]

Acceso de los sobrevivientes a la atención de salud con base en el riesgo

La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención sustentada en el riesgo recomendada. En el CCSS se observó lo siguiente:

  • 88,8 % de los sobrevivientes notificaron recibir alguna forma de atención médica.[38]
  • 31,5 % notificaron recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención enfocada en el sobreviviente).[38]
  • 17,8 % notificaron recibir atención enfocada en el sobreviviente que incluyó asesoramiento acerca de la reducción de riesgos, y conversación o indicaciones de exámenes de detección.[38]
  • La vigilancia de los casos nuevos de cáncer en sobrevivientes fue muy baja en quienes presentaban el riesgo más alto de cánceres de colon, mama o piel; ello indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan educarse sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[39]
  • Los factores sociodemográficos se han vinculado con tasas en disminución de la atención de seguimiento a medida que pasa tiempo desde el diagnóstico. En la encuesta más reciente de seguimiento de los participantes del CCSS, los varones que tenían ingresos familiares anuales inferiores a $20 000 y menores logros educativos (educación de bachillerato o menos) fueron más propensos a notificar no haber recibido atención para su salud. Esta tendencia es preocupante porque la prevalencia de las afecciones crónicas aumenta a medida que pasa más tiempo desde el diagnóstico de cáncer en los adultos tratados por cáncer durante la niñez.[40]

El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo.[41,42] La falta de acceso a un seguro de enfermedad afecta los siguientes aspectos:

  • Consultas relacionadas con el cáncer. En un estudio del CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes sin seguro de enfermedad notificaran una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (riesgo relativo [RR] ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,75–0,91) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, era más probable que los sobrevivientes con seguro público confirmaran el uso de una consulta médica relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95 %, 1,11–1,35) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado 1,41; IC 95 %, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[41]
  • Desenlaces de salud. En un estudio en el que se compararon los resultados de atención de la salud de adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer a largo plazo con adultos jóvenes sin antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro de enfermedad no difirió entre los dos grupos.[43]
  • Carga económica. Los subgrupos de AAJ sobrevivientes quizás tienen un riesgo adicional de enfrentar obstáculos para la atención de la salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres, quienes no eran blancos y los sobrevivientes que notificaron tener una salud más precaria, enfrentaron más barreras que pudieron impedir la detección temprana de efectos tardíos.[43]

En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[44,45] La legislación, como la Health Insurance Portability and Accountability Act,[46,47] mejoró el acceso y la retención del seguro de enfermedad de los sobrevivientes; sin embargo, no se ha estudiado bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas políticas.

Transición de la atención del sobreviviente

Programas de seguimiento a largo plazo

La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.

Cuando se dispone de ellos, en los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en un centro de cáncer infantil, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes.[48]

Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluya los siguientes aspectos:

  • Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus posibles riesgos para la salud (por ejemplo, tipo y dosis acumulada de quimioterapia, campos y dosis de radioterapia, procedimientos quirúrgicos, transfusiones de hemoderivados y trasplante de células hematopoyéticas).
  • Recomendaciones de exámenes médicos de detección personalizados.
  • Información acerca de los factores de estilos de vida que modifican los riesgos.

Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el Survivorship Guidelines, Appendix 1 del COG).

COG Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers

Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta para guiar la atención con base en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[49]

El compendio de recursos incluye lo siguiente:

  • Directrices de seguimiento a largo plazo. Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers del COG son apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para una evaluación médica de rutina a partir de las exposiciones, que se realiza 2 años o más después de finalizar el tratamiento.
  • Enlaces sobre salud. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como Health Links proporcionan información detallada con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[50]
  • Revisiones integrales. Los grupos multidisciplinarios de trabajo por sistemas (es decir, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de dar seguimiento a la bibliografía médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para su revisión a medida de que se dispone de información nueva, publicaron varias revisiones integrales sobre los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.[51-63]

La información sobre los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este sumario.

Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección con base en el riego como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[9,64,65] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudios se incluyen las siguientes:

  • Variabilidad de la edad de la cohorte en el momento del tratamiento.
  • Edad en el momento del examen de detección.
  • Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
  • Sesgo de participación.

En conjunto, estos estudios demuestran que los exámenes de detección identifican una proporción importante de personas con complicaciones clínicas de diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento que no se habían reconocido previamente. En los resultados de los estudios también se identificaron evaluaciones de rendimiento bajo que alentaron revisiones de las recomendaciones de los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en que se toman en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.

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Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía de acuerdo con los siguientes factores:

  • Factores relacionados con el huésped (por ejemplo, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
  • Tratamiento del cáncer primario.
  • Exposiciones ambientales.
  • Factores relacionados con el estilo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (cociente de mortalidad estandarizada, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

  • Todas la NS: 20,5 % (IC 95 %, 19,1 %–21,8 %).
  • Cáncer de piel no melanoma [CPNM]: 9,1% (IC 95 %, 8,1 %-10,1 %).
  • NS con características histológicas malignas (excluidos los CPNM): 7,9 % (IC 95 %, 7,2-8,5 %).
  • Meningioma: 3,1 % (IC 95 %, 2,5–3,8 %).

En comparación con la población general, esto representa un aumento de 6 veces del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer.[2]

El exceso de riesgo de NS se mantiene incluso después de los 40 años de edad tal como se observa en los siguientes estudios:[3]

  • En una cohorte del CCSS, a los 55 años de edad, la incidencia acumulada de cualquiera NS nueva (incluso neoplasias malignas, CPNM, meningiomas benignos y otras neoplasias benignas) después de los 40 años de edad fue de 34,6 %. La incidencia de NS malignas fue de 16,3 %. En un análisis multivariante, el sexo femenino y la exposición a la radiación terapéutica se relacionó con un aumento del riesgo de presentar NS Más aún, mediante un seguimiento prolongado se ha estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que envejecen.[4,5]
  • En el CCSS también se notificó que las personas tratadas en las épocas de tratamientos más recientes experimentaron una disminución del riesgo de NS (incluso neoplasias malignas subsiguientes, CPNM y meningiomas benignos) comparadas con aquellas tratadas antes; si bien esto se relacionó con la disminución de la exposición a la radiación terapéutica, las personas tratadas en la década de 1990 todavía tienen un aumento de riesgo de NS en comparación con la población general.[6]
  • Investigadores holandeses evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001 (mediana de seguimiento, 20,7 años).[7]
    • La incidencia acumulada de NS en 25 años fue de 3,9 % y no cambió a lo largo de las décadas.
    • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo relacionado con la dosis de todos los cánceres sólidos y el cáncer de mama.
    • Entre las mujeres sobrevivientes que no recibieron radiación torácica o irradiación corporal total (ICT) (n = 31, cáncer de mama), los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para los terciles de dosis de doxorrubicina fueron de 1,3 (IC 95 %, 0,3–6,1), 5,6 (IC 95 %, 1,9–16,2) y 9,9 (IC 95 %, 4,2–23,8).
    • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en los sobrevivientes de cánceres infantiles relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, sistema nervioso central [SNC] y sarcomas diferentes al de Ewing) que en los sobrevivientes de otros cánceres.
    • Los hallazgos del estudio también confirmaron los de las investigaciones anteriores sobre SN en los que se demostró una relación dosis-respuesta entre la ciclofosfamida y un sarcoma subsiguiente; en particular, el sarcoma óseo. El CRI para el sarcoma subsiguiente fue de 3,1 (IC 95 %, 1,5–6,0) para los sobrevivientes que recibieron dosis de ciclofosfamida superiores a 9,400 mg/m2 y de 2,6 (IC 95 %, 1,3–5,2) para aquellos que recibieron ifosfamida.

La presentación de una NS es probablemente multifactorial en cuanto a la etiología y resulta de una combinación de influencias que incluyen el entorno génico y las interacciones entre genes. El desenlace después del diagnóstico de una NS es variable porque el tratamiento de algunos subtipos histológicos se puede ver comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de fármacos en el umbral de tolerancia tisular.[8]

La incidencia y tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

  • Diagnóstico del cáncer primario.
  • Tipo de tratamiento recibido.
  • Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferentes:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la quimioterapia.
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento

Se notificó que el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con el tratamiento después de tratarse un linfoma de Hodgkin (LH), una leucemia linfoblástica aguda (LLA) y sarcomas tienen una incidencia acumulada cercana a 2 % 15 años después del tratamiento.[9-12]

Las características del t-SMD/LMA son las siguientes:[9,13,14]

  • Latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario). El riesgo del t-SMD/LMA se estabiliza luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece muy elevado más allá de los 15 años posteriores al diagnóstico primario (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 3,5; IC 95 %, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1000 años-persona.[14]
  • Relación con los alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.

El t-SMD/LMA es un trastorno clonal que se caracteriza por cambios cromosómicos inconfundibles. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de t-SMD/LMA:[15]

  • Tipo relacionado con un alquilante: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA son la ciclofosfamida, la ifosfamida, la mecloretamina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[16]

    El riesgo de t-SMD/LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[16]

  • Tipo relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II: los inhibidores de la topoisomerasa II son el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.

    La mayoría de las traslocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II afectan la región de concurrencia de fracturas situada entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el mixed lineage leukemia con un gen recíproco.[16] Una t-LMA relacionada con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con traslocaciones equilibradas que comprometen las bandas cromosómicas 11q23 o 21q22.[17]

Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa aumentando conforme aumenta el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los casos siguientes:[2]

  • Exposición a la radiación a una edad temprana.
  • Dosis total alta de radiación.
  • Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto neoplásico que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas).[2,11,18-22]

Las NS solidas en los sobrevivientes de cáncer infantil por lo general comprometen los siguientes órganos: [2,9,11,19,23,24]

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[2,9,18,25]

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[2,19,20]

Además de la exposición a la radiación, es posible que la exposición a ciertos anticancerígenos cause NS sólidas. En los receptores de un trasplante de células hematopoyéticas acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el acondicionamiento con Bu-Cy sin irradiación corporal total (ICT) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo de las que comprometen la cavidad oral.[26]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas son las siguientes:[27]

  • Cáncer de mama: el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento luego de un LH; por lo general, debido a las dosis altas de radiación dirigida al tórax que se usan para tratar el LH (CIE o cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[9,28] Entre las sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:
    • Se notificó un exceso de riesgo en sobrevivientes de LH tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años o antes.[29] Los datos emergentes indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[30]
    • Las pacientes de LH que recibieron radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[31]
    • Para las pacientes de LH tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20 % hacia los 45 años de edad.[9]
    • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[32]

    En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se observó por un aumento doble de cáncer de mama sin receptores de estrógeno y sin receptores de progesterona en los sobrevivientes de LH a los 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[33] En una investigación de Stanford en la que se evaluaron los subtipos histológicos del cáncer de mama en 65 pacientes tratados con radioterapia para un LH (mediana de edad, 23 años al momento del diagnóstico de LH), se encontró que los cánceres de mama que surgían en el tejido mamario previamente irradiado tenían más probabilidades de ser triple negativo que aquellos cánceres invasivos esporádicos de los controles emparejados por edad, y menos probabilidades de ser cáncer de mama con un receptor hormonal; en particular, cáncer de mama con receptor hormonal y factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2.[34] Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de LH en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos, tampoco se demostró una diferencia importante en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[35-37]

    El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlaciona con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[31,38,39]

    La mayoría de los datos que describen el riesgo del cáncer de mama relacionado con la radiación se basan en pacientes tratadas por LH con dosis que oscilan entre 15 y 50 Gy. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se usaron dosis de radiación más bajas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms, sarcoma) que exponen los tejidos de la mama.

    • En 116 niños de la cohorte del CCSS tratados con 2 a 20 Gy dirigidos a los pulmones (mediana 14 Gy), el CIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[40]
    • En un informe de 2492 mujeres participantes en los National Wilms Tumor Studies 1 a 4 (1969–1995), 16 de 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 % [IC 95 %, 1,3–7,41]). El CIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se basó en 5010 años-persona de seguimiento. De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigidas al tórax fueron de menos de 12 Gy en 4 %, 12 Gy en 64 %, 13 a 15 Gy en 19 % y superiores a 15 Gy en 13 % de las pacientes. Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).[41]

    Aunque los datos probatorios disponibles actualmente son insuficientes para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico; en particular, para quienes quizá accedan a opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

    Los sobrevivientes de sarcoma o leucemia infantiles que no estuvieron expuestos a radiación dirigida al tórax también tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama en una edad más temprana. Los investigadores del CCSS observaron un exceso cuádruple del riesgo de cáncer de mama (CIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) en comparación con las tasas en la población general entre 3768 mujeres participantes que no recibieron radiación dirigida al tórax. El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (CIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (CIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama se calculó en 5,8 % y 6,3 %, respectivamente, a los 45 años. El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.[42]

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[2,9,43]
    • Radioterapia dirigida al cuello por LH, LLA y tumores de encéfalo.
    • Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
    • ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.

    Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces mayor que el de la población general.[44] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[45,46]

    • Sexo femenino.
    • Menor edad en el momento de la exposición.
    • Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
    • Dosis de radiación. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal de dosis-respuesta entre la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides, con una disminución de la oportunidad relativa (OR) cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona datos probatorios de un efecto citocida.[45,47]

    (Para obtener más información sobre la detección de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides, consultar la sección de este sumario sobre Nódulos tiroideos).

  • Tumores en el SNC: Los tumores de encéfalo se presentan después de la irradiación craneal para tratar tumores de encéfalo con características histológicas distintivas [19] o para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[10,48] Los CIE notificados en los estudios de neoplasias del SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[49]

    El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[2,19]

    • El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación, sino que aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[50]
    • También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera carcinogénesis.[51-53]

    Pese al aumento bien establecido del riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina de estas lesiones.[49]

  • Tumores óseos y de tejido blando: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces mayor en los sobrevivientes de cáncer infantil que en la población general, con un riesgo acumulado calculado a 20 años de 2,8 %.[54] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[55,56]

    La radioterapia se vincula con una relación lineal de dosis-respuesta.[55,57] Después del ajuste por radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta a medida que sube la exposición acumulada a estos medicamentos.[55] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados por los investigadores del CCSS y otros:

    • En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma de hueso o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[58] La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y de 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.[58]
    • En una estudio retrospectivo de cohorte de 4171 sobrevivientes de un cáncer infantil sólido tratado entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento de 26 años), en los modelos de riesgo según la dosis se demostró que el riesgo de sarcoma óseo aumentó ligeramente hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, presentó incremento rápido a medida que aumentaron las dosis de radiación (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se sometieron a radioterapia. El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95 %, 0,62–5,94).[57]
    • En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas; en particular, osteosarcomas.[59-62] La contribución de la quimioterapia en la carcinogénesis de una neoplasia sólida maligna se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes a 5 años de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 1996, y observados hasta 2009.[56] El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte. Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs. 1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).

    Los sarcomas de tejido blando tienen varios subtipos histológicos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos poco frecuentes. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil.[63]

    • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en el momento de una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
    • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), lo que mostró una relación lineal de dosis-respuesta.
    • La exposición a las antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.
  • Cáncer de piel:

    Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) son algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[64] En el CCSS se observó lo siguiente:

    • En comparación con los participantes que no recibieron radiación, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[65]
    • Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.[65]
    • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificó carcinoma de células basales subsiguiente. Los niños que recibieron 35 Gy o más dirigidos al sitio de la piel presentaron un exceso de riesgo de cáncer de células basales casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia; los resultados fueron congruentes con una relación lineal de dosis-respuesta, con un exceso de OR por cada Gy de 1,09 Gy (IC 95 %, 0,49–2,64).[65]

      Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a los sobrevivientes sobre comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a la radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[20]

    Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica una población en riesgo alto de NS maligna invasiva.[4] Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en los sobrevivientes expuestos a la radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

    El melanoma maligno también se notificó como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (N total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[66]

    Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[66]

    • Radioterapia.
    • Combinación de alquilantes y antimitóticos.

    Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de LH, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[66]

    Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (CIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15). Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.[67]

  • Cáncer de pulmón: en las cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón es una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,2 %).[2] En los adultos sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:[68]
    • Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un LH. El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
    • El tabaquismo se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).
  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay datos probatorios emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general.[9,69-71]

    El Late Effects Study Group notificó un aumento de 63,9 veces en el riesgo de cánceres gástricos y un aumento de 36,4 veces en el riesgo de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[9]

    En un estudio británico y francés de casos y controles anidado de sobrevivientes de cáncer infantil sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió con el tratamiento. También se observó lo siguiente:[69]

    • El riesgo de cáncer GI fue 9,7 mayor que en los controles de la población.
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
    • Una relación fuerte entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para la dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
    • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (CIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; CIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8).

    Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces mayor de NS GI entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1). También notificaron lo siguiente:[70]

    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
    • El CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
    • El tipo histológico de NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
    • El riesgo más alto de las NS GI se relacionó con irradiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
    • Las dosis altas de procarbazina (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS GI.

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[71]

    • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (N = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % para los sobrevivientes a 5 años.
    • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70 % con cada aumento de 10 Gy en la dosis de radiación; el aumento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
    • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.

    En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[72] La prevalencia de pólipos es por lo menos tan alta como la notificada previamente para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de 24 % para los pacientes de cáncer de colon sin poliposis hereditario; las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de 35 a 49 años no están claras.

    En conjunto, estos estudios apoyan la necesidad de iniciar la vigilancia del carcinoma colorrectal a una edad más temprana en los sobrevivientes sometidos a exposiciones de riesgo alto.[9,69-71]

  • Carcinoma renal: de acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[25,73,74] Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (CIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7) en comparación con la población general.[73] El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
    • Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[73] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[75]
    • Aquellos tratados 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[73]
    • Aquellos tratados con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[73] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11,2 y fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogénesis renal.[76,77]

    La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[73]

Neoplasias subsiguientes y susceptibilidad genética

En la bibliografía se sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un aumento de riesgo de cáncer; por ejemplo, la presencia del síndrome Li-Fraumeni.[78] En estudios previos se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares del síndrome Li-Fraumeni en particular o antecedentes familiares de cáncer tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[79,80]

Es posible que el riesgo de NS se modifique debido a mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[80] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

En el Cuadro 1 se resume el tipo de neoplasias, genes afectados y modelo mendeliano de herencia de síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncera
Síndrome Principales tipos de tumor Gen afectado Modelo de herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[81]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colon Cáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago y cáncer de tiroides APC Dominante
Ataxia-telangiectasia Leucemia, linfoma ATM Recesiva
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Carcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms CDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de Bloom Leucemia, linfoma, cáncer de piel BLM Recesiva
Anemia de Diamond-Blackfan Cáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMD RPS19 y otros genes RP Dominante, espontáneob
Anemia de Fanconi Tumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosas FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesiva
Síndrome de poliposis juvenil Tumores gastrointestinales SMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni Carcinoma corticosuprarrenal, tumor de encéfalo, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando TP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1 Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma de paratiroides, adenoma hipofisario MEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma RET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periférico NF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2 Schwannoma vestibular NF2 Dominante
Síndrome del carcinoma basocelular nevoide Carcinoma de células basales, meduloblastoma PTCH Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers Cánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas STK11 Dominante
Retinoblastoma Osteosarcoma, retinoblastoma RB1 Dominante
Esclerosis tuberosa Hamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renales TSC1/TSC2 Dominante
Síndrome von Hippel-Lindau Hemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y del sistema nervioso central VHL Dominante
Síndrome de WAGR Gonadoblastoma, tumor de Wilms WT1 Dominante
Síndrome de tumor de Wilms Tumor de Wilms WT1 Dominante
Xeroderma pigmentoso Leucemia, melanoma XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesiva

Enzimas que metabolizan fármacos y polimorfismos de reparación del ADN

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos de fármacos o son responsables de la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN). Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar las diferencias funcionales sutiles que producen las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan fármacos

El metabolismo de los genotóxicos se produce en dos fases.

  1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el ADN, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP).
  2. Función de las enzimas de fase ll (conjugación) para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase ll son glutatión S-transferasa (GST), NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) y otras.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima de fase ll puede provocar daños en el ADN.

Polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

Los mecanismos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) protegen las células somáticas de mutaciones en los genes oncosupresores y los oncogenes que pueden conducir al inicio y progresión del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinada genéticamente.[82] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[82] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del ADN en el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[83] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, así como la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío.

Estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado datos probatorios irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children’s Oncology Group [COG], Dutch Children's Oncology Group) usaron estos datos probatorios para formular por consenso directrices de práctica clínica para aumentar la conciencia y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista clínico.[84]

Todas las directrices para detectar el estado de salud de los sobrevivientes de cáncer infantil emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en datos probatorios (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un panel de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[83,84]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque de vigilancia intensificada debido a factores predisponentes del huésped, o factores conductuales y terapéuticos.[83]

  • Exámenes de detección de la leucemia: el t-SMD/LMA se suele manifestar dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia usando los antecedentes y el examen físico en busca de signos y síntomas de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
  • Exámenes de detección después de la exposición a la radiación: la mayoría de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y se suelen manifestar luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones de los exámenes de detección incluye realizar un cuidadoso examen físico anual de la piel y los tejidos cercanos al campo de radiación.

    Las observaciones específicas para la detección de las NS más comunes relacionados con la radiación son las siguientes:

    • Exámenes de detección del cáncer de piel de aparición temprana: se recomienda un examen dermatológico anual que se centre en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se asesora a los sobrevivientes sobre los siguientes aspectos:
      • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
      • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
      • Beneficios de adherirse a comportamientos para proteger la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
    • Exámenes de detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido a que el desenlace del cáncer de mama está muy vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, es posible que la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano confiera una ventaja de supervivencia.[85] Varios grupos de cáncer infantil respaldaron la recomendación de iniciar temprano la vigilancia del cáncer de mama (antes de la detección del cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imaginología por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imágenes en mujeres jóvenes que recibieron irradiación dirigida al tórax.[86]

      La mamografía, que es el instrumento de detección más ampliamente aceptado para el cáncer de mama en la población general, quizás no sea la herramienta de detección ideal por sí sola para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas. De acuerdo con la investigación realizada entre mujeres jóvenes que heredaron la susceptibilidad al cáncer de mama, es posible que las modalidades duales de imaginología mejoren la detección temprana relacionada con una sensibilidad más alta de la IRM para detectar lesiones premenopáusicas en mamas densas y la superioridad de la mamografía para identificar un carcinoma ductal in situ;[87-89] en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM para la detección.[90] La sensibilidad y especificidad altas para detectar las lesiones en estadio temprano de la vigilancia de imaginología dual se compensa con una tasa importante de evaluaciones adicionales atribuibles a resultados positivos falsos.[89]

      Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación por la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que se calcula que la media de dosis de radiación dirigida a la mama en las mamografías contemporáneas de detección estándar de 2 proyecciones es de 3,85 a 4,5 mGy.[91-93] Así, 15 mamogramas adicionales de detección realizados entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo dado por 0,3 % de exposición adicional a la radiación.

      Para mantener a las mujeres jóvenes comprometidas en la vigilancia de la salud de las mamas, en la COG Guideline se recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron una dosis de radiación de 20 Gy o más dirigidas al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares:

      • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
      • Examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
      • Examen clínico de la mama cada 6 meses con mamografía e IRM anuales comenzando 8 años después de la radioterapia o hasta los 25 años de edad (lo que ocurra después).

      El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama es de una magnitud más baja que para quienes recibieron más de 20 Gy. El control de las pacientes tratadas con menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina en forma individual después de una consulta con el proveedor sobre los beneficios y riesgos o daños de los exámenes de detección. Si se toma la decisión de administrar los exámenes de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 20 Gy.

    • Exámenes de detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluye una colonoscopia cada 5 años desde los 35 años de edad o 10 años después de la radioterapia (lo que ocurra más tarde).[72]
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Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es una causa importante de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-5]

Datos probatorios (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

  1. Entre más de 20 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en América del Norte (en el Childhood Cancer Survivor Study [CCSS]), los participantes tratados entre 1970 y 1986 tuvieron un cociente estandarizado de mortalidad de 7,0 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,9–8,2) por mortalidad cardíaca que se tradujo en un exceso de muertes de 0,36 por 1000 años-persona.[1]
  2. La enfermedad circulatoria por todas las causas se relacionó con un exceso de riesgo absoluto de 3,4 % (IC 95 %, 2,8–4,2) en casi 18 000 sobrevivientes a 5 años del British Childhood Cancer Survivor Study a quienes se les diagnosticó un cáncer entre 1950 y 1991. Los cocientes estandarizados de mortalidad individual por enfermedades cardíacas, cerebrovasculares y otras enfermedades circulatorias oscilaron entre 3,5 y 5,2.[2]

Se notificó que, hacia los 45 años, la incidencia general acumulada de episodios cardíacos graves que amenazan la vida o son mortales es de casi 5 % para las coronariopatías y la insuficiencia cardíaca por separado, y de 1 a 2 % para los trastornos valvulares y las arritmias.[6] En comparación con los hermanos, los sobrevivientes a 5 años tuvieron un riesgo relativo (RR) cercano, si no en exceso, a 10 veces la incidencia de insuficiencia cardíaca, coronariopatías o enfermedad cerebrovascular.[7] La carga de enfermedad subclínica es probablemente mucho mayor.[8]

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

  • Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Cardiopatía pericárdica.
  • Valvulopatía.
  • Trastornos de conducción.
  • Enfermedad cerebrovascular.

En esta sección también se tratará brevemente la influencia de afecciones relacionadas tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, vinculadas con estos efectos tardíos, pero estas afecciones no se analizan en detalle como consecuencia del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó un revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[5]

En general, en una gran cantidad de estudios se abordó el tema de los episodios cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil. Además de muchos estudios más pequeños que no se consideran en detalle en el texto, en la bibliografía se incluyen estudios de cohorte muy grandes realizados en hospitales,[6,8-12] ensayos clínicos[13,14] o estudios poblacionales,[2,4] muchos de los que fueron objeto de varias décadas de seguimiento. Sin embargo, incluso con décadas de seguimiento, la edad promedio de estas poblaciones todavía es relativamente joven (adultos jóvenes o en la mitad de la adultez). Además, mientras que el riesgo de desenlaces cardiovasculares graves quizá sea muy alto en relación con la población general de la misma edad, el riesgo absoluto a menudo sigue siendo bajo; ello limita la potencia de muchos estudios. Entre los estudios muy grandes con miles de sobrevivientes, la principal limitación ha sido la capacidad inadecuada para determinar clínicamente las complicaciones cardiovasculares tardías, con una mayor dependencia de los registros administrativos (por ejemplo, registros de defunción), las autonotificaciones o los informes de apoderados.

Si bien cada diseño de estudio tiene algunos sesgos inherentes, la bibliografía en general, que se basa en una combinación de desenlaces autonotificados, comprobación clínica y fuentes de datos administrativos, presenta una conclusión firme de que ciertas exposiciones relacionadas con el cáncer predisponen a los sobrevivientes a un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Aunque la investigación de los efectos tardíos suele ir a la zaga de los cambios en el tratamiento contemporáneo, muchas terapias vinculadas con los efectos tardíos cardiovasculares siguen siendo de uso común hoy en día.[15,16] La investigación en curso será importante para asegurar que los nuevos fármacos dirigidos que se introducen actualmente no produzcan efectos cardiovasculares inesperados.[17]

Datos probatorios (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

  1. Se realizó el seguimiento de una cohorte multicéntrica francesa de 3162 sobrevivientes a 5 años tratados entre 1942 y 1986 durante una mediana de 26 años.[12]
    • La incidencia acumulada de cualquier cardiopatía (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, arritmias, valvulopatías o enfermedades pericárdicas) a los 40 años de edad fue de 11 % (7 % si se limita a aquellos que necesitaron una intervención médica).
    • El riesgo aumentó con dosis más altas de antraciclina y radiación; en particular, dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más y dosis de radiación dirigida al corazón de 15 Gy o más.
    • Se identificó una interacción importante entre la dosis de radiación, la exposición a la antraciclina y la edad alcanzada.
  2. Se vigiló una cohorte holandesa hospitalaria de 1362 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (edad mediana alcanzada, 29,1 años) desde el diagnóstico durante una mediana de 22,2 años.[11]
    • La incidencia acumulada a 30 años de episodios cardíacos sintomáticos por causas específicas (insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, valvulopatía, arritmias o pericarditis) aumentó de modo significativo después del tratamiento con antraciclinas y radiación cardíaca (12,6 %; IC 95 %, 4,3–10,3), antraciclinas solas (7,3 %; IC 95 %, 3,8–10,7) y radiación cardíaca sola (4,0 %; IC 95 %, 0,5–7,4) en comparación con otros tratamientos.
  3. En un informe de CCSS de más de 14 000 sobrevivientes a 5 años, se examinó en detalle la relación dosis-respuesta de la radioterapia y la quimioterapia (antraciclina) vinculada con la autonotificación (o la muerte por las siguientes causas) de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares.[10]
    • Las dosis de radiación cardíaca de 15 Gy o más se relacionaron con un riesgo sustancialmente mayor en comparación con el riesgo observado en sobrevivientes no irradiados mientras que, la antraciclina en dosis de 250 mg/m2 o más se relacionó con un aumento sustancialmente mayor de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares independientemente de la exposición a la radiación.
    • En general, la incidencia acumulada de los desenlaces cardíacos adversos continuó aumentando más de 30 años después del diagnóstico del cáncer original.
  4. En un estudio de seguimiento de CCSS, se demostró que la incidencia acumulada de estos episodios cardíacos graves siguió aumentando más allá de los 45 años de edad.[6]
    • El riesgo de estos episodios se potenció (es decir, más allá de lo que cabría esperar por un modelo aditivo) por la presencia de afecciones simultáneas potencialmente modificables como obesidad, dislipidemia, diabetes y, en particular, hipertensión.
    • La hipertensión se relacionó de forma independiente con todos los desenlaces cardíacos graves (RR, 6 a 19 veces más), incluso después del ajuste por el uso de antraciclinas e irradiación dirigida al tórax.
  5. De los 670 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (LH) tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) y que vivieron 10 años o más, se realizó una evaluación clínica de 348 pacientes en el St. Jude Lifetime Cohort Study.[18]
    • En general, los sobrevivientes tenían una carga acumulada más alta (una medición novedosa de la carga de enfermedad en la que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en una sola métrica) que los controles comunitarios, con la carga total acumulada entre los grados 3 y 5 de los sobrevivientes de 30 años de edad que es comparable a la de los controles comunitarios a los 50 años.
    • En estos sobrevivientes se notificó que, a los 50 años de edad, la incidencia acumulada de por lo menos una afección cardiovascular de grado 3 a grado 5 fue de 45,5 % (IC 95 %, 36,6-54,3), en comparación con 15,7 % (IC 95 %, 7,0-24,4) para los controles de la comunidad.
    • El infarto del miocardio y los defectos cardíacos estructurales fueron los que más contribuyeron al exceso de la carga acumulada de grado 3 a grado 5 en los sobrevivientes, mientras que no hubo una diferencia notable en los sobrevivientes y los controles de la comunidad a los 50 años de edad para la carga acumulada de grados 3 a 5 de dislipidemia o hipertensión arterial esencial.

Se ha creado y validado un calculador de riesgo de insuficiencia cardíaca basado en las características demográficas y de tratamiento fácilmente disponibles utilizando datos de 4 grandes cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil bien anotadas (CCSS, National Wilms Tumor Study Group, los Países Bajos y SJCRH) que puede proporcionar un cálculo más individualizado del riesgo insuficiencia cardíaca clínica de los sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que recién completaron el tratamiento y hasta los 40 años de edad. Una limitación de esta herramienta es que, debido a la edad temprana de los participantes en el momento de la predicción inicial (supervivencia a 5 años), no se pudo incorporar información sobre afecciones cardiovasculares convencionales tales como hipertensión, dislipidemia o diabetes.[19]

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) junto con la radioterapia tanto administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular para los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular en esta población (consultar la Figura 2).[11]

Ampliar Cinco gráficos que muestran la incidencia marginal y por causa específica de episodios cardíacos en los sobrevivientes de cáncer infantil de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento.
2. Incidencia acumulada de episodios cardíacos (EC) (A, B) Marginal (Kaplan-Meier) y (C-E) por causa específica (riesgo competitivo) en sobrevivientes de cáncer infantil estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento. (A) Incidencia marginal acumulada para todos los EC, estratificada de acuerdo con la terapia de potencial cardiotóxico (CTX) o sin terapia CTX, rango logarítmico P < 0,001. (B) Incidencia marginal acumulada de todos los EC, estratificada de acuerdo con diferentes terapias CTX, rango logarítmico P < 0,001. (C) Incidencia acumulada por causa específica de insuficiencia cardíaca congestiva, estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento, rango logarítmico P < 0,001. (D) Incidencia acumulada por causa específica de isquemia cardíaca, estratificada de acuerdo con irradiación cardíaca (RTX) o sin RTX, rango logarítmico P = 0,01. (E) Incidencia acumulada por causa específica de valvulopatía, estratificada de acuerdo con RTX o sin RTX, rango logarítmico P < 0,001. Las áreas sombreadas con colores se refieren a IC 95 %. Ant, antraciclina. Helena J. van der Pal, Elvira C. van Dalen, Evelien van Delden, Irma W. van Dijk, Wouter E. Kok, Ronald B. Geskus, Elske Sieswerda, Foppe Oldenburger, Caro C. Koning, Flora E. van Leeuwen, Huib N. Caron, Leontien C. Kremer, High Risk of Symptomatic Cardiac Events in Childhood Cancer Survivors, Journal of Clinical Oncology, volume 30, issue 13, pages 1429-1437. Reproducido con permiso. © (2012) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Antraciclinas y fármacos relacionados

Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idaurrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan directamente los cardiomiocitos por la formación de especies reactivas del oxígeno y la inducción de apoptosis mitocondrial.[5,20] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción y eventual insuficiencia cardíaca clínica.[21-24]

Los factores de riego de la cardiomiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[25]

  • Dosis acumulada; en particular mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
  • Edad más temprana en el momento de la exposición; en particular, niños menores de 5 años.
  • Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser el más importante (consultar la Figura 3).[9] Si bien no es completamente cierto que haya un umbral de dosis baja verdaderamente seguro, las dosis superiores a 250 mg/m2 y 300 mg/m2 Se relacionaron con un aumento sustancial del riesgo de cardiomiopatía, con incidencias acumuladas superiores a 5 % después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada de 10 % a los 40 años de edad.[9,10,19,22,24] La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de cardiomiopatía,[11,12,19] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[6,26] Mientras la presentación de insuficiencia cardíaca clínica puede ocurrir dentro de unos pocos años después de la exposición a la antraciclina, en la mayoría de los sobrevivientes —incluso quienes recibieron dosis muy altas—, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas.

Ampliar El gráfico muestra el riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina.
3. Riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina. Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Reproducido de European Journal of Cancer, Volume 42, Elvira C. van Dalen, Helena J.H. van der Pal, Wouter E.M. Kok, Huib N. Caron, Leontien C.M. Kremer, Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: A long-term follow-up study, Páginas 3191-3198, Derechos de autor (2006), con permiso de Elsevier.

Equivalencia de las dosis de antraciclinas

Todavía no es claro cuál es la mejor forma de administrar juntas dosis de diferentes antraciclinas. Se ha utilizado una variedad de fórmulas de equivalencia (en relación con la doxorrubicina); sin embargo, ellas se basan en gran medida en una equivalencia de efectos tóxicos hematológicos, que tal vez no sean necesariamente los mismos que para los efectos tóxicos cardíacos.[19,27,28] La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales generalmente consideraron la daunorrubicina como equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque también se propusieron cocientes considerablemente más bajos.[29] En un análisis a gran escala de más de 15 000 sobrevivientes de cáncer infantil que se sometieron a seguimiento hasta la edad de 40 años, se notificó que la daunorrubicina parece tener una cardiotoxicidad significativamente más baja que la doxorrubicina (cociente de equivalencia, 0,5 [IC 95 %, 0,2–0,7]).[30]

Otros fármacos, como la idaurrubicina, la epirrubicina y la mitoxantrona (una antraquinona) se diseñaron para reducir la toxicidad cardíaca sin menoscabo del efecto antitumoral, aunque los datos que lo corroboran se limitan principalmente a pacientes adultos de cáncer.[31] Del mismo modo, los datos sobre si las formulaciones de liposomas de antraciclinas reducen la toxicidad cardíaca en los niños también son limitados.[31]

Cardioprotección contra los efectos tóxicos de las antraciclinas

Se han explorado otras estrategias de cardioprotección como las siguientes:

  • Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas.
  • Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de la infusión se ha relacionado con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[32,33]
  • Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado una variedad de fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró beneficio definitivo y no se consideran para el tratamiento habitual.[34,35]

    Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector, pero una vez más, sobre todo para pacientes adultos de cáncer para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien de tratamiento adicional con antraciclinas.[34] En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano puede mejorar algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[36-39] Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[40] Si bien estos datos indican que el dexrazoxano protege el corazón en el corto plazo, todavía no hay datos de largo plazo que indiquen el efecto del dexrazoxano en la salud cardíaca.

    Como inhibidor de la topoisomerasa, la relación del dexrazoxano con cánceres secundarios, particularmente leucemia secundaria, sigue siendo objeto de controversia.[39,41] En un informe en el que se describió el uso simultáneo de etopósido y doxorrubicina, se observó un aumento del riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) entre os pacientes tratados con dexrazoxano.[42] No obstante, en todos los otros estudios pediátricos aleatorizados controlados no se observó un aumento de riesgo de neoplasias malignas subsiguientes vinculado al dexrazoxano;[39] además, el riesgo de LMA secundaria no aumento entre los niños tratados con dexrazoxano inscritos en la base de datos de los Pediatric Health Information Systems.[43] En otro ensayo aleatorizado, se notificó un aumento de riesgo de tumores de encéfalo secundarios entre sobrevivientes tratados con irradiación craneal; sin embargo, este riesgo no difirió entre los pacientes que recibieron o no recibieron dexrazoxano.[38]

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan directamente los cardiomiocitos, la radioterapia afecta principalmente la vasculatura fina de los órganos afectados.[5]

Enfermedad cardiovascular

Los efectos cardíacos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:

  • Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Miocardiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se puede presentar incluso sin exposición a antraciclinas.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo en las aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:

  • Tamaño de la fracción individual de radiación.
  • Volumen del corazón expuesto a la radiación.
  • Dosis total de radiación. En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy (consultar la Figura 4).[10-12,14,44,45] Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores a 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que dosis menores de 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el RR es pequeño (es decir, 2,5) y el IC 95 % es grande (es decir, 0,2–41,5); más aún, los análisis dosimétricos por lo general son cálculos de la exposición cardíaca accidental.[3,10-12] En consecuencia, son necesarios datos confirmatorios adicionales para una evaluación precisa del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.
    AmpliarCuatro diagramas muestran la incidencia cumulativa de los trastornos cardíacos entre los supervivientes de cáncer infantil mediante dosis de radiación cardíaca promedio. El primer diagrama muestra la incidencia cumulativa  (%) de la insuficiencia cardíaca congestiva durante el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (años) por 5  niveles de radiación: ausencia de radiación cardíaca, menos de  500 cGy de radiación cardíaca, 500 a menos de 1500 cGy  de radiación cardíaca, 1500 a menos de 3500 cGy de radiación cardíaca y ≥3500 cGy de radiación cardíaca. El segundo, tercero y cuarto diagrama muestran la incidencia con el tiempo para el infarto al miocardio, enfermedad pericárdica y enfermedad valvular, con los mismos niveles de dosis de radiación.
    4. Incidencia cumulativa de los trastornos cardíacos entre niños supervivientes de cáncer mediante dosis de radiación cardíaca promedio. BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 by British Medical Journal Publishing Group.

De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos puede tomar años y hasta décadas. Por último, los pacientes expuestos tanto a una radioterapia que afecta el sistema cardiovascular como a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[12]

Enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío para los sobrevivientes. Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[46-48] En los sobrevivientes de linfoma que solo recibieron la radioterapia dirigida al tórax o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular son la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[47]

Del mismo modo que sucede con los desenlaces cardíacos, el riesgo aumenta según la dosis acumulada recibida. En un estudio (N = 325), se notificó que el peligro de accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (cociente de riesgo instantáneos [CRI], 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada de 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y de 4 % después de 10 años.[49] Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron entonces un riesgo significativamente mayor de recidivas de los accidentes cerebrovasculares.

Datos probatorios (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):

  1. En un estudio multicéntrico retrospectivo holandés de 2201 sobrevivientes de LH a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25 % pacientes de edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (ACV y accidentes isquémicos transitorios [AIT]).[47]
    • La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
    • La incidencia acumulada de ACV o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue de 7 %.
    • El cociente de incidencia estandarizada (CIE) general para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de CIE fueron mayores entre los sobrevivientes de cáncer infantil, con un CIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
    • La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
    • La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
  2. Investigadores franceses observaron una relación importante entre la dosis de radiación dirigida al encéfalo y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años).[48]
    • Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un CRI de 17,8 (IC 95 %, 4,4–73,0) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.
  3. En un estudio retrospectivo de cohorte de un solo centro con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o radiación cervical, se determinó que la irradiación craneal expuso a los sobrevivientes a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes.[49]
    • La incidencia acumulada del primer accidente cerebrovascular fue de 4 % (IC 95 %, 2,0–8,4) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (CRI, 1,05, IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación.
    • La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38 % (IC 95 %, 17–69) a los 5 años y de 59 % (IC 95 %, 27–92) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.
  4. Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores pronósticos de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[50]
    • Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (en una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (en una mediana de edad de 32 años).
    • Los factores pronósticos independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
    • La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue de 21 % en general y de 33 % para aquellos tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
  5. Un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años vigilados durante una media de 26 años se constituyó a partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de 2202 niños que recibieron radioterapia.[51]
    • Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de un accidente cerebrovascular en contraste con la ausencia de elevación del riesgo para los pacientes que no recibieron radioterapia.
    • El RR fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
    • A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue de 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con 1 % para la población general.

Afecciones cardiovasculares convencionales

Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que pueden influir directa o indirectamente en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[5] Estas afecciones siguen siendo tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[6,47,52-54]

Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento cuidadoso para detectar estas afecciones porque ellas representan objetivos de intervención que se pueden modificar. Esto incluye estar atento a las afecciones relacionadas, tales como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona de crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8,55]

Otros factores de riesgo

En algunos estudios, aunque no en todos, se indica que el sexo femenino parece que se relaciona con un riesgo mayor de miocardiopatía relacionada con las antraciclinas.[5] Además, hay datos probatorios emergentes de que los factores genéticos, como los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que regulan el metabolismo y la distribución de los fármacos, podrían explicar la heterogeneidad de la susceptibilidad a lesiones cardíacas mediadas por antraciclinas.[56-61] Sin embargo, estos hallazgos genéticos necesitan más validación antes de incorporarse en cualquier algoritmo de exámenes clínicos de detección.[62]

Conocimientos insuficientes

A pesar del abundante conocimiento adquirido en los últimos 20 años para comprender mejor la carga y los factores de riesgo a largo plazo de la enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil, aún se necesita investigar muchas áreas como las siguientes:

  • La radiación tiene efectos directos e indirectos en el endotelio vascular, lo que contribuye al daño vascular más allá del campo primario de radiación.[63]
  • Todavía quedan por determinar los efectos a largo plazo de las dosis bajas de radiación, en particular a la luz de las tecnologías más nuevas que permiten que los radioncólogos reduzcan la dosis dirigida a órganos importantes situados fuera del campo tumoral.[64]
  • Todavía no están claros los efectos a largo plazo de los antineoplásicos más nuevos que se dirigen a objetivos moleculares, aunque se sabe que algunos de ellos producen efectos tóxicos cardíacos en el corto plazo.[17]
  • Es necesario estudiar más la eficacia de las estrategias de protección en los niños, incluso el uso de formulaciones alternativas de antraciclinas que son promisorias para los adultos.[35]

Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

Hay una variedad de grupos nacionales, como el COG patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud (consultar el Cuadro 2), que publicaron recomendaciones sobre los exámenes de detección y la vigilancia de los efectos tardíos cardiovasculares y de otro tipo para los sobrevivientes de cáncer infantil.[65-69] Grupos profesionales (del entorno pediátrico y para adultos) formularon recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en datos probatorios e identificaron carencias de conocimiento que ayudan a orientar futuros estudios.[25,70] Los grupos nacionales y de oncólogos profesionales especializados en adultos formularon recomendaciones relacionadas con la vigilancia de la toxicidad cardíaca.[71]

Por el momento, no hay pruebas claras (al menos hasta los 50 años de edad o 30 a 40 años después del tratamiento) de que se produzca una meseta en el riesgo después de cierto tiempo para los sobrevivientes expuestos a tratamientos de cáncer relacionados con efectos tardíos cardiovasculares.[3,4,10,11,46,72] Por lo tanto, se recomienda algún tipo de vigilancia de por vida, incluso si la relación entre el costo y la eficacia de ciertas estrategias de detección siga siendo poco clara.[25,73-75]

No obstante, en una cantidad cada vez mayor de bibliografía se está comenzando a establecer el rendimiento de estos estudios de detección; ello ayudará a guiar la formulación de directrices futuras.[8,76-78] En estos estudios de sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se encontraron indicios de miocardiopatía de acuerdo con cambios ecocardiográficos en casi 6 % de los sobrevivientes en riesgo. En general, en una cohorte de más de 1000 sobrevivientes (mediana de edad, 32 años), casi 60 % de los sobrevivientes en riesgo sometidos a detección presentó alguna anomalía cardíaca clínicamente comprobada.[8]

Dado el aumento de la cantidad de datos probatorios de que las enfermedades cardiovasculares convencionales, como la hipertensión, dislipidemia y diabetes, aumentan sustancialmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves entre los sobrevivientes, los médicos deben considerar cuidadosamente los valores de referencia y los exámenes de detección de seguimiento, así como el tratamiento de estas afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular (consultar el Cuadro 2).[6,47,52,53]

También hay nuevos datos probatorios que indican que la adopción de factores de un estilo de vida más sano parece disminuir la morbilidad cardiovascular futura en sobrevivientes en riesgo.[79] Por tanto, se asesora a los sobrevivientes, igual que a la población general, para que mantengan un peso saludable, participen regularmente en actividades físicas, cumplan con un régimen de alimentación saludable para el corazón y se abstengan de fumar.

Además de poner a disposición del público (en línea) ) un conjunto completo de directrices, el COG también elaboró una serie de folletos sobre temas cardiovasculares y relacionados, que incluyen las posibles elecciones de estilos de vida y que están redactados para un público sin conocimientos especializados, también disponibles en la misma página de Internet.

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovascularesa,b
Tratamiento predisponente Posibles efectos cardiovasculares Evaluación del estado de salud
aLas directrices del Children's Oncology Group (COG) también se refieren a otras afecciones que pueden afectar el riesgo cardiovascular, como obesidad y diabetes mellitus o deterioro del metabolismo de la glucosa.
bAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier antraciclina o radiación dirigida al corazón Toxicidad cardíaca (arritmia, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica, valvulopatía y cardiopatía isquémica) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Electrocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo
Ecocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo, repetido periódicamente de acuerdo con las exposiciones previas y otros factores de riesgo
Radiación dirigida al área (≥40 Gy) Arteriopatía carotídea o subclavia Antecedentes médicos y examen físico anuales; considerar una ecografía Doppler 10 años después de la exposición
Radiación dirigida al encéfalo o el cráneo (≥18 Gy) Enfermedad cerebrovascular (cavernomas, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva y accidente cerebrovascular) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Radiación dirigida al abdomen Diabetes Exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Irradiación corporal total Dislipidemia; diabetes Lipidograma en ayunas y exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Exposición a metales pesados (carboplatino y cisplatino), ifosfamida y metotrexato; radiación dirigida a los riñones; trasplante de células madre hematopoyéticas y nefrectomía Hipertensión (como consecuencia de toxicidad renal) Toma de presión sanguínea y urianálisis anuales; estudios de laboratorio del funcionamiento renal al principio del seguimiento a largo plazo
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Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen tratamientos dirigidos al sistema nervioso central (SNC). Si bien hay considerables datos probatorios publicados sobre este desenlace, a menudo su calidad está limitada por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, evaluaciones transversales versus evaluaciones prospectivas y variabilidad en el tiempo de evaluación de las exposiciones al tratamiento. Entre los tratamientos dirigidos al SNC, se incluyen los siguientes:

  • Radioterapia craneal.
  • Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
  • Quimioterapia intratecal.

Los niños con tumores de encéfalo o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resulten afectados. Los factores de riesgo de los efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[1-7]

  • Sexo femenino.
  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Localización del tumor.
  • Dosis más altas de radiación craneal.
  • Tratamiento conjunto de radioterapia craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal).

Cabe señalar que los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC pueden diferir de los trastornos de desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores de encéfalo difiere del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, debido a que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad importantes, pero tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[8,9]

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de tumores de encéfalo

Las tasas de supervivencia han aumentado en las últimas décadas en los niños con tumores de encéfalo; sin embargo, los efectos cognitivos a largo plazo causados por la enfermedad y los tratamientos administrados son causa de una morbilidad bien establecida en este grupo de sobrevivientes. En los niños y los adolescentes sobrevivientes de tumores de encéfalo, los factores de riesgo de los efectos neurocognitivos adversos son los siguientes:

  • Radioterapia dirigida al cráneo. Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo; en particular, en los niños más pequeños.[10] Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta: los pacientes que reciben las dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[11] Se ha observado que las dosis de radiación dirigidas a regiones específicas del encéfalo como los lóbulos temporales y el hipocampo, afectan de manera importante los puntajes longitudinales del cociente intelectual (CI) y los puntajes de los logros académicos en los niños tratados con irradiación craneoespinal para un meduloblastoma.[12]
  • Sitio del tumor.[10,13]
  • Hidrocefalia con derivación.[10,14,15]
  • Mutismo cerebeloso posquirúrgico.[16]
  • Dificultades auditivas, incluso hipoacusia neurosensorial.[14,17]
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular.[18]
  • Crisis convulsivas.[13,19]

El efecto negativo del tratamiento con radiación se ha caracterizado por cambios en los puntajes del CI, en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico; la disminución continúa 5 a 10 años después, aunque se sabe menos sobre la posible estabilización o mayor disminución de los puntajes de CI varias décadas después del diagnóstico.[20-22] La disminución de los puntajes de CI con el paso del tiempo suele reflejar más la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[11] Es posible que os niños afectados también presenten déficits en otras áreas cognitivas, como dificultades académicas (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptuales.[21,23,24]

Estos cambios en el funcionamiento cognitivo se explican, en parte, por la reducción del volumen de la sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de sus vías evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[25-27] En efecto, la reducción de la integridad de la sustancia blanca se relacionó directamente con una velocidad de procesamiento cognitivo más lenta en los sobrevivientes de tumores de encéfalo,[28] mientras que un mayor volumen de esta sustancia se relacionó con mejor memoria funcional, sobre todo en las mujeres.[27] Cabe señalar que los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más específicos parecen reducir la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[13,15,29]

Están surgiendo datos acerca de los desenlaces cognitivos tras la radiación con protones dirigida al SNC.[30,31] Hasta la fecha, estos estudios describen principalmente los cambios de CI durante el seguimiento temprano (menos de 5 años a partir de la radiación), se limitan a análisis retrospectivos de desenlaces cognitivos en cohortes relativamente pequeñas de casos de tumores encefálicos infantiles y emplean pacientes con antecedentes de tratamiento con fotones o patrones poblaciones como grupos de comparación. Los resultados de los estudios demuestran ausencia de diferencia en el declive de cambio del CI entre los pacientes tratados con protones o fotones, [30] y disminuciones significativas en la velocidad de procesamiento cognitivo en los pacientes tratados con radiación de protones [31] subrayan la importancia del seguimiento longitudinal con el fin de determinar si la radiación de protones proporciona un beneficio apreciable desde el punto de vista clínico en cuanto a la disminución del funcionamiento cognitivo en comparación con la radiación de fotones.

Además, en los estudios se está empezando a examinar los desenlaces cognitivos en subtipos de tumores de encéfalo con características histológicas distintivas. Por ejemplo, en los datos de una muestra de 121 pacientes de meduloblastoma se observó una variación en los desenlaces cognitivos en cuatro subgrupos moleculares distintos y diferencias en los perfiles de cambio con el paso del tiempo.[32] Este estudio enfatiza la necesidad de investigaciones futuras en las que se consideren los desenlaces neurocognitivos de subtipos biológicos distintivos de tumores encefálicos infantiles.

Los estudios longitudinales de cohortes proporcionaron una comprensión clara de la trayectoria y los factores pronósticos del deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC.

Datos probatorios (factores pronósticos de deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC):

  1. En el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH), se estudió a 78 pacientes menores de 20 años (media, 9,7 años) con diagnóstico de glioma de grado bajo.[33]
    • Se observó deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radioterapia craneal conformada (consultar la Figura 5).
    • La edad en el momento de la radiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo: se calculó que los niños menores de 5 años exhibieron el mayor deterioro cognitivo.

      Ampliar
      Figura 5. Puntajes de coeficientes intelectuales (IQ, en la figura) modelados por edad después de la administración de radioterapia conformada (CRT, en la figura) para un glioma infantil de grado bajo. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la CRT. Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volume 27, issue 22, pages 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

  2. En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o 36 a 39,6 Gy de radiación craneoespinal (con una dosis conformada de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), se evaluó la velocidad de procesamiento, la atención y el funcionamiento de la memoria.[34]
    • Los puntajes de velocidad de procesamiento se deterioraron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en relación con la atención y la memoria. Las dosis de radiación más altas y la menor edad en el momento del diagnóstico pronosticaron menor velocidad de procesamiento con el paso del tiempo.
    • Los estudios de memoria funcional y logros académicos de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (St. Jude SJMB03/NCT00085202) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico pero,[35,36] en ambos estudios, un síndrome de fosa posterior, una dosis más alta de radiación craneal y una edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más deficiente con el tiempo. Además, la hipoacusia grave se relacionó con deterioro intelectual y académico con el paso del tiempo.[36]
  3. Investigadores canadienses evaluaron el efecto de la radiación (volumen de dosis y refuerzo) y las complicaciones neurológicas en modelos de funcionamiento intelectual en una cohorte de 113 sobrevivientes de meduloblastoma (media de edad en el momento del diagnóstico de 7,5 años; media de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 6 años).[37]
    • Los sobrevivientes tratados con dosis reducida de radioterapia craneoespinal más un refuerzo al lecho del tumor exhibieron un funcionamiento intelectual estable.
    • Las complicaciones neurológicas, como la hidrocefalia que requiere derivación del líquido cefalorraquídeo y produce mutismo, y el tratamiento con dosis más altas y volúmenes de refuerzo más grandes produjo una disminución intelectual con trayectorias características.

Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y posiblemente empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre el funcionamiento neurocognitivo a muy largo plazo en sobrevivientes de tumores del SNC.

  • De los sobrevivientes adultos que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[4] Por otra parte, una gran proporción de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con irradiación craneal notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3 %), y de memoria (14,3–37,4 %), con diferencias observadas según el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[38]
  • En el estudio St. Jude Lifetime Cohort de 224 sobrevivientes de tumores de encéfalo, se observó que 20 a 30 % de los sobrevivientes exhibieron deterioro neurocognitivo grave (definido como un mínimo de dos desviaciones estándar por debajo de la media de referencia) en las pruebas de inteligencia, memoria y funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, planificación, organización y flexibilidad).[13] Entre los adultos de la población general, la tasa de deterioro esperada en este umbral es de 2 %. Los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal a todo el encéfalo tuvieron entre 1,5 y 3 veces más probabilidades de tener un deterioro neurocognitivo grave que los sobrevivientes que no la recibieron. La hidrocefalia con colocación de una derivación y las convulsiones también se relacionaron con un aumento del riesgo de deterioro. Es importante destacar que este estudio se basó en la evaluación directa de las destrezas neurocognitivas, mientras que el informe anterior del CCSS se basó en la autonotificación de los problemas.[13]

Las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento pueden tener un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores de encéfalo.

  • En la niñez y la adolescencia, los déficits neurocognitivos se relacionaron con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de habilidades sociales.[39,40]
  • Es más probable que los sobrevivientes de tumores del SNC necesiten recibir servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[41]
  • Es menos probable que los sobrevivientes adultos de tumores del SNC vivan de modo independiente, se casen y se gradúen de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[41-43]

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda

El aumento de las tasas de curación de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en las últimas décadas aumentó el grado de atención prestado a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen tasas altas de supervivencia. A fin de reducir al máximo el riesgo de secuelas tardías, los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de recaída. Se reserva la irradiación craneal para menos de 20 % de los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.[44]

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de los pacientes de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneos de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radioterapia y dosis altas de quimioterapia; ello dificulta establecer la diferencia del efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, se dispone cada vez más de datos de resultados sobre el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola.

Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal

En los sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA), la radiación craneal puede producir secuelas neurológicas radiográficas y clínicas tardías como las siguientes:

  • Leucoencefalopatía clínica. La leucoencefalopatía clínica, caracterizada por espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia y convulsiones, no es frecuente después del tratamiento contemporáneo de la LLA. Por el contrario, las neuroimágenes suelen mostrar anomalías en la sustancia blanca de sobrevivientes tratados con irradiación craneal o dosis altas de metotrexato. Se notificó leucoencefalopatía radiográfica en hasta 80 % de los niños que recibieron algunos regímenes de tratamiento. Se informó que las dosis más altas y los ciclos más numerosos de metotrexato intravenoso aumentan el riesgo de leucoencefalopatía.[45] En muchos pacientes, las anomalías en la sustancia blanca son transitorias y su prevalencia, grado e intensidad disminuyen cuando pasa más tiempo después de completar el tratamiento.[45] La leucoencefalopatía produce volúmenes reducidos de sustancia blanca que se correlacionaron con deficiencias cognitivas. Aunque estas anomalías son leves en los pacientes irradiados (disminución general del CI de casi 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana pueden tener dificultades importantes para el aprendizaje.[46,47]
  • Déficits neuropsicológicos Hay informes sobre déficits de funcionamiento neuropsicológico, como de integración visomotora, velocidad de procesamiento, atención y memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[46,48,49] Las mujeres y los niños tratados a edades más tempranas son más vulnerables a los efectos adversos de la radiación craneal en el encéfalo en desarrollo.[50] El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución del funcionamiento cognitivo a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de la radioterapia.[50,51] En pocos estudios se indica que los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil tratados con irradiación craneal tienen riesgo de deterioro cognitivo progresivo compatible con un deterioro cognitivo leve de inicio temprano; este riesgo es más elevado en los pacientes tratados con dosis de 24 Gy de radiación craneal.[52,53]
Leucemia linfoblástica aguda y tratamiento del sistema nervioso central con quimioterapia sola

Debido a su capacidad de penetración en el sistema nervioso central (SNC), se ha utilizado el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos de dosis bajas y altas para tratar la leucemia del SNC. El metotrexato sistémico en dosis altas, combinado con radioterapia o sin esta puede conducir a una leucoencefalopatía que se relacionó con deterioro cognitivo; esta situación, aunque infrecuente, está bien descrita.[45] Cuando los desenlaces neurocognitivos posteriores a los regímenes de radioterapia sola o quimioterapia sola se comparan directamente, las pruebas indican un mejor resultado para aquellos tratados con quimioterapia sola, aunque en algunos estudios no se observa una diferencia significativa.[54,55]

En comparación con la irradiación craneal, la quimioterapia sola dirigida al SNC produce déficits neurocognitivos que comprometen los procesos de atención, la rapidez de procesamiento de la información, la memoria, la comprensión verbal, las destrezas visoespaciales, el funcionamiento visomotriz y el funcionamiento ejecutivo; se suele preservar el funcionamiento intelectual general.[48,54,56-59] Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los desenlaces neurocognitivos a largo plazo y notifiquen datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[57] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA se ubican en general en el promedio de lectura y ortografía, con un déficit que afecta principalmente el desempeño en aritmética.[54,60,61] Los factores de riesgo de un desenlace neurocognitivo adverso después de recibir quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[59,62,63]

Se ha observado un estado de limitación cognitiva relacionado con una integridad reducida de las regiones neuroanatómicas esenciales para la formación de recuerdos (por ejemplo, volumen hipocámpico disminuido con aumento de la activación y cortezas parietales más delgadas). No obstante, sigue siendo un área de investigación activa el efecto a largo plazo de estas anormalidades neurocognitivas y de neuroimágenes prevalentes en el estado funcional en adultos en proceso de envejecimiento tratados por una LLA infantil; en particular, aquellos tratados con abordajes contemporáneos de quimioterapia sola.

Datos probatorios (funcionamiento neurocognitivo de cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En el ensayo del St. Jude Total XV (NCT00137111) , en el que se omitió la irradiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes realizada en la semana 120 reveló los siguiente:[64]
    • Un riesgo más alto de funcionamiento por debajo del promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las habilidades académicas o la memoria.
    • El riesgo de déficits cognitivos se correlaciona con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad ni el sexo en el momento del diagnóstico.
    • El seguimiento prolongado (promedio de 7,7 años desde el diagnóstico) de esta cohorte permitió demostrar que la inteligencia estaba dentro de los límites normales en comparación con las expectativas poblacionales, pero las mediciones de la función ejecutiva, velocidad de procesamiento y memoria estuvieron por debajo de las medias poblacionales. Las concentraciones sanguíneas más altas de metotrexato se relacionaron con disfunción ejecutiva, corteza cerebral más gruesa y actividad más alta de las regiones frontales del encéfalo en la IRM funcional.
    • Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento continuo a medida que esta población envejece, con el fin de caracterizar mejor la prevalencia y la magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[65]
  2. En un estudio prospectivo grande sobre desenlaces neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, se asignó al azar a 555 niños a recibir terapia dirigida al SNC según el grupo de riesgo.[66]
    1. Grupo de riesgo bajo: metotrexato intratecal vs. dosis altas de metotrexato.
    2. Grupo de riesgo alto: dosis altas de metotrexato vs. 24 Gy de radioterapia craneal.
    • Se observó una reducción importante en los puntajes de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, independientemente del tratamiento administrado al SNC.
    • Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI inferiores a 80 a los 3 años del tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, independientemente del tratamiento asignado; esto indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.
  3. Se han observado déficits cognitivos persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de logros educativos y con desempleo.[47,50,53] Los resultados de un estudio de más de 500 sobrevivientes adultos de LLA infantil (promedio, 26 años después del diagnóstico) mostraron lo siguiente:[47]
    • Los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en la mayoría de los dominios neurocognitivo y de comportamiento (osciló entre 28,6 y 58,9 % en cada dominio).
    • La tasa de deterioro grave aumentó de acuerdo con la dosis de radiación craneal, pero fue común entre los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y quimioterapia sola.
    • El deterioro de las habilidades de la función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico según la dosis de radiación craneal; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó progresivamente en relación con una edad más joven en el momento de administración de la radiación craneal y dependió de la dosis; el deterioro neurocognitivo se relacionó con desenlaces funcionales en la edad adulta, incluso la graduación universitaria y el empleo a tiempo completo.
    • Se necesita un control continuo realizado por profesionales de la salud para identificar los problemas neurocognitivos que quizá surjan con el tiempo.
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con corticoesteroides

El tipo de corticoesteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) puede afectar el funcionamiento cognitivo. En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo (media de seguimiento, 9,8 años) realizadas a 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en los puntajes medios del rendimiento neurocognitivo y académico.[67] En contraste, en un estudio de 567 sobrevivientes adultos de leucemia infantil (media de edad, 33 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años), la exposición a la dexametasona se relacionó con un aumento de riesgo de déficit de atención (riesgo relativo [RR], 2,12; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,11–4,03) y del funcionamiento ejecutivo (RR, 2,42; IC 95 %, 1,20–4,91), independientemente de la exposición al metotrexato. La hidrocortisona intratecal también aumentó el riesgo de problemas de atención (RR, 1,24; IC 95 %, 1,05–1,46).[47]

Otros cánceres

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles fuera del SNC (n = 5937, incluso LLA), entre 13 y 21 % de los sobrevivientes notificó un deterioro de la eficiencia para las tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue casi 50 % más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos. Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[49] Además, los datos emergentes indican que la presentación de afecciones crónicas en la edad adulta tal vez contribuyan a los deterioros cognitivos en los sobrevivientes a largo plazo de cánceres fuera del SNC.

Se notificaron anomalías neurocognitivas como consecuencia de los siguientes cánceres:

  • Osteosarcoma. En un estudio en el que se evaluó el funcionamiento neurocognitivo de 80 sobrevivientes a largo plazo de osteosarcoma (media de tiempo desde el diagnóstico, 24,7 años), los sobrevivientes presentaron puntuaciones medias más bajas en las habilidades de lectura, atención, memoria y velocidad de procesamiento que los controles de la comunidad. La presencia de afecciones cardíacas, pulmonares y endocrinas se relacionó en gran medida con un peor desempeño en las mediciones de memoria y velocidad de procesamiento.[68]
  • Retinoblastoma. Los primeros estudios del funcionamiento intelectual en sobrevivientes de retinoblastoma indicaron una inteligencia superior al promedio en los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral en comparación con los hermanos no afectados y la población en general, en especial quienes estaban ciegos como resultado de su enfermedad.[69-71]

    En estudios posteriores se obtuvieron resultados contradictorios. Por ejemplo, la evaluación en serie del funcionamiento cognitivo y adaptativo en un grupo de sobrevivientes menores de 6 años reveló una disminución en el desarrollo funcional a lo largo del tiempo. Las disminuciones más pronunciadas se observaron en pacientes con deleción de 13q.[72] En contraste, en un estudio de sobrevivientes adultos a largo plazo, 33 años después del diagnóstico en promedio, se demostró funcionamiento cognitivo en gran parte en promedio en los dominios de inteligencia, memoria, atención y la función ejecutiva.[73] Es posible que estos hallazgos contradictorios se atribuyan, en parte, a la baja confiabilidad de las mediciones de las pruebas y la repetición de las pruebas utilizadas para evaluar los desenlaces cognitivos a una edad muy temprana, así como las diferencias temporales en las exposiciones al tratamiento.

  • Linfoma. Tradicionalmente, los sobrevivientes de linfoma no se consideraron en riesgo de presentar efectos tardíos neurocognitivos. Sin embargo, los informes indican que más de dos tercios de los sobrevivientes de linfoma no Hodgkin infantil experimentan por lo menos un leve deterioro neurocognitivo, como déficits graves en la función ejecutiva (13 %), la atención (9 %) y la memoria (4 %).[74] De manera similar, en un estudio de 62 sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin infantil, los sobrevivientes tuvieron un peor desempeño en las mediciones de atención sostenida, memoria a corto y largo plazo, y fluidez cognitiva en comparación con datos normativos nacionales.[75] Es importante destacar que las mediciones del funcionamiento cardíaco y pulmonar también se vincularon con deterioro neurocognitivo en este grupo de sobrevivientes.

Trasplante de células madre

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. Ellas incluyen, pero no se limitan, a las siguientes:

  1. En un informe del St. Jude Children's Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías.[76]
    • Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron irradiación corporal total y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las del funcionamiento premórbido; en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.
  2. En una serie de 38 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros importantes en las destrezas visomotoras y los puntajes de memoria en el primer año posterior al trasplante.[77]
    • A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes del desarrollo visomotor y la memoria, pero se hicieron evidentes nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo.
    • A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo.
    • El mayor deterioro del funcionamiento neurocognitivo se presentó en pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.

Se piensa que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos después de un trasplante de células madre se relacionan con el daño de la sustancia blanca del encéfalo. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, se comparó el desempeño en las mediciones neurocognitivas generalmente relacionadas con la sustancia blanca con el desempeño en las mediciones que se pensó que se correlacionaban con la función de la sustancia gris. Los puntajes compuestos de la sustancia blanca fueron significativamente más bajos que los puntajes compuestos de la sustancia gris; así, esto respalda la creencia de que el daño de la sustancia blanca contribuye a los efectos tardíos neurocognitivos en esta población.[78]

Secuelas neurológicas

Es posible que el riesgo de complicaciones neurológicas lo determinen los siguientes aspectos:

  • Localización del tumor.
  • Neurocirugía.
  • Radioterapia craneal.
  • Fármacos quimioterapéuticos neurotóxicos específicos.

En los niños con tumores en el SNC, es posible que el efecto de la masa, la infiltración tumoral y el aumento de la presión intracraneal produzcan déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares. En numerosos informes se describen anomalías en la integridad y el funcionamiento del SNC, pero tales estudios suelen tener limitaciones por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la determinación transversal de los resultados y el período variable de tiempo de evaluación desde las exposiciones al tratamiento. En contraste, en relativamente pocos estudios se determinan de modo integral o sistemático los desenlaces relacionados con el funcionamiento del sistema nervioso periférico.

Las complicaciones neurológicas que a veces se presentan en los sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:

  • Crisis convulsivas. Es posible que la presentación de crisis convulsivas sea secundaria al efecto de masa tumoral dentro del SNC o el resultado de terapias neurotóxicas dirigidas al SNC.
    • En un informe temprano del CCSS, se calculó que la prevalencia de crisis convulsivas fue de 25 % entre los sobrevivientes a 5 años de tumores encefálicos infantiles; de los cuales, 6,5 % constituían una primera aparición tardía. La dosis de radiación de 30 Gy o superior dirigidas a cualquier segmento cortical del encéfalo se vinculó con una elevación doble del riesgo de un trastorno convulsivo tardío.[79] En un informe del CCSS sobre 380 sobrevivientes a 5 años de meduloblastoma o tumores neuroectodérmicos primitivos, los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy de irradiación craneal dirigida al lóbulo temporal o frontal fueron 2,1 veces más propensos a presentar crisis convulsivas que los sobrevivientes que recibieron menos de 50 Gy de radiación.[80]
    • Entre los sobrevivientes de leucemia infantil en el estudio de CCSS (N = 4151; 64,5 % tratados con irradiación craneal),6,1 % notificaron la presentación de un trastorno convulsivo y que las crisis convulsivas ocurrieron más de 5 años después del diagnóstico en 51 % de estos pacientes.[81]
  • Leucoencefalopatía. Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la irradiación craneal y la administración de dosis altas de metotrexato sistémico. Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a presentar volúmenes reducidos de sustancia blanca relacionados con la leucoencefalopatía.[48,53,82,83] Los cambios en la sustancia blanca a veces se acompañan de otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas y atrofia encefálicas.
  • Neuropatía periférica. Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica. Esta afección se presenta durante el tratamiento, y suele mejorar o desaparecer después de su conclusión.[84] Sin embargo, las dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estos fármacos pueden afectar el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[85]

    En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada del funcionamiento neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[86] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones en la capacidad de resistencia y movilidad. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.

  • Accidentes cerebrovasculares. Para obtener información sobre los accidentes cerebrovasculares, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad cerebrovascular.
  • Otras secuelas neurológicas. En un informe del CCSS en el que se compararon los efectos tardíos neurológicos autonotificados de 4151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44 % a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8 % a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2 %) y crisis convulsivas (7 %). Los niños tratados con regímenes que incluían irradiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tuvieron un aumento de riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[81]

    En un estudio transversal en el que se evaluó la morbilidad neurológica y la calidad de vida de 162 sobrevivientes de LLA infantil (mediana de edad en el momento de la evaluación, 15,7 años; mediana de tiempo a partir de la conclusión del tratamiento, 7,4 años) de acuerdo con un examen neurológico, se presentaron síntomas neurológicos en 83 % de los sobrevivientes, pero la morbilidad relacionada con los síntomas fue baja y la calidad de vida fue alta en la mayoría de ellos. Los síntomas más comúnmente notificados fueron neuropatía (63 %), cefalea (46,9 %), mareo (33,3 %) y dorsalgia (22,8 %). El sexo femenino, haber recibido 10 dosis o más de quimioterapia intratecal, la irradiación craneal, leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y antecedentes de recaída de la LLA se relacionaron con morbilidad neurológica.[7]

    Los estudios de neuroimaginología de sobrevivientes de LLA que recibieron irradiación y aquellos que no la recibieron exhiben una variedad de anomalías del SNC, como leucoencefalopatía, lagunas encefálicas, atrofia encefálica y calcificaciones distróficas (microangiopatía mineralizante). Entre estas, las anomalías en la integridad y el volumen de la sustancia blanca cerebral se correlacionaron con los desenlaces neurocognitivos.[45,53,82,83]

    También se observaron cavernomas en sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal. Se ha especulado que son el resultado de procesos angiogénicos en oposición a oncógenos.[87]

En el Cuadro 3 se resumen los efectos tardíos en el SNC y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso centrala
Tratamiento predisponente Efectos neurológicos Evaluación del estado de salud
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Fármacos derivados del platino (carboplatino y cisplatino) Neuropatía sensorial periférica Examen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina y vincristina) Neuropatía sensorial periférica o motriz (arreflexia, debilidad, pie caído y parestesias) Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta el encéfalo Leucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensoriales Antecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta las estructuras cerebrovasculares Complicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva) Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía en el encéfalo Déficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos del movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis de los nervios oculares, paresia de la mirada, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivas Examen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el encéfalo Hidrocefalia, disfunción de la derivación Radiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebral Vejiga neurogénica, incontinencia urinaria Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Neurocirugía en la columna vertebral Intestino neurogénico, incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto
Tratamiento predisponente Efectos neuropsicológicos Evaluación del estado de salud
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta el encéfalo, neurocirugía en el encéfalo Déficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento Evaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neuropsicológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una calidad de vida reducida u otras consecuencias psicosociales adversas. Los datos probatorios de una adaptación psicosocial adversa después del cáncer infantil se derivaron de una variedad de fuentes que abarcan desde los desenlaces notificados por pacientes o sus representantes hasta datos de desenlaces de registros poblacionales. Las primeras pueden ser limitadas por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y por la variación de métodos y lugares (encuestas clínica vs. encuestas a distancia) de las evaluaciones. Las últimas a menudo no se correlacionan bien con las características clínicas y de tratamiento que permitan la identificación de sobrevivientes con riesgo alto de déficits psicosociales.

Los sobrevivientes con déficits neurocognitivos son particularmente vulnerables a desenlaces psicosociales adversos que afectan el logro de la idoneidad social esperada en la edad adulta.

  • En un estudio poblacional de adultos sobrevivientes de tumores del SNC diagnosticados en la niñez o la adolescencia, los sobrevivientes tuvieron desenlaces significativamente más precarios en las funciones de autopercepción y autoestima que la población general. El sexo femenino, las secuelas físicas visibles, el tipo específico de tumor y el tratamiento con radioterapia craneal fueron pronósticos de los desenlaces precarios en la autopercepción.[88]
  • En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los múltiples indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más prevalentes en los sobrevivientes que notificaron una disfunción neurocognitiva.[4]
  • En conjunto, en los estudios en los que se evalúan los desenlaces psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC se indican déficits en competencia social que empeoran con el tiempo.[89] Estos incluyen problemas por el rechazo de pares y el aislamiento en la niñez o la adolescencia, así como la inhabilidad de cultivar amistades y relaciones románticas como adultos.
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos, tuvieron menos probabilidades de llevar una vida independiente como adultos que los hermanos del grupo de control.[42]
  • En un estudio de la St. Jude Lifetime Cohort con 224 sobrevivientes de tumores del SNC (mediana de edad actual, 26 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 18 años), el deterioro neurocognitivo se relacionó de forma significativa con logros educativos inferiores, desempleo y ausencia de vida independiente.[13]

Los sobrevivientes de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico. En un estudio longitudinal de más de 4500 sobrevivientes, se encontraron subgrupos de sobrevivientes con riesgo de presentar síntomas persistentes y crecientes de ansiedad y depresión durante un período de 16 años. Los sobrevivientes que notificaron dolor y empeoramiento del estado de salud tenían el mayor riesgo de presentar, con el tiempo, síntomas de ansiedad, depresión y somatización.[90]

Los sobrevivientes adultos de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar ideación suicida en comparación con los hermanos; es más probable que los sobrevivientes de tumores en el SNC notifiquen pensamientos suicidas. En un estudio del CCSS en el que se evaluó la prevalencia de la ideación suicida recidivante en 9128 adultos sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil, estos fueron más propensos a notificar ideas suicidas tardías (oportunidad relativa [OR], 1,9; IC 95 %, 1,5–2,5) e ideas suicidas recidivantes (OR, 2,6; IC 95 %, 1,8–3,8) en comparación con sus hermanos. Los antecedentes de crisis convulsivas de los sobrevivientes se relacionaron con el doble de probabilidad de presentar ideación suicida.[91] En un estudio poblacional en el que se evaluó el suicidio entre adultos tratados por cáncer antes de los 25 años, el riesgo absoluto fue bajo (24 casos entre 3375 defunciones), pero el cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de suicidio aumentó entre quienes se trataron por cáncer en la niñez (0–14 años; CRI, 2,5 IC 95 %, 1,7–3,8) en la adolescencia y la adultez temprana (15–24 años; CRI, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,6).[92]

La presencia de afecciones crónicas también puede afectar aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron las consecuencias psicológicas en sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22 % de los sobrevivientes y 8 % de los hermanos del grupo de control notificaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15 % de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo tres veces más alto en comparación con los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[93] En un informe del CCSS se notificó que la presencia de afecciones pulmonares, endocrinas y cardíacas crónicas se vinculó con un aumento de riesgo de síntomas de sufrimiento psicológico en una muestra de 5021 adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[94]

La incorporación de exámenes de detección psicológicos en las consultas médicas de los sobrevivientes de cáncer infantil pueden ser valiosas; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes vuelven a los consultorios de seguimiento a largo plazo quizás produzca una submuestra sesgada de los sobrevivientes con más dificultades y sea más difícil establecer tasas precisas de prevalencia. En una revisión de la adaptación conductual, emocional y social de los sobrevivientes de tumores encefálicos infantiles, se ilustra este punto: la prevalencia de la adaptación psicológica inadecuada oscila entre 25 y 93 %.[95] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizaron exámenes de detección sistemáticos de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 personas obtuvieron un resultado positivo (lo que indica sufrimiento psicológico) y 14 personas notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico fueron, entre otros, la insatisfacción de las personas con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con irradiación craneal. En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de los aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, 80 % de los sobrevivientes no presentaron dificultades al completar la tarea.[96] Estos datos apoyan la viabilidad y la importancia de la evaluación constante de los trastornos psicosociales en un entorno clínico.

(Para obtener más información sobre el sufrimiento psicológico y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento).

Tensión postraumática después del cáncer infantil

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, en general, en los estudios se revelan índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer: habitualmente, estos no son más altos que los de niños sanos en las comparaciones.[97] El estilo de adaptación del paciente y los padres son factores determinantes importantes de TTPT en el entorno de la oncología pediátrica.[98,99]

Se notificó que la prevalencia de TTPT y síntomas de tensión postraumática es de 15 a 20 % en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[100]

  • Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[101,102]
  • Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9 %) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT. Esto fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones con los hermanos.[103] En este estudio, el TTPT se relacionó estrechamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a 20 000 dólares, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes tratados con irradiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo particularmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo del cáncer también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.

Dado que la evitación de lugares y personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la capacidad de obtener una adecuad atención de la salud. Aquellas personas que tienen TTPT perciben mayores amenazas actuales para su vida o la vida de sus hijos. Otros factores de riesgo son funcionamiento familiar deficiente, disminución del apoyo social y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[104]

Consecuencias psicosociales en niños, adolescentes y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se enfocó en personas que presentaron cáncer durante la niñez. Se sabe poco acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer que se presenta en la adolescencia o del efecto del cáncer infantil en los desenlaces psicosociales de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ).

Datos probatorios (consecuencias psicosociales en sobrevivientes de cáncer AAJ):

  1. Se comparó a sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado durante la adolescencia (entre los 15 y 18 años) (N = 825) con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer.[105]
    • Las mujeres sobrevivientes de cáncer en la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde.
    • Fue más probable que los sobrevivientes varones vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo.
    • Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer se hubieran casado o tenido hijos. Los sobrevivientes eran mucho más grandes en el momento de casarse por primera vez y en el momento del nacimiento de su primer hijo que aquellos controles de la muestra ajustada por edad.
    • Los sobrevivientes de esta cohorte estaban mucho menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control en la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[106]
  2. En una encuesta con 4054 AAJ sobrevivientes de cáncer y 345 592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, se notificaron los siguientes resultados:[107]
    • Fue más probable que los sobrevivientes AAJ de cáncer fumaran (26 vs. 18 %), fueran obesos (31 vs. 9 %) y sufrieran de afecciones crónicas como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7 %), hipertensión (35 vs. 9 %), asma (15 vs. 8 %), incapacidades (36 vs 18 %) y salud mental precaria (20 vs. 10 %).
    • También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15 %).
  3. En el CCSS, se evaluaron los desenlaces en 2979 adolescentes sobrevivientes de cáncer y de 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en 6 dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[108]
    • Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (IC 99 %, 1,1–2,1) que los hermanos de presentar síntomas de depresión o ansiedad, y 1,7 veces más alta de exhibir comportamientos antisociales que los hermanos (IC 99 %, 1,3–2,2).
    • Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de los hermanos.
    • Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial.
    • Los tratamientos dirigidos al SNC (radioterapia craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de desenlaces conductuales adversos.
  4. En otro estudio del CCSS, se evaluó el funcionamiento psicológico y neurocognitivo de 2589 sobrevivientes a largo plazo de un cáncer diagnosticado cuando eran adolescentes o adultos jóvenes.[109]
    • En comparación con la cohorte de hermanos, los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico siendo adolescentes o adultos jóvenes notificaron tasas más altas de depresión (OR, 1,55; IC 95 %, 1,04–2,30) y ansiedad (OR, 2,00; IC 95 %, 1,17–3,43) y más problemas cognitivos que afectaban el rendimiento funcional (OR, 1,72; IC 95 %, 1,21–2,43), la regulación emocional (OR, 1,74; IC 95 %, 1,26–2,40) y la memoria (OR, 1,44; IC 95 %, 1,09–1,89).
    • Los sobrevivientes de linfoma y sarcoma que recibieron el diagnóstico durante la adolescencia tardía tuvieron menor riesgo de problemas psicosociales y neurocognitivos en comparación con quienes recibieron el diagnóstico antes de los 11 años de edad. Estos desenlaces no difirieron según la edad en el momento del diagnóstico en los sobrevivientes de leucemia o tumores del SNC.
    • Fue menos probable que aquellos sobrevivientes que recibieron el diagnóstico cuando eran adolescentes o adultos jóvenes obtuvieran una educación universitaria, trabajaran a tiempo completo, contrajeran matrimonio o vivieran de forma independiente en comparación con sus hermanos del grupo de control; los desenlaces en el dominio social se relacionaron con síntomas neurocognitivos.
  5. En un estudio de seguimiento del CCSS se evaluaron los perfiles de síntomas comórbidos de 3993 adolescentes (13–17 años) tratados por cáncer.[110] En el análisis de perfil latente se identificaron cuatro perfiles de síntomas:
    • Sin síntomas importantes.
    • Síntomas internalizados elevados (ansiedad o depresión, retraimiento social y problemas de atención).
    • Síntomas externalizados elevados (comportamiento obstinado y problemas de atención).
    • Síntomas internalizados y externalizados elevados.

    Los resultados generales apoyan la idea de que los síntomas de comportamiento, emocionales y sociales frecuentemente ocurren conjuntamente en los adolescentes sobrevivientes, y se vinculan con exposiciones al tratamiento (radiación craneal, corticoesteroides y metotrexato) y efectos tardíos (obesidad, dolor relacionado con el cáncer y alteraciones sensoriales).

Cabe señalar que el aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en los adultos.[111] Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas y sustentan la necesidad de que, de forma rutinaria, se realicen exámenes de detección y se traten los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.

Debido a los retos que enfrentan los adolescentes y los adultos jóvenes en el momento del diagnóstico del cáncer y en el curso del seguimiento a largo plazo, quizá sea útil que este grupo acceda a programas que aborden los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que afectan su transición a la supervivencia.[112,113]

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los efectos tardíos psicosociales, incluso los factores de riesgo, la evaluación y orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales

Aspectos generales

La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía local pueden causar varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de los datos probatorios actuales relacionados con este desenlace es limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:

Anomalías en el desarrollo dental

Las anomalías en el desarrollo dental que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son ausencia de desarrollo dental, hipodoncia, microdoncia, hipoplasia del esmalte y deformidad de las raíces.[1-9] La prevalencia de hipodoncia ha variado mucho en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación. Los tratamientos del cáncer que se relacionaron con anomalías en el desarrollo dental son la radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello, cualquier tipo de quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los niños menores de 5 años tienen el riesgo más alto de presentar anomalías dentales, como agenesia de las raíces, dentición tardía, defectos en el esmalte o número excesivo de caries relacionadas con la interrupción de la actividad de los ameloblastos (que elaboran el esmalte) y de los odontoblastos (que elaboran la dentina) en los primeros años de vida.[3]

Los siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo dental:

  • La radiación dirigida a la cavidad oral o a las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías dentales porque los ameloblastos se pueden dañar de modo permanente con dosis tan bajas como de 10 Gy.[3,5,6,10] Sin embargo, el grado más importante de aplasia dental o erupción demorada se presenta en los niños más pequeños (<4 años) expuestos a dosis de radiación de 20 Gy o más.[11] Es posible que los dientes en desarrollo se irradien en el curso del tratamiento de los sarcomas de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, la leucemia del sistema nervioso central y el cáncer de nasofaringe, y como componente de la irradiación corporal total (ICT). Las dosis de 10 a 40 Gy a veces causan acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[12] Se notificaron anomalías dentales importantes, como la hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía en más de 85 % de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación superiores a 40 Gy.[4,5]
  • La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo dental.[3,6,7] La quimioterapia para tratar la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte.[13-15] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y un aumento de la exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo significativos de las anomalías en el desarrollo dental en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
  • Es posible que el acondicionamiento para un TCMH, en particular con los regímenes de ICT, produzca agenesia dental y malformaciones en las raíces. Los niños más pequeños que no han desarrollado la dentadura secundaria son los más vulnerables.[1,2,6] Los niños que se someten a TCMH con ICT a veces presentan raíces en forma de V, microdoncia, hipoplasia del esmalte o cierre apical prematuro.[1,2,8] Cuanto más joven es el paciente en el momento del tratamiento con TCMH, más graves serán los problemas del desarrollo dental y más deficiente será el crecimiento vertical de la parte inferior de la cara. Estos pacientes con riesgo alto necesitan una vigilancia atenta e intervenciones adecuadas.[9]

Disfunción de las glándulas salivales

La xerostomía, sensación de boca seca, es un posible efecto secundario de la irradiación dirigida a la cabeza y el cuello, o el TCMH, que puede afectar gravemente la calidad de vida. Las complicaciones de la reducción de la secreción salival son un mayor número de caries, susceptibilidad a las infecciones orales, problemas para dormir y dificultades para masticar, deglutir y hablar.[16,17] La prevalencia de la disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimulada o no estimulada).[18] En general, la prevalencia de xerostomía persistente autonotificada después del tratamiento es baja en los sobrevivientes de cáncer infantil. En el CCSS, la prevalencia de la xerostomía autonotificada en los sobrevivientes fue de 2,8 % en comparación con 0,3 % en los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]

  • La irradiación accidental de las glándulas salivales relacionada con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o el linfoma de Hodgkin produce un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, que quizás se revierta después de dosis de menos de 40 Gy, pero tal vez sea irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizadora.[16]
  • La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[16] En un solo estudio de pacientes pediátricos se demostró un exceso de riesgo (oportunidad relativa, 12,32 [2,1–74,4]) de disminución de las tasas de flujo de saliva estimulado en pacientes tratados con ciclofosfamida; sin embargo no se evaluaron las caries dentales ni la xerostomía notificada por el paciente.[7]
  • Los receptores de TCMH tienen un mayor riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento para el trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con la enfermedad dental resultante. En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, 60 % de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de ICT en una sola dosis tuvieron una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con 26 % en aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[19] En contraste, en otro estudio, la prevalencia de disminución de la secreción salival no difirió en los sobrevivientes a largo plazo según los regímenes de acondicionamiento (dosis única de ICT, 47 %; ICT fraccionada, 47 %; busulfano, 42 %).[20]
  • Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[6]

Anomalías en el desarrollo craneofacial

La alteración del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello; se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[5,21,22] El grado y la gravedad del desfiguramiento osteomuscular se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, y el volumen y la dosis de la radioterapia; se observa un riesgo más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron 30 Gy o más. Suelen ser necesarias varias intervenciones quirúrgicas para corregir las anomalías cosméticas y funcionales.

Atención posterior al tratamiento

En algunos estudios se indica que quizás sea beneficioso usar productos con fluoruro o los enjuagues con clorhexidina para los pacientes sometidos a radioterapia.[23] Las caries son una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo salivales. El uso de fluoruro tópico reduce considerablemente la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[17]

Se notificó que la frecuencia de las visitas dentales de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubica por debajo de la recomendación de la American Dental Association de que todos los adultos visiten al odontólogo una vez por año.[24] En las Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines, se recomienda limpieza dental y exámenes dos veces por año para todos los sobrevivientes de cáncer infantil. Estos hallazgos proporcionan más razones a los proveedores de atención de la salud para alentar a los sobrevivientes del tratamiento del cáncer en la niñez a someterse a evaluaciones del cuidado y a higiene dentales. (Para obtener más información sobre las complicaciones orales, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

En el Cuadro 4 se resumen los efectos tardíos orales y dentales, y los exámenes de detección del estado de la salud oral correspondientes.

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentalesa
Terapia predisponente Efectos orales o dentales Exámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier tipo de quimioterapia; radiación con efecto en la cavidad oral Anomalías del desarrollo dental; agenesia de dientes o raíces; microdoncia; adelgazamiento o acortamiento de las raíces y displasia del esmalte Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral Oclusión dental defectuosa y disfunción de la articulación temporomandibular Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral; trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Xerostomía o disfunción de las glándulas salivales; enfermedad periodontal; caries; cáncer oral (carcinoma de células escamosas) Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Tratamiento complementario con sustitutos de saliva, hidratantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Radiación que afecta la cavidad oral (≥40 Gy) Osteorradionecrosis Antecedentes: curación deficiente o tardía después de procedimientos dentales
Examen: dolor persistente de mandíbula, hinchazón o trismo
Es posible que los estudios de imaginología (radiografía, exploración por TC o IRM) ayuden a realizar el diagnóstico
A veces se necesita una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Considerar el tratamiento con oxígeno hiperbárico

Vías digestivas

Aspectos generales

El tubo gastrointestinal (GI) es sensible a los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. Sin embargo, estas modalidades importantes de tratamiento también causan problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis. Los informes publicados sobre las consecuencias a largo plazo en el tubo GI son limitados por la recopilación retrospectiva de los datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Los conceptos clave sobre las complicaciones GI observadas en los sobrevivientes de cáncer infantil son los siguientes:

  • Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:
    • El cáncer y su tratamiento pueden aumentar el riesgo de efectos tardíos en el tubo digestivo superior e inferior. La intensidad de la dosis de la quimioterapia y el uso de irradiación dirigida al abdomen afecta el riesgo de efectos tardíos en el tubo digestivo.
    • La intensidad de la dosis de quimioterapia y la administración de irradiación abdominal afecta el riesgo de efectos tardíos en el tubo digestivo.
    • La cirugía abdominal aumenta el riesgo de adhesiones y predispone a los pacientes a obstrucción intestinal posoperatoria.
  • Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el aparato digestivo:
    • Dismotilidad esofágica.
    • Reflujo gastroesofágico.
    • Gastritis, enteritis o colitis.
    • Disfunción de la motilidad GI (diarrea, estreñimiento, obstrucción intestinal).
    • Neoplasias malignas subsiguientes.

Consecuencias gastrointestinales en determinados estudios de cohortes

Las siguientes son las consecuencias gastrointestinales (GI) en determinados estudios de cohortes:

  • En los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6 % a los 20 años (25,8 % para las complicaciones del tubo GI superior y 15,5 % para las complicaciones del tubo GI inferior) desde el diagnóstico del cáncer, lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones del tubo GI superior (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,6–2,0) y de complicaciones del tubo GI inferior (RR, 1,9; IC 95 %, 1,7–2,2) en comparación con los hermanos del grupo de control. Los siguientes son los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones GI:[25]
    • Mayor edad en el momento del diagnóstico.
    • Intensificación del tratamiento (antraciclinas por complicaciones GI superiores y alquilantes por complicaciones GI inferiores).
    • Radioterapia abdominal.
    • Cirugía abdominal.
  • En otro estudio de cohortes de niños tratados por leucemia mieloide aguda con quimioterapia sola se encontró que los trastornos GI fueron relativamente infrecuentes y no difirieron significativamente de los notificados por los hermanos del grupo de control.[26]
  • La lesión tardía por radiación dirigida a las vías digestivas se atribuye a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, úlceras, estenosis o perforación, caracterizadas por hipoabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infecciones.[27-29] En general, las dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy se pueden administrar en el intestino delgado sin morbilidad importante a largo plazo. Las dosis mayores de 40 Gy causan obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[30] Los fármacos quimioterapéuticos sensibilizadores, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

Efectos del tipo histológico del cáncer en los desenlaces gastrointestinales

Los tumores intrabdominales son un lugar relativamente común para varios tumores malignos pediátricos, como el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma. Los tumores intrabdominales a menudo necesitan tratamiento multimodal y, en ocasiones, es necesaria la resección del intestino, así como quimioterapia o radioterapia que afectan el intestino. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean en especial propensos a producir problemas a largo plazo en las vías digestivas.

En un número limitado de informes, se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radioterapia:[31-35]

  • En un estudio se evaluaron en detalle los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radioterapia dirigida a todo el abdomen (10–40 Gy) y al campo afectado (25–40 Gy), y expuestos a intervenciones adicionales que los predispusieron a complicaciones en el tubo GI, como laparotomía en 43 pacientes (98 %) y quimioterapia en 25 pacientes (57 %).[31] Se observó obstrucción tardía del intestino delgado en 36 % de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y 7 años; en todos los casos precedida por toxicidad tardía en el intestino delgado.
  • En el CCSS se evaluó la incidencia y el riesgo de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico en 12 316 sobrevivientes a 5 años (2002 con tumores abdominopélvicos y 10 314 sin este tipo de tumores) y 4023 hermanos. Los diagnósticos más comunes en los sobrevivientes con tumores abdominopélvicos fueron tumor de Wilms y neuroblastomas, pero también se incluyeron sarcomas de tejidos blandos, linfomas y tumores óseos. La incidencia acumulada de una obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico a los 35 años fue de 5,8 % en los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, 1,0 % entre aquellos sin tumores abdominopélvicos y 0,3 % en los hermanos. El riesgo alto de obstrucción intestinal que exigiera tratamiento quirúrgico se relacionó con la presencia de un tumor abdominopélvico (cociente de tasas de incidencia ajustado [CTA], 3,6; P < 0,001) y la exposición a la radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis dentro de los 5 años siguientes al diagnóstico de cáncer (CTA, 2,4; P < 0,001). En los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico fue de 12 años (intervalo, 8–19 años). El linfoma se relacionó con la incidencia acumulada más alta de obstrucción intestinal tardía que exigiera tratamiento quirúrgico (7,2 % a los 35 años del diagnóstico). El riesgo alto de obstrucción se relacionó con la presencia de un tumor abdominopélvico y con la exposición previa a radioterapia abdominal o pélvica.[36]
  • Según informes del Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad GI en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, en pocas ocasiones se observaron anomalías en el intestino irradiado.[32,33,35] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca de 10 % de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular, y de vejiga o próstata; estas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica y la formación de estenosis o fístulas intestinales.[32,35]

En el Cuadro 5 se resumen los efectos tardíos en las vías digestivas y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 5. Efectos tardíos en el aparato digestivoa
Terapia predisponente Efectos gastrointestinales Exámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica Estenosis esofágica Antecedentes: disfagia y pirosis
Dilatación del esófago y cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestino Enterocolitis crónica, fístulas y estenosis Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino; laparotomía Obstrucción intestinal Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos y estreñimiento
Examen: sensibilidad a la palpación, defensa abdominal y distensión (episodio agudo)
Obtención de una radiografía RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al tratamiento clínico
Cirugía pélvica y cistectomía Incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico y encopresis
Examen del recto

Complicaciones hepatobiliares

Aspectos generales

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[37] Debido a que muchos quimioterapéuticos y la radiación son hepatotóxicos, las anomalías transitorias del funcionamiento hepático son comunes durante el tratamiento. Las complicaciones hepáticas agudas graves son poco frecuentes. Los sobrevivientes de cáncer infantil presentan, en ocasiones, una lesión hepática prolongada. Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:

  • No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
  • Los niños con tumores primarios del hígado que necesitan una resección importante del hígado, o incluso un trasplante, tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a radioterapia dirigida al hígado tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesión hepática.

Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y el efecto progresivo de la hepatitis viral u otras complicaciones infecciosas, exigen atención adicional en futuros estudios.

Tipos de complicaciones hepatobiliares

  • Elevación asintomática de biomarcadores sanguíneos.Los biomarcadores sanguíneos son los siguientes: alanina-aminotransferasa (ALT), aspartato-aminotransferasa (AST) y γ-glutamiltransferasa (GGT). La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de progreso lento. Investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7 % de 1362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento 12,4 años desde el diagnóstico) evaluada mediante ALT para la lesión hepatocelular y mediante GGT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALT y GGT evaluados por medio de análisis multivariantes incluyeron un tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, un índice de masa corporal (IMC) más alto, un consumo de alcohol más alto y un tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con concentraciones elevadas de GGT.[38] En un informe del CCSS, la probabilidad de que los sobrevivientes de cáncer infantil notificaran un problema de salud hepático fue más del doble y la probabilidad de que notificaran cirrosis fue casi nueve veces más alta en comparación con los hermanos del grupo de control.[25]

Las complicaciones hepatobiliares que se notifican menos son las siguientes:

  • Colelitiasis. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por canalización ileal, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radioterapia abdominal y TCMH.[39,40] La colecistopatía fue la afección hepática más frecuente de aparición tardía notificada entre los participantes del CCSS, con un doble de exceso de riesgo que los hermanos del grupo de control (RR, 2,0; IC 95 %, 2,0–40,0).[25]
  • Hiperplasia nodular focal. Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasias nodulares focales se han observado de manera accidental después de la administración de quimioterapia o TCMH.[41,42] Se piensa que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1 % en algunos artículos; sin embargo,[42] es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35 % a los 150 meses del trasplante.[41] Si bien las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, las imágenes con IRM por lo general son diagnósticas a menos que las lesiones crezcan o los pacientes tengan síntomas preocupantes.
  • Hiperplasia nodular regenerativa. La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero es posible que representen una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[43]Esta afección se ha observado con poca frecuencia en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con irradiación dirigida al hígado o sin esta.[44,45] A veces se necesita realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.
  • Cambio en la grasa microvesicular. En una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93 % de los pacientes y siderosis en hasta 70 % de los pacientes.[46] Se presentó fibrosis en 11 % de los pacientes, que se relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de lipoproteínas de baja densidad (LDL). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radioterapia craneal antes de un trasplante de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[47] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de la esteatohepatitis o el síndrome metabólico.
  • Sobrecarga de hierro relacionada con transfusiones. Las transfusiones de glóbulos rojos pueden producir una acumulación excesiva de hierro debido a la interrupción de la homeostasis del almacenamiento y la distribución de hierro cuando el hierro exógeno se almacena en los órganos. Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en pacientes de cáncer en la niñez, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad permanecen caracterizados de modo incompleto. La IRM se ha convertido en un medio preciso y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos y sistemas.[48,49] En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de mediana de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última transfusión), las concentraciones de hierro en las IMR estaban elevadas en el hígado (49,3 %) y el páncreas (26,4 %), pero no en el corazón. En un análisis multivariante, el volumen acumulado de concentrados de eritrocitos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[48] Se necesitan más investigaciones para caracterizar mejor a los sobrevivientes en riesgo de sobrecarga clínica importante de hierro relacionada con transfusiones que se pueden beneficiar de intervenciones para reducir la carga de hierro y la disfunción orgánica.

Factores de riesgo de complicaciones hepatobiliares relacionadas con el tratamiento

El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de complicaciones hepatobiliares de presentación tardía. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con causas microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas, tóxicas y otras.

  • Quimioterapia Los fármacos quimioterapéuticos con potencial hepatotóxico comprobado son los antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas; en particular, 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis progresiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que presentaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[50-52] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[53,54]

    También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ICT, busulfano o ciclofosfamida, y carmustina o ciclofosfamida, o etopósido.[55] Debido a que la dosis alta de ciclofosfamida es común a todos estos regímenes, los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida resultantes del metabolismo variable del fármaco se han especulado como un factor causal.

  • Radioterapia. La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[56] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66 % de acuerdo con el volumen de hígado afectado y la reserva hepática.[56,57]

    De acuerdo con datos limitados obtenidos de cohortes pediátricas tratadas en las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente inducida por la radiación después del tratamiento contemporáneo es infrecuente en los sobrevivientes a largo plazo sin afecciones predisponentes como la hepatitis vírica y la sobrecarga de hierro.[58] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[59-62] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[63]

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas. La disfunción hepática crónica en pacientes sometidos a TCMH tiene causas multifactoriales. Las causas más comunes de disfunción hepática crónica son la sobrecarga de hierro, la EICH crónica y la hepatitis vírica.[64] Los pacientes de EICH crónica en el tubo GI que presentan bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[65] Mientras que la disfunción hepática crónica se observa en más de la mitad de los sobrevivientes de trasplante de células madre a largo plazo, el curso de la enfermedad es de crecimiento lento.[66]

Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares

La hepatitis por los virus B y C puede complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y producir una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener una progresión clínica aguda más activa y una tasa más baja de infección crónica. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil osciló entre 5 y 50 % según la ubicación geográfica del centro notificador.[67-73]

Las hepatitis crónicas predispone a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. La infección simultánea con ambos virus acelera la progresión de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes reciben algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a veces no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomiendan los exámenes de detección según la fecha de diagnóstico y tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[74] En consecuencia, todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1972 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis B; todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1993 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis C y se deben derivan para analizar las opciones de tratamiento.

Atención posterior al tratamiento

Los sobrevivientes con disfunción hepática deberán recibir asesoramiento con respecto a los métodos de reducción de los riesgos para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse del consumo de alcohol y vacunarse contra los virus de la hepatitis A y B. En los pacientes de hepatitis crónica, también se deberán revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a los contactos sexuales.

En el Cuadro 6 se resumen los efectos tardíos hepatobiliares y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliaresa
Terapia predisponente Efectos hepáticos Exámenes de detección de la salud e intervenciones
ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, y TCMH Disfunción hepática Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, y TCMH Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal Examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST, concentración de bilirrubina y de plaquetas
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o las vías biliares, y TCMH Fibrosis hepática o cirrosis Examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Exámenes de detección de hepatitis vírica en pacientes con funcionamiento hepático anómalo que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta el hígado o las vías biliares Colelitiasis Antecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con el consumo de alimentos grasos y flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se consideró que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o irradiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[75-77]

A continuación se presenta un resumen de estudios seleccionados de cohortes de pacientes de cáncer que sustentan esta relación:

  • En un estudio retrospectivo de cohortes con base en autonotificaciones de 2520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radioterapia dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta la administración de 20 a 29 Gy; luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radioterapia, el RR de diabetes mellitus fue de 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de someterse a radioterapia fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 16 %.[78]
  • En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42 % menores de 25 años en el momento del diagnóstico). Después de una mediana de seguimiento de 21,5 años, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 8,3 % (IC 95 %, 6,9–9,8 %) para toda la cohorte y de 14,2 % (IC 95 %, 10,7–18,3 %) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica. Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un aumento de 2,3 veces en el riesgo de diabetes mellitus en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.[79]
  • En un informe del CCSS en el que se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos del grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, el IMC y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,3–2,5; P < 0,001). Se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, la ICT o la radioterapia abdominal. Además, los sobrevivientes fueron mucho más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[80]

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  79. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al.: Risk of diabetes mellitus in long-term survivors of Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (29): 3257-63, 2014. [PUBMED Abstract]
  80. Meacham LR, Chow EJ, Ness KK, et al.: Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer--a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (1): 170-81, 2010. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

La disfunción endocrina es muy común entre los niños sobrevivientes de cáncer infantil; en especial aquellos tratados con cirugía o radioterapia que comprometen los órganos productores de hormonas, así como aquellos que reciben quimioterapia con alquilantes.

Ampliar El gráfico muestra la prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento por sexo.
Figura 6. Prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento, por sexo. Derechos de autor © 2013, European Society of Endocrinology.

La prevalencia de los trastornos endocrinos específicos aumenta con los siguientes factores:[1-3]

  • Factores del paciente (por ejemplo, edad en el momento del tratamiento y sexo).
  • Factores del tratamiento (por ejemplo, dosis de radiación y volumen tratado).
  • Tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación (por lo general aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación [consultar la Figura 6]).

Los efectos tardíos endocrinológicos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[4,5] La primera es más común después de recibir tratamiento por tumores en el sistema nervioso central (SNC): se notificó que esta prevalencia fue de 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de su eje hipotalámico-hipofisario.[3]

En las siguientes secciones se ofrece un resumen de la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de insuficiencia endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

Glándula tiroides

La disfunción tiroidea es un efecto tardío frecuente de la radioterapia dirigida a los campos que incluyen la tiroides para tratar el linfoma de Hodgkin (LH), los tumores de encéfalo, los sarcomas de cabeza y cuello y la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Hay pruebas considerables que vinculan la exposición a la radiación con anomalías tiroideas, pero la prevalencia de afecciones específicas varía mucho porque los estudios están limitados por el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento con radiación, el tiempo desde la exposición a la radiación y el método de confirmación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluación clínica o evaluación diagnóstica con imágenes).

Las anomalías tiroideas observadas en exceso en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:

  • Hipotiroidismo primario.
  • Hipertiroidismo.
  • Bocio.
  • Nódulos.

Hipotiroidismo

De los niños tratados con radioterapia, la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más tarde. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para establecer el diagnóstico.[6] Las anomalías que se notifican con más frecuencia son las siguientes:

  • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
  • Disminución de la tiroxina (T4).
  • Elevación de la TSH y disminución de T4.

El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la TSH con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la TSH y una disminución de la T4. El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

Se ha notificado un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello que expone la glándula tiroides; en particular, en sobrevivientes de LH.

Datos probatorios (prevalencia y factores de riesgo del hipotiroidismo):

  1. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1086 pacientes tratados en 62 centros; entre ellos, 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.[7] Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9 %, mediana de seguimiento, 40 meses): 60 pacientes (22,7 %) exhibieron valores patológicos.
    • En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes tratados con dosis de radiación de 15 a 25 Gy dirigidas a la glándula tiroides tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroides tuvieron un CRI de 3,768 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  2. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoevaluación.[8]
    1. De 1791 sobrevivientes, 34 % notificaron un diagnóstico de por lo menos con una anomalía tiroidea.
    2. Para el hipotiroidismo, hubo una respuesta clara a la dosis (consultar la Figura 7) con un riesgo a 20 años de:
      • 20 % para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
      • 30 % para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
      • 50 % para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    3. En comparación con el grupo de control de hermanos, el riesgo relativo (RR) de hipotiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo fue de 8,0 y el de nódulos tiroideos fue de 27,0.
    4. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de hipotiroidismo e hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Para los nódulos, el riesgo aumentó después de 10 años del diagnóstico. Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.
    Ampliar
    Figura 7. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos de Childhood Cancer Survivor Study. Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, september 1, 2000. Derechos de autor 2000, The Endocrine Society
  3. En un informe más reciente del CCSS, se compararon los datos autonotificados de 14 290 sobrevivientes con los datos de 4031 hermanos del grupo de control.[2]
    • El RR de hipotiroidismo fue de 3,8 y el de hipertiroidismo fue de 2,5; el RR de ambos siguió siendo significativamente más alto en los sobrevivientes en comparación con los controles, incluso sin administración de radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.
    • Estos resultados indican la necesidad de poner en práctica estrategias de supervisión individualizadas y continuas a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer infantil.

Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, que pueden ser benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[2,8-12] La manifestación clínica de una neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos, a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con el intervalo de dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer de tiroides aumentó con dosis de radiación de hasta 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[12]

Los siguientes factores se vinculan con un aumento de riesgo de nódulos tiroideos:

  • Tiempo desde el diagnóstico, sexo femenino y dosis de radiación. En un estudio de sobrevivientes de LH, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo importantes para la presentación de nódulos tiroideos.[8] En una cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a los 2 años de edad, tratados antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento del cáncer infantil y se estabilizó en dosis que excedieron los 10 Gy.[10]
  • Edad en el momento de la radioterapia. En la misma cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a los 2 años de edad, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto cuando la radioterapia se administró antes de los 5 años; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[10] Una edad menor durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[9-12]
  • Exposición al yodo l 131-metayodobenzilguanidina (131l-MIBG). Durante la niñez y la adolescencia hay una mayor incidencia de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-MIBG. Los niños tratados con 131l-MIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo del funcionamiento tiroideo sino, también, por la presentación de nódulos o cánceres de tiroides.[13]
  • Quimioterapia. Si bien se sabe que el riesgo de cáncer de tiroides aumenta con la exposición a la radioterapia y al 131I-MIBG, también se observó un aumento de riesgo de nódulos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radiación.[2,9,10]

    En un estudio combinado de dos cohortes de 16 757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes de cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en quienes no se expusieron a la radioterapia.[14] En el CCSS, el RR de presentar cáncer de tiroides fue de 2,5 (P < 0,01) en los sobrevivientes que no se trataron con radiación dirigida a la tiroides en comparación con los hermanos del grupo de control.[2] La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil a partir de los factores de riesgo demográficos y del tratamiento son áreas de investigación activa.[15]

En varias investigaciones se demostró la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para identificar nódulos tiroideos o cánceres de tiroides, y para distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[16-18] Sin embargo, los exámenes de detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúan siendo polémicos por la carencia de datos que indiquen un beneficio de supervivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser de crecimiento lento, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[19] Los grupos de expertos se abstienen de promover o disuadir el uso de la ecografía como instrumento de detección del cáncer de tiroides; ello continúa siendo un área activa de investigación.[20]

(Para obtener más información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes).

Disfunción tiroidea posterior a un trasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la niñez tienen un aumento de riesgo de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho menor (15–16 %) luego de una irradiación corporal total (ICT) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ICT (46–48 %). Tradicionalmente, los regímenes en los que no se utiliza la ICT no se relacionaron con un riesgo mayor. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento de riesgo de disfunción tiroidea no difirió entre los niños que recibieron un régimen con ICT o un régimen a base de busulfano (P = 0,48).[21] No se han estudiado otras terapias de dosis altas.

La deficiencia de TSH (hipotiroidismo de origen central) se describe más adelante con los efectos tardíos que afectan la hipófisis.

En el Cuadro 7 se resumen los efectos tardíos en la tiroides y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroidesa
Terapia predisponente Efectos endocrinos o metabólicos Evaluación del estado de salud
131I-MIBG = Yodo I 131-metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta la glándula tiroides y tiroidectomía Hipotiroidismo primario Concentración de TSH
Radiación que afecta la glándula tiroides Hipertiroidismo Concentración de T4libre
Concentración de TSH
Radiación que afecta la glándula tiroides, incluso 131I-MIBG Nódulos tiroideos Examen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo. Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria. En esencia, todos los ejes hipotalámicos-hipofisarios están en riesgo.[4,22-24]

Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil es a menudo limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación, los datos probatorios que vinculan este desenlace con la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral son bastante convincentes porque las personas afectadas suelen presentar anomalías metabólicas y de desarrollo temprano en el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

La diabetes insípida de origen central puede anunciar el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[25-27] En estas condiciones, es posible que la diabetes insípida se presente como una deficiencia hipofisaria aislada, aunque quizás hayan deficiencias adicionales de hormonas hipofisarias con la progresión del tumor. Sin embargo, la diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a un tumor muy cercano a la región selar o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.

No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.

Deficiencia hormonal de la adenohipófisis

Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.

Datos probatorios (prevalencia de la deficiencia hormonal de la adenohipófisis):

  1. En un estudio de una sola institución, se vigiló a 1713 adultos sobrevivientes de cáncer y tumores encefálicos infantiles (mediana de edad, 32 años) durante una media de seguimiento de 25 años.[24]
    • La prevalencia de los trastornos del eje hipotalámico-hipofisario fue de 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
  2. En un estudio de 748 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal y observados durante una media de 27,3 años, se notificó lo siguiente:[5]
    • La prevalencia puntual calculada de deficiencia adenohipofisaria hormonal fue de 46,5 % para la deficiencia de la hormona del crecimiento, 10,8 % para la deficiencia de la hormona luteinizante o foliculoestimulante, 7,5 % para la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides y 4 % para la deficiencia de la adrenocorticotropina; la incidencia acumulada aumentó con el seguimiento.

Las seis hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos
Hormona hipofisaria Factor hipotalámico Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona de crecimiento (HC) Hormona liberadora de la hormona de crecimiento +
Somatostatina
Prolactina Dopamina
Hormona luteinizante (HL) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona foliculoestimulante (HFE) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona estimulante de la tiroides (TSH) Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides +
Somatostatina
Hormona adrenocorticotrópica (HACT) Hormona liberadora de corticotropina +
Vasopresina +

Deficiencia de la hormona de crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. La deficiencia de la hormona de crecimiento es sensible a las dosis bajas de radiación. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación inicial es mucho más largo que para la deficiencia de la hormona de crecimiento.[28] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia fue de casi 35,6 %.[29]

Por lo general, la deficiencia de la hormona de crecimiento se observa en estos sobrevivientes a largo plazo por las dosis de radiación utilizadas para el tratamiento de los cánceres encefálicos infantiles. Entre 60 y 80 % de los pacientes de tumores encefálicos infantiles irradiados que recibieron dosis superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta sérica de la hormona de crecimiento (HC) a un estímulo que la provoque, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; cuanto más alta sea la dosis de radiación, más temprano se presenta la deficiencia de la hormona de crecimiento después del tratamiento.

Datos probatorios (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona de crecimiento):

  1. En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona de crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[30]
  2. En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona de crecimiento como una función exponencial del tiempo después de la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[31]
    • Se predijo que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona de crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo después de la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy.
    • Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50 % deficiencia de hormona de crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 8 8).

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Figura 8. Valor máximo de hormona de crecimiento (GH en la figura) según la dosis media dirigida al hipotálamo y el tiempo (meses) transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, valor máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}. Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volume 29, issue 36, pages 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Los niños tratados con terapia dirigida al SNC por leucemia también tienen un aumento de riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento.

Datos probatorios (riesgo deficiencia de la hormona de crecimiento en sobrevivientes de LLA infantil):

  1. En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA tratados con 24 Gy de radioterapia craneal, 18 Gy o no tratados con este tipo de radioterapia.[32]
    • El cambio en la talla, comparada con la talla normal de la población expresada como puntaje de desviación estándar (PDE), fue significativo en los 3 grupos, se observó una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
  2. En otro estudio se encontraron resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con 24 Gy de radioterapia craneal, de los cuales 74 % exhibían un PDE de -1 o más, y los restantes tenían puntajes de -2 o más.[33]
  3. Los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[34] En este estudio trasversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta de 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un riesgo mayor de talla baja en la edad adulta (PDE de la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
    • Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de talla baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 Gy vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y el sexo femenino.
  4. El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos por LLA fue estadísticamente significativo: -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[35]

Los niños sometidos a TCMH con ICT tienen un riesgo importante tanto de deficiencia de la hormona del crecimiento como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[36-38] El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal antes del trasplante para la profilaxis del SNC o el tratamiento de una leucemia.[39] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[38,40] pero no en otros.[41]

Datos probatorios (deficiencia de la hormona de crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):

  1. En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[42,43]
    • Disminución general en el PDE de la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de casi 1 PDE de la talla (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de la talla genética.
    • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la talla final.
    • Se encontró que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una talla adulta en el intervalo normal de la población general.
Terapia de reemplazo de la deficiencia de la hormona del crecimiento

La terapia de reemplazo de la deficiencia de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de talla óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética. El tratamiento con la hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[44] Las preocupaciones concernientes a la inocuidad del uso de rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento que estimula el crecimiento de un tumor en una población con un aumento de riesgo de segundas neoplasias.[45] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Se notificaron los siguientes resultados de estudios de sobrevivientes que recibieron tratamiento con hormona del crecimiento o que no lo recibieron.

Datos probatorios (terapia de reemplazo para la deficiencia de la hormona del crecimiento):

  1. En un estudio, se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[46]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento. Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[46] Cuando se hizo un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[47]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento, aquellos que lo recibieron tuvieron un exceso doble del riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P < 0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[46]
  2. En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[48]
  3. En un estudio del CCSS, se notificó específicamente sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC después de un período más largo de seguimiento.[49]
    • El cociente de tasas de incidencia ajustado de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento; ello indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de casos.[44-46]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante

La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal. Las dosis superiores a 18 Gy pueden producir pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE).[50]

Pubertad precoz de origen central

La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz de origen central puede conducir al cierre rápido de las placas de crecimiento esqueléticas y a una talla baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[51,52] El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención. También es importante señalar que la evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal. La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[51]

Los niños con tumores que crecen cerca de las vías hipotalámicas-hipofisarias u ópticas (incluso los pacientes de neurofibromatosis tipo 1) tienen el riesgo más alto de padecer de pubertad precoz de origen central.[52,53] La hidrocefalia también aumenta el riesgo de esta complicación.[53] Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[52,54,55] El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se puede determinar mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (o la edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[56]

Cuando es adecuado, se retrasa el avance de la pubertad mediante el uso de diversas preparaciones de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina, un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento; en especial, cuando se tratan simultáneamente otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[57]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona folículo estimulante (HFE), (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar con retraso puberal, interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico. El riesgo de deficiencia de HL u HFE es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; la deficiencia de HL/HFE después de la exposición a dosis bajas puede ocurrir en momentos posteriores.[5] Cuando se usan dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias de HL o HFE, con una incidencia acumulada de 10 a 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[58,59]

El tratamiento de estas deficiencias depende del reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciada. Es posible que los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se presenten gradualmente y pasen desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. Las personas con deficiencia de la TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4 libre y, concentraciones de TSH bajas o inapropiadamente normales.

El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; la deficiencia de TSH después de la exposición a dosis bajas de radiación se puede presentar en momentos diferidos.[5] La dosis de radiación dirigida al hipotálamo que supere 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la TSH (44 ± 19 % por dosis de ≥42 Gy y 11 ± 8 % por dosis de <42 Gy).[60] Esto les sucede hasta a 65 % de los sobrevivientes de tumores de encéfalo, a 43 % de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35 % de los receptores de trasplante de médula ósea, y a 10 a 15 % de los sobrevivientes de leucemia.[61,62]

También se puede presentar hipotiroidismo primario y de origen central combinados; estos reflejan lesiones separadas de la glándula tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la TSH quizás estén elevados y, además, la dinámica de secreción de la TSH tal vez sea anormal con un aumento mitigado o ausente de TSH, o un pico de respuesta diferida a la hormona liberadora de la TSH (TRH).[63] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil derivados para evaluar un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo combinado en 15 pacientes (7 %).[63] En los pacientes sometidos a ICT (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o radioterapia craneoespinal (dosis craneales totales fraccionadas superiores a 30 Gy), 15 % presentó hipotiroidismo combinado. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56 % presentó hipotiroidismo; entre estos, 38 % hipotiroidismo primario y 19 % hipotiroidismo de origen central.[64]

La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH. La dosis de levotiroxina se debe ajustar únicamente con las concentraciones plasmáticas de T4 Libre; dado el carácter de origen central de esta deficiencia, se espera que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento.

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos frecuente que otros déficits neuroendocrinos, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (independientemente de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[28,60,65-67] Si bien es poco frecuente, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy; se notificó que esta deficiencia se presentó en menos de 3 % de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[67]

Se deberá sospechar el diagnóstico cuando se miden concentraciones plasmáticas bajas de cortisol matutino (para el examen de detección, una concentración de cortisol recogida a las 8 a.m. que sea de 10 µg/dl o más reasegura la suficiencia de HACT, mientras que un valor de 5 µg/dl o menos hace sospechar la insuficiencia). Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la HACT con dosis bajas.[66] Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al eje hipotalámico-hipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.

Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT tal vez solo tengan síntomas leves a menos de que padezcan de otra enfermedad. Una enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y conducir a un curso más grave, prolongado o complicado que lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o sin detección puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

El tratamiento de la deficiencia de HACT se basa en el reemplazo con hidrocortisona, incluso dosis de estrés en situaciones de enfermedad para adaptar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.

Hiperprolactinemia

Se describió hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la TRH. En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la TRH suele ser exagerada.[28,68]

En general, la hiperprolactinemia puede generar retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. No obstante, la hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática, dada su frecuente relación con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario),

No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.

En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos en la hipófisis y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa
Terapia predisponente Efectos endocrinos o metabólicos Evaluación del estado de salud
HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante; IMC = índice de masa corporal T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Deficiencia de la hormona de crecimiento Evaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta las vías hipotalámica-hipofisarias u ópticas; hidrocefalia. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Pubertad precoz Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Concentraciones de HFE, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Deficiencia de gonadotropina Antecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
Examen: estadio de Tannerb
Concentraciones de HFE, HL, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Insuficiencia suprarrenal de origen central Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Hiperprolactinemia Antecedentes o examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Exceso de peso u obesidad Talla, peso e IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa) Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario. Hipotiroidismo de origen central TSHc Concentración de tiroxina libre (concentración de T4)

Testículo y ovario

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un aumento de riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer. Los datos probatorios de este desenlace varían desde afecciones clínicamente manifiestas que los sobrevivientes notifican hasta la evaluación retrospectiva de datos de historias clínicas y registros hospitalarios, así como de evaluaciones clínicas sistemáticas de cohortes bien caracterizadas desde el punto de vista clínico. Los estudios tienen limitaciones por el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el enfoque de tratamiento, el tiempo de tratamiento y el método de confirmación. A pesar de estas limitaciones, los datos probatorios convincentes indican que el síndrome metabólico se relaciona estrechamente con episodios cardiovasculares y mortalidad.

Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución pero, por lo general, incluyen una combinación de obesidad de origen central (abdominal) con por lo menos dos de las siguientes características:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados y reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [HDL]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2).[69]

Datos probatorios (prevalencia y factores de riesgo del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En un estudio, se vigiló a 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años) durante una mediana de seguimiento, 26,1 años.[70]
    • La prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6 %, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95 %, 1,22–1,69).
    • Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal.
    • Los componentes del síndrome metabólico, con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles, incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de HDL.
  2. En una cohorte europea de 184 adultos sobrevivientes de leucemia infantil (81,5 % presentaba LLA; mediana de edad, 21,2 años), se realizó el seguimiento durante una mediana de 15,4 años).[71]
    • La prevalencia de síndrome metabólico fue de 9,2 %.
    • La a exposición a la ICT tuvo una relación importante con el síndrome metabólico, con vínculos significativos entre la ICT y la hipertrigliceridemia, concentración baja de HDL y alteración de la glucosa en ayunas.
  3. La irradiación abdominal es un factor de riesgo adicional de síndrome metabólico. Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con irradiación abdominal también tienen un aumento de riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles.[72]
    • En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron grados más altos de presión arterial, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y porcentaje de grasa total evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.

Es posible que los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en particular los tratados con radioterapia craneal, exhiban una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo potencialmente modificables de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[70,71,73-77] La contribución de los factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico al riesgo de episodios cardíacos graves indica que los sobrevivientes son bastante aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[78]

En varios estudios se sustentaron los posibles beneficios de las modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Datos probatorios (modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. Los sobrevivientes que participaron en el St. Jude Lifetime Cohort Study y que cumplieron con un estilo de vida saludable para el corazón presentaron un riesgo más bajo de síndrome metabólico. Las mujeres (RR, 2,4; IC 95 %, 1,7–3,3) y los hombres (RR, 2,2; IC 95 %, 1,6–3,0) de la cohorte que no siguieron las recomendaciones alimentarias y las pautas de actividad física presentaron un exceso de riesgo de más del doble de presentar características clínicas de síndrome metabólico.[79]
  2. En una investigación del CCSS en la que se evaluó el efecto del ejercicio en el riesgo de enfermedad cardiovascular entre sobrevivientes de LH, se observó que el ejercicio vigoroso se relacionó con un riesgo más bajo de episodios cardiovasculares en forma dependiente de la dosis, independientemente del perfil de riesgo cardiovascular y el tratamiento. Los sobrevivientes que cumplieron con las directrices nacionales de ejercicio de intensidad vigorosa, presentaron una reducción de 51 % en el riesgo de algún episodio cardiovascular en comparación con aquellos que no siguieron las directrices.[80]

Metabolismo anómalo de la glucosa

La radioterapia abdominal y la ICT se reconocen cada vez más como factores de riesgo independientes de diabetes mellitus para los sobrevivientes de cáncer infantil.[2,71,72,74,81-85]

Datos probatorios (factores de riesgo de diabetes mellitus en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En un estudio de cohortes de un solo centro con 532 adultos (mediana de seguimiento, 17,9 años) sobrevivientes a largo plazo (mediana de edad, 25,6 años), se observó lo siguiente:[83]
    • El tratamiento, pero no la variación genética, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico.
    • Este síndrome fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3 %, P = 0,002) y abdominal (23,4 %, P = 0,009) que en los sobrevivientes que no la recibieron (10,0 %).
  2. En un estudio transversal, se evaluaron los factores de riesgo cardiovascular y resistencia a la insulina en una cohorte clínicamente heterogénea de 319 sobrevivientes de cáncer infantil durante 5 años o más desde el diagnóstico y 208 hermanos de control.[86]
    • La resistencia a la insulina fue significativamente más alta en los sobrevivientes tratados con cisplatino más radiación craneal (92 % de tumores de encéfalo) y en aquellos que recibieron corticoesteroides, pero no cisplatino (la mayoría de sobrevivientes de leucemia), en comparación con los hermanos.
    • La resistencia a la insulina no difirió entre los sobrevivientes tratados con cirugía sola y los hermanos.
    • Entre los sobrevivientes, el análisis de los fármacos quimioterapéuticos individuales no permitió encontrar relaciones con factores de riesgo cardiovascular o resistencia a la insulina. Sin embargo, en comparación con sus hermanos, casi todos estos fármacos parecían estar relacionados con un perfil de riesgo cardiovascular alto, caracterizado por una masa corporal total magra más baja, porcentaje alto de masa grasa y resistencia a la insulina cuando se examinaron individualmente.
  3. En una cohorte europea multicéntrica de 2520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento, 28 años), se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[84]
  4. En un informe del CCSS, se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos seleccionados al azar en el grupo de control; luego, se realizó un ajuste por edad, índice de masa corporal (IMC) y varios factores demográficos.[87]
    • El riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,03–2,05; P < 0,001).
    • Se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, radioterapia abdominal o ICT.
    • Los sobrevivientes fueron mucho más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.

En el Cuadro 10 se resumen los efectos tardíos del síndrome metabólico y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólicoa
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Irradiación abdominal. Irradiación corporal total. Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa) Talla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Composición corporal: peso insuficiente, sobrepeso y obesidad

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una composición corporal anormal, que incluye peso insuficiente (IMC, <18,5), sobrepeso (IMC, >25,0 a IMC, <30,0) u obesidad (IMC, ≥30,0). El IMC en el momento del diagnóstico se identificó como un factor importante para pronosticar peso insuficiente o sobrepeso durante el seguimiento; ello indica que los factores del entorno contribuyen a la aparición o la persistencia de una composición corporal anormal.[88,89]

Los investigadores del CCSS identificaron factores de riesgo relacionados con el tratamiento para el peso insuficiente; entre ellos ICT (mujeres) o irradiación abdominal (hombres), uso de alquilantes o antraciclinas.[89] En una cohorte holandesa de 893 sobrevivientes de cáncer infantil vigilados durante una mediana de casi 15 años, se relacionó el peso insuficiente con una prevalencia alta de estados de salud adversos moderados o graves, y con informes de una afección grave.[88]

Hasta la fecha, los pacientes de cáncer con un aumento de la incidencia de sobrepeso y obesidad son de manera predominante aquellos sobrevivientes de LLA [88,90-96]y tumores en el SNC [4,22] tratados con radioterapia craneal.[89,97] La presentación de obesidad después de recibir radioterapia craneal es multifactorial e incluye lo siguiente:[93,98,99]

  • Deficiencia de la hormona del crecimiento.
  • Sensibilidad a la leptina.
  • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.

Además, los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[100-105]

Además de los factores de tratamiento, los factores de estilo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores independientes de riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[106]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años de edad (RR, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95 %, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95 %, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de un antidepresivo específico (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95 %, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95 %, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95 %, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[106]

Alteraciones de la composición corporal posteriores a la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) se relacionan con obesidad; en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[75,91,93,107] Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen 4 veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres no tratadas por cáncer.[91] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes que las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o aquellas de la población general.[93] Estas mujeres también tienen un aumento importante de adiposidad visceral que se relaciona con resistencia a la insulina.[108,109]

Estos desenlaces se atenúan en los varones. No obstante, en un estudio de varones sobrevivientes a largo plazo de LLA (mediana de edad de 29 años), se observó una adiposidad corporal significativamente más alta que en los controles emparejados por edad, a pesar de tener peso e IMC normales. Los posibles indicadores de aumento de adiposidad son las concentraciones altas de leptina y concentraciones bajas de la globulina fijadora de hormonas. Los marcadores endocrinos testiculares en el suero (testosterona, HFE o inhibina B) no se relacionaron con la adiposidad corporal.[110]

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[94-96,111,112] En varios estudios se notificó q los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también exhiben cambios a largo plazo en la composición corporal, con aumentos relativos de grasa corporal [109,113-115] y adiposidad visceral en comparación con la masa magra.[108] Estos cambios no se detectan si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.

Datos probatorios (cambios de la composición corporal en adultos sobrevivientes de LLA infantil):

  1. En un estudio de cohorte con 365 adultos sobrevivientes de LLA (149 tratados con radioterapia craneal y 216 tratados sin este tipo de radioterapia) se compararon la composición corporal, el equilibrio energético y el estado físico con personas emparejadas según la edad, el sexo y la raza.[116]
    • Las mujeres sobrevivientes que no se expusieron a irradiación craneal tenían valores de composición corporal comparables a los de sus semejantes. Sin embargo, la circunferencia de la cintura, la proporción cintura-talla, y la masa grasa total y porcentual fueron más altos en los sobrevivientes varones y las mujeres sobrevivientes expuestas a radiación craneal que entre los miembros del grupo de comparación.
    • Los sobrevivientes de ambos sexos expuestos a radioterapia craneal presentaron IMC y porcentaje de grasa corporal más altos que los sobrevivientes que no se expusieron a radioterapia craneal.
    • Si bien los sobrevivientes que no recibieron radioterapia craneal presentaron un equilibrio energético similar al de su grupo de comparación, tuvieron mediciones significativamente más altas de estado físico deficiente (deterioro de la flexibilidad, déficits sensitivomotores periféricos, debilidad muscular proximal y tolerancia precaria al ejercicio).
    • Estos resultados indican que la eliminación de la radiación craneal durante el tratamiento de LLA ha mejorado, pero no ha eliminado, los resultados de una composición corporal adversa y resaltan la importancia de la atención a las intervenciones para preservar el estado funcional de este grupo a medida que envejece.
  2. En contraste, en un informe del CCSS, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control[91] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento promedio de 7,8 años.[93]

Sin embargo, es importante indicar que los resultados del CCSS se basaron en mediciones autonotificadas de talla y peso. De igual manera, los investigadores del COG tampoco observaron un aumento en el riesgo de sobrepeso y obesidad a partir del IMC de 269 pacientes con LLA de riesgo estándar (edad, 3,5 años en el momento del diagnóstico y 13,3 años de seguimiento) en comparación con aquellos sin cáncer. De nuevo, estos resultados tan variables probablemente se relacionan con el uso del IMC como la métrica para una composición corporal anómala, que no evalúa de manera adecuada la adiposidad visceral que contribuye al riesgo metabólico en esta población.[117]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al tratamiento de tumores del sistema nervioso central

Entre los sobrevivientes de tumores de encéfalo tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un mayor riesgo de obesidad.[118]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas

Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que, a menudo, su IMC es normal.[81,85,119] Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó una disminución longitudinal importante del IMC relacionada con una disminución importante de masa magra. Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ICT y la gravedad de la EICH crónica.[120]

Composición corporal y fragilidad

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de la esperada de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad. El estado de estas personas se denomina prefrágil si tienen 2 de estas 5 características y frágiles si tienen 3 o más de estas características. El fenotipo de fragilidad aumenta su prevalencia con el envejecimiento y se relacionó con un exceso de riesgo de mortalidad y aparición de afecciones crónicas.[121] El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.

En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos en la composición corporal y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporala
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia craneal Exceso de peso u obesidad Talla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  118. Gurney JG, Ness KK, Stovall M, et al.: Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain cancer: childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 88 (10): 4731-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  119. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 817-20, 2001. [PUBMED Abstract]
  120. Inaba H, Yang J, Kaste SC, et al.: Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 30 (32): 3991-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  121. Ness KK, Krull KR, Jones KE, et al.: Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (36): 4496-503, 2013. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Los efectos tardíos del sistema inmunitario no se han estudiado bien, especialmente en los sobrevivientes sometidos tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Asplenia

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasiva que pone en peligro la vida:[1]

  • Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos tienen riesgos que perduran.[2,3]
  • Los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy pueden quedar asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radioterapia afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen afectar de manera adversa el funcionamiento esplénico medido mediante pruebas de glóbulos rojos con vesículas.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia.
  • La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo bajo) después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Las personas con asplenia, independientemente del motivo del estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, especialmente relacionada con bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad. El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños más pequeños que en los niños de más edad, y este riesgo es mayor en los años inmediatamente posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía.

La bacteriemia puede obedecer a los siguientes organismos:

  • Streptococcus pneumoniae. El patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia.
  • Otros tipos de Streptococcus.
  • Haemophilus influenzae tipo b (Hib).
  • Neisseria meningitidis.
  • Escherichia coli; Staphylococcus aureus.
  • Bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.

Las personas con asplenia funcional o quirúrgica también tienen un aumento de riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Atención posterior al tratamiento

Los médicos deben tener en cuenta y fomentar la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, antigripal) y vacunas elaboradas con antígenos purificados (por ejemplo, antineumocócica), componentes bacterianos (por ejemplo, vacuna contra la difteria, el tétanos y la tosferina) o con antígenos recombinados genomanipulados (por ejemplo, antihepatitis B) para todos los sobrevivientes de cáncer y trasplantes, de acuerdo con las dosis y esquemas recomendados.[6-8]

Se deben administrar 2 iniciales de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente con un intervalo de 2 meses a los niños con asplenia, desde los 2 años hasta la adolescencia, además, se debe administrar una dosis de refuerzo cada 5 años.[9] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Scheduling Immunizatios del Red Book). No obstante, no se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócicas para niños con asplenia. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Meningococcal Infections del Red Book). No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes, al mismo tiempo que otras vacunas exigidas.

La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV), se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia. Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, se deberá empezar a administrar PPSV23 a la edad de 24 meses. Se deberá administrar una segunda dosis 5 años más tarde. Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 y que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13. Para las personas asplénicas de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.[10] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Pneumococal Infections del Red Book). La inmunización contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de edad, esta se recomienda para los niños pequeños por lo demás sanos y para los niños con asplenia sin vacunaciones previas.[10] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Scheduling Immunizatios del Red Book).

Para niños con asplenia, se recomienda la profilaxis antimicrobiana diaria contra infecciones neumocócicas, independientemente del estado de vacunación. Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana se ha probado solo en pacientes con anemia de células falciformes, otros niños con asplenia en riesgo particularmente alto, como los niños con neoplasias malignas o talasemia, también deberán recibir quimioprofilaxis diaria. En general, se deberá considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la vacunación) para todos los niños menores de 5 años con asplenia durante por lo menos 1 año después de la esplenectomía.

La edad en que se interrumpe la quimioprofilaxis es una decisión empírica. De acuerdo con un estudio multicéntrico, se puede suspender la penicilina profiláctica a la edad de 5 años en niños con enfermedad de células falciformes que estén recibiendo atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica. No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas. Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la niñez y la edad adulta; en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.

En el Cuadro 12 se resumen los efectos tardíos en el bazo y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:

Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazoa
Terapia predisponente Efectos inmunitarios Exámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta al bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activa Asplenia o hiposplenia; sepsis gravísima después de una esplenectomía Cultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5 °C), antibióticos empíricos
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Complicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionadas con EICH crónica]) Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, y sepsis
Examen: prestar atención a los ojos, la nariz, los senos nasales y los pulmones

Para obtener más información sobre vacunaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Inmunidad humoral

Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia activas, hay algunos datos probatorios de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan. Las reacciones a la radiación de la inmunidad innata, la timopoiesis y el daño del ADN mostraron ser anormales en los sobrevivientes de leucemia infantil.[11] Se observaron defectos en la recuperación inmunitaria caracterizados por agotamiento de las células B al cabo de 2 años en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo estándar e intermedio.[12] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por LLA durante por lo menos 1 año;[13,14] ello indica la persistencia de inmunidad humoral anormal [15] y la necesidad de una revacunación en tales niños. Muchos sobrevivientes de cáncer infantil permanecerán susceptibles a infecciones prevenibles mediante vacunas.

Si bien hay una escasez de datos sobre los beneficios de la administración de vacunas activas en esta población, la revacunación es necesaria para proporcionar anticuerpos protectores. El plan de revacunación recomendado dependerá de las vacunas previamente recibidas y de la intensidad del tratamiento.[16,17] En algunos niños que recibieron tratamiento intensivo, se puede considerar evaluar los anticuerpos contra antígenos comunes en las vacunas para determinar la necesidad de revacunación. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Scheduling Immunizatios del Red Book).

El estado inmunitario también se ve comprometido después de un TCMH, en particular cuando se relaciona con la EICH.[18] En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con TCMH alogénico, se observaron respuestas a los anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la vacunación contra tétanos (95,7 %), rubéola (92,3 %), poliovirus (97,9 %) y en los receptores de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP). Sin embargo, las respuestas a la tosferina (25,0 %), el sarampión (66,7 %), la parotiditis (61,5 %), la hepatitis B (72,9 %) y la difteria (48,6 %) en los receptores de tétanos-difteria (Td) fueron menos favorables. Los factores relacionados con el fracaso de la vacunación incluyen edad mayor en el momento de la vacunación, recuento más bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración más alta de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los receptores, valor negativo antes de la vacunación, antecedentes de EICH aguda o crónica y acondicionamiento con radiación.[19]

Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los CDC y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[20,21]

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
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  6. National Center for Immunization and Respiratory Diseases: General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (RR02): 1-60, 2011. Available online Last accessed August 30, 2017.
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  9. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (40): 1391-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al., eds.: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases. 30th ed. Elk Grove Village, Ill: American Academy of Pediatrics, 2015. Also available online. Last accessed August 30, 2017.
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  20. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  21. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1143-238, 2009. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

El sistema osteomuscular de niños y adolescentes que están creciendo es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:

  • Problemas en los huesos y las articulaciones (crecimiento anormal de los huesos o los músculos).
  • Deformidades y pérdidas funcionales relacionadas con la cirugía para una amputación o para salvar un miembro, contractura articular, osteoporosis o fracturas, y osteonecrosis.
  • Cambios en la composición corporal (obesidad y pérdida de masa muscular magra).

Si bien estos efectos tardíos se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular puede afectar negativamente el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar después a inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. Así, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves porque murieron o no pudieron participar en las pruebas de seguimiento, o se presentaran muestras excesivas con los efectos tardíos osteomusculares más graves porque estos pacientes eran accesibles debido a que volvieron para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que actualmente están en tratamiento dados los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer que se han generado como respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.[1,2]

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

Radiación dirigida a la cabeza y el encéfalo

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y el desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales; en particular, en niños tratados antes de los 5 años o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[3-7] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbitario y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con estos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se presentan problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia craneal daña el eje hipotalámico-hipofisario de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, y puede producir una deficiencia de la hormona del crecimiento (DHC).[8,9] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se administra el tratamiento apropiado, lleva a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor en el sistema nervioso central [8,10] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [11-13] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen el riesgo más alto. Además, los pacientes tratados con irradiación corporal total (ICT) —en particular, ICT de fracción única— tienen riesgo de DHC.[14-17] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Radiación dirigida a la columna vertebral y los huesos largos

La radioterapia también puede afectar directamente el crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (así como los grupos musculares relacionados con ellos), y a veces provoca el cierre prematuro de las epífisis; ello conduce a las siguientes manifestaciones:[18-24]

  • Talla corta.
  • Crecimiento asimétrico (escoliosis o cifosis).
  • Discrepancias en la longitud de las extremidades.

La radioterapia con ortovoltaje, que se usaba mucho antes de 1970, enviaba dosis altas de radiación a los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías subsiguientes del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo.

Se evaluaron los efectos en la talla de la radioterapia dirigida a la columna vertebral en sobrevivientes de un tumor de Wilms.

  • En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS), se evaluó la pérdida de talla en 2778 niños.[19] Se recolectaron mediciones de la talla durante el seguimiento a largo plazo. Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia en la talla mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la talla con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las tallas de 205 pacientes medidas de los 17 a los 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de talla adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radioterapia. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de talla en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajos que sus contrapartes no irradiados, con una evidente relación dosis-efecto. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional.
  • También se volvió a evaluar el efecto de la radioterapia en la presentación de escoliosis. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes; un solo paciente necesitó una intervención ortopédica.[25] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (intervalo, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que quienes recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones usadas en la actualidad para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño.

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con el envejecimiento. Los factores relacionados con el tratamiento que afectan la pérdida mineral ósea son los siguientes:

  • Quimioterapia. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos; ello produce una reducción del volumen óseo y la formación de hueso nuevo.[26,27] Es posible que este efecto se exacerbe por el uso crónico de corticoesteroides, otra clase de fármacos que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias hematológicas malignas y para los tratamientos de apoyo proporcionados de una variedad de cánceres infantiles.
  • Radioterapia. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[28,29]
  • La nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[26,30] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D quizá cumplan una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[31] El tratamiento contra la leucemia produce pérdida adicional de la densidad mineral ósea,[32] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [33,34] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[35,36] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen el tratamiento con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticoesteroides (>9 g/m2), radioterapia craneal o craneoespinal, y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[35,37-40]

La evaluación clínica de la densidad mineral ósea en adultos tratados por LLA infantil indica que la mayoría de los déficits minerales óseos se normalizan con el tiempo tras la interrupción del tratamiento osteotóxico. La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente en una cohorte de 845 adultos sobrevivientes de la LLA infantil evaluados a una mediana de edad de 31 años: solo 5,7 y 23,8 % mostraron puntajes z de densidad mineral ósea compatibles con osteoporosis y osteopenia, respectivamente. La dosis de radiación craneal de 24 Gy o más, pero no las dosis acumuladas de metotrexato o equivalentes de prednisona, se relacionó con el doble de riesgo elevado de puntuaciones z de densidad mineral ósea de -1 o menos. En un subconjunto de 400 sobrevivientes con evaluaciones de densidad mineral ósea longitudinal, las puntuaciones z de la densidad mineral ósea tendieron a mejorar desde la adolescencia a la edad adulta joven.[39] Entre los 862 sobrevivientes de LLA (mediana de edad de 31,3 años) evaluados mediante tomografía computarizada cuantitativa de las vértebras L1 a L2, 30 % tuvieron una densidad mineral ósea baja (puntuación z inferior a -1) y 18,6 % cumplieron con los criterios de fragilidad o prefragilidad.[41] El fenotipo de prefragilidad se caracteriza por tener 2 de 5 características (masa muscular baja, agotamiento autonotificado, gasto energético bajo, velocidad de marcha lenta y debilidad); el fenotipo frágil se caracteriza por tener 3 o más de estas características. Los factores modificables como la deficiencia de la hormona del crecimiento, el tabaquismo y el consumo de alcohol fueron factores pronósticos importantes de estos desenlaces, con un efecto variable según el sexo. Estos datos subrayan la importancia de la orientación sobre el modo de vida y los exámenes de detección de las deficiencias hormonales durante las evaluaciones de seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo.

Se notificaron déficits de densidad mineral ósea, que probablemente sean de etiología multifactorial, en los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas alogénicos condicionados con ICT.[42,43] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[44] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes con diagnóstico de hipogonadismo después de un TCMH.[45]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de los déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) fue más baja que la notificada por los hermanos del grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multivariantes fueron los siguientes:[46]

  • En mujeres sobrevivientes, mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato y alteraciones del equilibrio.
  • En varones sobrevivientes, antecedentes de tabaquismo y raza blanca.

Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing en las extremidades.[47,48]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratados con corticoesteroides.[49-51] La prevalencia de osteonecrosis osciló entre 1 y 22 % según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[51-57] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos de hueso que con mayor frecuencia afectan las articulaciones que soportan peso, especialmente las caderas y las rodillas. En los estudios longitudinales de cohortes se identificó una gama de manifestaciones clínicas de la osteonecrosis, que van desde cambios asintomáticos y de resolución espontánea en las imágenes hasta un colapso articular progresivo doloroso que exige el reemplazo de la articulación.[58,59] La osteonecrosis sintomática, caracterizada por dolor, hinchazón articular y movilidad reducida, por lo común se presenta durante los primeros 2 años de tratamiento; en particular, en pacientes de ALL. Es posible que estos síntomas mejoren con el tiempo, persistan o progresar en los años posteriores a la finalización del tratamiento.[60] En una serie, 60 % de los pacientes siguieron teniendo síntomas en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años después del diagnóstico de la osteonecrosis.[61] En quienes persisten los síntomas graves, a veces se realizan quirúrgicos como la descompresión del interior del hueso, la osteotomía y el reemplazo de articulaciones.[61]

Los factores que aumentan el riesgo de osteonecrosis son los siguientes:

  • Exposición a corticoesteroides y, posiblemente, administración simultánea de metotrexato y asparaginasa. El factor de tratamiento más importante que confiere riesgo de osteonecrosis es la exposición prolongada a los corticoesteroides, que es característica en los regímenes usados para la LLA, el linfoma no Hodgkin y el TCMH.[54,57,62,63] Es posible que el riesgo de osteonecrosis se relacione con el tipo de corticoesteroide: en algunos estudios de pacientes de LLA se indica un mayor aumento de riesgo con el uso de dexametasona que con prednisona.[64] El cronograma de dosificación de los corticoesteroides también parece afectar el riesgo de osteonecrosis. En el ensayo de 1961 del Children’s Oncology Group (COG) para la LLA de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona continua (diaria) o un cronograma de semanas alternadas de dexametasona durante la fase de intensificación diferida; el cronograma de semanas alternadas se relacionó con una incidencia más baja de osteonecrosis.[51] Además de la exposición a corticoesteroides, la exposición al metotrexato con asparaginasa simultánea puede contribuir a la presentación de osteonecrosis.[65]
  • Trasplante de células hematopoyéticas (TCH): acondicionamiento y evolución. En un estudio grande de casos y controles en el que se evaluaron los factores de riesgo para la osteonecrosis utilizando los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se observó disminución del riesgo de osteonecrosis en pacientes con enfermedades benignas y en quienes recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para enfermedades malignas, en comparación con los pacientes que recibieron regímenes mielosupresores para enfermedades malignas.[66] En varios estudios se notificó un aumento del riesgo de osteonecrosis relacionado con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[55,62,66]
  • Edad en el momento del diagnóstico o el trasplante. En varios estudios se demostró que la edad en el momento del diagnóstico (o en el momento de un trasplante) es un factor pronóstico independiente importante de osteonecrosis.[51,52,57,61,62,64,66] La osteonecrosis es significativamente más común en los niños más grandes y los adolescentes que en los niños más pequeños. En el ensayo COG-1961 para la LLA de riesgo alto, la incidencia acumulada a 5 años de osteonecrosis sintomática fue de 1,0 % para los pacientes de 1 a 9 años, de 9,9 % para los pacientes de 10 a 15 años y de 20 % para los pacientes de 16 a 21 años (P < 0,0001).[51]
  • Raza. La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[63,67]
  • Factores genéticos. Los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes.[63] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa, 5,6; intervalo de confianza de 95 %, 2,7–11,3) de osteonecrosis en los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de los osteoblastos.[56]

Los estudios en los que se evaluó la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis produjeron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [58,61,67] que no fue confirmada por otros estudios.[50,58]

Osteocondroma

Los osteocondromas son protuberancias óseas benignas que se presentan de forma espontánea o en relación con la radioterapia. Por lo general, se presentan como una lesión única; sin embargo, a veces se presentan lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[68] Cerca de 5 % de los niños sometidos a trasplante de células madres con mielosupresión presentarán un osteocondroma; por lo común, en las regiones metafisarias de los huesos largos.[68] En un estudio italiano grande, se notificó un riesgo acumulado de 6,1 % de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana en el momento del trasplante (≤3 años) y el uso de ICT.[69] Se han notificado osteocondromas en pacientes con neuroblastoma que recibieron radioterapia local, terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 e isotretinoína. Estos se presentaron en el transcurso de una mediana de 8,2 años a partir del diagnóstico y la tasa de incidencia acumulada fue de 4,9 % a los 10 años del diagnóstico en 362 pacientes menores de 10 años. En esta serie, la mayoría de los osteocondromas no se relacionaron con radiación y presentaron características de osteocondroma benigno del desarrollo. Todavía son objeto de especulación la función patógena de la quimioterapia, la terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 y la isotretinoína en la formación de un osteocondroma.[70] La terapia con hormona del crecimiento tal vez influya en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[17,71]

Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es muy infrecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico.[72] La resección quirúrgica solo es necesaria cuando la lesión interfiere con el alineamiento articular y el movimiento.[73]

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[30] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas de ajuste de la prótesis, dolor crónico en el otro miembro, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[74,75] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas de las endoprótesis y amplitud limitada del movimiento articular.[74,76] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro que exigen una amputación.[77,78]

En varios estudios se compararon los desenlaces funcionales después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro produce un funcionamiento mejor que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[74,78] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo en los sobrevivientes sometidos a amputación o procedimientos quirúrgicos para salvar un miembro no difieren considerablemente.[77] En un análisis longitudinal del estado de salud en sobrevivientes de sarcoma de las extremidades en el CCSS, se indica una relación entre la amputación de extremidades inferiores y el aumento de las limitaciones en la actividad con la edad, así como una relación entre la amputación de la extremidad superior y menores logros académicos.[79]

Contracturas articulares

El TCH con cualquier antecedente de EICH crónica se relaciona con contracturas articulares.[80-82]

En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos en los huesos y articulaciones, y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulacionesa
Terapia predisponente Efectos osteomusculares Evaluación del estado de salud
DXA = absorciometría dual de rayos X; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta el sistema osteomuscular Hipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis) y discrepancia en la longitud de las extremidades Examen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta la cabeza y el cuello Anomalías craneofaciales Antecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática y aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta el sistema osteomuscular Fracturas inducidas por la radiación Examen del hueso afectado
Metotrexato, corticoesteroides (dexametasona y prednisona), radiación que afecta el sistema osteomuscular y TCMH Reducción de la densidad mineral ósea Prueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticoesteroides (dexametasona, prednisona) Osteonecrosis Antecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad y amplitud limitada de movimientos
Examen osteomuscular
Radiación que afecta la cavidad oral Osteorradionecrosis Antecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, y trismo
Amputación Complicaciones relacionadas con la amputación (alteraciones cosméticas, limitaciones funcionales o de la actividad, integridad del muñón, dolor crónico y aumento de gasto energético) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembro Complicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales o de la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, discrepancia en el largo de las extremidades, aumento del gasto energético y disfunción de la prótesis [aflojamiento, falta de unión y fracturas]) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Contractura articular Examen osteomuscular

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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  82. Inamoto Y, Storer BE, Petersdorf EW, et al.: Incidence, risk factors, and outcomes of sclerosis in patients with chronic graft-versus-host disease. Blood 121 (25): 5098-103, 2013. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el aparato reproductor

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia que afecten negativamente cualquiera de los componentes del eje hipotalámico-hipofisario o las gónadas pueden comprometer los desenlaces relacionados con la reproducción en los sobrevivientes de cáncer infantil. Los datos probatorios de este desenlace en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitados porque los estudios se caracterizan por un tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, la bibliografía no ofrece datos objetivos sobre la capacidad reproductiva (por ejemplo, análisis de semen en los hombres, recuento de folículos primordiales en las mujeres) y los desenlaces después de los abordajes contemporáneos de tratamiento adaptados al riesgo.[1,2]

El riesgo de esterilidad por lo general se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos por el cáncer y el tipo específico, la dosis y la combinación del tratamiento citotóxico.

  • La orquiectomía o la ooforectomía realizadas para controlar los tumores de células germinativas en la niñez pueden reducir la cantidad de células germinativas.
  • Los alquilantes y los fármacos que producen entrecruzamiento en las hebras del ADN son los quimioterapéuticos principales utilizados en el tratamiento de los cánceres infantiles que se relacionan con un riesgo alto de esterilidad. Los factores que influyen en el riesgo de lesiones gonadales en niños tratados con quimioterapia con alquilantes son los siguientes:
    • Dosis acumulada.
    • Alquilante específico.
    • Duración del tratamiento.
    • Edad en el momento del tratamiento.
    • Sexo.
  • El riesgo de lesión por radiación en el eje hipotalámico-hipofisario o las gónadas se relaciona con el volumen tratado, la dosis total, el esquema de fraccionamiento y la edad en el momento del tratamiento.

Además del tratamiento del cáncer, la edad en el momento del tratamiento y el sexo, es probable que los factores genéticos influyan en el riesgo de esterilidad permanente. Cabe señalar que, en los protocolos de tratamiento del cáncer infantil, con frecuencia se suele indicar un tratamiento combinado; por lo tanto, quizá sea necesario considerar los efectos agregados de exposiciones gonadotóxicas en la evaluación de la capacidad reproductiva. Para calcular los riesgos de disfunción gonadal y esterilidad, es necesaria la información detallada sobre las modalidades específicas de tratamiento del cáncer, incluso los procedimientos quirúrgicos específicos, el tipo y dosis acumuladas de fármacos quimioterapéuticos, y los volúmenes y las dosis del tratamiento de radiación.

Testículos

Los tratamientos contra el cáncer que tal vez perjudiquen el funcionamiento testicular y reproductivo son los siguientes:

  • Cirugía (orquiectomía, disección de ganglio linfático retroperitoneal y disección pélvica extensa).
  • Radioterapia (exposición del eje hipotalámico-hipofisario o los testículos).
  • Quimioterapia (alquilantes y fármacos similares que producen entrecruzamiento en las hebras del ADN, como la procarbazina).
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Cirugía que afecta el funcionamiento de los testículos

Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular a veces tienen un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[3,4] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares;[5,6] además, quizá se presente impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[7]

Radiación que afecta el funcionamiento de los testículos

En los hombres tratados por cáncer infantil, existe la posibilidad de una lesión gonadal si los campos de tratamiento de la radiación incluyen la pelvis, las gónadas o todo el cuerpo. El epitelio germinativo es más sensible a las lesiones por radiación que las células de Leydig que producen andrógenos. Se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre 3 y 6 semanas después de la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación toma de 1 a 3 años. El epitelio germinativo se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). Es posible que se presente insuficiencia irreversible de las células germinativas con dosis de más de 2 a 4 Gy de irradiación fraccionada.[8] La administración de dosis más altas de radiación, como las de 24 Gy, que se usaron para tratar la recaída testicular de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) conduce a la insuficiencia de las células germinativas y la disfunción de las células de Leydig.[9]

El daño que la radiación produce en las células de Leydig se relaciona con la dosis administrada y la edad en el momento del tratamiento. La producción de testosterona tal vez sea normal en pacientes prepúberes tratados con menos de 12 Gy de irradiación testicular fraccionada, pero las concentraciones plasmáticas elevadas de la hormona luteinizante observadas en este grupo indican una lesión subclínica. Por lo general, la insuficiencia gonadal se presenta cuando los varones prepúberes se tratan con más de 20 Gy de radiación dirigida a los testículos; es necesario administrar terapia con andrógenos para lograr la masculinización. En los pacientes varones sexualmente maduros, habitualmente se preserva la función de las células de Leydig si la dosis de radiación no excede los 30 Gy. Aunque los datos disponibles indican que las células de Leydig son más vulnerables cuando se exponen a la radiación antes de la pubertad, hay factores de confusión, como la edad en el momento de la prueba y los efectos de la orquiectomía y la quimioterapia, que limitan la confiabilidad de esta observación.[10]

Quimioterapia que afecta el funcionamiento de los testículos

La dosis acumulada de alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, mecloretamina y dacarbazina) es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinativas del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente.[11] En general, se preserva la función de las células de Leydig pero es común la insuficiencia de las células germinativas en hombres tratados con dosis acumuladas altas de ciclofosfamida (7500 mg/m2 o más) y más de 3 meses de terapia combinada con alquilantes. En la mayoría de los estudios se indica que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes pospúberes.[12-15]

En los estudios de daño de las células germinativas testiculares, comprobado por oligospermia o azoospermia, después de la administración de alquilantes con radioterapia o sin esta, se notificó lo siguiente:

  • Ciclofosfamida:
    • Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 y se sometieron a radioterapia pélvica tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperación de la espermatogénesis.[16]
    • En los sobrevivientes de sarcoma de Ewing y sarcoma de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[17]
    • Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos.[18-20]
    • En una cohorte pequeña, se notificó calidad normal del semen en sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida e irradiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[21]
    • El tratamiento con ciclofosfamida equivalente a una dosis de menos de 4 g/m2 produce, con poca, frecuencia azoospermia u oligospermia: 88,6 % de 31 hombres tratados tenían espermatozoides normales.[22]
    • En 67 % de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un TCMH por anemia aplásica se conservó la espermatogénesis.[23]
  • Dacarbazina:
    • La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) produjo a menudo oligospermia o azoospermia en adultos durante el ciclo de tratamiento. Sin embargo, recuperaron la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP).[24]
  • Alquilantes y procarbazina:
    • La mayoría de los estudios indican que la quimioterapia combinada con un alquilante y procarbazina produce un daño grave al epitelio germinativo del testículo que es irreversible cuando se administran dosis acumuladas altas.[12,25-28]
    • La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después del tratamiento con 2 ciclos de MOPP, en lugar de 6 ciclos de esta combinación.[29]
    • La elevación de la concentración inicial de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja deterioro de la espermatogénesis, fue menos frecuente en los pacientes que recibieron 2 ciclos de vincristina, procarbazina, prednisona y doxorrubicina (OPPA) que en los que recibieron 2 ciclos de OPPA combinados con 2 o más ciclos de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (COPP).[30]

Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

El riesgo de disfunción gonadal y esterilidad relacionada con el acondicionado con irradiación corporal total (ICT), dosis altas de quimioterapia con alquilantes o ambos, es considerable. Debido a que el trasplante a menudo se realiza para un cáncer recidivante o resistente al tratamiento, el tratamiento previo con quimioterapia con alquilantes o la radioterapia dirigida al eje hipotalámico-hipofisario o a las gónadas quizás confiera riesgos adicionales. La edad en el momento del tratamiento también influye en el riesgo de lesiones gonadales. Los niños pequeños y los adolescentes tratados con dosis altas de ciclofosfamida (200 mg/kg) por lo general conservarán el funcionamiento de las células de Leydig y la producción de testosterona, pero es común la insuficiencia de las células germinativas. Después del acondicionamiento con ICT, la mayoría de los pacientes varones conservan la capacidad de producir testosterona, pero tendrán insuficiencia de células germinativas.[31]

Hay datos limitados que indican que una proporción mayor de niños varones conservará la función germinativa o recuperará la espermatogénesis (de acuerdo con la evolución puberal y las concentraciones de gonadotropina) después del acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina/melfalán que aquellos tratados con acondicionamiento mielosupresor con busulfano/ciclofosfamida.[32]

Recuperación del funcionamiento gonadal

Es posible recuperar el funcionamiento gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto del funcionamiento gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo muy influida por la concentración inicial de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, la edad en el momento de la evaluación del estudio, el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, la irradiación gonadal o el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que se puede producir la recuperación, pero no si la inhibina B ya tienen una concentración extremadamente baja.[33]

Las concentraciones de inhibina B y de la HFE se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogénesis; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de un resultado positivo de estas pruebas.[34] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más exacta de lo adecuado de la espermatogénesis.

Ovario

Los tratamientos del cáncer que pueden perjudicar el funcionamiento o la reserva ovárica son los siguientes:

  • Cirugía (ooforectomía).
  • Radioterapia (exposición del eje hipotalámico-hipofisario o los ovarios).
  • Quimioterapia (alquilantes y fármacos similares que producen entrecruzamiento en las hebras del ADN, como la procarbazina).
  • TCMH.

Cirugía que afecta el funcionamiento ovárico

La ooforectomía realizada para tratar los tumores de células germinativas puede reducir la reserva ovárica. En los tratamientos contemporáneos se utilizan procedimientos quirúrgicos para conservar la capacidad reproductiva combinados con quimioterapia sistémica para disminuir este riesgo.[35]

Radiación que afecta el funcionamiento ovárico

En las mujeres tratadas por cánceres infantiles, existe la posibilidad de lesión gonadal primaria si los campos de tratamiento incluyen la columna sacrolumbar, el abdomen, la pelvis o todo el cuerpo. La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la irradiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. Los ovarios de las mujeres jóvenes son más resistentes al daño de la radiación que los de las mujeres de más edad por su mayor dotación de folículos primordiales.

La irradiación total del abdomen con dosis de 20 Gy o más se relaciona con el riesgo más alto de disfunción ovárica. De las mujeres en una serie, 71 % no pudieron alcanzar la pubertad y 26 % sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total en el abdomen de 20 a 30 Gy.[36] En otros estudios se notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [37] o irradiación craneoespinal [38,39] durante la niñez.

Quimioterapia que afecta el funcionamiento ovárico

El funcionamiento ovárico se puede alterar después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina. En general, las niñas mantienen la función gonadal al recibir dosis acumuladas de alquilantes más altas que los varones. La mayoría de las sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con quimioterapia combinada adaptada al riesgo retienen o recuperan el funcionamiento ovárico. Sin embrago, el riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura es considerable si el tratamiento incluye una modalidad combinada de quimioterapia con alquilantes y radioterapia abdominal o pélvica, o dosis intensivas de alquilantes para el acondicionamiento mielosupresor administrado antes de un TCMH[40-43]

Insuficiencia ovárica prematura

La insuficiencia ovárica prematura está bien documentada en sobrevivientes de cáncer infantil; en particular, en mujeres tratadas con alquilantes y radioterapia abdominal.[40,44,45] En los estudios, se relacionaron los siguientes factores con un aumento de la tasa de insuficiencia ovárica prematura (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura):

  • Edad en el momento del tratamiento y edad alcanzada.
  • Aumento de las dosis de radioterapia abdominopélvica.
  • Exposición a alquilantes o procarbazina.
  • Ooforectomía.

El funcionamiento ovárico aparentemente normal al terminar la quimioterapia no se deberá interpretar como prueba de que no se produjo una lesión ovárica.

Datos probatorios (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. De 3390 participantes aptas del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3 %) presentaron insuficiencia ovárica aguda (definida como la ausencia de períodos menstruales o la interrupción de estos períodos dentro de los 5 años del diagnóstico).[41]
    • Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda tenían más años (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y fue más probable que les diagnosticaran un linfoma de Hodgkin, o que se hubieran sometido a radioterapia abdominal o pélvica, que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.
    • De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75 % habían recibido radioterapia abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 20 Gy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda y más de 70 % de las pacientes presentaron insuficiencia ovárica aguda.
    • En el marco de un modelo de regresión logística multivariante, el aumento de las dosis de radiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.
  2. En las participantes del CCSS, 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control experimentaron menopausia prematura (definida como la interrupción de los periodos menstruales antes de los 40 años).[40]
    • La incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue mucho más alta en las sobrevivientes que en las hermanas (8,0 vs. 0,8 %; riesgo relativo [RR], 13,21; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,26–53,51; P < 0,001) (consultar la Figura 9).
    • En un modelo de regresión múltiple de Poisson, se observó que los factores de riesgo de menopausia prematura no quirúrgica fueron la edad alcanzada, la exposición a dosis crecientes de radiación dirigida a los ovarios, el puntaje creciente de dosis de alquilantes y el diagnóstico de linfoma de Hodgkin.
    • Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes y radioterapia abdominopélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30 %.
      AmpliarLa imagen muestra las curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica en sobrevivientes (línea continua) en comparación con la incidencia en las hermanas (línea punteada). El eje y indica "no menopáusica" con intervalos de confianza 95 %. El eje y indica la edad (años).
      Figura 9. Curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica en las sobrevivientes (línea quebrada), Las rayas verticales indican los intervalos de confianza de 95 %. Sklar C A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2006; 98:890-896. © Sklar 2006. Publicación de Oxford University Press.
  3. En un estudio de una cohorte francesa de 1109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica:[45]
    1. Exposición a alquilantes y dosis de alquilantes; en particular, durante la adolescencia.
    2. Dosis de radiación dirigida a los ovarios.
    3. Ooforectomía.
    • Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (RR, 9; IC 95 %, 2,7–28; P = 0,0003) o junto con dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95 %, 8–108; P < 0,0001), presentaron el coeficiente de riesgo más alto de menopausia no quirúrgica.
    • La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1 % y mucho más baja que la observada en los estudios de cohortes del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.
    • La ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana.
  4. En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas entre los 15 y 40 años que no recibían anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura.[44]
    • En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23 % por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9 %, respectivamente.
    • En los casos en que la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de la edad en el momento del tratamiento.
    • En las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22 % tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41 % de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.

Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

La preservación del funcionamiento ovárico en las mujeres tratadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, la administración de quimioterapia con alquilantes antes del trasplante y radioterapia abdominopélvica, así como el régimen de acondicionamiento para el trasplante.[42,46]

Datos probatorios (funcionamiento ovárico de mujeres tratadas con TCMH):

  1. Las niñas y las mujeres jóvenes sometidas a acondicionamiento con ICT o regímenes con busulfano parecen tener el mismo riesgo alto de disminución del funcionamiento ovárico y menopausia prematura que las pacientes acondicionadas con ciclofosfamida sola.[42] Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TCMH por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante.
    • En otra serie, 36 de 43 mujeres con anemia aplásica acondicionadas con ciclofosfamida (200 mg/kg) recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TCMH.[43]
  2. La ICT es especialmente dañina cuando se administra en una sola fracción.[42] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ICT antes de un TCMH presentaron amenorrea.
    • En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy estrecha con la edad en el momento de la radioterapia en el caso de pacientes menores de 25 años.[43]
  3. En las mujeres con leucemia, la irradiación craneal antes del trasplante redujo aún más la posibilidad de conservar el funcionamiento ovárico.[42]
  4. El funcionamiento ovárico a veces se preserva mejor (de acuerdo con la evolución puberal y las concentraciones de gonadotropina) en mujeres sometidas a TCMH con acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina/melfalán que en aquellas sometidas a acondicionamiento mielosupresor con busulfano/ciclofosfamida.[32]

Fecundidad

La esterilidad sigue siendo uno de los efectos más comunes que alteran la vida de los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo. Los estudios de cohortes pediátricas demuestran el efecto del tratamiento citotóxico en los desenlaces reproductivos. Las investigaciones del CCSS dilucidaron los factores que contribuyen a la subfertilidad entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[47,48]

Se evaluó la fertilidad en 10 938 participantes del CCSS (5640 hombres, 5298 mujeres) y 3949 hermanos de ambos sexos.[47]

  • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años desde el ingreso a la cohorte, 38 % de los sobrevivientes informó haber estado en embarazo o haber engendrado un hijo, lo que produjo al menos un recién nacido vivo en 83 % de los sobrevivientes. En los hermanos sometidos a vigilancia durante una mediana de 10 años, 62 % informó haber estado en embarazo o haber engendrado un hijo, lo que produjo al menos un recién nacido vivo en 90 % de los hermanos. En el análisis multivariante se confirmó que los sobrevivientes presentaron una reducción significativa en la probabilidad de engendrar un hijo o quedar en embarazo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,63 en hombres y 0,87 en mujeres) o de tener un hijo vivo (CRI, 0,63 en hombres y 0,82 en mujeres) en comparación con los hermanos.
  • Las dosis más altas de alquilantes (CRI, 0,82 por cada incremento de 5000 mg/m2) y de cisplatino redujeron la probabilidad de engendrar un hijo en los sobrevivientes varones, pero solo el busulfano y las dosis altas (>411 mg/m2) de lomustina indujeron una reducción significativa en los embarazos de las mujeres. Es alentador que el riesgo de tener una probabilidad baja de embarazo en las mujeres solo se observó con las dosis equivalentes más altas de ciclofosfamida (CRI, 0,85 para el cuartil más alto [≥11 295 mg/m2] vs. la ausencia de exposición).
  • Los CRI (IC 95 %) de la probabilidad de notificar el primer embarazo según la dosis equivalente de ciclofosfamida para hombres y mujeres sobrevivientes se resumen en el Cuadro 14:
    Cuadro 14. Dosis equivalente de ciclofosfamida por tercil y sexo
    Dosis equivalente de ciclofosfamida por tercilHombresMujeres
     CRI (IC 95 %)Valor de PCRI (IC 95 %)Valor de P
    CRI = cociente de riesgos instantáneos; IC = intervalo de confianza.
    Más baja (<4897 mg/m2)1,14 (1,00–1,30)0,0450,97 (0,86–1,08)0,55
    Media (4897–9638 mg/m2)0,79 (0,68–0,91)0,00100,98 (0,87–1,11)0,76
    Alta (≥9639 mg/m2)0,55 (0,47–0,64)<0,00010,90 (0,79–1,01)0,07
  • Se observaron relaciones semejantes en los desenlaces de recién nacidos vivos.

En ocasiones, la capacidad reproductiva se altera por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el paso de espermatozoides por el cuello uterino, permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero.[5,6,49]

  • La eyaculación retrógrada sucede con una mucha frecuencia en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales.[5,6]
  • La irradiación abdominal en ocasiones afecta la estructura del útero. En un estudio, se demostró que la longitud del útero era mucho más corta en 10 mujeres con insuficiencia ovárica tratadas con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta la terapia de reemplazo hormonal en 3 mujeres sometidas a un examen ecográfico semanal. En la ecografía Doppler, no se detectó flujo en ambas arterias uterinas de 5 mujeres, ni en 1 de las arterias uterinas de 3 mujeres más.[49]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de las complicaciones del embarazo en sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que conservaron su capacidad reproductiva. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[50-54]

Datos probatorios (complicaciones del embarazo en adultas tratadas por cáncer infantil):

  1. En un estudio de 4029 embarazos de 1915 mujeres sometidas a seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63 % de nacidos vivos, 1 % de mortinatos, 15 % de abortos espontáneos, 17 % de abortos provocados y 3 % de estado desconocido o en embarazo.[50]
    • El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con irradiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con irradiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo.
    • Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran hijos nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.
    • La alteración del funcionamiento normal del útero después de la radioterapia u otros tratamientos que producen disminución del volumen uterino y deterioro del flujo sanguíneo en el útero parece ser el proceso fisiopatológico subyacente de muchas de estas complicaciones obstétricas.[55]
  2. En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos de embarazos únicos.[56]
    • La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto prematuro o la amenaza de parto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes en las mujeres que recibieron irradiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis.
  3. En otro estudio del CCSS, se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones.[51]
    • De 4106 hombres sexualmente activos, 1227 notificaron que habían engendrado 2323 embarazos que resultaron en 69 % de nacidos vivos, 13 % de abortos espontáneos, 13 % de abortos provocados y 5 % de estado desconocido o en embarazo en el momento del análisis.
    • En comparación con las compañeras de los hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.
  4. Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la irradiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34 000 embarazos de una población de 1688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2737 hermanas y de 16 700 mujeres de la población con fines de comparación.[52]
    • No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados.
    • Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo.
    • En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación, con excepción del aborto espontáneo.
  5. En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1148 hombres y 1657 mujeres sobrevivientes de cáncer, se identificaron 4946 embarazos.[53]
    • La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, así como la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal.
    • La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales cuando se administraron dosis de más de 10 Gy.
    • En las niñas tratadas antes de la menarquia, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como de 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.
  6. La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros dieron como resultado nacidos vivos.[54]
    • En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ICT, aumenta el riesgo de parto prematuro de lactantes con bajo peso al nacer.
    • Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de cesáreas con indicación médica en comparación con la población normal (42 vs.16 %).
  7. Es posible preservar la capacidad reproductiva y lograr embarazos fructíferos después de un TCMH, aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ICT, ciclofosfamida y busulfano son muy gonadotóxicos. En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TCMH.[57]
    • Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas.
    • Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y 9 quedaron embarazadas.
    • De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ICT y 50 % resultaron en una interrupción temprana del embarazo.
    • De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ICT ni busulfano, 21 % resultaron en interrupción temprana.
    • No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida, y solo una conservó el funcionamiento ovárico.
  8. En un estudio alemán se demostró que la tasa de embarazos de mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin fue similar a la de la población general, aunque la tasa de embarazos fue más baja en las sobrevivientes sometidas a radioterapia pélvica.[58]
  9. Los investigadores del British CCSS evaluaron las complicaciones del embarazo y parto en mujeres sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con radiación abdominal mediante el enlace de los datos de la cohorte del British CCSS con un registro nacional hospitalario.[59]
    • Las sobrevivientes tratadas con radiación abdominal tuvieron un riesgo significativamente más alto (RR, 2,1) de complicaciones del embarazo que las sobrevivientes que no recibieron esta radiación.
    • Los riesgos fueron elevados por la hipertensión que complicó el embarazo de las sobrevivientes del tumor de Wilms (RR, 3,9) tratadas con radiación abdominal, y por diabetes mellitus de la gestación (RR, 3,35) y anemia (RR, 2,10) en todas las sobrevivientes tratadas con radiación abdominal.

Preservación de la fertilidad

El progreso de la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para conservar o permitir la reproducción en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia con potencial tóxico.[60] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de mismo. Aunque se observó que la calidad del semen previa al tratamiento en los pacientes de cáncer es menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución porcentual de la calidad del semen y el efecto dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares en los donantes sanos.[61,62] Para quienes no pueden almacenar sus espermatozoides en bancos, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular quizá sean una opción. Aún más, es probable que al usar los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides y técnicas similares se logre una fecundación exitosa con espermatozoides extraídos quirúrgicamente o espermatozoides crioconservados de calidad precaria de los pacientes de cáncer.[63]

Para las mujeres, las técnicas de reproducción asistida más exitosas dependen de la extracción y el almacenamiento de los ovocitos de la paciente después de la pubertad, y la crioconservación de ovocitos no fecundados o embriones antes del tratamiento gonadotóxico.[64] Las opciones para las pacientes prepúberes se limitan a la crioconservación de tejido ovárico para un autotrasplante posterior que está en fase investigación y se puede ofrecer a las niñas con cánceres que no son hematológicos ni ováricos.[65]

Descendencia de los sobrevivientes de cáncer infantil

En los sobrevivientes de cáncer infantil que logran tener descendencia, existe la preocupación de la ocurrencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de los sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento importante de riesgo de anomalías congénitas a raíz de la exposición de sus padres a los tratamientos mutagénicos contra el cáncer.

Datos probatorios (hijos de sobrevivientes de cáncer sin un aumento importante de anomalías congénitas):

  1. En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4699 hijos de 1128 hombres y 1627 mujeres que participaron en el CCSS se observaron los siguientes resultados:[66]
    • No se observaron relaciones importantes entre la radioterapia gonadal o la acumulación de exposición a alquilantes y las anomalías congénitas de los hijos.
  2. En un estudio, se compararon 2198 hijos de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, con 4544 hijos de hermanos que se usaron como controles.[67]
    • No hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples.
    • De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos.
  3. En un estudio poblacional de 2630 hijos nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5504 hijos nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos, la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner en los hijos de sobrevivientes y los hijos de los hermanos del grupo de control.[68]

    En la misma cohorte poblacional, los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a estos fármacos.

  4. En un estudio de 5847 hijos de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en 5 países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[69] Asimismo, en los datos del estudio de los cinco centros se indicó que no hubo exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos en los hijos de expacientes en comparación con los hijos de los hermanos.[70]
  5. En un estudio en el que se evaluaron los desenlaces de embarazos en 19 412 pacientes de trasplante alogénico y 17 950 pacientes de trasplante autógeno, los investigadores del European Group for Blood and Marrow Transplantation no observaron un aumento del riesgo de defectos de nacimiento, retraso del desarrollo o cáncer entre los hijos de ambos sexos de receptores de un TCMH.[54]

En el Cuadro 15 se resumen los efectos tardíos en la reproducción y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 15. Efectos tardíos en la reproduccióna
Terapia predisponente Efectos tardíos en la reproducción Evaluación del estado de salud
HAM = hormona antimuleriana; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Alquilantes, irradiación gonadal Disfunción hormonal testicular: Deficiencia o insuficiencia de testosterona, demora o interrupción de la pubertad Estadio de Tanner
Testosterona matutina
HL
Alteración de la espermatogénesis Reducción de la fertilidad, oligospermia, azoospermia, esterilidad Análisis del semen
HFE
Inhibina B
Deficiencias hormonales ováricas: Demora o interrupción de la pubertad; insuficiencia ovárica prematura o menopausia prematura Reducción de la reserva folicular ovárica: Disminución de la reserva ovárica, esterilidad Estadio de Tanner
Antecedentes del ciclo menstrual
Estradiol
HFE
HL
HAM
Recuento folicular antral

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos reproductivos, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Determinados fármacos quimioterapéuticos, la radioterapia torácica, la cirugía pulmonar o de la pared torácica, y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden comprometer el funcionamiento respiratorio en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. Los efectos de una lesión pulmonar temprana por el tratamiento del cáncer se pueden exacerbar por el deterioro del funcionamiento pulmonar relacionado con el envejecimiento normal, otras afecciones crónicas concomitantes o el tabaquismo. La calidad de los datos probatorios actuales relacionados con este resultado está limitada debido a la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

La verdadera prevalencia o incidencia de la disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil no es clara. En los niños tratados con TCMH, se observa una enfermedad clínica importante.

Los resultados de estudios seleccionados de cohortes que ofrecen resultados del funcionamiento pulmonar a largo plazo son los siguientes:

  • La incidencia autonotificada de disfunción pulmonar en el subconjunto de adultos de la misma cohorte tratados con irradiación craneoespinal por neoplasias malignas en el sistema nervioso central (por 1000 años-persona) fue de 9,1 (intervalo de confianza 95 %, 7,8–10,6) para enfisema o bronquiolitis obliterante, y de más de 3,0 para asma, tos crónica y necesidad de oxígeno suplementario. También se observaron tasas altas de presentación tardía de disfunción pulmonar más de cinco años después del diagnóstico.[1]
  • Investigadores holandeses notificaron los desenlaces de 193 sobrevivientes de cáncer infantil evaluados con pruebas de funcionamiento pulmonar en el momento de una mediana de seguimiento de 18 años después del diagnóstico. Se identificó deficiencia del funcionamiento pulmonar (Common Terminology Criteria for Adverse Events de grado 2 o más alto) en 85 pacientes (44,0 %) y se incluyeron los déficits obstructivos (2,1 %), los déficits restrictivos (17,6 %) y la disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (39,9 %). En modelos de regresión logística multivariante se observó que, en comparación con el tratamiento con bleomicina sola, el tratamiento con radioterapia, radioterapia combinada con bleomicina y radioterapia combinada con cirugía se relacionaron con un riesgo más alto de deterioro del funcionamiento pulmonar.[2]
  • En un estudio longitudinal en el que se evaluó la magnitud y la trayectoria de la disfunción pulmonar en 121 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 17,1 años) que recibieron un tratamiento potencialmente tóxico para los pulmones (por ejemplo, bleomicina, busulfano y radioterapia pulmonar), se encontró que era mucho más probable que los sobrevivientes presentaran defectos restrictivos o en la difusión que los controles sanos.[3] La edad menor de 16 años en el momento del diagnóstico y la exposición a más de 20 Gy de radiación dirigida al tórax fueron los factores relacionados con aumento de la probabilidad de defectos restrictivos; mientras que el sexo femenino y la dosis de radiación dirigida al tórax se relacionaron con las alteraciones en la difusión. El deterioro del funcionamiento pulmonar a largo plazo se relacionó en gran medida con los cambios en la capacidad de difusión. Se observó que, con el tiempo, la probabilidad de deterioro en la función de difusión aumentó 4 veces en mujeres y 24 veces en sobrevivientes tratados con más de 20 Gy de radiación dirigida al tórax. En comparación con los sobrevivientes con difusión normal, aquellos con defectos en la difusión también fueron más propensos a ser sintomáticos y tener puntajes más precarios de la calidad de vida relacionada con la salud, con disminuciones en los dominios de funcionamiento físico, limitación de sus funciones sociales como consecuencia de la salud física, así como menor energía y aumento de la fatiga.
  • Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study compararon desenlaces pulmonares autonotificados y su efecto en las actividades de la vida diaria en sobrevivientes de cáncer durante 5 años (mediana desde el diagnóstico, 25 años) y una cohorte de hermanos.[4] Fue más probable que los sobrevivientes notificaran tos crónica, necesidad de oxígeno, fibrosis pulmonar y neumonía recidivante que los hermanos a pesar de las tasas más bajas de tabaquismo. A los 45 años, la incidencia acumulada de cualquier afección pulmonar fue de 29,6 % para los sobrevivientes. Fue más probable que los sobrevivientes con afecciones pulmonares crónicas (por ejemplo, tos crónica) notificaran limitaciones en sus actividades que aquellos sin esas afecciones. Las complicaciones pulmonares contribuyeron a un exceso de riesgo de muerte de seis veces para los sobrevivientes y demostraron relaciones significativas con la exposición derivados del platino y la radiación pulmonar.

Complicaciones respiratorias posteriores a la radioterapia

La radioterapia que expone el parénquima pulmonar a la radiación puede producir disfunción pulmonar relacionada con la reducción del volumen pulmonar, deterioro de la adaptabilidad dinámica y deformidad, tanto del pulmón como de la pared torácica La posibilidad de secuelas pulmonares crónicas se relaciona con la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis de radioterapia fraccionada.[5] El tratamiento de modalidad combinada, que incluye radioterapia y quimioterapia pulmonar tóxica o cirugía en la pared del tórax o en el tórax, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[2]

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo.[6] Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar.

Los desenlaces pulmonares notificados en estudios seleccionados de cohortes tratadas con radioterapia torácica son los siguientes:

  • En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles, después de una mediana de seguimiento de 9,7 años y mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de irradiación dirigida a todo el pulmón, solo 9 pacientes (18,8 %) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada (CVF), el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1), la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73 %). La radioterapia con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.[7] La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[8,9]
  • En los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, se notifica que la prevalencia de síntomas pulmonares es baja cuando se usan técnicas contemporáneas de radiación dirigida al campo afectado. No obstante, ellos aún exhiben una disfunción subclínica importante.[10]
  • Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70 % de los valores previstos, y aún menos en los pacientes sometidos a toracotomía.[8,9]
  • La administración de bleomicina sola a veces produce efectos tóxicos pulmonares y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Los fármacos quimioterapéuticos, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticos y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[8,9,11]

Complicaciones respiratorias posteriores a la quimioterapia

Los fármacos quimioterapéuticos que pueden causar toxicidad pulmonar y que se usan por lo general para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles son la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estos fármacos inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. El tratamiento de modalidad combinada, que incluye quimioterapia pulmonar tóxica y radioterapia torácica, o cirugía en la pared del tórax o en el tórax, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[2] Los desenlaces observados en las cohortes tratadas con quimioterapia pulmonar tóxica son los siguientes:

  • La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 U/m2 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[11-13]
  • Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin con radioterapia y doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta parece mejorar con el paso del tiempo.[14-16] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9 % de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación.[13]
  • La toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede producir fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por evocación de la radiación, que se relaciona con la administración de doxorrubicina.
  • La neumopatía venoclusiva se observó con poca frecuencia y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[17]

Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas

Los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen aumento del riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con los siguientes aspectos:[18-20]

  • Disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, tratamiento pretrasplante).
  • Regímenes de acondicionamiento, incluso ciclofosfamida, busulfano o carmustina.
  • Irradiación corporal total.
  • Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se notificó mayor prevalencia con el aumento del tiempo a partir del TCMH, de acuerdo con los datos limitados de cohortes a las que se hizo un seguimiento longitudinal.[21,22] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía, que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. A veces se presenta bronquiolitis obliterante, con neumonía organizada o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome, por lo general entre 6 y 12 meses después del trasplante. Es posible que se presenten tos, disnea o sibilancias, tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[19,23,24]

Otros factores relacionados con los efectos tardíos respiratorios

Entre los factores adicionales que contribuyen a los efectos tardíos pulmonares crónicos, se incluyen una infección sobreagregada, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción al tumor. La lobectomía pulmonar durante la niñez no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar a largo plazo,[25] pero el efecto a largo plazo de la cirugía pulmonar en niños con cáncer no está bien definido.

Las complicaciones pulmonares quizás se exacerben por fumar cigarrillos u otras sustancias. Si bien las tasas de tabaquismo en los sobrevivientes de cáncer infantil tienden a ser más bajas que las de la población general, sigue siendo importante prevenir el inicio del tabaquismo y promover su cese en esta población definida.

Las evaluaciones del funcionamiento pulmonar de 433 adultos sobrevivientes de cáncer infantil tratados con modalidades tóxicas para los pulmones demostraron un riesgo significativamente más alto de disfunción pulmonar en los fumadores comparados con los no fumadores. Los valores medios de FEV1 o CVF entre los fumadores actuales y los exfumadores fueron más bajos que los que nunca fumaron. Los valores medios del FEV1 y CVF fueron más bajos en quienes fumaron menos de 6 paquetes-año y quienes fumaron 6 paquetes o más por año en comparación con quienes nunca habían fumado; esto indica que los sobrevivientes que son exfumadores o fumadores actuales tienen un aumento de riesgo de futuras neumopatías obstructivas o restrictivas.[26]

En el Cuadro 16 se resumen los efectos tardíos respiratorios y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 16. Efectos tardíos respiratoriosa
Terapia predisponente Efectos respiratorios Exámenes de detección de la salud e intervenciones
CDCO = capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta los pulmones y cirugía que afecta el funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña) Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, y neumopatía obstructiva Antecedentes: tos, dificultad respiratoria, disnea de esfuerzo y sibilancias
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, se debe sopesar si se repite la evaluación antes de administrar anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación antigripal y antineumocócica.
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónica Toxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia) Antecedentes: tos, dificultad respiratoria, disnea de esfuerzo y sibilancias
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, se debe sopesar si se repite la evaluación antes de administrar anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación antigripal y antineumocócica.

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos respiratorios, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.[27]

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Efectos tardíos en los órganos de los sentidos

Audición

La hipoacusia como efecto tardío del tratamiento se presenta después de recibir compuestos derivados del platino (cisplatino, carboplatino) o radioterapia craneal. Estas exposiciones terapéuticas son más comunes durante el tratamiento de tumores sólidos en el sistema nervioso central (SNC) y fuera de este. Los niños son más susceptibles que los adultos a los efectos tóxicos otológicos de los derivados del platino.[1,2] En un informe del Swiss Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) (N = 2061), se calculó que la prevalencia de hipoacusia en los sobrevivientes fue de 10 %, en comparación con 3 % en los hermanos. La hipoacusia fue más frecuente en los sobrevivientes de tumores del SNC (25 %), neuroblastoma (23 %), tumor hepático (21 %), tumor de células germinativas (20 %), tumor óseo (16 %) y sarcoma de tejido blando (16 %).[3] Los datos del Swiss CCSS indican que la tasa relativa de primera aparición de complicaciones auditivas (problemas auditivos, acúfenos, hipoacusia, sordera) es la más alta en el período comprendido entre el diagnóstico y los 5 años posteriores; sin embargo, durante el período de 5 o más años después del diagnóstico, el riesgo de tales afecciones en los sobrevivientes permaneció significativamente más alto que para los hermanos.[4]

Los factores de riesgo relacionados con la hipoacusia son los siguientes:

  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Dosis acumuladas más altas de quimioterapia con derivados del platino.
  • Exposición al cisplatino combinada con carboplatino mielosupresor.[5]
  • Tumores en el SNC.
  • Radioterapia craneal.
  • Neurocirugía.

Hipoacusia y terapia con derivados del platino

La hipoacusia neurosensorial relacionada con el platino se presenta como toxicidad aguda que, por lo general, es irreversible y bilateral. La hipoacusia se manifiesta al inicio en las frecuencias altas y progresa a las frecuencias del habla a medida que aumenta la exposición acumulada. La prevalencia de hipoacusia ha variado mucho por serie y depende de la terapia con derivados del platino (por ejemplo, el tipo de derivado del platino, la dosis y la duración de la infusión), los factores del huésped (por ejemplo, susceptibilidad genética y funcionamiento renal), la administración de tratamiento ototóxico adicional (radioterapia craneal, aminoglucósidos y diuréticos de asa) y los criterios de evaluación utilizados para notificar la prevalencia y gravedad de la pérdida de audición.[6]

  • En pacientes pediátricos, la hipoacusia inducida por cisplatino que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) se suele presentar con dosis acumuladas que exceden 400 mg/m2 .[5,7] Se notificó que la prolongación de la duración de la infusión o el fraccionamiento de la dosis reducen el riesgo de hipoacusia importante.[8] La exposición al cisplatino combinada con carboplatino mielosupresor aumenta el riesgo de hipoacusia grave.[5] Se notificó que los efectos ototóxicos posteriores a la quimioterapia con derivados del platino empeoran con los años que pasan después de terminar el tratamiento.[9]

    La radioterapia dirigida a la fosa posterior, que incluye el octavo nervio craneal (que indica daño cloquear al final del tratamiento) aumenta el riesgo de pérdida de hipoacusia de presentación tardía en los sobrevivientes tratados con cisplatino.[10]

  • El uso de carboplatino en dosis convencionales (no mielodepresoras) generalmente no es ototóxico.[11] Sin embargo, se notificó hipoacusia de aparición tardía en las siguientes poblaciones:
    • En un estudio único de efectos tóxicos otológicos después de la dosificación de carboplatino para trasplantes diferentes al de células madre en pacientes con retinoblastoma, se notificó que 8 de 175 niños presentaron hipoacusia. En 7 de los 8 niños, la aparición de los efectos tóxicos otológicos se retrasó por una mediana de 3,7 años.[12]
    • En otro estudio en el que se evaluaron los desenlaces audiológicos en 60 sobrevivientes de retinoblastoma tratados con carboplatino sistémico no mielosupresor y vincristina, se calculó una incidencia acumulada de hipoacusia de 20,3 % a los 10 años. Entre los 10 pacientes (17 %) que presentaron hipoacusia persistente de grado 3 o grado 4, 9 eran menores de 6 meses en el momento de iniciar la quimioterapia. Una edad menor al inicio del tratamiento fue el único factor pronóstico significativo de hipoacusia; la incidencia acumulada de hipoacusia fue de 39 % en los pacientes menores de 6 meses versus solo 8,3 % en los pacientes de 6 meses o más.[13]
  • El uso de carboplatino como régimen de acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas, en particular combinado con tratamiento previo con carboplatino o cisplatino, puede causar efectos otológicos importantes.[5,7]

Hipoacusia y radioterapia craneal

Cuando se usa como modalidad simple, es posible que la radioterapia craneal produzca efectos ototóxicos que a veces se presentan y se manifiestan meses o años después de la exposición. La dosis liminar que produce toxicidad auditiva después de la radioterapia sola se ubica en el intervalo de 35 a 45 Gy para niños.[14] La hipoacusia neurosensorial de las frecuencias altas no es habitual si .-la dosis acumulada de radiación es inferior a 35 Gy y, con poca frecuencia, es grave con dosis inferiores a 45 Gy.[15] La excepción se presenta en pacientes con tumores supratentoriales y derivaciones ventriculoperitoneales, para quienes dosis inferiores a 30 Gy a veces se relacionan con hipoacusia en las frecuencias intermedias (1000–2000 Hz).[14,16] Para reducir el riesgo de hipoacusia, la dosis coclear promedio no debe exceder de 30 a 35 Gy, administrados durante más de 6 semanas. La edad joven del paciente y la presencia de un tumor de encéfalo o hidrocefalia aumenta la susceptibilidad a la hipoacusia.

La hipoacusia neurosensorial después de radioterapia quizá empeore con el tiempo. En un estudio de 235 pacientes con tumores encefálicos infantiles tratados con radioterapia conformada o de intensidad modulada (sin cisplatino ni hipoacusia previa) y sometidos a vigilancia durante una mediana de 9 años, la hipoacusia neurosensorial fue prevalente en 14 % de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta el inicio de 3,6 años a partir de la radioterapia. En las evaluaciones de seguimiento de 29 pacientes identificados se encontró un empeoramiento continuado de la sensibilidad auditiva. Los factores de riesgo de hipoacusia neurosensorial relacionada con radiación craneal fueron menor edad al inicio de la radiación, mayor dosis de radiación coclear y derivación del líquido cefalorraquídeo.[17]

Cuando se usa radioterapia craneal simultánea con cisplatino, esta exacerba significativamente la hipoacusia relacionada con la quimioterapia con derivados del platino.[14,18-20] En un informe del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes a 5 años tuvieron un mayor riesgo de problemas auditivos (riesgo relativo [RR], 2,3), acúfenos (RR, 1,7), hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,4) e hipoacusia en uno o ambos oídos que no se corrigió con un audífono (RR, 5,2) en comparación con los hermanos. La radioterapia dirigida al lóbulo temporal (>30 Gy) y la fosa posterior (>50 Gy, pero también 30–49,9 Gy) se relacionó con estos desenlaces adversos. La exposición a derivados del platino se relacionó con un aumento de riesgo de problemas de audición (RR, 2,1), acúfenos (RR, 2,8) e hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,1).[4]

Hipoacusia y calidad de vida

Es importante destacar que los niños tratados por neoplasias malignas tienen riesgo de hipoacusia de inicio temprano o tardío que puede afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, la interacción social y la calidad de vida en general.

  • Entre 137 sobrevivientes de neuroblastoma (de 8 a 17 años), la hipoacusia se relacionó con problemas de lectura y de las habilidades matemáticas, así como un riesgo más alto de discapacidad para el aprendizaje y o necesidades de educación especial. Además, la hipoacusia se vinculó a con una menor calidad de vida en la escuela.[21]
  • En un estudio de adultos sobrevivientes de tumores del SNC infantiles (n = 180) y de tumores sólidos fuera del SNC (n = 226) tratados con terapia contra el cáncer potencialmente ototóxica, la hipoacusia grave (que exigió audífono o resultó en sordera) se relacionó con un riesgo doble de vivir sin independencia, de desempleo o de no terminar la escuela secundaria.[22]

El Children's Oncology Group publicó recomendaciones para la evaluación y el tratamiento de la hipoacusia en sobrevivientes de cánceres infantiles y cánceres en la adolescencia con el fin de promover la identificación temprana de los sobrevivientes en riesgo y la remisión oportuna para servicios correctivos.[23]

En el Cuadro 17 se resumen los efectos tardíos en la audición y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 17. Efectos tardíos en la audicióna
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Exámenes de detección de la salud e intervenciones
FM = frecuencia modulada.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Derivados del platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta el oído Efectos ototóxicos; hipoacusia neurosensorial, acúfenos, vértigo, ceruminosis por deshidratación, hipoacusia conductiva Antecedentes: dificultades auditivas, acúfenos, vértigo
Examen otoscópico
Evaluación audiológica
Amplificación en pacientes con hipoacusia progresiva
Terapia del habla y el lenguaje para los niños con hipoacusia
Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, tapón de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la hipoacusia
Adaptación de la infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de FM, etc.)

Orbitarios y ópticos

Las complicaciones orbitarias son frecuentes después de la administración de radioterapia para el retinoblastoma y después de la irradiación corporal total (ICT) en niños con sarcoma de cabeza y cuello, y tumores del SNC.

Retinoblastoma

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, un volumen orbitario pequeño puede obedecer a la enucleación o la radioterapia. Es posible que la edad menor de 1 año aumente el riesgo, pero esta conclusión no es uniforme entre los estudios.[24,25] Se han realizado avances en el tratamiento del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intrarterial, además de termoterapia, crioterapia y radioterapia con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de los pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento más contemporáneas.[24,26,27] Anteriormente, los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un mayor riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedor para preservar la visión.[28-31]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del retinoblastoma).

Rabdomiosarcoma

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los intervalos de dosis más altos (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica quizás también obedezcan a dosis de 50 a 65 Gy y hasta a dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es superior a 2 Gy.[32] Se notificaron cataratas después de dosis inferiores a 10 a 18 Gy.[33-35]

(Para obtener más información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Glioma de la vía óptica de grado bajo y craneofaringioma

Los sobrevivientes de glioma de la vía óptica y de craneofaringioma también tienen riesgo de complicaciones visuales que obedecen, en parte, a la proximidad del tumor al nervio óptico.

El seguimiento longitudinal (media de 9 años) de 21 pacientes de gliomas de la vía óptica indicó que, antes del tratamiento, 81 % de los pacientes presentaba reducción de la agudeza visual, 81 % exhibía palidez del nervio óptico y todos presentaban reducción de los potenciales de evocación visual en uno o ambos ojos. El tratamiento detuvo la pérdida de agudeza visual durante 4 a 5 años. La agudeza visual se mantuvo estable o mejoró en 33 % de los pacientes en el momento del último seguimiento; sin embargo, disminuyó en promedio. La agudeza visual en el momento del seguimiento se relacionó con el volumen tumoral en la presentación inicial.[36]

En un estudio de 25 pacientes con diagnóstico de craneofaringioma, 67 % presentó complicaciones visuales en el momento de una media de seguimiento de 11 años.[37] En una revisión retrospectiva de 30 niños con craneofaringioma, se encontró que 19 pacientes presentaban pérdida de visión antes de la cirugía; 21 pacientes presentaron pérdida de visión después de la cirugía. La pérdida preoperatoria de visión pronosticó la pérdida posoperatoria de esta.[38]

Los investigadores del CCSS evaluaron el efecto de las alteraciones visuales en los desenlaces cognitivos y psicosociales de 1233 sobrevivientes adultos de glioma infantil de grado bajo. En 22,5 % de los pacientes se encontró algún grado de alteración visual; asimismo, 3,8 % de los pacientes sufrían de ceguera bilateral. Fue más probable que los sobrevivientes con ceguera bilateral estuvieran solteros, vivieran de forma dependiente y estuvieran desempleados que aquellos sin deterioro de la visión. No obstante, la ceguera bilateral no afectó los desenlaces cognitivos o emocionales. La visión deteriorada (con algo de visión residual) no se relacionó con desenlaces psicológicos o económicos.[39]

Efectos específicos del tratamiento

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento de riesgo de efectos oculares tardíos relacionados tanto con la exposición del ojo a glucocorticoides como con la radiación.

Datos probatorios (efectos oculares de la exposición a la radiación):

  1. En el CCSS se informó que los sobrevivientes a 5 años o más desde el momento del diagnóstico tenían un aumento de riesgo de cataratas (RR, 10,8), glaucoma (RR, 2,5), ceguera legal (RR, 2,6), visión doble (RR, 4,1) y xeroftalmia (RR, 1,9) en comparación con sus hermanos.[40]
  2. En 517 sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda infantil, la incidencia acumulada de cataratas a los 15 años fue de 4,5 % (mediana, 10,9 años desde el diagnóstico), evaluada sistemáticamente mediante exámenes con lámpara de hendidura. La radioterapia dirigida al SNC fue el único factor de riesgo de cataratas relacionado con el tratamiento: se presentó en 11,1 % de los sobrevivientes sometidos a radiación, en comparación con 2,8 % de quienes no la recibieron.[41]
  3. Un informe de la CCSS proporciona datos adicionales sobre el intervalo entre la radioterapia y la dosis de radiación relacionado con la presentación de cataratas.[42]
    • Entre los 13 902 participantes del estudio, 3,5 % presentó cataratas (41 % dentro de los 5 años de la administración de radioterapia), con una mediana de tiempo hasta el inicio de 9,6 años y un tiempo máximo de 37 años. Las dosis de radiación dirigidas al cristalino se vincularon a un aumento de la prevalencia, de la siguiente forma: 1,3 % si la dosis de radiación fue inferior a 0,5 Gy, 6,1 % después de 2,5 a 3,49 Gy y 40,6 % después de 20 a 60 Gy.
    • Las dosis más altas se relacionaron con un intervalo de tiempo más corto hasta el diagnóstico.
    • Del grupo con cataratas, 31 % informó haber tenido cirugía para estas; ello apoya las consecuencias clínicas descritas antes.
    • La citarabina (oportunidad relativa [OR], 1,5) y la doxorrubicina (OR, 1,5) se relacionaron de modo independiente con la presentación de cataratas; el metotrexato se vinculó de modo inverso (OR, 0,6) y no se observó una interacción positiva entre el uso de corticoesteroides y radioterapia.

Las complicaciones oculares, como cataratas y síndrome de xeroftalmia son comunes después del trasplante de células madre en la niñez.

Datos probatorios (efectos oculares del trasplante de células madre):

  1. En comparación con los pacientes tratados con busulfano u otra quimioterapia, los pacientes tratados con una sola dosis o dosis fraccionadas de ICT tienen un aumento de riesgo de presentar cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60 % a los 10 años del tratamiento; ello depende de la dosis total y el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves que se observan después de una fracción única y una tasa de dosis más alta de ICT.[43-46]
  2. Los pacientes que reciben dosis de ICT inferiores a 40 Gy tienen una probabilidad menor de 10 % de presentar cataratas graves.[46]
  3. Es posible que los corticoesteroides y la enfermedad de injerto contra huésped aumenten aún más el riesgo.[43,47]
  4. En el programa Leucémie Enfants Adolescents (LEA), la prevalencia de cataratas evaluada por pruebas seriadas con lámpara de hendidura en 271 participantes (media de seguimiento, 10,3 años) fue de 41,7 %; 8,1 % necesitó intervención quirúrgica.[48] En esta cohorte, la incidencia acumulada de cataratas entre aquellos tratados con ICT aumentó con el tiempo desde 30 % a los 5 años hasta 70,8 % a los 15 años y 78 % a los 20 años. La falta de estabilización en la incidencia de cataratas indica que casi todos los pacientes tratados con ICT presentarán cataratas a medida que aumente el periodo de seguimiento. En contraste, la incidencia acumulada de cataratas a los 15 años fue de 12,5 % entre aquellos acondicionados con busulfano. En un análisis multivariante, se identificó que una dosis acumulada alta de corticoesteroides era un posible cofactor de la ICT para el riesgo de cataratas.
  5. Se ha observado que la xeroftalmia es más común si el paciente se expuso de forma repetida a concentraciones elevadas de ciclosporina.[49]

En el Cuadro 18 se resumen los efectos tardíos oculares y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 18. Efectos tardíos ocularesa
Terapia predisponente Efectos oculares o visuales Exámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; 121I = yodo I 131.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Busulfano, corticoesteroides, radiación que afecta el ojo Cataratas Antecedentes: disminución de la agudeza visual, halos, diplopía
Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia
Consulta oftalmológica
Radiación que afecta el ojo, incluso yodo radiactivo (131I) Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmia, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma) Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna y dolor en el ojo
Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia
Consulta oftalmológica
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónica Xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca) Antecedentes: xeroftalmia (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño e inflamación)
Examen del ojo: agudeza visual y oftalmoscopia
Enucleación Deterioro cosmético, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitaria Evaluación de prótesis oculares
Oftalmología

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato urinario

La toxicidad aguda que produce el tratamiento del cáncer en el aparato urinario es bien conocida. Se sabe menos acerca de los desenlaces genitourinarios en los sobrevivientes a largo plazo.[1] Los datos probatorios de lesión renal a largo plazo en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, se deben considerar las imprecisiones del diagnóstico de la disfunción renal crónica mediante el cálculo de ecuaciones de disfunción glomerular.[2] Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales o hipertensión más tarde en la vida incluyen fármacos quimioterapéuticos (cisplatino, carboplatino, ifosfamida, metotrexato), así como radioterapia renal y nefrectomía. El riesgo y el grado de la disfunción renal dependen del tipo e intensidad del tratamiento; la interpretación de los estudios se ve comprometida por la variabilidad de las pruebas utilizadas.

Son pocos los estudios de gran escala en los que se evalúan los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas. En un estudio transversal numeroso de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión arterial, y calcularon la tasa de filtración glomerular (TFG) en sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de ciclofosfamida (>1 g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radioterapia dirigida a la región renal, irradiación corporal total (ICT) o nefrectomía. Se detectó por lo menos una anomalía del funcionamiento renal o hipertensión en 28,1 % de los sobrevivientes. El antecedente de nefrectomía (oportunidad relativa [OR], 8,6; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,4–21,4) constituyó la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos sometidos a tratamiento multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radioterapia abdominal. Casi 5 % de estos sobrevivientes tenían una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La irradiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo de hipertensión relacionado con el tratamiento (OR, 2,5; IC 95 %, 1,4–4,5).[3]

Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón

Los tratamientos del cáncer que predisponen a lesión renal e hipertensión tardías son los siguientes:[4-6]

  • Nefrectomía. Los sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a nefrectomía tienen riesgo de lesión por hiperfiltración. La hipertrofia compensadora del riñón contralateral se produce normalmente después de la nefrectomía pero, con el tiempo, el daño renal se puede manifestar como una reducción de filtración glomerular, microalbuminuria y proteinuria, hipertensión y, con poca frecuencia, glomeruloesclerosis focal que conduce a insuficiencia renal crónica. En un estudio transversal de 1442 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (mediana de 12,1 años a partir del diagnóstico), 28,1 % de todos los sobrevivientes presentaban por lo menos un efecto adverso renal con hipertensión arterial (14,8 %) y albuminuria (14,5 %) como los más prevalentes. Los sobrevivientes sometidos a nefrectomía tuvieron el riesgo más alto de disminución del funcionamiento renal (OR, 8,6; IC 95 %, 3,4–21,4).[3,5] Sin embargo, los pacientes de tumor de Wilms unilateral no sindrómico tratados con nefrectomía radical unilateral sin quimioterapia nefrotóxica o radioterapia ionizante parecen tener un riesgo bajo de presentar disfunción renal importante a largo plazo.[7]
  • Quimioterapia.
    • Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[8-10] Se notificó nefrotoxicidad relacionada con el cisplatino en 30 a 100 % de los niños expuestos.[11] No obstante, la prevalencia de disfunción renal persistente en sobrevivientes a largo plazo es considerablemente más baja. En 63 niños tratados con derivados del platino, la TFG fue de menos de 60 ml/min/1,73 m2 en 11 % de los niños y se presentó hipomagnesemia que exigió el consumo de suplementos orales en 7 % de los niños a los 10 años de la finalización del tratamiento. Entre 651 pacientes de sarcoma evaluados después de la interrupción del tratamiento antineoplásico (mediana de seguimiento, 2 años), se presentó hipomagnesemia en 12,1 % de los pacientes después del tratamiento con cisplatino y en 15,6 % de los pacientes después del tratamiento con carboplatino, en comparación con 4,5 % de los pacientes que no recibieron ningún derivado del platino. En todos los grupos, la frecuencia de la hipomagnesemia disminuyó con el seguimiento permanente, pero el magnesio sérico se mantuvo bajo en los pacientes tratados con derivados del platino durante todo el período de estudio.[10,12]
    • Carboplatino. El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes realizado en un solo centro, de niños controlados durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue el factor de riesgo más importante de nefrotoxicidad, en especial en los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el cronograma de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[10] Es posible que la combinación de carboplatino con ifosfamida se relacione con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[8-10] Se debe realizar un seguimiento a largo plazo adicional en un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino (sin otros fármacos y modalidades nefrotóxicas) antes de poder definir mejor su potencial de producir toxicidad renal.
    • Ifosfamida. La ifosfamida también causa toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal caracterizado por deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. La ifosfamida en dosis superiores a 60 mg/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[13-15] En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90 % de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de 10 años); 79 % de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1 % de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37 % de los sobrevivientes de cáncer, esta fue leve en 95 % de los casos. Se observó proteinuria en 12 % de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multivariantes, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración del tratamiento fueron factores pronósticos de una TFG anómala.[15]
    • Dosis altas de metotrexato. Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1000–33 000 mg/m2) causan disfunción renal aguda en 12,4 % de los pacientes. No se describieron las secuelas renales a largo plazo.[5,16]
  • Radioterapia. La radioterapia dirigida al riñón puede causar nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. El riñón es relativamente radiosensible, con una tolerancia a dosis de 20 Gy.[17] Se considera poco probable que las dosis de 18 Gy causen secuelas renales graves o crónicas. En contraste, hasta 50 % de aquellos tratados con 20 Gy presentan disfunción glomerular o hipertensión en el transcurso de 20 años.[18] Los datos cuantitativos específicos son escasos pero, en un estudio de 108 niños tratados por tumor de Wilms sometidos a nefrectomía unilateral, se observó que 41 % de los niños que recibieron menos de 12 Gy dirigidos al riñón contralateral, 56 % de los niños que recibieron 12 a 24 Gy y 91 % de los niños que recibieron más de 24 Gy presentaron una disminución de la depuración de creatinina, definida como menos de 63 ml/min/m2).[19] En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia dirigida a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia posiblemente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P = 0,031) o 30 Gy (P = 0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de nefrotoxicidad.[20]
    • Edad en el momento de la radioterapia. Los neonatos tienen mayor sensibilidad a la radioterapia; las dosis de 12 a 24 Gy en fracciones de 1,25 a 1,5 Gy dirigidas a todo el riñón se relacionaron con una disminución de la TFG. Sin embargo, para los niños mayores, no hay datos probatorios convincentes de que la edad en el momento de la radioterapia se relacione con una lesión renal.[21]
    • Radioterapia unilateral versus bilateral. En la experiencia del National Wilms Tumor Study, la insuficiencia renal fue más común en los niños con tumores bilaterales que en los niños con tumores unilaterales.[22] Los efectos de la radiación también dependen de que se haya administrado radiación a parte o a todo el riñón. La insuficiencia renal es poco frecuente después de la administración de un volumen parcial de radiación en dosis entre 12 y 27 Gy.[23] Cuando no se usan ciertos antineoplásicos como la ciclosporina y el tenipósido, las dosis de irradiación total del cuerpo en dosis de hasta 13 Gy se relacionan con una incidencia de toxicidad renal de menos de 8 %.[24]
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas. La nefropatía crónica es una complicación a largo plazo de un trasplante de células madre hematopoyéticas(TCMH) que se relacionó de modo variable con lesión renal aguda, funcionamiento renal más bajo antes del trasplante, ICT, regímenes de acondicionamiento como aquellos con fludarabina, enfermedad de injerto contra huésped y administración de inhibidores de la calcineurina.[25-27] La mayoría de los informes sobre desenlaces renales en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con TCMH se limitan a resultados descriptivos de cohortes muy pequeñas.

    Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el aparato urinario del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez.

Factores genéticos que predisponen a disfunción renal

Muchos sobrevivientes de tumor de Wilms infantil que presentan insuficiencia renal crónica tienen síndromes que acompañan las mutaciones en WT1 o deleciones que predisponen a la enfermedad renal. Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada a 20 años de nefropatía en estadio terminal en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash es de 74 %; de 36 % para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y retraso mental), de 7 % para pacientes varones con anomalías genitourinarias y de 0,6 % en 5347 pacientes sin ninguna de estas afecciones.[28] En los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de nefropatía en estadio terminal es de 50 % en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90 % en pacientes con WAGR, 25 % en pacientes con anomalías genitourinarias y 12 % en el resto de pacientes.[28,29] La nefropatía en estadio terminal en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[28]

Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento

La cirugía pélvica o del sistema nervioso central, la quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, la radioterapia pélvica y ciertos procedimientos quirúrgicos genitourinarios se relacionaron con los siguientes efectos tardíos en la vejiga urinaria:[30]

  • Quimioterapia. Los alquilantes con oxazoforina (ciclofosfamida e ifosfamida) y la exposición de la vejiga a la radioterapia se vincularon con la presentación de cistitis hemorrágica. La cistitis hemorrágica relacionada con la quimioterapia se presenta como un efecto tóxico agudo y parece ser un efecto persistente poco frecuente en las cohortes de sobrevivientes a largo plazo clínicamente bien caracterizados.[31,32] En un estudio de 6119 niños tratados entre 1986 y 2010, (media de edad, 12,2 años ± 6,3 DE), 1,6 % (n = 97) presentaron cistitis hemorrágica, la mayoría (75 %) con puntajes de gravedad de II o III (escala, I–IV). Se excluyó del estudio a los pacientes con manifestaciones radiológicas de cálculos renales o vesicales, o de tumores que invadieron la pared de la vejiga. La edad avanzada, el antecedente de un trasplante de médula ósea o de células madre periféricas y la presencia del virus BK en la orina fueron factores de riesgo para la cistitis hemorrágica y se relacionaron con puntajes más altos de gravedad.[33]

    La exposición previa a la ciclofosfamida se relacionó con riesgo de carcinoma de vejiga. También se ha observado un exceso de prevalencia de tumores de vejiga en los sobrevivientes de tipos específicos de diagnóstico (por ejemplo, retinoblastoma hereditario) que apoyan la contribución de los factores genéticos en la presentación de neoplasias subsiguientes.[34,35]

  • Radioterapia. La radioterapia pélvica también se relaciona con un aumento de riesgo de cistitis hemorrágica que tal vez se presente de forma aguda o crónica. El riesgo de cistitis hemorrágica inducida por la radiación es mayor en sobrevivientes tratados con dosis de radiación de más de 30 Gy dirigidos a toda la vejiga o más de 60 Gy dirigidos a una parte de la vejiga. La fibrosis y la contractura vesical a largo plazo es posible que se presenten como secuelas de la cistitis hemorrágica o la radioterapia.[30]
  • Cirugía. Los procedimientos quirúrgicos que comprometen el tracto genitourinario inferior tienen el potencial de alterar el funcionamiento normal de la vejiga y de los mecanismos normales de micción. Del mismo modo, cualquier tratamiento del cáncer o infiltración tumoral que interrumpe la inervación de la vejiga pueden tener efectos deletéreos sobre el funcionamiento vesical que a veces se manifiestan como deterioro del almacenamiento de la vejiga, incapacidad para vaciar la vejiga o incontinencia.

En el Cuadro 19 se resumen los efectos tardíos en el riñón y la vejiga, y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.

Cuadro 19. Efectos tardíos en el riñón y la vejigaa
Terapia predisponente Efectos renales o genitourinarios Evaluación del estado de salud
AINE = antiinflamatorios no esteroideos; GR/CGA = glóbulos rojos por campo de gran aumento (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cisplatino o carboplatino, ifosfamida Toxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi y raquitismo hipofosfatémico) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4.
Análisis de orina
Complementos de electrolitos para pacientes con pérdida continua de electrolitos
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Metotrexato, radiación que afecta los riñones o el tracto urinario Toxicidad renal (insuficiencia renal e hipertensión) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4.
Análisis de orina
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Nefrectomía Toxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4.
Análisis de orina
Hablar sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
Aconsejar el uso cuidadoso de los AINE
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal progresiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomía Hidrocele Examen de los testículos
Cistectomía Complicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastia ileal sola]) Evaluación urológica
Concentración de vitamina B12.
Cirugía pélvica, cistectomía Incontinencia urinaria, obstrucción de las vías urinarias Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones de las vías urinarias, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones recidivantes de las vías urinarias
Ciclofosfamida o ifosfamida, radiación que afecta la vejiga o las vías urinarias Toxicidad de la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis de la vejiga, goteo por micción disfuncional, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis) Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Análisis de orina
Cultivo de orina, proporción de calcio o creatinina en una muestra puntual de orina, y ecografía de los riñones y la vejiga para pacientes con hematuria microscópica (definida como ≥5 GR/CGA en por lo menos 2 ocasiones)
Derivación a nefrología o urología para pacientes con hematuria microscópica con cultivo negativo Y ecografía anormal, o proporción anormal de calcio o creatinina
Derivación a urología para pacientes con hematuria macroscópica y cultivo negativo

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
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Modificaciones a este sumario (11/09/2017)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

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Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
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Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

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PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/efectos-tardios-pro-pdq1. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 9 de noviembre de 2017

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