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Cáncer de páncreas: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 25 de marzo de 2014

Tratamiento del cáncer de páncreas en estadio III

Opciones de tratamiento del cáncer de páncreas en estadio III
        Cirugía paliativa
        Quimiorradioterapia
        Quimioterapia
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el cáncer de páncreas en estadio III
Ensayos clínicos en curso



Opciones de tratamiento del cáncer de páncreas en estadio III

Si bien el cáncer de páncreas en estadio III y estadio IV es incurable, la evolución natural de la enfermedad en estadio III (localmente avanzada) puede ser diferente a la de la enfermedad en estadio IV. En una serie de autopsias, se demostró que 30% de los pacientes que presentaban enfermedad en estadio III murió sin pruebas de metástasis a distancia.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Por lo tanto, los investigadores han tenido dificultades para justificar la administración de quimiorradiación a los pacientes con enfermedad en estadio III.

Las siguientes son las opciones de tratamiento para el cáncer de páncreas en estadio III:

  1. Cirugía paliativa: derivación quirúrgica biliar o gástrica paliativa, colocación percutánea radiológica de una endoprótesis biliar o colocación endoscópica de una endoprótesis biliar.[2,3]

  2. Quimiorradioterapia:
    • Quimiorradiación seguida de quimioterapia.
    • Quimioterapia seguida de quimiorradiación para los pacientes sin enfermedad metastásica.

  3. Quimioterapia: gemcitabina; gemcitabina y erlotinib; gemcitabina y paclitaxel-nab; o 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX).

Cirugía paliativa

Una proporción importante (cerca de un tercio) de los pacientes de cáncer de páncreas presentarán enfermedad localmente avanzada o en estadio III. Los pacientes de cáncer de páncreas en estadio III presentan tumores que son técnicamente irresecables a causa de la compresión de los vasos locales o la invasión tumoral. Estos pacientes se pueden beneficiar de la paliación de la obstrucción biliar por medios endoscópicos, quirúrgicos o radiológicos.[4]

Quimiorradioterapia

La función de la quimiorradiación en el cáncer de páncreas localmente avanzado continúa siendo polémica. El Cuadro resume los estudios aleatorizados de fase III de quimiorradiación para el cáncer de páncreas en estadio III.

Cuadro 8. Estudios aleatorizados del cáncer de páncreas en estadio III: mediana de supervivencia
Estudio Régimen Quimiorradiación Radiación sola Quimioterapia sola Valor de P 
5-FU = 5-fluorouracilo; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FFCD = Fédération Francophone de Cancérologie Digestive; GEM = gemcitabina; GITSG = Gastrointestinal Tumor Study Group; Gy = gray (unidad de radiación absorbida de radiación ionizante); valor de P = valor de probabilidad; XRT = rayos X o radioterapia.
Pre-2000
GITSG [5]Radiación sola vs. 5-FU/60 Gy XRT40 semanas20 semanas<0,01
ECOG [6]Radiación vs. 5-FU, mitomicina C/59 Gy XRT8,4 meses7,1 meses0,16
Post-2000
FFCD [7]GEM vs. GEM, cisplatino, 60 Gy XRT8,6 meses13 meses0,03
ECOG [8]GEM vs. GEM/50,4 Gy XRT11,1 meses9,2 meses0,017

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

En tres estudios se intentó comparar el tratamiento de modalidad combinada con la radioterapia sola.[5-7] Los ensayos tuvieron deficiencias importantes en el diseño o el análisis. En un principio, la práctica estándar era administrar quimiorradioterapia con base en datos de los primeros dos estudios; sin embargo, con la publicación del tercer estudio, la práctica estándar cambió a la quimioterapia seguida de quimiorradiación en ausencia de metástasis.

  1. Ensayo del Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG)-9273: antes del año 2000, varios ensayos de fase III evaluaron la terapia de modalidad combinada en comparación con la radioterapia sola. Antes del uso de gemcitabina para pacientes de cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico, los investigadores del GITSG asignaron al azar a 106 pacientes de adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado a recibir radioterapia de haz externo (RHE) (60 Gy) sola o RHE simultánea, (40 o 60 Gy) más bolo de 5-FU.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El estudio se suspendió de forma prematura cuando se encontró que los grupos de quimiorradioterapia obtenían una mejor eficacia. La supervivencia a 1 año fue de 11% para los pacientes que recibieron RHE sola, en comparación con 38% para los pacientes que recibieron 40 Gy de quimiorradioterapia y 36% para los pacientes que recibieron 60 Gy de quimiorradioterapia.

    • Después de la inscripción de 88 pacientes adicionales en los grupos de modalidad combinada, hubo una tendencia hacia una mejora en la supervivencia con 60 Gy de RHE más 5-FU, pero la diferencia en el tiempo hasta el avance y la supervivencia general (SG) no fue estadísticamente significativa cuando se la comparó con la del grupo de 40 Gy.[9]

  2. Ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E-8282: los investigadores del ECOG asignaron al azar a 114 pacientes para recibir radioterapia (59,4 Gy) sola o con 5-FU por infusión simultánea (1.000 mg/m2 diarios los días 2–5 y 28–31) más mitomicina (10 mg/m2 el día 2).[6]
    • Se notificó que no hubo ninguna diferencia de la SG entre los dos grupos.

  3. Ensayo de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive-Société Française de Radiothérapie Oncologie (FFCD-SFRO): tan pronto quedó claro que la radioterapia sola era un tratamiento inadecuado, los investigadores evaluaron abordajes de modalidad combinada en comparación con la quimioterapia sola. Los investigadores del FFCD-SFRO asignaron al azar a 119 pacientes a quimiorradioterapia de inducción (60 Gy en fracciones de 2 Gy con 300 mg/m2/día de infusión continua de 5-FU los días 1–5 por 6 semanas y 20 mg/m2/día de cisplatino los días 1–5 durante las semanas 1 y 5) o inducción con gemcitabina (1.000 mg/m2 semanales por siete semanas). La gemcitabina de mantenimiento se administró en ambos grupos hasta que se suspendió debido al avance de la enfermedad o la interrupción del tratamiento como resultado de la toxicidad.[10][Grado de comprobación: 1iiA] 
    • La mediana de supervivencia fue superior en el grupo de gemcitabina (13 vs. 8,6 meses; P = 0,03).

    • Las toxicidades no hematológicas de grado 3 a 4 (principalmente gastrointestinales) fueron significativamente más comunes en el grupo de quimiorradioterapia (44 vs. 18%; P = 0,004), y menos pacientes llegaron a completar por lo menos 75% de la terapia de inducción (42 vs. 73%).

    • No obstante, el beneficio de supervivencia persistió en un análisis según el protocolo para los pacientes que recibieron por lo menos 75% de tratamiento planificado. Se debe destacar que la intensidad de la dosis de gemcitabina de mantenimiento fue significativamente menor en el grupo de quimiorradioterapia debido a una mayor incidencia de toxicidades hematológicas de grado 3 a 4 (71 vs. 27%; P = 0,0001).

    • Como resultado de este estudio, la quimioterapia de inducción ha caído en desgracia.

  4. ECOG: los resultados del estudio FFCD-SFRO contrastan con los resultados de un estudio del ECOG en el que los investigadores asignaron al azar a 74 pacientes a gemcitabina sola o a gemcitabina con radiación seguida de gemcitabina.[8] Se debe notar que el estudio se cerró de forma prematura por falta de inscripciones.
    • El criterio de valoración primario fue la supervivencia, que fue de 9,2 meses (intervalo de confianza [IC], 95%, 7,9–11,4 meses) y de 11,1 meses (IC 95%, 7,6–15,5 meses) para la quimioterapia y la terapia de modalidad combinada, respectivamente (P de un solo lado = 0,017 mediante la prueba de rango logarítmico estratificada).

    • La toxicidad de grados 4 y 5 fue mayor en el grupo de quimiorradioterapia que en el grupo de quimioterapia (41 vs. 9%).

  5. Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR): dado el aumento de la toxicidad de la quimiorradioterapia y la aparición precoz de enfermedad metastásica en un alto porcentaje de pacientes de cáncer de páncreas en estadio III, los investigadores buscan una estrategia para seleccionar pacientes con enfermedad localizada para administrarles quimiorradioterapia. Con esta estrategia, los pacientes seleccionados muestran una ausencia de enfermedad evolutiva local o sistémica luego de varios meses de quimioterapia.[11][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • En un análisis retrospectivo de 181 pacientes inscritos en los estudios prospectivos de fase II y III del GERCOR, se reveló que 29% de los pacientes tenían enfermedad metastásica después de tres meses de quimioterapia con base en gemcitabina.

    • Para el 71% restante, la mediana de SG fue significativamente más larga para los pacientes que recibieron quimiorradioterapia que para aquellos tratados con quimioterapia adicional (15,0 vs.11,7 meses; P = 0,0009).

Considerados juntos, los estudios FFCD y GERCOR respaldan la quimioterapia con base en gemcitabina durante por lo menos tres meses, seguida de quimiorradiación en ausencia de enfermedad metastásica. Este enfoque todavía se debe validar en un ensayo prospectivo de fase III.

Quimioterapia

La quimioterapia es la modalidad principal de tratamiento para los pacientes de cánceres de páncreas localmente avanzados. Aunque la gemcitabina se ha considerado por mucho tiempo el régimen estándar, en la actualidad han surgido regímenes quimioterapéuticos nuevos.

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. Gemcitabina versus 5-FU: la gemcitabina ha mostrado actividad en pacientes de cáncer de páncreas y es una sustancia paliativa útil.[12-14] En un ensayo de fase III de gemcitabina versus 5-FU como tratamiento de primera línea para pacientes con adenocarcinoma de páncreas avanzado o metastásico, se notificó una mejoría significativa de la supervivencia para los pacientes tratados con gemcitabina (la supervivencia a 1 año fue de 18% con gemcitabina en comparación con 2% con 5-FU; P = 0,003).[13][Grado de comprobación: 1iiA]

  2. Gemcitabina sola versus gemcitabina y erlotinib: el National Cancer Institute of Canada realizó un ensayo de fase III (CAN-NCIC-PA3 [NCT00026338]) en el que se comparó la gemcitabina sola con la combinación de gemcitabina y erlotinib (100 mg/día) para pacientes con carcinomas de páncreas avanzados o metastásicos.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La adición de erlotinib prolongó la supervivencia de forma moderada cuando se combinó con gemcitabina, en comparación con gemcitabina sola (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,81; IC 95%, 0,69 a 0,99; P = 0,038).

    • Las tasas correspondientes de mediana de supervivencia a 1 año para los pacientes que recibieron erlotinib en comparación con un placebo fueron de 6,2 y 5,9 meses, y de 23 versus 17%, respectivamente.

  3. Análogo del platino o fluoropirimidina versus gemcitabina como sustancia única: en muchos estudios de fase III se evaluó un régimen combinado con un análogo del platino (cisplatino u oxaliplatino) o fluoropirimidina en comparación con la gemcitabina como sustancia única.[16,17]
    • En ninguno de estos ensayos de fase III mostró una ventaja estadísticamente significativa en favor del uso de la quimioterapia combinada como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas metastásico.

  4. La gemcitabina y el paclitaxel-nab versus gemcitabina: en un ensayo multicéntrico, internacional de fase lll (NCT00844649) que contó con la participación de 861 pacientes con adenocarcinomas pancreáticos metastásicos (estado de rendimiento Karnofsky de ≥70) que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica.[18][Grado de comprobación: 1iiA] Se excluyó a los pacientes que recibieron gemcitabina adyuvante o cualquier otra quimioterapia. A los pacientes se les asignó a recibir gemcitabina (1000 mg/m2) y paclitaxel-nab (125 mg/m2 de la superficie corporal) de forma semanal durante 3 de 4 semanas o gemcitabina como monoterapia (1000 mg/m2 semanalmente por 7 de 8 semanas y luego de forma semanal durante 3 de 4 semanas).
    • La mediana de SG fue de 8,5 meses en el grupo de paclitaxel/gemcitabina-nab (CRImuerte, 0,72; IC 95%, 0,62–0,83; P < 0,001).

    • La mediana de supervivencia sin avance fue de 5,5 en el grupo de paclitaxel/gemcitabina-nab y 3,7 meses en el grupo de gemcitabina (CRIevolución de la enfermedad 0,69; IC 95%, 0,58–0,82; P < 0,001).

    • Paclitaxel/gemcitabina-nab fue más tóxico que la gemcitabina. La toxicidad de grado 3 consistió de neutropenia (38% en el grupo de paclitaxel/gemcitabina-nab vs. 27% en el grupo de gemcitabina), y fatiga (17% en el grupo de paclitaxel/gemcitabina-nab) vs. 1% en el grupo de gemcitabina, y neuropatía (17% en el grupo paclitaxel/gemcitabina-nab vs. 1% en el grupo de gemcitabina). La neutropenia febril se presentó en 3% del grupo paclitaxel/gemcitabina-nab versus 1% en el grupo de gemcitabina. En el grupo de paclitaxel/gemcitabina-nab, la mediana de tiempo desde la neuropatía en grado 3 al grado 1 o su resolución fue de 29 días. De los pacientes con neuropatía periférica de grado 3, 44% estuvieron aptos para reiniciar el tratamiento con una dosis reducida con una mediana de 23 días luego del inicio de un episodio de grado 3.

    • Sobre la base de este ensayo o estudio de paclitaxel-nab más gemcitabina está la opción de tratamiento estándar para pacientes con cáncer pancreático avanzado.

    • Aún no se han publicado los datos sobre la calidad de vida con relación a este régimen y este estudio no aborda la eficacia de paclitaxel/gemcitabina versus FOLFIRINOX.

  5. FOLFIRINOX versus gemcitabina: en un ensayo multicéntrico de fase II/III, se incluyó a 342 pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico con un puntaje de estado funcional del ECOG de 0 a 1.[19][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes se asignaron al azar para recibir FOLFIRINOX (oxaliplatino [85 mg/m2], irinotecán [180 mg/m2], leucovorina [400 mg/m2] y 5-FU [400 mg/m2] administrado como bolo, seguido de 2.400 mg/m2 administrado durante 46 horas como infusión continua cada dos semanas) o gemcitabina (1.000 mg/m2 semanales durante 7 de 8 semanas y luego semanalmente durante 3 a 4 semanas).
    • La mediana de SG fue de 11,1 meses en el grupo de FOLFIRINOX en comparación con 6,8 meses en el grupo de gemcitabina (CRI para la muerte = 0,57; IC 95%, 0,45–0,73; P < 0,001).

    • La mediana de supervivencia sin avance fue de 6,4 meses en el grupo de FOLFIRINOX y de 3,3 meses en el grupo de gemcitabina (CRI para el avance de la enfermedad = 0,47; IC 95%, 0,37–0,59; P < 0,001).

    • FOLFIRINOX fue más tóxico que la gemcitabina; 5,4% de los pacientes de este grupo presentaron neutrocitopenia febril. Al cabo de seis meses, 31% de los pacientes del grupo de FOLFIRINOX presentaron un deterioro definitivo de la calidad de vida en comparación con 66% del grupo de gemcitabina (CRI = 0,47; IC 95%, 0,30–0,70; P < 0,001).

    • Con base en este ensayo o estudio, FOLFIRINOX se considera una opción de tratamiento estándar para los pacientes de cáncer de páncreas avanzado.

  6. 5-FU, leucovorina y oxaliplatino (régimen OFF) versus el mejor cuidado de apoyo (MCA): la quimioterapia de segunda línea podría ser beneficiosa después del avance de la enfermedad con un régimen con base en gemcitabina. Los investigadores del CONKO-003 asignaron al azar a pacientes tratados con quimioterapia de segunda líneas al régimen OFF o MCA.[20];[21][Grado de comprobación: 3iA] El régimen OFF consistió en leucovorina (200 mg/m2) seguida de 5-FU (2.000 mg/m2 [infusión continua de 24 horas] los días 1, 8, 15 y 22) y oxaliplatino (85 mg/m2 los días 8 y 22). Luego de un descanso de tres semanas, el siguiente ciclo comenzó el día 43. El ensayo se terminó de forma prematura debido a la falta de participantes y solo se asignó al azar a 46 pacientes al régimen OFF o al MCA.
    • La mediana de supervivencia con la quimioterapia de segunda línea fue de 4,82 meses (IC 95%, 4,29–5,35) con el régimen de tratamiento OFF y de 2,30 meses (IC 95%, 1,76–2,83) con MCA solo (CRI = 0,45; IC 95%, 0,24–0,83).

    • La mediana de SG fue de 9,09 meses para la secuencia de gemcitabina (GEM)-OFF y de 7,90 meses para GEM-MCA.

    • El cierre prematuro del estudio y la cantidad tan reducida de pacientes hicieron aparecer engañosos los valores de P. Por tanto, la quimioterapia de segunda línea con el régimen OFF se puede relacionar de forma incorrecta con una mejor supervivencia.

Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica para el cáncer de páncreas en estadio III

Las opciones de tratamiento bajo evaluación clínica son las siguientes:

  1. Para los pacientes con tumores irresecables, participación en ensayos clínicos que evalúen sustancias nuevas en combinación con quimioterapia o quimiorradioterapia (RTOG-PA-0020 es un ejemplo).

  2. Radioterapia intraoperatoria o implante de fuentes radiactivas.[22,23]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage III pancreatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Iacobuzio-Donahue CA, Fu B, Yachida S, et al.: DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer. J Clin Oncol 27 (11): 1806-13, 2009.  [PUBMED Abstract]

  2. van den Bosch RP, van der Schelling GP, Klinkenbijl JH, et al.: Guidelines for the application of surgery and endoprostheses in the palliation of obstructive jaundice in advanced cancer of the pancreas. Ann Surg 219 (1): 18-24, 1994.  [PUBMED Abstract]

  3. Baron TH: Expandable metal stents for the treatment of cancerous obstruction of the gastrointestinal tract. N Engl J Med 344 (22): 1681-7, 2001.  [PUBMED Abstract]

  4. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL, et al.: Surgical palliation of unresectable periampullary adenocarcinoma in the 1990s. J Am Coll Surg 188 (6): 658-66; discussion 666-9, 1999.  [PUBMED Abstract]

  5. A multi-institutional comparative trial of radiation therapy alone and in combination with 5-fluorouracil for locally unresectable pancreatic carcinoma. The Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 189 (2): 205-8, 1979.  [PUBMED Abstract]

  6. Cohen SJ, Dobelbower R Jr, Lipsitz S, et al.: A randomized phase III study of radiotherapy alone or with 5-fluorouracil and mitomycin-C in patients with locally advanced adenocarcinoma of the pancreas: Eastern Cooperative Oncology Group study E8282. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62 (5): 1345-50, 2005.  [PUBMED Abstract]

  7. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al.: Phase III trial comparing initial chemoradiotherapy (intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemcitabine alone in patients with locally advanced non metastatic pancreatic cancer: a FFCD-SFRO study. [Abstract] J Clin Oncol 24 (Suppl 18): A-4008, 180s, 2006. 

  8. Loehrer PJ Sr, Feng Y, Cardenes H, et al.: Gemcitabine alone versus gemcitabine plus radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 29 (31): 4105-12, 2011.  [PUBMED Abstract]

  9. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al.: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48 (8): 1705-10, 1981.  [PUBMED Abstract]

  10. Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al.: Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 19 (9): 1592-9, 2008.  [PUBMED Abstract]

  11. Huguet F, André T, Hammel P, et al.: Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 25 (3): 326-31, 2007.  [PUBMED Abstract]

  12. Rothenberg ML, Moore MJ, Cripps MC, et al.: A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer. Ann Oncol 7 (4): 347-53, 1996.  [PUBMED Abstract]

  13. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al.: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15 (6): 2403-13, 1997.  [PUBMED Abstract]

  14. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA, et al.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85 (6): 1261-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  15. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al.: Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25 (15): 1960-6, 2007.  [PUBMED Abstract]

  16. Poplin E, Feng Y, Berlin J, et al.: Phase III, randomized study of gemcitabine and oxaliplatin versus gemcitabine (fixed-dose rate infusion) compared with gemcitabine (30-minute infusion) in patients with pancreatic carcinoma E6201: a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 27 (23): 3778-85, 2009.  [PUBMED Abstract]

  17. Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al.: Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 28 (10): 1645-51, 2010.  [PUBMED Abstract]

  18. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al.: Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 369 (18): 1691-703, 2013.  [PUBMED Abstract]

  19. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.: FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364 (19): 1817-25, 2011.  [PUBMED Abstract]

  20. Pelzer U, Kubica K, Stieler J, et al.: A randomized trial in patients with gemcitabine refractory pancreatic cancer. Final results of the CONKO 003 study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-4508, 2008. 

  21. Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, et al.: Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF) plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study from the German CONKO-study group. Eur J Cancer 47 (11): 1676-81, 2011.  [PUBMED Abstract]

  22. Tepper JE, Noyes D, Krall JM, et al.: Intraoperative radiation therapy of pancreatic carcinoma: a report of RTOG-8505. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (5): 1145-9, 1991.  [PUBMED Abstract]

  23. Reni M, Panucci MG, Ferreri AJ, et al.: Effect on local control and survival of electron beam intraoperative irradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (3): 651-8, 2001.  [PUBMED Abstract]