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Tumores de estroma gastrointestinal: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 17 de marzo de 2014

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Tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes

Ensayos clínicos en curso

El tratamiento primario de pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) metastásicos o recidivantes incluye tratamiento médico con un inhibidor de la tirosina cinasa (ITC); en casos seleccionados, se puede agregar terapia quirúrgica. Los pacientes con tumores metastásicos o recidivantes que no responden a estas medidas pueden ser aptos para participar en ensayos clínicos.

  1. La terapia con imatinib es el estándar para los pacientes con la enfermedad metastásica o recidivante. La dosis inicial puede oscilar entre 400 y 600 mg diarios, salvo para los pacientes con tumores que contienen mutaciones en el exón 9 de KIT, que pueden recibir 800 mg diarios.[1] La respuesta se evalúa mediante tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía por emisión de positrones con 18fluorodesoxiglucosa (18TEP-FDG).[2-6] Habitualmente el tratamiento continúa indefinidamente si la enfermedad no avanza ni la toxicidad no es inaceptable.[3,7]

    En un ensayo aleatorizado de fase III con 746 pacientes con TEGI avanzados incurables (CLB-80004), una dosis más alta de tratamiento de 800 mg diarios de imatinib no demostró ninguna ventaja sobre la dosis más baja de tratamiento de 400 mg diarios de imatinib como terapia sistémica primaria; no se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de respuesta objetiva, supervivencia sin avance (SSA) o supervivencia general (SG).[8][Grados de comprobación: 1iiA; 1iiDiii y 1iiDiv].

    No obstante, en un ensayo aleatorizado de fase III que examinó la selección de la dosis para 946 pacientes con TEGI avanzados (EORTC-62005 [NCT00685828I]), se analizaron las muestras previas al tratamiento de 377 pacientes por mutaciones en KIT; aquellos pacientes cuyos tumores expresaban una mutación en el exón 9 de KIT y se trataron con una dosis diaria de 800 mg de imatinib (en lugar de 400 mg) experimentaron una SSA significativamente superior (P = 0,0013) con una reducción del riesgo relativo de 61%.[1][Grado de comprobación: 1iiDiii]

    En el caso de un avance de tumores sin mutaciones en el exón 9 de KIT de pacientes sometidos a una dosis inferior de imatinib (es decir, 400 mg a 600 mg diarios), se puede aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios (en dosis fraccionadas). Como alternativa para manejar la resistencia al imatinib, el paciente puede pasar de una dosis baja de imatinib a sunitinib.[9]

  2. En caso de avance del tumor o intolerancia al imatinib, la terapia estándar de segunda línea consta de sunitinib administrado en una dosis de 50 mg diarios con un régimen de cuatro semanas con el fármaco y dos semanas sin el mismo. Como alternativa, se puede usar un régimen que consta de una dosis diaria de 37,5 mg.[10] Del mismo modo que con el imatinib, la respuesta a la terapia se evalúa con TC, IRM o 18TEP-FDG y, habitualmente, el tratamiento continúa indefinidamente si la enfermedad no avanza ni la toxicidad no es inaceptable.[2,3,11]

    En un ensayo aleatorizado controlado con 312 pacientes con TEGI resistentes al imatinib, la mediana del tiempo hasta el avance del tumor fue más de cuatro veces más larga con la terapia con sunitinib (27,3 semanas, IC 95%, 16,0–32,1) que con placebo (6,4 semanas, intervalo de confianza (IC) 95%, 4,4–10,0; coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) = 0,33; IC 95%, 0,23–0,47; P < 0,0001) con base en la evaluación radiológica. La supervivencia general fue similarmente mejor para los pacientes tratados con sunitinib (CRI para la muerte = 0,49; IC 95%, 0,29–0,83).[10][Grado de comprobación: 1iA]

    Se indicó que los pacientes con avance limitado de la enfermedad continúen con imatinib o sunitinib en dosis que puedan tolerar. Para los pacientes con tumores de volumen grande que reciben imatinib, puede haber 5% de riesgo de hemorragia tumoral que no se relaciona con trombocitopenia;[12,13] en consecuencia, los pacientes con tumores grandes y de riesgo alto se vigilan muy de cerca para detectar las pruebas de una disminución en los niveles de hemoglobina durante las primeras 4 a 8 semanas de terapia con imatinib. Todos los pacientes sometidos a terapia con ITC se vigilan muy de cerca para detectar la respuesta tumoral y los efectos secundarios que pueden exigir reducir las dosis, interrumpir o cesar la terapia con ITC cuando la toxicidad es persistente y excesiva. Además, para pacientes que toman medicamentos que afectan las concentraciones de CYP450 3A4, puede ser necesario modificar la dosis de ITC o sustituirla con fármacos que no afecten dichas concentraciones.[3]

  3. Se puede agregar cirugía a la terapia farmacológica para pacientes de TEGI seleccionados en un esfuerzo dirigido a diferir o prevenir la recidiva, aunque el efecto de este abordaje terapéutico para el TEGI metastásico todavía se debe probar en un ensayo clínico aleatorizado.

    En un estudio retrospectivo que contó con la participación consecutiva de 69 pacientes sometidos a cirugía por un TEGI primario irresecable o metastásico mientras recibían inhibidores de la cinasa, se encontró que los pacientes con enfermedad estable o enfermedad con avance limitado tuvieron una supervivencia prolongada después de procedimientos de citorreducción.[14] En este grupo de pacientes con TEGI, no se encontró prueba de enfermedad en 78, 25 y 7% de los pacientes con enfermedad estable, avance limitado y avance generalizado, respectivamente después de la cirugía; la SSA fue de 80, 33 y 0% entre los pacientes con enfermedad estable, avance limitado y avance generalizado, mientras que la SG a 12 meses fue de 95, 86 y 0% para el mismo subconjunto de pacientes.[14][Grados de comprobación: 3iiDii y 3iiA] Los autores de este estudio concluyeron que la cirugía para la enfermedad con avance generalizado se limita a una función paliativa.

    En términos generales, las indicaciones para la cirugía en el manejo de TEGI metastásicos o recidivantes incluyen lo siguiente:

    1. Para la enfermedad estable (es decir, la enfermedad que es estable o disminuye con terapia con ITC, cuando es posible la resección macroscópica).

    2. Para la enfermedad con avance limitado (es decir, depósitos tumorales aislados que avanzan cuando se administra terapia con ITC después de una respuesta inicial [que indica resistencia tardía al fármaco], mientras que otros sitios de la enfermedad permanecen estables).

    3. Para urgencias oncológicas que incluyan hemorragia, perforación, obstrucción o abscesos.

Las dos primeras indicaciones (1 y 2) identifican a subconjuntos de pacientes con enfermedad avanzada que se seleccionan por una estabilidad relativa de la enfermedad. En consecuencia, los desenlaces favorables notados en series de casos pueden ser principalmente el resultado más de un sesgo de selección que del verdadero beneficio de la cirugía. Debido a que se halló que la mediana del tiempo hasta la presentación de resistencia secundaria al imatinib es de aproximadamente 2 años,[15] se indicó que la cirugía para la enfermedad metastásica o recidivante de pacientes que reciben imatinib o sunitinib se realice antes de los dos años. La mayoría de los expertos recomendarían que se considere una cirugía después de 6 a 12 meses de la estabilización de la enfermedad con la terapia con ITC.[3] Se puede continuar la terapia farmacológica después de la cirugía. Los pacientes con enfermedad generalizada que avanza se tratan con medicamentos y pueden ser aptos para participar en ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés gastrointestinal stromal tumor. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
  1. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al.: KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 42 (8): 1093-103, 2006.  [PUBMED Abstract]

  2. Demetri GD: Gastrointestinal stromal tumor. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1060-73. 

  3. Demetri GD, Benjamin RS, Blanke CD, et al.: NCCN Task Force report: management of patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST)--update of the NCCN clinical practice guidelines. J Natl Compr Canc Netw 5 (Suppl 2): S1-29; quiz S30, 2007.  [PUBMED Abstract]

  4. Blanke CD, von Mehren M, Joensuu H, et al.: Evaluation of the safety and efficacy of an oral molecularly-targeted therapy, STI157, in patients (pts) with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs) expressing c-kit (CD117). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 20: A-1, 1a, 2001. 

  5. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al.: Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 358 (9291): 1421-3, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC, et al.: Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 25 (13): 1753-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  7. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I, et al.: Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 25 (9): 1107-13, 2007.  [PUBMED Abstract]

  8. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al.: Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 26 (4): 626-32, 2008.  [PUBMED Abstract]

  9. Rutkowski P, Nowecki Z, Nyckowski P, et al.: Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. J Surg Oncol 93 (4): 304-11, 2006.  [PUBMED Abstract]

  10. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al.: Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 368 (9544): 1329-38, 2006.  [PUBMED Abstract]

  11. Prior JO, Montemurro M, Orcurto MV, et al.: Early prediction of response to sunitinib after imatinib failure by 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 27 (3): 439-45, 2009.  [PUBMED Abstract]

  12. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al.: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 347 (7): 472-80, 2002.  [PUBMED Abstract]

  13. Dagher R, Cohen M, Williams G, et al.: Approval summary: imatinib mesylate in the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 8 (10): 3034-8, 2002.  [PUBMED Abstract]

  14. Raut CP, Posner M, Desai J, et al.: Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumors after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 24 (15): 2325-31, 2006.  [PUBMED Abstract]

  15. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al.: Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 364 (9440): 1127-34, 2004.  [PUBMED Abstract]