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Neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 24 de abril de 2014

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Leucemia mielomonocítica crónica

Descripción de la enfermedad
Descripción del tratamiento para las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas
Ensayos clínicos en curso



Descripción de la enfermedad

Según la clasificación del sistema franco-americano-británico, la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) es un síndrome mielodisplásico (SMD).[1] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud excluyó a la LMMC de los SMD, situándola en la nueva categoría de neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas (SMD/NMP).[2]

La LMMC es un trastorno clonal de una célula madre de la médula ósea. La monocitosis es una característica decisiva principal. Este tipo de leucemia tiene características clínicas, hematológicas y morfológicas heterogéneas, las cuales pueden ser desde predominantemente mielodisplásicas hasta predominantemente mieloproliferativas.

Las características patológicas de la LMMC son las siguientes:[3,4]

  • Monocitosis persistente mayor de 1 × 109/l de la sangre periférica.
  • Ausencia del cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL.
  • Porcentaje de blastos en la sangre o la médula ósea de menos de 20%.
  • Displasia que afecta uno o más linajes mieloides o, si la mielodisplasia es inexistente o mínima, una anomalía citogenética clonal adquirida de la médula ósea, o por lo menos tres meses de monocitosis persistente de la sangre periférica, si se descartan todas las demás causas.

Las siguientes son l las características clínicas de la LMMC:[3,4]

  • Fiebre, fatiga, sudores nocturnos y pérdida de peso. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos, Fatiga y La nutrición en el tratamiento del cáncer).
  • Infección.
  • Hemorragia a raíz de trombocitopenia.
  • Hepatomegalia (en algunos pacientes).
  • Esplenomegalia (en algunos pacientes).
  • En pacientes con recuento normal o levemente reducido de glóbulos blancos, las características clínicas pueden ser idénticas a las de los SMD.
  • En pacientes con recuento elevado de glóbulos blancos, las características son más parecidas a las de las enfermedades mieloproliferativas crónicas (EMPC), e incluyen con más frecuencia la esplenomegalia y la hepatomegalia.

La mediana de edad al momento del diagnóstico de la LMMC está entre los 65 a 75 años, con una predominancia masculina de 1,5 a 3,1.[3,4] Dado que esta se clasifica en el mismo grupo de la leucemia mieloide crónica en algunas encuestas epidemiológicas [4] y junto a los SMD, en otras, no se cuenta con datos disponibles sobre la LMMC.[5] Si bien se desconoce la etiología específica de la LMMC, en algunos casos se relacionaron con la exposición a carcinógenos ambientales, radiación ionizante y fármacos citotóxicos.[5]

Desde el punto de vista morfológico, la enfermedad se caracteriza por monocitosis persistente de la sangre periférica (siempre >1 × 109/l) que puede superar los 80 × 109/l, en la cual los monocitos habitualmente representan más de 10% de los glóbulos blancos.[3,4] Si bien los monocitos maduran en general con una morfología común, pueden exhibir granulación anormal, lobulación nuclear inusual o cromatina nuclear con dispersión fina.[6] El porcentaje de blastos que se observa en la sangre o la médula ósea es inferior a 20%. En aproximadamente 50% de los pacientes se observa neutrofilia, en la cual los precursores de los neutrófilos (por ejemplo, promielocitos y mielocitos) representan más de 10% de los glóbulos blancos.[7] La anemia normocítica leve es común. (Para mayor información sobre la anemia, consultar el sumario sobre Fatiga). Suele presentarse una trombocitopenia moderada. Entre los hallazgos en la médula ósea tenemos los siguientes:[3,4,8,9]

  • Hipercelularidad (75% de los casos).
  • Recuento de blastos menor de 20%.
  • Proliferación granulocítica (con disgranulopoyesis).
  • Proliferación monocítica, diseritropoyesis (por ejemplo, cambios megaloblásticos, contornos nucleares anormales, sideroblastos en anillo, etc.).
  • Micromegacariocitos o megacariocitos con núcleos de forma lobulada anormal (hasta un 80% de los casos).
  • Fibrosis (30% de los casos).

Puede haber hepatoesplenomegalia.[3,4] Se observaron fenómenos autoinmunitarios, tales como piodermia gangrenosa, vasculitis y trombocitopenia idiopática en la LMMC.[10] Se debe tener cuidado en la identificación de casos de LMMC con eosinofilia, un subtipo de la LMMC, debido a su relación con daño grave al tejido a raíz de la desgranulación eosinofílica. En la LMMC con eosinofilia, se observan todos los criterios para la LMMC y el recuento de eosinófilos en la sangre periférica es mayor de 1,5 × 109.[5]

A pesar de que se observan anomalías citogenéticas clonales en 20 a 40% de los pacientes con LMMC, ninguna es específica.[3,11,12] Las mutaciones puntuales de los genes RAS se presentan hasta en un 40% de los pacientes con LMMC.[3,12] La mediana de supervivencia es de 12 a 24 meses.[12-14] Los siguientes son algunos de los factores pronósticos relacionados con supervivencia:[12,14]

  • Concentraciones bajas de hemoglobina.
  • Recuento plaquetario bajo; recuento alto de glóbulos blancos, monocitos y linfocitos.
  • Presencia de células mieloides inmaduras circulantes.
  • Porcentaje alto de blastos medulares.
  • Porcentaje bajo de células eritroides de la médula.
  • Citogenética anormal.
  • Concentraciones altas de DHL y microglobulina β 2 séricas.

En casi 15 a 20% de los casos se manifiesta una evolución hacia la leucemia aguda.[12,14]

Descripción del tratamiento para las neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas

Se utilizaron varios regímenes quimioterapéuticos para la LMMC con un éxito apenas moderado.[13] En un estudio que evaluó monoterapia con topotecán, un inhibidor de la topoisomerasa tipo I, un total de 25 pacientes con LMMC recibieron tratamiento con topotecán en dosis que inducen la aplasia de la médula ósea (2,0 mg/m2/día mediante infusión continua durante 5 días). Se indujeron remisiones hematológicas completas en 28% de los pacientes. Los efectos tóxicos fueron considerables, y la mediana de duración de la remisión fue de 8 meses.[15][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un estudio de seguimiento, se utilizó topotecán en combinación con citarabina, un antimetabolito análogo de la pirimidina. Este régimen de combinación indujo la remisión total en 44% de los pacientes con LMMC; la mediana de duración de la respuesta completa fue de 50 semanas y los pacientes necesitaron terapia de mantenimiento mensual.[16][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

El tratamiento con hidroxiurea es una opción.[13] En un ensayo aleatorio con 105 pacientes con LMMC avanzada que comparó el tratamiento con hidroxiurea y el tratamiento con etopósido, se planificó un incremento de las dosis hasta alcanzar los 4 g/d de hidroxiurea y los 600 mg/semana de etopósido ante la falta de respuesta, y finalmente se realizó un ajuste con el propósito de mantener el número de glóbulos blancos entre 5 × 109/l y 10 × 109/l. La supervivencia actuarial promedio fue de 20 meses en el grupo al que se administró hidroxiurea en comparación con 9 meses en el grupo al que se administró etopósido (P <0,001). Los factores principales que se relacionaron con la supervivencia deficiente fueron asignación al grupo de etopósido, un cariotipo desfavorable (es decir, una monosomía 7 o anomalías complejas) y la anemia.[17][Grado de comprobación: 1iiA]

El nucleósido azacitidina-5 es un inhibidor de la metiltransferasa del ADN, aprobado para el tratamiento del SMD en gran parte debido al ensayo aleatorio Cáncer y Leucemia Grupo B.[18] En este ensayo los pacientes se agruparon de forma aleatoria para recibir cuidados de apoyo versus azacitadina-5 (75 mg/m2/por día, de manera subcutánea durante siete días cada 28 días), incluyó a 10 pacientes con LMMC.[18][Grado de comprobación: 1iiDii]

El trasplante de médula ósea (TMO) o células madre parece ser el único tratamiento en curso que modifica la evolución natural de la LMMC. En un análisis de 118 pacientes jóvenes con SMD (mediana de edad de 24, gama de 0,3 a 53 años) que recibieron TMO alogénicos de donantes no emparentados del mismo tipo, la probabilidad actuarial de supervivencia a los 2 años para los 12 pacientes con LMMC fue del orden del 10%. La edad del paciente influyó en la mortalidad relacionada con el trasplante (<18 años de edad, 40%; 18–35 años de edad, 61%; >35 años, 81%). Este estudio incluyó a pacientes sometidos a trasplantes desde 1986, lo cual pudo repercutir en los datos de supervivencia de los pacientes.[19][Grado de comprobación: 3iiiA] En un análisis reciente de 50 trasplantes alogénicos para LMMC (por ejemplo, mediana de edad de 44 años, gama de 19–61 años) de donantes emparentados (n = 43) o no emparentados (n = 7), la supervivencia general estimada a cinco años fue de 21%. La probabilidad estimada de recidiva a los 5 años fue de 49%. Los datos revelaron una tendencia hacia una probabilidad de reincidencia inferior de enfermedad aguda de injerto contra huésped de grado II a grado IV y una tasa de reincidencia más alta en pacientes con injertos sin células T, con lo cual se indica un efecto de injerto contra LMMC. Esta última serie representa la cohorte más extensa de pacientes con LMMC tipo adulto y trasplante alogénico de células madre a la fecha.[20][Grado de comprobación: 3iiiA]

Un informe de caso indica que terapia con mesilato de imatinib puede ser eficaz en un subgrupo de pacientes con LMMC con relación a los oncogenes de fusión PDGFβR.[21]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51 (2): 189-99, 1982.  [PUBMED Abstract]

  2. Orazi A, Germing U: The myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: myeloproliferative diseases with dysplastic features. Leukemia 22 (7): 1308-19, 2008.  [PUBMED Abstract]

  3. Onida F, Beran M: Chronic myelomonocytic leukemia: myeloproliferative variant. Curr Hematol Rep 3 (3): 218-26, 2004.  [PUBMED Abstract]

  4. Emanuel PD: Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 22 (7): 1335-42, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Aul C, Bowen DT, Yoshida Y: Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes. Haematologica 83 (1): 71-86, 1998.  [PUBMED Abstract]

  6. Kouides PA, Bennett JM: Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol 33 (2): 95-110, 1996.  [PUBMED Abstract]

  7. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: The chronic myeloid leukaemias: guidelines for distinguishing chronic granulocytic, atypical chronic myeloid, and chronic myelomonocytic leukaemia. Proposals by the French-American-British Cooperative Leukaemia Group. Br J Haematol 87 (4): 746-54, 1994.  [PUBMED Abstract]

  8. Michaux JL, Martiat P: Chronic myelomonocytic leukaemia (CMML)--a myelodysplastic or myeloproliferative syndrome? Leuk Lymphoma 9 (1-2): 35-41, 1993.  [PUBMED Abstract]

  9. Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V, et al.: Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 48 (4): 208-14, 1992.  [PUBMED Abstract]

  10. Saif MW, Hopkins JL, Gore SD: Autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia. Leuk Lymphoma 43 (11): 2083-92, 2002.  [PUBMED Abstract]

  11. Nösslinger T, Reisner R, Grüner H, et al.: Dysplastic versus proliferative CMML--a retrospective analysis of 91 patients from a single institution. Leuk Res 25 (9): 741-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  12. Onida F, Kantarjian HM, Smith TL, et al.: Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 213 patients. Blood 99 (3): 840-9, 2002.  [PUBMED Abstract]

  13. Bennett JM: Chronic myelomonocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol 3 (3): 221-3, 2002.  [PUBMED Abstract]

  14. Germing U, Kündgen A, Gattermann N: Risk assessment in chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Leuk Lymphoma 45 (7): 1311-8, 2004.  [PUBMED Abstract]

  15. Beran M, Kantarjian H, O'Brien S, et al.: Topotecan, a topoisomerase I inhibitor, is active in the treatment of myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood 88 (7): 2473-9, 1996.  [PUBMED Abstract]

  16. Beran M, Estey E, O'Brien S, et al.: Topotecan and cytarabine is an active combination regimen in myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 17 (9): 2819-30, 1999.  [PUBMED Abstract]

  17. Wattel E, Guerci A, Hecquet B, et al.: A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. Groupe Français des Myélodysplasies and European CMML Group. Blood 88 (7): 2480-7, 1996.  [PUBMED Abstract]

  18. Kaminskas E, Farrell A, Abraham S, et al.: Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11 (10): 3604-8, 2005.  [PUBMED Abstract]

  19. Arnold R, de Witte T, van Biezen A, et al.: Unrelated bone marrow transplantation in patients with myelodysplastic syndromes and secondary acute myeloid leukemia: an EBMT survey. European Blood and Marrow Transplantation Group. Bone Marrow Transplant 21 (12): 1213-6, 1998.  [PUBMED Abstract]

  20. Kröger N, Zabelina T, Guardiola P, et al.: Allogeneic stem cell transplantation of adult chronic myelomonocytic leukaemia. A report on behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol 118 (1): 67-73, 2002.  [PUBMED Abstract]

  21. Magnusson MK, Meade KE, Nakamura R, et al.: Activity of STI571 in chronic myelomonocytic leukemia with a platelet-derived growth factor beta receptor fusion oncogene. Blood 100 (3): 1088-91, 2002.  [PUBMED Abstract]