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Neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Leucemia mielomonocítica juvenil

Descripción de la enfermedad

Según la clasificación del sistema franco-americano-británico la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) se clasifica como un síndrome mielodisplásico (SMD).[1] La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no considera a la LMMJ un SMD, sino parte de la nueva categoría de neoplasias mielodisplásicas o mieloproliferativas (SMD/NMP).[1-3]

La LMMJ (conocida también como leucemia mielomonocítica crónica juvenil) es una afección hematopoyética maligna inusual de la infancia que representa 2% de todas las leucemias infantiles.[4] Existe una variedad de características clínicas y de laboratorio que diferencian a la LMMJ de la leucemia mieloide crónica tipo adulto, la cual es una afección observada solo ocasionalmente en niños. A fin de llegar a un diagnóstico definitivo en el caso de niños con características clínicas que indican LMMJ, se necesita lo siguiente:[5-7]

Criterios principales (son necesarios los tres)

  • Ausencia del cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL.
  • Monocitosis de la sangre periférica de más de 1 × 109/l.
  • Porcentaje de blastos (incluidos promonocitos) en la sangre y la médula ósea de menos de 20%.

Criterios menores (son necesarios dos o más)

  • Aumento de hemoglobina fetal (Hg F) según la edad.
  • Granulocitos inmaduros en la sangre periférica.
  • Recuento de glóbulos blancos 1 × 109/l.
  • Anomalía cromosómica clonal (por ejemplo, monosomía 7).
  • Hipersensibilidad del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (FEC-GM) de los progenitores mieloides in vitro.

Entre las características clínicas de la LMMJ en el momento de la presentación inicial se incluyen las siguientes:[5-9]

  • Síntomas generalizados no específicos (por ejemplo, malestar general, palidez y fiebre) o signos de una infección.
  • Síntomas de bronquitis o amigdalitis (en aproximadamente el 50% de los casos).
  • Diátesis sangrante.
  • Erupciones cutáneas maculopapulares (en el 40 a 50% de los casos).
  • Linfadenopatía (en aproximadamente el 75% de los casos).
  • Hepatoesplenomegalia (en la mayoría de los casos).

Las características clínicas y de laboratorio de la LMMJ pueden asemejarse rigurosamente a diferentes enfermedades infecciosas, incluso las siguientes:

  • Aquellas ocasionadas por el virus de Epstein-Barr.
  • Citomegalovirus.
  • Virus del herpes humano 6.
  • Histoplasma.
  • Microbacterias.
  • Toxoplasma.

Las pruebas de laboratorio pueden determinar si la LMMJ o las enfermedades infecciosas afectan los hallazgos clínicos y hematológicos.[5,6,10-12]

La LMMJ se presenta generalmente en niños pequeños (mediana de edad aproximada, 1 año) y con mayor proliferación en varones (tasa masculina a femenina aproximada de 2,5:1). Se desconoce la causa de la LMMJ.[6,7] Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) se enfrentan a un riesgo mayor de padecer LMMJ, y hasta un 14% de los casos se manifiestan en niños con NF1.[9,13]

Desde el punto de vista morfológico, el panorama de la sangre periférica en esta enfermedad revela leucocitosis, anemia y, con frecuencia, trombocitopenia.[6-9,14,15] La mediana del recuento de glóbulos blancos de la que se tienen informes oscila entre 25 × 109/l y 35 × 109/l. No obstante, en un 5 a 10% de los niños con LMMJ es más de 100 × 109/l. La leucocitosis comprende neutrófilos, promielocitos, mielocitos y monocitos. Los blastos, incluyendo los promonocitos, en general representan menos de 5% de los glóbulos blancos, y siempre menos de 20%. Se observan con frecuencia glóbulos rojos nucleados. La trombocitopenia es característica y puede ser grave.[6-9,14,15] Los hallazgos en la médula ósea incluyen los siguientes:[6,7,9,14,15]

  • Hipercelularidad con proliferación granulocítica.
  • Hipercelularidad con precursores eritroides (en algunos pacientes).
  • Monocitos que comprenden de 5 a 10% de células medulares (30% o más en algunos pacientes).
  • Displasia mínima.
  • Números reducidos de megacariocitos.

Una característica distintiva de las células de la LMMJ es la proliferación espontánea in vitro sin añadir estímulos exógenos, una capacidad resultante de la hipersensibilidad de las células leucémicas FEC-GM.[16,17] No existe cromosoma Filadelfia o gen de fusión BCR/ABL. Si bien se observan anomalías citogenéticas, como la monosomía 7, en 30 a 40% de los pacientes, ninguna es específica a la LMMJ.[6,15,18] En la LMMJ relacionada con NF1, es común la pérdida del alelo NF1 normal y, en algunos pacientes de LMMJ sin el fenotipo NF1, la pérdida de la heterocigosidad para la NF1.[18] Esta alteración genética conlleva la pérdida de neurofibromina, una proteína implicada en la regulación de la familia de oncogenes de RAS.[18] Se informaron mutaciones puntuales en los RAS en las células leucémicas en un 20% de los pacientes de LMMJ.[6,19]

La mediana de supervivencia oscila entre aproximadamente 10 meses y más de 4 años, de acuerdo, en parte, con el tipo de tratamiento que se elija.[8,9,20] El pronóstico se relaciona con la edad en el momento del diagnóstico. Es mejor en el caso de niños menores de 1 año en el momento del diagnóstico. Los niños mayores de 2 años en el momento del diagnóstico tienen un pronóstico sumamente precario.[6,8] Un recuento plaquetario bajo y una concentración alta de Hg F se relacionaron con un pronóstico menos favorable.[9,14] Aproximadamente de 10 a 20% de los casos evolucionan y se convierten en leucemia aguda.[8,9]

Descripción del tratamiento

No se dispone de una terapia compatible que sea eficaz para la LMMJ. Históricamente, más del 90% de los pacientes murieron a pesar de la administración de quimioterapia.[21] Los pacientes parecieron seguir tres cursos clínicos distintos:

  1. Enfermedad de evolución rápida y muerte precoz.
  2. Enfermedad temporalmente estable seguida por evolución y muerte .
  3. Mejoría clínico que duró hasta nueve años antes de evolucionar o, con muy poca frecuencia, supervivencia prolongada.

Un análisis retrospectivo reciente describió a 60 niños con LMMJ tratados con quimioterapia ( intensiva y no intensiva), con trasplante de médula ósea (TMO), o con ambos, sea utilizando la médula de donante hermano o no emparentado con el mismo tipo de antígeno leucocitario humano (ALH) o una médula autógena. La mediana de supervivencia alcanzó 4,4 años.[8][Grado de comprobación: 3iiiA]

El TMO parece ofrecer la mejor posibilidad de curación de la LMMJ.[4,9,20-23] A continuación se resumen los hallazgos en 91 pacientes de LMMJ tratados mediante un TMO en 16 informes diferentes: 38 pacientes (41%) estaban aún con vida en el momento del informe, incluso 30 de los 60 (50%) pacientes que recibieron trasplantes de donantes emparentados con el mismo tipo de HLA o con un antígeno dispar, 2 de 12 (17%) con donantes de diferente tipo y 6 de 19 (32%) con donantes no emparentados del mismo tipo.[4]

En un estudio retrospectivo que investigó la función del TMO para la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), se evaluaron 43 niños con LMMC tratados con TMO. En 25 casos, el donante fue un pariente con HLA idéntico o con un antígeno dispar, en 4 casos un donante emparentado de tipo diferente, y en 14 casos un donante no pariente del mismo tipo. Los regímenes de acondicionamiento comprendieron radioterapia total del cuerpo y quimioterapia en 22 pacientes, y busulfano con otros fármacos citotóxicos en los pacientes restantes. Seis de 43 pacientes (14%), 5 de los cuales recibieron trasplantes de donantes alternativos, rechazaron el injerto. Las probabilidades de mortalidad a raíz del trasplante en el caso de niños que recibieron el trasplante de parientes con HLA idéntico o con un antígeno dispar o de donantes no parientes de igual tipo o parientes de distinto tipo fueron 9 y 46%, respectivamente. La probabilidad de recidiva para todo el grupo fue 58%; la tasa de supervivencia a cinco años sin complicaciones fue del 31%. Los autores de este estudio concluyeron que los niños con LMMC y un pariente con HLA compatible deben someterse al trasplante tan pronto como fuera posible.[20][Grado de comprobación: 3iiiDii]

En un estudio retrospectivo más reciente realizado en Japón, se evaluaron los expedientes de 27 niños con LMMJ que se sometieron a un trasplante hematopoyético alogénico de células primarias (TCP) a fin de determinar la función de diferentes variables que repercuten potencialmente en el resultado. Los donantes fueron hermanos con HLA idéntico en 12 casos, individuos no parientes con el mismo tipo de HLA en 10 cases, y donantes con HLA diferente en 5 casos. Se utilizó radioterapia total al cuerpo en 18 casos. A los 4 años de TCP, la SSI y general fue 54,2% (+/- 11,2% error estándar [ES]) y 57,9% (+/- 11,0% [ES]), respectivamente. Seis pacientes murieron por recaída y tres por complicaciones. Los pacientes con cariotipos anormales tuvieron una supervivencia general significativamente más baja que aquellos con cariotipos normales (P <0,001). Los pacientes menores de un año tuvieron una supervivencia general significativamente más alta que los niños de un año o más. Otras variables estudiadas no se relacionaron con la supervivencia general. Un análisis multivariado de estos factores indicó que el cariotipo anormal fue el único factor de riesgo significativo para una supervivencia general reducida.[24][Grado de comprobación: 3iiiA] Cinco de 10 pacientes de LMMJ respondieron a la administración oral de ácido 13-cis retinoico (por ejemplo, dos respuestas completas, tres respuestas parciales); la mediana de duración de la respuesta fue 37 meses. El tratamiento con ácido retinoico se relacionó con disminución en la formación espontánea de colonias y en la hipersensibilidad al FEC-GM.[25]

Las terapias molecularmente dirigidas, en evaluación actualmente, incluyen el uso de inhibidores de la farnesiltransferasa que evitan la maduración de la proteína de RAS, lo que puede producir una mayor apoptosis de las células tumorales e inhibición de su crecimiento.[17,26]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés juvenile myelomonocytic leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  2. Emanuel PD: Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in childhood: an update. Br J Haematol 105 (4): 852-63, 1999. [PUBMED Abstract]
  3. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003. [PUBMED Abstract]
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  8. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999. [PUBMED Abstract]
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  • Actualización: 10 de diciembre de 2014