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Prevención del cáncer de cuello uterino (PDQ®)

  • Actualizado: 21 de octubre de 2014

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Pruebas de los beneficios

Virus del papiloma humano
        Vacuna para la prevención de la infección por el virus del papiloma humano
        Infección anal por el virus del papiloma humano
Consumo de cigarrillos
Comportamiento reproductivo



Virus del papiloma humano

Estudios epidemiológicos para evaluar los factores de riesgo para la presentación de lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) y neoplasias malignas de cuello uterino muestran de forma concluyente la trasmisión sexual de un carcinógeno.[1] En la actualidad se ha aceptado ampliamente que el virus del papiloma humano (VPH) es el causante principal de la infección.[2-4] Otros factores de transmisión sexual, como el virus herpes simplex 2 y Chlamydia trachomatis, podrían desempeñar una función causativa conjunta.[1] El hallazgo del ADN vírico del VPH integrado en la mayoría de los genomas celulares de los carcinomas de cuello uterino invasivos sustenta los datos epidemiológicos que relacionan este virus con el cáncer de cuello uterino.[5] Se han identificado más de 80 tipos distintos de VPH, aproximadamente 30 de los cuales infectan el aparato genital humano. Los tipos 16 y 18 de VPH se relacionan con mayor frecuencia con enfermedad invasiva. La caracterización del riesgo carcinogénico relacionado con los tipos de VPH es un paso importante en el proceso de preparación de una vacuna combinada contra el VPH para prevenir una neoplasia de cuello uterino. En un estudio demográfico de la infección por VPH y la neoplasia de cuello uterino en Costa Rica, 80% de las lesiones intraepiteliales escamosas de grado alto (HSIL) y lesiones invasivas se relacionaron con la infección por VPH por uno o más de 13 tipos relacionados con el cáncer.[6] En este estudio, el riesgo de cerca de la mitad de los HSIL y los cánceres de cuello uterino invasivos se atribuyó al VPH-16. El VPH-18 se relacionó con 15% de las enfermedades invasivas pero a solo 5% de HSIL, lo que indicó que el VPH-18 puede desempeñar una función en los casos más dinámicos de neoplasias malignas de cuello uterino.

Los métodos anticonceptivos de barrera están relacionados con una reducción de la incidencia de SIL presumiblemente secundaria a la protección de enfermedades venéreas.[7,8,8] La eficacia del uso del condón para la prevención de las infecciones por VPH se evaluó en un estudio prospectivo de mujeres vírgenes de 18 a 22 años de edad.[9] El número de infecciones por VPH de la vulva o de la vagina se redujo mediante el uso persistente del condón, y la tasa de infección por VPH fue de 37,8 infecciones por cada 100 pacientes por año entre las mujeres cuyas parejas usaron condón 100% de las veces en los ocho meses previos a la prueba, en comparación con 89,3 infecciones por cada 100 pacientes por año entre las mujeres cuyas parejas usaron condones menos de 5% de las veces (P tendencia = 0,005). No hubo SIL de cuello uterino entre las mujeres que indicaron que sus parejas usaron condones 100% de las veces.[9]

Dada la función etiológica del VPH en la patogénesis de la neoplasia cervical, las vacunas para inmunizar contra la infección por VPH ofrecerían una estrategia principal de prevención contra el cáncer de cuello uterino. Una vacuna tetravalente (VPH 6, 11, 16 y 18) que usa una preparación tardía de proteína L1 a fin de inducir una inmunidad por medio de un anticuerpo, fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. en 2006; una vacuna bivalente (VPH 16, 18) fue aprobada en 2009.

Vacuna para la prevención de la infección por el virus del papiloma humano

Las infecciones persistentes con tipos oncogénicos de VPH tales como el VPH-16 y el VPH-18 se relacionan con la presentación de cáncer de cuello uterino.[10] Una vacuna para prevenir la infección por VPH con virus de tipo oncogénico tiene el potencial de reducir la incidencia del cáncer de cuello uterino. Una vacuna contra el VPH-16 que usa cápsides víricas vacías llamadas partículas tipo virus (VLP) fue fabricada y probada en cuanto a su eficacia para la prevención de la infección persistente por VPH-16.

Un ensayo multicéntrico, controlado por placebo, doble ciego, inscribió a 2.391 mujeres de 16 a 23 años que se asignaron de manera aleatorizada para recibir una vacuna de 40 µg de VPH-16 L1 VLP o placebo el primer día, a los dos meses, y a los 6 meses. Se obtuvieron pruebas de Papanicolaou y muestras genitales para la prueba del ADN del VPH-16 el primer día a los siete meses y cada seis meses durante cuarenta y ocho meses. Cuando los médicos lo indicaban, se realizaban una colposcopía y biopsias de cuello uterino al salir del estudio. Se obtuvieron valores cuantitativos de anticuerpos VPH-16 al comenzar el estudio, a los siete meses y luego cada seis meses. Un total de 1.505 mujeres (755 que recibieron la vacuna y 755 el placebo) completaron las tres vacunaciones y se les dio seguimiento después del séptimo mes. Luego de la inmunización, los ajustes de las dosis del VPH hicieron pico a los siete meses y disminuyeron hasta el mes 18 y luego se estabilizaron del mes 30 al 48. No se presentaron casos de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) entre las mujeres con tratamiento de vacuna, pero hubo 12 casos en el grupo de placebo (seis CIN 2 y seis CIN 3). Las infecciones por VPH-16 que persistieron por al menos cuatro meses se presentaron en siete mujeres tratadas con vacuna contra 111 en el grupo de placebo.[11]

Se llevó a cabo un ensayo internacional, doble ciego, controlado con placebo de una vacuna bivalente VPH-16 y VPH-18 VLP en 1.113 mujeres de 15 a 25 años con citología cervicouterina normal, quienes eran seronegativas para el VPH-16, al VPH-18 y a otros 12 tipos oncogénicos del VPH al inscribirse. Las mujeres recibieron vacuna o placebo al entrar, al mes y a los seis meses de inscribirse y se evaluaron mediante citología de cuello uterino y muestras cervicovaginales tomadas por las mujeres mismas por lo menos durante 18 meses. Durante tres meses adicionales, se llevó a cabo un estudio de seguimiento enmascarado de asignación al tratamiento a fin de realizar un análisis combinado de hasta 6,4 años de seguimiento. La tasa de infección persistente a 12 meses por VPH-16 o VPH–18 en una cohorte "según el protocolo" (es decir, las mujeres que recibieron las tres dosis de vacuna o placebo en el programa correcto) fue de 0 de 401 mujeres en el grupo de vacuna contra 20 de 372 mujeres en el grupo de placebo con una eficacia de vacuna de 100% (IC 95%, 81,8–100). Diagnósticos de CIN 2 o más alto en una cohorte totalmente vacunada (es decir, mujeres que recibieron por lo menos una dosis de vacuna o placebo) fueron 0 de 481 mujeres en el grupo de vacuna contra 9 de 470 mujeres en el grupo de placebo con una eficacia de vacunación de 100% (95% IC, 51,3–100). Las complicaciones adversas fueron similares en las mujeres tratadas con vacuna o con placebo. Es importante notar que ninguno de los análisis tenía la intensión de tratar (ITT), lo que dificulta saber cuál es la verdadera eficacia de la vacuna con criterios de valoración virológicos o citohistológicos en el entorno clínico habitual. Más aún, los resultados citohistológicos se dieron a saber solo como criterios de valoración compuestos (CIN 2+), lo que hizo imposible distinguir la eficacia de la vacuna contra el cáncer de cuello uterino invasivo solo y potencialmente exagerando la eficacia observada al incluir lesiones con una probabilidad relativa alta (aproximadamente 50% para el NIC 2) [12] de regresión espontánea.[13]

En un ensayo multinacional, doble ciego, aleatorizado, controlado en el que participaron 17.622 mujeres de 15 a 26 años (FUTURE I and II), se evaluó una vacuna tetravalente (VPH tipos 6,11,16 y 18).[14] Las mujeres recibieron ya sea la vacuna contra el VPH o placebo al principio, a los dos y a los seis meses; las participantes se evaluaron mediante examen clínico, prueba de Papanicolaou y prueba de ADN del VPH por cuatro años o más. Se informó de dos análisis. Un grupo que se consideró que nunca había presentado VPH: negativo a 14 tipos de VPH. El segundo grupo fue un análisis sin intención de tratar, que se aproxima a una población sexualmente activa. El criterio final de evaluación de la enfermedad de cuello uterino incluyó la incidencia de los adenocarcinomas in situ relacionados con el VPH-16 y el 18, CIN 2, CIN 3, adenocarcinoma in situ, o carcinoma invasivo. Los resultados fueron los siguientes:

Eficacia de la aplicación de la vacuna tetravalente contra el virus del papiloma humano
Población Punto de cálculo e IC 95% 
IC = intervalo de confianza;; CIN = neoplasia intraepitelial cervical; ; VPH = virus del papiloma humano; IT = intención de tratar.
VPH población nulitratada contra el VPH-CIN 3100% (90,5%–100%) para lesiones relacionadas con los VPH 6, 11,16, o 18
IT CIN 345,3% (29,8%–57,6%) para lesiones relacionadas con los VPH 6, 11, 16, o 18

En este estudio también se mostró una disminución en las tasas de pruebas anormales de Pap y en los procedimientos diagnósticos ulteriores. No se identificaron casos de cáncer de cuello uterino invasivo durante el ensayo.

Como se esperaba de forma abrumadora sobre la base de su mecanismo de acción, las vacunas L1 y L2 contra el VPH no parecen tener efecto en las infecciones preexistentes. El ensayo FUTURE II mostró una tasa realmente más baja de la eficacia de la vacuna en el cual se incluyó a individuos con infección por VPH en su inicio contra la población "según-protocolo" (44% para las lesiones relacionadas con los VPH 16 o 18 y 17% para las lesiones relacionadas con cualquier tipo de VPH contra 98%, ver cuadro anterior).[14] Además, un análisis intermedio de un ensayo controlado aleatorizado que primordialmente evaluó la eficacia de la vacuna contra VPH 16 y 18 en la prevención de la infección no encontró efecto en las tasas de eliminación viral en mujeres de 18 a 25 años que eran positivas en el momento de ingresar al estudio.[15]

Las vacunas específicas al tipo de virus, si son exitosas en la prevención del cáncer invasivo, lo serán solo para un subconjunto de casos, cuya proporción variará en todo el mundo.[16] Al usar los datos de un estudio multicéntrico de control de casos que se llevó a cabo en 25 países, se calculó que una vacuna que contuviera los siete tipos más comunes de VPH, prevendría 87% de los casos mundiales de cánceres de cuello uterino. Una vacuna con el VPH-16 y el VPH-18, las dos cepas más comunes, prevendría el 71% de los cáncer de cuello uterino en todo el mundo.[16]

Infección anal por el virus del papiloma humano

El cáncer de ano es poco común: la incidencia anual en el mundo ajustada por edad es alrededor de 1,5 casos por 100.000 mujeres.[17] Sin embargo, las tasas han ido en aumento en Europa y los Estados Unidos durante las últimas décadas. Al igual que el cáncer de cuello uterino, el VPH-16 y el VPH-18, se relacionan con la mayoría de los casos de cánceres del ano. A fin de calcular la eficacia de la vacuna bivalente contra las infecciones por VPH de ano entre las mujeres, los investigadores examinaron un subconjunto de mujeres que participaron en un ensayo aleatorizado controlado primordialmente diseñado para evaluar la eficacia de la vacuna contra las infecciones de cuello uterino persistentes por VPH-16 y 18 y las lesiones precancerosas relacionadas. En el ensayo original,[15] 6.352 mujeres de 18 a 25 años de edad recibieron tres dosis de la vacuna bivalente o una vacuna para el control de la hepatitis A y se les dio seguimiento por cuatro años luego de la primera administración. Las mujeres que se presentaron a su visita del estudio programada a los 4 años estuvieron de acuerdo con que se tomaran muestras anales y llenaron una encuesta relacionada con su comportamiento sexual anal (n = 4.210) se incluyeron en este análisis secundario.[18] La eficacia de la vacuna contra las infecciones anales prevalentes del VPH-16 y 18 fue de 62% (95% IC, 47,1–73,1) para la cohorte con intención de tratar. Entre las limitaciones de este estudio están la incapacidad de evaluar la tasa inicial de infección anal por VPH en la población o usar la persistencia del VPH como criterio de valoración de interés; dada la tasa alta de desaparición espontánea de la infección por VPH, el criterio de valoración de la prevalencia del VPH sobrestimará la eficacia de la vacuna. Además, hubo una tasa alta de erosión: el subgrupo representó 56% de las participantes originales en el ensayo, de las cuales 27% se perdieron debido a que no cumplieron con la muestra anal requerida. El estudio no provee información sobre la eficacia de la vacuna contra lesiones anales precancerosas o el cáncer de ano.

Consumo de cigarrillos

Fumar cigarrillos entre las mujeres se relaciona con un aumento en el riesgo de carcinoma de células escamosas.[1,19,20] Este riesgo aumenta mientras mayor es la duración e intensidad de fumar y podría presentarse ante la exposición al humo de tabaco ambiental, lo que puede llegar a ser 4 veces más riesgoso para las mujeres que no son fumadoras y no están expuestas al humo ambiental.[1] Estudios de control de casos con mujeres infectadas por VPH examinaron los efectos de varios tipos y grados de exposición al tabaco y encontraron resultados similares.[20,21]

Comportamiento reproductivo

Siempre se ha reconocido que tener muchos partos es un factor de riesgo de cáncer de cuello uterino, pero la relación entre los partos y la infección por VPH permanece incierta. Un metanálisis de 25 estudios epidemiológicos, que contó con la participación de 16.563 mujeres con cáncer de cuello uterino y 33,542 sin este, mostró que el número de embarazos a término se relacionó con un riesgo mayor, independientemente de la edad en el primer embarazo. Este hallazgo es verdadero también si los análisis estuvieran limitados a pacientes con infecciones por VPH de riesgo alto (riesgo relativo = 4,99 [3,49–7,13] por siete o más embarazos versus no embarazos; prueba de tendencia lineal x2 = 30,69; P < 0,001).[22]

El uso a largo plazo de anticonceptivos orales se sabe que está relacionado con el cáncer de cuello uterino, pero su relación con la infección por VPH también resultó incierta. Se llevó a cabo un análisis conjunto de mujeres con VPH de los estudios anteriormente descritos. En comparación con mujeres que nunca usaron anticonceptivos orales, quienes los usaron por menos de 5 años no aumentaron su riesgo de cáncer de cuello uterino (oportunidad relativa [OR], 0,73; IC 95%, 0,52–1,03). La OR para mujeres que usaron anticonceptivos durante 5 a 9 años fue de 2,82 (1,46–5,42) y para quienes los usaron durante 10 años o más, la OR fue de 4,03 (2,09–8,02).[23] Un metanálisis de 24 estudios epidemiológicos confirmaron un mayor riesgo relacionado con los anticonceptivos orales, el cual es proporcional al tiempo de uso. El riesgo disminuye luego de cesar y retorna a los grados normales de riesgo en 10 años.[24]

Bibliografía
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  3. Ley C, Bauer HM, Reingold A, et al.: Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst 83 (14): 997-1003, 1991.  [PUBMED Abstract]

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  24. Appleby P, Beral V, Berrington de González A, et al.: Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet 370 (9599): 1609-21, 2007.  [PUBMED Abstract]