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Tumores carcinoides gastrointestinales: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 7 de marzo de 2014

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Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Procedimiento quirúrgico
Análogos de la somatostatina
Interferones
Tratamiento de la metástasis hepática
Radionúclidos
Tratamiento de la fibrosis relacionada con el carcinoide
Tratamiento sintomático
Terapias moleculares dirigidas
Enfoques terapéuticos generales

Entre los tratamientos estándares para pacientes con tumores carcinoides gastrointestinales (GI) están los siguientes:

  • Cirugía.
  • Análogos de la somatostatina.
  • Interferones.
  • Tratamiento para la metástasis hepática.
  • Radionúclidos.
  • Tratamiento de la fibrosis relacionada con el carcinoide.
  • Tratamiento sintomático.

Hay tratamientos en prueba en ensayos clínicos que incluyen los siguientes:

  • Tratamiento dirigido a la molécula.
  • Tratamiento para el alivio sintomático.
  • Tratamiento antifibrótico.[1]
Procedimiento quirúrgico

El único tratamiento potencialmente curativo para el carcinoide GI, que podría ser eficaz en 20% de los pacientes, es la resección del tumor primario y ganglios linfáticos locales.[2-4] La cirugía endoscópica podría ser adecuada para algunos tumores dependiendo de la ubicación, número, tamaño y grado de malignidad.[4] La resección de tumores primarios no hepáticos está relacionada con un aumento de la mediana de supervivencia que oscila de 69 a 139 meses.[5,6] Sin embargo, la extensión del resecado depende del sitio de origen de un tumor dado, el compromiso de las estructuras circundantes y la extensión de las metástasis.[1]

Análogos de la somatostatina

La gestión de fórmulas de liberación prolongada de análogos de la somatostatina ha sido importante en el mejoramiento de los síntomas del síndrome carcinoideo. El resultado ha sido una mejoría sustancial en la calidad de vida con efectos adversos relativamente ligeros.[1,7] Los efectos inhibidores de la somatostatina sobre los neurotransmisores, el factor motor y las funciones cognitivas, contractiblilidad del músculo liso, secreciones glandulares y exocrinas, motilidad intestinal y absorción de los nutrientes e iones son mediados mediante inhibición monofosfato de la adenosina cíclica.[8,9] De manera experimental, la somatostatina ha mostrado tener un efecto citostático en las células tumorales. Este efecto implica la hiperfosforilación del producto genético del retinoblastoma y arresto cíclico de la célula G1, además del subtipo receptor de la somatostatina (RSST) 3 [sst(3)]-mediada (y en un menor grado, el subtipo RSST) [sst(2)]-mediada) apoptosis.[10-12] La somatostatina también parece tener algunas propiedades antiangiogénicas. [1] Sin embargo, solo un número pequeño de pacientes tratados con análogo de la somatostatina presentan una regresión tumoral parcial.[1,4]

Los análogos de la somatostatina disponibles actualmente presentan una afinidad alta con sst(2) y el subtipo 5 de RSST, una afinidad baja para subtipo 1 de RSST y el subtipo 4 de RSST y afinidad mediana para el sst(3) (Para mayor información, consultar la sección de este sumario Centellografía de receptor de la somatostatina) La octreotida, un análogo de la somatostatina de acción rápida y el primer fármaco bioterapéutico que se usa en la gestión de tumores carcinoides, muestra efectos beneficiosos que se limitan al alivio de los síntomas, donde alrededor de 70% de los pacientes muestran resolución de la diarrea o rubor.[1,4]

En el tratamiento de los carcinoides, la lanreotida, un análogo de la somatostatina de acción prolongada que se administra cada 10 a 14 días, tiene una eficacia similar a la de la octreotida una fórmula aceptable para el uso de pacientes.[13] Los efectos de la lanreotida en el alivio de los síntomas son comparables a los de la octreotida, donde el 75 a 80% de los pacientes informaron de una disminución de la diarrea y el rubor; sin embargo parece haber poca mejoría en la respuesta tumoral en comparación con la octreotida de acción rápida.[1] Las fórmulas de acción prolongada de análogos de la somatostatina incluyen la octreotida de acción prolongada repetible (APR) y una preparación de acción prolongada de lanreotida. Un estudio en el que se comparó la octreotida subcutánea de acción rápida APR con octreotida APR mensual informó de un aumento en la mediana de supervivencia a partir del diagnóstico de la enfermedad metastásica (143 meses contra 229 meses a favor de la forma APR), representando un riesgo menor, 66% de defunción entre los pacientes tratados con formulaciones APR.[14] Un estudio aleatorizado controlado sobre los tumores neuroendocrinos del intestino primitivo medio mostró una mejoría en cuanto al avance del tumor con la octreotida mensual tipo LAR en comparación con el placebo. (Para mayor información sobre la sección de este sumario Carcinoides del yeyunales e ileales consultar la sección de este sumario Aspectos generales de las opciones de tratamiento).

La duración típica del tratamiento con análogos de la somatostatina es de aproximadamente 12 meses debido a la presentación de taquifilaxis (la cual se presentan con menos frecuencia con las formulaciones de acción prolongada) o avance de la enfermedad.[15-17] En el manejo de las crisis carcinoides, resulta eficaz la administración intravenosa de análogos de la somatostatina; las crisis se precipitan por lo general ante la anestesia e intervenciones quirúrgicas o radiológicas.[18] Los efectos adversos de los análogos de la somatostatina incluyen:[19,20]

  • Náuseas.
  • Calambres.
  • Deposiciones sueltas.
  • Esteatorrea.
  • Anomalías y arritmias de la conducción cardíacas.
  • Trastornos endocrinos (por ejemplo hipotiroidismo, hipoglicemia, o con mayor frecuencia hiperglicemia).
  • Atonía gástrica (muy pocas veces).

El barro biliar y colelitiasis se presenta en por lo menos 50% de los pacientes, pero pocos pacientes (1–3%) presentan síntomas agudos que requieran colecistectomía.[21]

Interferones

Los interferones más investigados en el tratamiento de la enfermedad carcinoide es el interferón α (IFN-α); comparable a los análogos de la somatostatina, el efecto más pronunciado de los IFN-α es la inhibición del avance de la enfermedad y el alivio de los síntomas, donde aproximadamente 75% de los pacientes dan cuenta de una resolución de la diarrea o el rubor.[1] IFN-α es similar a otros estudios en el tratamiento de carcinomas (por ejemplo, IFN gamma e interferones de leucocitos humanos), tienen efectos adversos sustanciales, como alopecia, anorexia, fatiga, pérdida de peso, fiebre y un síndrome parecido a la influenza y mielodepresión; sin embargo el IFN-α podría mostrar una actividad antitumoral mayor que los análogos de la somatostatina.[13] Ambos, tanto los fármacos únicos y las quimioterapias multifármacos parecen tener una función menor en el manejo de estos tumores esencialmente quimiorresistentes; ningún protocolo ha mostrado tasas de respuesta tumoral objetivas mayor de 15%.[1]

Tratamiento de la metástasis hepática

El tratamiento de la metástasis hepática podría incluir el resecado quirúrgico; embolización de la arteria hepática; crioablación y ablación de radiofrecuencia (ARF), y trasplante ortotópico de hígado.[1] En una revisión numerosa de 120 pacientes con tumores carcinoides, se informó una tasa de respuesta bioquímica de 96% y una tasa de supervivencia a 5 años de 61%, en pacientes cuyas metástasis hepáticas fueron resecadas de manera quirúrgica.[22] La tasa de supervivencia a 5 años sin tratamiento quirúrgico es de aproximadamente 30%.[4] Para la embolización de la arteria hepática, el fármaco único que se utiliza con mayor frecuencia es polvo de gelatina; y, en más de 60% de los tumores carcinoides, el uso de polvo de gelatina dio como resultado una respuesta bioquímica y de disminución tumoral de 34 y 42% respectivamente.[23-25] También se han llevado a cabo ensayos que usan oclusión arterial transcatéter con embolización, donde la combinación más investigada ha sido el amarre de la arteria hepática mediante liga con espuma de gelatina y doxorrubicina (4 ensayos y 66 pacientes), lo que dio resultados en respuestas bioquímicas en 71% de los pacientes y una regresión tumoral en aproximadamente 50% de los pacientes.[1] Sin embargo, la duración de la respuesta puede ser corta luego de la embolización, y la embolización podría estar relacionada con efectos adversos que van desde síntomas pasajeros (por ejemplo, dolor, náusea, fiebre y fatiga), lo cual se presenta entre el 30 y 70% de los pacientes, pasando por anomalías enzimáticas del hígado, lo cual se presenta hasta en 100% de los pacientes (es decir, transaminitis y síndrome posembolización), hasta crisis carcinoides rubicundas potencialmente mortales con emisión masiva de sustancias vasoactivas.[4]

En un ensayo prospectivo, se llevaron a cabo 80 sesiones ARF en 63 pacientes con metástasis hepática neuroendocrina (incluyendo 36 carcinoides), y 92% de los pacientes dijeron sentir por lo menos alivio parcial. Dentro de los mismos 63 pacientes, 70% presentaron alivio significativo o completo una semana después de la operación, con una morbilidad perioperatoria de 5%; la duración del control de los síntomas fue de 11 ± 2,3 meses, y la mediana de supervivencia fue de 3,9 años luego del primer ARF.[26] Hay pocos ensayos de crioablación de metástasis hepática y los resultados en cuanto al trasplante de hígado para la enfermedad metastásica resultan decepcionantes, lo que refleja el carácter usual del avance de la enfermedad en los pacientes de trasplantes.[1]

Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de internet del NCI .

Radionúclidos

Los cuatro conjugados radionúclidos que se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de la enfermedad carcinoide son I131-MIBG (yodo131-meta-iodobenzilguanidina), indium-111, itrio-90 y lutecio-177, con los últimos tres dirigidos a una variedad de análogos de la somatostatina. Sin embargo, la mediana de respuesta tumoral para los pacientes tratados con 131I-MIBG es menos de 5%, aunque la modalidad parece en cierto modo más eficaz en lograr la estabilidad bioquímica (~50%) o estabilidad tumoral (~70%).[1] Aunque los análogos de la somatostatina radiomarcados como I111 son los radiopéptidos estudiados con mayor frecuencia hasta la fecha, lo que afecta grandemente su disponibilidad, y con beneficios terapéuticos similares al I131-MIBG, el avance más promisorio en cuanto al tratamiento con radiopéptidos ha sido el desarrollo de LU177 octreotato, el cual emite radiación tanto de rayos β como γ.[1] En la serie más grande de pacientes que han sido tratados hasta la fecha con análogos de la somatostatina radiomarcados con luterio (n = 131; 65 con carcinoide GI), las tasas de remisión se correlacionaron de manera positiva con absorción por centellografía de octreotida preterapéutica alta y carga tumoral hepática limitada.[27] En pacientes con compromiso hepático extensivo, la mediana de evolución fue más corta (26 meses) en comparación con pacientes que tenían ya sea enfermedad estable o regresión tumoral (>36 meses).

Tratamiento de la fibrosis relacionada con el carcinoide

La obstrucción intestinal secundaria a la fibrosis peritoneal es el síntoma que se presenta con mayor frecuencia en los carcinoides del intestino delgado. La insuficiencia cardíaca secundaria a la fibrosis valvular del lado derecho representa una grave manifestación extraintestinal de la fibrosis carcinoide y se presenta en 20 a 70% de los pacientes con enfermedad metastásica; y constituye tanto como el 50% de la mortalidad carcinoide.[28,29] En la actualidad, no hay terapia farmacológica eficaz para ninguno de estos problemas clínicos. En el caso de obstrucción intestinal, lisis quirúrgica de la adhesión por lo general demanda mucho en el aspecto técnico debido al efecto tipo capullo de fibrosis extensa estimulada por varios factores de crecimiento derivados del tumor.[30] Por lo general se requiere de reemplazo valvular para tratar la enfermedad cardíaca carcinoide.[1]

Tratamiento sintomático

Además del uso de fórmulas de acción rápida con análogos de la somatostatina como fármaco principal en la mejoría de los síntomas carcinoides, el apoyo médico no específico de los pacientes incluye:

  • Advertirles que eviten factores que inducen al rubor o episodios broncoespasmódicos como los siguientes:
    • Ingestión de alcohol, ciertos quesos, comidas que contengan capsaicina y nueces.
    • Situaciones de mucha tensión.
    • Algunos tipos de actividad física.
  • La diarrea se puede tratar con algunos tipos de fármacos antidiarréicos tales como la loperamida o difenoxilato; una diarrea más pronunciada podría tratarse con ciproheptadina, un subtipo de antagonista 2 del receptor 5-HT, el cual es eficaz en por lo menos 50% de los pacientes y que también podría aliviar la anorexia o caquexia en pacientes con síndrome carcinoide maligno.[1]
  • La intercepción del receptor de la histamina 1 con fexofenadina, loratadina, terfenadina, o difenhidramina podría ser beneficiosa en el tratamiento de las erupciones de la piel, sobre todo en los tumores carcinoides gástricos que segregan histamina.
  • Los broncoespasmos se pueden controlar con teofilina o con receptores adrenérgicos agonistas β2 como el albuterol.[1]

Las crisis carcinoides se manifiestan mediante un rubor profundo, fluctuaciones extremas de la presión sanguínea, broncoconstricción, disrritmias y confusión o sopor que dura horas o días y que pudiera estar provocado por una inducción a la anestesia o un procedimiento radiológico invasivo.[18,31] Este trastorno potencialmente mortal se puede presentar luego de una manipulación de las masas tumorales (como la palpación en la cama), la administración de la quimioterapia, o la embolización arterial hepática.[32] En contraste con el tratamiento de otras causas de la hipotensión aguda, debe evitarse el uso de calcio y cotecolaminas durante las crisis carcinoides debido a que estos fármacos provocan la emisión de mediadores tumorales bioactivos que podrían perpetuar o empeorar la situación. La infusión de plasma y la octreotida se usan en el apoyo hemodinámico. Por lo general, el uso de los análogos de la somatostatina ha reemplazado otras maniobras farmacológicas durante el tratamiento de las crisis, y su uso ha estado vinculado con aumentos en la sobrevivencia. Resulta imperativo el uso profiláctico subcutáneo de la octreotida o la administración a tiempo de un análogo de la somatostatina de absorción lenta antes de llevar a cabo cualquier procedimiento a fin de prevenir la presentación de una crisis.[1]

Terapias moleculares dirigidas

Varias terapias dirigidas al factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (RFCDP), y la rapamicina (mTOR) dirigida a las mamarias está aún bajo elaboración.[1,33] Entre los fármacos terapéuticos bajo investigación están el anticuerpo monoclonal FCEV, bevacizumab; inhibidores de la tirosina cinasa FCEV, sunitinib, vatalanib y sorafenib y el inhibidor mTOR, everolimus (RAD001).

Enfoques terapéuticos generales

Como ha de esperarse, los enfoques terapéuticos para los carcinoides GI varían de acuerdo a la ubicación anatómica. En 2004, se publicó una declaración de consenso con relación al diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos (NET) a beneficio de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS),[4] con enfoques específicos detallados sobre el tratamiento de los carcinoides GI.

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