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Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 18 de abril de 2014

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Índice

Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Complicaciones posteriores a un trasplante de células hematopoyéticas

Efectos tardíos luego de un trasplante de células hematopoyéticas en niños

Ensayos clínicos en curso

Modificaciones a este sumario (04/18/2014)

Información sobre este sumario del PDQ

Obtenga más información del NCI

Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez



Justificación del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea (TMO) o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células (células madre hematopoyéticas; también llamadas células madre progenitoras) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. La infusión de células madre hematopoyéticas generalmente se realiza después de un régimen preparatorio con sustancias diseñadas para:

  • Crear espacio para la médula.
  • Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
  • Tratar intensivamente las células malignas de los pacientes de cáncer.

En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:

  1. Tratamiento de neoplasias malignas.
  2. Remplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
  3. Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado por el paciente se puede superar parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión genética normal.
Trasplante de células hematopoyéticas autógeno en comparación con el alogénico

Los dos abordajes principales de trasplante actualmente en uso incluyen el autógeno (que usa las propias células madre hematopoyéticas del paciente) y el alogénico (que usa las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado). En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a un tratamiento con megadosis (mielodepresor) con la intención de superar la resistencia de las células tumorales a la quimioterapia, seguido de una infusión de células madre hematopoyéticas del paciente que se almacenaron previamente. También se ha usado para intentar restaurar el sistema inmunitario en casos de trastornos autoinmunitarios graves. Para que funcione el trasplante autógeno, se deben cumplir las siguientes condiciones:

  • La administración de la dosis más alta de quimioterapia o radioterapia que se pueda usar debido a que el apoyo de las células madre hematopoyéticas logra una destrucción significativamente más alta de las células de la enfermedad. Esto puede incluir un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde la quimioterapia de dosis estándar tiene menos penetración (sistema nervioso central).

  • Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión de la enfermedad a largo plazo de la enfermedad sin efectos secundarios no hematopoyéticos importantes, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico logrado.

Los abordajes de trasplante alogénico del tratamiento para el cáncer también pueden incluir terapia de dosis alta pero, debido a diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, se puede presentar un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL) como resultado del tratamiento. Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes al tratamiento con megadosis solo o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo. Las indicaciones pediátricas actuales para el trasplante autógeno incluyen a los pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastomas y tumores cerebrales.

Determinación del momento en que se indica un trasplante de células hematopoyéticas: comparación de resultados entre trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos en los que se usan quimioterapia y TCH han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua el tratamiento óptimo para un paciente determinado. Se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usa el antígeno leucocitario humano (HLA) de un donante fraterno compatible.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de LLA, no fueron factibles los ensayos aleatorizados por el sesgo del investigador.[3,4] En general, los abordajes de TCH solo benefician a los niños con riesgo alto de recaída ante los abordajes estándar de quimioterapia. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes de HLA razonablemente compatibles son ahora los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo (HLA haploidéntico o donantes significativamente no compatibles) solo se reservan para los pacientes con el riesgo más alto.

Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia, y cuando no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:

  1. Estado de la remisión: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a quienes logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de último recurso, porque los pacientes que no logran remisión obtienen resultados precarios con cualquier terapia. Para tener en cuenta un sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo se debe incluir pacientes que estuvieron en remisión hasta la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir pacientes que lograron la remisión inicial mencionada arriba y estuvieron en remisión hasta el momento del TCH.

  2. Abordajes de tratamiento usados como comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores abordajes quimioterapéuticos y de TCH o con los que se usan con mayor frecuencia durante el período en estudio.

  3. Abordaje de TCH: los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas inferiores de supervivencia (es decir, abordajes haploidénticos) no se deben combinar para el análisis con abordajes de TCH de riesgo estándar (hermanos compatibles y donantes no emparentados bien armonizados).

  4. Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deberían definir cuidadosamente y los análisis se deben basar en el conocimiento más actual del riesgo. Se debe evitar combinar grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio, porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar enmascarado cuando los resultados son similares en el grupo de riesgo intermedio.[6]

  5. Sesgo de selección: se deberían realizar esfuerzos para entender, eliminar o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
    • Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de la remisión y regresan a una remisión posterior antes del TCH).
    • Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
    • Negativa del paciente o sus padres.
    • Falta de aprobación del seguro para el TCH o incapacidad de obtenerla.
    • Falta de acceso al TCH por la distancia o la imposibilidad de viajar.

Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. El efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los resultados de las neoplasias malignas pediátricas donde puede estar indicado un TCH se ha estudiado precariamente hasta la fecha.

Bibliografía
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.  [PUBMED Abstract]

  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.  [PUBMED Abstract]

  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000.  [PUBMED Abstract]

  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006.  [PUBMED Abstract]

  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008.  [PUBMED Abstract]

  6. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011.  [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno



Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos requieren la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) de los pacientes mediante el proceso de aféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP mostraron llevar a una recuperación más rápida y producir menos efectos secundarios. Por lo general, a los pacientes que se consideran para el TCH autógeno se les administra quimioterapia para mostrar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral de la médula ósea. Después de cierta cantidad de cursos quimioterapéuticos, estos se someten al proceso de aféresis, mientras su conteo sanguíneo se recupera de la quimioterapia, o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células CD34+). Los centros de recolección controlan el conteo de CD34+ en el paciente y el producto todos los días para decidir el mejor momento de empezar la extracción y cuándo está completa. Las CMSP extraídas se criopreservan para uso posterior; después de terminar el régimen preparatorio intensivo con el uso de quimioterapia de dosis altas que varía de acuerdo al tumor, las CMSP se administran de regreso al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparativos o purgación tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes del trasplante autógeno son el neuroblastoma de riesgo alto, el linfoma de Hodgkin y de no Hodgkin recidivantes, los tumores cerebrales recidivantes y de riesgo alto y los tumores de las células germinales resistentes o recidivantes. Los regímenes específicos a determinados tumores se describen en los sumarios de tratamiento del PDQ específicos a cada enfermedad.

Los regímenes preparatorios para el trasplante alogénico se necesitan principalmente para asegurar el injerto de la médula ósea o sangre del cordón umbilical del donante. Sin embargo, el uso de sustancias específicas al tumor en dosis altas no ha mostrado beneficio alguno, en especial, si dichas sustancias añaden efectos secundarios al abordaje. A diferencia de los procedimientos alogénicos, la actividad específica al tumor y la intensidad de las sustancias que se usan en los regímenes autógenos han mostrado ser importantes para mejorar la supervivencia. Una preocupación con los abordajes autógenos con respecto a estos y otros tipos tumorales ha sido la contaminación del producto de células madre extraídas por las células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado una amplia variedad de técnicas para extirpar o "purgar" las células tumorales de los productos, la mayoría de estudios que analizan estos abordajes no mostraron ningún beneficio en la purgación tumoral.[1]

Bibliografía
  1. Kreissman SG, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: A randomized phase III trial of myeloablative autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant (ASCT) for high-risk neuroblastoma (HR-NB) employing immunomagnetic purged (P) versus unpurged (UP) PBSC: A Children's Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10011, 2008. Also available online. Last accessed April 04, 2014. 

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico



Compatibilidad del antígeno leucocitario humano y las fuentes de células madre hematopoyéticas

Aspectos generales del antígeno leucocitario humano

Para que el TCH alogénico sea exitoso, es esencial la compatibilidad apropiada entre donantes y receptores de antígeno leucocitario humano (TCH) en el principal complejo de histocompatibilidad ubicado en el cromosoma 6 (ver el Cuadro 1).

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Complejo del antígeno leucocitario humano (HLA); el dibujo muestra los brazos largo y corto del cromosoma 6 con la región de los HLA ampliada, que incluye los alelos  A, B y C de la clase I, y los alelos DP, DQ y DR de la clase II.
Figura 1. Complejo HLA. Cromosoma humano 6 con amplificación de la región del antígeno leucocitario humano (HLA). Se muestran las ubicaciones específicas de los locus del HLA para la clase de alelos l B, C y A y para la clase de alelos ll DP, DQ y DR.


La clase I de HLA (A, B, C, etc.) y la clase II de alelos (DRB1, DQB1, DPB1, etc.) son sumamente polimorfos; por consiguiente, encontrar donantes apropiadamente no emparentados compatibles es un reto para algunos pacientes, especialmente los de ciertos grupos raciales (por ejemplo, afroamericanos e hispanos).[1] Dado que los hermanos plenos de pacientes de cáncer tienen una probabilidad de 25% de tener HLA compatible, ellos fueron la fuente preferida de células madre hematopoyéticas alogénicas. Las técnicas serológicas tempranas de evaluación del HLA definieron varios HLA, pero metodologías más precisas de ADN han mostrado incompatibilidades alélicas del HLA hasta en 40% de los HLA compatibles serológicamente. Estas diferencias son clínicamente pertinentes porque el uso de donantes con incompatibilidades alélicas afecta la supervivencia y las tasas de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en un grado similar a los pacientes con incompatibilidades de antígeno.[2] Como resultado, la tipificación del HLA del ADN basada en el nivel de alelos es estándar cuando se eligen donantes no emparentados.

Cuadro 1. Grado de tipificación del antígeno leucocitario humano usado para las distintas fuentes de células madre hematopoyéticasa, b
 Antígenos de clase I  Antígenos de clase II 
Fuente de células madre HLA A HLA B HLA C HLA DRB1 HLA DQB1 HLA DPB1
Hermano compatible MO/CMSP AntígenoAntígenoOpcionalAlelo
Hermano compatible/Otro donante emparentadoc MO/CMSP AleloAleloAleloAleloOpcionalOpcional
Donante no emparentado MO/CMSP AleloAleloAleloAleloOpcionalOpcional
Sangre del cordón umbilical no emparentada Antígeno (Alelo opcional)Antígeno (Alelo opcional)Alelo opcionalAleloOpcionalOpcional

MO = médula ósea; CMSP = células madre de sangre periférica.
aAntígeno HLA: método de baja resolución definido serológicamente para precisar una proteína del HLA. Se diferencia de la tipificación alélica la mitad de las veces. Se designa por los dos primeros números (es decir, HLA B 35:01 — el antígeno es HLA B 35—).
bAlelo de HLA: método de resolución más alta para definir proteínas únicas del HLA por la tipificación de su gen mediante secuenciación u otros métodos basados en el ADN que detectan diferencias únicas. Se designa por lo menos por cuatro números (es decir, HLA B 35:01).
cPadre, primo, etc., con un fenotipo compatible o un HLA casi completamente compatible.

Cuadro 2. Definiciones de los números que describen la compatibilización de antígenos y alelos del antígeno leucocitario humano (HLA)
Si los antígenos y alelos del HLA son compatibles Entonces se considera que el donante tiene este tipo de compatibilidad 
A, B y DRB16/6
A, B, C y DRB18/8
A, B, C, DRB1 y DQB110/10
A, B, C, DRB1, DQB1 y DPB112/12

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano de hermanos y donantes emparentados

El donante emparentado que más se utiliza es un hermano de los mismos padres que tenga como mínimo el mismo HLA para HLA A, HLA B y HLA DRB1 a nivel de antígeno. Dada la distancia en el cromosoma 6 entre HLA A y HLA DRB1, hay aproximadamente una posibilidad de 1% de que se presente un episodio cruzado en una posible compatibilidad entre hermanos. Debido a que un episodio cruzado podría incluir el HLA C y dado que los padres pueden compartir HLA que en realidad difieren a nivel de alelos, muchos centros realizan la tipificación alélica de los posibles hermanos donantes en todos los antígenos clave de HLA (HLA A, B, C y DRB1). Cualquier donante emparentado que no es un hermano pleno se debería someter a una tipificación completa del HLA porque los haplotipos similares de distintos padres podrían diferir a nivel de alelos. Aunque en algunos estudios se usaron indistintamente donantes emparentados con un solo antígeno no compatible (5/6 del antígeno compatible) con hermanos donantes compatibles en el pasado, en un estudio grande del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) sobre receptores pediátricos de un TCH, se observó que el uso de donantes emparentados que no son hermanos, con 5/6 de antígeno compatible dio como resultado tasas de GVHD y supervivencia general equivalente a una compatibilidad alélica 8/8 con donantes no emparentados y una supervivencia ligeramente inferior en comparación con hermanos completamente compatibles.[3]

Consideraciones para la compatibilidad de antígeno leucocitario humano de donantes no emparentados

Se logran resultados óptimos en trasplante de médula ósea alogénica de donantes no emparentados cuando los pares de antígenos en HLA A, B, C y DRB1 del donante y el receptor se compatibilizan a nivel de alelos (denominada compatibilidad 8/8).[4] Una única desigualdad de antígeno/alelo en cualquiera de estos antígenos (compatibilidad 7/8) disminuye la probabilidad de supervivencia entre 5 y 10%, con un aumento similar en la cantidad de GVHD significativamente agudas (grados III–IV).[4] De estos cuatro pares de antígenos, en diferentes informes se observaron desigualdades en HLA A, C y DRB1 que posiblemente estén mucho más relacionadas con la mortalidad que los otros antígenos [2,4,5] pero, como las diferencias en el resultado son pequeñas e incongruentes, en la actualidad se hace muy difícil concluir que se puede elegir una desigualdad más favorable al elegir un tipo de desigualdad de antígeno sobre otra. Muchos grupos intentan definir antígenos o pares específicos de antígenos que se relacionan con un resultado deficiente, pero tales estudios exigen contar con un gran número de pacientes y la exclusión de antígenos o pares de antígenos específicos para la elección del donante no se practica ampliamente.

Aunque se entiende bien que las desigualdades en la clase II de antígeno DRB1 aumentan la GVHD y empeoran la supervivencia,[5] la necesidad de compatibilizar otra clase importante de antígenos de clase II, DQB1 y DPB1, es objeto de polémica. Las desigualdades en DQB1 se relacionaron con aumentos significativos de GVHD aguda,[6] pero estudios posteriores no revelaron una diferencia en la supervivencia general.[4] Muchos centros adoptaron una política para intentar compatibilizar el DQB1 de los pacientes, además de los otros cuatro pares de antígenos; por lo tanto, las compatibilizaciones completas que se logran mediante este abordaje se denominan compatibilizaciones de HLA 10/10. Tal compatibilidad es posible para un porcentaje alto de pacientes debido al fuerte desequilibrio del enlace entre DRB1 y DQB1, que resulta en que muchos donantes compatibles 8/8 también son compatibles 10/10. Las desigualdades en DPB1 también mostraron que conducen a un aumento de GVHD sin cambio en la supervivencia.[7,8] Si bien en algunos centros se intenta compatibilizar el DPB1 (compatibilidad 12/12), ello resulta un reto porque debido al menor desequilibrio del enlace, solo cerca de 15% de las compatibilidades 10/10 también serán compatibilidades 12/12. No se han realizado estudios que muestren si es mejor una desigualdad en DQB1 en comparación con una en DPB1. En un estudio en el que se agrupó antígenos DPB1 en grupos permisivos, permitió que se eligiera una armonización favorable de DPB1 hasta en 50% de los pacientes con compatibilizaciones 10/10,[9] pero este sistema de clasificación todavía no se acepta generalmente.

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En el gráfico se muestra la duplicación del alelo HLA y el tipo de compatibilidad entre el donante y el receptor; una compatibilidad alélica (0201 y 0401 tanto para el donante como para el receptor); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0201 para el donante, 0401 para el receptor), que se muestran con una flecha en la dirección que favorece la GVHD (GVH-O); una incompatibilidad (0201 tanto para el donante como para el receptor y 0401 para el donante, 0201 para el receptor), que se muestra con una flecha en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y una incompatibilidad bidireccional (0201 para el donante, 0301 para el receptor y 0401 tanto para el donante como para el receptor), que se muestra con flechas en dos direcciones: una en la dirección que favorece el rechazo (R-O) y otra en la dirección que favorece la GVHD (GVH-O).
Figura 2. La duplicación del alelo HLA en un donante o un receptor produce compatibilidad "parcial" e incompatibilidad que se presentará en dirección que favorece la GVHD (GVH-O) o en dirección que favorece el rechazo (R-O).


Si un donante o un receptor tiene una duplicación de uno de los alelos HLA, presentará una compatibilidad "parcial" y una incompatibilidad en una sola dirección. En la figura 2 se ilustra que estas incompatibilidades se producirán en una dirección que favorece la GVHD (GVH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Al comparar a donantes no emparentados con compatibilidad 8/8 con donantes con incompatibilidad 7/8 en dirección GVH-O, con incompatibilidad 7/8 en dirección R-O o con incompatibilidad 7/8 en ambas direcciones, la incompatibilidad en dirección R-O conduce a tasas de GVHD de grado III y IV, similares a las de 8/8 y mejores que las de las otras dos combinaciones. Se prefiere la incompatibilidad 7/8 solo en dirección R-O a las incompatibilidades GVH-O y bidireccionales.[10] Es importante notar que esta observación en donantes no emparentados difiere de las observaciones en receptores de sangre del cordón umbilical incluidas más abajo.

Consideraciones para la compatibilidad del antígeno leucocitario humano y dosis celulares para un trasplante de células hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical no emparentado

Otra fuente de células madre hematopoyéticas que generalmente se usa es la sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado que se cosecha de placentas de donantes momentos después del parto y se criopreserva, se tipifica el HLA y se almacena. El trasplante de sangre del cordón umbilical de un donante no emparentado ha tenido éxito con requisitos de compatibilidad de HLA menos estrictos en comparación con los de los donantes estándar emparentados o no emparentados, probablemente debido a la limitada exposición del antígeno en el útero y la composición inmunitaria diferente. La compatibilidad de la sangre del cordón umbilical se realiza en general a un nivel intermedio para HLA A y B, y a nivel del alelo (resolución alta) para DRB1. Esto significa que solo se necesita armonizar seis antígenos para elegir las unidades para el trasplante. Aunque se obtienen mejores resultados cuando se usan compatibilidades 6/6 o 5/6 de HLA,[11] se lograron TCH exitosos incluso con compatibilidades de unidades 4/6 o menores en muchos pacientes. En un estudio grande de CIBMTR/Eurocord, una mejor compatibilidad a nivel alélico con ocho antígenos (compatibilidad de HLA C, A, B y DRB1) produjo menos mortalidad relacionada con el trasplante y mejor supervivencia. El mejor resultado se observó con la compatibilidad alélica 8/8 versus las compatibilidades 4/8 a 7/8; la supervivencia de los pacientes con cinco o más incompatibilidades alélicas fue deficiente. Los pacientes que recibieron sangre del cordón umbilical con compatibilidad 8/8 no necesitaron dosis mayores de células para lograr un mejor resultado, pero aquellos con 1 a 3 incompatibilidades alélicas presentaron menor mortalidad relacionada con el trasplante, con recuentos totales de células nucleadas mayores de 3 × 107/kg y aquellos con cuatro incompatibilidades alélicas, necesitaron un recuento total de células nucleadas mayor de 5 × 107/kg para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[12] En muchos centros se tipificarán hasta 10 alelos y se usará la mejor compatibilidad posible, pero el efecto del DQB1 no armonizado no ha demostrado afectar el resultado. Las dosis más altas de células en las unidades de sangre del cordón umbilical mostraron mejorar los resultados cuando no se hace la tipificación a nivel alélico, particularmente, cuando las unidades tienen grados más altos de desigualdad del HLA. En un estudio, se observó que la supervivencia de los receptores de cordones umbilicales compatibles con dosis de células mayores de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg de peso del receptor es similar a un cordón de receptores compatibles 5/6 que reciben una dosis de células de 2,5 a 5 × 107 de células totales nucleadas/kg. Aunque no hubo una mejoría clara de la supervivencia con dosis celulares por encima de 5 × 107 de células totales nucleadas/kg, las dosis más altas de células mejoraron los resultados para todos los niveles de desigualdad de HLA.[13]

En ocasiones, al igual que los donantes no emparentados, los individuos pueden tener HLA duplicados (por ejemplo, el HLA A es 01 en ambos cromosomas). Cuando esto sucede en el producto de un donante y el antígeno es compatible con uno de los antígenos del receptor, la respuesta inmunitaria del receptor considerará los antígenos del donante como compatibles (compatibles, en dirección de rechazo), pero la respuesta inmunitaria del donante considerará una incompatibilidad con el receptor (incompatibilidad en dirección de la GVHD). Este tipo único de incompatibilidad parcial ha mostrado ser importante en los resultados del trasplante de sangre del cordón umbilical. Las incompatibilidades que son solo en dirección de la GVHD (GVH-O) producen menor mortalidad relacionada con el trasplante y mortalidad general, en comparación con aquellos con incompatibilidades solo en dirección del receptor (R-O).[14] Las incompatibilidades R-O tienen resultados similares a aquellos causados por las incompatibilidades bidireccionales.[15] Las recomendaciones actuales para los centros de trasplante son preferir las incompatibilidades GVH-O sobre las incompatibilidades bidireccionales R-O.

Hay dos aspectos del TCH con sangre del cordón que lo hicieron más ampliamente aplicable. Primero, dado que un procedimiento puede ser exitoso con múltiples desigualdades de HLA, más de 90% de pacientes de una amplia gama de grupos étnicos pueden encontrar al menos una unidad de sangre del cordón umbilical compatibilizada 4/6; ello facilita un método para llevar a cabo TCH en poblaciones que tradicionalmente no han tenido opciones de TCH por presentar haplotipos poco comunes de HLA.[1,16] Segundo, como se mencionó anteriormente, la dosis adecuada de células (2–3 × 107 de células totales nucleadas/kg y 1,7 × 105 + células CD34/kg, como mínimo) mostró que se relaciona con una mejoría de la supervivencia.[17,18] Por lo general, se usan células totales nucleadas para juzgar las unidades porque las técnicas para medir las dosis de CD34+ no se han estandarizado. Dado que hasta las unidades grandes de sangre del cordón umbilical solo son capaces de proveer estas dosis mínimas a los receptores que pesan de 40 a 50 kg, el TCH con sangre del cordón se concentró en sus comienzos principalmente en los niños más pequeños. Los estudios posteriores revelaron que esta barrera de tamaño se podría superar al usar dos unidades de sangre del cordón umbilical mientras cada una de las unidades tuviera por lo menos una compatibilidad 4/6 de HLA con el receptor; dado que dos cordones umbilicales dan lugar a dosis de células mucho mayores, el trasplante de sangre del cordón se utiliza ahora ampliamente para niños y adultos de mayor tamaño.[19] Los estudios realizados en un solo centro indicaron que el uso de dos unidades de sangre del cordón umbilical puede reducir la recaída en pacientes con neoplasias malignas; sin embargo, esto no se ha validado en estudios multicéntricos.[20] Se observó que los grados II a IV de GVHD aguda son más altos cuando se usan dos unidades de sangre del cordón umbilical en lugar de una; pero no se ha observado que aumente la mortalidad relacionada con el trasplante.[21] En un estudio en el que se compararon pacientes adultos y pacientes pediátricos mayores sometidos a trasplantes con doble compatibilidad 4/6 a 6/6 de sangre del cordón umbilical o médula ósea/CMSP no emparentadas mostró que la supervivencia es equivalente.[22]

Comparación de productos de células madre

En la actualidad, los tres productos de células madre que se usan tanto para donantes emparentados como no emparentados son médula ósea, células madre de sangre periférica (CMSP) y sangre del cordón umbilical. Además, se pueden agotar las células T de la médula ósea o las CMSP mediante varios métodos y el producto de la célula madre resultante tiene propiedades muy diferentes. Por último, el HLA parcialmente compatible (la mitad o más de antígenos [haploidénticos]) de médula ósea o CMSP se pueden utilizar después del agotamiento in vitro o in vivo de las células T, y este producto también se comporta de modo diferente a otros productos de células madre. En el Cuadro 3, se presenta una comparación de productos de células madre.

Cuadro 3. Comparación de productos de células madre hematopoyéticas
 CMSP MO Sangre del cordón umbilical MO o CMSP con agotamiento de células T MO o CMSP con agotamiento de células T haploidénticas 
Contenido de células T AltoModeradoBajoMuy bajoMuy bajo
Contenido de CD34+ Moderado a altoModeradoBajo (pero potencia más alta)Moderado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la recuperación de neutrófilos Rápido (13–25 d)Moderado (15–25 d)Lento (16–55 d)Moderado (15–25 d)Moderado (15–25 d)
Riesgo temprano de infecciones después del TCH, VEB-TLP Bajo a moderadoModeradoAltoMuy altoMuy alto
Riesgo de rechazo del injerto BajoBajo a moderadoModerado a altoModerado a altoModerado a alto
Tiempo hasta la reconstitución inmunitariaa Rápido (6–12 m)Moderado (6–18 m)Lento (6–24 m)Lento (6–24 m)Lento (9–24 m)b
Riesgo de GVHD aguda ModeradoModeradoModeradoBajoBajo
Riesgo de GVHD crónica AltoModeradoBajoBajoBajo

CMSP = células madre de sangre periférica; GVHD = enfermedad de injerto contra huésped; MO = médula ósea; TCH = trasplante de células hematopoyéticas; VEB-TLP = virus de Epstein-Barr relacionado con trastorno linfoproliferativo.
aAsumiendo que no se presente GVHD. Si los pacientes presentan GVHD, se demora la reconstitución inmunitaria hasta la resolución de la GVHD y la interrupción de la supresión inmunitaria.
bSi se utiliza un donante haploidéntico, puede pasar un período incluso más largo hasta la reconstitución inmunitaria.

Las diferencias principales entre los productos se relacionan con el número de células T y de células CD34+ del progenitor que estén presentes; en las CMSP están presentes cantidades muy altas de células T, cantidades intermedias en la médula ósea, y cantidades bajas en células de sangre del cordón umbilical y los productos de células T agotadas. Los pacientes que reciben productos de células T agotadas o sangre del cordón umbilical tienen, en general, una recuperación hematopoyética más lenta, mayor riesgo de infecciones, reconstitución inmunitaria tardía, aumento del riesgo de fracaso del injerto y mayor riesgo de virus de Epstein-Barr (VEB) relacionado con un trastorno linfoproliferativo. Esto se contrarresta con tasas más bajas de GVHD y la capacidad de ofrecer un trasplante a pacientes para los que no se dispone de una compatibilidad total del HLA disponible. Las dosis más altas de células T y otras células en las CMSP resultan en una recuperación de neutrófilos y reconstitución inmunitaria rápidas, pero también presentan un aumento en las tasas de GVHD crónica.

Hay solo unos pocos estudios en los que se comparan directamente los resultados de diferentes fuentes o productos de células madre en pacientes pediátricos. En un estudio retrospectivo de un registro de pacientes pediátricos sometidos a TCH por leucemia aguda, se compararon aquellos que recibieron médula ósea de un donante emparentado con quienes recibieron CMSP de un donante emparentado. Aunque las cohortes de receptores de médula ósea y CMSP diferían un poco en sus perfiles de riesgo, después de la corrección estadística, un aumento de riesgo de GVHD y mortalidad por trasplante relacionados con CMSP condujo a una supervivencia más precaria en el grupo de CMSP.[23] En un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se compararon 90 niños que recibieron CMSP con 571 niños que recibieron médula ósea; en el estudio se confirmó mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a la GVHD y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP.[24] Estos informes, combinados con una falta de estudios prospectivos que comparen médula ósea y CMSP condujeron a que en la mayoría de los protocolos de trasplante pediátricos se prefiera médula ósea en lugar de CMSP de donantes emparentados. Para quienes necesitan donantes no emparentados, la Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) completó recientemente un ensayo grande en el que se aleatorizó médula ósea y CMSP e incluyó a pacientes pediátricos; este mostró que la supervivencia general fue idéntica al usar cualquier fuente, pero las tasas de GVHD crónica fueron significativamente más altas en el grupo de CMSP.[25] Con la finalidad de determinar si la médula ósea o la sangre del cordón no emparentadas son mejores, en un estudio retrospectivo del CIBMTR de pacientes de leucemia linfoblástica aguda infantil sometidos a TCH, se comparó a quienes recibieron alelos de HLA compatibles 8/8 de médula ósea de donantes no emparentados con quienes recibieron sangre del cordón umbilical de donantes no emparentados.[11] El análisis demostró que la mejor supervivencia se observó en los receptores de HLA de sangre del cordón compatibilizada 6/6; la supervivencia después de un HLA de sangre del cordón compatibilizado 8/8 de donantes no emparentados resultó ligeramente menor y fue estadísticamente idéntica a la de los pacientes que recibieron unidades de HLA de sangre del cordón compatibles 5/6 y 4/6. Con base en estos estudios, la mayoría de los centros de trasplante consideran que la médula ósea compatible de hermanos es la fuente preferida de células madre o productos de células madre. Si no se dispone de un donante fraterno, la médula ósea o las CMSP de un donante no emparentado plenamente compatible, o HLA compatible (4/6 a 6/6) de médula ósea conducen a una supervivencia similar. A pesar de que los estudios de adultos con células T agotadas de médula ósea o CMSP de donantes no emparentados han mostrado resultados similares a los abordajes sin agotamiento de células T, no se han realizado ensayos pediátricos grandes de estudios retrospectivos que comparen células T agotadas de médula ósea o CMSP compatibles o haploidénticos.

Trasplantes de células hematopoyéticas haploidénticos

En los primeros estudios de TCH se observaron porcentajes progresivamente más altos de pacientes con GVHD grave y supervivencia más baja a medida que aumentaron las desigualdades de HLA entre donantes y receptores.[26] Los estudios demostraron aún más que, incluso con números muy altos de donantes no emparentados en los registros, los pacientes con haplotipos de HLA poco frecuentes y los pacientes con ciertos orígenes étnicos (por ejemplo, hispano, afroamericano, isleño del Pacífico asiático, etc.) tienen probabilidades bajas de lograr los grados deseados de compatibilidad del HLA (compatibilidad alélica 7/8 u 8/8).[1]

Para permitir el acceso al TCH de los pacientes sin opciones de tener un donante con HLA compatible, los investigadores formularon técnicas que permiten el uso de hermanos, padres u otros familiares que comparten un solo haplotipo del complejo del HLA con el paciente y son, por lo tanto, compatibilidades "medias". La mayoría de los abordajes formulados hasta la fecha dependen del agotamiento intensivo de células T del producto antes de la infusión en el paciente. El reto principal relacionado con este enfoque estriba en la depresión inmunitaria intensiva con la demora de la recuperación inmunitaria. Esto puede dar lugar a infecciones mortales,[27] aumento de riesgo de VEB-trastorno linfoproliferativo y tasas altas de recaída.[28] En general, ello condujo a una supervivencia inferior en comparación con el TCH compatible y dio como resultado que el procedimiento solo se lleve a cabo en centros académicos grandes con un foco específico de investigación que apunta al estudio y desarrollo de este enfoque.

Los abordajes actuales evolucionan rápidamente y dan lugar a un mejor resultado: algunos grupos pediátricos notifican una supervivencia similar a la de los abordajes estándar.[29,30] Las técnicas más nuevas de agotamiento de células T y de reañadido de poblaciones celulares específicas (es decir, selección negativa de CD3/19), pueden disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante.[31] Los regímenes de toxicidad reducida condujeron a una mejoría de la supervivencia, los mejores cuidados médicos de apoyo redujeron las probabilidades de morbilidad por infección o VEB-trastorno linfoproliferativo;[32] algunas combinaciones de pacientes y donantes que tienen desigualdades específicas de receptores tipo inmunoglobulina de las células citolíticas naturales mostraron una disminución de la probabilidad de recaída (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH). Por último, técnicas como las del uso del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) prepararon la médula ósea y las CMSP con el agotamiento de anticuerpos basados en células T después del trasplante [33] o con ciclofosfamida después del TCH (agotamiento quimioterapéutico de células T) [34] hicieron que estos procedimientos fueran más accesibles para los centros porque no se usa el procesamiento costoso y complicado necesario para el agotamiento tradicional de células T. La supervivencia notificada usando muchos tipos diferentes de abordajes haploidénticos oscila entre 25 y 80% según la técnica usada y el riesgo del paciente sometido al procedimiento.[28,29,33,34] Todavía no se ha determinado si los enfoques haploidénticos son superiores a los de la sangre del cordón umbilical u otras fuentes de células madre para un grupo determinado de pacientes porque todavía no se han realizado estudios comparativos.[28]

Efectos inmunoterapéuticos del trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Efecto de injerto contra leucemia (ICL)

Los primeros estudios sobre el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) se centraron en la administración de regímenes preparatorios mielodepresores seguidos de "rescate" del sistema hematopoyético con médula ósea autógena o alogénica. Los investigadores indicaron rápidamente que los enfoques alogénicos conducían a una reducción del riesgo de recaída causada por una reacción inmunoterapéutica del nuevo injerto de médula ósea contra los antígenos tumorales. Este fenómeno llegó a denominarse efecto de injerto contra leucemia (ICL) o injerto contra tumor (ICT), y se observó que se relacionaba con desigualdades tanto mayores como menores en los antígenos HLA. El efecto ICL representa un reto para su uso terapéutico debido a una fuerte relación entre ICL y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Para los abordajes estándar de TCH, las tasas de supervivencia más altas se relacionaron con la GVHD leve o moderada (grado general I o II) en comparación con pacientes sin GVHD que experimentan más recaídas o pacientes con GVHD grave que experimentan mayor mortalidad relacionada con el trasplante.

La comprensión de cuándo se presenta el efecto ICL y cómo usar el ICL en condiciones óptimas representa un reto. Un método de estudio consiste en comparar tasas de recaída y supervivencia entre pacientes sometidos a un TCH mielodepresor con donaciones autógenas frente a donaciones alogénicas para una enfermedad determinada. En este entorno, se observó una ventaja clara cuando se usan abordajes alogénicos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia mieloide aguda (LMA), la leucemia mielógena crónica (LMC) y el síndrome mielodisplásico (SMD). Para la LLA y la LMA específicamente, los abordajes de TCH autógeno para la mayoría de los grupos de pacientes de riesgo alto mostraron resultados similares a la quimioterapia, mientras que los abordajes alogénicos fueron superiores.[35,36] Los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) o linfoma no Hodgkin (LNH) generalmente evolucionan mejor con los abordajes autógenos, aunque puede haber una función para los enfoques alogénicos en el caso del linfoma linfoblástico recidivante, el linfoma que responde precariamente a la quimioterapia o el linfoma que recae después de un TCH autógeno.[37]

Del uso de regímenes preparatorios de intensidad reducida surgieron conocimientos adicionales del beneficio terapéutico de ICL/ICT para determinadas enfermedades (para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Principios de los regímenes preparatorios para un TCH). Este método de trasplante depende del efecto ICL porque la intensidad del régimen preparatorio no es suficiente para lograr la cura en la mayoría de los casos. Aunque hay estudios que mostraron un beneficio para los pacientes que se someten a este abordaje porque no son aptos para un trasplante estándar,[38] este enfoque no se usó usado para la mayoría de los niños con cáncer que necesitan un TCH porque generalmente se pueden administrar de forma inocua métodos mielodepresores a los pacientes de cáncer infantil.

Uso de infusiones de linfocitos de un donante o interrupción temprana de la inmunodepresión para mejorar el efecto injerto contra leucemia

Se puede utilizar el ICL terapéuticamente mediante la infusión de células después del trasplante que se dirigen de modo específico e inespecífico a un tumor. El abordaje más común es el uso de infusiones de linfocitos de un donante (ILD). Este enfoque se apoya en la persistencia del injerto de células T de donantes después del trasplante para prevenir el rechazo de los linfocitos infundidos de donantes para inducir el ICL. La ILD terapéutica da lugar a respuestas fuertes en pacientes de LMC que recaen después del trasplante (60 a 80% entran en remisión a largo plazo),[39] pero las respuestas de otras enfermedades (LMA y LLA) han sido menos enérgicas, con solo 20 a 30% de supervivencia a largo plazo.[40] El efecto ICL funciona de modo precario en pacientes de leucemia aguda que recaen temprano y que tienen grados altos de enfermedad activa. La recaída tardía (>6 meses después del trasplante) y el tratamiento de los pacientes hacia la remisión completa con quimioterapia antes de ICL se relacionaron con mejores desenlaces.[41] También se estudiaron infusiones de ILD modificadas para mejorar el efecto ICL u otras células de donantes (células citolíticas naturales [CN], etc.), pero este método todavía no se ha adoptado de manera general.

Otro método de administración terapéutica del ICL es la interrupción rápida de la depresión inmunitaria después del TCH. En algunos estudios se han programado disminuciones progresivas más rápidas de la depresión inmunitaria sobre la base del tipo de donante (donantes emparentados más rápidamente que donantes no emparentados debido al riesgo de GVHD) y otros aplicaron medidas sensibles de concentraciones bajas de células persistentes del receptor ("quimerismo" del receptor) o enfermedad residual mínima para evaluar el riesgo de recaída y desencadenar disminuciones rápidas de la depresión inmunitaria. En algunos pacientes trasplantados, tanto de LLA como de LMA, se probó una combinación de suspensión temprana de la depresión inmunitaria después del TCH con el agregado de ICL para prevenir la recaída de pacientes con riesgo alto de recaída debido al quimerismo persistente o evolutivo del receptor. Para los pacientes de LLA, en un estudio se encontró un aumento del quimerismo del receptor en 46 de 101 pacientes. Treinta uno de esos pacientes se sometieron a suspensión de la depresión inmunitaria y una porción pasó a recibir ILD si no se presentó GVHD. Este grupo tuvo una supervivencia de 37% en comparación con 0% en los 15 pacientes que no se sometieron a este abordaje (P <0,001).[42] Entre los pacientes de LMA después del TCH, cerca de 20% experimentaron quimerismo mixto después del TCH y se identificaron como de riesgo alto. De estos, 54% sobrevivieron si se sometieron a la suspensión de la depresión inmunitaria, con ILD o sin esta; no hubo ningún sobreviviente entre los que no se sometieron a este tratamiento.[43]

Otros abordajes en evaluación

Función de las desigualdades de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el trasplante de células hematopoyética

Las células CN de un donante en el entorno posterior a un TCH mostraron favorecer el injerto, disminuir la GVHD , reducir la recaída de neoplasias malignas hematológicas y mejorar la supervivencia.[44-46] La función de las células CN se modula por las interacciones con varias familias de receptores, incluso los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina activadores e inhibidores. El efecto de los receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el entorno de un TCH alogénico depende de la expresión de inhibidores de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en las células CN derivadas de donantes, y de la presencia o ausencia de moléculas de HLA de clase I (ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina) en las células leucémicas y normales del receptor. Normalmente, la presencia de ligandos de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina específicos que interactúan con las moléculas inhibitorias apareadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina previene el ataque de las células CN a las células sanas. En el entorno del trasplante alogénico, las células leucémicas del receptor difieren genéticamente de las células CN del donante y pueden no tener el ligando inhibitorio de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina apropiado. Esta desigualdad de ligando y receptor permite que se lleve a cabo la destrucción de las células leucémicas del receptor basada en células CN en el caso de ciertas combinaciones genéticas de donante-receptor.

La observación original de reducción de recaída con ciertas combinaciones de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina se realizó en el entorno de un trasplante haploidéntico de células T agotadas y fue más sólida después de un TCH para LMA.[45,47] Junto con la reducción de la recaída, en estos estudios se indicó una disminución de GVHD con combinaciones apropiadas de receptor-ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina. Muchos estudios posteriores no detectaron efectos de un TCH en la supervivencia con un receptor citolítico tipo inmunoglobulina incompatible cuando se utilizaron métodos estándar de trasplante;[48,49] ello condujo a concluir que el agotamiento de células T puede ser necesario para eliminar otras formas de interacciones celulares inhibitorias. Se ha observado una disminución de la recaída y mejor supervivencia con incompatibilidad de ligando de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina de donante/receptor después de un TCH de sangre del cordón umbilical, que es un procedimiento con agotamiento relativo de células T.[50,51] En contraste con esta noción, en un estudio se mostró que algunas combinaciones no armonizadas de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina (receptor activador KIR2DS con el ligando C1 del HLA) pueden conducir a una disminución de recaída de LMA después de un TCH sin agotamiento de células T.[52] La función de la incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina en el TCH con donantes hermanos y en enfermedades diferentes a la LMA es objeto de polémica.[29,53]

Un reto actual relacionado con el campo de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina es que se utilizaron varios enfoques diferentes para determinar qué es un receptor citolítico tipo inmunoglobulina compatible e incompatible.[47,54] La estandarización de la clasificación y los estudios prospectivos deberían ayudar a aclarar la utilidad e importancia de este enfoque. Actualmente, debido a que un número limitado de centros realiza TCH haploidénticos y a que los datos sobre TCH de sangre del cordón umbilical son preliminares, la mayoría de los programas de trasplante no usan receptores citolíticos tipo inmunoglobulina no compatibles como parte de su estrategia de elección de donantes. La compatibilidad total un TCH se considera lo más importante para el desenlace; las consideraciones de incompatibilidad de receptores citolíticos tipo inmunoglobulina siguen siendo secundarias.

Trasplante de células citolíticas naturales

Las infusiones de células citolíticas naturales (CN) se han estudiado como método de tratamiento de pacientes de riesgo alto y pacientes en consolidación de la remisión debido al bajo riesgo de GVHD y su demostrada eficacia para reducir la recaída en los entornos posteriores a TCH haploidénticos. El grupo de la University of Minnesota no logró demostrar inicialmente la eficacia con células CN autógenas, pero encontró que una terapia inmunodepresora intensiva seguida de CN haploidénticas purificadas y mantenimiento con IL-2 condujo a la remisión en 5 de 19 pacientes de LMA de riesgo alto.[55] Los investigadores del St. Jude Children Research Hospital trataron a 10 pacientes de LMA de riesgo intermedio que habían completado la quimioterapia y estaban en remisión con inmunodepresión de dosis bajas seguida de infusiones de células CN haploidénticas e IL-2 para la consolidación.[56] Se notó la expansión de las células CN en los nueve pares de donante/receptor con receptores citolíticos tipo inmunoglobulina incompatibles. Los 10 niños permanecieron en remisión a los 2 años. Está en marcha un estudio de seguimiento de fase II, así como muchas investigaciones sobre el tratamiento con células CN para algunos de tipos de cáncer.

Principios de los regímenes preparatorios para un trasplante de células hematopoyéticas alogénico

En los días inmediatamente anteriores a la infusión del producto de células madre (médula ósea, célula madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical), los receptores de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) reciben quimioterapia o inmunoterapia combinada a veces con radioterapia. Esto se denomina régimen preparatorio y la intención original de este tratamiento fue lograr lo siguiente:

  • Crear espacio para la médula ósea en el receptor para que se injerten las células del donante.
  • Deprimir el sistema inmunitario o eliminar las células T del receptor para reducir al mínimo el riesgo de rechazo.
  • Tratar el cáncer de manera intensiva (si estuviera presente) con terapia con megadosis de sustancias activas con la intención de superar la resistencia al tratamiento.

A partir del reconocimiento de que las células T del donante pueden facilitar el injerto y destruir tumores mediante los efectos de injerto contra leucemia (evitando la necesidad de crear espacio para la médula ósea y tratar intensivamente el cáncer), se formularon abordajes de TCH de intensidad reducida o intensidad mínima que se enfocan en la depresión inmunitaria en lugar de la mielodepresión. La menor toxicidad resultante relacionada con estos regímenes condujo a tasas más bajas de mortalidad relacionada con el trasplante y una mayor expansión de la elegibilidad para un TCH alogénico para individuos mayores y pacientes más jóvenes con comorbilidades anteriores al TCH que los ponen en riesgo de toxicidad grave después de los enfoques estándar de TCH.[57] Los numerosos regímenes preparatorios disponibles en loa actualidad varían enormemente en el grado de inmudepresión y mielodepresión que causan; los regímenes de intensidad más baja dependen en gran medida de un fuerte efecto de injerto contra tumor.

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Figura 2; el diagrama muestra algunos regímenes preparatorios que se usan con frecuencia en  TCH pediátricos, categorizados según las definiciones actuales como no mielosupresor, de intensidad reducida o mielosupresor.
Figura 3. Regímenes preparatorios seleccionados usados con frecuencia para el TCH pediátrico categorizados por definiciones actuales de ausencia de mielodepresión, mielodepresión de intensidad reducida o mielodepresión. Aunque FLU más treosulfano y FLU más busulfano (dosis completa) se consideran abordajes mielo depresores, algunos se refieren a ellos como regímenes de toxicidad reducida.


Si bien estos regímenes representan un amplio espectro de varios grados de mielodepresión e inmunodepresión, se categorizaron clínicamente en las tres principales categorías siguientes:[58]

  • Mielodepresores: abordajes intensivos que causan pancitopenia irreversible y necesitan del rescate de células madre para reinstaurar la hematopoyesis.
  • No mielodepresores: regímenes que causan citopenias mínimas y no exigen el apoyo de células madre.
  • Condicionamiento de intensidad reducida: regímenes de intensidad intermedia que no responden a las definiciones de los regímenes mielodepresores o no mielodepresores.

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Figura 3; el gráfico muestra la clasificación de los regímenes de condicionamiento según la duración de la pancitopenia y la necesidad de apoyo de células madre; el gráfico muestra los regímenes mieloablativos, los regímenes no mieloablativos y los regímenes de intensidad reducida.
Figura 4. Clasificación de los regímenes de condicionamiento en tres categorías según la duración de la pancitopenia y el requisito de apoyo de células madre. Los regímenes mielodepresores (MD) producen pancitopenia irreversible y requieren del apoyo de células madre. Los regímenes no mielodepresores (NMD) producen citopenia mínima y no exigen el apoyo de células madre. Los regímenes de intensidad reducida (RIC) son regímenes que no se pueden clasificar como MD o NMD.[58] Reproducido deBiology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen 15 (Issue 12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, páginas 1628-1633, Derechos de autor 2009, con permiso de Elsevier.


El uso de regímenes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores está bien establecido para adultos mayores que no pueden tolerar los abordajes mielodepresores más intensivos,[59-61] pero solo se estudió con estos abordajes a un puñado de pacientes más jóvenes con neoplasias malignas.[62-66] Un estudio grande del Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium identificó a pacientes con riesgo alto de mortalidad relacionada con un trasplante con regímenes mielodepresores (por ejemplo, antecedentes de un trasplante previo con mielodepresión, disfunción orgánica grave o infección fúngica invasiva activa) tratados con éxito con un régimen de intensidad reducida.[38] La mortalidad relacionada con un trasplante fue baja en este grupo de riesgo alto y la mayoría de los pacientes con enfermedad mínima o no detectable en el momento del trasplante gozaron de una supervivencia a largo plazo. Debido a que los riesgos de recaída son más altos con estos enfoques, su aplicación en el entorno pediátrico se limita en la actualidad a pacientes no aptos para regímenes mielodepresores.

Establecimiento del quimerismo del donante

Los abordajes mielodepresores intensos resultan casi invariablemente en el establecimiento rápido de la hematopoyesis derivada completamente de las células del donante con la recuperación de los recuentos semanas después del trasplante. La introducción de abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores en la práctica del TCH dio lugar a un ritmo más lento de transición a la hematopoyesis del donante (aumento gradual de hematopoyesis parcial a total del donante durante meses) que, a veces, es solo parcial. Las técnicas basadas en el ADN se establecieron para diferenciar la hematopoyesis del donante de la del receptor, aplicando la palabra quimerismo (del griego quimera, un animal mítico con partes tomadas de diversos animales) para describir si toda o parte de la hematopoyesis después del TCH es del donante o el receptor.

Hay varias consecuencias para el ritmo y el grado del quimerismo del donante logrado a la larga por un receptor de TCH. Para los pacientes tratados con regímenes de condicionamiento de baja intensidad o no mielodepresores, la progresión rápida a un quimerismo total del donante se relaciona con menos recaída, pero más enfermedad de injerto contra huésped (GVHD).[67] La demora del ritmo hasta obtener el quimerismo total del donante después de estos regímenes condujo a GVHD de presentación tardía, que ocurre de 6 a 7 meses después de un TCM (en general, 100 días después de abordajes mielodepresores).[68] Una porción de los pacientes logra un quimerismo mixto estable de donante y receptor. El quimerismo mixto se relaciona con más recaída de neoplasias malignas y menos GVHD después del TCH; sin embargo, la GVHD a menudo es ventajosa para el TCH no realizado para tratar una neoplasia maligna subyacente porque solo se necesita un porcentaje de hematopoyesis normal para corregir el trastorno y la GVHD no es beneficiosa.[69] Por último, la disminución del quimerismo del donante medida en forma seriada, especialmente del quimerismo de células T, se relacionó con un aumento del riesgo de rechazo.[70]

Debido a las consecuencias del quimerismo persistente en el receptor, la mayoría de los programas de trasplante prueban el quimerismo poco después del injerto y lo siguen probando regularmente hasta que se logra la hematopoyesis total y estable del donante. Los investigadores definieron dos abordajes para tratar el aumento del riesgo de recaída y de rechazo relacionados con el aumento del quimerismo del receptor: la interrupción rápida de la depresión inmunitaria e infusiones de linfocitos de donantes (ILD). Estos abordajes se usan con frecuencia para tratar este tema y, en algunos casos, disminuir el riesgo de recaída y detener el rechazo.[42,71] La sincronización estrecha de la depresión inmunitaria, y las dosis y métodos de administración ILD para aumentar o estabilizar el quimerismo del donante varían extraordinariamente entre regímenes de trasplante e instituciones.

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Complicaciones posteriores a un trasplante de células hematopoyéticas



Comorbilidades anteriores a un trasplante de células hematopoyéticas que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: poder predictivo del HCT-Charlson Comorbidity Index

Debido a la intensidad del tratamiento relacionado con el proceso de trasplante, el estado clínico pretrasplante de los receptores (por ejemplo, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, estado funcional, etc.) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante. La mejor herramienta para evaluar la repercusión de comorbilidades anteriores al trasplante sobre los resultados después de este se formuló con la adaptación de una escala existente de comorbilidad, el Charlson Comorbidity Index. Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron sistemáticamente qué elementos del Charlson Comorbidity Index se correlacionaban con la mortalidad relacionada con el trasplante en pacientes adultos y pediátricos. También determinaron varias comorbilidades adicionales que tienen un poder predictivo específico para pacientes de trasplante. La validación exitosa definió lo que ahora se denomina HCT-Charlson Comorbidity Index.[1] La mortalidad relacionada con el trasplante aumenta con las comorbilidades cardíacas, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, infecciosas y autoinmunitarias, o con antecedentes de tumores sólidos anteriores (ver el Cuadro 4).

Cuadro 4. Definiciones de morbilidades asociadas que se incluyen en el Hematopoietic Cell Transplantation (HCT)-Charlson Comorbidity Indexa
Puntaje del HCT-Charlson Comorbidity Index  
1 2 3
Arritmia: fibrilación o aleteo auricular, síndrome de disfunción del nodo sinusal o arritmias ventricularesPulmonar moderada: CDMC o VEF1 66–80% o disnea en actividad leveValvulopatía cardíaca: excluido el prolapso de la válvula mitral
Cardíaca: coronariopatía,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de expulsión ≤50%Renal moderada a grave: creatinina sérica >2 mg/dl, en diálisis, o trasplante renal previoHepática moderada a grave: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 × LSN o ATS/ATA >2,5 × LSN
Enfermedad cerebrovascular: ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascularÚlcera péptica: para la que se necesita tratamientoTumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la historia del paciente, excluyendo un cáncer de piel no melanoma
Diabetes: para la que se necesita tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales, pero no régimen alimentario soloReumatológica: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumáticaPulmonar grave: CDMC o VEF1 <65%, o disnea en reposo o para la que se necesita oxígeno
Hepática, leve: hepatitis crónica, bilirrubina > LSN o ATS/ATA > LSN a 2,5 × LSN
Infección: para la que se necesita continuar el tratamiento antimicrobial después del día 0
Enfermedad intestinal inflamatoria: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2
Trastorno psiquiátrico: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico

ATS/ATA = aspartato aminotransferasa/alanino aminotransferasa; CDMC = capacidad de difusión del monóxido de carbono; LSN = límite superior de lo normal; VEF1 = volumen espiratorio forzado en un segundo.
aAdaptado de Sorror et al.[1]
bUna o más estenosis vascular o de la arteria coronaria para las que se necesita tratamiento médico, endoprótesis o derivación.

El poder pronóstico de este índice, tanto para la mortalidad relacionada con un trasplante como para la supervivencia general (SG) es fuerte, con un cociente de riesgo instantáneo de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95%, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída (MSR) y de 2,69 (IC 95%, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con un puntaje de 3 o más en comparación con aquellos con un puntaje de 0. Aunque los estudios originales se realizaron con pacientes tratados con abordajes mielodepresores intensos, se observó que el HCT-Charlson Comorbidity Index pronosticó también desenlaces para pacientes tratados con regímenes no mielodepresores de intensidad reducida.[2] El índice también se combinó con el estado de la enfermedad [3] y el puntaje de Karnofsky,[4] lo que condujo a un pronóstico incluso mejor de resultados de supervivencia.

La gran mayoría de pacientes evaluados mediante estudios del HCT-Charlson Comorbidity Index han sido adultos y las comorbilidades enumeradas se inclinan hacia las enfermedades en adultos. La importancia de esta escala para los receptores pediátricos y adultos jóvenes de TCH se exploró en dos estudios. Se condujo un estudio de cohortes retrospectivo en cuatro centros grandes de pacientes pediátricos con una mediana de la edad de 6 años y una amplia gama tanto de trastornos malignos como no malignos.[5] El HCT-Charlson Comorbidity Index fue pronóstico tanto para la MSR como para la supervivencia, con una MSR a 1 año de 10, 14 y 28%, y SG a 1 año de 88, 67 y 62% para pacientes con puntajes de 0, 1–2 y 3+, respectivamente. En un segundo estudio, se incluyó a adultos jóvenes (16 a 39 años) y se observaron aumentos similares de mortalidad con puntajes más altos del HCT-Charlson Comorbidity Index (MSR 24 y 38%, y SG 46 y 28% para pacientes con puntajes de 0–2 y 3+, respectivamente).[6] En ambos estudios, más de tres cuartos de las morbilidades asociadas que se notificaron se relacionaron con afecciones respiratorias y hepáticas, e infecciones.[5,6] Los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCH tuvieron un riesgo especialmente alto de comorbilidad, con una SG a 2 años de 29% en comparación con 61% para aquellos con funcionamiento pulmonar normal antes del TCH.[6]

Complicaciones agudas seleccionadas relacionadas con un trasplante de células hematopoyéticas

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva

El síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venoclusiva hepática (SOS/EVO) se define clínicamente por dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia, retención de líquidos (aumento de peso y ascitis) e hiperbilirrubinemia. Desde el punto de vista patológico, esta enfermedad es el resultado del daño a los sinusoides hepáticos, que provoca obstrucción biliar. Se calcula que este síndrome se presenta en 15 a 40% de los trasplantes mielodepresores en los niños; los factores de riesgo incluyen el uso de busulfano (en especiar, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica), irradiación total del cuerpo, infecciones graves, enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) grave y disfunción hepática previa debida a hepatitis o sobrecarga de hierro.[7,8] La SOS/EVO potencialmente mortal se presenta en general temprano después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[9] Se pueden presentar formas más leves y reversibles, y se puede esperar una recuperación total.

Se estudiaron abordajes tanto de prevención como de tratamiento con fármacos como heparina, proteína C y antitrombina III con resultados mixtos, pero en estudios recientes se indicó que el ursodiol profiláctico puede tener un efecto sobre las SOS/EVO.[10] En un estudio retrospectivo, pequeño y de un solo centro, se observó un beneficio de la terapia con corticosteroides, que necesita mayor validación.[11] Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos sobre el endotelio microvascular. Se observó que la defibrotida reduce la mortalidad en el tratamiento de la EVO grave [12-14] y parece mostrar eficacia en la reducción de la incidencia de EVO cuando se administra con finalidad profiláctica.[15][Grado de comprobación: 1iiA] La defibrotida no está aprobada por la FDA, pero se usa regularmente en los centros de los EE.UU. mediante un protocolo preaprobado.

Microangiopatía relacionada con un trasplante

Aunque la microangiopatía relacionada con un trasplante refleja clínicamente un síndrome urémico hemolítico, sus causas y curso clínico son diferentes de otros síndromes similares a este. En estudios, este síndrome se ha relacionado con la disrupción de vías complementarias alternativas.[16] La microangiopatía relacionada con un trasplante se vinculó con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la calcineurina, tacrolimús y ciclosporina, y no se observó que se presente con mayor frecuencia cuando cualquiera de estos dos fármacos se usa en combinación con el sirolimús.[17] Los criterios de diagnóstico para este síndrome se estandarizaron e incluyen la presencia de esquistocitos en un frotis periférico y aumento de deshidrogenasa láctica, disminución de haptoglobina y trombocitopenia con anemia o sin esta.[18] Los síntomas presentes, pero que no son necesarios para el diagnóstico, incluyen un empeoramiento súbito de la función renal y síntomas neurológicos. El tratamiento para la microangiopatía relacionada con un trasplante incluye la interrupción de la administración de inhibidores de calcineurina y la sustitución con otros supresores inmunitarios en caso necesario. Además, es vital el tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis, si fuera necesario. El pronóstico para la normalización del funcionamiento renal cuando una enfermedad obedece solo a inhibidores de la calcineurina, es generalmente precario; sin embargo, la mayoría de las microangiopatías relacionadas con un trasplante, vinculadas con la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirolimús se revertieron después de suspender este último y, en algunos casos, ambos fármacos.[17]

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática se caracteriza por una lesión pulmonar difusa, no infecciosa que se presenta en de los primeros meses posteriores al trasplante. Los criterios de diagnóstico incluyen signos y síntomas de neumonía, datos probatorios radiográficos de infiltración no lobular y funcionamiento pulmonar anómalo, todos ellos en ausencia documentada de microorganismos infecciosos.[19] Teniendo esto en cuenta, es importante la evaluación temprana mediante lavado bronquioalveolar para descartar una infección. El tiempo de aparición comprende de 14 a 90 días después de la infusión de las células de un donante. Se notificaron tasas de mortalidad de 50 a 70%,[20] aunque estos cálculos datan de mediados de la década de 1990 y los desenlaces pueden haber mejorado. Entre las etiologías posibles, se incluyen los efectos tóxicos directos de los regímenes de condicionamiento y las infecciones ocultas que conducen a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos. El tratamiento tradicional consistió en dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar. El agregado de etanercept, un receptor soluble de la interleucina 2, a las terapias con esteroides mostró resultados promisorios a corto plazo (extubación, mejor supervivencia a corto plazo) en estudios de centros únicos,[21] pero faltan estudios multicéntricos que revelen un aumento de la supervivencia a largo plazo. En los últimos años, la incidencia de esta complicación parece estar disminuyendo, posiblemente debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor armonización del HLA y mejor definición de infecciones ocultas con la puesta a prueba de sangre y especímenes bronquialveolares mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta durante la infancia desde casi 40% en niños de 4 años a más de 80% en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de una infección previa por el VEB tienen riesgo de una reactivación de este virus cuando se someten a procedimientos de TCH que producen en una linfopenia intensa y prolongada (procedimientos de agotamiento de células T, uso de globulina antitimocitaria o alemtuzumab, y en menor grado, uso de sangre del cordón umbilical).[22-24] Los pacientes que experimentaban una reactivación del VEB pueden oscilar entre un aumento aislado de los títulos del VEB en el torrente sanguíneo medidos mediante RCP a una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se presenta como linfoma (trastorno linfoproliferativo). La reactivación aislada en el torrente sanguíneo puede mejorar sin tratamiento en algunos casos a medida que mejora la función inmunitaria; sin embargo, puede ser necesario un tratamiento más intensivo para el trastorno linfoproliferativo. El tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB dependió en el pasado de la reducción de la supresión inmunitaria y el tratamiento con quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida. Recientemente, el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del virus mostraron responder a la terapia con rituximab, un anticuerpo monoclonal para CD20.[25,26] Además, en algunos centros se encontró que resulta eficaz tratar o prevenir esta complicación con células T citotóxicas para el VEB con fines terapéuticos o profilácticos.[27] Una mejor comprensión de la reactivación del VEB, la vigilancia temprana y el tratamiento intensivo disminuyeron significativamente el riesgo de mortalidad por esta desafiante complicación.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) resulta de la activación inmunitaria de linfocitos donados dirigidos a disparidades mayores o menores del HLA presentes en los tejidos del receptor.[28] La GVHD aguda habitualmente se presenta dentro de los tres primeros meses del trasplante, aunque se observó una GVHD diferida con abordajes de condicionamiento de intensidad reducida y no mielodepresores cuando a veces se demora el logro de un grado alto o completo de quimerismo del donante. Normalmente, la GVHD aguda se presenta con por lo menos una de las tres manifestaciones siguientes: erupciones cutáneas, hiperbilirrubinemia y diarrea secretoria. La GVHD aguda se clasifica mediante el grado de gravedad del compromiso de la piel, el aparato digestivo y el hígado, y la combinación adicional del grado individual de estas tres áreas en un estadio general que tiene importancia pronóstica (ver los Cuadros 5 y 6).[29] Los pacientes con grados III o IV de GVHD aguda tienen un riesgo más alto de mortalidad, que generalmente se debe al daño sistémico de órganos causado por infecciones o GVHD aguda evolutiva que es a veces resistente al tratamiento.

Cuadro 5. Grados y estadios de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa
Estadio Piel Hígado (bilirrubina)b GI/intestinos (producción de materia fecal/día)c 
0GVHD sin exantemas<2 mg/dlNiños: <10 ml/kg/día; adultos: <500 ml/día
1Exantema maculopapular <25% ASC2–3 mg/dlAdultos: 500–999 ml/díad; niños: 10–19,9 ml/kg/día; náuseas y vómitos persistentes, o anorexia, con una biopsia GI superior positiva
2Exantema maculopapular 25–50% ASC3,1–6 mg/dlNiños: 20–30 ml/kg/día; adultos: 1.000–1.500 ml/día
3Exantema maculopapular >50% ASC6,1–15 mg/dlNiños: >30 ml/kg/día; adultos: >1.500 ml/día
4Eritrodermia generalizada más formación ampollar y descamación >5% ASC>15 mg/dlDolor abdominal gravee con íleo o sin este, o materia fecal excesivamente sangrienta (independientemente del volumen)

ASC = área de superficie corporal; GI = gastrointestinal.
aConsenso del Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium, adaptado del sistema de Glucksberg modificado.
bNo hay ninguna modificación de la clasificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
cPara la estadificación GI: los valores de producción de materia fecal de adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar los promedios de tres días para la estadificación GI basada en la producción de materia fecal. Si se mezclan la materia fecal y la orina, se presume que producción de materia fecal comprende 50% de la mezcla total.
dSi la biopsia de colon o recto es positiva, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces se considera GI en estadio 0.
e Para el estadio GI 4: el término "dolor abdominal grave" se definirá como necesario tanto a) el control del dolor para el que se necesita tratamiento con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, como b) un dolor que afecta significativamente el nivel funcional, de acuerdo con lo que determine el médico tratante.

Cuadro 6. Grado clínico general (con base en el estadio más alto obtenido)
GI = gastrointestinal.
Grado 0:Sin estadios 1–4 de ningún órgano
Grado I:Estadios 1–2 de piel, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II:Estadio 3 piel o estadio 1 con compromiso hepático, o estadio 1 GI
Grado III:Estadios 0–3 piel, con estadio 2–3 hígado o estadios 2–3 GI
Grado IV:Estadio 4 piel, hígado o compromiso GI

Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

La morbilidad y la mortalidad por la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda se pueden reducir mediante fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o agotamiento de las células T de los injertos, ya sea ex vivo mediante la extracción real de las células de un injerto o in vivo con anticuerpos antilinfocitarios (globulina antitimocitaria o anti-CD52 [alemtuzumab]). Los abordajes para la prevención de la GVHD en injertos sin agotamiento de células T incluyeron la administración intermitente de metotrexato, una combinación de un inhibidor de la calcineurina (es decir, ciclosporina o tacrolimús), una combinación de un inhibidor de la calcineurina con metotrexato (el abordaje actual que más se utiliza en pediatría), o diversas combinaciones de un inhibidor de la calcineurina con esteroides o micofenolato de mofetilo. Cuando se presenta una GVHD significativamente aguda, la terapia de elección es, en general, metilprednisolona.[30] Los pacientes de GVHD aguda resistentes a esta terapia tienen un pronóstico precario, pero un buen porcentaje de casos responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato de mofetilo, infliximab, pentostatina, sirolimús o fotoforesis extracorpórea).[31] La eliminación completa de una GVHD aguda con abordajes de agotamiento intensivo de células T generalmente da lugar a mayor recaída, más morbilidad infecciosa y más trastornos linfoproliferativos por el VEB. Debido a esto, la mayor parte de la profilaxis de la GVHD durante un TCH se administra con el fin de equilibrar el riesgo mediante una depresión inmunitaria suficiente para prevenir una GVHD aguda muy grave, pero sin eliminar completamente el riesgo de esta enfermedad.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La GVHD crónica es un síndrome que puede comprometer unos o varios sistemas orgánicos, con características clínicas que se asemejan a las enfermedades autoinmunitarias.[32,33] La GVHD crónica habitualmente se observa por primera vez después de 2 a 12 meses de un TCH. Por lo general, los síntomas que se presentaban después de los 100 días posteriores al TCH se consideraban GVHD crónica, y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días posteriores al TCH se consideraban GVHD aguda. Debido a que algunos abordajes del TCH pueden llevar al inicio tardío de la GVHD aguda y las manifestaciones que son diagnósticas para la GVHD crónica pueden presentarse antes de los 100 días, se describieron los siguientes tres tipos distintos de GVHD crónica:

  • GVHD crónica clásica: se presenta con el diagnóstico o las características distintivas de la GVHD crónica (ver los Cuadros 7 a 11) después de antecedentes de GVHD aguda resuelta.
  • Síndrome superpuesto: un proceso de GVHD en curso cuando se presentan manifestaciones diagnósticas de GVHD crónica mientras los síntomas de GVHD aguda persisten.
  • GVHD crónica de novo: nuevo inicio de GVHD que ocurre por lo general al menos dos meses posteriores al trasplante, con características diagnósticas o distintivas de GVHD crónica y sin antecedentes o características de GVHD aguda.

La GVHD crónica se presenta en aproximadamente 15 a 30% de los niños después de un TCH de un donante fraterno [34] y en 20 a 45% de los niños después de un TCH de un donante no relacionado, con riesgo más alto relacionado con células madre de sangre periférica (CMSP) y riesgo más bajo con sangre del cordón umbilical.[35,36] Los tejidos que generalmente se ven comprometidos son los de la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y el tubo gastrointestinal. Pueden estar comprometidos otros tejidos, como los de los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso.

Los factores de riesgo para la presentación de la GVHD crónica son los siguientes:[34,37,38]

  • Edad del paciente.
  • Tipo de donante.
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de GVHD aguda.
  • Régimen de acondicionamiento.

El diagnóstico de la GVHD crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico; por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones distintivas complementadas por las pruebas pertinentes (por ejemplo, ojo seco con prueba de Schirmer positiva).[39] En los Cuadros 7 a 11 se enumeran las manifestaciones orgánicas de GVHD crónica con una lista específica de hallazgos que son suficientes para establecer un diagnóstico. Se puede necesitar una biopsia de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[40]

Cuadro 7. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la piel, las uñas, el cuero cabelludo y el vello corporala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
PielPoiquilodermaDespigmentaciónDeficiencia de sudoraciónPrurito
Características similares a liquen planoIctiosisEritema
Características escleróticasQueratosis pilarisExantema maculopapular
Características similares a morfeaHipopigmentación
Características similares a liquen esclerosoHiperpigmentación
UñasDistrofia
Crestas longitudinales, quebraduras o grietas características
Onicolisis
Pterigium ungular
Pérdida de uñas (habitualmente simétrica; generalmente afecta la mayoría de las uñas)e
Cuero cabelludo y vello corporalNuevo inicio de alopecia cicatrizal o no cicatrizal del cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradiación)Adelgazamiento del cabello del cuero cabelludo, normalmente irregular, áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)
Lesiones escamosas o papuloescamosasCanas prematuras

aReimpreso de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volumen11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Páginas 945-956, Copyright 2005, con permiso de la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[39]
bSuficientes para establecer el diagnóstico de GVHD crónica.
cObservados en la GVHD crónica, pero insuficientes por sí mismos para establecer el diagnóstico de la GVHD crónica.
dSe pueden reconocer como parte de la sintomatología de la GVHD crónica si se confirma el diagnóstico.
eEn todos los casos se deben excluir infecciones, efectos de los fármacos, neoplasias malignas u otras causas.
fPara el diagnóstico de la GVHD crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer para los ojos).

Cuadro 8. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en la boca y el tubo gastrointestinala
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
BocaCaracterísticas tipo liquenXerostomíaGingivitis
Placas hiperqueratósicasMucoceleMucositis
Restricción para abrir la boca con esclerosisPseudomembranaseEritema
Atrofia de mucosasDolor
Úlcerase
GITrama esofágicaInsuficiencia pancreática exocrinaAnorexia
Constricción o estenosis en la parte superior o el tercio medio del esófagoeNáuseas
Vómitos
Diarrea
Pérdida de peso
Desmedro (lactantes y niños)
Bilirrubina total, fosfatasa alcalina >2 × LNSe
ALT o AST >2 × LNSe

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; GI = gastrointestinal; LNS = límite normal superior.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la e.

Cuadro 9. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los ojosa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la f.
OjosNuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososfBlefaritis (eritema de los párpados con edema)
Conjuntivitis cicatrizal
Queratoconjuntivitis secafFotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteadaHiperpigmentación periorbital

Cuadro 10. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los genitalesa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la e.
GenitalesCaracterísticas similares a liquen planoErosionese
Fisurase
Cicatrización o estenosis vaginalÚlcerase

Cuadro 11. Síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones, los músculos, la fascia, las articulaciones, los sistemas hematopoyético e inmunitario y otros síntomasa
Órgano o sitio Características diagnósticasb Características distintivasc Otras característicasd Características comunes (observadas tanto en la GVHD crónica como en la aguda)  
PulmonesBronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia de pulmónBronquiolitis obliterante diagnosticada con PFP y radiologíafBONO
Músculos, fascia, articulacionesFascitisMiositis o polimiositisfEdema
Calambres musculares
Artralgia o artritis
Hematopoyético e inmunitarioTrombocitopenia
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Autoanticuerpos (AHAI y PTI)
OtrosDerrames pericárdicos o pleurales
Ascitis
Neuropatía periférica
Síndrome nefrótico
Miastenia gravis
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía en organización ; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
Consultar las notas de pie de página del Cuadro 7 para ver las definiciones de la a a la f.

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, heridas o cambios en coloración o textura. La esclerodermia` generalizada puede conducir a la contracturas y debilidad grave en las articulaciones. La pérdida de cabello y los cambios de las uñas vinculados son comunes. Otros síntomas importantes que se deben evaluar incluyen ojos secos y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe observar la contractura articular junto con la restricción del arco de movimiento, la pérdida de peso, las náuseas, la dificultad para tragar y la diarrea.

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída (MSR) en los niños con GVHD crónica importante. Los niños que recibieron injertos de HLA no armonizado, CMSP, que eran mayores de 10 años o tuvieron recuentos plaquetarios de menos de 100.000/µl en el momento del diagnóstico de la GVHD crónica tienen un aumento del riesgo de MSR. La MSR fue de 17, 22 y 24% después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico de GVHD crónica. Muchos de estos niños necesitan depresión inmunitaria a largo plazo. Alrededor de tres años después de diagnóstico de la GVHD crónica, cerca de un tercio de los niños murieron por recaída o MSR, un tercio ya no recibían depresión inmunitaria y un tercio todavía necesitaban alguna forma de terapia inmunodepresora.[41]

En la bibliografía antigua se describe la GVHD crónica como limitada o extensa. En un National Institutes of Health (NIH) Consensus Workshop realizado en 2006, se propuso ampliar la descripción de la GVHD crónica a tres categorías a fin de predecir mejor los resultados a largo plazo.[42] Las tres categorías de gradación actuales de los NHI son las siguientes:[39]

  • La enfermedad leve que compromete solo uno o dos sitios sin un deterioro funcional importante (puntaje de gravedad máxima de 1 en una escala de 0 a 3).
  • La enfermedad moderada que compromete más de dos sitios (>2) o se relaciona con un puntaje más alto de gravedad (puntaje máximo de 2 en cualquier sitio).
  • La enfermedad grave que indica discapacidad importante (puntaje de 3 en cualquier sitio o puntaje de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto incluyen a aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial aquellos con compromiso pulmonar sintomático, mayor a 50% de compromiso cutáneo, recuento plaquetario de menos de 100.000/µl, puntuación de rendimiento precario (<60%), pérdida de peso mayor a 15%, diarrea crónica, GVHD crónica de comienzo evolutivo o antecedentes de tratamiento con esteroides de más de 0,5 mg/kg/día con prednisona para la GVHD aguda.

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

La terapia con esteroides continúa siendo la piedra angular del tratamiento de la GVHD; sin embargo, se formularon muchos abordajes para reducir al mínimo la dosis de esteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[43] Se prefiere la terapia tópica a las áreas afectadas para los pacientes con enfermedad limitada.[44] Se probaron con algún éxito varios fármacos, como el micofenolato de mofetilo,[45] la pentostatina,[46] el sirolimús [47] y el rituximab,[48] Se evaluaron otros enfoques, incluso fotoféresis extracorpórea, y muestran alguna eficacia en un porcentaje de pacientes.[49]

Además de afectar significativamente la función orgánica, la calidad de vida y el estado funcional, la infección es la causa principal de muerte relacionada con la GVHD crónica. Por consiguiente, todos los pacientes de GVHD crónica se deben someter a profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jirovecii, microorganismos comunes encapsulados y varicela mediante fármacos como trimetoprima, sulfametoxazol, penicilina y aciclovir. Mientras el avance de la enfermedad es la causa primaria de muerte en el seguimiento a largo plazo de los pacientes de trasplante de células madre hematopoyéticas sin GVHD crónica, las complicaciones relacionadas con el trasplante representan 70% de las muertes de pacientes por esta enfermedad.[34] Se publicaron directrices para la terapia auxiliar y los cuidados médicos de apoyo para pacientes con GVHD crónica.[44]

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Efectos tardíos luego de un trasplante de células hematopoyéticas en niños

Datos provenientes de estudios de sobrevivientes de TCH adultos y niños, han mostrado un efecto significativo de las exposiciones relacionadas con el tratamiento tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1] De aquellos que están vivos 2 años después de un TCH, se ha notado que el aumento del riesgo de muerte prematura se ha multiplicado por 9,9.[2]

Retos metodológicos específicos al TCH

Si bien la causa principal de muerte en esta cohorte se debe a una recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), segundas neoplasias o asuntos cardíacos o pulmonares.[2-5] Además, otros estudios han revelado que hasta 40% de los sobrevivientes de TCH presentan ya sea efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales o mueren debido a un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento de cáncer.[6,7]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia o gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones:

  • Tratamiento pretrasplante: esta terapia desempeña una función importante, pero los detalles de una exposición importante relacionadas con la terapia pre-TCH no se incluyen en muchos estudios.[8]

  • Régimen preparatorio: este régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación total al cuerpo [ITC], dosis altas de quimioterapia) de dosis alta) se ha estudiado con frecuencia en sí mismo, pero este tratamiento intensivo es solo una parte pequeña de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.

  • Alogenicidad: los efectos de la alogenicidad—diferencias altas y bajas de antígenos leucocitarios humanos que conllevan a la GVHD, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables—también contribuyen a estos efectos.

Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar GVHD con base en las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor que modifican el efecto de estas exposiciones.[8-10]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y factores pronósticos sobre la insuficiencia cardíaca congestiva luego de un TCH en la infancia. Las exposiciones cardiotóxicas exclusivas del TCH son las siguientes:[11]

  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • ITC.

Los sobrevivientes de TCH cuentan contienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, posiblemente debido en parte a la exposición a la ITC y a una terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCH alogénico o relacionados con otras afecciones (es decir, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[7,11]

Se examinaron las tasas de resultados cardiovasculares entre casi 1.500 sobrevivientes de cáncer (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se aparearon por edad, año y sexo.[12] Los sobrevivientes presentaron aumento en la tasa de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1,000 personas-años [intervalo de confianza 95%, 1,7–5,5]) y presentaron un aumento en la incidencia acumulada de enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o cardiomiopatía, derrame cerebral, enfermedades vasculares y trastornos del ritmo cardíaco. Los sobrevivientes también presentaron un aumento acumulado de la incidencia de afecciones relacionadas que predisponen a una enfermedad cardiovascular más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidermia y diabetes).

Además, la función cardíaca y las exposiciones a la quimioterapia y la irradiación previas al TCH han mostrado tener un efecto importante en la función cardíaca luego de un TCH. Al evaluar a los pacientes luego de un TCH por asuntos de largo plazo, es importante considerar las concentraciones de antraciclina e irradiación al pecho previos al TCH.[13] Si bien es necesario realizar trabajos más específicos a fin de verificar esto, las pruebas actuales indican que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al TCH, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el condicionamiento o GVHD.[14,15]

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Resultados neurocognitivos

Una preponderancia de estudios dan cuenta de un neurodesarrollo normal luego de un TCH, sin pruebas de debilitamiento.[16-23]

Investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital rindieron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, donde describen una descollante estabilidad de la función cognitiva globaly el logro académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[19-21] Este grupo dio cuenta de resultados más precarios en pacientes sometidos a trasplantes con un donante no emparentado en aquellos que recibieron ITC y aquellos que presentaron GVHD, pero estos efectos fueron pequeños en comparación con los efectos muchos más grandes que se observan en los diferentes estratos socioeconómicos.[20] La mayor parte de los estudios publicados dan cuenta de desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento por 2 años después del TCH, se observó una función cognitiva y logro académico normales.[23] En un cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta dos años después del TCH, también se notó una función cognitiva estable.[18] Un estudio más pequeño dio cuenta de un funcionamiento normal similar y ausencia de debilitamiento con el tiempo en sobrevivientes de TCM.[16] Los sobrevivientes de TCM no difirieron de sus hermanos en cuanto a las funciones cognitivas y académicas, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[17] Con base en los hallazgos hasta la fecha, parece que el TCM presenta un riesgo bajo o mínimo de déficits cognitivos y académicos en los sobrevivientes.

Un número pequeño de estudios informó, sin embargo, cierto decaimiento en la función cognitiva luego de un TCM.[24-29] Estos estudios tendieron a incluir muestras con un gran porcentaje de niños muy pequeños. Un estudio informó de un declive importante del CI de su cohorte un año después del TCM, y estos déficits se mantuvieron 3 años después del TCM.[25,26] De forma similar, estudios provenientes de Suecia dieron cuenta de déficits en los dominios visual espaciales y desempeño ejecutivo en niños muy pequeños sometidos a trasplante con ITC.[28,29]

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la GVHD aguda prolongada y GVHD crónica (consultar el Cuadro 12)

Cuadro 12. Causas de problemas gastrointestinales (GI), hepatobiliares y pancreáticos en los sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticas Causas comunes Causas menos comunes 
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, dolor al tragar [31-36]GVHD oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía)GVHD crónica del esófago (redes, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Dismostilidad hipofaríngea (miastenia grave, cricofaringea descordinada)
Reflujo de líquido gástricoAdenocarcinoma > escamoso
Esofagitis farmacógena
Infección (micótica, vírica)
Síntomas del intestino superior: anorexia, náusea, vómito [37-41]GVHD GI aguda prolongadaInsuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ)Adquisición de infección (virus intestinales, Giardia, criptosporidia, Haemophilus pylori)
Efectos adversos de los medicamentosDismotilidad intestinal
Intestino medio y síntomas colónicos: diarrea y dolor abdominal [42,43]GVHD GI agudo prolongadoAdquisición de infección (intestinal virus, bacteria, parásitos)
Insuficiencia pancreática
Activación del CMV, VVZ latenteColitis por Clostridium difficile
Intestinos encapsulados en colágeno (GVHD)
Medicamentos (micofenolato mofetil, Mg++, antibióticos)Poco frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe;[43] hipoabsorción de sales biliares; hipoabsorción de disacáridos
Problemas del hígado [44-54]GVHD colestáticoGVHD hepática
Hepatitis vírica crónica (B y C)Hepatitis por VVZ o VHS
CirrosisAbsceso fúngico
Hiperplasia nodular focalHiperplasia regenerativa nodular
Aumento no específico de las enzimas hepáticas en el suero (AP, ALT, GGT)Obstrucción biliar
Lesión hepática inducida por medicamentos
Problemas biliares y pancreáticos [55-58]ColecistitisAtrofia/insuficiencia pancreática
Cálculos en los conductos comunes/lodo
Lodos de la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio)Pancreatitis/edema, cálculos o relacionada con lodo
Pancreatitis relacionada con tacrólimo
Cálculos biliares

ALT = transaminasa de alanina; AP = fosfatasa alcalina; CMV = citomegalovirus; GGT = transpeptidasa glutamil gamma; VHS = virus de herpes simplex; Mg++ = magnesio; VVZ = virus de varicela zoster.
aReproducido de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Copyright 2011, con permiso de la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[30]

A medida que se controla la GVHD y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, litiasis biliar y lesiones hepáticas focales.[44] Se deberán realizar pruebas de serología vírica y de reacción en cadena de la polimerasa viral para diferenciar esto de la GVHD que se presenta con lesión hepatocelular.[30]

Exceso de Hierro

El exceso de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCH, particularmente si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la GVHD, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. No se han estudiado bien los efectos del exceso de hierro en la morbilidad posterior a un TCH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCH por talasemia se observa una mejora de la función cardíaca.[59] Las afecciones no relacionadas con un TCH que conducen a un exceso de hierro pueden llevar a una disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisiaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias.[30]

Aunque los datos que sustentan los tratamientos de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCH, no han identificado las concentraciones específicas en la que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de un exceso significativo de hierro mediante biopsia del hígado o imaginología por resonancia magnética ponderada (IRM) T2 [60] se deben abordar mediante un tratamiento reductor del hierro.[61]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

Los estudios muestran que las tasas de disfunción tiroidea en niños varían luego de un TCH mielosupresor, pero series más grandes notifican de un promedio de incidencia de cerca de 30%.[62-71] Una incidencia más baja en adultos (15% de promedio) y un notable aumento de la incidencia en niños menores de 10 años bajo tratamiento con TCH, indican que una glándula tiroidea en formación puede ser más susceptible al daño.[62,64,68] La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes de linfoma de Hodgkin.[62] Estudios iniciales mostraron tasas muy altas de disfunción tiroidea luego fracciones de dosis altas de ITC,[72] pero la ITC/ciclofosfamida tradicionalmente fraccionada cuando se compara con el busulfano/ciclofosfamida muestran tasas similares de disfunción tiroidea, lo que indica la función de dosis quimioterapéuticas altas en el daño a la tiroides.[65-67] Se está a la espera de informes sobre las tasas de disfunción tiroidea relacionada con combinaciones nuevas de busulfano/fludarabina o regímenes de intensidad reducida.

Es de notar que las tasas más altas de disfunción tiroidea se presentan con un solo medicamento versus una profilaxis GVHD de tres fármacos,[73] junto con un aumento de las tasas de disfunción tiroidea luego de un TCH de un donante emparentado versus uno no emparentado (36 vs. 9%),[63] que indica la función que desempeña el daño aloinmunne como causante de la disfunción tiroidea.[67,74]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función ante el fracaso de lograr la altura esperada el en un adulto, sobre todo para aquellos niños sometidos a un TCH son los siguientes:

  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Interrupción de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Tratamiento con esteroides.
  • Estado nutricional precario.

La incidencia de retraso del crecimiento varía de 20 a 80% dependiendo de la edad, factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que usan los grupos en sus informes.[69,70,75-78] Los factores de riesgo abarcan lo siguiente:[65,66,76,79]

  • ITC.
  • Irradiación craneal.
  • Edad temprana.
  • Realización de un TCH para la leucemia linfoblástica aguda.
  • TCH simultáneo a una aceleración repentina del crecimiento en la pubertad.[80]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCH corren el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor ante el tratamiento de remplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con señales deterioro y retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología puede resultar en una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[78]

Composición corporal anómala o síndrome metabólico

Los adultos sobrevivientes luego de un TCH alogénico corren un riesgo de muerte prematura relacionada con un incidente cardiovascular que se multiplica por 2,3 en comparación con la población general.[81,82] Se desconoce en su mayor parte la etiología exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se indicó la evolución del síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), particularmente se ha señalado la resistencia a la insulina como una consecuencia del TCH.[83-85] En estudios de tratamiento convencional de los sobrevivientes de leucemia comparados con aquellos que sometidos a TCH, los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgos cardíacos adversos que abarcan adiposidad central, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipidemia.[30,86,87] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.

Obesidad sarcopénica

La relación entre la obesidad con diabetes y los riesgos cardiovasculares en la población general está bien establecida, pero la obesidad según lo determina el índice de masa corporal (IMC) no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCH.[87] Sin embargo, a pesar de contar con un IMC normal, los sobrevivientes de TCH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo se denomina obesidad sarcopénica y ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y despejar la glucosa, lo que en definitiva contribuye a la resistencia a la insulina.[88-90] Datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes, y 81 hermanos sanos de control encontraron que los sobrevivientes de TCH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[91] Los sobrevivientes de TCH tienen un porcentaje de tejido adiposo significativamente superior y una menor masa magra que los controles. Los sobrevivientes de TCH presentaron una resistencia más importante a la insulina que los controles, y estos también presentaron una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como el colesterol total, colesterol de lipoproteína de baja densidad y triglicéridos. Es de notar, que estas diferencias solo se encontraron en pacientes que recibieron ITC como parte del régimen de acondicionamiento para el trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

Un número limitado de estudios ha abordado la densidad mineral ósea luego de TCH en niños.[92-98] Una porción significativa de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o los puntajes lumbares Z que muestran osteopenia (18–33%) u osteoporosis (6–21%). Aunque se han descrito factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ITC, irradiación craneoespinal, tratamiento con corticoesteroides, GVHD, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), las poblaciones de las que se da cuenta han sido demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multifactorial para probar la importancia relativa de cada uno de estos factores.[99-109]

Algunos estudios de adultos mostraron con el tiempo mejorías de la densidad mineral ósea baja luego de una TCH;[97,110,111] sin embargo, esto está por verse en niños.

El tratamiento de los niños por lo general abarca un enfoque multifactorial, con complementos de calcio y vitamina D, disminución de la terapia con corticoesteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños con esta afección no resulta clara.

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCH fue de 1 a 14%; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, ya que los pacientes pueden ser asintomáticos al inicio del ciclo. Dos estudios prospectivos mostraron una incidencia de 30 a 44% mediante exámenes de detección por IRM rutinarios de posibles articulaciones dianas.[96,112] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de tres años luego de un TCH, con una mediana de aparición de cerca de un año. Entre las localizaciones más comunes están las rodillas (30–40%), caderas (19–24%), y hombros (9%). La mayoría de los pacientes presentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[72,113-115]

En in informe prospectivo, los factores de riesgo por análisis multifactorial incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; oportunidad relativa, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante notar que los factores previos al TCH, como la exposición a corticoesteroides son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCH.[112]

Por lo general, el tratamiento consistió en disminuir al mínimo la terapia con corticoesteroides y el remplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no se diagnostican hasta que presentan síntomas. Es de notar que, en un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, cuatro presentaron una resolución completa y dos presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[112] La observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo indica precaución en el manejo quirúrgico de lesiones asintomáticas.

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia, el retraso, la ausencia o la falta de plenitud puberal se presentan luego de un TCH. Dos estudios mostraron retraso o insuficiencia puberal en 16% de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, 72% de aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 57% de aquellas sometidas a ITC fraccionada. En los varones se notó desarrollo o insuficiencia puberales incompletos en 14% de quienes recibieron ciclofosfamida sola, 48% en aquellos que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 58% en aquellos sometidos a ITC.[71,116] Los varones que reciben más de 2.400 cGy de radiación dirigida a los testículos presentan azoospermia y también presentan insuficiencia en la producción de testosterona, que requiere complementos para desarrollar características sexuales secundarias.[117]

Fecundidad

Mujeres

La ciclofosfamida es el fármaco que afecta la fecundidad que mejor se ha estudiado tanto antes como después del trasplante. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m2 de ciclofosfamida y preservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar de 25g/m2 a 30 g/m2. Aunque los efectos adicionales que añaden las exposiciones pretrasplantes a la ciclofosfamida y otras sustancias no se cuantificaron específicamente en estudios, estas exposiciones más la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia renal en 65 a 84% de las mujeres sometidas a TCH mielosupresor.[118-121] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ITC como parte del régimen preparatorio se relaciona con una función ovárica más precaria. Contar con una edad más joven en el momento del TCH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[122,123]

Los estudios del embarazo constituyen un reto porque raras veces se recopilan datos que indican si los individuos están tratando de concebir. Sin embargo, un estudio numeroso sobre el embarazo en sobrevivientes pediátricos y adultos de un trasplante mielosupresor mostró fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5%).[118] De quienes tratan de concebir, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m2 sin exposición pretrasplante) contaron con la mayor probabilidad de concebir (56 de 103, 54%), mientras que aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida mielosupresora (0 de 73, 0%) o ITC (7 de 532, 1,3%) tuvieron tasas mucho más bajas de fecundidad.

Hombres

La capacidad masculina de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y tipos específicos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se convertirán en azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[124] Luego de un TCH, 48 a 85% presentarán insuficiencia gonadal.[118,124,125] Un estudio mostró que los hombres que reciben ciclofosfamida fecundaron solo 24% de las veces en comparación con 6,5% de los hombres que recibieron busulfano ciclofosfamida y 1,3% de aquellos sometidos a ITC.[118]

Efecto de la reducción de la toxicidad/reducción de la intensidad y regímenes mielosupresores

Sobre la base de pruebas claras sobre el efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, el uso de la reducción de la toxicidad, la reducción de la intensidad y los regímenes mielosupresores posiblemente conducirá a una mayor probabilidad de preservar la fecundidad luego de un TCH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes consisten en casos únicos. Los informes de registros comienzan a describir el embarazo luego de estos procedimientos,[121] pero los estudios de casos y controles grandes todavía tienen que mostrar en detalle los efectos de regímenes menos tóxicos en esta complicación.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCH se observan dos formas de disfunción pulmonar crónica:[126-130]

  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar puede oscilar entre 10 y 40% dependiendo de la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCH, la definición que se aplicó y la presencia de GVHD crónica. En ambas afecciones se cree que , el depósito de colágeno y la presentación de fibrosis ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva) se cree que subyacen en la patología.[131]

La forma más común de enfermedad obstructiva de pulmón luego de un TCH es la bronquiolitis obliterante.[128,132,133] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva evolutiva.[126] Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la GVHD crónica de pulmón; esta comienza entre 6 y 20 meses después de un TCH. La prueba de función pulmonar muestra enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante o sin esta de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono DLCO). Los factores de riesgo de bronquiolitis obliterante son los siguientes:[126,132]

  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Neumopatías simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • GVHD aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes no emparejados.
  • Condicionamiento de dosis altas (vs. intensidad reducida).

El curso clínico de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia evolutiva y debilitadora a pesar del inicio de una inmunodepresión mejorada.

La enfermedad restrictiva de pulmón se define por reducciones de CVF, capacidad pulmonar total (CPT) y DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, la proporción VEF1/CVF se mantiene en casi 100%. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCH y se notificó en 25 a 45% de los pacientes al cumplirse 100 días.[126] Es importante notar que las disminuciones de CPT o la CVF que se presenta a los 100 días y al año luego del TCH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. Informes iniciales indicaron que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios más recientes revelan enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCH.[134] La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltraciones difusas, periféricas y esponjosas congruentes con la consolidación del aire espacial. Aunque los informes dan cuenta de que menos de 10% de los receptores de TCH presentan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada esta se relaciona mucho con la GVHD crónica y aguda previa.[131]

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indica. Desafortunadamente, resulta limitada la respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva ante múltiples fármacos, como corticoesteroides, ciclosporina, tacrolimús y azatioprina.[135] La presunta función del factor de necrosis tumoral-α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que los fármacos neutralizantes como el etanercept pudieran ser prometedores.[136]

Efectos secundarios en el aparato urinario

Enfermedad renal

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica enfermedad renal crónica. Hay muchas formas clínicas de la enfermedad renal crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad del inhibidor de calcineurina, lesión renal aguda y enfermedad renal crónica relacionada con la GVHD. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la enfermedad renal crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que la GVHD crónica y aguda podrían ser una causa cercana de lesión renal.[30]

En una revisión sistemática de 9.317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCH, aproximadamente 16,6% (gama de 3,6 a 89%) de los pacientes presentaron enfermedad renal crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73 2 dentro del primer año posterior al trasplante.[137] La incidencia acumulada de enfermedad renal crónica que se presenta aproximadamente 5 años después del trasplante oscila entre 4,4 y 44,3%, según el tipo de trasplante y el estadio de la enfermedad renal crónica.[138,139] Las tasas de mortalidad entre pacientes con enfermedad renal crónica en este entorno son más altas que en los receptores de trasplante que conservan una función renal normal, aun cuando se controla las comorbilidades.[140]

Es importante tratar la hipertensión de manera intensiva en pacientes después de un TCH, en particular en aquellos tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Sea que los pacientes post-TCH con albuminuria e hipertensión se beneficien del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores antagonistas de los receptores de angiotensina exige mayor estudio, pero un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor ECA, si mostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[141]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

La CVRS es un constructo multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y bienestar con relación al efecto de los asuntos de salud en la calidad de vida en general.[142,143] Muchos estudios denotan que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[144]

  • Lapso posterior al TCH: la CVRS es peor ante un TCH más reciente.
  • Tipo de trasplante: los TCH de un donante no emparentado tienen una peor CVRS que los TCH autógenos o alogénicos.
  • Presencia o ausencia de una secuela relacionada con un TCH: la CVRS es peor ante una GVHD crónica.

Los factores anteriores a un TCH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño mostraron que afecta la CVRS.[145] Varios grupos también han identificado la importancia de la tensión de los padres antes de un TCH en su evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCH.[145-149] Un informe de las trayectorias de CVRS después de 12 meses de un TCH notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más profunda de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. Otro estudio informó que un funcionamiento emocional comprometido, grados altos de preocupación, reducción de la comunicación durante el período de recuperación aguda tuvieron un efecto negativo en la CVRS un año después de un TCH.[150] En estudios longitudinales se identificó una relación de factores de riesgo iniciales con la trayectoria de CVRS luego de un TCH que incluyó los siguientes factores:

  • Edad del niño (mientras más edad peor CVRS).[145,151,152]
  • Sexo del niño (mujeres, CVRS más precaria).[152]
  • Evaluadores (las madres notifica CVRS más baja que los padres; los padres notifica CVRS más baja que los niños).[153,154]
  • Concordancia por lengua madre o por sexo de los evaluadores (pares concordantes, CVRS más alta).[155]
  • Sufrimiento emocional de los padres (mayor sufrimiento emocional de los padres, CVRS más precaria).[151].
  • Etnia del niño (estadounidense de origen africano, mejor CVRS).[152]

En un informe sobre el efecto de complicaciones específicas del TCH en la CVRS, se indicó que la CVRS fue peor en los niños con toxicidad orgánica final grave, infección sistémica o GVHD.[146] En estudios transversales se informa que la CVRS entre sobrevivientes pediátricos de TCH con 5 años o más es razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos parecen afectar de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCH (leucemia mielógena aguda, peor CVRS) y la intensidad del tratamiento previo al TCH se identificaron como factores que afectan la CVRS luego de un TCH.[156,157] Finalmente, en otro estudio transversal de niños de 5 a 10 años luego de un TCH, se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño puede inducirlos a ser sobreprotectores.[149]

Resultados funcionales

Informe del médico sobre el rendimiento físico

Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo entre los niños sobrevivientes de un TCH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja. Un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation usó la escala de rendimiento de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCH (supervivencia ≥5 años).[158] En esta cohorte, 40% de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo 19% presentaron puntajes de Karnofky de menos de 100. Siete porciento tuvieron puntajes de menos de 80, que se definió como incapacidad de trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas similarmente bajas de rendimiento funcional precario evaluado por médicos.[156,159] Entre 50 sobrevivientes de TCH alogénico tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[159] Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnofky 10 años después de una TCH fue de 90.[156]

Autonotificación del rendimiento físico autonotificado

Los autoinformes y los datos provistos por los apoderados de los sobrevivientes de TCH infantil indican tasas similares bajas de pérdida funcional. Un estudio evaluó 22 sobrevivientes de TCH infantil alogénico (media de edad al momento del TCH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no notificó diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de rendimiento.[160] Otro estudio comparó sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[161] No hubo diferencias entre los grupo en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.

Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCH infantil, 17% informaron limitaciones en el rendimiento físico a largo plazo en comparación con 8,7% de un grupo de comparación de hermanos.[162] Además, un estudio en Seattle evaluó el funcionamiento físico en 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a un trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados en la mitad de una deviación estándar más baja en funcionamiento físico, desempeño físico en un componente físico de subescalas de sumario de la SF-36, una medida de la calidad de vida.[157] Por último, un estudio sueco también identificó salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCH con una mediana de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en funcionamiento físico (90,2 para sobrevivientes de TCH vs. 95,3 para la población), satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCH vs. 78,7 para la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCH vs. 84,9 para la población).[156]

Medición del desempeño físico

Las mediciones objetivas del funcionamiento en el paciente pediátrico de TCH y la población sobreviviente son indicios de que la pérdida de capacidad física puede ser un problema mayor de lo que se revela en estudios que dependen de los datos del médico o los autonotificados. La mayor parte de estos datos provienen de medidas objetivas del estado cardiopulmonar. Un estudio usó la capacidad de ejercicio con ergometría de ciclo en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes antes del TCH, 31 paciente un año después del TCH y 70 controles sanos.[163] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo pre-TCH, 24 ml/kg/min en el grupo post-TCH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCH, 62% de los diagnosticados con cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo por consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos. Otro estudio examinó la capacidad de ejercicio de 31 sobrevivientes de TCH pediátrico con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, 25,8% de los sobrevivientes de TCH presentaron capacidad de ejercicio de 70 a 79% de la categoría pronosticada y 41,9% tenían capacidad de ejercicio de menos de 70% de la categoría pronosticada.[164] En un tercer estudio de capacidad de ejercicio de 33 sobreviviente de TCH que recibieron trasplantes a una media de edad de 11,3 años, en el momento de los 5 años posteriores al TCH, solo 4 de 33 sobrevivientes tuvieron un puntaje sobre el percentil 75 en una prueba seriada de bicicleta ergométrica.[165]

Factores pronósticos de desempeño físico precario

En el BMTSS, se encontraron relaciones entre la GVHD crónica, las cardiopatías, la depresión inmunitaria o el tratamiento de una segunda neoplasia malignas y los resultados precarios en el desempeño físico.[166] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se relacionó con enfermedad mieloide.[157]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones adelantaron pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCH. El Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) en cooperación con otros cinco grupos internacionales de trasplante publicaron recomendaciones de consenso para las prácticas de exámenes de detección y prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCH.[167] Aunque algunos retos de carácter pediátrico se abordan en estas pautas, muchos tópicos pediátricos importantes no lo hacen. Algunos de estos tópicos se han abordado parcialmente en pautas generales publicadas por el Children’s Oncology Group (COG) y otros grupos oncológicos infantiles (UK, Scotland y Netherlands). A fin de abordar la carencia datos pediátricos específicos detallados sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó seis documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de los grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y UK) junto con recomendaciones de expertos en aspectos específicamente pediátricos.[8,30,61,168-170] Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de pautas de seguimiento específicamente pediátricas aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y pautas del PBMTC proveen el bosquejo más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCH en niños.[61]

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  134. Norman BC, Jacobsohn DA, Williams KM, et al.: Fluticasone, azithromycin and montelukast therapy in reducing corticosteroid exposure in bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: a case series of eight patients. Bone Marrow Transplant 46 (10): 1369-73, 2011.  [PUBMED Abstract]

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  157. Sanders JE, Hoffmeister PA, Storer BE, et al.: The quality of life of adult survivors of childhood hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant 45 (4): 746-54, 2010.  [PUBMED Abstract]

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  161. Michel G, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Health status and quality of life in long-term survivors of childhood leukaemia: the impact of haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 40 (9): 897-904, 2007.  [PUBMED Abstract]

  162. Ness KK, Bhatia S, Baker KS, et al.: Performance limitations and participation restrictions among childhood cancer survivors treated with hematopoietic stem cell transplantation: the bone marrow transplant survivor study. Arch Pediatr Adolesc Med 159 (8): 706-13, 2005.  [PUBMED Abstract]

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  167. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006.  [PUBMED Abstract]

  168. Bunin N, Small T, Szabolcs P, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: persistent immune deficiency in pediatric transplant survivors. Biol Blood Marrow Transplant 18 (1): 6-15, 2012.  [PUBMED Abstract]

  169. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011.  [PUBMED Abstract]

  170. Parsons SK, Phipps S, Sung L, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC First International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: health-related quality of life, functional, and neurocognitive outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 18 (2): 162-71, 2012.  [PUBMED Abstract]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés hematopoietic stem cell transplantation. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Modificaciones a este sumario (04/18/2014)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Trasplante de células hematopoyéticas alogénico

Se añadió una figura sobre las duplicaciones alélicas del antígeno leucocitario humano (HLA) y los tipos de incompatibilidad.

Se añadió texto sobre cómo la duplicación del alelo HLA en un donante o un receptor produce una compatibilidad "parcial" y una incompatibilidad en una dirección que favorece la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) (GVH-O) o en una dirección que favorece el rechazo (R-O). Se prefiere la incompatibilidad 7/8 solo en la dirección R-O sobre las incompatibilidades GVH-O y bidireccionales (se citó a Hurley et al. como referencia 10).

Se añadió texto sobre los resultados de un estudio del Center for International Bone Marrow Transplant Research/Eurocord; el mejor resultado se observó con la compatibilidad alélica 8/8. Los pacientes que recibieron sangre del cordón umbilical con 1 a 4 incompatibilidades alélicas necesitaron una dosis más alta de células para disminuir la mortalidad relacionada con el trasplante (se citó a Eapen et. al. como referencia 12).

Se añadió a Kanda et al. como referencia 14.

Se añadió texto sobre un estudio retrospectivo de niños japoneses con leucemia aguda, se compararon 90 niños que recibieron células madre de sangre periférica (CMSP) con 571 niños que recibieron médula ósea; en el estudio se confirmó mayor mortalidad relacionada con el trasplante debido a la GVHD y una supervivencia inferior en los niños que recibieron CMSP (se citó a Shinzato et al. como referencia 24).

Se revisó el texto para indicar que las células citolíticas naturales de un donante en el entorno posterior a un TCH mostraron favorecer el injerto, disminuir la GVHD, reducir la recaída de neoplasias malignas hematológicas y mejorar la supervivencia (se citó a Bari et al. como referencia 46).

Complicaciones posteriores a un trasplante de células hematopoyéticas

Se añadió texto para indicar que en un estudio retrospectivo, pequeño y de un solo centro, se observó un beneficio de la terapia con corticosteroides, que necesita mayor validación (se citó a Myers et al. como referencia 11).

Se citó a Richardson et al. como referencia 14.

Se añadió texto para indicar que, en estudios, el síndrome de microangiopatía relacionada con el trasplante se ha vinculado con la disrupción de vías complementarias alternativas (se citó a Jodele et al. como referencia 16).

Efectos tardíos luego de un trasplante de células hematopoyéticas en niños

Se añadió a Sun et al. como referencia 1.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ



Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el uso del trasplante de células hematopoyéticas para el tratamiento del cáncer infantil. Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

  • discutirse en una reunión,
  • citarse incluyendo el texto, o
  • sustituir o actualizar un artículo ya citado.

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez son:

  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Primary Children's Medical Center)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ es una marca registrada. Aunque el contenido de los documentos del PDQ se puede usar libremente como texto, este no se puede identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI a menos que se reproduzca en su totalidad y se actualice regularmente. Sin embargo, se permitirá que un autor escriba una oración como, por ejemplo, “El sumario con información sobre el cáncer del PDQ del NCI sobre prevención del cáncer de mama indica los siguientes riesgos de manera suscinta: [incluir fragmento del sumario]”.

El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/TCHinfantil/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes incluidas en este sumario se usan con permiso del autor, el artista o la casa editorial para su sola inclusión en los sumarios del PDQ. El permiso para usar las imágenes fuera del contexto de información del PDQ se debe obtener del propietario; el Instituto Nacional del Cáncer no lo puede otorgar. Para mayor información sobre el uso de las gráficas de este sumario, así como de muchas otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visual Online, una colección de más de 2.000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

Para mayor información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en la página ¿En qué podemos ayudarle?. Las preguntas también se pueden enviar por correo electrónico utilizando el Formulario de comunicación.

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Para obtener más información, las personas que residen en los Estados Unidos pueden llamar gratis al Servicio de Información del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237), de lunes a viernes de 8:00 a. m. a 8:00 p. m, hora del Este. Un especialista en información sobre el cáncer estará disponible para responder a sus preguntas.

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El portal de Internet del NCI provee acceso en línea a información sobre el cáncer, ensayos clínicos, y otros portales de Internet u organizaciones que ofrecen servicios de apoyo y recursos para los pacientes con cáncer y sus familias. Para una búsqueda rápida, use la casilla de búsqueda en la esquina superior derecha de cada página Web. Los resultados de una gama amplia de términos buscados incluirán una lista de las “Mejores Opciones,” páginas web que son escogidas de forma editorial que se asemejan bastante al término que usted busca.

Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

Publicaciones

El NCI tiene folletos y otros materiales para pacientes, profesionales de la salud y el público en general. Estas publicaciones describen los diferentes tipos de cáncer, los métodos para tratarlo, pautas para hacerle frente e información sobre ensayos clínicos. Algunas publicaciones proveen información sobre las diferentes pruebas de detección del cáncer, sus causas y cómo prevenirlo, además de estadísticas e información sobre actividades de investigación llevadas a cabo en el NCI. Los materiales del NCI sobre estos y otros temas, se pueden solicitar en línea al Servicio de Localización de Publicaciones del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute Publications Locator) o imprimirse directamente. Estos materiales también se pueden solicitar con una llamada gratuita al Servicio de Información sobre el Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute's Cancer Information Service) al 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).