Cáncer de páncreas en estadio III

Ensayos clínicos en curso

Los pacientes de cáncer de páncreas en estadio III tienen tumores técnicamente irresecables a causa de la presión o la invasión del tumor por los vasos locales. Estos pacientes se pueden beneficiar con el alivio de la obstrucción biliar por medios endoscópicos, quirúrgicos o radiológicos.[1] Una proporción significativa de pacientes, la cual se acerca al tercio de todos los pacientes con cáncer de páncreas, presentará estadio lll o enfermedad local avanzada. Mientras que el cáncer pancreático en estadio lll y lV son incurables la evolución del estadio lll (local avanzado) podría ser diferente de la enfermedad en estadio lV. Una serie de autopsias mostró que el 30% de los pacientes que presentaron enfermedad en estadio lll murieron sin constancia de enfermedad metastásica a distancia.[2][Grado de comprobación: 1iiA] Por tanto, los investigadores se ven indecisos ante la pregunta de si la quimiorradiación para los pacientes con enfermedad en estadio lll vale la pena.

Previo al año 2000, varios ensayos en fase lll evaluaron el tratamiento de modalidad combinada contra la radioterapia sola. Antes del uso de la gemcitabina para pacientes de cáncer de páncreas local avanzado o metastásico, los investigadores del GITSG asignaron al azar a 106 pacientes de adenocarcinoma de páncreas local avanzado a recibir 60 Gy de radioterapia de haz externo (RHE) sola o a 40 o 60 Gy de RHE simultáneamente con un bolo de fluorouracilo (FU-5).[3][Grado de comprobación: 1iiA] El estudio se suspendió temprano cuando se encontró que los grupos de terapia de quimiorradiación obtenían una mejor eficacia. La supervivencia a 1 año fue de 11% en los pacientes que recibieron RHE sola en comparación con 38% en los pacientes que recibieron 40 Gy de quimiorradiación y 36% en pacientes que recibieron 60 Gy de quimiorradiación. Después de inscribir a 88 pacientes más en los grupos de modalidad combinada, hubo una tendencia hacia una mejora de la supervivencia con 60 Gy de RHE más FU-5, pero la diferencia en cuanto al tiempo hasta el avance y supervivencia general (SG) no fue estadísticamente significativo cuando se la comparó con el grupo de 40 Gy.[7] Por el contrario, los investigadores del ECOG asignaron al azar a 114 pacientes a recibir radioterapia (59,4 Gy) sola o con una infusión simultánea de FU-5 (1.000 mg/m² diarios los días 2 a 5 y los días 28 a 31) más mitomicina (10 mg/m² el día 2); no se encontraron diferencias en la SG entre los dos grupos.[4]

Tan pronto quedó claro que la radioterapia sola resultaba inadecuada como tratamiento, los investigadores evaluaron abordajes de modalidad combinada contra la quimioterapia sola. Los investigadores de la FFCD-SFRO asignaron de forma aleatorizada a 119 pacientes a la quimiorradioterapia de inducción (60 Gy en fracciones de 2 Gy con 300 mg/m² por día de infusiones continuas con FU-5 del 1.º al 5.º día por 6 semanas y 20 mg/m² por día de cisplatino del 1.º al 5.º día durante la 1.º y la 5.º semana) o inducción a la gemcitabina (1,000 mg/m² semanalmente durante 7 semanas).[8][Grado de comprobación: 1iiA] A ambos grupos se les administró gemcitabina de mantenimiento hasta que se suspendió por evolución de la enfermedad o interrupción del tratamiento como resultado de la toxicidad. La mediana de supervivencia fue superior el grupo de gemcitabina (13 contra 8,6 meses, P = 0,03).

Las toxicidades no hematológicas de grado 3 a 4 (principalmente gastrointestinales) fueron significativamente más comunes en el grupo de quimiorradiación (44 contra 18%, P = 0,004) y menos pacientes llegaron a completar al menos 75% de la terapia de inducción (42 contra 73%). Sin embargo, el beneficio de supervivencia persistió en un análisis por cada protocolo de pacientes que recibían por lo menos 75% de tratamiento planificado. Notablemente, la intensidad de la dosis de gemcitabina de mantenimiento fue significativamente menor en el grupo de quimiorradiación debido a una mayor incidencia de toxicidades hematológicas de grado 3 a 4 (71 contra 27%, P = 0,0001). Como resultado de este estudio, ya no se favorece la quimioterapia de inducción.

Los resultados del estudio FFCD contrasta con los resultados de un estudio del ECOG donde los investigadores asignaron al azar a 74 pacientes ya sea a la gemcitabina sola o gemcitabina con radiación seguida de gemcitabina.[6] Es de notar que dicho estudio se clausuró temprano por falta de quórum. La meta principal fue la supervivencia, que consistió de 9,2 meses (IC 95%, 7,9–11,4 meses) y 11,1 meses (IC 95%, 7,6–15,5 meses) para la quimioterapia y el tratamiento de modalidad combinada, respectivamente (de un solo lado P = 0,017 mediante prueba estratificada de orden logarítmico). La toxicidad de grado 4 y 5 fue mayor en el grupo de quimiorradiación que en el grupo de quimioterapia (41 contra 9%).

Dado el aumento en la toxicidad que representa la quimiorradioterapia y la aparición temprana de enfermedad metastásica en un gran porcentaje de pacientes con cáncer pancreático en estadio lll, los investigadores están en búsqueda de una estrategia para seleccionar pacientes con enfermedad localizada para administrarle quimiorradiación. Con esta estrategia, los pacientes seleccionados presentan ausencia de enfermedad evolutiva local o sistémica luego de varios meses de quimioterapia. Un análisis retrospectivo con 181 pacientes participantes en estudios prospectivos GERCOR en fase ll y fase lll reveló que el 29% de los pacientes presentaron enfermedad metastásica luego de tres meses de quimioterapia con base en la gemcitabina. Para el restante 71%, la mediana de SG fue significativamente mayor entre los pacientes tratados con quimiorradiación en comparación con la quimioterapia adicional (15.0 meses contra 11,7 meses, P = 0,0009).[9][Grado de comprobación: 3iiiA] Tomando en cuenta ambos estudios, el FFCD y el GERCOR estos sustentan el uso de quimioterapia con base en la gemcitabina por lo menos por tres meses, seguido de quimiorradiación ante la ausencia de enfermedad metastásica. Este enfoque está aún por ser validado en un ensayo prospectivo en fase lll.

Opciones quimioterapéuticas

La gemcitabina mostró actividad en los pacientes de cáncer de páncreas y es una sustancia paliativa útil.[10,11][Grado de comprobación: 1iiA] [12] En un ensayo de fase III en el que se comparó la gemcitabina con FU-5 como tratamiento de primera línea para pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico, se notificó una mejoría significativa de la supervivencia de los pacientes tratados con gemcitabina (la supervivencia a 1 año fue 18% con gemcitabina y de 2% con FU-5, P = 0,003).[11][Grado de comprobación: 1iiA]

El National Cancer Institute of Canada llevó a cabo un ensayo de fase III (CAN-NCIC-PA3 [NCT00026338]) en el que se comparó la gemcitabina sola con la combinación de gemcitabina y erlotinib (100 mg/día) en pacientes con carcinoma de páncreas metastásico avanzado. Estos indicaron que la adición de erlotinib prolongó modestamente la supervivencia cuando se lo combinó con gemcitabina sola (cociente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,81; intervalo de confianza [IC] 95%, P = 0,038) [13] Las tasas correspondientes de la mediana de supervivencia y la supervivencia a 1 año para los pacientes que recibieron erlotinib o placebo fueron de 6,2 meses y 5,9 meses y de 23 y 17%, respectivamente.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Muchos estudios en fase lll evaluaron un régimen combinado ya sea con un análogo del platino (cisplatino o oxaliplatino) o fluoropirimidina contra la gemcitabina como monoterapia.[14,15] Ni uno solo de estos ensayos en fase lll mostraron una ventaja estadísticamente significativa que favorezca el uso de quimioterapia combinada como tratamiento de primera línea para el cáncer pancreático metastásico.

Un ensayo multicéntrico en estadio ll-lll incluyó a 342 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico con un puntaje del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1.[16] Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir FOLFIRINOX (oxaliplatino [85 mg/m²], irinotecán [180 mg/m²], leucovorina [400 mg/m²], y fluorouracilo [400 mg/m²] administrado como bolo y seguido de 2400 mg/m² administrado durante 46-horas de infusión continua, cada 2 semanas) o gemcitabina (1000 mg/m² semanalmente durante 7 de 8 semanas y luego semanalmente durante 3 de 4 semanas). La mediana de SG fue de 11,1 meses en el grupo de FOLFIRINOX en comparación con 6,8 meses en el grupo de gemcitabina (CRI de defunción = 0,57; IC 95%, 0,45–0,73; P < 0,001).[16][Grado de comprobación: 1iiA] La mediana de supervivencia sin progreso fue de 6,4 meses en el grupo de FOLFIRINOX y 3,3 meses en el grupo de gemcitabina (CRI de evolución de la enfermedad = 0,47; IC 95%, 0,37–0,59; P < 0,001). La tasa de respuesta objetiva fue de 31.6% en el grupo de FOLFIRINOX contra 9,4% en el grupo de gemcitabina (P < 0,001). FOLFIRINOX fue más tóxico que la gemcitabina; 5,4% de los pacientes en este grupo presentaron neutropenia febril. Al cabo de 6 meses, 31% de los pacientes en el grupo de FOLFIRINOX presentó una degradación definitiva en la calidad de vida contra 66% en el grupo de gemcitabina (CRI = 0,47; IC 95%, 0,30–0,70; P < 0,001). Por tanto, FOLFIRINOX se considera la opción de tratamiento estándar para pacientes de cáncer pancreático avanzado.

La quimioterapia de segunda línea podría ser beneficiosa luego de presentarse una evolución de la enfermedad durante un régimen con base en la gemcitabina. Los investigadores del CONKO-003 asignaron a los pacientes de manera aleatorizada a un tratamiento de segunda línea ya sea a un régimen de FU-5, leucovorina y oxaliplatino (Régimen OFF) o el mejor cuidado de apoyo (MCA).[17,18] El régimen de OFF consistió de ácido folínico (200 mg/m²) seguido de 5-FU (2 g/m² [24 horas] en los días 1, 8, 15 y 22) y oxaliplatino (85 mg/m² en los días 8 y 22). Luego de un descanso de tres semanas, el siguiente ciclo comenzó en el día 43. El ensayo se suspendió temprano debido a falta de quórum y solo 46 pacientes fueron asignados de manera aleatorizada ya sea el régimen OFF o MCA. La mediana de supervivencia con el tratamiento de segunda línea fue 4,82 meses (IC 95%, 4,29–5,35) para el tratamiento con el régimen OFF y 2,30 meses (IC 95%; 1,76–2,83) con la MCA solamente (CRI = 0,45; IC 95%, 0,24–0,83).[18][Grado de comprobación: 3iA] La mediana de SG fue de 9,09 meses para la secuencia de gemcitabina/FU-5, leucovorina y oxaliplatino o GEM-OFF y 7,90 meses para gemcitabina/mejor cuidado de apoyo o GEM-MCA. La suspensión temprana del estudio y el número reducido de pacientes hicieron aparecer los valores P un tanto erróneos. Por tanto, la quimioterapia de segunda línea con el régimen OFF podría estar relacionada con una mejoría en la supervivencia.

Opciones de tratamiento estándar:

1. Anastomosis quirúrgica biliar o gástrica, colocación percutánea de un implante radiológico biliar o colocación endoscópica de un implante biliar como medidas paliativas.[19,20]

2. Quimioterapia con gemcitabina.

3. Quimiorradiación seguida de quimioterapia, gemcitabina y erlotinib o FOLFIRINOX.

4. Quimioterapia seguida de quimiorradiación para pacientes sin enfermedad metastásica.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

1. Para pacientes con tumores técnicamente irresecables, participación en ensayos clínicos que evalúen sustancias nuevas en combinación con quimioterapia o terapia de quimiorradiación (un ejemplo es el ensayo RTOG-PA-0020).

2. Radioterapia intraoperatoria o implantación de fuentes radiactivas.[21,22]

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III pancreatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

1. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al.: Surgical palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.  [PUBMED Abstract]
   
   
2. Iacobuzio-Donahue CA, Fu B, Yachida S, et al.: DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol 27 (11): 1806-13, 2009.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. A multi-institutional comparative trial of radiation therapy alone and in combination with 5-fluorouracil for locally unresectable pancreatic carcinoma. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 189 (2): 205-8, 1979.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Cohen SJ, Dobelbower R Jr, Lipsitz S, et al.: A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (5): 1345-50, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al.: Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy (intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced non metastatic pancreatic cancer: a FFCD-SFRO study. [Abstract] J Clin Oncol 24 (Suppl 18): A-4008, 180s, 2006. 
   
   
6. Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al.: Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 29 (31): 4105-12, 2011.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al.: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48 (8): 1705-10, 1981.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al.: Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 19 (9): 1592-9, 2008.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Huguet F, André T, Hammel P, et al.: Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 25 (3): 326-31, 2007.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 7 (4): 347-53, 1996.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15 (6): 2403-13, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85 (6): 1261-8, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25 (15): 1960-6, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al.: Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 27 (23): 3778-85, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al.: Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 28 (10): 1645-51, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364 (19): 1817-25, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Pelzer U, Kubica K, Stieler J, et al.: A randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results of the CONKO 003 study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-4508, 2008. 
    
    
18. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al.: Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 47 (11): 1676-81, 2011.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. van den Bosch RP, van der Schelling GP, Klinkenbijl JH, et al.: Guidelines for the application of surgery and endoprostheses in the palliation of obstructive jaundice in advanced cancer of the pancreas. Ann Surg 219 (1): 18-24, 1994.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Baron TH: Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
21. Tepper JE, Noyes D, Krall JM, et al.: Intraoperative radiation therapy of pancreatic carcinoma: a report of RTOG-8505. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (5): 1145-9, 1991.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Reni M, Panucci MG, Ferreri AJ, et al.: Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (3): 651-8, 2001.  [PUBMED Abstract]