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Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 17 de marzo de 2014

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Terapia quirúrgica
Quimioterapia
Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa
        Dosis farmacológica y esquema de administración
        Respuesta a los inhibidores de la cinasa
        Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones

El manejo de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) es un esfuerzo multidisciplinario que incluye una estrecha colaboración entre los patólogos, los oncólogos médicos, los cirujanos y los expertos en imaginología.[1]

El tratamiento puede incluir cirugía o el uso de inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) según el grado de la enfermedad y la sensibilidad del tumor a los ITC. Aunque la recidiva es común en pacientes con tumores de riesgo alto (ver 5), la resección completa de tumores localizados se puede relacionar con una supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] La quimioterapia estándar no se usa por la insensibilidad de los TEGI a las sustancias quimioterapéuticas.[3-6] La radioterapia desempeña rara vez un papel en el manejo de los pacientes con TEGI; ocasionalmente se puede usar para controlar el dolor en pacientes con metástasis hepáticas voluminosas limitadas o con una única lesión metastásica grande fijada a la pared abdominal o pélvica.[1][Grado de comprobación: 2Div] Si se necesita cirugía para tumores que miden 2 cm o menos, con un índice mitótico de 5 o menos por 50 campos de alta potencia, es un tema sujeto a polémica. Tales tumores parecen tener tasas bajas de avance y metástasis,[7] pero las tasas absolutas no se conocen con precisión. La vigilancia con endoscopía es una opción.

Terapia quirúrgica

Por lo general, la cirugía se utiliza como terapia inicial para los siguientes tipos de pacientes:

  1. Aquellos con un TEGI primario en quienes no se comprueba metástasis.
  2. Aquellos cuyos tumores son técnicamente resecables, si los riesgos de morbilidad resultan aceptables.

La meta del tratamiento quirúrgico de los TEGI es la resección macroscópica completa, con una pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos.[4] Dado que una metástasis en los ganglios linfáticos es poco frecuente en el caso de los TEGI, no es necesario practicar una linfadenectomía de ganglios que no están comprometidos clínicamente.

Si bien no se ha realizado un ensayo aleatorizado prospectivo para estudiar el papel de la cirugía laparoscópica en el manejo de los TEGI, varios estudios que se citan a continuación indican que este abordaje quirúrgico tiene una función en el tratamiento de tumores gástricos.

  • En un estudio retrospectivo en el que participaron 33 pacientes con tumores gástricos que oscilaban en tamaño entre 0,5 cm y 10,5 cm, todos los tumores macroscópicos se pudieron extirpar exitosamente mediante cirugía laparoscópica, con hospitalizaciones breves y morbilidad baja. No se observaron recidivas en el momento de un seguimiento medio de 13 meses.[8][Grado de comprobación: 3iiDii]

  • En otro estudio retrospectivo de 60 pacientes, las resecciones laparoscópicas o asistidas por laparoscopía de TEGI que medían entre 2 y 5 cm se relacionaron con una SSE a 5 años de 100% para los grupos de riesgo muy bajo y bajo, en contraste con una SSE a 5 años de 89,9% para grupos de riesgo intermedio y alto. No se observaron recidivas locales ni a distancia de tumores de menos de 4 cm.[9][Grado de comprobación: 3iiDi]

  • En otro estudio retrospectivo de 50 pacientes, identificados en una base de datos recolectados prospectivamente, que se sometieron en forma consecutiva a resección laparoscópica o endolaparoscopía por TEGI gástricos (media del tamaño del tumor = 4,4, cm), 46 (92%) de los pacientes se hallaban libres de enfermedad en el momento de una media de seguimiento de 36 meses.[10][Grado de comprobación: 3iiDi]

La terapia neoadyuvante con imatinib se puede usar para pacientes con TEGI grandes o TEGI pequeños de difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. Además, los pacientes con TEGI primarios localizados que se consideran irresecables se tratan a menudo con imatinib.[4,11]

Quimioterapia

Antes del advenimiento de la terapia molecularmente dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los TEGI con quimioterapia citotóxica convencional fueron esencialmente fútiles.[1] La extrema resistencia de los TEGI a la quimioterapia se puede deber, en parte, al aumento de la expresión de la glicoproteína P, el producto del gen de RMF-1 (resistencia multifarmacológica-1) y de la PRM-1 (proteína de resistencia multifarmacológica 1), que son bombas de evacuación celular que pueden impedir que las sustancias quimioterapéuticas alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los TEGI.[1,12] Hay acuerdo mundial de que la quimioterapia estándar no desempeña ningún papel en el tratamiento primario de los TEGI.[4-6]

Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa

Los ITC revolucionaron el tratamiento de los TEGI. El ITC mesilato de imatinib se usa como tratamiento de primera línea de los TEGI irresecables, metastásicos o recidivantes. Aunque las respuestas completas son poco frecuentes, la gran mayoría de pacientes con un TEGI metastásico o inoperable exhiben una respuesta parcial o una estabilización de la enfermedad después de empezar con imatinib. Las tasas de mediana de supervivencia han ido de menos de 2 a más de 5 años después del advenimiento de la terapia con imatinib.[13]

Para pacientes con un TEGI primario muy grande que no se puede extirpar sin riesgo de una morbilidad inaceptable, se puede usar la terapia con imatinib neoadyuvante para reducir el volumen del tumor.[11] Está en estudio una terapia adicional con imatinib adyuvante para determinar si el imatinib reduce la recidiva, que es común después de la resección de un TEGI primario.[4]

Dado que se notificó que el avance de la enfermedad sigue después de interrumpirse la terapia con imatinib, los pacientes con enfermedad inoperable o metastásica se tratan a menudo indefinidamente con un ITC, mientras la enfermedad no evolucione y la tolerancia de los pacientes lo permita.[1,14] En un ensayo multicéntrico, se asignó al azar a 58 pacientes con TEGI avanzado que tenían estabilizada la enfermedad después de por lo menos un año de terapia con imatinib a seguir (N = 26) o a descontinuar (N = 32) el imatinib (con reinstitución para el avance) Ocho y 26 pacientes sufrían avance de la enfermedad en el momento de una mediana de 18 y 6,1 meses, respectivamente (P < 0,0001). Sin embargo, 24 de los 26 pacientes en el último grupo respondieron nuevamente a la reinstitución del imatinib.[14][Grado de comprobación: 1iiDiii] No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), aparición de resistencia al imatinib o calidad de vida entre los dos grupos.[14][Grado de comprobación: 1iiA y 1iiC]

Dosis farmacológica y esquema de administración

Un paciente con un TEGI irresecable o metastásico se puede tratar con una dosis inicial de mesilato de imatinib de 400 gm diarios, con sus efectos terapéuticos vigilados mediante tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa (18TEP-FDG) o tomografía computarizada. El aumento de la dosis a 400 mg dos veces por día puede ser adecuado para pacientes con enfermedad que avanza, aunque es improbable que se pueda ayudar a pacientes cuya enfermedad avanza dentro de los dos meses de iniciarse la terapia con imatinib.[4,15-17] Una dosis inicial de 800 mg diarios puede ser adecuada para pacientes con TEGI que hospedan mutaciones en el exón 9 del KIT.[18] La resistencia al imatinib puede ser primaria, con un avance rápido de la enfermedad a pesar de un aumento de la dosis imatinib, aunque esto parece ocurrir en menos de 20% de los pacientes; algunos investigadores han especulado que un TEGI con resistencia primaria al imatinib tiene mutaciones en otras vías oncógenas de señalización que no incluyen al KIT.[1,19,20]

La mayoría de los pacientes tratados con imatinib en última instancia experimentan un avance de la enfermedad después de una respuesta inicial debido a la aparición de una resistencia diferida al imatinib. En la mayoría de los casos, la resistencia diferida se relaciona con mutaciones secundarias en otra porción de la secuencia codificante de KIT.[20,21]

El ITC malato de sunitinib oral se administra generalmente a los pacientes con enfermedad irresecable que avanza con imatinib en dosis más altas; sin embargo, algunas personas con avance localizado pueden ser aptas para una resección.[22] Menos específico que el imatinib, el sunitinib inhibe los receptores del factor del crecimiento endotelial vascular (RFCEV 1-3), la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT3), el receptor 1 del factor estimulante de colonias (R1-FEC) y al RET, así como al KIT y al PDGFR, y muestra actividad antiangiogénica.[23-25] Están en etapa de desarrollo algunas otras terapias dirigidas para el tratamiento de los TEGI, incluso una variedad de otros inhibidores de la cinasa, inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) como IPI-504, el inhibidor de mTOR RAD001 e inhibidores de la histona deacetilasa.[3,26]

El tratamiento con imatinib o sunitinib se puede continuar por tanto tiempo como el paciente parezca obtener un beneficio clínico o su enfermedad permanezca estable.[4]

Respuesta a los inhibidores de la cinasa

El análisis mutacional de KIT y PDGFRA puede ayudar a predecir las respuestas a los inhibidores de la cinasa de los pacientes con un TEGI irresecable, metastásico o recidivante sometidos a terapia con ITC selectivos.[18,27-30] Sin embargo, los datos son preliminares y el análisis mutacional para tomar decisiones de tratamiento no es rutinario. Actualmente, no hay datos probatorios de que las decisiones de tratamiento con base en el análisis mutacional mejoren la SG. En cuatro ensayos con 768 pacientes y dosis imatinib de 400 a 800 mg por día, se correlacionaron los genotipos tumorales y respuestas objetivas completas y parciales (ver Cuadro 6).[3] Para estos 768 TEGI genotipificados, la respuesta objetiva para el exón 11 mutante del KIT, el exón 9 mutante de KIT y el TEGI de tipo silvestre (sin mutación en KIT o PDGFRA) fue de 71, 38 y 28% (promedio ponderado), respectivamente. Las tasas de resistencia primaria al imatinib fueron de 5, 16 y 23 %, respectivamente.

Cuadro 6. Relación entre el genotipo de tirosina cinasa y la respuesta al imatiniba
 Ensayo European de fase I/IIb, % (n) [31] Ensayo B-2222 de fase IIc, % (n) [32] Ensayo European/Australasian de fase IIId, % (n) [18] Ensayo North American CLB-80004 de fase IIIe, % (n) [33] 
Participantes en el estudio(N = 37)(N = 127)(N= 377)(N = 324)
Respuesta objetivaf
Exón 11 de KIT83 (24)83g (85)70g (248)67g (211)
Exón 9 de KIT 25 (4)48 (23)35 (58)40 (25)
Tipo silvestre33 (6)0 (9)25 (52)39 (33)
Enfermedad en avance
Exón 11 de KIT 453SN
Exón 9 de KIT 01717SN
Tipo silvestre335619SN

N = número de la muestra; número de observaciones; SN = sin notificación.
aRevisión anual de la patología realizada por ANNUAL REVIEWS, INC. Reproducido con permiso de ANNUAL REVIEWS, INC., en el formato publicado en la Internet por vía del Copyright Clearance Center.[3]
b[Grado de comprobación: 1iiA, 1iiDii, 1iiDiv (fase I) y 2A; 2Div (fase II)
c[Grado de comprobación: 1iiDiv]
d[Grado de comprobación: 1iiA y 1iiDiii]
e[Grado de comprobación: 1iiDiv]
fDefinido como respuesta completa o parcial según los criterio del Southwest Oncology Group (SWOG) para B-2222 o RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) para todos los otros ensayos; excluye a los pacientes que no se pueden evaluar.
gDiferencia estadísticamente significativa comparada para los grupos de exón 9 de KIT y tipo silvestre (sin mutación en KIT ni PDGFRA).

El genotipo de cinasa parece correlacionarse con la supervivencia sin avance (SSA) y la SG. Se notificó que la mediana del período de tiempo hasta el avance (PTA) del tumor para pacientes cuyo tumor hospeda una mutación en el exón 11 de KIT fue 1 año más larga que la mediana de PTA de los pacientes cuyos tumores tienen un genotipo de cinasa con una mutación en el exón 9 del KIT o un genotipo silvestre de la cinasa; se notificó un beneficio similar para la SG de los pacientes con mutaciones en el exón 11 del KIT frente a los otros subconjuntos de genotipos.[3] En un análisis de subconjunto del ensayo European/Australasian de fase III, se halló que la SSA de pacientes de TEGI con mutaciones en el exón 9 del KIT fue significativamente mejor cuando se trató a los pacientes con 800 mg diarios de imatinib en comparación con 400 mg diarios (P = 0,0013), con una reducción del riesgo relativo de 61%.[18][Grado de comprobación: 1iiDiii] En consecuencia, algunos —pero no todos— los expertos en el tratamiento de TEGI recomiendan la tipificación y selección de dosis con base en la presencia o ausencia de una mutación en el exón 9 de KIT.[3,4]

Efectos secundarios de los fármacos y otras consideraciones

Entre las toxicidades más comunes relacionadas con la terapia de imatinib, todas las cuales pueden mejorar con un tratamiento prolongado, se incluyen las siguientes:[5,16,17,34,35]

  • Retención de líquidos (edema periorbitario o edema periférico; ocasionalmente, derrame pleural o ascitis).
  • Diarrea.
  • Náuseas (se pueden reducir si se toma el fármaco con alimentos).
  • Fatiga.
  • Calambres musculares.
  • Dolor abdominal.
  • Exantemas.
  • Anemia leve (macrocítica).

Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar los sumarios del PDQ sobre Linfedema [edema], Complicaciones gastrointestinales [diarrhea], Náuseas y vómitos, Fatiga [fatiga y anemia], y Dolor.

Se puede considerar el tratamiento con sunitinib para pacientes con efectos secundarios potencialmente mortales provocados por el imatinib que no se pueden tratar con cuidados de apoyo intensivos.[4] Entre los efectos secundarios más comunes provocados por el sunitinib, se incluyen los siguientes:[22,36]

  • Fatiga.
  • Náuseas y vómitos.
  • Anemia.
  • Neutropenia.
  • Diarrea.
  • Dolor abdominal.
  • Mucositis.
  • Anorexia.
  • Descoloración de la piel o el pelo.
  • Hipotiroidismo (generalmente se recomienda la vigilancia de la función tiroidea con HET para detectar el hipotiroidismo subclínico).

(Para mayor información sobre algunas de las afecciones mencionadas más arriba, consultar la sección sobre anorexia en el sumario del PDQ sobre La nutrición en el tratamiento del cáncer [anorexia]).

Entre las toxicidades menos frecuentes, se incluyen hemorragia, fiebre y síndrome de mano-pie.[22]

La terapia con sunitinib también puede resultar cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de un ensayo de fase I/II que estudia la eficacia del sunitinib para tratar TEGI metastásicos resistentes al imatinib, 8% de los 75 pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib experimentaron insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que 47% sufrieron de hipertensión (>150 por 100 mm de Hg); las reducciones de la fracción de expulsión ventricular izquierda fueron de por lo menos 10% en 28% de los pacientes.[37][Grado de comprobación: 3iiB]

Algunos otros medicamentos y ciertos jugos de fruta (por ejemplo, jugos de pomelo y de granada) pueden alterar las concentraciones plasmáticas de imatinib o sunitinib al inducir o inhibir la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450 3A4), que es la enzima principal que participa en el metabolismo de estos ITC.[4,38-42] Para los pacientes tratados con fármacos que afectan las concentraciones de que CYP450 3A4, puede ser necesario modificar la dosis de los ITC o sustituirlos con fármacos que no afecten la CYP450 3A4.

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