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¿Prequntas sobre el cáncer?

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 9 de julio de 2014

Efectos tardíos luego de un trasplante de células hematopoyéticas en niños

Retos metodológicos específicos al TCH
Efectos tardíos en el sistema cardiovascular
Efectos tardíos en el sistema nervioso central
        Resultados neurocognitivos
Efectos tardíos en el aparato digestivo
        Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática
        Exceso de Hierro
Efectos tardíos en el sistema endocrino
        Disfunción tiroidea
        Retraso del crecimiento
        Composición corporal anómala o síndrome metabólico
        Obesidad sarcopénica
Efectos tardíos en el sistema osteomuscular
        Densidad mineral ósea baja
        Osteonecrosis
Efectos tardíos en el aparato reproductor
        Desarrollo puberal
        Fecundidad
Efectos tardíos en el aparato respiratorio
        Disfunción pulmonar crónica
Efectos secundarios en el aparato urinario
        Enfermedad renal
Calidad de vida
        Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)
         Resultados funcionales
Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Datos provenientes de estudios de sobrevivientes de TCH adultos y niños, han mostrado un efecto significativo de las exposiciones relacionadas con el tratamiento tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1] De aquellos que están vivos 2 años después de un TCH, se ha notado que el aumento del riesgo de muerte prematura se ha multiplicado por 9,9.[2]

Retos metodológicos específicos al TCH

Si bien la causa principal de muerte en esta cohorte se debe a una recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias o asuntos cardíacos o pulmonares.[2-5] Además, otros estudios han revelado que hasta 40% de los sobrevivientes de TCH presentan ya sea efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales o mueren debido a un acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento de cáncer.[6,7]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia o gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones:

  • Tratamiento pretrasplante: esta terapia desempeña una función importante, pero los detalles de una exposición importante relacionadas con la terapia pre-TCH no se incluyen en muchos estudios.[8]

  • Régimen preparatorio: este régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación total al cuerpo [ITC], dosis altas de quimioterapia) de dosis alta) se ha estudiado con frecuencia en sí mismo, pero este tratamiento intensivo es solo una parte pequeña de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.

  • Alogenicidad: los efectos de la alogenicidad—diferencias altas y bajas de antígenos leucocitarios humanos que conllevan a la EICH, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables—también contribuyen a estos efectos.

Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar EICH con base en las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor que modifican el efecto de estas exposiciones.[8-10]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y factores pronósticos sobre la insuficiencia cardíaca congestiva luego de un TCH en la infancia. Las exposiciones cardiotóxicas exclusivas del TCH son las siguientes:[11]

  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • ITC.

Los sobrevivientes de TCH cuentan contienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, posiblemente debido en parte a la exposición a la ITC y a una terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCH alogénico o relacionados con otras afecciones (es decir, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[7,11]

Se examinaron las tasas de resultados cardiovasculares entre casi 1.500 sobrevivientes de cáncer (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se aparearon por edad, año y sexo.[12] Los sobrevivientes presentaron aumento en la tasa de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1,000 personas-años [intervalo de confianza 95%, 1,7–5,5]) y presentaron un aumento en la incidencia acumulada de enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o cardiomiopatía, derrame cerebral, enfermedades vasculares y trastornos del ritmo cardíaco. Los sobrevivientes también presentaron un aumento acumulado de la incidencia de afecciones relacionadas que predisponen a una enfermedad cardiovascular más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).

Además, la función cardíaca y las exposiciones a la quimioterapia y la irradiación previas al TCH han mostrado tener un efecto importante en la función cardíaca luego de un TCH. Al evaluar a los pacientes luego de un TCH por asuntos de largo plazo, es importante considerar las concentraciones de antraciclina e irradiación al pecho previos al TCH.[13] Si bien es necesario realizar trabajos más específicos a fin de verificar esto, las pruebas actuales indican que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al TCH, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el condicionamiento o EICH.[14,15]

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Resultados neurocognitivos

Una preponderancia de estudios dan cuenta de un neurodesarrollo normal luego de un TCH, sin pruebas de debilitamiento.[16-23]

Investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital rindieron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, donde describen una descollante estabilidad de la función cognitiva global y el logro académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[19-21] Este grupo dio cuenta de resultados más precarios en pacientes sometidos a trasplantes con un donante no emparentado en aquellos que recibieron ITC y aquellos que presentaron EICH, pero estos efectos fueron pequeños en comparación con los efectos muchos más grandes que se observan en los diferentes estratos socioeconómicos.[20] La mayor parte de los estudios publicados dan cuenta de desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento por 2 años después del TCH, se observó una función cognitiva y logro académico normales.[23] En un cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta dos años después del TCH, también se notó una función cognitiva estable.[18] Un estudio más pequeño dio cuenta de un funcionamiento normal similar y ausencia de debilitamiento con el tiempo en sobrevivientes de TCM.[16] Los sobrevivientes de TCM no difirieron de sus hermanos en cuanto a las funciones cognitivas y académicas, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[17] Con base en los hallazgos hasta la fecha, parece que el TCM presenta un riesgo bajo o mínimo de déficits cognitivos y académicos en los sobrevivientes.

Un número pequeño de estudios informó, sin embargo, cierto decaimiento en la función cognitiva luego de un TCM.[24-29] Estos estudios tendieron a incluir muestras con un gran porcentaje de niños muy pequeños. Un estudio informó de un declive importante del CI de su cohorte un año después del TCM, y estos déficits se mantuvieron 3 años después del TCM.[25,26] De forma similar, estudios provenientes de Suecia dieron cuenta de déficits en los dominios visual espaciales y desempeño ejecutivo en niños muy pequeños sometidos a trasplante con ITC.[28,29]

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la EICH aguda prolongada y EICH crónica (consultar el Cuadro 12.)

Cuadro 12. Causas de problemas gastrointestinales (GI), hepatobiliares y pancreáticos en sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticas Causas comunes Causas menos comunes 
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, dolor al tragar [31-36]EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía)EICH crónica del esófago (redes, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Reflujo de líquido gástricoDismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, descordinación cricofaríngea)
Escamoso > adenocarcinoma
Esofagitis farmacógena
Infección (micótica, vírica)
Síntomas del intestino superior: anorexia, náusea, vómito [37-41]EICH GI aguda prolongadaInsuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ)Contagio de infección (virus intestinales, Giardia, criptosporidia, Haemophilus pylori)
Efectos adversos de la medicaciónDismotilidad intestinal
Intestino medio y síntomas colónicos: diarrea y dolor abdominal [42,43]EICH GI aguda prolongadaContagio de infección (intestinal virus, bacteria, parásitos)
Activación de CMV, VVZ latentesInsuficiencia pancreática
Medicamentos (micofenolato mofetil, Mg++, antibióticos)Colitis por Clostridium difficile
Intestinos encapsulados en colágeno (EICH)
Poco frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe;[43] hipoabsorción de sales biliares; hipoabsorción de disacáridos
Problemas hepáticos [44-54]EICH colestáticaEICH hepática
Hepatitis viral crónica (B y C)Hepatitis por VVZ o VHS
CirrosisAbsceso fúngico
Hiperplasia focal nodularHiperplasia regenerativa nodular
Aumento no específico de enzimas hepáticas en el suero (ALT, FA, γ-GT)Obstrucción biliar
Lesión hepática inducida por medicamentos
Problemas biliares y pancreáticos [55-58]ColecistitisAtrofia/insuficiencia pancreática
Cálculos en los conductos comunes/lodoPancreatitis/edema, cálculos o relacionadas con lodo
Lodos de la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio)Pancreatitis relacionada con tacrolimús
Cálculos biliares

ALT = alanina transaminasa; CMV = citomegalovirus; FA = fosfatasa alcalina; γ-GT = γ-glutamil-transferasa; Mg++ = magnesio; VHS = virus de herpes simplex; VVZ = virus de varicela zoster.
aReproducido de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Derechos de autor 2011, con permiso de la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[30]

A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, litiasis biliar y lesiones hepáticas focales.[44] Se deberán realizar pruebas de serología vírica y de reacción en cadena de la polimerasa viral para diferenciar esto de la EICH que se presenta con lesión hepatocelular.[30]

Exceso de Hierro

El exceso de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCH, particularmente si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. No se han estudiado bien los efectos del exceso de hierro en la morbilidad posterior a un TCH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCH por talasemia se observa una mejora de la función cardíaca.[59] Las afecciones no relacionadas con un TCH que conducen a un exceso de hierro pueden llevar a una disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias.[30]

Aunque los datos que sustentan los tratamientos de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCH, no han identificado las concentraciones específicas en la que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de un exceso significativo de hierro mediante biopsia del hígado o imaginología por resonancia magnética ponderada (IRM) T2 [60] se deben abordar mediante un tratamiento reductor del hierro.[61]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

Los estudios muestran que las tasas de disfunción tiroidea en niños varían luego de un TCH mielosupresor, pero series más grandes notifican de un promedio de incidencia de cerca de 30%.[62-71] Una incidencia más baja en adultos (15% de promedio) y un notable aumento de la incidencia en niños menores de 10 años bajo tratamiento con TCH, indican que una glándula tiroidea en formación puede ser más susceptible al daño.[62,64,68] La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes de linfoma de Hodgkin.[62] Estudios iniciales mostraron tasas muy altas de disfunción tiroidea luego fracciones de dosis altas de ITC,[72] pero la ITC/ciclofosfamida tradicionalmente fraccionada cuando se compara con el busulfano/ciclofosfamida muestran tasas similares de disfunción tiroidea, lo que indica la función de dosis quimioterapéuticas altas en el daño a la tiroides.[65-67] Se está a la espera de informes sobre las tasas de disfunción tiroidea relacionada con combinaciones nuevas de busulfano/fludarabina o regímenes de intensidad reducida.

Es de notar que las tasas más altas de disfunción tiroidea se presentan con un solo medicamento versus una profilaxis EICH de tres fármacos,[73] junto con un aumento de las tasas de disfunción tiroidea luego de un TCH de un donante emparentado versus uno no emparentado (36 vs. 9%),[63] que indica la función que desempeña el daño aloinmunne como causante de la disfunción tiroidea.[67,74]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función ante el fracaso de lograr la altura esperada el en un adulto, sobre todo para aquellos niños sometidos a un TCH son los siguientes:

  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Interrupción de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Tratamiento con esteroides.
  • Estado nutricional precario.

La incidencia de retraso del crecimiento varía de 20 a 80% dependiendo de la edad, factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que usan los grupos en sus informes.[69,70,75-78] Los factores de riesgo abarcan lo siguiente:[65,66,76,79]

  • ITC.
  • Irradiación craneal.
  • Edad temprana.
  • Realización de un TCH para la leucemia linfoblástica aguda.
  • TCH simultáneo a una aceleración repentina del crecimiento en la pubertad.[80]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCH corren el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor ante el tratamiento de remplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con señales deterioro y retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología puede resultar en una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[78]

Composición corporal anómala o síndrome metabólico

Los adultos sobrevivientes luego de un TCH alogénico corren un riesgo de muerte prematura relacionada con un incidente cardiovascular que se multiplica por 2,3 en comparación con la población general.[81,82] Se desconoce en su mayor parte la etiología exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se indicó la evolución del síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), particularmente se ha señalado la resistencia a la insulina como una consecuencia del TCH.[83-85] En estudios de tratamiento convencional de los sobrevivientes de leucemia comparados con aquellos que sometidos a TCH, los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgos cardíacos adversos que abarcan adiposidad central, hipertensión, resistencia a la insulina y dislipidemia.[30,86,87] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.

Obesidad sarcopénica

La relación entre la obesidad con diabetes y los riesgos cardiovasculares en la población general está bien establecida, pero la obesidad según lo determina el índice de masa corporal (IMC) no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCH.[87] Sin embargo, a pesar de contar con un IMC normal, los sobrevivientes de TCH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo se denomina obesidad sarcopénica y ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y despejar la glucosa, lo que en definitiva contribuye a la resistencia a la insulina.[88-90] Datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes, y 81 hermanos sanos de control encontraron que los sobrevivientes de TCH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[91] Los sobrevivientes de TCH tienen un porcentaje de tejido adiposo significativamente superior y una menor masa magra que los controles. Los sobrevivientes de TCH presentaron una resistencia más importante a la insulina que los controles, y estos también presentaron una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como el colesterol total, colesterol de lipoproteína de baja densidad y triglicéridos. Es de notar, que estas diferencias solo se encontraron en pacientes que recibieron ITC como parte del régimen de acondicionamiento para el trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

Un número limitado de estudios ha abordado la densidad mineral ósea luego de TCH en niños.[92-98] Una porción significativa de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o los puntajes lumbares Z que muestran osteopenia (18–33%) u osteoporosis (6–21%). Aunque se han descrito factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ITC, irradiación craneoespinal, tratamiento con corticosteroides, EICH, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), las poblaciones de las que se da cuenta han sido demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multifactorial para probar la importancia relativa de cada uno de estos factores.[99-109]

Algunos estudios de adultos mostraron con el tiempo mejorías de la densidad mineral ósea baja luego de una TCH;[97,110,111] sin embargo, esto está por verse en niños.

El tratamiento de los niños por lo general abarca un enfoque multifactorial, con complementos de calcio y vitamina D, disminución de la terapia con corticosteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños con esta afección no resulta clara.

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCH fue de 1 a 14%; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, ya que los pacientes pueden ser asintomáticos al inicio del ciclo. Dos estudios prospectivos mostraron una incidencia de 30 a 44% mediante exámenes de detección por IRM rutinarios de posibles articulaciones dianas.[96,112] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de tres años luego de un TCH, con una mediana de aparición de cerca de un año. Entre las localizaciones más comunes están las rodillas (30–40%), caderas (19–24%), y hombros (9%). La mayoría de los pacientes presentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[72,113-115]

En in informe prospectivo, los factores de riesgo por análisis multifactorial incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; oportunidad relativa, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante notar que los factores previos al TCH, como la exposición a corticosteroides son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCH.[112]

Por lo general, el tratamiento consistió en disminuir al mínimo la terapia con corticosteroides y el remplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no se diagnostican hasta que presentan síntomas. Es de notar que, en un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, cuatro presentaron una resolución completa y dos presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[112] La observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo indica precaución en el manejo quirúrgico de lesiones asintomáticas.

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia, el retraso, la ausencia o la falta de plenitud puberal se presentan luego de un TCH. Dos estudios mostraron retraso o insuficiencia puberal en 16% de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, 72% de aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 57% de aquellas sometidas a ITC fraccionada. En los varones se notó desarrollo o insuficiencia puberales incompletos en 14% de quienes recibieron ciclofosfamida sola, 48% en aquellos que recibieron busulfano/ciclofosfamida y 58% en aquellos sometidos a ITC.[71,116] Los varones que reciben más de 2.400 cGy de radiación dirigida a los testículos presentan azoospermia y también presentan insuficiencia en la producción de testosterona, que requiere complementos para desarrollar características sexuales secundarias.[117]

Fecundidad

Mujeres

La ciclofosfamida es el fármaco que afecta la fecundidad que mejor se ha estudiado tanto antes como después del trasplante. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m2 de ciclofosfamida y preservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar de 25g/m2 a 30 g/m2. Aunque los efectos adicionales que añaden las exposiciones pretrasplantes a la ciclofosfamida y otras sustancias no se cuantificaron específicamente en estudios, estas exposiciones más la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia renal en 65 a 84% de las mujeres sometidas a TCH mielosupresor.[118-121] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ITC como parte del régimen preparatorio se relaciona con una función ovárica más precaria. Contar con una edad más joven en el momento del TCH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[122,123]

Los estudios del embarazo constituyen un reto porque raras veces se recopilan datos que indican si los individuos están tratando de concebir. Sin embargo, un estudio numeroso sobre el embarazo en sobrevivientes pediátricos y adultos de un trasplante mielosupresor mostró fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5%).[118] De quienes tratan de concebir, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m2 sin exposición pretrasplante) contaron con la mayor probabilidad de concebir (56 de 103, 54%), mientras que aquellas que recibieron busulfano/ciclofosfamida mielodepresora (0 de 73, 0%) o ITC (7 de 532, 1,3%) tuvieron tasas mucho más bajas de fecundidad.

Hombres

La capacidad masculina de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y tipos específicos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se convertirán en azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[124] Luego de un TCH, 48 a 85% presentarán insuficiencia gonadal.[118,124,125] Un estudio mostró que los hombres que reciben ciclofosfamida fecundaron solo 24% de las veces en comparación con 6,5% de los hombres que recibieron busulfano ciclofosfamida y 1,3% de aquellos sometidos a ITC.[118]

Efecto de la reducción de la toxicidad/reducción de la intensidad y regímenes mielosupresores

Sobre la base de pruebas claras sobre el efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, el uso de la reducción de la toxicidad, la reducción de la intensidad y los regímenes mielosupresores posiblemente conducirá a una mayor probabilidad de preservar la fecundidad luego de un TCH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes consisten en casos únicos. Los informes de registros comienzan a describir el embarazo luego de estos procedimientos,[121] pero los estudios de casos y controles grandes todavía tienen que mostrar en detalle los efectos de regímenes menos tóxicos en esta complicación.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCH se observan dos formas de disfunción pulmonar crónica:[126-130]

  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar puede oscilar entre 10 y 40% dependiendo de la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCH, la definición que se aplicó y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que , el depósito de colágeno y la presentación de fibrosis ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva) se cree que subyacen en la patología.[131]

La forma más común de enfermedad obstructiva de pulmón luego de un TCH es la bronquiolitis obliterante.[128,132,133] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva evolutiva.[126] Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la EICH crónica de pulmón; esta comienza entre 6 y 20 meses después de un TCH. La prueba de función pulmonar muestra enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante o sin esta de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono DLCO). Los factores de riesgo de bronquiolitis obliterante son los siguientes:[126,132]

  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Neumopatías simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • EICH aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes no emparejados.
  • Condicionamiento de dosis altas (vs. intensidad reducida).

El curso clínico de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia evolutiva y debilitadora a pesar del inicio de una inmunodepresión mejorada.

La enfermedad restrictiva de pulmón se define por reducciones de CVF, capacidad pulmonar total (CPT) y DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, la proporción VEF1/CVF se mantiene en casi 100%. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCH y se notificó en 25 a 45% de los pacientes al cumplirse 100 días.[126] Es importante notar que las disminuciones de CPT o la CVF que se presenta a los 100 días y al año luego del TCH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. Informes iniciales indicaron que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios más recientes revelan enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCH.[134] La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltraciones difusas, periféricas y esponjosas congruentes con la consolidación del aire espacial. Aunque los informes dan cuenta de que menos de 10% de los receptores de TCH presentan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada esta se relaciona mucho con la EICH crónica y aguda previa.[131]

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indica. Desafortunadamente, resulta limitada la respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva ante múltiples fármacos, como corticosteroides, ciclosporina, tacrolimús y azatioprina.[135] La presunta función del factor de necrosis tumoral-α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que los fármacos neutralizantes como el etanercept pudieran ser prometedores.[136]

Efectos secundarios en el aparato urinario

Enfermedad renal

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica enfermedad renal crónica. Hay muchas formas clínicas de la enfermedad renal crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad del inhibidor de calcineurina, lesión renal aguda y enfermedad renal crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la enfermedad renal crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que la EICH crónica y aguda podrían ser una causa cercana de lesión renal.[30]

En una revisión sistemática de 9.317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCH, aproximadamente 16,6% (gama de 3,6 a 89%) de los pacientes presentaron enfermedad renal crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73 2 dentro del primer año posterior al trasplante.[137] La incidencia acumulada de enfermedad renal crónica que se presenta aproximadamente 5 años después del trasplante oscila entre 4,4 y 44,3%, según el tipo de trasplante y el estadio de la enfermedad renal crónica.[138,139] Las tasas de mortalidad entre pacientes con enfermedad renal crónica en este entorno son más altas que en los receptores de trasplante que conservan una función renal normal, aun cuando se controla las comorbilidades.[140]

Es importante tratar la hipertensión de manera intensiva en pacientes después de un TCH, en particular en aquellos tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Sea que los pacientes post-TCH con albuminuria e hipertensión se beneficien del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores antagonistas de los receptores de angiotensina exige mayor estudio, pero un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor ECA, si mostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[141]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

La CVRS es un constructo multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y bienestar con relación al efecto de los asuntos de salud en la calidad de vida en general.[142,143] Muchos estudios denotan que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[144]

  • Lapso posterior al TCH: la CVRS es peor ante un TCH más reciente.
  • Tipo de trasplante: los TCH de un donante no emparentado tienen una peor CVRS que los TCH autógenos o alogénicos.
  • Presencia o ausencia de una secuela relacionada con un TCH: la CVRS es peor ante una EICH crónica.

Los factores anteriores a un TCH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño mostraron que afecta la CVRS.[145] Varios grupos también han identificado la importancia de la tensión de los padres antes de un TCH en su evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCH.[145-149] Un informe de las trayectorias de CVRS después de 12 meses de un TCH notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más profunda de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. Otro estudio informó que un funcionamiento emocional comprometido, grados altos de preocupación, reducción de la comunicación durante el período de recuperación aguda tuvieron un efecto negativo en la CVRS un año después de un TCH.[150] En estudios longitudinales se identificó una relación de factores de riesgo iniciales con la trayectoria de CVRS luego de un TCH que incluyó los siguientes factores:

  • Edad del niño (mientras más edad peor CVRS).[145,151,152]
  • Sexo del niño (mujeres, CVRS más precaria).[152]
  • Evaluadores (las madres notifica CVRS más baja que los padres; los padres notifica CVRS más baja que los niños).[153,154]
  • Concordancia por lengua madre o por sexo de los evaluadores (pares concordantes, CVRS más alta).[155]
  • Sufrimiento emocional de los padres (mayor sufrimiento emocional de los padres, CVRS más precaria).[151]
  • Etnia del niño (estadounidense de origen africano, mejor CVRS).[152]

En un informe sobre el efecto de complicaciones específicas del TCH en la CVRS, se indicó que la CVRS fue peor en los niños con toxicidad orgánica final grave, infección sistémica o EICH.[146] En estudios transversales se informa que la CVRS entre sobrevivientes pediátricos de TCH con 5 años o más es razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos parecen afectar de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCH (leucemia mielógena aguda, peor CVRS) y la intensidad del tratamiento previo al TCH se identificaron como factores que afectan la CVRS luego de un TCH.[156,157] Finalmente, en otro estudio transversal de niños de 5 a 10 años luego de un TCH, se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño puede inducirlos a ser sobreprotectores.[149]

Resultados funcionales

Informe del médico sobre el rendimiento físico

Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo entre los niños sobrevivientes de un TCH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja. Un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation usó la escala de rendimiento de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCH (supervivencia ≥5 años).[158] En esta cohorte, 40% de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo 19% presentaron puntajes de Karnosfky de menos de 100. Siete por ciento tuvieron puntajes de menos de 80, que se definió como incapacidad de trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas similarmente bajas de rendimiento funcional precario evaluado por médicos.[156,159] Entre 50 sobrevivientes de TCH alogénico tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[159] Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnosfky 10 años después de una TCH fue de 90.[156]

Autonotificación del rendimiento físico autonotificado

Los autoinformes y los datos provistos por los apoderados de los sobrevivientes de TCH infantil indican tasas similares bajas de pérdida funcional. Un estudio evaluó 22 sobrevivientes de TCH infantil alogénico (media de edad al momento del TCH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no notificó diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de rendimiento.[160] Otro estudio comparó sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[161] No hubo diferencias entre los grupo en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.

Por el contrario, en el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCH infantil, 17% informaron limitaciones en el rendimiento físico a largo plazo en comparación con 8,7% de un grupo de comparación de hermanos.[162] Además, un estudio en Seattle evaluó el funcionamiento físico en 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a un trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados en la mitad de una deviación estándar más baja en funcionamiento físico, desempeño físico en un componente físico de subescalas de sumario de la SF-36, una medida de la calidad de vida.[157] Por último, un estudio sueco también identificó salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCH con una mediana de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en funcionamiento físico (90,2 para sobrevivientes de TCH vs. 95,3 para la población), satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCH vs. 78,7 para la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCH vs. 84,9 para la población).[156]

Medición del desempeño físico

Las mediciones objetivas del funcionamiento en el paciente pediátrico de TCH y la población sobreviviente son indicios de que la pérdida de capacidad física puede ser un problema mayor de lo que se revela en estudios que dependen de los datos del médico o los autonotificados. La mayor parte de estos datos provienen de medidas objetivas del estado cardiopulmonar. Un estudio usó la capacidad de ejercicio con ergometría de ciclo en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes antes del TCH, 31 paciente un año después del TCH y 70 controles sanos.[163] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo pre-TCH, 24 ml/kg/min en el grupo post-TCH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCH, 62% de los diagnosticados con cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo por consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos. Otro estudio examinó la capacidad de ejercicio de 31 sobrevivientes de TCH pediátrico con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, 25,8% de los sobrevivientes de TCH presentaron capacidad de ejercicio de 70 a 79% de la categoría pronosticada y 41,9% tenían capacidad de ejercicio de menos de 70% de la categoría pronosticada.[164] En un tercer estudio de capacidad de ejercicio de 33 sobreviviente de TCH que recibieron trasplantes a una media de edad de 11,3 años, en el momento de los 5 años posteriores al TCH, solo 4 de 33 sobrevivientes tuvieron un puntaje sobre el percentil 75 en una prueba seriada de bicicleta ergométrica.[165]

Factores pronósticos de desempeño físico precario

En el BMTSS, se encontraron relaciones entre la EICH crónica, las cardiopatías, la depresión inmunitaria o el tratamiento de una segunda neoplasia malignas y los resultados precarios en el desempeño físico.[166] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se relacionó con enfermedad mieloide.[157]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones adelantaron pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCH. El Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) en cooperación con otros cinco grupos internacionales de trasplante publicaron recomendaciones de consenso para las prácticas de exámenes de detección y prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCH.[167] Aunque algunos retos de carácter pediátrico se abordan en estas pautas, muchos tópicos pediátricos importantes no lo hacen. Algunos de estos tópicos se han abordado parcialmente en pautas generales publicadas por el Children’s Oncology Group (COG) y otros grupos oncológicos infantiles (UK, Scotland y Netherlands). A fin de abordar la carencia datos pediátricos específicos detallados sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó seis documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de los grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y UK) junto con recomendaciones de expertos en aspectos específicamente pediátricos.[8,30,61,168-170] Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de pautas de seguimiento específicamente pediátricas aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y pautas del PBMTC proveen el bosquejo más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCH en niños.[61]

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