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Neoplasias mieloproliferativas crónicas: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 21 de julio de 2014

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Mielofibrosis primaria

Descripción de la enfermedad
Aspectos generales del tratamiento
Ensayos clínicos en curso



Descripción de la enfermedad

La mielofibrosis primaria (también conocida como metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis crónica idiopática, mieloesclerosis con metaplasia mieloide y mielofibrosis idiopática) se caracteriza por esplenomegalia, granulocitos y eritrocitos inmaduros en la sangre periférica, y glóbulos rojos en forma de lágrimas.[1] En su fase temprana, esta enfermedad se caracteriza por un número elevado de células CD34 positivas en la médula, mientras que las fases posteriores implican fibrosis medular con disminución de células CD34 en la médula y un aumento correspondiente de congestión esplénica y hepática con células CD34.

A diferencia de la leucemia mielógena crónica (LMC), la mielofibrosis primaria habitualmente se presenta como sigue:[2]

  • Recuento de glóbulos blancos menor de 30.000/mm3.
  • Lágrimas prominentes en un frotis periférico.
  • Médula normocelular o hipocelular con fibrosis moderada a pronunciada.
  • Ausencia del cromosoma Filadelfia en la traslocación BCR/ABL.
  • Positividad frecuente de la mutación JAK2.

Además de la proliferación clonal de una célula progenitora hematopoyética pluripotente, una situación común en todos los casos de neoplasias mieloproliferativas crónicas, la metaplasia mieloide se caracteriza por la colonización de sitios extramedulares, como el bazo o el hígado.[3,4]

La mayoría de los pacientes son mayores de 60 años en el momento del diagnóstico y 33% de los pacientes son asintomáticos en el momento de presentarse. La esplenomegalia, algunas veces masiva, es un hallazgo característico.

Los síntomas son los siguientes:

  • Dolor esplénico.
  • Saciedad temprana.
  • Anemia.
  • Dolor óseo.
  • Fatiga.
  • Fiebre.
  • Sudores nocturnos.
  • Pérdida de peso.

(Para mayor información sobre mucho de los síntomas mencionados anteriormente, consultar los sumarios sobre Dolor, Fatiga, Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer).

Los criterios propuestos por la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la mielofibrosis exigen los tres criterios principales y dos criterios menores.[5]

Criterios principales

  1. Presencia de proliferación megacariocítica y atipia, por lo general acompañadas de reticulina o fibrosis colágena; o, en ausencia de fibrosis de reticulina significativa, los cambios de megacariocitos se deben acompañar por un aumento de celularidad de la médula ósea caracterizada por proliferación granulocítica y, con frecuencia, disminución de la eritropoyesis (llamada también enfermedad prefibrótica en fase celular).
  2. No satisfacer el criterio de policitemia vera (p. vera), LMC, síndrome mielodisplásico u otra neoplasia mieloide.
  3. Demostración de JAK2 617V mayor que F u otro marcador clonal; o, en ausencia de otro marcador clonal, sin pruebas de fibrosis en la médula ósea por una enfermedad inflamatoria subyacente u otra enfermedad neoplásica. Alrededor de 60% de los pacientes de mielofibrosis primaria son portadores de una mutación en JAK2, y aproximadamente 5 a 10% de los pacientes presenta mutaciones activadoras en el gen receptor de trombopoyetina, MPL. Cerca de 90% de los pacientes sin JAK2 ni MPL son portadores de una mutación somática del gen de calreticulina, que se relaciona con una evolución clínica más lenta que la observada en los casos de mutaciones en JAK2 o MPL.[6,7]

Criterios menores

  1. Leucoeritroblastosis.
  2. Aumento de concentración sérica de lactato-deshidrogenasa.
  3. Anemia.
  4. Esplenomegalia palpable.

La mediana de supervivencia es de 3,5 a 5,5 años, pero los pacientes menores de 55 años tienen una mediana de supervivencia de 11 años.[3,4] Las principales causas de muerte son:[8]

  • Insuficiencia medular evolutiva.
  • Transformación a leucemia no linfoblástica aguda.
  • Infecciones.
  • Complicaciones trombohemorágicas.
  • Insuficiencia cardíaca.
  • Hipertensión portal.

En un análisis multifactorial de 707 pacientes seguidos de 1973 a 2008, las trombosis mortales y no mortales se relacionaron con una edad de más de 60 años y positividad para JAK2 617V.[9] Los exámenes de médula ósea, incluso los exámenes citogenéticos, pueden excluir otras causas de mielotisis como LMC, síndrome mielodisplásico, cáncer metastásico, linfomas y trastornos de células plasmáticas.[4] En los casos de mielofibrosis aguda, los pacientes presentan pancitopenia, pero no esplenomegalia o mielotisis en la sangre periférica. Las monocitosis de la sangre periférica o la médula en este entorno indican mielodisplasia.

No hay un sistema de estadificación para esta enfermedad.

Los factores pronósticos incluyen los siguientes:[10-14]

  • Edad de 65 años o más.

  • Anemia (hemoglobina <10 g/dl).

  • Síntomas inespecíficos: fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso.

  • Leucocitosis (glóbulos blancos >25 × 109/l).

  • Mínimo de 1% de blastocitos circulantes.

Los pacientes sin ninguna característica adversa, excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 a 15 años, pero la presencia de cualquiera de dos características adversas reduce la mediana de supervivencia a menos de 4 años.[15,16] Los sistemas internacionales de puntajes pronósticos incorporan los factores pronósticos mencionados más arriba.[15,17]

Las anomalías cariotípicas también pueden afectar el pronóstico. En una serie retrospectiva, las deleciones 13q y 20q y la trisomía 9 se correlacionaron con mejor supervivencia y ninguna transformación leucémica en comparación con el pronóstico más precario de la trisomía 8, un cariotipo complejo, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- o reordenamiento 11q23.[9,18]

Aspectos generales del tratamiento

Los pacientes asintomáticos de riesgo bajo (con base en los sistemas pronósticos ya mencionados) deberán recibir seguimiento con un enfoque de conducta expectante. La presentación de anemia sintomática, leucocitosis marcada, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso, fiebre o esplenomegalia sintomática justificará una intervención terapéutica.

La anemia profunda que se presenta en esta enfermedad por lo general requiere transfusión de glóbulos rojos. La supervivencia de los glóbulos rojos se reduce de forma pronunciada en algunos pacientes; esto a veces se puede tratar con glucocorticoides. La anemia relacionada con la enfermedad podría ocasionalmente responder a lo siguiente:[4,19-21]

  • Factores de crecimiento eritropoyético. Es menos probable que la eritropoyetina y la darbepoetina ayuden a los pacientes que dependen de transfusiones o presentan una concentración de eritropoyetina sérica superior a 125 U/l.[22,23]

  • Prednisona (40–80 mg/día).

  • Danazol (600 mg/día).

  • Talidomida (50 mg/día) ± prednisona.[24] Los pacientes que reciben talidomida necesitan profilaxis para evitar trombosis y una vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

  • Lenalidomida (10 mg/día) ± prednisona.[25-27] En presencia de del(5q), la lenalidomida con prednisona o sin esta, puede revertir la anemia y la esplenomegalia en la mayoría de los pacientes.[25-27] Sin embargo, los pacientes que reciben lenalidomida necesitan profilaxis para evitar trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

  • Pomalidomida.[28] Los pacientes que reciben pomalidomida necesitan profilaxis para evitar trombosis y vigilancia cuidadosa para detectar toxicidad hematológica.

El ruxolitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK2, puede reducir la esplenomegalia y los síntomas debilitantes de la pérdida de peso, la fatiga y los sudores nocturnos de los pacientes de mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a la trombocitopenia esencial o mielofibrosis posterior a la p. vera que son positivos o negativos para JAK2.[29]

En dos ensayos aleatorizados prospectivos, se asignó al azar a 528 pacientes con riesgo más alto a recibir ruxolitinib o el mejor tratamiento disponibles o un placebo; a las 48 semanas, los pacientes que recibieron ruxolitinib tuvieron una disminución de 40 a 60% en la media del largo de bazo palpable o en el volumen del bazo en comparación con un aumento de 1 a 4% en los sometidos al mejor tratamiento disponible.[30][Grado de comprobación: 1iiDiv]; [31][Grado de comprobación: 1iDiv] El ruxolitinib también mejoró las mediciones de la calidad de vida en general, con menos efectos tóxicos en ambos estudios, pero sin beneficio para la supervivencia general en los informes iniciales. Con años adicionales de seguimiento, ambos estudios (COMFORT-1 [NCT00952289] y COMFORT-II [NCT00934544]) mostraron un beneficio de supervivencia en los pacientes tratados con ruxolitinib (coeficiente de riesgos instantáneos, 0,58; intervalo de confianza, 0,36–0,95; 0,48; 0,28–0,85).[32,33][Grado de comprobación: 1iiA] Se observaron beneficios clínicos en una amplia variedad de subgrupos clínicos.[34,35]La interrupción del ruxolitinib produjo un empeoramiento rápido de la esplenomegalia y la recidiva de los síntomas sistémicos.[30,31,36] El ruxolitinib no ha revertido la fibrosis de la médula ósea, no ha inducido remisiones histológicas o citogenéticas, ni ha mejorado la supervivencia más que los cuidados de apoyo. En consecuencia, actualmente se evalúan inhibidores de JAK más selectivos en ensayos clínicos.[37,38]

La esplenomegalia dolorosa se puede tratar temporariamente con ruxolitinib, hidroxiurea, talidomida, lenalidomida, cladribina o radioterapia, pero a veces es necesaria una esplenectomía.[21,39,40] La decisión de llevar a cabo una esplenectomía implica sopesar los beneficios (es decir, reducción de síntomas, disminución de la hipertensión portal y menor necesidad de transfusión de glóbulos rojos durante 1 a 2 años) versus los riesgos (es decir,10% de mortalidad posoperatoria y 30% de morbilidad debida a infecciones, sangrado o trombosis; sin beneficio para la trombocitopenia y avance acelerado a una fase de crisis de blastocitos, observado por algunos investigadores, pero no por otros).[4,39]

Después de una esplenectomía, muchos médicos usan tratamiento anticoagulante durante 4 a 6 semanas para reducir la trombosis en la vena porta, y se puede utilizar hidroxiurea para reducir las concentraciones altas de plaquetas (>1 millón).[41] Sin embargo, los datos de una revisión retrospectiva de 150 pacientes sometidos a cirugía proporcionaron documentación que indicó que 8% de los pacientes que sufrieron tromboembolia y 7% que tuvieron una hemorragia grave debido a la citorreducción previa y la heparina subcutánea posoperatoria usada en la mitad de los pacientes.[42]

La hidroxiurea es útil para pacientes con esplenomegalia, pero puede tener un posible efecto leucemógeno.[4] La cladribina ha exhibido respuestas favorable como alternativa a la hidroxiurea en pacientes con trombocitosis y hepatomegalia después de una esplenectomía.[43] El uso del interferón α puede producir respuestas hematológicas como la reducción de 30 a 50% del tamaño del bazo de los pacientes, aunque muchos pacientes no toleran este fármaco.[44,45] Se notificaron respuestas favorables a la talidomida y la lenalidomida en alrededor de 20 a 60% de los pacientes.[19-21,46-48][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Un tercio de 34 pacientes asintomáticos que usaron tipifarnib lograron una respuesta definida como una reducción de 50% de la esplenomegalia o llegaron a prescindir de las transfusiones.[49][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un enfoque más dinámico implica el trasplante de células madre periféricas alogénicas o trasplante de médula ósea cuando hay un donante idóneo disponible.[50-55] El trasplante de células madre alogénicas es el único tratamiento potencialmente curativo disponible, pero la morbilidad y la mortalidad relacionadas limitan su uso a pacientes más jóvenes de riesgo alto.[53,56] La detección de la mutación JAK2 después de un trasplante se relaciona con un pronóstico más precario.[57]

Opciones de tratamiento:

  1. Ruxolitinib.[30,31,36,37]
  2. Estudios o ensayos clínicos con otros inhibidores de JAK2.
  3. Hidroxiurea.[3,4]
  4. Trasplante alogénico de células madre periféricas o de médula ósea.[51-55]
  5. Talidomida.[19,24,46-48,50]
  6. Lenalidomida.[21,25-27,48]
  7. Pomalidomida.[28]
  8. Esplenectomía.[39,58]
  9. Radioterapia dirigida al bazo o radioterapia dirigida a sitios de hematopoyesis extramedular sintomática (por ejemplo, ganglios linfáticos grandes, compresión de la médula espinal).[4]
  10. Cladribina.[43]
  11. Interferón-α.[44,45]
Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés primary myelofibrosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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