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Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Clasificación celular y molecular de los tumores de estroma gastrointestinal

Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) parecen originarse en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus células precursoras similares a las células madre.[1,2] Las CIC son similares a marcapasos intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células de músculo liso que regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[3,4] Las CIC positivas para KIT y las dependientes de KIT se localizan alrededor del plexo mientérico y la muscularis propria en todo el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y convertirse en células de músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[5]

Aproximadamente 95% de los TEGI son positivos para el antígeno CD117, un epítope del receptor KIT de la tirosina cinasa expresado por las CIC.[6] Sin embargo, las características inmunohistoquímicas del CD117 no son específicas para el TEGI, porque se presenta reactividad débil con otras neoplasias mesenquimatosas. En consecuencia, la inmunotinción del CD117 de tumores se debe interpretar cautelosamente en el contexto de otros marcadores inmunitarios, la ubicación anatómica y la morfología del tumor para diferenciar los TEGI de otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[6] La tinción inmunohistoquímica de la proteína cinasa C θ y DOG1 puede ayudar a distinguir un TEGI de otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que son negativos para KIT.[6-9] La DOG1 (descubierta en un TEGI 1), es una proteína cuya función se desconoce y que se expresa firmemente en los TEGI y rara vez en otros tumores de tejido blando.[9]

Aproximadamente 85% de los TEGI contienen mutaciones oncogénicas en uno de dos receptores de la tirosina cinasa: KIT o receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA).[6] La activación constitutiva de cualquiera de estos dos receptores de tirosina cinasa desempeña una función central en la patogénesis de los TEGI.[1,10] La identificación adecuada de un TEGI mediante genotipificación es muy importante debido a la disponibilidad de una terapia molecular dirigida con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) KIT/PDGFR como el mesilato imatinib o, en el caso de TEGI resistentes al imatinib, el malato de sunitinib.[11-13]

Los TEGI pueden pertenecer a uno o más de los siguientes subgrupos:

  • TEGI con mutaciones en el KIT. Aproximadamente 80% de todos los TEGI contienen una mutación en el receptor KIT de tirosina cinasa que resulta en una activación constitutiva de la proteína.[6] El gen KIT mapea a 4q12-13, en la vecindad de genes que codifican el receptor PDGFRA de la tirosina cinasa y el receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (R2FCEV).[14] En el caso de los TEGI, se observaron mutaciones en cinco exones diferentes de KIT: exón 11 (67%), exón 9 (10%) y exones 8, 13 y 17 (3%).[6,12] Normalmente, los TEGI son heterocigóticos para una mutación particular, pero la pérdida del alelo restante del KIT de tipo silvestre se presenta en aproximadamente 8 a 15% de tumores y se puede relacionar con un avance maligno.[12,15,16] Las variantes de mutación de KIT presentan distribuciones anatómicas diferenciadas: exón 8 (intestino delgado), exón 9 (intestino delgado, colon) y exones 11, 13 y 17 (todos los sitios).[6] Los tumores de KIT mutante expresan la proteína cinasa C θ y DOG1, una característica distintiva de tumores mesenquimatosos.[8,9,17]
  • TEGI con mutaciones en el KPDGFRA. Aproximadamente 5 a 8% de los TEGI hospedan una mutación en el PDGFRA, un elemento homólogo cercano a KIT con similares dominios extracelulares y citoplasmáticos.[10] Un TEGI con mutaciones en PDGFRA puede diferir de un TEGI con mutaciones en KIT de algunas de maneras, incluso una predilección marcada por el estómago, morfología epitelioide, estroma mixoide, pleomorfismo nuclear y expresión variable del CD117.[17-22] Del mismo modo que un TEGI con mutaciones en el KIT, los tumores con mutaciones en el PDGFRA expresan la proteína cinasa C θ y DOG1.[8,9,18]
  • TEGI de tipo silvestre. Los TEGI de tipo silvestre comprenden aproximadamente 12 a 15% de todos los TEGI. En estos tumores se identificaron mutaciones no detectables ya sea en el KIT o el PDGFRA, aunque el KIT todavía se fosforila. En el caso de estos tumores, no hay una relación particular con una localización anatómica o un desenlace clínico.[6]
  • TEGI negativo para KIT. En aproximadamente 5% de los TEGI, el resultado del estudio inmunohistoquímico (IHQ) para el CD117 es completamente negativo o dudoso; en estos casos, un estudio IHQ puede carecer de suficiente sensibilidad como para detectar pequeñas cantidades de una cinasa mutante.[6] Aproximadamente 30% de estos tumores hospedan mutaciones genéticas del PDGFRA, mientras que más de la mitad tienen mutaciones en el KIT.[6,18,19,22]
  • Síndromes de TEGI. En los adultos, los TEGI sindrómicos se relacionaron con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), la tríada de Carney (TEGI epitelioide gástrico, paraganglioma extrasuprarrenal y condroma pulmonar).[23-25]
    • Los TEGI relacionados con la NF1 tienen propensión a ser multicéntricos dentro del aparato digestivo y exhiben morfología de células fusiformes; no hospedan mutaciones de los genes KIT o PDGFRA. Los TEGI relacionados con la NF1 son normalmente positivos para el antígeno CD117.[24]
    • Los TEGI relacionados con la tríada de Carney tienen predominio de morfología epitelioide, tienden a presentarse en el antro, carecen de las mutaciones genéticas convencionales de KIT y PDGRFA, y tienden a seguir una evolución lenta.[6,23,25]
  • TEGI familiar. Hasta el 2008, se identificaron aproximadamente dos docenas de parientes con mutaciones hereditarias en KIT o PFGFRA. La penetrancia en estos parientes es alta y los miembros más afectados padecen de uno o más TEGI en la edad madura; sin embargo, los tumores siguen un curso benigno en muchos pacientes.[6]
  • TEGI múltiples. Aunque con poca frecuencia, se han observado TEGI múltiples en pacientes de NF1 y mutaciones genéticas en la línea germinal del KIT.[26] Asimismo, se observaron tumores esporádicos, sincrónicos y metacrónicos en pacientes sin factores de riesgo identificables en la línea germinal, lo que indica que todavía no se descubrieron otros genes que predisponen a padecer de TEGI.[6,26]
  • Mutaciones secundarias adquiridas durante la terapia con imatinib para TEGI. Durante el tratamiento con imatinib se puede presentar una enfermedad metastásica con resistencia farmacológica adquirida, habitualmente como resultado de mutaciones secundarias resistentes al imatinib en los dominios I y II de la tirosina cinasa KIT o PDGFRA.[16,27-29]

Bibliografía

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  • Actualización: 17 de marzo de 2014