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Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 18 de abril de 2014

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Complicaciones posteriores a un trasplante de células hematopoyéticas

Comorbilidades anteriores a un trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: poder predictivo del HCT-Charlson Comorbidity Index
Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con un trasplante de células hematopoyéticas
        Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva
        Microangiopatía relacionada con un trasplante
        Síndrome de neumonía idiopática
        Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr
        Enfermedad de injerto contra huésped aguda
Enfermedad de injerto contra huésped crónica
        Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica



Comorbilidades anteriores a un trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: poder predictivo del HCT-Charlson Comorbidity Index

Debido a la intensidad del tratamiento relacionado con el proceso de trasplante, el estado clínico pretrasplante de los receptores (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, estado funcional, etc.) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante. La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los resultados después de este se formuló con la adaptación de una escala existente de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index. Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron sistemáticamente qué elementos del Charlson Comorbidity Index se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en pacientes adultos y pediátricos. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen un poder predictivo específico para pacientes de trasplante. La validación exitosa definió lo que ahora se denomina HCT-Charlson Comorbidity Index.[1] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta con las comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o con antecedentes de tumores sólidos anteriores (ver el Cuadro 4).

Cuadro 4. Definiciones de morbilidades asociadas que se incluyen en el Hematopoietic Cell Transplantation (HCT)-Charlson Comorbidity Indexa
Puntaje del HCT-Charlson Comorbidity Index  
1 2 3
Arritmia: fibrilación o aleteo auricular, síndrome de disfunción del nodo sinusal o arritmias ventricularesPulmonar moderada: CDMC o VEF1 66–80% o disnea en actividad leveValvulopatía cardíaca: excluido el prolapso de la válvula mitral
Cardíaca: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50%Renal moderada a grave: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis, o trasplante renal previoHepática moderada a grave: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 × LSN o ATS/ATA >2,5 × LSN
Enfermedad cerebrovascular: ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascularÚlcera péptica: para la que se necesita tratamientoTumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la historia del paciente, excluyendo un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: para la que se necesita tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales, pero no régimen alimentario soloReumatológica: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumáticaPulmonar grave: CDMC o VEF1 <65%, o disnea en reposo o para la que se necesita oxígeno
Hepática, leve: hepatitis crónica, bilirrubina > LSN o ATS/ATA > LSN a 2,5 × LSN
Infección: para la que se necesita continuar el tratamiento antimicrobial después del día 0
Enfermedad intestinal inflamatoria: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2
Trastorno psiquiátrico: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico

ATS/ATA = aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa; CDMC = capacidad de difusión del monóxido de carbono; LSN = límite superior de lo normal; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo.
aAdaptado de Sorror et al.[1]
bUna o más estenosis vascular o de la arteria coronaria para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis o derivación.

El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con un trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgo instantáneo de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95%, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída (MSR) y de 2,69 (IC 95%, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con un puntaje de 3 o más en comparación con aquellos con un puntaje de 0. Aunque los estudios originales se realizaron con pacientes tratados con abordajes mielodepresores intensos, se observó que el HCT-Charlson Comorbidity Index pronosticó también desenlaces para pacientes tratados con regímenes no mielodepresores de intensidad reducida.[2] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [3] y el puntaje de Karnofsky,[4] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de resultados de supervivencia.

La gran mayoría de pacientes evaluados mediante estudios del HCT-Charlson Comorbidity Index han sido adultos y las comorbilidades enumeradas se inclinan hacia las enfermedades en adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en dos estudios. Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos con una mediana de la edad de 6 años y una amplia gama tanto de trastornos malignos como no malignos.[5] El HCT-Charlson Comorbidity Index fue pronóstico tanto para la MSR como para la supervivencia, con una MSR a 1 año de 10, 14 y 28%, y SG a 1 año de 88, 67 y 62% para pacientes con puntajes de 0, 1–2 y 3+, respectivamente. En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-Charlson Comorbidity Index (MSR 24 y 38%, y SG 46 y 28% para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[6] En ambos estudios, más de tres cuartos de las morbilidades asociadas que se notificaron se relacionaron con afecciones respiratorias y hepáticas, e infecciones.[5,6] Los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29% en comparación con 61% para aquellos con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[6]

Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con un trasplante de células hematopoyéticas

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

El síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva hepática (SOS/EVO) se define clínicamente por dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia, retención de líquidos (aumento de peso y ascitis) e hiperbilirrubinemia. Desde el punto de vista patológico, esta enfermedad es el resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calcula que este síndrome se presenta en 15 a 40% de los trasplantes mielodepresores en los niños; los factores de riesgo incluyen el uso de busulfano (en especiar, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica), irradiación total del cuerpo, infecciones graves, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) grave y disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.[7,8] La SOS/EVO potencialmente mortal se presenta en general temprano después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[9] Se pueden presentar formas más leves y reversibles, y se puede esperar una recuperación total.

Se estudiaron abordajes tanto de prevención como de tratamiento con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados mixtos, pero en estudios recientes se indicó que el ursodiol profiláctico puede tener un efecto sobre las SOS/EVO.[10] En un estudio retrospectivo, pequeño y de un solo centro, se observó un beneficio de la terapia con corticosteroides, que necesita mayor validación.[11] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos sobre el endotelio microvascular. Se observó que la defibrotida reduce la mortalidad en el tratamiento de la EVO grave [12-14] y parece mostrar eficacia en la reducción de la incidencia de EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[15][Grado de comprobación: 1iiA] La defibrotida no está aprobada por la FDA, pero se usa regularmente en los centros de los EE.UU. mediante un protocolo preaprobado.

Microangiopatía relacionada con un trasplante

Aunque la microangiopatía relacionada con un trasplante refleja clínicamente un síndrome urémico hemolítico, sus causas y curso clínico son diferentes de otros síndromes similares a este. En estudios, este síndrome se ha relacionado con la disrupción de vías complementarias alternativas.[16] La microangiopatía relacionada con un trasplante se vinculó con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrolimús y ciclosporina, y no se observó que se presente con mayor frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirolimús.[17] Los criterios de diagnóstico para este síndrome se estandarizaron e incluyen la presencia de esquistocitos en un frotis periférico y aumento de deshidrogenasa láctica, disminución de haptoglobina y trombocitopenia con anemia o sin esta.[18] Los síntomas presentes, pero que no son necesarios para el diagnóstico, incluyen un empeoramiento súbito de la función renal y síntomas neurológicos. El tratamiento para la microangiopatía relacionada con un trasplante incluye la interrupción de la administración de inhibidores de calcineurina y la sustitución con otros supresores inmunitarios en caso necesario. Además, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis, si fuera necesario. El pronóstico para la normalización del funcionamiento renal cuando una enfermedad obedece solo a inhibidores de la calcineurina, es generalmente precario; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con un trasplante, vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirolimús se revertieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[17]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa, no infecciosa que se presenta en de los primeros meses posteriores al trasplante. Los criterios de diagnóstico incluyen signos y síntomas de neumonía, datos probatorios radiográficos de infiltración no lobular y funcionamiento pulmonar anómalo, todos ellos en ausencia documentada de microorganismos infecciosos.[19] Teniendo esto en cuenta, es importante la evaluación temprana mediante lavado bronquioalveolar para descartar una infección. El tiempo de aparición comprende de 14 a 90 días después de la infusión de las células de un donante. Se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70%,[20] aunque estos cálculos datan de mediados de la década de 1990 y los desenlaces pueden haber mejorado. Entre las etiologías posibles, se incluyen los efectos tóxicos directos de los regímenes de condicionamiento y las infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos. El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar. El agregado de etanercept, un receptor soluble de la interleucina 2, a las terapias con esteroides mostró resultados promisorios a corto plazo (extubación, mejor supervivencia a corto plazo) en estudios de centros únicos,[21] pero faltan estudios multicéntricos que revelen un aumento de la supervivencia a largo plazo. En los últimos años, la incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor armonización del HLA y mejor definición de infecciones ocultas con la puesta a prueba de sangre y especímenes bronquialveolares mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta durante la infancia desde casi 40% en niños de 4 años a más de 80% en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección previa por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen en una linfopenia intensa y prolongada (procedimientos de agotamiento de células T, uso de globulina antitimocitaria o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre del cordón umbilical).[22-24] Los pacientes que experimentaban una reactivación del VEB pueden oscilar entre un aumento aislado de los títulos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP a una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo). La reactivación aislada en el torrente sanguíneo puede mejorar sin tratamiento en algunos casos a medida que mejora la función inmunitaria; sin embargo, puede ser necesario un tratamiento más intensivo para el trastorno linfoproliferativo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la supresión inmunitaria y el tratamiento con quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida. Recientemente, el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del virus mostraron responder a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal para CD20.[25,26] Además, en algunos centros se encontró que resulta eficaz tratar o prevenir esta complicación con células T citotóxicas para el VEB con fines terapéuticos o profilácticos.[27] Una mejor comprensión de la reactivación del VEB, la vigilancia temprana y el tratamiento intensivo disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) resulta de la activación inmunitaria de linfocitos donados dirigidos a disparidades mayores o menores del HLA presentes en los tejidos del receptor.[28] La GVHD aguda habitualmente se presenta dentro de los tres primeros meses del trasplante, aunque se observó una GVHD diferida con abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores cuando a veces se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante. Normalmente, la GVHD aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes: erupciones cutáneas, hiperbilirrubinemia y diarrea secretoria. La GVHD aguda se clasifica mediante el grado de gravedad del compromiso de la piel, el aparato digestivo y el hígado, y la combinación adicional del grado individual de estas tres áreas en un estadio general que tiene importancia pronóstica (ver los Cuadros 5 y 6).[29] Los pacientes con grados III o IV de GVHD aguda tienen un riesgo más alto de mortalidad, que generalmente se debe al daño sistémico de órganos causado por infecciones o GVHD aguda evolutiva que es a veces resistente al tratamiento.

Cuadro 5. Grados y estadios de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa
Estadio Piel Hígado (bilirrubina)b GI/intestinos (producción de materia fecal/día)c 
0GVHD sin exantemas<2 mg/dlNiños: <10 ml/kg/día; adultos: <500 ml/día
1Exantema maculopapular <25% ASC2–3 mg/dlAdultos: 500–999 ml/díad; niños: 10–19,9 ml/kg/día; náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia GI superior positiva
2Exantema maculopapular 25–50% ASC3,1–6 mg/dlNiños: 20–30 ml/kg/día; adultos: 1.000–1.500 ml/día
3Exantema maculopapular >50% ASC6,1–15 mg/dlNiños: >30 ml/kg/día; adultos: >1.500 ml/día
4Eritrodermia generalizada más formación ampollar y descamación >5% ASC>15 mg/dlDolor abdominal gravee con íleo o sin este, o materia fecal excesivamente sangrienta (independientemente del volumen)

ASC = área de superficie corporal; GI = gastrointestinal.
aConsenso del Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, adaptado del sistema de Glucksberg modificado.
bNo hay ninguna modificación de la clasificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
cPara la estadificación GI: los valores de producción de materia fecal de adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar los promedios de tres días para la estadificación GI basada en la producción de materia fecal. Si se mezclan la materia fecal y la orina, se presume que producción de materia fecal comprende 50% de la mezcla total.
dSi la biopsia de colon o recto es positiva, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces se considera GI en estadio 0.
e Para el estadio GI 4: el término "dolor abdominal grave" se definirá como necesario tanto a) el control del dolor para el que se necesita tratamiento con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, como b) un dolor que afecta significativamente el nivel funcional, de acuerdo con lo que determine el médico tratante.

Cuadro 6. Grado clínico general (con base en el estadio más alto obtenido)
GI = gastrointestinal.
Grado 0:Sin estadios 1–4 de ningún órgano
Grado I:Estadios 1–2 de piel, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II:Estadio 3 piel o estadio 1 con compromiso hepático, o estadio 1 GI
Grado III:Estadios 0–3 piel, con estadio 2–3 hígado o estadios 2–3 GI
Grado IV:Estadio 4 piel, hígado o compromiso GI

Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

La morbilidad y la mortalidad por la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda se pueden reducir mediante fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o agotamiento de las células T de los injertos, ya sea ex vivo mediante la extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocitaria o anti-CD52 [alemtuzumab]). Los abordajes para la prevención de la GVHD en injertos sin agotamiento de células T incluyeron la administración intermitente de metotrexato, una combinación de un inhibidor de la calcineurina (es decir, ciclosporina o tacrolimús), una combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría), o diversas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con esteroides o micofenolato de mofetilo. Cuando se presenta una GVHD significativamente aguda, la terapia de elección es, en general, metilprednisolona.[30] Los pacientes de GVHD aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato de mofetilo, infliximab, pentostatina, sirolimús o fotoforesis extracorpórea).[31] La eliminación completa de una GVHD aguda con abordajes de agotamiento intensivo de células T generalmente da lugar a mayor recaída, más morbilidad infecciosa y más trastornos linfoproliferativos por el VEB. Debido a esto, la mayor parte de la profilaxis de la GVHD durante un TCH se administra con el fin de equilibrar el riesgo mediante una depresión inmunitaria suficiente para prevenir una GVHD aguda muy grave, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La GVHD crónica es un síndrome que puede comprometer unos o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las enfermedades autoinmunitarias.[32,33] La GVHD crónica habitualmente se observa por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de los 100 días posteriores al TCH se consideraban GVHD crónica, y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días posteriores al TCH se consideraban GVHD aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden llevar al inicio tardío de la GVHD aguda y las manifestaciones que son diagnósticas para la GVHD crónica pueden presentarse antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos distintos de GVHD crónica:

  • GVHD crónica clásica: se presenta con el diagnóstico o las características distintivas de la GVHD crónica (ver los Cuadros 7 a 11) después de antecedentes de GVHD aguda resuelta.
  • Síndrome superpuesto: un proceso de GVHD en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de GVHD crónica mientras los síntomas de GVHD aguda persisten.
  • GVHD crónica de novo: nuevo inicio de GVHD que ocurre por lo general al menos dos meses posteriores al trasplante, con características diagnósticas o distintivas de GVHD crónica y sin antecedentes o características de GVHD aguda.

La GVHD crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30% de los niños después de un TCH de un donante fraterno [34] y en 20 a 45% de los niños después de un TCH de un donante no relacionado, con riesgo más alto relacionado con células madre de sangre periférica (CMSP) y riesgo más bajo con sangre del cordón umbilical.[35,36] Los tejidos que generalmente se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. Pueden estar comprometidos otros tejidos, como los de los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.

Los factores de riesgo para la presentación de la GVHD crónica son los siguientes:[34,37,38]

  • Edad del paciente.
  • Tipo de donante.
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de GVHD aguda.
  • Régimen de acondicionamiento.

El diagnóstico de la GVHD crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[39] En los Cuadros 7 a 11 se enumeran las manifestaciones orgánicas de GVHD crónica con una lista específica de hallazgos que son suficientes para establecer un diagnóstico. Se puede necesitar una biopsia de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[40]

Cuadro 7. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
PielPoiquilodermaDespigmentaciónDeficiencia de sudoraciónPrurito
Características similares a liquen planoIctiosisEritema
Características escleróticasQueratosis pilarisExantema maculopapular
Características similares a morfeaHipopigmentación
Características similares a liquen esclerosoHiperpigmentación
UñasDistrofia
Crestas longitudinales, quebraduras o grietas características
Onicolisis
Pterigium ungular
Pérdida de uñas (habitualmente simétrica; generalmente afecta la mayoría de las uñas)e
Cuero cabelludo y vello corporalNuevo inicio de alopecia cicatrizal o no cicatrizal del cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradiación)Adelgazamiento del cabello del cuero cabelludo, normalmente irregular, áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)
Lesiones escamosas o papuloescamosasCanas prematuras

aReimpreso de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Copyright 2005, con permiso de la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[39]
bSuficientes para establecer el diagnóstico de GVHD crónica.
cObservados en la GVHD crónica, pero insuficientes por sí mismos para establecer el diagnóstico de la GVHD crónica.
dSe pueden reconocer como parte de la sintomatología de la GVHD crónica si se confirma el diagnóstico.
eEn todos los casos se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
fPara el diagnóstico de la GVHD crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer para los ojos).

Cuadro 8. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tubo gastrointestinala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
BocaCaracterísticas tipo liquenXerostomíaGingivitis
Placas hiperqueratósicasMucoceleMucositis
Restricción para abrir la boca con esclerosisPseudomembranaseEritema
Atrofia de mucosasDolor
Úlcerase
GITrama esofágicaInsuficiencia pancreática exocrinaAnorexia
Constricción o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoeNáuseas
Vómitos
Diarrea
Pérdida de peso
Desmedro (lactantes y niños)
Bilirrubina total, fosfatasa alcalina >2 × LNSe
ALT o AST >2 × LNSe

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; GI = gastrointestinal; LNS = límite normal superior.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la e.

Cuadro 9. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojosa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la f.
OjosNuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososfBlefaritis (eritema de los párpados con edema)
Conjuntivitis cicatrizal
Queratoconjuntivitis secafFotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteadaHiperpigmentación periorbital

Cuadro 10. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitalesa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la e.
GenitalesCaracterísticas similares a liquen planoErosionese
Fisurase
Cicatrización o estenosis vaginalÚlcerase

Cuadro 11. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones, los músculos, la fascia, las articulaciones, los sistemas hematopoyético e inmunitario y otros síntomasa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
PulmonesBronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmónBronquiolitis obliterante diagnosticada con PFP y radiologíafBONO
Músculos, fascia, articulacionesFascitisMiositis o polimiositisfEdema
Calambres musculares
Artralgia o artritis
Hematopoyético e inmunitarioTrombocitopenia
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Autoanticuerpos (AHAI y PTI)
OtrosDerrames pericárdicos o pleurales
Ascitis
Neuropatía periférica
Síndrome nefrótico
Miastenia gravis
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía en organización ; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la f.

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas o cambios en coloración o textura. La esclerodermia` generalizada puede conducir a la contracturas y debilidad grave en las articulaciones. La pérdida de cabello y los cambios de las uñas vinculados son comunes. Otros síntomas importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe observar la contractura articular junto con la restricción del arco de movimiento, la pérdida de peso, las náuseas, la dificultad para tragar y la diarrea.

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída (MSR) en los niños con GVHD crónica importante. Los niños que recibieron injertos de HLA no armonizado, CMSP, que eran mayores de 10 años o tuvieron recuentos plaquetarios de menos de 100.000/µl en el momento del diagnóstico de la GVHD crónica tienen un aumento del riesgo de MSR. La MSR fue de 17, 22 y 24% después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico de GVHD crónica. Muchos de estos niños necesitan depresión inmunitaria a largo plazo. Alrededor de tres años después de diagnóstico de la GVHD crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por recaída o MSR, un tercio ya no recibían depresión inmunitaria y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[41]

En la bibliografía antigua se describe la GVHD crónica como limitada o extensa. En un National Institutes of Health (NIH) Consensus Workshop realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la GVHD crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[42] Las tres categorías de gradación actuales de los NHI son las siguientes:[39]

  • La enfermedad leve que compromete solo uno o dos sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje de gravedad máxima de 1 en una escala de 0 a 3).
  • La enfermedad moderada que compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
  • La enfermedad grave que indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto incluyen a aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con compromiso pulmonar sintomático, mayor a 50% de compromiso cutáneo, recuento plaquetario de menos de 100.000/µl, puntuación de rendimiento precario (<60%), pérdida de peso mayor a 15%, diarrea crónica, GVHD crónica de comienzo evolutivo o antecedentes de tratamiento con esteroides de más de 0,5 mg/kg/día con prednisona para la GVHD aguda.

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

La terapia con esteroides continúa siendo la piedra angular del tratamiento de la GVHD; sin embargo, se formularon muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de esteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[43] Se prefiere la terapia tópica a las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[44] Se probaron con algún éxito varios fármacos, como el micofenolato de mofetilo,[45] la pentostatina,[46] el sirolimús [47] y el rituximab,[48] Se evaluaron otros enfoques, incluso fotoféresis extracorpórea, y muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[49]

Además de afectar significativamente la función orgánica, la calidad de vida y el estado funcional, la infección es la causa principal de muerte relacionada con la GVHD crónica. Por consiguiente, todos los pacientes de GVHD crónica se deben someter a profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jirovecii, microorganismos comunes encapsulados y varicela mediante fármacos como trimetoprima, sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Mientras el avance de la enfermedad es la causa primaria de muerte en el seguimiento a largo plazo de los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas sin GVHD crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70% de las muertes de pacientes por esta enfermedad.[34] Se publicaron directrices para la terapia auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con GVHD crónica.[44]

Bibliografía
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