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  • Revisión: 25 de abril de 2014

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Terapias dirigidas contra el cáncer

Puntos clave

  • Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que interfieren en moléculas específicas que participan en el crecimiento y en la supervivencia de las células. Los fármacos tradicionales de quimioterapia, por el contrario, actúan contra todas las células que se dividen.
  • Las terapias dirigidas contra el cáncer que han sido aprobadas para usarse contra cánceres específicos incluyen las sustancias que impiden la señalización de crecimiento celular, que interfieren con la formación de vasos sanguíneos en tumores, que promueven la muerte de células cancerosas, que estimulan al sistema inmunitario para que destruya las células cancerosas y que depositan fármacos tóxicos a las células cancerosas.
  1. ¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer?

    Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman algunas veces "fármacos dirigidos molecularmente", "terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o términos semejantes.

    Las terapias dirigidas difieren de la quimioterapia en varias formas:

    • Las terapias dirigidas actúan en blancos moleculares específicos que están asociados con el cáncer, mientras que la mayoría de las quimioterapias regulares actúan en todas las células que se dividen con rapidez, normales y cancerosas.
    • Las terapias dirigidas se eligen o diseñan deliberadamente para que actúen en sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares se identificaron porque destruyen células.
    • Las terapias dirigidas son con frecuencia citostáticas (es decir, bloquean la proliferación de las células tumorales), mientras que las sustancias ordinarias de quimioterapia son citotóxicas (es decir, destruyen células tumorales).

    Las terapias dirigidas son, en la actualidad, en donde se centra la mayor creación de fármacos contra el cáncer. Son la piedra angular de la medicina de precisión, una forma de medicina que usa información de los genes y proteínas de una persona para prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.

    Muchas terapias dirigidas contra el cáncer han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar tipos específicos de cáncer (ver las preguntas 8 y 9). Otras se investigan en estudios clínicos (estudios de investigación con personas) y muchas más están en estudio preclínico (estudios de investigación con animales).

  2. ¿Cómo se identifican los blancos de terapias dirigidas para el cáncer?

    La formulación de las terapias dirigidas requiere la identificación de buenos blancos; es decir, blancos que tienen una función clave en el crecimiento y en la supervivencia de las células cancerosas.— (Por este motivo, algunas veces las terapias dirigidas se dice que son el producto del diseño "racional" de fármacos).   

    Un método de identificar posibles blancos es el de comparar la cantidad de proteínas individuales en las células cancerosas con las normales. Las proteínas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales o que son más abundantes en las células cancerosas serían blancos posibles, especialmente si se sabe que participan en el crecimiento o en la supervivencia de las células.  Un ejemplo de un blanco de este tipo que se expresa diferencialmente es la proteína receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2).   La HER-2 se expresa en altas concentraciones en la superficie de algunas células cancerosas. Varias terapias dirigidas se dirigen contra la HER-2, incluso el trastuzumab (Herceptina®), el cual fue aprobado para tratar ciertos cánceres de seno y de estómago que sobre-expresan HER-2.

    Otro método para identificar blancos posibles es determinar si las células cancerosas producen proteínas en mutación (alteradas) que conducen al avance del cáncer. Por ejemplo, la proteína BRAF que señala el crecimiento celular está presente en una forma alterada (conocida como BRAF V600E) en muchos melanomas. El vemurafenib (Zelboral®) se dirige a esta forma en mutación de la proteína BRAF y ha sido aprobado para tratar pacientes con melanoma inoperable o metastático que contiene esta proteína alterada de BRAF.

    Los investigadores buscan también anormalidades en los cromosomas que están presentes en las células cancerosas pero no en las células normales.  Algunas veces estas anomalías de los cromosomas resultan por la fusión de un gen (un gen que contiene partes de dos genes diferentes) cuyo producto, llamado proteína de fusión, puede impulsar la formación del cáncer. Tales proteínas de fusión son blancos posibles de terapias dirigidas contra el cáncer. Por ejemplo, el mesilato de imatinib (Gleevec®) se enfoca en la proteína de fusión BCR-ABL, la cual está formada de piezas de dos genes que se unen en algunas células de leucemia y promueve el crecimiento de células leucémicas.

  3. ¿Cómo se formulan las terapias dirigidas?

    Una vez que se identifica un blanco candidato, el paso siguiente es formular una terapia que afecta al blanco de una forma que interfiere con su habilidad de promover el crecimiento o la supervivencia de las células cancerosas.  Por ejemplo, una terapia dirigida podría reducir la actividad del blanco o impedirle que se una a un receptor al que activa de ordinario, entre otros mecanismos posibles.

    La mayoría de las terapias dirigidas son pequeñas moléculas o anticuerpos monoclonales. Los compuestos de moléculas pequeñas se crean de ordinario para blancos que están ubicados dentro de las células porque tales sustancias tienen la habilidad de entrar en las células con relativa facilidad. Los anticuerpos monoclonales son relativamente grandes y, en general, no pueden entrar en las células, por lo que solo se usan en blancos que están fuera de las células o en la superficie de ellas.

    Las moléculas pequeñas candidatas se identifican de ordinario en lo que se conoce como "pruebas de alta producción",  en las que se examinan los efectos de miles de compuestos de pruebas en una proteína blanco específica.  Los compuestos que afectan al blanco (llamados algunas veces "compuestos  principales") se modifican luego químicamente para producir versiones numerosas del compuesto principal que se relacionan muy de cerca. Estos compuestos relacionados se evalúan luego para determinar cuáles son más efectivos y tienen los menores efectos en moléculas que no son el blanco.

    Los anticuerpos monoclonales se producen al inyectar animales (generalmente ratones) con proteínas purificadas blanco, lo que hace que los animales produzcan muchos tipos diferentes de anticuerpos contra el blanco. Estos anticuerpos se evalúan luego para encontrar los que se unen mejor a los blancos sin unirse a proteínas que no son el blanco.

    Antes de usar los anticuerpos monoclonales en humanos, se "humanizan" al remplazar lo más que se pueda la molécula anticuerpo del ratón con porciones correspondientes de anticuerpos humanos. Este proceso de humanización es necesario para evitar que el sistema inmunitario humano identifique al anticuerpo monoclonal como "forastero" y lo destruya antes de que pueda unirse a su proteína blanco. La humanización no es problema para los compuestos de moléculas pequeñas porque el cuerpo no las reconoce de ordinario como forasteras.

  4. ¿Qué tipos de terapias dirigidas hay disponibles?

    Se han aprobado muchas terapias dirigidas diferentes para usarse en el tratamiento del cáncer. Estas terapias incluyen terapias hormonales, inhibidores de transducción de señales, moduladores de la expresión de genes, inductores de apoptosis, inhibidores de apoptosis, inhibidores de la angiogénesis, inmunoterapias y moléculas para depositar toxinas.

    • Las terapias hormonales hacen lento o detienen el crecimiento de los tumores sensibles a las hormonas, los cuales requieren ciertas hormonas para crecer. Las terapias hormonales actúan para impedir que el cuerpo produzca hormonas o para interferir en la acción de las hormonas. Las terapias hormonales han sido aprobadas tanto para el cáncer de seno como para el cáncer de próstata.
    • Los inhibidores de transducción de señales bloquean las actividades de moléculas que participan en la transducción de señales, el proceso por el cual una célula responde a señales de su entorno. Durante este proceso, una vez que  una célula recibe una señal específica, la señal se transmite dentro de la célula por una serie de reacciones bioquímicas que, en resumidas cuentas, producen las respuestas apropiadas.  En algunos cánceres, las células malignas son estimuladas para que se dividan continuamente sin ser impulsadas por factores externos de crecimiento para que actúen de esa forma. Los inhibidores de transducción de señales interfieren con esta señalización inapropiada.
    • Los moduladores de la expresión de genes modifican la función de las proteínas que tienen una función en el control de la expresión de los genes.
    • Los inductores de la apoptosis hacen que las células cancerosas sufran un proceso de muerte celular controlada llamado apoptosis. La apoptosis es un método que el cuerpo usa para deshacerse de células innecesarias o anómalas, pero las células cancerosas tienen estrategias para evitar la apoptosis. Los inductores de la apoptosis pueden evadir estas estrategias para causar la muerte de las células cancerosas.
    • Los inhibidores de la angiogénesis bloquean el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos para los tumores (proceso que se llama angiogénesis de tumores). Un suministro de sangre es necesario para que los tumores crezcan más de cierto tamaño  porque provee el oxígeno y nutrientes que necesitan los tumores para un crecimiento continuo.  Es posible que los tratamientos que interfieren con la angiogénesis bloqueen el crecimiento de tumores. Algunas terapias dirigidas que inhiben la angiogénesis interfieren con la acción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una sustancia que estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos. Otros inhibidores de la angiogénesis se apuntan a otras moléculas que estimulan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. 
    • Las inmunoterapias impulsan al sistema inmunitario para que destruya las células cancerosas.  Algunas inmunoterapias son anticuerpos monoclonales que reconocen moléculas específicas en la superficie de las células cancerosas. La unión del anticuerpo monoclonal a la molécula blanco resulta en la destrucción inmunitaria de células que expresan esa molécula blanco.   Otros anticuerpos monoclonales se unen a ciertas células inmunitarias para ayudar a que estas células destruyan mejor las células cancerosas.
    • Los anticuerpos monoclonales que depositan moléculas tóxicas pueden causar la muerte de células cancerosas específicamente. Una vez que el anticuerpo se ha unido a la célula que está en su blanco, la molécula tóxica que está conectada al anticuerpo— ya sea una sustancia radioactiva o un compuesto químico venenoso— es absorbida por la célula, lo que ultimadamente mata a esa célula.  La toxina no afectará a las células que les falta el blanco para el anticuerpo— es decir, la gran mayoría de las células en el cuerpo.

    Las vacunas contra el cáncer y la terapia génica se consideran algunas veces terapias dirigidas porque interfieren en el crecimiento de células cancerosas específicas. La información acerca de estos tratamientos se puede encontrar en las hojas informativas del NCI Vacunas contra el cáncer y Terapias biológicas para el cáncer.

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  5. ¿Cómo se determina si un paciente es candidato para terapia dirigida?

    Para algunos tipos de cáncer, la mayoría de los pacientes con ese cáncer tendrán un blanco apropiado para una terapia dirigida en particular y, de esta manera, serán  candidatos para ser tratados con esa terapia. La LMC es un ejemplo: la mayoría de los pacientes tienen el gen de fusión BCR-ABL. Sin embargo, para otros tipos de cáncer, se deben hacer pruebas en el tejido del tumor del paciente para determinar si hay, o no, presente un blanco apropiado.  El uso de una terapia dirigida puede estar restringido a pacientes cuyos tumores tienen una mutación génica específica que codifica al blanco; los pacientes que no tienen la mutación no serían candidatos porque la terapia no tendría algún blanco.

    Algunas veces, un paciente es candidato para una terapia dirigida solo si satisface criterios específicos (por ejemplo, su cáncer no respondió a otras terapias, si se ha diseminado, o si no se puede operar). Estos criterios los establece la FDA cuando aprueba una terapia dirigida específica.

  6. ¿Cuáles son las limitaciones de las terapias dirigidas contra el cáncer?

    Las terapias dirigidas tienen ciertamente sus limitaciones. Una de ellas es que las células cancerosas pueden hacerse resistentes a dichas terapias. La resistencia puede ocurrir de dos formas: el blanco mismo cambia por mutación de tal manera que la terapia dirigida ya no interactúa bien con él, o el tumor encuentra un camino nuevo para lograr crecer que no depende del blanco.

    Por esta razón, las terapias dirigidas pueden funcionar mejor en combinación.  Por ejemplo, un estudio reciente encontró que el uso de dos terapias que se dirigen a diferentes partes de las vías de señalización celular que están alteradas en el melanoma por la mutación BRAF V600E hizo más lentas la presencia de resistencia y la evolución de la enfermedad en mayor grado que si se hubiera usado solo una terapia dirigida (1).

    Otra opción es usar una terapia dirigida en combinación con un fármaco tradicional de quimioterapia o más. Por ejemplo, la terapia dirigida trastuzumab (Herceptina®) se ha usado en combinación con docetaxel, un fármaco tradicional de quimioterapia, para tratar mujeres con cáncer metastático de seno que sobre-expresa la proteína HER2/neu.

    Otra limitación de la terapia dirigida en la actualidad es que los fármacos para algunos blancos identificados son difíciles de formular debido a la estructura del blanco o a la forma como es regulada su función en la célula. Un ejemplo es Ras, una proteína de señalización que tiene mutaciones hasta en la cuarta parte de todos los cánceres (y en la mayoría de ciertos tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas). Hasta la fecha, no ha sido posible formular inhibidores de señalización de Ras con la tecnología existente de formulación de fármacos. Sin embargo, nuevos métodos prometedores ofrecen la esperanza de que esta limitación pueda vencerse pronto.

  7. ¿Cuáles son los efectos secundarios de las terapias dirigidas contra el cáncer?

    Los científicos habían esperado que las terapias dirigidas contra el cáncer serían menos tóxicas que los fármacos tradicionales de quimioterapia porque las células cancerosas dependen más de los blancos que las células normales. No obstante, las terapias dirigidas contra el cáncer pueden tener efectos secundarios importantes.

    Los efectos secundarios más comunes que se ven con las terapias dirigidas son la diarrea y problemas de hígado, como hepatitis y enzimas elevadas del hígado.  Otros efectos secundarios que se ven con las terapias dirigidas son:

    Ciertos efectos secundarios de algunas terapias dirigidas se han relacionado con mejores resultados de los pacientes.  Por ejemplo, los pacientes que presentan irritación en forma de acne (erupciones de la piel que parecen acne) cuando reciben tratamiento con los inhibidores de transducción de señales erlotinib (Tarceva®) o gefitinib (Iressa®), los cuales se apuntan al receptor del factor de crecimiento epidérmico, tendían a responder mejor a estos fármacos que los pacientes que no presentaban la irritación (2).  En forma semejante, los pacientes que presentan presión arterial alta cuando reciben tratamiento con el inhibidor de la angiogénesis bevacizumab han tenido generalmente mejores resultados (3).

    Las pocas terapias dirigidas que han sido aprobadas para usarse en niños pueden tener diferentes efectos secundarios en los niños y en los adultos, incluso supresión inmunitaria y producción debilitada de espermatozoides (4).

  8. ¿Cuáles terapias dirigidas han sido aprobadas para tipos específicos de cáncer?

    La FDA ha aprobado terapias dirigidas para el tratamiento de algunos pacientes con los siguientes tipos de cáncer (algunas terapias dirigidas han sido aprobadas para tratar más de un tipo de cáncer):

    Adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica: Trastuzumab (Herceptina®)

    Cáncer cerebral: Bevacizumab (Avastin®), Everolimus (Afinitor®)

    Cáncer colorrectal: Cetuximab (Erbitux®), panitumumab (Vectibix®), bevacizumab (Avastin®), ziv-aflibercept (Zaltrap®), regorafenib (Stivarga®)

    Cáncer de cuello uterino: Bevacizumab (Avastin®)

    Cáncer de estómago: Ramucirumab (Cyramza™)

    Cáncer de hígado: Sorafenib (Nexavar®)

    Cáncer de páncreas: Erlotinib (Tarceva®), everolimus (Afinitor®), sunitinib (Sutent®)

    Cáncer de próstata: Cabazitaxel (Jevtana®), enzalutamida (Xtandi®), acetato de abiraterona (Zytiga®), cloruro de radio 223 (Xofigo®)

    Cáncer de pulmón: Bevacizumab (Avastin®), crizotinib (Xalkori®), erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®), dimaleato de afatinib (Gilotrif®), ceritinib (LDK378/Zykadia)

    Cáncer de riñón: Bevacizumab (Avastin®), sorafenib (Nexavar®), sunitinib (Sutent®), pazopanib (Votrient®), temsirolimus (Torisel®), everolimus (Afinitor®), axitinib (Inlyta®)

    Cáncer de seno: Everolimus (Afinitor®), tamoxifeno, toremifeno (Fareston®), trastuzumab (Herceptina®), fulvestrant (Faslodex®), anastrozol (Arimidex®), exemestano (Aromasin®), lapatinib (Tykerb®), letrozol (Femara®), pertuzumab (Perjeta™), ado-trastuzumab emtansina(Kadcyla™)

    Cáncer de tiroides: Cabozantinib (Cometriq™), vandetanib (Caprelsa®), sorafenib (Nexavar®)

    Cáncer de cabeza y cuello: Cetuximab (Erbitux®)

    Carcinoma de células basales: Vismodegib (Erivedge™)

    Dermatofibroma protuberans: Mesilato de imatinib (Gleevec®)

    Leucemia: Tretinoina (Vesanoid®), mesilato de imatinib (Gleevec®), dasatinib (Sprycel®), nilotinib (Tasigna®), bosutinib (Bosulif®), rituximab (Rituxan®), alemtuzumab (Campath®), ofatumumab (Arzerra®), obinutuzumab (Gazyva™), ibrutinib (Imbruvica™), idelalisib (Zydelig®)

    Linfoma: Tositumomab y 131I-tositumomab (Bexxar®), ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), denileukin diftitox (Ontak®), brentuximab vedotin (Adcetris®), rituximab (Rituxan®), vorinostat (Zolinza®), romidepsina (Istodax®), bexaroteno (Targretin®), bortezomib (Velcade®), pralatrexato (Folotyn®), lenaliomida (Revlimid®), ibrutinib (Imbruvica™), siltuximab (Sylvant™), idelalisib (Zydelig®), belinostat (Beleodaq™)

    Mastocitosis sistémica: Mesilato de imatinib (Gleevec®)

    Melanoma: Ipilimumab (Yervoy®), vemurafenib (Zelboraf®), trametinib (Mekinist®), dabrafenib (Tafinlar®), pembrolizumab (Keytruda®)

    Mieloma múltiple: Bortezomib (Velcade®), carfilzomib (Kyprolis®), lenaliomida (Revlimid®), pomalidomida (Pomalyst®)

    Sarcoma de Kaposi: Alitretinoina (Panretin®)

    Sarcoma de tejido blando: Pazopanib (Votrient®)

    Trastornos mielodisplásicos y mieloproliferativos: Mesilato de imatinib (Gleevec®)

    Tumor de células gigantes de hueso: Denosumab (Xgeva®)

    Tumor del estroma gastrointestinal: Mesilato de imatinib (Gleevec®), sunitinib (Sutent®), regorafenib (Stivarga®)

  9. ¿En dónde se puede encontrar información sobre estudios clínicos de terapias dirigidas?

    Tanto las terapias biológicas experimentales como las aprobadas por la FDA para tipos específicos de cáncer están en evaluación en estudios clínicos. Los nombres de los tipos de terapia biológica en la lista de abajo son enlaces a listas, en inglés, de estudios clínicos en curso que están probando esos tipos de terapias biológicas en pacientes con cáncer. Se puede tener acceso directo también a estas descripciones de estudios mediante la búsqueda de la lista de estudios clínicos de cáncer del NCI. La lista incluye todos los estudios clínicos financiados por el NCI así como estudios que se llevan a cabo por investigadores en hospitales y en centros médicos de Estados Unidos y del mundo.  Para obtener más información sobre cómo buscar la lista, consulte "Help Using the NCI Clinical Trials Search Form".

    Terapia hormonal

    Inhibidores de las señales de transducción

    Moduladores de la expresión génica

    Inductores de la apoptosis

    Inhibidores de la angiogénesis

    Inmunoterapia

    Conjugados de anticuerpos monoclonales

Bibliografía selecta
  1. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012; 367(18):1694-1703. 

    [PubMed Abstract]
  2. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Lonati V, Barni S. Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012; 78(1):8-15. 

    [PubMed Abstract]
  3. Cai J, Ma H, Huang F, et al. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and meta-analysis. World Journal of Surgical Oncology 2013; 11:306.

    [PubMed Abstract]
  4. Gore L, DeGregori J, Porter CC. Targeting developmental pathways in children with cancer: what price success? Lancet Oncology 2013; 4(2):e70-78.

    [PubMed Abstract]

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