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¿Prequntas sobre el cáncer?

Exámenes de detección del cáncer de próstata (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 25 de marzo de 2014
Índice

Resumen de las pruebas

Significación

Pruebas de los beneficios

Pruebas de los perjuicios

Modificaciones a este sumario (03/25/2014)

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Resumen de las pruebas

Nota: también están disponibles otros sumarios del PDQ sobre Prevención del cáncer de próstata, Tratamiento del cáncer de próstata y Grados de comprobación científica de los estudios de investigación sobre detección y prevención del cáncer.

Examen digital del recto y antígeno prostático específico

Beneficios

Los datos probatorios son insuficientes para determinar si los exámenes de detección del cáncer de próstata con la prueba del antígeno prostático específico (APE) o el examen digital del recto (EDR) reducen la mortalidad por cáncer de próstata. Los exámenes de detección pueden identificar un cáncer de próstata en estadio temprano, pero no está claro si esta detección más precoz y el tratamiento consecuente más temprano conducen a algún cambio en la evolución natural y el desenlace de la enfermedad. Los datos probatorios de observación muestran una tendencia hacia una mortalidad más baja por cáncer de próstata en algunos países, pero la relación entre estas tendencias y la intensidad de los exámenes de detección no es evidente; además, las relaciones con los modelos de exámenes de detección no son uniformes. Las tendencias observadas se pueden deber a la realización de exámenes de detección o a otros factores; por ejemplo, la mejora del tratamiento.[1] Los resultados de dos estudios o ensayos aleatorizados no muestran efectos en la mortalidad a los 7 años, pero no son uniformes más allá de 7 a 10 años.

Descripción de las pruebas

  • Diseño del estudio: pruebas obtenidas en estudios descriptivos y de observación (por ejemplo, estudios internacionales de modelos, series cronológicas).
  • Validez interna: razonable.
  • Congruencia: deficiente.
  • Magnitud de los efectos en los resultados de salud: incierta.
  • Validez externa: deficiente.
Perjuicios

Sobre la base de datos probatorios sólidos, los exámenes de detección con APE o EDR detectan algunos cánceres de próstata que nunca habrían infligido problemas importantes de salud. Por lo tanto, los exámenes de detección conducen a algún grado de sobretratamiento. Sobre la base de datos probatorios sólidos, los tratamientos actuales del cáncer de próstata, incluso la prostatectomía radical y la radioterapia, producen efectos secundarios permanentes en muchos hombres. Los más comunes de estos efectos secundarios son la disfunción eréctil y la incontinencia urinaria.[1-3] Cualquiera que sea la modalidad de los exámenes de detección, el proceso de detección mismo puede conducir a efectos psicológicos adversos en hombres sometidos a biopsia de próstata mediante la que no se identificó un cáncer.[4] Las biopsias prostáticas se relacionan con complicaciones que incluyen fiebre, dolor, hematospermia/hematuria, urocultivos positivos y, con poca frecuencia, septicemia. [5]

Descripción de las pruebas

  • Diseño del estudio: pruebas obtenidas de estudios de cohortes o de casos y controles.
  • Validez interna: buena.
  • Congruencia: buena
  • Magnitud de los efectos en los resultados de salud: 20 a 70% de los hombres que no tuvieron problemas antes de someterse a prostatectomía radical o radioterapia de haz externo tendrán una función sexual reducida o problemas urinarios.[1]
  • Validez externa: buena.
Bibliografía
  1. Harris R, Lohr KN: Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 137 (11): 917-29, 2002.  [PUBMED Abstract]

  2. Litwin MS, Pasta DJ, Yu J, et al.: Urinary function and bother after radical prostatectomy or radiation for prostate cancer: a longitudinal, multivariate quality of life analysis from the Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor. J Urol 164 (6): 1973-7, 2000.  [PUBMED Abstract]

  3. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J, et al.: Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 347 (11): 790-6, 2002.  [PUBMED Abstract]

  4. Fowler FJ Jr, Barry MJ, Walker-Corkery B, et al.: The impact of a suspicious prostate biopsy on patients' psychological, socio-behavioral, and medical care outcomes. J Gen Intern Med 21 (7): 715-21, 2006.  [PUBMED Abstract]

  5. Rietbergen JB, Kruger AE, Kranse R, et al.: Complications of transrectal ultrasound-guided systematic sextant biopsies of the prostate: evaluation of complication rates and risk factors within a population-based screening program. Urology 49 (6): 875-80, 1997.  [PUBMED Abstract]

Significación



Incidencia y mortalidad

El cáncer de próstata es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en los hombres de América del Norte, con la exclusión de los cánceres de piel. Se calcula que en 2014, se presentarán aproximadamente 233.000 casos nuevos y se producirán 29.480 defunciones relacionadas con el cáncer de próstata en los Estados Unidos.[1] El cáncer de próstata es ahora la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres, excedida solo por el cáncer de pulmón. Representa 27% de todos los cánceres en los hombres y 10% de las defunciones relacionadas con el cáncer en los hombres.[1] Las tasas de incidencia ajustadas por edad aumentaron en forma sostenida durante los últimos decenios, con aumentos particularmente notables relacionados con el inicio del uso generalizado de los exámenes de detección con el antígeno prostático específico (APE) a fines de los años ochenta y principios de los años noventa, seguidos de una caída más reciente en la incidencia. Las tasas de mortalidad ajustadas por edad recientemente han sido análogas a las tasas de incidencia, con un aumento seguido de una disminución a comienzos de los años noventa.[2] Se indicó que las disminuciones de las tasas de mortalidad en ciertas jurisdicciones reflejan el beneficio de los exámenes de detección con APE,[3] pero otros señalaron que estas observaciones se pueden explicar por fenómenos independientes, tales como los mejores efectos del tratamiento.

Se han observado diferencias regionales en la incidencia del cáncer de próstata y las tasas de mortalidad, y en las tasas de prostatectomía radical. Hasta 1989, el aumento de la incidencia fue muy probablemente el resultado de una mayor detección de tumores debido al aumento de las tasas de prostatectomía transuretral.[4,5] Los aumentos posteriores fueron muy probablemente el resultado del uso generalizado de las pruebas del APE para la detección temprana y los exámenes de detección.[6,7] La variación de las tasas de incidencia puede reflejar la variabilidad en la intensidad de prácticas de detección temprana en todos los Estados Unidos y otras jurisdicciones. Aunque no se observaron diferencias en la mortalidad agregada por región de los Estados Unidos, se observa una considerable variación en las tasas de mortalidad entre hombres afroamericanos y blancos.[8,9] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Observaciones demográficas de detección temprana, incidencia y mortalidad por el cáncer de próstata).

Factores de riesgo

El cáncer de próstata es extremadamente poco común en los hombres menores de 50 años; la incidencia aumenta rápidamente con cada decenio posterior. La tasa de incidencia es más alta en los hombres afroamericanos que en los hombres blancos. De 2005 a 2009, la tasa de incidencia general ajustada por edad fue de 236 por 100.000 hombres afroamericanos y de 146,9 por 100.000 hombres blancos.[10] Los hombres afroamericanos tienen una mortalidad más alta por cáncer de próstata, incluso después de intentar un ajuste por factores de acceso a la atención.[11] Los hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata tienen un aumento de riesgo de la enfermedad, comparados con los hombres sin estos antecedentes.[12,13] Otros factores posibles de riesgo además de la edad, la raza y los antecedentes familiares de cáncer de próstata incluyen el consumo de alcohol, las interacciones de minerales y vitaminas, y otros hábitos alimentarios.[14-18] Un cuerpo de datos probatorios de significativa importancia indica que una alimentación con alto contenido graso, especialmente grasas saturadas y grasas de origen animal, se relacionan con un riesgo más alto de cáncer de próstata.[19,20] Otras posibles influencias alimentarias son selenio, vitamina E, vitamina D, licopeno e isoflavonas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de próstata). Los datos probatorios de un estudio de casos y controles anidado dentro del Physicians’ Health Study,[21] además de un estudio de casos y controles [22] y una revisión retrospectiva de pacientes de cáncer de próstata sometidos a exámenes de detección,[23] indican que las concentraciones más altas del factor de crecimiento similar a la insulina-1 se pueden relacionar con un riesgo más alto de cáncer de próstata.[24] Sin embargo, no todos los estudios confirmaron esta relación.[25] El riesgo para toda la vida calculado para un diagnóstico de cáncer de próstata es de cerca de 16,5% [26] y el riesgo para toda la vida de muerte por esta enfermedad es de 2,8%.[27]

Las características biológicas y la evolución natural del cáncer de próstata no se entienden plenamente. Es deseable una evaluación rigurosa de cualquier modalidad de exámenes de detección del cáncer de próstata porque la evolución natural de la enfermedad es variable y el tratamiento apropiado no está definido con claridad. Aunque la prevalencia del cáncer de próstata y la presencia de lesiones preneoplásicas halladas en autopsias aumentan en forma sostenida por cada decenio de edad, la mayoría de estas lesiones permanecen sin detección clínica.[28] Un estudio de las autopsias de hombres blancos y asiáticos también encontró un aumento del cáncer de próstata oculto relacionado con la edad, alcanzando casi 60% en los hombres mayores de 80 años. Más de 50% de los cánceres en hombres asiáticos y 25% de los cánceres en hombres blancos presentaron un puntaje de Gleason de 7 o más, lo que indica que el puntaje de Gleason podría ser un puntaje impreciso del cáncer de próstata clínicamente insignificante.[29]

Hay una relación entre el volumen del tumor primario y el grado de la enfermedad local, su evolución y la supervivencia.[30] En una revisión de un gran número de especímenes de prostatectomía radical, cistectomía y autopsias por cáncer de próstata, se observó que la penetración de la cápsula, la invasión de la vesícula seminal y la metástasis en los ganglios linfáticos habitualmente se encontraron en tumores mayores de 1,4 cc.[31] Además, en varios estudios notificados, el esquema de grados histopatológicos semicuantitativos propuesto por Gleason es razonablemente reproducible entre los patólogos y se correlaciona con la incidencia de metástasis ganglionares y con la supervivencia del paciente.[32]

Las estadísticas del cáncer de la American Cancer Society y el Instituto Nacional del Cáncer indicaron que, entre 2002 y 2008, la proporción de enfermedades diagnosticadas en estadio locorregional y en estadio distante fue de 93 y 4% para los hombres blancos, en comparación con 91 y 6% para los afroamericanos, respectivamente.[10] La distribución por estadios del cáncer de próstata se ve influida de modo sustancial por la intensidad de los esfuerzos de detección temprana.

El estadio patológico no siempre refleja el estadio clínico y se produce con frecuencia una reclasificación a un estadio más alto (debido a diseminación extracapsular, márgenes positivos, invasión de la vesícula seminal o compromiso de ganglios linfáticos). De los cánceres de próstata detectados por un examen digital del recto (EDR) en la época anterior al APE, 67 a 88% estaban en estadio clínico localizado (T1–2, NX, M0 [T = tamaño del tumor, N = compromiso del ganglio linfático y M = metástasis]).[33,34] Sin embargo, en una de esas series de 2.002 pacientes sometidos a detección anual con un EDR, solo se probó que un tercio de los hombres tenían la enfermedad patológicamente confinada en el órgano.[34]

Con la proliferación del APE para la detección temprana, la revisión de un gran número de hombres asintomáticos con cáncer de próstata encontró que la mayoría tenía la enfermedad confinada en el órgano. En un estudio, se observó que 63% de los cánceres que se detectaron en los hombres sometidos a su primer examen de detección con APE estaban patológicamente confinados en el órgano; el porcentaje aumentó a 71% si el cáncer se detectó en un examen posterior.[35] En una serie de 2.999 hombres sometidos a exámenes de detección con APE, EDR y ecografía transrectal, se notificó que 62% de los tumores detectados estaban patológicamente confinados en el órgano.[36] Si bien la proporción de cánceres con ganglios positivos en la época anterior al APE se ubicaban en el rango de 25% para pacientes con enfermedad localizada manifiesta, las series actuales notifican un valor tan bajo como de 3%.[37] Los tumores en estadio T1c detectados por APE serial y extirpados mediante prostatectomía radical están confinados en el órgano en 79% de los casos.[38]

Las tasas de supervivencia por cáncer de próstata mejoraron desde 1974 al presente. Cuando se interpretan las tendencias en los datos de supervivencia, también se deben considerar los efectos de los sesgos por tiempo de anticipación diagnóstica y duración de la detección temprana, así como la posible influencia de la migración de estadios.[39] Las tasas de supervivencia notificadas también pueden variar según sea que los métodos analíticos reflejen tasas brutas específicas de la enfermedad (supervivencia absoluta específica de la enfermedad) o consideren los riesgos que compiten para un grupo de edad determinada (supervivencia relativa específica de la enfermedad).

Bibliografía
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  2. Trends in SEER incidence and U.S. mortality using the joinpoint regression program, 1973-1998 with up to three joinpoints by race and age. In: Ries LA, Eisner MP, Kosary CL, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review 1973-1998. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2001., Section 22: Prostate Cancer, Table XXII-1. Also available online. Last accessed January 29, 2014. 

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  30. Freedland SJ, Humphreys EB, Mangold LA, et al.: Risk of prostate cancer-specific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 294 (4): 433-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

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  38. Epstein JI, Walsh PC, Carmichael M, et al.: Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage T1c) prostate cancer. JAMA 271 (5): 368-74, 1994.  [PUBMED Abstract]

  39. Pfister DG, Wells CK, Chan CK, et al.: Classifying clinical severity to help solve problems of stage migration in nonconcurrent comparisons of lung cancer therapy. Cancer Res 50 (15): 4664-9, 1990.  [PUBMED Abstract]

Pruebas de los beneficios

Antes de los años noventa, el examen digital del recto (EDR) fue la prueba que se usó tradicionalmente en los exámenes de detección del cáncer de próstata. Se dispone de otros dos procedimientos: la imaginología con ecografía transrectal (ETR) y la prueba de concentraciones séricas de antígeno prostático específico (APE).[1] Los exámenes de detección del cáncer de próstata resultan un tema polémico debido a la falta de datos probatorios definitivos del beneficio. En un estudio o ensayo aleatorizado pequeño realizado en Suecia, se evaluaron los efectos de someter a exámenes de detección a hombres de 50 a 69 años cada 3 años; las dos primeras intervenciones incluyeron EDR solo, seguido de dos intervenciones con EDR combinado con una prueba de APE. El ensayo no tuvo poder suficiente para detectar ni siquiera diferencias moderadas en la mortalidad por cáncer de próstata, que fue la misma en los dos grupos: 1,3% (20 de 1.494 pacientes) para los hombres asignados a exámenes de detección y 1,3% (97 de 7.532 pacientes) para los controles. [2] La polémica continúa. Se condujo un estudio de casos y controles anidado en diez centros médicos del U.S. Department of Veterans Affairs (VA) de New England (71.661 pacientes ambulatorios entre 1989 y 1990); se identificaron 501 pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de próstata entre 1991 y 1995, quienes murieron entre 1991 y 1999. Los controles se seleccionaron entre pacientes que vivieron en la misma época en que murieron los pacientes del grupo de casos (la armonización fue de 1:1 por edad y establecimiento del VA). No se encontró un beneficio de la prueba del APE o del APE con EDR para el APE (oportunidad relativa [OR], 1,08; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,71–1,64; P = 0,72), ni para el APE con EDR o sin este (OR, 1,13; IC 95%, 0,63–2,06; P = 0,68). Dado que el cáncer de próstata tiene un curso relativamente lento, es posible que el período de seguimiento relativamente corto de este estudio excluyera la observación de un beneficio, que se podría acumular solo después de 10 o más años desde el momento de los exámenes de detección.[3]

Se agrega a la polémica la falta de consenso con respecto al tratamiento óptimo de la enfermedad localizada y de datos probatorios claros de que las opciones activas de tratamiento se relacionan con una morbilidad significativa. Las opciones de tratamiento de la enfermedad en estadio temprano incluyen prostatectomía radical, radioterapia definitiva y conducta expectante (ningún tratamiento inmediato; se administra tratamiento si hay indicaciones de evolución, pero el diseño del tratamiento no es curativo). En múltiples series de varios años e instituciones, se notificaron los desenlaces de pacientes de cáncer de próstata localizado que no recibieron tratamiento, pero que se sometieron solo a vigilancia. También se notificaron resultados de tratamientos activos, pero las comparaciones válidas de eficacia entre la cirugía, la radiación y la conducta expectante rara vez son posibles debido a las diferencias de información y los factores de selección en las diversas series notificadas. En un ensayo aleatorizado con hombres escandinavos publicado en 2002, se exploró el beneficio de la prostatectomía radical sobre la conducta expectante en hombres recién diagnosticados con cánceres de próstata bien diferenciados o moderadamente bien diferenciados en estadios clínicos T1b, T1c o T2.[4] Se asignó al azar a 698 hombres menores de 75 años, la mayoría con cánceres detectados clínicamente, no mediante a exámenes de detección (a diferencia de la mayoría de pacientes recién diagnosticados en América del Norte), a los dos grupos del ensayo. Después de 5 años de seguimiento, la diferencia en la mortalidad específica por cáncer de próstata entre el grupo de prostatectomía radical y el grupo de conducta expectante fue de 2%; después de 10 años de seguimiento, la diferencia fue de 5,3% (riesgo relativo [RR], 0,56 [0,36–0,88]). También hubo una diferencia de cerca de 5% en la mortalidad por todas las causas, que fue evidente solo después de 10 años de seguimiento (RR, 0,74 [0,56–0,99]). Por lo tanto, 20 hombres con cáncer de próstata palpable, clínicamente localizado, necesitarían una prostatectomía radical en lugar de conducta expectante para prolongar la vida de un hombre. Dado que la mayoría de los cánceres de próstata que se detectan actualmente mediante exámenes de detección con APE no son palpables, este estudio no se puede generalizar directamente al paciente promedio recién diagnosticado en los Estados Unidos.[5]

En un estudio retrospectivo de cohortes realizado en Suecia en el ámbito nacional, se notificó que la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años en pacientes de 70 años o menos con cáncer de próstata localizado fue de 2,4% en 2.686 hombres diagnosticados con estadio clínico localizado T1a, T1b o T1c, con APE sérico menor de 10 ng/ml y un puntaje de Gleason de 2 a 6, denominados casos de riesgo bajo.[6] Como se resumió del Swedish Cancer Registry, este análisis de subgrupos se derivó de un estudio de cohortes de 6.849 hombres de 70 años o menos diagnosticados entre el 1 de enero de 1997 y el 31 de diciembre del 2002, que tenían la enfermedad en estadio localizado T1 a T2, sin signos de metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis óseas, y una concentración de APE sérico menor de 20 ng/ml. Se capturaron 98% de tumores sólidos en hombres de 75 años o menos. Las opciones de tratamiento para las cohortes fueron vigilancia (n = 2.021), prostatectomía radical con intención curativa (n = 3.399) o radioterapia (n = 1.429), que se asignaron a discreción de los médicos tratantes. La vigilancia o el tratamiento expectante fue vigilancia activa con tratamiento curativo, si la enfermedad avanzó, o conducta expectante —una estrategia para administrar tratamiento hormonal ante un avance de los síntomas—. Con la mortalidad por todas las causas como punto de referencia, en el estudio se calculó la incidencia acumulada de mortalidad para los tres grupos de tratamiento de toda la cohorte y el subgrupo de riesgo bajo. La vigilancia fue más común para los hombres con comorbilidad alta y los hombres con tumores de riesgo bajo. El riesgo acumulado de muerte por cáncer de próstata a 10 años para las 6.849 personas de la cohorte fue de 3,6% en el grupo de vigilancia y de 2,7% en el grupo de intención curativa, en comparación con el grupo de vigilancia de riesgo bajo (2,4%) y el grupo de riesgo bajo con intención curativa (0,7%). Los sesgos inherentes a la asignación de tratamiento no se pudieron representar adecuadamente en el análisis, lo que impidió sacar conclusiones acerca de la eficacia relativa de tratamientos alternativos. Sin embargo, una mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años de 2,4% en pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo en el grupo de vigilancia indicó que la vigilancia puede ser un tratamiento apropiado para muchos pacientes con enfermedad de riesgo bajo, en comparación con el riesgo de muerte a 10 años de 19,2% por causas competitivas observadas en el grupo de vigilancia y de 10,2% en el grupo de intención curativa del total de las 6.849 personas de la cohorte.[6]

Examen digital del recto

Si bien el EDR se utilizó durante muchos años, todavía se debe realizar una evaluación cuidadosa de esta modalidad. En varios estudios de observación, se examinaron mediciones del proceso, como la sensibilidad y los datos de supervivencia por caso, pero sin controles apropiados y sin ajuste por sesgos por tiempo de anticipación diagnóstica y duración.[7,8]

En 1984, se notificó un estudio de 811 pacientes no seleccionados de 50 a 80 años sometidos a exámenes rectales y seguimiento.[9] Treinta y ocho de los 43 pacientes con una anomalía palpable en la próstata aceptaron someterse a biopsia. El valor pronóstico positivo (VPP) de un nódulo palpable — es decir, cáncer de próstata en una biopsia—, fue de 29% (11 de 38). La evaluación adicional reveló que 45% de los casos estaban en estadio B, 36% en estadio C y 18% en estadio D. Más resultados de los mismos investigadores revelaron un valor pronóstico positivo de 25%; 68% de los tumores detectados se localizaron clínicamente, pero solo cerca de 30% se localizaron patológicamente después de una prostatectomía radical.[10] Algunos investigadores notificaron una proporción alta de enfermedad localizada clínicamente cuando se detectó un cáncer de próstata con un examen rectal de rutina,[11] mientras que otros notificaron que, incluso con un examen rectal anual, solo 20% de los casos se localizan en el momento del diagnóstico.[12] Se informó que 25% de los hombres que presentan enfermedad metastásica tuvieron un examen de próstata normal.[13] En otro estudio de casos y controles en el que se estudiaron los exámenes de detección con EDR y APE, se encontró una reducción de la mortalidad por cáncer de próstata que no fue estadísticamente significativa (OR, 0,7; IC 95%, 0,46–1,1). La mayoría de los hombres en este estudio se sometieron a más exámenes de detección con EDR que con APE.[14] Todos estos cuatro estudios de casos y controles concuerdan con una reducción de 20 a 30% de la mortalidad por cáncer de próstata. Sin embargo, los posibles sesgos inherentes a este diseño del estudio limitan la capacidad de sacar conclusiones sobre la base de estos datos probatorios solos.

Desde que los ensayos de APE se volvieron de amplia disponibilidad a fines de los años ochenta, el EDR solo se trata rara vez como una modalidad de exámenes de detección. En varios estudios, se encontró que el EDR tiene un valor pronóstico deficiente para el cáncer de próstata si hay concentraciones muy bajas de APE. En el European Study on Screening for Prostate Cancer, se encontró que si el EDR se usa solo para un valor de APE mayor de 1,5 ng/ml (por lo tanto, no se realiza un EDR con un valor de APE de < 1,5 ng/ml), se eliminaría 29% de todas las biopsias, al mismo tiempo que se mantiene una sensibilidad de detección del cáncer de próstata de 95%. Al utilizar el EDR solo para pacientes con un APE mayor de 2,0 ng/ml, la tasa de biopsia disminuiría 36%, mientras que la sensibilidad descendería a solo 92%.[15] En un informe previo de la misma institución, se notificó que el EDR tiene características deficientes de eficacia. Entre 10.523 hombres asignados al azar a exámenes de detección, se notificó que la tasa general de detección del cáncer de próstata mediante APE, EDR y ETR fue de 4,5%, comparada con 2,5% cuando se usó el EDR solo. Entre los hombres con una concentración de APE menor de 3,0 ng/ml, el VPP del EDR fue de solo 4 a 11%.[16] Pese a la eficacia deficiente del EDR, en un estudio retrospectivo de casos y controles de hombres de Olmsted County, Minnesota, que murieron por cáncer de próstata, se encontró que era menos probable que los pacientes se hubieran sometido a EDR durante los 10 años anteriores al diagnóstico de cáncer de próstata (OR, 0,51; IC 95%, 0,31–0,84). Estos datos indican que los exámenes de detección con EDR pueden prevenir entre 50 y 70% de las muertes por cáncer de próstata.[17] Contrariamente a estos hallazgos, los resultados de un estudio de casos y controles de 150 hombres que murieron en último término por cáncer de próstata se compararon con 299 controles sin enfermedad, En esta diferente población, un número similar de casos y controles se sometieron a EDR durante el intervalo de 10 años antes del diagnóstico del cáncer de próstata.[18] En un estudio de casos y controles, se notificó que no hubo una relación estadísticamente significativa entre un examen de detección con EDR de rutina y la presentación de un cáncer de próstata metastásico.[19] En el Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), se solicitó a todos los hombres someterse a una biopsia de próstata al final del estudio para abordar el sesgo de comprobación; la sensibilidad del EDR para el cáncer de próstata fue de 16,7%. La sensibilidad aumentó a 21,3% en los hombres que recibían finasterida.[20]

El examen rectal es de bajo costo y relativamente no es invasivo ni mórbido, y se lo puede enseñar a trabajadores de la salud no profesionales; sin embargo, su eficacia depende de la pericia y la experiencia del examinador. Queda por determinar la posible contribución de los exámenes de detección anuales de rutina mediante exámenes rectales en la reducción de la mortalidad por cáncer de próstata.

Ecografía transrectal y otras pruebas de imágenes

Se han sugerido pruebas de imágenes como modalidades posibles de exámenes de detección del cáncer de próstata. Es posible obtener imágenes prostáticas mediante ecografía, tomografía computarizada e imaginología por resonancia magnética. Cada modalidad tiene méritos y desventajas relativas para distinguir diferentes características del cáncer de próstata. La ecografía ha recibido la mayor atención, al haber sido examinada por varios investigadores en entornos de observación.[21] La sensibilidad osciló entre 71 y 92% para el carcinoma de próstata y entre 60 y 85% para la enfermedad subclínica. Los valores de especificidad oscilaron entre 49 y 79%, y se notificaron valores pronósticos positivos cercanos a 30%. La sensibilidad y valor pronóstico de la ecografía como prueba única puede ser mejor que la de los exámenes rectales. La tasa de cáncer es extremadamente baja en pacientes con ecografía positiva, para quienes los exámenes rectales y del APE son normales.[22] La ETR generalmente se relega a un función en los estudios diagnósticos de un examen de detección anormal, más que para el algoritmo de los exámenes de detección. El costo y la eficacia precarios de otras modalidades de imaginología condujeron a su eliminación de todos los algoritmos de detección temprana.

La biopsia de próstata contemporánea depende de los dispositivos de biopsia accionados por resortes guiados digitalmente o por ecografía. La guía mediante ETR es el método que se usa con mayor frecuencia para dirigir la biopsia de próstata con aguja porque hay alguna indicación de que la eficacia de la biopsia mejora con tal guía.[23] Con la aceptación clínica virtualmente simultánea de la ETR, los dispositivos de biopsia accionados por resortes y la proliferación de exámenes de detección mediante el APE a fines de los años ochenta, el número de especímenes de la próstata obtenidos de pacientes con EDR o APE anómalos fue, con mayor frecuencia, de seis, mediante un método de sextantes de muestreo de la próstata.[24] Hay indicios de que se presenta el aumento predecible de las tasas de detección del cáncer que se esperarían al aumentar el número de biopsias centrales más allá de seis; por ejemplo, las biopsias con 12 o 15 especímenes aumentarían en 30 a 35% la proporción de hombres sometidos a biopsia a quienes se les detecta un cáncer.[25,26] No se sabe en qué medida tal aumento de la detección reducirá la morbilidad y la mortalidad por la enfermedad, o aumentará la fracción de hombres tratados sin necesidad.

Antígeno prostático específico

La prueba de APE se ha examinado en varios entornos de observación para el diagnóstico inicial de la enfermedad, como una herramienta para vigilar la recidiva después del tratamiento inicial y para pronosticar los desenlaces posteriores al tratamiento. No hay ningún valor del APE debajo del que se puede asegurar a un hombre que no tiene riesgo de cáncer de próstata. Los cálculos de parámetros para esta prueba incluyen una sensibilidad de alrededor de 70%.[27]

En una revisión del Prostate Cancer Prevention Trial, 2.950 hombres que nunca tuvieron una concentración de APE más alta de 4,0 ng/ml o un EDR anómalo se sometieron a una determinación final del APE y a una biopsia de próstata después de haber participado en el estudio durante 7 años.[28] Hubo una prevalencia de cáncer de próstata comprobado por biopsia de 15,2% (n = 449) en hombres con concentraciones no mayores de 4,0 ng/ml. Se observó cáncer de próstata de grado alto (definido como un puntaje de Gleason de ≥7) en 15,8% (n = 71) de estos hombres. No se notificó el tamaño del tumor.

En el grupo de placebo del Prostate Cancer Prevention Trial, no hubo un umbral del APE con sensibilidad y especificidad altas simultáneas para detectar un cáncer de próstata en hombres sanos, sino un espectro continuo de riesgo de cáncer de próstata para todos los valores de APE.[29]

El valor potencial de la prueba parece ser su sencillez, objetividad, reproducibilidad, falta relativa de invasividad y costo relativamente bajo. El APE ha aumentado la tasa de detección de los cánceres en estadios tempranos; algunos pueden ser curables mediante tratamientos de modalidad local, pero otros no necesitan tratamiento.[30-33] Los datos probatorios indirectos que favorecen los exámenes de detección del cáncer de próstata son análogos a los correspondientes al cáncer de pulmón en los años cincuenta y sesenta; los exámenes de detección dan lugar a un cambio hacia una proporción mayor de casos con cánceres en estadio temprano en el momento del diagnóstico. Este cambio puede resultar en una reducción de la mortalidad. Para el cáncer de pulmón, no produjo un beneficio relacionado con la mortalidad. [34] Sin embargo, la posibilidad de identificar un número excesivo de positivos falsos en forma de lesiones prostáticas benignas exige que la prueba se evalúe cuidadosamente. Sumado a esto, hay un riesgo de sobrediagnóstico y tratamiento excesivo (es decir, la detección de una neoplasia maligna histológica que si se hubiera dejado sin tratar habría tenido una evolución natural benigna o lenta, y no habría tenido ninguna importancia clínica).

En un estudio prospectivo de casos y controles anidado, con 10 años de seguimiento, se informó que un solo APE más alto de 4,0 ng/ml pronosticó un cáncer posterior con una sensibilidad de 71% durante los 5 primeros años y una especificidad de 91% durante los 10 primeros años de seguimiento. Los cánceres diagnosticados se caracterizaron por estadio y grado para determinar su importancia clínica. Cuarenta y dos por ciento eran extracapsulares en el momento del diagnóstico.[35] La experiencia de la repetición del examen de detección con APE indica que los tumores detectados durante los exámenes de seguimiento son de estadio clínico y grado más bajos.[36] Aunque se usa con frecuencia un valor límite de 4,0 ng/ml para indicar una biopsia de próstata, los estudios de exámenes de detección mostraron que la disminución del límite de APE aumentará sustancialmente el número de cánceres detectados, en particular en los afroamericanos.[37] En un estudio del efecto de la raza sobre el APE y el volumen tumoral, estas dos variables fueron más altas en los hombres afroamericanos después del ajuste por edad, estadio, estadio patológico, puntaje de Gleason y volumen de enfermedad benigna.[38] Además, los valores límite inferiores del APE se relacionan con una proporción alta de biopsias negativas (positivas falsas).[39] Un APE inicial menor de 2,5 ng/ml se relaciona con un riesgo muy bajo de detección de un cáncer en el término de un seguimiento de 4 años.[36,40]

Probablemente, la experiencia más amplia con el diagnóstico temprano mediante APE/EDR proviene del programa Prostate Cancer Awareness Week llevado a cabo en varios sitios de los Estados Unidos. En un informe de ese programa, se indica que, de 116.073 hombres participantes, 22.014 tuvieron un APE o EDR anómalos cuando se usó un valor límite de APE de 4,0 ng/ml.

Se formularon varios métodos para mejorar la eficacia de la prueba del APE en la detección temprana del cáncer (ver a continuación). La proporción de hombres que tienen resultados anómalos de una prueba de APE que se normalizan al cabo de 1 año es alta (65–83%, según el método).[41] Esto es probable debido a una variabilidad biológica sustancial o de otro tipo en las concentraciones de APE en cada hombre. Muchas variables pueden afectar las concentraciones de APE en los hombres. Además de fluctuaciones biológicas normales que parecen presentarse,[41,42] las preparaciones farmacéuticas como la finasterida (que reduce el APE en casi 50%) y las sustancias que se pueden obtener sin receta como PC-SPES (una sustancia herbaria que parece tener efectos estrogénicos) pueden afectar las concentraciones de APE.[43,44] Algunos autores indicaron que la eyaculación y el EDR también pueden afectar las concentraciones de APE pero, en el examen posterior de estas variables, se encontró que ellas no tienen un efecto clínico importante en el APE.[45] De todos modos y teniendo en cuenta su alta variabilidad, un APE elevado se debe confirmar con la repetición de la prueba antes de realizar otros estudios diagnósticos más invasivos.

El Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) es un ensayo multicéntrico aleatorizado de dos grupos, diseñado para evaluar el efecto de los exámenes de detección de cánceres de próstata, pulmón, colorrectal y ovario en la mortalidad específica por la enfermedad. De 1993 a 2001, se asignó al azar a 76.693 hombres en 10 centros de estudio de los Estados Unidos a someterse a exámenes de detección anuales (38.343 personas) o atención habitual como grupo de control (38.350 personas). Se ofreció a los hombres del grupo de exámenes de detección una prueba de APE anual durante 6 años y un EDR durante 4 años. Los participantes y los proveedores de atención de la salud recibieron los resultados y decidieron el tipo de evaluación para el seguimiento. La atención habitual incluyó a veces exámenes de detección, tal como lo recomendaron algunas organizaciones.

En el grupo de exámenes de detección, las tasas del cumplimiento fueron de 85% para la prueba de APE y de 86% para el EDR. Las tasas autonotificadas de exámenes de detección en el grupo de control aumentaron de 40% en el primer año a 52% en el sexto año para la prueba de APE y de 41 a 46% para el EDR. Los resultados de las cuatro primeras rondas de exámenes de detección se muestran en el cuadro Resumen de las primeras cuatro rondas de exámenes de detección de cánceres de próstata, pulmón, colorrectal y ovario.[46]

Resumen de las primeras cuatro rondas de exámenes de detección de cánceres de próstata, pulmón, colorrectal y ovario.a
T0 (valor inicial) T1 T2 T3
No. de personas examinadas (APE o EDR) 34.26232.69631.69730.544
APE positivo (>4 ng/ml) (%)7,97,78,28,8
EDR positivo (%)7,26,87,37,6
Cualquiera de las dos pruebas positiva (%)14,013,514,415,1
Biopsias y cánceres
APE >4 ng/ml2.7182.5022.5932.676
Cánceres487308270281
Cánceres/1.000 examinados14,29,48,59,3
EDR anómalo y APE ≤4 ng/ml 2.0831.9231.9731.943
Cánceres62677157
Cánceres/1.000 examinados1,82,12,31,9
APE >4 ng/ml o EDR anómalo 4.8014.4254.5664.619
Cánceres549375341338
Cánceres/1.000 examinados16,011,510,811,1

APE = antígeno prostático específico; EDR = examen digital del recto; T = tumor.
aAdaptado de Grubb et al.[46]

Después de 7 años de seguimiento, con el estado vital conocido de 98% de los hombres, la incidencia del cáncer de próstata por 10.000 años-persona fue de 116 (2.820 cánceres) en el grupo de exámenes de detección y de 95 (2.322 cánceres) en el grupo de control (cociente de tasas, 1,22; IC 95%, 1,16–1,29). La incidencia de muerte por 10.000 años-persona fue de 2,0 (50 muertes) en el grupo de exámenes de detección y de 1,7 (44 muertes) en el grupo de control (cociente de tasas, 1,13; IC 95%, 0,75–1,70). Los datos a los 10 años fueron completos en 67% de los casos y compatibles con estos resultados generales (cociente de tasas de incidencia, 1,17; IC 95%, 1,11–1,22 y cociente de tasas de mortalidad, 1,11; IC 95%, 0,83–1,50). Por lo tanto, después de 7 a 10 años de seguimiento, la tasa de mortalidad por cáncer de próstata fue muy baja y no difirió significativamente entre los dos grupos de estudio.

A los 7 años, el número total de muertes (excluyendo las de cánceres de próstata, pulmón o colorrectales) fue 2.544 en el grupo de exámenes de detección y 2.596 en el grupo de control (cociente de tasas, 0,98; IC 95%, 0,92–1,03); a los 10 años, las muertes fueron 3.953 y 4.058, respectivamente (cociente de tasas, 0,97; IC 95%, 0,93–1,01). La distribución de las causas de muerte fue similar en los dos grupos.

Las siguientes son varias explicaciones posibles de la ausencia de una reducción de la mortalidad hasta el presente en este estudio o ensayo:

  • Los exámenes de detección anuales con la prueba del APE empleando el valor de referencia ordinario de 4 ng/ml en los Estados Unidos y el EDR para desencadenar una evaluación diagnóstica puede no ser eficaces.

  • El grado de aplicación de los exámenes de detección en el grupo de control puede haber sido lo bastante importante como para diluir cualquier efecto moderado de los exámenes de detección anuales en el grupo de detección.

  • Aproximadamente 44% de los hombres en cada grupo de estudio se habían sometido a una o más pruebas de APE al inicio del estudio; ello habría eliminado algunos cánceres detectables al someter aleatoriamente a exámenes de detección a la población estudiada; por lo tanto, la tasa de mortalidad acumulada por cáncer de próstata a 10 años en los dos grupos combinados fue 25% más baja en los que se habían sometido a dos o más pruebas de APE al inicio del estudio que en los que no se habían sometido a esa prueba.

  • Posiblemente, la explicación más importante es que la mejora del tratamiento del cáncer de próstata durante el curso del estudio o ensayo es que dio lugar a menos muertes por cáncer de próstata en los dos grupos de estudio, lo que mitigó cualquier beneficio posible de los exámenes de detección.

  • Es posible que el seguimiento fuera lo suficientemente largo como para que surja el beneficio de la detección más temprana de un mayor número de cánceres de próstata en el grupo de exámenes de detección.[47]

  • Después de un hallazgo de APE mayor de 4,0 ng/ml, en el término de 1 año, solo 41% de los hombres se sometieron a biopsia de próstata; en el término de 3 años a partir de este hallazgo, solo 64% de los hombres se sometieron a biopsia de próstata. Tales tasas tan bajas de biopsia, sumadas a tasas más bajas de detección del cáncer de próstata pueden haber mitigado el efecto de los exámenes de detección en la mortalidad.[48]

Los datos de mortalidad por cáncer de próstata del ensayo de exámenes de detección PLCO después de 13 años de seguimiento no muestran una reducción de la mortalidad debida a los exámenes de detección del cáncer de próstata mediante APE y EDR.[49] Los exámenes de detección organizados en el grupo de intervención del ensayo no produjeron una reducción de la mortalidad, en comparación con los exámenes de detección oportunistas realizados en el grupo de control. No hubo ninguna interacción evidente con la edad, la comorbilidad inicial o las pruebas de APE anteriores al ensayo, como se formuló en una hipótesis de un análisis intermedio mediante el análisis de subgrupos. Estos resultados concuerdan con el informe previo a los 7 a 10 años de seguimiento descrito anteriormente. [47] La actualización rinde cuenta de 76.685 hombres de 55 a 74 años inscritos en 10 centros de exámenes de detección entre noviembre de 1993 y julio del 2001 que se asignaron al azar a exámenes de detección anuales mediante pruebas del APE durante 6 años y EDR durante 4 años (38.340 hombres) o a atención habitual (38.345 hombres) que, a veces, incluyó exámenes de detección oportunistas en las comunidades locales. Se evaluaron todos los incidentes de cáncer de próstata y muertes en el transcurso de 13 años de seguimiento o hasta el 31 de diciembre del 2009.

El análisis de 13 años de seguimiento notifica que 45% de los hombres en el ensayo PLCO se sometieron por lo menos una vez a una prueba del APE en los 3 años anteriores a la aleatorización. Se calculó que los exámenes de detección mediante la prueba del APE en el grupo de atención habitual llegaron hasta 52% al final del período de detección. Se calculó que la intensidad de los exámenes de detección mediante la prueba del APE en el grupo de atención habitual fue de la mitad que la del grupo de intervención. El tratamiento específico según el estadio fue similar entre los dos grupos.[49]

El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) se inició a comienzos de los años noventa para evaluar el efecto delos exámenes de detección con la prueba del APE en las tasas de mortalidad por cáncer de próstata. A partir de los registros de siete países europeos, los investigadores identificaron a 182.000 hombres de 50 a 74 años para su inclusión en el estudio. Los hombres se asignaron al azar a un grupo al que se le ofreció una prueba de APE una vez cada 4 años en promedio o a un grupo de control que no se sometería a tal prueba. El grupo de edad central predefinido para este estudio incluyó a 162.243 hombres de 55 a 69 años. El resultado principal fue la tasa de mortalidad por cáncer de próstata. El seguimiento de la mortalidad fue idéntico para los dos grupos de estudio y concluyó el 31 de diciembre del 2006.

Los procedimientos de inscripción y aleatorización variaron entre los países y se formularon en conformidad con los reglamentos nacionales. En Finlandia, Suecia e Italia, los sujetos del ensayo se identificaron en los registros de población y se asignaron al azar a los ensayos antes de obtenerse los consentimientos informados por escrito. En los Países Bajos, Bélgica, Suiza y España, la población destinataria también se identificó en las listas de población, pero cuando se invitó a los hombres a participar en el ensayo, solo se asignó al azar a quienes proporcionaron su consentimiento.

En el grupo de exámenes de detección, 82% de los hombres aceptaron por lo menos una oferta de participación en los exámenes de detección. Con datos de 14 años y una mediana de seguimiento de 9 años, hubo 5.990 cánceres de próstata en el grupo de exámenes de detección y 4.307 en el grupo de control; ello correspondió a una incidencia acumulada de 8,2 y 4,8%, respectivamente. Hubo 214 muertes por cáncer de próstata en el grupo de exámenes de detección y 326 muertes por cáncer de próstata en el grupo de edad central del grupo de control. El cociente de tasas de mortalidad sin ajuste por cánceres de próstata en el grupo de exámenes de detección fue de 0,80 (IC 95%, 0,67–0,95); después del ajuste para la puesta a prueba secuencial con el gasto α debido a los dos análisis interinos anteriores (con base en el análisis de regresión de Poisson), el cociente de tasas fue de 0,80 (IC 95%, 0,65–0,98). Las tasas de mortalidad en los dos grupos de estudio empezaron a divergir después de 7 a 8 años y siguieron divergiendo aún más con el paso del tiempo.

La diferencia absoluta entre los grupos de detección y de control fue de 0,71 muertes por cáncer de próstata por 1.000 hombres. En consecuencia, con el fin de prevenir una muerte por cáncer de próstata, el número de hombres que se necesitaría someter a exámenes de detección sería 1.410. Los cánceres de próstata adicionales diagnosticados por el método de detección dieron lugar a un aumento de la incidencia acumulada de 34 por 1.000 hombres, para que 48 personas más se debieran tratar para evitar una muerte por cáncer de próstata. Por lo tanto, el método de detección con la prueba del APE redujo la tasa de mortalidad por cáncer de próstata en 20%, pero se relacionó con un riesgo alto de sobrediagnóstico.[50]

La información importante que no se notificó incluye la tasa de contaminación en el grupo de control y el tratamiento administrado para los casos de cáncer de próstata por estadio, y por la asignación a un grupo al azar. También es una inquietud el estado incompleto de los datos porque parece que varios de los países participantes todavía no proporcionaron datos más allá del límite de 10 años, punto en el que parece presentarse el efecto principal. Se necesitará un seguimiento más largo para determinar los resultados finales de este ensayo.

Mientras que en el ERSPC se demostró un 29% de reducción relativa de la mortalidad por cáncer de próstata en hombres sometidos a exámenes de detección en intervalos de 4 años, hubo perjuicios relacionados con el sobrediagnóstico y los efectos a largo plazo del tratamiento. Para calcular los años de vida ajustados por calidad (AVAC), relacionados con la detección anual mediante la prueba del APE, se usó el Microsimulation Screening Analysis (MISCAN),[51] sobre la base de los resultados del ensayo ERSPC. Los estados de salud considerados en el análisis de los AVAC incluyeron biopsia, diagnóstico del cáncer, radioterapia, prostatectomía radical, vigilancia activa, período de posrecuperación, terapia paliativa y enfermedad terminal. Los efectos adversos considerados incluyeron el sobrediagnóstico y diversos grados de incontinencia y disfunción eréctil. El modelo predijo que los exámenes de detección anuales administrados a 1.000 hombres de 55 a 69 años provocarían 9 muertes menos por cáncer de próstata (98 hombres sometidos a exámenes de detección para prevenir una muerte por cáncer de próstata). En términos generales, se ganarían 73 años de vida, pero los AVAC ganados fueron solo 56 años de vida en promedio con una variación de -21 a 97 años de vida. Los exámenes de detección para los hombres de 55 a 74 años aumentaron los años de vida ganados, pero resultaron en el mismo número de AVAC en promedio (56 años de vida).[51]

El Finnish Randomized Screening Trial es el componente más grande del consorcio multicéntrico ERSPC. Se identificó a 80.144 hombres nacidos entre 1929 y 1944 del Finnish Population Registry. Se excluyó a los hombres con diagnóstico previo de cáncer de próstata. Se asignó al azar a 31.866 hombres al grupo de exámenes de detección (GD) y a los 48.278 hombres restantes, al grupo de control (GC). La aleatorización se realizó anualmente de 1996 a 1999 (a los 55, 59, 63 o 67 años en el momento del ingreso, lo que dio lugar a una distribución etaria similar en ambos grupos). No se contactó a los hombres que se asignaron al azar al GC; los hombres que se asignaron al azar al GD se les ofreció un examen de detección inicial, y si vivían en el área del estudio y todavía no tenían un diagnóstico de cáncer de próstata, se les ofreció un segundo y tercer examen de detección a los 4 y 8 años posteriores a la aleatorización. Los hombres con un APE de 4,0 ng/ml o más se derivaron a una clínica urológica local para su diagnóstico. Los hombres con un APE de 3,0 a 3,99 ng/ml se derivaron a exámenes adicionales. La mediana de seguimiento de ambos grupos fue de 10,8 años. El grupo de exámenes de detección tuvo una reducción de la mortalidad por cáncer de próstata sin importancia estadística, con base en un análisis de aquellos a los que se les ofreció someterse a exámenes de detección. El cociente de riesgos instantáneos entre los grupos del ensayo fue de 0,85 (IC 95%, 0,69–1,04; P = 0,10). No se observó ningún efecto de los exámenes de detección en la mortalidad por todas las causas. El tratamiento fue diferente entre los dos grupos en cada categoría de riesgo. En todas las categorías de riesgo, la prostatectomía radical fue más común en el GD (estadísticamente significativo en P < 0,05 para los cánceres de riesgo moderado y alto); la radiación y el tratamiento endocrino fueron más comunes en el GC (estadísticamente significativos en P < 0,05 para la radiación en la categoría de riesgo moderado, y para la radiación y el tratamiento endocrino en la categoría de riesgo alto). Se desconoce si esto afectó la mortalidad. No se midió la contaminación en el GC.[52]

Entre los posibles perjuicios, se incluye el sobrediagnóstico, que se calcula en 30% sobre la base de exceso de casos en el GD si el riesgo acumulado de cáncer de próstata hubiera sido el mismo que en el GC.[52]

El ensayo Göteborg (Suecia) es un ensayo prospectivo aleatorizado con 20.000 hombres nacidos entre 1930 y 1944. Los datos de los participantes nacidos entre 1930 y 1939 se usan en los datos conjuntos del ERSPC. Recientemente, se notificaron datos de hasta 14 años de seguimiento. Del grupo sometido a exámenes de detección, 12,7% se diagnosticó con cáncer de próstata versus 8,2% del grupo de control. El riesgo absoluto de muerte por cáncer de próstata fue de 0,9% en el grupo de control y de 0,5% en el grupo de detección (IC 95%, 0,17–0,64). Esto representa una reducción del RR de 44% de mortalidad por cáncer de próstata (IC 95%, 0,28–0,68; P = 0,0002). Es de notar, que el número de muertes por todas las causas fue igual en el grupo de intervención y el grupo de control. Los autores calcularon que se necesitaría diagnosticar y tratar a 12 hombres para prevenir 1 muerte.[53]

El estudio Nörrkoping (Suecia) es un ensayo demográfico no aleatorizado de exámenes de detección del cáncer de próstata. Todos los hombres de 50 a 69 años que vivían en Nörrkoping, Suecia en 1987 se asignaron a grupos invitados (cada 6 hombres asignados a un grupo de invitados) o a grupos de no invitados. Los 1.494 hombres del grupo de invitados recibieron el ofrecimiento de someterse a exámenes de detección cada 3 años desde 1987 a 1996. Las dos primeras rondas fueron de EDR, las dos últimas rondas incluyeron EDR y prueba de APE. Cerca de 85% de los hombres del grupo de invitados participaron en por lo menos un examen de detección; se pensó que la contaminación por la detección en el grupo no invitado (n = 7.532) fue baja. Después de 20 años de seguimiento, el grupo de invitados tuvo un aumento relativo de 46% de diagnósticos de cáncer de próstata. Durante el período de estudio, 30 hombres (2%) del grupo de invitados murieron por cáncer de próstata, en comparación con 130 (1,7%) hombres del grupo de no invitados. El RR de mortalidad por cáncer de próstata fue de 1,16 (IC 95%, 0,78–1,73). Este hallazgo sin significación estadística no proporciona pruebas de que los exámenes de detección conducen a una reducción de la mortalidad por cáncer de próstata, incluso después de 20 años de seguimiento.[54]

Debido a que la eficacia de los exámenes de detección depende de la eficacia del tratamiento de las lesiones detectadas por estos, los ensayos de eficacia del tratamiento para la enfermedad en estadio temprano son importantes para el tema de la detección sistemática. El Prostate Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) es el único ensayo publicado conducido en la época del APE que comparó directamente la prostatectomía radical con la conducta expectante.[55] Desde noviembre de 1994 hasta enero de 2002, 731 hombres de 75 años o menos con cáncer de próstata localizado se asignaron al azar a una de dos estrategias de tratamiento. Cerca de 50% de los hombres tenían enfermedad no palpable identificada mediante exámenes de detección. Después de una mediana de seguimiento de 10 años (hasta un máximo de cerca de 15 años), no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad general o por cáncer de próstata. (Para una descripción más detallada del estudio y los resultados, consultar la sección Aspectos generales de las opciones de tratamiento del sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de próstata).

Métodos para mejorar la eficacia de la medición del antígeno prostático específico sérico en la detección temprana del cáncer de próstata

Como se señaló anteriormente, se han probado diversos abordajes encaminados a mejorar la eficacia de la prueba del antígeno prostático específico (APE) para la detección del cáncer en estadios tempranos. Ninguno es claramente más exacto que las concentraciones séricas totales del APE, pero esos abordajes se tratan a continuación.

Gen 3 del cáncer de próstata (PCA3)

La Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el PCA3 a principios de 2012, con el uso previsto de mejorar la selección de los hombres con una biopsia previa negativa por un APE elevado, para quienes se considera repetir una biopsia por un APE continuamente elevado. Esta prueba se realiza con una muestra de orina tomada después de un EDR "atento" (se golpea firmemente en los lóbulos prostáticos derecho e izquierdo). Con un valor umbral de 60, esta prueba mejora la detección del cáncer de próstata al reducir el número de biopsias en hombres que, en definitiva, tendrán una biopsia negativa.[56]

Antígeno prostático específico complejo y porcentaje de antígeno prostático específico libre

El antígeno prostático específico (APE) sérico se encuentra tanto en forma libre como compleja para algunos inhibidores de la proteasa, especialmente la antiquimotripsina α-1. Los ensayos del APE total miden tanto su forma libre como compleja. Se dispone de ensayos para medir el APE libre. Se puede encontrar el valor del APE complejo al restar el APE libre del APE total. En varios estudios se consideró si el porcentaje del APE complejo o libre (proporción de APE libre en el total) es más sensible y específico que el APE total. En un estudio retrospectivo, se evaluó el APE total, el APE libre en el total y el complejo en un grupo de 300 hombres, 75 de quienes tenían cáncer de próstata. Los valores altos del total, los valores bajos de libre/total y los valores altos del APE complejo se relacionaron con la presencia de cáncer. Los autores eligieron el valor de corte de cada medida para producir una sensibilidad de 95% y encontraron especificidades calculadas de 21,8, 15,6 y 26,7%. [57] No está claro el predominio de los datos probatorios con respecto a la utilidad del APE complejo y del porcentaje del APE libre; sin embargo, el APE total permanece como norma.

Algunos autores han considerado que, ya sea el APE complejo o el porcentaje de APE libre junto con el APE total, pueden mejorar la sensibilidad de este último. De especial interés es la zona gris del APE total, la variación de 2,5 a 4,0 ng/ml. En un metanálisis de 18 estudios, se abordó el beneficio diagnóstico agregado del porcentaje de APE libre. No hubo uniformidad del valor de corte entre estos estudios. Para valores de corte que oscilaban entre 8 y 25% (libre/total), la sensibilidad/especificidad varió de cerca de 45/95% a 95/15%.[58]

El porcentaje de APE libre puede estar relacionado con la actividad biológica del tumor. En un estudio, se comparó el porcentaje de APE libre con las características patológicas del cáncer de próstata en 108 hombres con enfermedad clínica localizada que finalmente se sometieron a una prostatectomía radical. Los valores más bajos del porcentaje de APE libre se relacionaron con el riesgo más alto de enfermedad extracapsular y el mayor volumen capsular.[59] Se notificaron hallazgos similares en otra serie grande.[60]

Prueba de antígeno prostático específico de tercera generación

La prueba de antígeno prostático específico (APE) de tercera generación (ultrasensible) es un ensayo inmunométrico enzimático propuesto estrictamente (o exclusivamente) como una ayuda para el tratamiento de pacientes de cáncer de próstata. No se ha comprobado la utilidad clínica de este ensayo como prueba de diagnóstico o de detección.[61,62]

Densidad del antígeno prostático específico

Dado que se sabe que las próstatas agrandadas producto de cantidades mayores de hiperplasia de la zona de transición se relacionan con concentraciones séricas más altas de antígeno prostático específico (APE), los informes indicaron indizar el APE con el volumen de la glándula mediante una medida conocida como densidad del APE. La densidad del APE se define como el APE sérico dividido por el volumen de la glándula. En general, se usa una ecografía para medir el volumen de la glándula. Mientras los estudios iniciales indicaron que esta medida puede discriminar entre pacientes con cáncer y aquellos con enfermedad benigna,[63] las evaluaciones posteriores no lograron confirmar ninguna relación clínicamente útil.[64,65]

Densidad del antígeno prostático específico en la zona de transición

Se indicó que la densidad del antígeno prostático específico (APE) en la zona de transición (APE sérico dividido por el volumen de la zona de transición) se ajusta mejor con las fuentes benignas del APE. En un estudio, se evaluó de forma prospectiva a 559 hombres con concentraciones de APE de 4,0 a 10,0 ng/ml. En último término, se encontró que 217 de estos hombres tenían cáncer de próstata; de todas las variantes de APE analizadas, se halló que el porcentaje de APE libre y su densidad en la zona de transición tenían el mejor valor pronóstico (área bajo la curva de los valores operativos del receptor de 0,78 y 0,83).[66] En otro estudio, también se encontró que la densidad del APE en la zona de la transición tenía características superiores de eficacia. En este estudio de 308 voluntarios sometidos por primera vez a exámenes de detección, se informó que la combinación del porcentaje de APE libre (<20%) y la densidad del APE en la zona de transición permitió eliminar 54,2% de las biopsias que finalmente resultaron benignas.[67]

Antígeno prostático específico ajustado por edad

En muchas series, se notó que las concentraciones de antígeno prostático específico (APE) aumentan con la edad, de modo que los hombres sin cáncer de próstata tendrán valores de APE más altos a medida que avanza su edad. En un estudio, se examinó el efecto del uso de valores de APE ajustados por edad durante los exámenes de detección y se calculó que estos reducirían los resultados positivos falsos en 27% y el sobrediagnóstico en más de 33% al retener 95% de cualquier ventaja de supervivencia ganada mediante el diagnóstico temprano.[68] Si bien el ajuste por edad tiende a mejorar la sensibilidad en hombres más jóvenes y la especificidad en hombres de edad más avanzada, la compensación entre el riesgo y las ganancias de realizar más biopsias en hombres más jóvenes y la posibilidad de pasar por alto cánceres en hombres de edad avanzada ha prevenido la aceptación de este abordaje.

Velocidad del antigeno prostático específico

En un estudio en el que se usó suero congelado de 18 pacientes, se concluyó que el aumento anual de 0,8% ng/ml de la concentración del antígeno prostático específico (APE) justificaba una biopsia de próstata.[69] En un estudio de seguimiento que usó suero recogido en serie de hombres sin cáncer de próstata comprobado (dos grupos con hiperplasia prostática benigna, uno diagnosticado por histología y el otro en forma clínica —ambos con concentraciones de APE que no excedían 10 ng/ml— y un tercer grupo con solo una concentración de APE que excedía 10 ng/ml), se informó que un promedio de tres cambios en el APE medido en intervalos de dos años podría ser útil para discriminar el cáncer, mientras que los cambios medidos en intervalos de 3 y 6 meses fueron volátiles e inespecíficos, quizás debido a una fluctuación biológica del APE que puede llegar hasta 30%.[42,70] En un estudio, se realizó el seguimiento de 1.249 hombres sometidos a exámenes de detección con APE y se concluyó que los pacientes con un aumento anual de 20% en su concentración de APE se deberán someter a más estudios de evaluación.[71]

En un estudio, se probó específicamente si la velocidad del APE total (vAPEt) mejora la exactitud de la concentración del APE total (APEt) para predecir el riesgo a largo plazo de cáncer de próstata. En el estudio de riesgo cardiovascular Swedish Malmo Preventive Medicine realizado entre 1974 y 1986, 5.722 hombres menores de 51 años dieron dos muestras de sangre separadas por casi de seis años. Se analizaron 4.907 de las muestras de sangre archivadas por APEt. Posteriormente, se diagnosticó cáncer de próstata en 443 (9%) de los hombres mediante el Swedish National Cancer Registry hasta el 31 de diciembre de 2003. Se usó la regresión proporcional de riesgos de Cox para evaluar APEt y vAPEt como factores pronósticos de cáncer de próstata. La exactitud pronóstica se evaluó mediante el índice de concordancia (similar al área bajo la curva de las características operativas del receptor).[72]

La mediana de tiempo desde la segunda extracción de sangre hasta el diagnóstico de cáncer fue de 16 años. La mediana de seguimiento de los hombres no diagnosticados con cáncer de próstata fue de 21 años. Los ensayos de APE se realizaron en plasma almacenada en condiciones que preservaron la integridad del APE. El APEt y la vAPEt se correlacionaron altamente. Tanto el APEt como la vAPEt se relacionaron con cáncer de próstata en modelos de una sola variable (P < 0,001). Los hombres que posteriormente se diagnosticaron con cáncer de próstata tenían un aumento de APEt y un aumento de vAPEt hasta 20 años antes del diagnóstico. La exactitud pronóstica general de APEt más vAPEt fue equivalente a la del APEt solo (índice de concordancia: 0,771 APEt solo; 0,712 vAPEt solo; 0,771 vAPEt agregado al APEt). La vAPEt no ayudó para el pronóstico de cáncer en hombres jóvenes de edad mediana.[72]

En el PCPT, se intentó una determinación plena, independientemente del valor del APE; la velocidad del APE no agregó ningún valor independiente al pronóstico de cáncer de próstata después del ajuste por antecedentes familiares, edad, raza/grupo étnico, APE y antecedentes de biopsia de próstata. Por este motivo, en el cálculo del riesgo del PCPT, no se incluye la variable de velocidad del APE.[73]

Alteración del valor de corte del antígeno prostático específico

Varios autores exploraron la posibilidad de usar concentraciones de antígeno prostático específico (APE) inferiores a 4,0 ng/ml como límite superior normal para los exámenes de detección. En un estudio, se sometió a dichos exámenes a 14.209 hombres blancos y 1.004 afroamericanos para detectar cáncer de próstata usando un límite superior normal de 2,5 ng/ml del APE. Un factor importante de confusión en este estudio fue que solo 40% de esos hombres a quienes se recomendó una biopsia de próstata se sometieron a esta. No obstante, se encontró que 27% de todos los hombres sometidos a biopsia tenían cáncer de próstata.[37] Varias jurisdicciones europeas colaboradoras realizaron ensayos de exámenes de detección del cáncer de próstata; entre ellos, Rotterdam (Países Bajos) y Finlandia. En Rotterdam, se notificaron los datos de 7.943 hombres de 55 a 74 años sometidos a exámenes de detección. De los 534 hombres que tenían concentraciones de APE de 3,0 a 3,9 ng/ml, 446 (83,5%) se sometieron a una biopsia y 96 (18%) de ellos tenían cáncer de próstata. En total, 4,7% de la población sometida a exámenes de detección presentaba cáncer de próstata.[74] En Finlandia, se sometió a exámenes de detección a 15.685 hombres y 14% de dichos hombres tenían concentraciones de APE de 3,0 ng/ml como mínimo. Se recomendó un seguimiento diagnóstico con EDR, ecografía y biopsia a todos los hombres con APE superior a 4,0 ng/ml; 92%, cumplieron con la recomendación y se diagnosticó la enfermedad a 2,6% de los 15.685 hombres sometidos a exámenes de detección del cáncer de próstata. De los 801 hombres en los que se detectó una concentración de APE de 3,0 a 3,9 ng/ml (todos sometidos a biopsia), 22 (3%) tenían cáncer. De los 1.116 hombres en los que se detectó una concentración de APE de 4,0 a 9,9 ng/ml, 247 (22%) tenían cáncer; de los 226 hombres en los que se detectó una concentración de APE de 10 ng/ml como mínimo, 139 (62%) tenían cáncer.[75] Varios factores pueden haber contribuido a estas diferencias, entre ellos, información previa sobre prevalencia de cáncer, información sobre los antecedentes de las concentraciones en los exámenes de detección y detalles relacionados con las prácticas de seguimiento del diagnóstico. No se dispone de los datos comparativos necesarios.

En otro estudio, se adoptó un cambio en el valor de corte del APE de 3,0 ng/ml para estudiar el efecto de este cambio en 243 hombres con concentraciones de APE de 3,0 a 4,0 ng/ml. En último término, se encontró que 32 de los hombres (13,2%) tenían cáncer de próstata. En un análisis de las muestras de prostatectomías radicales de esta serie, se encontró un volumen tumoral medio de 1,8 cc (intervalo, 0,6–4,4). El alcance de la enfermedad fue significativo en varios casos: cinco casos con márgenes positivos y seis casos con enfermedad patológica pT3.[39]

Frecuencia de los exámenes de detección

No se conoce la frecuencia óptima y el intervalo de edad para las pruebas de antígeno prostático específico (APE) (y los EDR).[68,76,77] Se notificó que las tasas de detección del cáncer son similares para intervalos de 1 a 4 años.[78] Con los exámenes de detección anuales realizados en serie en el ensayo PLCO, 8% de los hombres con un valor inicial de APE menor de 1 ng/ml tuvieron un diagnóstico de cáncer de próstata en el término de 2 años.[79] En el mismo ensayo, los exámenes de detección realizados con intervalos de 2 años produjeron retrasos de 5,4 a 6,5 meses en promedio, mientras que los realizados con intervalos de 4 años produjeron, en promedio, retrasos de 15,6 meses (valor inicial del APE < 1 ng/ml) a 20,9 meses (valor inicial del APE 3–4 ng/ml).[79] Mientras los autores advierten que una frecuencia óptima de los exámenes de detección del cáncer de próstata no se puede determinar a partir de estos datos, llegan a la conclusión de que estos pueden proporcionar un contexto para determinar un calendario para estos exámenes del APE en los hombres que se deciden someter a ellos.

En un informe de los ensayos de ERSPC se demostró que mientras los exámenes de detección más frecuentes conducen al diagnóstico de más cánceres, las tasas de detección de cánceres de crecimiento rápido que se presentan en los intervalos entre los exámenes de detección fue muy similar con los diferentes intervalos establecidos en los dos países que las notificaron (0,11 con un intervalo de 4 años en Rotterdam y 0,12 con un intervalo de 2 años en Gothenburg). El informe indica que los resultados de mortalidad de los ensayos ERSPC (intervalos de 2 y 4 años) y PLCO (intervalo de 1 año) deben facilitar una evaluación más fiable de los beneficios y costos de los diferentes intervalos entre los exámenes de detección.[80]

Tipos de tumores encontrados mediante exámenes de detección del cáncer de próstata

La alta prevalencia histológica de fondo de la enfermedad es motivo de gran preocupación con respecto a los exámenes de detección del cáncer de próstata. Se demostró que una fracción considerable (aproximadamente un tercio) de los hombres en su cuarta y quinta décadas de vida presentan un cáncer de próstata comprobado histológicamente.[81] La mayoría de estos tumores son bien diferenciados y de tamaño microscópico. Por el contrario, los datos probatorios indican que los tumores de posible importancia clínica son más grandes y de grado más alto.[82] Desde el inicio de los exámenes de detección con la prueba del APE, se presentaron varias situaciones: 1) una disminución contemporánea, pero no relacionada, de las detecciones de tumores de la zona de transición causada por un descenso en el número de resecciones transuretrales de la próstata debido al advenimiento de un tratamiento eficaz para la hiperplasia prostática benigna (entre ellos, alfabloqueadores y finasterida), y 2) un aumento de la detección de tumores de la zona periférica, debido a la incorporación de biopsias de próstata guiadas por ETR. Dado que los tumores de la zona de transición son, predominantemente, bajos en volumen y grado, y porque los tumores de la zona periférica exhiben un predominio de enfermedad de grado moderado y grado alto, la proporción de tumores de grado más alto detectados por las prácticas de detección sistemática actual ha aumentado de forma sustancial. En un estudio realizado en Detroit, se encontró que, entre 1989 y 1996, los tumores pobremente diferenciados permanecieron estables y los tumores bien diferenciados disminuyeron en frecuencia, mientras que aumentó la frecuencia de la enfermedad moderadamente diferenciada. El mayor aumento en la incidencia correspondió a la enfermedad clínicamente localizada.[83] Ahora se sabe que los cambios sistemáticos en la interpretación histológica de especímenes de biopsia realizada por anatomopatólogos ocurrió durante la era de la detección sistemática mediante la prueba del APE en los Estados Unidos (es decir, desde aproximadamente 1985).[84] Este fenómeno, llamado a veces "inflación de grado", es el aumento aparente de la distribución de los tumores de grado alto en la población con el transcurso del tiempo, pero sin un cambio biológico o clínico cierto. Posiblemente, es el resultado de una tendencia creciente entre los patólogos a interpretar el grado tumoral como más dinámico.[85]

En un porcentaje pequeño de hombres, las biopsias de próstata demostrarán una neoplasia intraepitelial prostática (NIP). La NIP de grado alto no es cáncer, pero puede pronosticar un aumento de riesgo de cáncer de próstata. El APE no parece elevarse por una NIP.[86,87]

Comportamientos del médico en relación con los exámenes de detección

Múltiples variables afectan la probabilidad de que un médico recomiende exámenes de detección del cáncer de próstata. En el estado de Washington, se encuestó a 1.369 médicos de atención primaria para determinar los modelos de recomendación de exámenes de detección mediante la prueba del APE. De los 714 entrevistados, 68% recomendaron sistemáticamente estos exámenes. Los resultados de la encuesta indican que el sexo (hombre), la edad (graduado de escuelas de medicina antes de 1974) y la modalidad de reembolso (honorarios por servicios prestados) aumentan la probabilidad de dichas recomendaciones en esta población.[88]

Ensayos clínicos aleatorizados prospectivos de exámenes de detección del cáncer de próstata

Al tiempo que están en marcha dos ensayos clínicos aleatorizados grandes para evaluar si la detección temprana del cáncer de próstata puede reducir la mortalidad por la enfermedad,[89,90] se notificó que se ha estado realizando un ensayo aleatorizado prospectivo en Canadá. En este estudio, se identificó a 46.486 hombres en los registros electorales de la ciudad de Quebec y su área metropolitana. Los participantes se asignaron al azar para ofrecerles o no exámenes de detección con la prueba del APE o con EDR. Se asignó al azar a 31.133 para ofrecerles estos exámenes y a 15.353 para observación. (Aparentemente, estos hombres no sabían que participaban en un ensayo clínico aleatorizado). Una diferencia notable con otros estudios de exámenes de detección fue que se usó una concentración de APE de 3,0 ng/ml para determinar si se justificaba una evaluación adicional. En este estudio (en el que los autores notificaron de varias maneras el número de pacientes), de los 31.133 hombres asignados al azar a exámenes de detección, solo 7.348 se sometieron a ellos, mientras que 23.785 no lo hicieron. De los 15.353 asignados al azar para ser observados, solo 1.122 en realidad se sometieron a los exámenes, mientras que 14.231 no lo hicieron. Hubo 217 muertes entre los 38.016 hombres que no se sometieron a los exámenes, pero solo 11 muertes entre los 8.470 hombres que lo hicieron. Sin embargo, mediante un análisis con intención de tratar sobre la base del grupo en estudio al que una persona se asignó originalmente, no se observó ninguna diferencia en la mortalidad (hubo 75 muertes entre los 15.353 hombres asignados al azar a observación, en comparación con 153 muertes entre los 31.133 hombres asignados al azar a exámenes de detección [RR, 1,085]). Debido al incumplimiento, este estudio no responde la pregunta de si la detección temprana con la prueba del APE reducirá la mortalidad por cáncer de próstata.[91]

Observaciones demográficas de detección temprana, incidencia y mortalidad por cáncer de próstata

Mientras que el EDR ha sido un elemento esencial en el ejercicio de la medicina durante muchas décadas, la prueba del APE no devino de uso común hasta fines de los años ochenta para el diagnóstico temprano del cáncer de próstata. Después de la difusión generalizada de prueba del APE, las tasas de incidencia aumentaron bruscamente. En un estudio de beneficiarios de Medicare, una prueba del APE realizada por primera vez se relacionó con una probabilidad de 4,7% de un diagnóstico de cáncer de próstata dentro del término de tres meses. Las pruebas posteriores se relacionaron con tasas inferiores de diagnóstico del cáncer de próstata estadísticamente significativas.[92]

En un examen de las tendencias de detección y diagnóstico del cáncer de próstata en 140.936 hombres blancos y 15.662 afroamericanos diagnosticados con cáncer de próstata entre 1973 y 1994 en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer, se encontraron cambios sustanciales a partir de fines de los años ochenta, a medida que el uso de la prueba del APE se difundió a través de los Estados Unidos: descendió la edad en el momento del diagnóstico, disminuyó el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico y se observó que la mayoría de los tumores eran moderadamente diferenciados. Sin embargo, entre los hombres afroamericanos, una proporción mayor de tumores eran pobremente diferenciados.[93]

Desde el comienzo de la adopción de exámenes de detección con la prueba del APE alrededor de 1988, las tasas de incidencia aumentaron inicialmente de modo extraordinario y descendieron, probablemente, debido a que la fracción de la población sometida por primera vez a detección sistemática con la prueba del APE aumentó al principio y disminuyó después. También se observó una disminución de las tasas de mortalidad. En el condado de Olmsted, Minnesota, las tasas de mortalidad por cáncer de próstata ajustadas por edad aumentaron de 25,8 por 100.000 hombres desde 1980 a 1984 a un máximo de 34 por 100.000 desde 1989 a 1992; las tasas posteriormente disminuyeron a 19,4 por 100.000 desde 1993 a 1997. [94] Se realizaron observaciones similares en otros lugares del mundo;[95,96] esto llevó a algunos a formular la hipótesis de que la disminución de la mortalidad se relaciona con la puesta en práctica de la prueba del APE. Sin embargo los exámenes sobre la relación entre el tamaño del aumento de las tasas de incidencia (1989–1993) y el tamaño de la disminución en las tasas de mortalidad (1995–1999), por cohorte de nacimiento y grupo residencial, en Quebec, Canadá, no mostró ninguna correlación entre estas dos variables.[96] Este estudio indica que, al menos durante este período, la disminución en la mortalidad no se relaciona con la generalización del uso de la prueba del APE.

También se estudió la clasificación errónea de las causas de muerte como una explicación posible de los cambios en la mortalidad por cáncer de próstata. Se encontró una tasa relativamente fija por la que los individuos diagnosticados con cáncer de próstata se consideran erróneamente como que están muriendo por cáncer de próstata. Como tal, el aumento sustancial de los diagnósticos de cáncer de próstata a fines de los años ochenta y principios de los noventa explicaría entonces el aumento de la tasa de mortalidad por cáncer de próstata durante esos años. A medida que la tasa de diagnóstico de cáncer de próstata descendió a comienzos de los años noventa, esta tasa reducida de mortalidad por cáncer de próstata descendería debido a la clasificación errónea, del mismo modo que la tasa general de muerte por cáncer de próstata.[97] Ya que los datos probatorios con respecto a este tema son incongruentes, permanece poco claro si las causas de estas tendencias de la mortalidad representan una probabilidad, una clasificación errónea, el resultado de la detección temprana, la mejora de los tratamientos o una combinación de efectos.

La incidencia del carcinoma de próstata en estadio distante fue relativamente estable hasta 1991 y luego comenzó a descender rápidamente. Esta disminución probablemente obedeció al cambio hacia la enfermedad en estadio temprano relacionado con la difusión rápida de la detección sistemática con la prueba del APE. Este cambio de estadios puede tener una repercusión bastante considerable y rápida sobre la mortalidad de la población, pero es posible que otros factores, como la terapia con hormonas, respondan por gran parte de la disminución en la mortalidad. Los ensayos clínicos aleatorizados en curso en los Estados Unidos y Europa están diseñados para determinar si un beneficio en términos de mortalidad se relaciona con la detección sistemática mediante la prueba del APE.[98]

El puntaje de Gleason es una medida pronóstica importante que descansa en la evaluación patológica de los modelos arquitectónicos de crecimiento de la biopsia de próstata. El sistema de clasificación de Gleason asigna un grado a cada una de las dos áreas mayores del cáncer de próstata en las muestras tisulares. Un muestreo de ocho o más especímenes de biopsia mejora la exactitud de la clasificación del grado patológico.[99] Los grados van de 1 a 5; 1 es el más diferenciado y 5 el menos diferenciado. Los tumores de grado 3 rara vez se han relacionado con metástasis, pero las metástasis son comunes en los tumores de grado 4 o 5. Se suman los dos grados para producir un puntaje de Gleason. Un puntaje de 2 a 4 es muy poco frecuente, 5 a 6 es grado bajo, 7 es grado intermedio y 8 a 10 es grado alto. Se notificó que la tasa general de concordancia entre las interpretaciones originales y la revisión de las muestras de biopsia con aguja es de 60%, con una mejora de exactitud con el aumento del grado tumoral y el porcentaje de compromiso tumoral en el espécimen de biopsia.[100]

Hasta 2005, aproximadamente 90% de los cánceres de próstata detectados eran clínicamente localizados y tenían características tumorales o grados más favorables que en la época anterior a la detección sistemática con la prueba del APE.[101] En un estudio demográfico de una cohorte obtenida del registro Connecticut Tumor, se revisó la probabilidad de muerte por cáncer de próstata sobre la base de la edad del paciente en el momento del diagnóstico y el grado del tumor.[102] Se trató a los pacientes con observación o tratamiento inmediato o diferido de deshabituación de andrógenos, durante una mediana de observación de 24 años. Este estudio se inició antes de la era de detección sistemática con la prueba del APE. Mediante resección transuretral o cirugía a cielo abierto para una hiperplasia prostática benigna, se identificaron fortuitamente 71% de los tumores. La tasa de mortalidad por cáncer de próstata fue de 33 por 1.000 años-persona durante los 15 primeros años de seguimiento (IC 95%, 28–38) y de 18 por 1.000 años-persona después de 15 años de seguimiento (IC 95%, 10–29). Los hombres con cánceres de próstata de grado bajo tuvieron un riesgo mínimo de morir por cáncer de próstata durante 20 años de seguimiento (puntaje de Gleason de 2 a 4; 6 muertes por 1.000 años-persona; IC 95%, 2–11). Los hombres con cánceres de próstata de grado alto tuvieron un aumento de la probabilidad de morir por cáncer de próstata dentro de los 10 años del diagnóstico (puntaje de Gleason de 8 a 10, 121 muertes por 1.000 años-persona; IC 95%, 90–156). Los hombres con tumores con un puntaje de Gleason de 5 o 6 tuvieron un riesgo intermedio de morir por cáncer de próstata. La tasa de mortalidad anual del cáncer de próstata parece permanecer estable después de 15 años del diagnóstico.[102]

Modelos de simulación

Se elaboró un modelo computarizado de simulación para analizar las tendencias en la detección del cáncer de próstata (los exámenes de detección con APE comenzaron aproximadamente en 1988) y comparar estas tendencias con la caída notificada de muertes por cáncer de próstata observada entre 1992 y 1994. Se formuló la hipótesis de que el grado de eficacia del método de detección es similar a aquellos postulados en el PLCO. Los cambios en la mortalidad por cáncer de próstata no podían ser explicados en su totalidad por la detección sistemática con la prueba del APE sola.[103]

Los análisis de decisión con el modelo de Markov proporcionaron resultados variables del tratamiento debido a la incertidumbre con respecto a las tasas metastásicas previstas para el cáncer de próstata y a la eficacia del tratamiento.[104-106] Sin embargo, en una revisión de 59.876 casos de hombres con cáncer de próstata diagnosticados entre 1983 y 1992, y archivados en los registros del SEER, se observa que el tratamiento de los hombres con enfermedad pobre y moderadamente diferenciada y moderadamente diferenciada se relaciona con una mejora de la tasa de supervivencia, en comparación con la observación.[107] No se sabe en qué medida esto se puede atribuir al efecto del tratamiento en contraposición con otros factores, como un predominio de pacientes relativamente sanos en el grupo tratado. La información de los estudios suecos de tratamiento expectante conduce a diferentes conclusiones según la metodología y las poblaciones usadas en los análisis.[108]

Los modelos de simulación del programa Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) del Instituto Nacional del Cáncer indican que los cambios en el tratamiento del cáncer de próstata explican una parte del descenso de la mortalidad por cáncer de próstata, pero la mayor parte de la disminución es probablemente un resultado de otros factores tales como la aplicación de exámenes de detección sistemática o las mejoras en el manejo de la enfermedad después del tratamiento inicial.[109]

Un modelo de simulación con base en los datos probatorios disponibles indica que, si hay un beneficio de los exámenes de detección sistemática, este disminuye con la edad.[110] No se ha informado sobre un ensayo de exámenes de detección sistemática del cáncer de próstata en el que los grupos de intervención se analizaran como aleatorizados (análogo a un análisis de intención de tratar en un ensayo de tratamiento). Los datos probatorios son insuficientes para decidir la eficacia de la ETR y los marcadores tumorales séricos (incluso el APE) en los exámenes de detección sistemática de rutina en hombres asintomáticos.[104,111]

Suministro de información al público, los pacientes y sus familias

Mientras se aguardan los resultados de los estudios en curso, los médicos y los hombres (y sus parejas) se enfrentan con el dilema de recomendar o solicitar una prueba de detección. En un estudio cualitativo emprendido en grupos de discusión de hombres, expertos, médicos y parejas de hombres sometidos o no a exámenes de detección, se exploró qué información puede ayudar a un hombre que enfrenta una decisión con respecto a exámenes de detección sistemática mediante una prueba del APE.[112] Como mínimo, se debe informar a los hombres acerca de la posibilidad de que puede haber resultados positivos falsos o negativos falsos de la prueba, que no se sabe si la detección sistemática reducirá el número de muertes por cáncer de próstata y que, entre los expertos, la recomendación para someterse a estos exámenes es motivo de polémica. En el ensayo PLCO-1, que ya cerró el período de inscripciones, se está realizando el seguimiento de los participantes para probar el efecto de la detección temprana mediante EDR y APE en la reducción de la mortalidad. También se está realizando un ensayo sobre exámenes de detección en Europa.[89,113]

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Pruebas de los perjuicios

Cualquier beneficio posible derivado de someter a detección sistemática a hombres asintomáticos se debe sopesar contra los perjuicios de los procedimientos de estos exámenes y los de diagnóstico, así como los tratamientos del cáncer de próstata.

Cualquiera que sea la modalidad de detección sistemática, el propio proceso puede conducir a efectos psicológicos en hombres sometidos a una biopsia de próstata, pero que no tienen cáncer de próstata. En un estudio de estos hombres 12 meses después de su biopsia negativa que notificaron la preocupación de presentar cáncer (P < 0,001), se observaron aumentos grandes de esta preocupación, en comparación con los hombres con un antígeno prostático específico (APE) normal (26 versus 6%). [1] En el mismo estudio, fue más probable que los hombres sometidos a biopsia se sometieran a una prueba de APE de seguimiento en el primer año que los del grupo de APE normal (73 vs. 42%; P < 0,001), más probable de haberse sometido a otra biopsia (15 vs. 1%; P < 0,001), y más probable que hubieran visitado a un urólogo (71 vs. 13%; P < 0,001).

En tres estudios de cohortes realizados en Suecia y los Estados Unidos, se vincularon las bases de datos para examinar la relación entre un diagnóstico nuevo de cáncer de próstata con episodios cardiovasculares o muerte, o con un suicidio. En un estudio sueco se encontró que, en el primer año después de un diagnóstico de cáncer de próstata, el riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares (ECV) aumentó más entre los hombres diagnosticados con cáncer de próstata que entre aquellos a los no se les diagnosticó este cáncer (riesgo relativo [RR] = 1,9; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,9–2,0; ajustado por edad, período de tiempo calendario y tiempo desde el diagnóstico). El riesgo de muerte por una ECV fue más alto en la primera semana después del diagnóstico (RR = 11,2; IC 95%, 10,4–12,1) y fue también más alto entre los hombres más jóvenes (< 54 años). Estos riesgos fueron menores en los hombres diagnosticados en los períodos más recientes. También en el primer año después del diagnóstico, el riesgo de suicidio fue más alto en los hombres diagnosticados con cáncer de próstata (RR = 2,6; IC 95%, 2,1–3,0; ajustado por edad, período de tiempo calendario, estado civil, nivel de escolaridad y antecedentes de hospitalización psiquiátrica). Nuevamente, este riesgo fue más alto en la primera semana después de diagnóstico (RR = 8,4; IC 95%, 1,9–22,7).[2] En un segundo estudio sueco, se confirmaron ampliamente estos hallazgos.[3]

En el estudio de cohortes de los Estados Unidos, se exploró la relación entre el diagnóstico de cáncer de próstata y la mortalidad por ECV o suicidio en hombres diagnosticados con cáncer de próstata, en comparación con las tasas previstas a escala poblacional durante tres períodos diferentes (antes, durante y después de la prueba del APE). Para la mortalidad por ECV, el cociente estandarizado de mortalidad (REM) se elevó para los hombres diagnosticados con cáncer de próstata en el primer mes después del diagnóstico en todos los períodos (REM general = 2,05; IC 95%, 1,89–2,22), pero disminuyó en meses posteriores durante el primer año (disminuyó a < 1,0 alrededor del momento de la prueba del APE). Esta relación no cambió en un grado importante por edad, raza o grado tumoral. Las REM fueron más altas para los hombres solteros, para los hombres con menor escolaridad o que vivían en condados de mayor pobreza, y para hombres con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Además, en los tres primeros meses después del diagnóstico, la REM por suicidio fue más alta en los hombres con cáncer de próstata (REM = 1,9; IC 95%, 1,4–2,6). En los meses 4 a 12, la REM fue más baja, pero todavía más alta de 1,0. Sin embargo, la REM por suicidio fue solo mayor de 1,0 en los períodos previos y cercanos a la prueba de APE, pero no en el período posterior a esta prueba. La REM fue más alta entre los hombres solteros, pero no varió según la educación o la pobreza.[4]

Estos datos dan crédito a la inquietud de que el sobrediagnóstico del cáncer de próstata debido a los exámenes de detección sistemática podría conducir a un aumento del riesgo de mortalidad por ECV o suicidio.

Si bien no hay bibliografía que indique graves complicaciones del examen digital del recto (EDR) o la ecografía transrectal, y los daños relacionados con la punción venosa para la prueba del APE se pueden considerar triviales, las biopsias prostáticas se vinculan con complicaciones importantes. La fiebre pasajera, el dolor, la hematospermia y la hematuria son todas comunes, como lo son los urocultivos positivos.[5-7] Se presenta septicemia en aproximadamente 0,4% de los casos.[6,8]

Las complicaciones a largo plazo por una prostatectomía radical incluyen incontinencia urinaria, estenosis uretral, disfunción eréctil, así como morbilidad relacionada con la anestesia general y un procedimiento quirúrgico importante. También se puede presentar incontinencia fecal. Se informa que la tasa de mortalidad vinculada es de 0,1 a 1%, según la edad. En el estudio demográfico Prostate Cancer Outcomes Study, 8,4% de 1.291 hombres eran incontinentes y 59,9% eran impotentes entre 18 y 24 meses después de una prostatectomía radical. Más de 40% de los hombres informaron que su desempeño sexual fue un problema de moderado a grave. Tanto la función sexual como la urinaria variaron según la edad: los hombres más jóvenes fueron relativamente menos afectados.[8,9]

La radioterapia de haz externo definitiva puede provocar cistitis aguda, proctitis y, a veces, enteritis. Estos efectos son generalmente reversibles, pero se pueden tornar crónicos. A corto plazo, la potencia sexual se preserva con la irradiación en la mayoría de los casos, pero puede disminuir con el paso del tiempo. En una revisión sistemática de los datos probatorios de complicaciones de la radioterapia, se observó que 20 a 40% de los hombres que no tenían disfunción eréctil antes del tratamiento la presentaron entre 12 y 24 meses después. Además, 2 a 16% de los hombres sin incontinencia urinaria antes del tratamiento presentaron esta disfunción entre 12 y 24 meses después, y cerca de 18% de los hombres presentaron alguna disfunción intestinal 1 año después del tratamiento. No se ha determinado la magnitud de los efectos de la braquiterapia, pero el espectro de complicaciones es similar.[10] Se notificó que la radiación dirigida a la próstata aumenta el riesgo de neoplasias malignas secundarias, particularmente del recto y la vejiga. Mientras que el riesgo relativo en un estudio grande basado en el Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) fue de 1,26 (IC 95%, 1,21–1,30), el aumento absoluto del riesgo es bajo. En la misma revisión de datos probatorios, se encontró que la terapia con hormonas con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (HLHL) reduce la función sexual en 40 a 70% y se relaciona con tumefacción de la mama en 5 a 25% de los hombres. Las crisis vasomotoras se presentan en 50 a 60% de los hombres que toman agonistas de la HLHL.[8] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del cáncer de próstata).

En un análisis del Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial, se abordó el interrogante de si el tratamiento del cáncer de próstata contribuye a los síntomas en los sobrevivientes de cáncer de próstata que se sometieron a exámenes de detección. En el análisis controlado aleatorizado PLCO, se comparó a 529 sobrevivientes de cáncer de próstata, a los 5 a 10 años posteriores al diagnóstico, con 514 controles sin cáncer, con respecto a la sintomatología específica al cáncer de próstata. Hubo un funcionamiento sexual y urinario más precario entre los sobrevivientes de cáncer de próstata comparados con los controles sin cáncer, lo que indica que estos síntomas tienen relación con el tratamiento del cáncer de próstata y no con el envejecimiento o las comorbilidades.[11]

Los exámenes de detección han aumentado la incidencia del cáncer de próstata. En el entorno médico actual, la mayoría de los cánceres de próstata en estadio temprano se tratan con cirugía radical o irradiación, con la intención de erradicar la enfermedad. Hay indicios de que no todos los pacientes diagnosticados con el cáncer de próstata como consecuencia de los exámenes de detección necesitan tratamiento curativo inmediato. La muerte por otras causas a menudo ocurre antes de que las neoplasias malignas bien diferenciadas detectadas y localizadas afecten la supervivencia de estos pacientes. Para evitar el tratamiento excesivo y los episodios mórbidos consiguientes, la vigilancia activa (VA) es una estrategia emergente aplicable a estas clases de casos, mientras se demora el tratamiento curativo en espera de datos probatorios médicos objetivos de evolución de la enfermedad.

En el ensayo European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), se investigó retrospectivamente la eficacia de la VA. En cuatro centros clínicos participantes en los Países Bajos, Suecia y Finlandia, se evaluaron datos de 577 hombres diagnosticados con cáncer de próstata como consecuencia de los exámenes de detección periódicos realizados entre 1994 y 2007 en el momento de una media de edad de 66,3 años. Los criterios de selección para la inclusión en el análisis fueron los siguientes:

  • APE menor o igual a 10 ng/ml.
  • Densidad del APE menor de 0,2 ng/ml.
  • Estadio T1C/T2.
  • Puntaje de Gleason menor o igual a 3 + 3 = 6.
  • No más de dos biopsias centrales positivas.

Se excluyó del análisis a los hombres con ganglios linfáticos positivos o metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Estos son los mismos umbrales que se aplican en el estudio prospectivo Prostate Cancer Research International: Active Surveillance sobre VA originado en el ERSPC (hasta ahora sin notificar) y en el estudio prospectivo protocolarizado de VA en el Canadá (también sin notificar).

La media de seguimiento de los 577 hombres en la evaluación retrospectiva fue de 4,35 años (0–11,63 años). La tasa calculada de supervivencia específica de cáncer de próstata a 10 años fue de 100%. La tasa de supervivencia general a 10 años fue de 77%. La tasa calculada de supervivencia sin tratamiento diferido a 10 años fue de 43%.

Después de 7,75 años, 50% de los hombres habían recibido tratamiento. La mediana de supervivencia sin tratamiento fue de 2,5 años. Los hombres tratados durante el seguimiento fueron algo más jóvenes en el momento del diagnóstico que los hombres que permanecieron sin tratar (64,7 vs. 67,0 años; P < 0,001). De los 110 hombres que pasaron al tratamiento activo a pesar de concentraciones de APE favorables y la duplicación de la prueba del APE, se supo que el EDR en 53 de los hombres desempeñó una función en 9 de ellos, mientras que la repetición de biopsias en 27 de los hombres no cumplió una función en ninguno de ellos. Sobre la base de las características del APE, 1,9% de los pacientes que permanecieron sin tratar pueden haber sido mejores candidatos para un tratamiento activo, mientras que 55,8% de los hombres sometidos a tratamiento activo no fueron candidatos obvios al tratamiento radical; ni un EDR ni una repetición de la biopsia explicaron la discrepancia. Los factores como la ansiedad y las quejas por molestias urológicas pueden haber sido más aclaratorios, pero los datos no estaban disponibles.

Los autores concluyen que sus datos confirman hallazgos de estudios previos, que muchos cánceres de próstata identificados mediante exámenes de detección sistemáticos se pueden vigilar de modo activo (por ejemplo, VA) y tratamiento curativo diferido; de ese modo, se demoran o evitan las consecuencias mórbidas de un tratamiento radical sin disminuir la supervivencia. Los autores también observan que una fracción considerable de hombres no cumplen con el régimen de VA, aparentemente por razones psicológicas, y que, a menudo, la VA demora o no evita el tratamiento radical.

Bibliografía
  1. Fowler FJ Jr, Barry MJ, Walker-Corkery B, et al.: The impact of a suspicious prostate biopsy on patients' psychological, socio-behavioral, and medical care outcomes. J Gen Intern Med 21 (7): 715-21, 2006.  [PUBMED Abstract]

  2. Fall K, Fang F, Mucci LA, et al.: Immediate risk for cardiovascular events and suicide following a prostate cancer diagnosis: prospective cohort study. PLoS Med 6 (12): e1000197, 2009.  [PUBMED Abstract]

  3. Carlsson S, Sandin F, Fall K, et al.: Risk of suicide in men with low-risk prostate cancer. Eur J Cancer 49 (7): 1588-99, 2013.  [PUBMED Abstract]

  4. Fang F, Keating NL, Mucci LA, et al.: Immediate risk of suicide and cardiovascular death after a prostate cancer diagnosis: cohort study in the United States. J Natl Cancer Inst 102 (5): 307-14, 2010.  [PUBMED Abstract]

  5. Aus G, Ahlgren G, Bergdahl S, et al.: Infection after transrectal core biopsies of the prostate--risk factors and antibiotic prophylaxis. Br J Urol 77 (6): 851-5, 1996.  [PUBMED Abstract]

  6. Rietbergen JB, Kruger AE, Kranse R, et al.: Complications of transrectal ultrasound-guided systematic sextant biopsies of the prostate: evaluation of complication rates and risk factors within a population-based screening program. Urology 49 (6): 875-80, 1997.  [PUBMED Abstract]

  7. Sharpe JR, Sadlowski RW, Finney RP, et al.: Urinary tract infection after transrectal needle biopsy of the prostate. J Urol 127 (2): 255-6, 1982.  [PUBMED Abstract]

  8. Walter LC, Fung KZ, Kirby KA, et al.: Five-year downstream outcomes following prostate-specific antigen screening in older men. JAMA Intern Med 173 (10): 866-73, 2013.  [PUBMED Abstract]

  9. Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, et al.: Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA 283 (3): 354-60, 2000.  [PUBMED Abstract]

  10. Screening for Prostate Cancer. Rockville, Md: U.S. Preventive Services Task Force, 2011. Available online. Last accessed January 29, 2014. 

  11. Taylor KL, Luta G, Miller AB, et al.: Long-term disease-specific functioning among prostate cancer survivors and noncancer controls in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. J Clin Oncol 30 (22): 2768-75, 2012.  [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (03/25/2014)

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