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Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 9 de julio de 2014

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Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Compatibilidad del antígeno leucocitario humano y las fuentes de células madre hematopoyéticas
        Aspectos generales del antígeno leucocitario humano
        Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano de hermanos y donantes emparentados
        Consideraciones para la compatibilidad de antígeno leucocitario humano de donantes no emparentados
        Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano y dosis celulares para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical no emparentado
        Comparación de productos de células madre
        Trasplantes de células hematopoyéticas haploidénticos
Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico
        Efecto de injerto contra leucemia (ICL)
Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico
        Establecimiento del quimerismo del donante



Compatibilidad del antígeno leucocitario humano y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales del antígeno leucocitario humano

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial la compatibilidad apropiada entre donantes y receptores de antígeno leucocitario humano (TCH) en el principal complejo de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (ver el Cuadro 1).

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Complejo del antígeno leucocitario humano (HLA); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 con la región de los HLA ampliada, que incluye los alelos  A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.
Figura 1. Complejo del ALH. Cromosoma humano 6 con amplificación de la región del antígeno leucocitario humano (ALH). Se muestran las ubicaciones específicas de los locus del ALH para la clase de alelos l B, C y A y para la clase de alelos ll DP, DQ y DR.


La clase I de ALH (A, B, C, etc.) y la clase II de alelos (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes apropiadamente no emparentados compatibles es un reto para algunos pacientes, especialmente los de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[1] Dado que los hermanos plenos de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25% de tener ALH compatible, ellos fueron la fuente preferida de células madre hematopoyéticas alogénicas. Las técnicas serológicas tempranas de evaluación del ALH definieron varios ALH, pero metodologías más precisas de ADN han mostrado incompatibilidades alélicas del ALH hasta en 40% de los ALH compatibles serológicamente. Estas diferencias son clínicamente pertinentes porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en un grado similar a los pacientes con incompatibilidades de antígeno.[2] Como resultado, la tipificación del ALH del ADN basada en el nivel de alelos es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Grado de tipificación del antígeno leucocitario humano usado para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa, b
 Antígenos de clase I  Antígenos de clase II 
Fuente de células madre ALH A ALH B ALH C ALH DRB1 ALH DQB1 ALH DPB1
Hermano compatible MO/CMSP AntígenoAntígenoOpcionalAlelo
Hermano compatible/Otro donante emparentadoc MO/CMSP AleloAleloAleloAleloOpcionalOpcional
Donante no emparentado MO/CMSP AleloAleloAleloAleloOpcionalOpcional
Sangre del cordón umbilical no emparentada Antígeno (Alelo opcional)Antígeno (Alelo opcional)Alelo opcionalAleloOpcionalOpcional

CMSP = células madre de sangre periférica; MO = médula ósea.
aAntígeno ALH: método de baja resolución definido serológicamente para precisar una proteína del ALH. Se diferencia de la tipificación alélica la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, ALH B 35:01 — el antígeno es ALH B 35—).
bAlelo de ALH: método de resolución más alta para definir proteínas únicas del ALH por la tipificación de su gen mediante secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias únicas. Se designa por lo menos por cuatro números (es decir, ALH B 35:01).
cPadre, primo, etc., con un fenotipo compatible o un ALH casi completamente compatible.

Cuadro 2. Definiciones de los números que describen la compatibilización de antígenos y alelos del antígeno leucocitario humano (ALH)
Si los antígenos y alelos del ALH son compatibles Entonces se considera que el donante tiene este tipo de compatibilidad 
A, B y DRB16/6
A, B, C y DRB18/8
A, B, C, DRB1 y DQB110/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB112/12

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de los mismos padres que tenga como mínimo el mismo ALH para ALH A, ALH B y ALH DRB1 a nivel de antígeno. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre ALH A y ALH DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1% de que se presente un episodio cruzado en una posible compatibilidad entre hermanos. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el ALH C y dado que los padres pueden compartir ALH que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de los posibles hermanos donantes en todos los antígenos clave de ALH (ALH A, B, C y DRB1). Cualquier donante emparentado que no es un hermano pleno se debería someter a una tipificación completa del ALH porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos. Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno no compatible (5/6 del antígeno compatible) con hermanos donantes compatibles en el pasado, en un estudio grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sobre receptores pediátricos de un TCH, se observó que el uso de donantes emparentados que no son hermanos, con 5/6 de antígeno compatible dio como resultado tasas de EICH y supervivencia general equivalente a una compatibilidad alélica 8/8 con donantes no emparentados y una supervivencia ligeramente inferior en comparación con hermanos completamente compatibles.[3]

Consideraciones para la compatibilidad de antígeno leucocitario humano de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos en trasplante de médula ósea alogénica de donantes no emparentados cuando los pares de antígenos en ALH A, B, C y DRB1 del donante y el receptor se compatibilizan a nivel de alelos (denominada compatibilidad 8/8).[4] Una única desigualdad de antígeno/alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10%, con un aumento similar en la cantidad de EICH significativamente agudas (grados III–IV).[4] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observaron desigualdades en ALH A, C y DRB1 que posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que los otros antígenos [2,4,5] pero, como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, en la actualidad se hace muy difícil concluir que se puede elegir una desigualdad más favorable al elegir un tipo de desigualdad de antígeno sobre otra. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con un resultado deficiente, pero tales estudios exigen contar con un gran número de pacientes y la exclusión de antígenos o pares de antígenos específicos para la elección del donante no se practica ampliamente.

Aunque se entiende bien que las desigualdades en la clase II de antígeno DRB1 aumentan la EICH y empeoran la supervivencia,[5] la necesidad de compatibilizar otra clase importante de antígenos de clase II, DQB1 y DPB1, es objeto de polémica. Las desigualdades en DQB1 se relacionaron con aumentos significativos de EICH aguda,[6] pero estudios posteriores no revelaron una diferencia en la supervivencia general.[4] Muchos centros adoptaron una política para intentar compatibilizar el DQB1 de los pacientes, además de los otros cuatro pares de antígenos; por lo tanto, las compatibilizaciones completas que se logran mediante este abordaje se denominan compatibilizaciones de ALH 10/10. Tal compatibilidad es posible para un porcentaje alto de pacientes debido al fuerte desequilibrio del enlace entre DRB1 y DQB1, que resulta en que muchos donantes compatibles 8/8 también son compatibles 10/10. Las desigualdades en DPB1 también mostraron que conducen a un aumento de EICH sin cambio en la supervivencia.[7,8] Si bien en algunos centros se intenta compatibilizar el DPB1 (compatibilidad 12/12), ello resulta un reto porque debido al menor desequilibrio del enlace, solo cerca de 15% de las compatibilidades 10/10 también serán compatibilidades 12/12. No se han realizado estudios que muestren si es mejor una desigualdad en DQB1 en comparación con una en DPB1. En un estudio en el que se agrupó antígenos DPB1 en grupos permisivos, permitió que se eligiera una armonización favorable de DPB1 hasta en 50% de los pacientes con compatibilizaciones 10/10,[9] pero este sistema de clasificación todavía no se acepta generalmente.

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En el gráfico se muestra la duplicación del alelo HLA y el tipo de compatibilidad entre el donante y el receptor; una compatibilidad alélica (0201 y 0401 tanto para el donante como para el receptor); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0201 para el donante, 0401 para el receptor), que se muestran con una flecha en la dirección que favorece la GVHD (GVH-O); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0401 para el donante, 0201 para el receptor), que se muestra con una flecha en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y una incompatibilidad bidireccional (0201 para el donante, 0301 para el receptor y 0401 tanto para el donante como para el receptor), que se muestra con flechas en dos direcciones: una en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y otra en la dirección que favorece la GVHD (GVH-O).
Figura 2. La duplicación del alelo del ALH en un donante o un receptor produce compatibilidad "parcial" e incompatibilidad que se presentará en dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en dirección que favorece el rechazo (R-O).


Si un donante o un receptor tienen una duplicación de uno de los alelos del ALH, presentarán una compatibilidad "parcial" y una incompatibilidad en una sola dirección. En la figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la EICH (ICH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Al comparar a donantes no emparentados con compatibilidad 8/8 con donantes con incompatibilidad 7/8 en dirección ICH-O, con incompatibilidad 7/8 en dirección R-O o con incompatibilidad 7/8 en ambas direcciones, la incompatibilidad en dirección R-O conduce a tasas de EICH de grado III y IV, similares a las de 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 solo en dirección R-O a las incompatibilidades ICH-O y bidireccionales.[10] Es importante notar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre del cordón umbilical incluidas más abajo.

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano y dosis celulares para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que generalmente se usa es la sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado que se cosecha de placentas de donantes momentos después del parto y se criopreserva, se tipifica el ALH y se almacena. El trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de ALH menos estrictos en comparación con los de los donantes estándar emparentados o no emparentados, probablemente debido a la limitada exposición del antígeno en el útero y la composición inmunitaria diferente. La compatibilidad de la sangre del cordón umbilical se realiza en general a un nivel intermedio para ALH A y B, y a nivel del alelo (resolución alta) para DRB1. Esto significa que solo se necesita armonizar seis antígenos para elegir las unidades para el trasplante. Aunque se obtienen mejores resultados cuando se usan compatibilidades 6/6 o 5/6 de ALH,[11] se lograron TCH exitosos incluso con compatibilidades de unidades 4/6 o menores en muchos pacientes. En un estudio grande de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico con ocho antígenos (compatibilidad de ALH C, A, B y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El mejor resultado se observó con la compatibilidad alélica 8/8 versus las compatibilidades 4/8 a 7/8; la supervivencia de los pacientes con cinco o más incompatibilidades alélicas fue deficiente. Los pacientes que recibieron sangre del cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis mayores de células para lograr un mejor resultado, pero aquellos con 1 a 3 incompatibilidades alélicas presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg y aquellos con cuatro incompatibilidades alélicas, necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[12] En muchos centros se tipificarán hasta 10 alelos y se usará la mejor compatibilidad posible, pero el efecto del DQB1 no armonizado no ha demostrado afectar el resultado. Las dosis más altas de células en las unidades de sangre del cordón umbilical mostraron mejorar los resultados cuando no se hace la tipificación a nivel alélico, particularmente, cuando las unidades tienen grados más altos de desigualdad del ALH. En un estudio, se observó que la supervivencia de los receptores de cordones umbilicales compatibles con dosis de células mayores de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg de peso del receptor es similar a un cordón de receptores compatibles 5/6 que reciben una dosis de células de 2,5 a 5 × 107 de células totales nucleadas/kg. Aunque no hubo una mejoría clara de la supervivencia con dosis celulares por encima de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg, las dosis más altas de células mejoraron los resultados para todos los niveles de desigualdad de ALH.[13]

En ocasiones, al igual que los donantes no emparentados, los individuos pueden tener ALH duplicados (por ejemplo, el ALH A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará una incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la EICH). Este tipo único de incompatibilidad parcial ha mostrado ser importante en los resultados del trasplante de sangre del cordón umbilical. Las incompatibilidades que son solo en dirección de la EICH (ICH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, en comparación con aquellos con incompatibilidades solo en dirección del receptor (R-O).[14] Las incompatibilidades R-O tienen resultados similares a aquellos causados por las incompatibilidades bidireccionales.[15] Las recomendaciones actuales para los centros de trasplante son preferir las incompatibilidades ICH-O sobre las incompatibilidades bidireccionales R-O.

Hay dos aspectos del TCH con sangre del cordón que lo hicieron más ampliamente aplicable. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples desigualdades de ALH, más de 90% de pacientes de una amplia gama de grupos étnicos pueden encontrar al menos una unidad de sangre del cordón umbilical compatibilizada 4/6; ello facilita un método para llevar a cabo TCH en poblaciones que tradicionalmente no han tenido opciones de TCH por presentar haplotipos poco comunes de ALH.[1,16] Segundo, como se mencionó anteriormente, la dosis adecuada de células (2–3 × 107 de células totales nucleadas/kg y 1,7 × 105 + células CD34/kg, como mínimo) mostró que se relaciona con una mejoría de la supervivencia.[17,18] Por lo general, se usan células totales nucleadas para juzgar las unidades porque las técnicas para medir las dosis de CD34+ no se han estandarizado. Dado que hasta las unidades grandes de sangre del cordón umbilical solo son capaces de proveer estas dosis mínimas a los receptores que pesan de 40 a 50 kg, el TCH con sangre del cordón se concentró en sus comienzos principalmente en los niños más pequeños. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre del cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de ALH con el receptor; dado que dos cordones umbilicales dan lugar a dosis de células mucho mayores, el trasplante de sangre del cordón se utiliza ahora ampliamente para niños y adultos de mayor tamaño.[19] Los estudios realizados en un solo centro indicaron que el uso de dos unidades de sangre del cordón umbilical puede reducir la recaída en pacientes con neoplasias malignas; sin embargo, esto no se ha validado en estudios multicéntricos.[20] Se observó que los grados II a IV de EICH aguda son más altos cuando se usan dos unidades de sangre del cordón umbilical en lugar de una; pero no se ha observado que aumente la mortalidad relacionada con el trasplante.[21] En un estudio en el que se compararon pacientes adultos y pacientes pediátricos mayores sometidos a trasplantes con doble compatibilidad 4/6 a 6/6 de sangre del cordón umbilical o médula ósea/CMSP no emparentadas mostró que la supervivencia es equivalente.[22]

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, los tres productos de células madre que se usan tanto para donantes emparentados como no emparentados son médula ósea, células madre de sangre periférica (CMSP) y sangre del cordón umbilical. Además, se pueden agotar las células T de la médula ósea o las CMSP mediante varios métodos y el producto de la célula madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, el ALH parcialmente compatible (la mitad o más de antígenos [haploidénticos]) de médula ósea o CMSP se pueden utilizar después del agotamiento in vitro o in vivo de las células T, y este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.

Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas
 CMSP MO Sangre del cordón umbilical MO o CMSP con agotamiento de células T MO o CMSP con agotamiento de células T haploidénticas 
Contenido de células T AltoModeradoBajoMuy bajoMuy bajo
Contenido de CD34+ Moderado a altoModeradoBajo (pero potencia más alta)Moderado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos Rápido (13–25 d)Moderado (15–25 d)Lento (16–55 d)Moderado (15–25 d)Moderado (15–25 d)
Riesgo temprano de infecciones después del TCH, VEB-TLP Bajo a moderadoModeradoAltoMuy altoMuy alto
Riesgo de rechazo del injerto BajoBajo a moderadoModerado a altoModerado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaa Rápido (6–12 m)Moderado (6–18 m)Lento (6–24 m)Lento (6–24 m)Lento (9–24 m)b
Riesgo de EICH aguda ModeradoModeradoModeradoBajoBajo
Riesgo de EICH crónica AltoModeradoBajoBajoBajo

CMSP = células madre de sangre periférica; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; VEB-TLP = virus de Epstein-Barr relacionado con trastorno linfoproliferativo.
aAsumiendo que no se presente EICH. Si los pacientes presentan EICH, se demora la reconstitución inmunitaria hasta la resolución de la EICH y la interrupción de la supresión inmunitaria.
bSi se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período incluso más largo hasta la reconstitución inmunitaria.

Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células CD34+ del progenitor que estén presentes; en las CMSP están presentes cantidades muy altas de células T, cantidades intermedias en la médula ósea, y cantidades bajas en células de sangre del cordón umbilical y los productos de células T agotadas. Los pacientes que reciben productos de células T agotadas o sangre del cordón umbilical tienen, en general, una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso del injerto y mayor riesgo de virus de Epstein-Barr (VEB) relacionado con un trastorno linfoproliferativo. Esto se contrarresta con tasas más bajas de EICH y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de una compatibilidad total del ALH disponible. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP resultan en una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también presentan un aumento en las tasas de EICH crónica.

Hay solo unos pocos estudios en los que se comparan directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes pediátricos. En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes pediátricos sometidos a TCH por leucemia aguda, se compararon aquellos que recibieron médula ósea de un donante emparentado con quienes recibieron CMSP de un donante emparentado. Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, un aumento de riesgo de EICH y mortalidad por trasplante relacionados con CMSP condujo a una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.[23] En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se compararon 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea; en el estudio se confirmó mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a la EICH y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.[24] Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos que comparen médula ósea y CMSP condujeron a que en la mayoría de los protocolos de trasplante pediátricos se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados. Para quienes necesitan donantes no emparentados, la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) completó recientemente un ensayo grande en el que se aleatorizó médula ósea y CMSP, e incluyó a pacientes pediátricos; este mostró que la supervivencia general fue idéntica al usar cualquier fuente, pero las tasas de EICH crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[25] Con la finalidad de determinar si la médula ósea o la sangre del cordón no emparentadas son mejores, en un estudio retrospectivo del CIBMTR de pacientes de leucemia linfoblástica aguda infantil sometidos a TCH, se comparó a quienes recibieron alelos de ALH compatibles 8/8 de médula ósea de donantes no emparentados con quienes recibieron sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados.[11] El análisis demostró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de ALH de sangre del cordón compatibilizada 6/6; la supervivencia después de un ALH de sangre del cordón compatibilizado 8/8 de donantes no emparentados resultó ligeramente menor y fue estadísticamente idéntica a la de los pacientes que recibieron unidades de ALH de sangre del cordón compatibles 5/6 y 4/6. Con base en estos estudios, la mayoría de los centros de trasplante consideran que la médula ósea compatible de hermanos es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible, o ALH compatible (4/6 a 6/6) de médula ósea conducen a una supervivencia similar. A pesar de que los estudios de adultos con células T agotadas de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados han mostrado resultados similares a los abordajes sin agotamiento de células T, no se han realizado ensayos pediátricos grandes de estudios retrospectivos que comparen células T agotadas de médula ósea o CMSP compatibles o haploidénticos.

Trasplantes de células hematopoyéticas haploidénticos

En los primeros estudios de TCH se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con EICH grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las desigualdades de ALH entre donantes y receptores.[26] Los estudios demostraron aún más que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de ALH poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen probabilidades bajas de lograr los grados deseados de compatibilidad del ALH (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[1]

Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de tener un donante con ALH compatible, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten un solo haplotipo del complejo del ALH con el paciente y son, por lo tanto, compatibilidades "medias". La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen del agotamiento intensivo de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El reto principal relacionado con este enfoque estriba en la depresión inmunitaria intensiva con la demora de la recuperación inmunitaria. Esto puede dar lugar a infecciones mortales,[27] aumento de riesgo de VEB-trastorno linfoproliferativo y tasas altas de recaída.[28] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos grandes con un foco específico de investigación que apunta al estudio y desarrollo de este enfoque.

Los abordajes actuales evolucionan rápidamente y dan lugar a un mejor resultado: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[29,30] Las técnicas más nuevas de agotamiento de células T y de reañadido de poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3/19), pueden disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[31] Los regímenes de toxicidad reducida condujeron a una mejoría de la supervivencia, los mejores cuidados médicos de apoyo redujeron las probabilidades de morbilidad por infección o VEB-trastorno linfoproliferativo;[32] algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen desigualdades específicas de receptores tipo inmunoglobulina de las células citolíticas naturales mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH). Por último, técnicas como las del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) prepararon la médula ósea y las CMSP con el agotamiento de anticuerpos basados en células T después del trasplante [33] o con ciclofosfamida después del TCH (agotamiento quimioterapéutico de células T) [34] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para el agotamiento tradicional de células T. La supervivencia notificada usando muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos oscila entre 25 y 80% según la técnica usada y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[28,29,33,34] Todavía no se ha determinado si los enfoques haploidénticos son superiores a los de la sangre del cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[28]

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Efecto de injerto contra leucemia (ICL)

Los primeros estudios sobre el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielodepresores seguidos de "rescate" del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores indicaron rápidamente que los enfoques alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con desigualdades tanto mayores como menores en los antígenos ALH. El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Para los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con la EICH leve o moderada (grado general I o II) en comparación con pacientes sin EICH que experimentan más recaídas o pacientes con EICH grave que experimentan mayor mortalidad relacionada con el trasplante.

La comprensión de cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas representa un reto. Un método de estudio consiste en comparar tasas de recaída y supervivencia entre pacientes sometidos a un TCH mielodepresor con donaciones autógenas frente a donaciones alogénicas para una enfermedad determinada. En este entorno, se observó una ventaja clara cuando se usan abordajes alogénicos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a la quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos fueron superiores.[35,36] Los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o linfoma no Hodgkin (LNH) generalmente evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque puede haber una función para los enfoques alogénicos en el caso del linfoma linfoblástico recidivante, el linfoma que responde precariamente a la quimioterapia o el linfoma que recae después de un TCH autógeno.[37]

Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un TCH). Este método de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para lograr la cura en la mayoría de los casos. Aunque hay estudios que mostraron un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[38] este enfoque no se usó usado para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque generalmente se pueden administrar de forma inocua métodos mielodepresores a los pacientes de cáncer infantil.

Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia

Se puede utilizar el ICL terapéuticamente mediante la infusión de células después del trasplante que se dirigen de modo específico e inespecífico a un tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Este enfoque se apoya en la persistencia del injerto de células T de donantes después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de donantes para inducir el ICL. La ILD terapéutica da lugar a respuestas fuertes en pacientes de LMC que recaen después del trasplante (60 a 80% entran en remisión a largo plazo),[39] pero las respuestas de otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas, con solo 20 a 30% de supervivencia a largo plazo.[40] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano y que tienen grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento de los pacientes hacia la remisión completa con quimioterapia antes de ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[41] También se estudiaron infusiones de ILD modificadas para mejorar el efecto ICL u otras células de donantes (células citolíticas naturales [CN], etc.), pero este método todavía no se ha adoptado de manera general.

Otro método de administración terapéutica del ICL es la interrupción rápida de la depresión inmunitaria después del TCH. En algunos estudios se han programado disminuciones progresivas más rápidas de la depresión inmunitaria sobre la base del tipo de donante (donantes emparentados más rápidamente que donantes no emparentados debido al riesgo de EICH) y otros aplicaron medidas sensibles de concentraciones bajas de células persistentes del receptor ("quimerismo" del receptor) o enfermedad residual mínima para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones rápidas de la depresión inmunitaria. En algunos pacientes trasplantados, tanto de LLA como de LMA, se probó una combinación de suspensión temprana de la depresión inmunitaria después del TCH con el agregado de ICL para prevenir la recaída de pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o evolutivo del receptor. Para los pacientes de LLA, en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes. Treinta uno de esos pacientes se sometieron a suspensión de la depresión inmunitaria y una porción pasó a recibir ILD si no se presentó EICH. Este grupo tuvo una supervivencia de 37% en comparación con 0% en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P <0,001).[42] Entre los pacientes de LMA después del TCH, cerca de 20% experimentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54% sobrevivieron si se sometieron a la suspensión de la depresión inmunitaria, con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no se sometieron a este tratamiento.[43]

Otros abordajes en evaluación

Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el trasplante de células hematopoyética

Las células CN de un donante en el entorno posterior a un TCH mostraron favorecer el injerto, disminuir la EICH , reducir la recaída de neoplasias malignas hematológicas y mejorar la supervivencia.[44-46] La función de las células CN se modula por las interacciones con varias familias de receptores, incluso los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina activadores e inhibidores. El efecto de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión de inhibidores de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en las células CN derivadas de donantes, y de la presencia o ausencia de moléculas de ALH de clase I (ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina) en las células leucémicas y normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina específicos que interactúan con las moléculas inhibitorias apareadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina previene el ataque de las células CN a las células sanas. En el entorno del trasplante alogénico, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de las células CN del donante y pueden no tener el ligando inhibitorio de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina apropiado. Esta desigualdad de ligando y receptor permite que se lleve a cabo la destrucción de las células leucémicas del receptor basada en células CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante-receptor.

La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico de células T agotadas y fue más sólida después de un TCH para LMA.[45,47] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de EICH con combinaciones apropiadas de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina. Muchos estudios posteriores no detectaron efectos de un TCH en la supervivencia con un receptor citolítico tipo inmunoglobulina incompatible cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[48,49] ello condujo a concluir que el agotamiento de células T puede ser necesario para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias. Se ha observado una disminución de la recaída y mejor supervivencia con incompatibilidad de ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina de donante/receptor después de un TCH de sangre del cordón umbilical, que es un procedimiento con agotamiento relativo de células T.[50,51] En contraste con esta noción, en un estudio se mostró que algunas combinaciones no armonizadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina (receptor activador KIR2DS con el ligando C1 del ALH) pueden conducir a una disminución de recaída de LMA después de un TCH sin agotamiento de células T.[52] La función de la incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH con donantes hermanos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica.[29,53]

Un reto actual relacionado con el campo de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina es que se utilizaron varios enfoques diferentes para determinar qué es un receptor citolítico tipo inmunoglobulina compatible e incompatible.[47,54] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este enfoque. Actualmente, debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los datos sobre TCH de sangre del cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan receptores citolíticos tipo inmunoglobulina no compatibles como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad total un TCH se considera lo más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina siguen siendo secundarias.

Trasplante de células citolíticas naturales

Las infusiones de células citolíticas naturales (CN) se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y pacientes en consolidación de la remisión debido al bajo riesgo de EICH y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia con células CN autógenas, pero encontró que una terapia inmunodepresora intensiva seguida de CN haploidénticas purificadas y mantenimiento con IL-2 condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[55] Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con inmunodepresión de dosis bajas seguida de infusiones de células CN haploidénticas e IL-2 para la consolidación.[56] Se notó la expansión de las células CN en los nueve pares de donante/receptor con receptores citolíticos tipo inmunoglobulina incompatibles. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre el tratamiento con células CN para algunos de tipos de cáncer.

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico

En los días inmediatamente anteriores a la infusión del producto de células madre (médula ósea, célula madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical), los receptores de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) reciben quimioterapia o inmunoterapia combinada a veces con radioterapia. Esto se denomina régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:

  • Crear espacio para la médula ósea en el receptor para que se injerten las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con terapia con megadosis de sustancias activas con la intención de superar la resistencia al tratamiento.

A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar el injerto y destruir tumores mediante los efectos de injerto contra leucemia (evitando la necesidad de crear espacio para la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la depresión inmunitaria en lugar de la mielodepresión. La menor toxicidad resultante relacionada con estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y una mayor expansión de la elegibilidad para un TCH alogénico para individuos mayores y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los enfoques estándar de TCH.[57] Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en loa actualidad varían enormemente en el grado de inmunodepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor.

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Figura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en  TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.
Figura 3. Regímenes preparatorios seleccionados usados con frecuencia para el TCH pediátrico categorizados por definiciones actuales de ausencia de mielodepresión, mielodepresión de intensidad reducida o mielodepresión. Aunque FLU más treosulfano y FLU más busulfano (dosis completa) se consideran abordajes mielo depresores, algunos se refieren a ellos como regímenes de toxicidad reducida.


Si bien estos regímenes representan un amplio espectro de varios grados de mielodepresión e inmunodepresión, se categorizaron clínicamente en las tres principales categorías siguientes:[58]

  • Mielodepresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y necesitan del rescate de células madre para reinstaurar la hematopoyesis.
  • No mielodepresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Condicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no responden a las definiciones de los regímenes mielodepresores o no mielodepresores.

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Figura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de condicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mieloablativos, los regímenes no mieloablativos y los regímenes de intensidad reducida.
Figura 4. Clasificación de los regímenes de condicionamiento en tres categorías según la duración de la pancitopenia y el requisito de apoyo de células madre. Los regímenes mielodepresores (MD) producen pancitopenia irreversible y requieren del apoyo de células madre. Los regímenes no mielodepresores (NMD) producen citopenia mínima y no exigen el apoyo de células madre. Los regímenes de intensidad reducida (RIC) son regímenes que no se pueden clasificar como MD o NMD.[58] Reproducido de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 15 (Issue 12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, páginas 1628-1633, Derechos de autor 2009, con permiso de Elsevier.


El uso de regímenes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielodepresores más intensivos,[59-61] pero solo se estudió con estos abordajes a un puñado de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[62-66] Un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con un trasplante con regímenes mielodepresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante previo con mielodepresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[38] La mortalidad relacionada con un trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o no detectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos enfoques, su aplicación en el entorno pediátrico se limita en la actualidad a pacientes no aptos para regímenes mielodepresores.

Establecimiento del quimerismo del donante

Los abordajes mielodepresores intensos resultan casi invariablemente en el establecimiento rápido de la hematopoyesis derivada completamente de las células del donante con la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores en la práctica del TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de hematopoyesis parcial a total del donante durante meses) que, a veces, es solo parcial. Las técnicas basadas en el ADN se establecieron para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor, aplicando la palabra quimerismo (del griego quimera, un animal mítico con partes tomadas de diversos animales) para describir si toda o parte de la hematopoyesis después del TCH es del donante o el receptor.

Hay varias consecuencias para el ritmo y el grado del quimerismo del donante logrado a la larga por un receptor de TCH. Para los pacientes tratados con regímenes de condicionamiento de baja intensidad o no mielodepresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[67] La demora del ritmo hasta obtener el quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a EICH de presentación tardía, que ocurre de 6 a 7 meses después de un TCM (en general, 100 días después de abordajes mielodepresores).[68] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto se relaciona con más recaída de neoplasias malignas y menos EICH después del TCH; sin embargo, la EICH a menudo es ventajosa para el TCH no realizado para tratar una neoplasia maligna subyacente porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno y la EICH no es beneficiosa.[69] Por último, la disminución del quimerismo del donante medida en forma seriada, especialmente del quimerismo de células T, se relacionó con un aumento del riesgo de rechazo.[70]

Debido a las consecuencias del quimerismo persistente en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante prueban el quimerismo poco después del injerto y lo siguen probando regularmente hasta que se logra la hematopoyesis total y estable del donante. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la depresión inmunitaria e infusiones de linfocitos de donantes (ILD). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este tema y, en algunos casos, disminuir el riesgo de recaída y detener el rechazo.[42,71] La sincronización estrecha de la depresión inmunitaria, y las dosis y métodos de administración ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían extraordinariamente entre regímenes de trasplante e instituciones.

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