Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Información general sobre los tumores neuroendocrinos (carcinoides) gastrointestinales
Características epidemiológicas
La incidencia de los tumores neuroendocrinos (carcinoides) ajustada por edad es de cerca de 2 por 100 000 personas en todo el mundo.[1,2] El promedio de edad en el momento del diagnóstico es de 61,4 años.[3] Los tumores neuroendocrinos (también llamados TNE, tumores neuroendocrinos digestivos o tumores carcinoides) representan cerca del 0,5 % de todas las neoplasias malignas de diagnóstico reciente.[2,3]
Características anatómicas
Los tumores neuroendocrinos son tumores poco comunes de crecimiento lento que se originan en las células del sistema neuroendocrino difuso. Se presentan con mayor frecuencia en los tejidos derivados del intestino embrionario. Los tumores de intestino proximal, que representan hasta el 25 % de los casos, surgen en el pulmón, el timo, el estómago o el duodeno proximal. Los tumores de intestino medio, que representan hasta el 50 % de los casos, surgen en el intestino delgado, el apéndice o el colon proximal. Los tumores de intestino distal, que representan alrededor del 15 % de los casos, surgen en el colon distal o el recto.[4] Otros sitios donde se originan estos tumores son la vesícula biliar, los riñones, el hígado, el páncreas, los ovarios y los testículos.[3-5]
Los tumores neuroendocrinos gastrointestinales, en especial los tumores de intestino delgado, a menudo se relacionan con otros cánceres. Se presentan cánceres sincrónicos o metacrónicos en cerca del 29 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos de intestino delgado.[3] Sin embargo, es posible que la relación se deba en parte al descubrimiento fortuito de tumores neuroendocrinos de crecimiento lento que se encuentran durante la estadificación o investigación de síntomas de otros tumores.
Características histológicas
El término carcinoide puede utilizarse solo para los tumores neuroendocrinos bien diferenciados o los carcinomas del tubo gastrointestinal. El término no debe utilizarse para describir tumores neuroendocrinos de páncreas o tumores de células de los islotes.[6] En algunos estudios clínicos y epidemiológicos se combinan los datos relacionados con los tumores carcinoides y otros tumores neuroendocrinos, como los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados, lo que dificulta el análisis independiente de estos tumores. A lo largo del tubo gastrointestinal se encuentran, de manera ordenada, más de 14 tipos celulares que producen diferentes hormonas.[7] A pesar de que no se ha determinado el origen celular de los tumores neuroendocrinos de tubo gastrointestinal, la expresión invariable de citoqueratinas en estos tumores y la expresión de la proteína de homeodominio de tipo caudal 2 (proteína Cd2), un factor de transcripción intestinal de los tumores endocrinos de intestino delgado, indica que se originan de una célula precursora epitelial.[8] Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores neuroendocrinos de páncreas (tumores de células de los islotes) y la sección Clasificación celular y patológica de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales.
La mayoría de los tumores neuroendocrinos de intestino delgado y grueso son esporádicos, mientras que otros se presentan en pacientes con un síndrome neoplásico hereditario, como el síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) o la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1); por ejemplo, los tumores de células G productores de gastrina y los tumores de células D productores de somatostatina, respectivamente.[9] La multifocalidad tumoral es la norma en los pacientes con hiperplasia de células endocrinas, pero se encuentra multifocalidad en cerca de un tercio de los pacientes con tumores de células enterocromafines pequeñas cuando no hay factores proliferativos o genéticos. Los estudios de clonalidad indican que la mayoría de estas neoplasias son lesiones primarias separadas.[10,11] Los tumores neuroendocrinos gástricos a veces se relacionan con la gastritis atrófica crónica.[7]
Características histopatológicas
Los tumores carcinoides individuales exhiben características histológicas e inmunohistoquímicas específicas según su ubicación anatómica y el tipo de célula endocrina. Sin embargo, todos los tumores carcinoides comparten características patológicas comunes que los definen como tumores neuroendocrinos bien diferenciados.[5] En la pared gástrica o intestinal, es posible que los tumores carcinoides se presenten como nódulos firmes blancos, amarillos o grises, masas intramurales o nódulos polipoides con proyección al lumen. La mucosa gástrica o intestinal suprayacente en ocasiones está intacta o presenta ulceración focal.
Las células neuroendocrinas tienen núcleos uniformes y citoplasma abundante y granular o de tinción tenue (clara). Estas células se presentan como agregados sólidos o trabeculares pequeños, o están dispersas entre otras células, lo que dificulta su identificación en secciones teñidas con hematoxilina y eosina, aunque la inmunotinción permite su identificación exacta.[12] En el orden ultraestructural, las células neuroendocrinas contienen gránulos citoplasmáticos secretorios de centro denso unidos a la membrana (diámetro >80 nm) y, a veces, contienen pequeñas vesículas claras (diámetro, 40–80 nm) que corresponden a las vesículas sinápticas de las neuronas.
Características genéticas y moleculares
En ocasiones, los tumores carcinoides gastrointestinales se vinculan con síndromes hereditarios, como los de NEM1 y NF1.[13-15]
El síndrome de NEM1 es el resultado de alteraciones en el gen MEN1 ubicado en la región cromosómica 11q13. La mayoría de los tumores carcinoides relacionados con el síndrome de NEM1 surgen en el intestino proximal.[13] La NF1 es un trastorno genético autosómico dominante causado por alteraciones en el gen NF1 en el cromosoma 17q11.[16] Los tumores carcinoides en pacientes con NF1 se originan sobre todo en la región periampular.[5,17,18] Para obtener más información en inglés, consultar Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias.
En casos esporádicos de tumores carcinoides gastrointestinales, se encontraron numerosos desequilibrios cromosómicos mediante análisis de hibridación genómica comparativa. Los más comunes son las ganancias que afectan los cromosomas 5, 14, 17 (en especial, 17q) y 19, así como las pérdidas que afectan los cromosomas 11 (en especial, 11q) y 18.[19,20]
El gen mutado que se notifica con más frecuencia en los tumores carcinoides gastrointestinales es el de la β-catenina (CTNNB1). En un estudio se encontraron mutaciones en el exón 3 de la β-catenina (CTNNB1 ) en 27 de 72 casos (37,5 %).[21]
Sin embargo, no se han identificado marcadores genéticos fiables para establecer el pronóstico de los tumores carcinoides gastrointestinales.[9] Para obtener más información, consultar la sección Clasificación celular y patológica de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales.
Síndrome carcinoide
El síndrome carcinoide, que se presenta en menos del 20 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos, surge como consecuencia de la liberación en la circulación sistémica de aminas vasoactivas con degradación metabólica incompleta. Este síndrome produce rubefacción, dolor abdominal, diarrea, broncoespasmo y cardiopatía carcinoide.[22,23] El síndrome carcinoide casi nunca ocurre en ausencia de metástasis hepáticas porque el hígado metaboliza de manera eficiente las aminas vasoactivas. Entre las excepciones están casos en los que la sangre venosa del tumor entra directamente a la circulación sistémica (por ejemplo, tumores carcinoides primarios de pulmón u ovario, compromiso metastásico pélvico o retroperitoneal, tumores carcinoides de intestino delgado localmente invasivos o metástasis óseas extensas).
La cardiopatía carcinoide se presenta en más de un tercio de los pacientes con síndrome carcinoide. Desde el punto de vista patológico, las válvulas cardíacas se engrosan debido a fibrosis y las válvulas tricúspide y pulmonar se ven más afectadas que las válvulas aórtica y mitral. Los síntomas son los siguientes:[22]
- Insuficiencia tricuspídea y pulmonar.
- Estenosis pulmonar.
- Insuficiencia mitral y aórtica.
- Disritmias cardíacas.
La cardiopatía carcinoide grave se relaciona con una supervivencia más corta. Para obtener más información, consultar la sección Factores pronósticos.
Características clínicas específicas del lugar
Las características clínicas de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales cambian según la ubicación anatómica y el tipo celular.[5,12,24] La mayoría de los tumores neuroendocrinos de tubo gastrointestinal se ubican a 3 pies (~90 cm) de la válvula ileocecal, y un 50 % se encuentran en el apéndice.[25] A menudo se detectan de manera fortuita durante una cirugía motivada por otro trastorno gastrointestinal o una cirugía de urgencia debida a apendicitis, hemorragia digestiva o perforación.[26]
Tumores neuroendocrinos gástricos
La mayoría de los tumores neuroendocrinos gástricos son de células semejantes a las enterocromafines (ECL); de manera inusual se presentan tumores de otros tipos celulares en el estómago. Para obtener más información, consultar el Cuadro 1.
Los tumores neuroendocrinos gástricos de células ECL de tipo l son el tipo más común, y por lo general, no presentan síntomas clínicos. A menudo se descubren durante una endoscopia por reflujo, anemia u otras razones; por lo general, son multifocales. Son más comunes en las mujeres (proporción mujer:hombre, 2,5:1) a una media de edad de 63 años, es posible que se encuentre aclorhidria e hipergastrinemia, y a menudo hay indicios de hiperplasia de células G en el antro.[5,24,27] La gastrina estimula estos tumores que surgen cuando hay antecedentes de gastritis atrófica crónica en el cuerpo del estómago, por lo general, debido a una anemia perniciosa autoinmunitaria y a veces debido a una infección por Helicobacter pylori.[9]
Los tumores neuroendocrinos gástricos de células ECL de tipo II son el tipo menos común de los tumores neuroendocrinos gástricos y se presentan a una media de edad de 50 años, sin preferencia de sexo. Se piensa que la hipergastrinemia del síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) relacionado con la NEM1 favorece la hiperplasia de células ECL que conduce a los tumores de tipo II.[27,28]
Los tumores neuroendocrinos gástricos de células ECL de tipos I y II producen metástasis en menos del 10 % de los casos.[27,29] Los tumores neuroendocrinos gástricos de células ECL de tipo III son el segundo tipo más común de tumor neuroendocrino gástrico; son más frecuentes en los hombres (proporción de hombre:mujer, 2,8:1) a una media de edad de 55 años.[27] Estos tumores no producen manifestaciones neuroendocrinas y los pacientes, por lo general, tienen signos y síntomas de un tumor de gran malignidad.[5,30]
Tumores neuroendocrinos duodenales
Los tumores neuroendocrinos duodenales comprenden solo del 2 % al 3 % de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y se descubren de manera incidental o debido a los síntomas de la producción hormonal o peptídica. Estos tumores a veces también surgen en la región periampular, obstruyen la ampolla de Vater y producen ictericia.[3,5,31] La edad de presentación varía mucho (intervalo, 19–90 años; media de edad, 53 años).[15,32]
Los tumores neuroendocrinos duodenales más comunes son los tumores de células G productores de gastrina (~dos tercios) seguidos de los tumores de células D productores de somatostatina (~un quinto), que muy pocas veces produce manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina.[5,31,33]
Los tumores neuroendocrinos de células G productores de gastrina (también llamados gastrinomas cuando las concentraciones séricas de gastrina son elevadas) producen SZE en cerca de un tercio de los casos de tumores duodenales de células G.[24] Si bien los tumores neuroendocrinos duodenales de células G a veces son esporádicos, surgen en el 90 % de los pacientes con síndrome de NEM1.[5] Las manifestaciones clínicas del aumento de la gastrina sérica son las siguientes:
- Náuseas.
- Vómitos.
- Dolor abdominal.
- Hemorragia por úlceras pépticas múltiples y recidivantes.
- Reflujo gastroesofágico por exceso en la producción de ácido.
- Diarrea por hipergastrinemia.
El síntoma más común es el dolor abdominal; la combinación de dolor abdominal y diarrea se presenta en cerca del 50 % de los pacientes. A diferencia de los gastrinomas esporádicos, que por lo general son lesiones solitarias, los gastrinomas en pacientes con NEM1 y SZE suelen ser múltiples y miden menos de 5 mm.[5]
Los tumores de células D productores de somatostatina se presentan de manera exclusiva en la ampolla de Vater o alrededor de esta; casi el 50 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos de células D tienen NF1.[34] La mayoría de los pacientes con estos tumores y NF1 son mujeres negras y presentan tumores solo en la región periampular.[15,32] Como consecuencia de la ubicación, es posible que estos tumores produzcan síntomas obstructivos locales y signos como ictericia, pancreatitis y hemorragia. A pesar de que los tumores de células D producen somatostatina, las manifestaciones sistémicas de exceso de somatostatina como esteatorrea, diarrea, diabetes mellitus, hipoclorhidria, aclorhidria, anemia y colelitiasis son poco comunes.[31]
Tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales
La mayoría de los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales son argentafines, contienen sustancia P y son tumores de células EC productores de serotonina que generan un síndrome carcinoide cuando hay metástasis hepáticas o ganglionares retroperitoneales. Los tumores de células L productores de polipéptido similar al glucagón, y los tumores productores de polipéptido pancreático y polipéptido YY son menos frecuentes.[24] Los tumores neuroendocrinos ileales surgen de manera preferencial en el íleo terminal.[12] Los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales se presentan con igual frecuencia en hombres y mujeres a una media de edad de 65,4 años.[3] Al igual que todos los tumores neuroendocrinos, los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales exhiben diferentes comportamientos biológicos y capacidades de metastatizar. Por lo general, los tumores neuroendocrinos de células EC de intestino delgado producen metástasis en los ganglios linfáticos y el hígado.[5] Los pacientes con estas lesiones a veces son asintomáticos. Es posible que el tumor primario cause una obstrucción del intestino delgado, isquemia o hemorragia, además algunos pacientes se quejan de un largo precedente de dolor abdominal cólico intermitente, pérdida de peso, fatiga, distensión abdominal, diarrea o náuseas y vómitos.[5,23,35]
En el momento del diagnóstico, los tumores neuroendocrinos ileales (es decir, tumores neuroendocrinos y carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados) por lo general miden más de 2 cm y exhiben metástasis en los ganglios linfáticos regionales; hasta el 40 % de los casos son multifocales.[12] Desde el punto de vista inmunocitoquímico, las células contienen serotonina, sustancia P, calicreína y catecolaminas. Cerca del 20 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos ileales tienen metástasis en ganglios linfáticos regionales y el hígado. La mayoría de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales segregan péptidos bioactivos y aminas en la circulación portal, y la desintoxicación hepática disminuye o anula los efectos de estos mediadores bioquímicos; por lo tanto, el síndrome carcinoide (es decir, rubefacción, diarrea y fibrosis endocárdica) se presenta solo en pacientes con metástasis hepáticas que evitan la desintoxicación hepática de la serotonina.
Tumores neuroendocrinos apendiculares
La mayoría de los tumores neuroendocrinos apendiculares son tumores de células EC productores de serotonina semejantes a los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales. Con menor frecuencia, los tumores neuroendocrinos apendiculares son tumores de células L similares a los del colon.[16] El comportamiento biológico de ambos tipos de células es muy diferente en el apéndice, en comparación con los tumores de íleon y de colon no apendicular. La mayoría de los tumores neuroendocrinos apendiculares exhiben una evolución clínica benigna y no producen metástasis, quizás porque el crecimiento en el apéndice produce obstrucción, apendicitis y posterior extirpación quirúrgica.[5,36] Aunque los tumores neuroendocrinos apendiculares se presentan en pacientes de todas las edades, a menudo estos pacientes suelen ser más jóvenes que los pacientes con otras neoplasias de apéndice o tumores carcinoides en otros sitios. Los tumores neuroendocrinos apendiculares son más comunes en mujeres.[3,5] Sin embargo, la distribución por edad y sexo quizás sea engañosa porque refleja un intervalo de edad de pacientes más jóvenes que, por lo general, se someten a apendicectomía por apendicitis inflamatoria, y por el número alto de apendicectomías que se hacen durante otras operaciones pélvicas en mujeres. Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales en pediatría.
Tumores neuroendocrinos colorrectales
La mayoría de los tumores neuroendocrinos colorrectales se presentan en el recto; pocos surgen en el ciego.[5] En el ciego, los tumores neuroendocrinos de células EC similares a argentafines son los más frecuentes, pero son mucho menos comunes en partes más distales del colon y son infrecuentes en el recto.[31] Los tumores neuroendocrinos rectales representan cerca de un cuarto de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y menos del 1 % de todos los cánceres de recto.[3,31] La mayoría de los tumores neuroendocrinos rectales exhiben diferenciación de células L. La media de edad de los pacientes en el momento del diagnóstico de tumores neuroendocrinos colónicos es de 66 años y la de tumores neuroendocrinos rectales es de 56,2 años. La presencia de los tumores neuroendocrinos colorrectales es similar en ambos sexos; en el caso de los tumores neuroendocrinos rectales, estos son más comunes en la población negra.[3,37] El dolor abdominal y la pérdida de peso son síntomas típicos de los tumores neuroendocrinos colónicos, pero más del 50 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos rectales son asintomáticos y los tumores se descubren durante una exploración rectal de rutina o una endoscopia de detección.[24] Los síntomas de los tumores neuroendocrinos rectales son hemorragia, dolor y estreñimiento. La enfermedad metastásica de los tumores neuroendocrinos colónicos a veces produce síndrome carcinoide, mientras que la enfermedad metastásica de los tumores neuroendocrinos rectales no se relaciona con el síndrome carcinoide.[5,38]
Evaluación diagnóstica: Marcadores bioquímicos, pruebas con imágenes y abordaje
Marcadores bioquímicos
Las pruebas bioquímicas para el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales incluyen el uso de recolección de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en la orina durante 24 horas, que tiene una especificidad de alrededor del 88 %, aunque se notifica una sensibilidad baja de hasta el 35 %.[39-41] La prueba de 5-HIAA requiere mucho tiempo y exige evitar el consumo de alimentos ricos en serotonina, como bananas, tomates y berenjenas.[42] También es útil la medición plasmática de la cromogranina A (CgA), descrita por primera vez en un estudio de secreciones de la glándula suprarrenal en 1967 como una de las fracciones proteicas solubles (que incluyen también CgB y CgC) de los gránulos cromafines.[43] Si bien la concentración plasmática de CgA es un marcador muy sensible de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales, no es específica porque también se eleva en otros tipos de tumores neuroendocrinos, como el carcinoma de páncreas y el carcinoma de pulmón de células pequeñas.[44-46] Para los tumores neuroendocrinos, la concentración plasmática de CgA es un marcador bioquímico que funciona mejor que la concentración urinaria de 5-HIAA.[47] En numerosas investigaciones se reveló una relación entre las concentraciones plasmáticas de CgA y la gravedad de la enfermedad.[26] No obstante, es posible que se presenten resultados positivos falsos de las concentraciones plasmáticas de CgA en pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones, incluso cuando el tratamiento es a corto plazo y en dosis bajas.[48,49] Muchos otros marcadores bioquímicos se relacionan con los tumores neuroendocrinos (como sustancia P, neurotensina, bradicinina, gonadotropina coriónica humana, neuropéptido L y polipéptido pancreático), pero ninguno equipara la especificidad o el valor predictivo de 5-HIAA o CgA.[44]
Pruebas con imágenes
Las modalidades de imágenes para los tumores neuroendocrinos gastrointestinales incluyen el uso de centellografía de somatostatina con indio In 111 (111In)-octreotida; centellografía ósea con tecnecio Tc 99m-difosfonato de metileno (99mTc-MDP); centellografía con yodo I 123-metayodobencilguanidina (123I-MIBG); tomografía computarizada (TC); capsuloendoscopia; enteroscopia y angiografía.[26]
Centellografía de receptores de somatostatina
Hay 5 subtipos de receptores de somatostatina (SSTR); más del 70 % de los tumores neuroendocrinos del tubo gastrointestinal y el páncreas expresan múltiples subtipos, y predomina el receptor de subtipo 2 [sst(2)] y el receptor de subtipo 5 [sst(5)].[50,51] El análogo radiomarcado sintético de SSTR 111In-DTP-d-Phe10-{octreotida} permite llevar a cabo una técnica importante, la centellografía de receptores de somatostatina (CRS), para localizar tumores carcinoides, en especial, los tumores positivos para sst(2) y sst(5). Mediante esta técnica, las imágenes se obtienen en una sesión y los tumores primarios pequeños y las metástasis se diagnostican más pronto que mediante la obtención de imágenes convencionales o técnicas de imágenes que requieren sesiones múltiples.[26,52,53] Se notificó que la sensibilidad general de la gammagrafía con octreotida alcanza el 90 %; sin embargo, es posible que diversos problemas técnicos, un tamaño tumoral pequeño o expresión insuficiente de SSTR impida la detección.[26,54]
Centellografía ósea
La centellografía ósea con 99mTc-MDP es la modalidad de imagen primaria para identificar compromiso óseo en los tumores neuroendocrinos, y se notifican tasas de detección del 90 % o más altas.[26] Hasta el 70 % de los tumores neuroendocrinos concentran 123I-MIBG mediante el mismo mecanismo de la norepinefrina, por lo que se usa de manera exitosa para observar tumores neuroendocrinos. Sin embargo, el 123I-MIBG tiene cerca de la mitad de la sensibilidad de la centellografía con 111In-octreotida para la detección de tumores[26,55]
Tomografía computarizada e imágenes por resonancia magnética
La tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) constituyen modalidades importantes que se utilizan para la localización inicial de los tumores neuroendocrinos primarios o las metástasis. La mediana de la tasa de detección y la sensibilidad de una TC o IRM se calcularon en el 80 %. Las tasas de detección por TC oscilan entre el 76 % y el 100 %, mientras que las tasas de detección por IRM oscilan del 67 % y al 100 %.[26] Las TC e IRM solo se usan a veces para la localización inicial de un tumor, porque con ambas técnicas es posible que se pasen por alto lesiones detectables mediante centellografía con 111ln-octreotida. En un estudio se observó que no se detectaron las lesiones en el 50 % de los pacientes, en especial en ubicaciones ganglionares y extrahepáticas.[26,56]
Tomografía por emisión de positrones
Un abordaje promisorio de la tomografía por emisión de positrones (TEP) como modalidad de imagen para visualizar los tumores neuroendocrinos gastrointestinales es el uso de un precursor de la serotonina radiomarcado carbono C 11-5-hidroxitriptófano (11C-5-HTP). Se notificó que, con 11C-5-HTP, las tasas de detección tumoral son de hasta el 100 % y algunos investigadores concluyeron que la TEP con 11C-5-HTP se debería usar como método de detección universal para los tumores neuroendocrinos.[57-59] En un estudio de tumores neuroendocrinos, que incluyó a 18 pacientes con tumores neuroendocrinos gastrointestinales, la TEP con 11C-5-HTP permitió detectar lesiones tumorales en el 95 % de los pacientes. En el 58 % de los casos, la TEP con 11C-5-HTP detectó más lesiones que la CRS y la TC, en comparación con el 7 % de los casos que la TEP con 11C-5-HTP no logró detectar.[59] Otros abordajes de obtención de imágenes estudiados fueron el uso de isótopos radiomarcados con tecnecio; la combinación de TC, IRM y TEP con flúor F 18-fluorodopa; la combinación de yodo I 131-MIBG con 111In-octreotida y el acoplamiento de los isótopos galio Ga 68 y cobre Cu 64 con la octreotida.[26]
Ecografía endoscópica
La ecográfica endoscópica (EE) tal vez sea un método sensible para la detección de tumores neuroendocrinos gástricos y duodenales e incluso superior a la ecografía convencional, en particular para la detección de tumores pequeños (2–3 mm) en el lumen intestinal.[60,61] En un estudio, se notificó que la EE tenía una exactitud del 90 % para la localización y estadificación de los tumores neuroendocrinos colorrectales.[62]
Capsuloendoscopia
La capsuloendoscopia quizás sea útil para la detección de los tumores carcinoides de intestino delgado.[63]
Enteroscopia
La enteroscopia de doble globo es un procedimiento muy laborioso que está en estudio para el diagnóstico de los tumores de intestino delgado, incluso los tumores neuroendocrinos.[64,65] Por lo general, se realiza bajo anestesia general, aunque es posible usar la sedación consciente.
Angiografía
La angiografía por IRM desplazó en gran medida el uso de la angiografía convencional. Sin embargo, la angiografía selectiva y supraselectiva quizás sean útiles para los siguientes propósitos:
- Demostrar el grado de vascularidad del tumor.
- Identificar las fuentes del suministro vascular.
- Delinear la relación del tumor con las principales estructuras vasculares adyacentes.
- Proveer información sobre la invasión vascular.
La angiografía quizás sea útil para complementar la cirugía, en particular, para las lesiones invasoras grandes cercanas a la vena porta y la arteria mesentérica superior. En general, esta técnica de imágenes proporciona una delineación topográfica más precisa del tumor o de los vasos unidos al tumor y facilita la resección.[26]
Abordajes diagnósticos generales
Como es de esperar, los abordajes diagnósticos para los tumores neuroendocrinos gastrointestinales varían de acuerdo con la ubicación anatómica. En 2004, la European Neuroendocrine Tumor Society publicó una declaración de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales,[66] en la que se describían en detalle abordajes diagnósticos específicos.
Factores pronósticos
Los factores que determinan la evolución clínica y los desenlaces de los pacientes con tumores neuroendocrinos gastrointestinales son complejos y multifacéticos. Estos factores son los siguientes:[67]
- Sitio de origen.
- Tamaño del tumor primario.
- Extensión anatómica de la enfermedad.
La expresión elevada del antígeno de proliferación Ki-67 y la proteína de supresión tumoral p53 se relacionan con un pronóstico más precario; sin embargo, algunos investigadores indican que el índice Ki-67 tal vez sea útil solo para establecer el pronóstico de las lesiones gástricas y consideran que todavía no se han descubierto marcadores genéticos de pronóstico que sean uniformes.[9] Los indicadores de pronóstico clínico adverso son los siguientes:
- Síndrome carcinoide.
- Cardiopatía carcinoide.
- Concentraciones altas de los marcadores tumorales 5-HIAA urinario y cromogranina A plasmática.
Seguimiento y supervivencia
En general, los pacientes con tumores neuroendocrinos de apéndice y recto presentan una supervivencia más larga que los pacientes con tumores de estómago, intestino delgado y colon. Los tumores neuroendocrinos de intestino delgado, incluso los pequeños, exhiben mayor tendencia a metastatizar que los tumores de apéndice, colon y recto.[67] Los tumores neuroendocrinos apendiculares y rectales por lo general son pequeños en el momento de la detección inicial y no es frecuente que metastaticen. La presencia de metástasis se ha relacionado con una reducción de la supervivencia a 5 años que oscila entre el 39 % y el 60 % en varias series de casos y revisiones.[3,68-71] Sin embargo, algunos pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos tienen una evolución clínica lenta y sobreviven varios años, mientras que otros tienen una evolución muy maligna y sobreviven poco tiempo. A pesar de que las metástasis se relacionan con una supervivencia más corta en muestras grandes de pacientes, la presencia de metástasis por sí sola no es suficiente para predecir la evolución clínica de la enfermedad en un paciente.
Alrededor del 35 % de los tumores neuroendocrinos de intestino delgado se relacionan con el síndrome carcinoide. Los tumores neuroendocrinos de apéndice y recto, que son relativamente comunes, casi nunca producen este síndrome, y los tumores neuroendocrinos de otros sitios tienen un riesgo intermedio de producir el síndrome.[71,72] En investigaciones en las que se usan criterios ecográficos de cardiopatía carcinoide se encontró una prevalencia que oscila del 35 % al 77 % en los pacientes con síndrome carcinoide.[73-77] El compromiso de la válvula tricúspide es más frecuente y grave que el de la válvula pulmonar. La presencia y gravedad de la cardiopatía carcinoide, en especial, la insuficiencia de la válvula tricúspide se relaciona con una supervivencia más corta.[74,76-78] En un estudio de 64 pacientes con síndrome carcinoide del intestino medio se encontraron tasas de supervivencia a 5 años del 30 % en aquellos con cardiopatía carcinoide grave, versus el 75 % en aquellos sin cardiopatía.[76]
En otro estudio, se observó una reducción estadísticamente significativa de la supervivencia en los pacientes con tumores neuroendocrinos de intestino medio que presentaban una concentración de 5-HIAA superior a 300 μmol en 24 horas, en comparación con los pacientes que presentaban una concentración de 5-HIAA más baja.[79] En la misma medida, en un estudio de pacientes con síndrome carcinoide de intestino medio se observó que una concentración urinaria de 5-HIAA superior a 500 μmol en 24 horas se relacionó con una supervivencia más corta.[76] El grado de elevación del 5-HIAA urinario también se relaciona con la gravedad de los síntomas carcinoides y las concentraciones más altas se observan en pacientes con insuficiencia cardíaca carcinoide.[76,80] En un estudio, la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en los tumores de grado bajo y la presencia de células estromales circundantes se relacionó con la supervivencia sin progresión (SSP); la mediana de duración de la SSP en los pacientes con expresiones fuertes y débiles del VEGF fue de 29 meses y 81 meses, respectivamente.[81]
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Clasificación celular y patológica de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales
Hay muchos tipos de células neuroendocrinas que se asientan en la mucosa y submucosa gastrointestinal. El tipo, la ubicación y los productos que segregan las células neuroendocrinas gastrointestinales se encuentran bien definidos y se resumen en el Cuadro 1. Como se describió antes, cada tumor neuroendocrino (carcinoide) individual exhibe características histológicas e inmunohistoquímicas según la ubicación anatómica y el tipo celular endocrino. Sin embargo, todos los tumores carcinoides comparten características patológicas comunes que los definen como tumores neuroendocrinos bien diferenciados.[1]
CCK = colecistoquinina; D = productora de somatostatina; EC = enterocromafín; ECL = semejante a enterocromafín; G = célula de gastrina; GIP = polipéptido inhibidor gástrico; L = enteroendocrina; M = motilina; N = neurotensina; PP = polipéptido pancreático; SE = secretina. | ||
aAdaptación de [1-3] | ||
Tipo celular | Localización | Producto secretor |
Célula G | Antro gástrico y duodeno | Gastrina |
Célula ECL | Fondo y cuerpo gástrico | Histamina |
Célula D | Estómago, duodeno, yeyuno, colon y recto | Somatostatina |
Célula EC | Estómago, duodeno, yeyuno, íleon, colon y recto | Serotonina, motilina y sustancia P |
Célula CCK | Duodeno y yeyuno | Colecistoquinina |
Célula GIP | Duodeno y yeyuno | Polipéptido inhibidor gástrico |
Célula M | Duodeno y yeyuno | Motilina |
Célula S | Duodeno y yeyuno | Secretina |
Célula PP | Duodeno | Polipéptido pancreático |
Célula L | Yeyuno, íleon, colon y recto | Polipéptido YY |
Célula N | Yeyuno e íleon | Neurotensina |
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualizada en el año 2000, resulta útil para la evaluación clínica y pronóstica de pacientes con diagnóstico reciente de un tumor neuroendocrino de tubo gastrointestinal porque tiene en cuenta el comportamiento biológico específico de acuerdo con la ubicación y la diferenciación tumoral.[4,5]
En esta clasificación se diferencian los siguientes tipos tumorales:
- Tumores bien diferenciados, en su mayoría benignos y de pronóstico excelente.
- Carcinomas bien diferenciados de potencial maligno bajo y pronóstico favorable.
- Carcinomas poco diferenciados (de células pequeñas y menos células grandes), muy malignos y que conllevan un pronóstico precario.
En esta clasificación, el término tumor carcinoide (o tumor carcinoide típico) solo se usa para los tumores neuroendocrinos de tubo gastrointestinal bien diferenciados, excepto los de páncreas; el término tumor carcinoide maligno (o tumor carcinoide atípico) se usa para los respectivos tumores neuroendocrinos bien diferenciados en la misma ubicación del tubo gastrointestinal.[6,7] A pesar de la incertidumbre en cuanto a la función de los índices de proliferación celular en el pronóstico de los tumores neuroendocrinos, resulta claro que los carcinomas poco diferenciados son muy malignos y exigen un abordaje terapéutico específico.[7-9] En el paso siguiente, la clasificación de la OMS subdivide los tumores neuroendocrinos gastrointestinales a partir de la ubicación y características biológicas para definir una clasificación tumoral adecuada desde el punto de vista del pronóstico.[5-7,9] En esta subclasificación, los sitios anatómicos gastrointestinales son los siguientes:
- Estómago (cuatro tipos diferentes).
- Duodeno y yeyuno proximal (cinco tipos diferentes).
- Íleon (incluye el yeyuno distal).
- Apéndice.
- Colon y recto.
Para obtener más información sobre la correlación clinicopatológica de los tipos celulares y la ubicación anatómica, consultar la sección Características clínicas específicas del lugar.
Además, en la clasificación de la OMS, los tumores neuroendocrinos gastrointestinales se agrupan con los tumores neuroendocrinos pancreáticos (tumores de células de los islotes) y se designan como tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEN-GEP). Sin embargo, debido a diferencias en los patrones de alteraciones cromosómicas y las características genéticas y moleculares de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y los tumores neuroendocrinos pancreáticos, algunos investigadores recomiendan que se reevalúe este agrupamiento en TEN-GEP.[7,9,10]
Debido a que no hay alteraciones genéticas o moleculares que tengan relevancia pronóstica y clínica comprobadas, en la clasificación solo se usaron criterios morfológicos e histopatológicos tradicionales. Además de los grados de diferenciación, estos criterios incluyen lo siguiente:
Las evaluaciones citológicas e histopatológicas de los patrones de crecimiento y las características celulares de los tumores neuroendocrinos bien diferenciados a menudo no sirven para predecir su comportamiento funcional ni el grado de malignidad. En general, los tumores neuroendocrinos típicos que surgen en el estómago, el apéndice o el recto tienen un pronóstico excelente.[6] Por el contrario, los tumores neuroendocrinos poco diferenciados formados por células que exhiben atipia nuclear grave, índice mitótico alto y pocos gránulos secretorios, siempre son neoplasias malignas de grado alto.[7]
Los marcadores diagnósticos que ayudan a identificar los tumores neuroendocrinos gastrointestinales son los siguientes:
- Marcadores citosólicos y de la membrana celular, como la enolasa neuroespecífica, el producto génico proteico 9,5, la histidina carboxilasa, el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y la molécula de adhesión neurocelular CD56 (sensibilidad alta y especificidad baja).
- Marcadores relacionados con vesículas pequeñas, como la sinaptofisina y la proteína vesicular sináptica 2 (de sensibilidad alta y especificidad alta).
- Marcadores relacionados con gránulos secretorios grandes, como las cromograninas A, B y C, y CD57 (de sensibilidad baja y especificidad alta).
- Receptores de la somatostatina.
- Marcadores específicos de hormonas peptídicas, como la serotonina, la somatostatina y la gastrina.[7,8]
Las hormonas que son muy específicas para ciertos tumores neuroendocrinos gastrointestinales son la serotonina y la sustancia P para los tumores neuroendocrinos ileales y apendiculares, y el VMAT2 para los tumores de células ECL.[7]
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Información sobre los estadios de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales
Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir los tumores neuroendocrinos.[1-6]
Tumores neuroendocrinos gástricos
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors: Stomach. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 351-9. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 5. | ||
I | T1, N0, M0 | T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de un tamaño ≤1 cm.b |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors: Stomach. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 351-9. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 5. | ||
II | T2 o T3, N0, M0 | T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de un tamaño >1 cm.b |
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente.b | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors: Stomach. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 351-9. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 5. | ||
III | T1, T2, T3, o T4; N1; M0 | T1, T2, T3, o T4 = consultar las descripciones de tumores neuroendocrinos de estómago en estadio IV a continuación en el Cuadro 5. |
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. | ||
T4, N0, M0 | T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes.b | |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors: Stomach. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 351-9. | ||
bPara cualquier T, añadir (m) para indicar tumores múltiples [TX(#), donde X = 1−4 y # = número de tumores primarios identificados]; usar la T más alta cuando hay múltiples tumores con diferentes T. | ||
IV | TX, T0, T1, T2, T3, o T4; NX, N0, N1; M1 | TX = tumor primario no evaluable. |
T0 = sin indicios de tumor primario. | ||
T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de tamaño ≤1 cm.b | ||
T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de tamaño >1 cm.b | ||
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente.b | ||
T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes.b | ||
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M1 = metástasis a distancia. |
Tumores neuroendocrinos duodenales
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 361-73. | ||
I | T1, N0, M0 | T1 = tumor con invasión de la mucosa o submucosa solas y de tamaño ≤1 cm (tumores duodenales); tumor ≤1 cm confinado al esfínter de Oddi (tumores ampulares). |
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 361-73. | ||
II | T2 o T3; N0, M0 | T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de un tamaño >1 cm (duodenal); tumor con invasión de la submucosa duodenal o la capa muscular propia a través del esfínter, o de un tamaño >1 cm (ampular). |
T3 = tumor con invasión del páncreas o del tejido adiposo peripancreático. | ||
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 361-73. | ||
III | T4, N0, M0 | T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos. |
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. | ||
Cualquier T, N1, M0 | Cualquier T = consultar las descripciones de tumores neuroendocrinos de duodeno y ampolla de Vater en estadio IV a continuación en el Cuadro 9. | |
N1 = compromiso de ganglio linfático regional. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 361-73. | ||
IV | Cualquier T, cualquier N, M1 | TX = tumor primario no evaluable. |
T1 = tumor con invasión de la mucosa o submucosa solas y de un tamaño ≤1 cm (tumores duodenales); tumor ≤1 cm confinado al esfínter de Oddi (tumores ampulares). | ||
T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de un tamaño >1 cm (duodenal); tumor con invasión de la submucosa duodenal o la capa muscular propia a través del esfínter, o >1 cm (ampular). | ||
T3 = tumor con invasión del páncreas o del tejido adiposo peripancreático. | ||
T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos. | ||
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables. | ||
N0 = sin compromiso de ganglios linfáticos regionales. | ||
N1 = compromiso de ganglio linfático regional. | ||
M1 = metástasis a distancia. |
Tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 375-87. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 13. | ||
I | T1, N0, M0 | T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de un tamaño ≤1 cm. |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 375-87. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 13. | ||
II | T2 o T3; N0, M0 | T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de un tamaño >1 cm. |
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 375-87. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 13. | ||
III | T1, T2, T3, o T4; N1, N2; M0 | T1, T2, T3, o T4 = consultar las descripciones de tumores neuroendocrinos de yeyuno e íleon en estadio IV a continuación en el Cuadro 13. |
N1 = metástasis en <12 ganglios linfáticos regionales. | ||
N2 = masas mesentéricas grandes (>2 cm) o depósitos ganglionares extensos (≥12), en especial, los que atrapan los vasos mesentéricos superiores. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. | ||
T4, N0, M0 | T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes. | |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 375-87. | ||
bPara cualquier T, añadir (m) para indicar tumores múltiples [TX(#) o TX(m), donde X = 1−4 y # = número de tumores primarios identificadosc]; usar la T más alta cuando hay múltiples tumores con diferentes T. | ||
cPor ejemplo: Si hay dos tumores primarios y solo uno invade a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin penetración de la serosa suprayacente (yeyunal o ileal), el tumor primario se clasifica como T3(2) o T3(m). | ||
IV | TX, T0, T1, T2, T3, o T4; NX, N0, N1, N2; M1 | TX = tumor primario no evaluable. |
T0 = sin indicios de tumor primario. | ||
T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de un tamaño ≤1 cm. | ||
T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia o de un tamaño >1 cm. | ||
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente. | ||
T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes. | ||
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
N1 = metástasis en <12 ganglios linfáticos regionales. | ||
N2 = masas mesentéricas grandes (>2 cm) o depósitos ganglionares extensos (≥12), en especial, los que atrapan los vasos mesentéricos superiores. | ||
M1 = metástasis a distancia. |
Tumores neuroendocrinos apendiculares
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Appendix. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 389-94. | ||
I | T1, N0, M0 | T1 = tumor ≤2 cm en su mayor dimensión. |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Appendix. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 389-94. | ||
II | T2 o T3; N0, M0 | T2 = tumor >2 cm, pero ≤4 cm. |
T3 = tumor >4 cm, con invasión de la subserosa o compromiso del mesoapéndice. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Appendix. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 389-94. | ||
III | T1, T2, T3, o T4; N1; M0 | T1, T2, T3, o T4 = consultar las descripciones de tumores neuroendocrinos de apéndice en estadio IV a continuación en el Cuadro 17. |
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. | ||
T4, N0, M0 | T4 = tumor con perforación del peritoneo o invasión directa de otros órganos o estructuras adyacentes (excepto extensión mural directa a la subserosa o intestino adyacentes), como la pared abdominal y el músculo esquelético. | |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Appendix. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 389-94. | ||
IV | TX, T0, T1, T2, T3, o T4; NX, N0, N1; M1 | TX = tumor primario no evaluable. |
T0 = sin indicios de tumor primario. | ||
T1 = tumor ≤2 cm en su mayor dimensión. | ||
T2 = tumor >2 cm, pero ≤4 cm. | ||
T3 = tumor >4 cm, con invasión de la subserosa o compromiso del mesoapéndice. | ||
T4 = tumor con perforación del peritoneo o invasión directa de otros órganos o estructuras adyacentes (excepto extensión mural directa a la subserosa o intestino adyacentes), como la pared abdominal y el músculo esquelético. | ||
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M1 = metástasis a distancia. |
Tumores neuroendocrinos colónicos y rectales
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 395-406. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 21. | ||
I | T1, N0, M0 | T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa que mide ≤2 cm. |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 395-406. | ||
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 21. | ||
IIA | T2, N0, M0 | T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia, o tumor >2 cm con invasión de la lámina propia o submucosa. |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. | ||
IIB | T3, N0, M0 | T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente. |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción | |
---|---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | |||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 395-406. | |||
bLa explicación del superíndice b se encuentra al final del Cuadro 21. | |||
IIIA | T4, N0, M0 | T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes. | |
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | |||
M0 = sin metástasis a distancia. | |||
IIIB | T1, T2, T3, o T4; N1; M0 | T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de un tamaño ≤2 cm. | |
T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia, o tumor >2 cm con invasión de la lámina propia o submucosa. | |||
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente. | |||
T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes. | |||
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | |||
M0 = sin metástasis a distancia. |
Estadio | TbNM | Descripción |
---|---|---|
T = tumor primario; N = ganglios linfáticos regionales; M = metástasis a distancia. | ||
aReproducción autorizada de AJCC: Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 395-406. | ||
bPara cualquier T, añadir (m) para indicar tumores múltiples [TX(#) o TX(m), donde X = 1−4 y # = número de tumores primarios identificadosc]; usar la T más alta cuando hay múltiples tumores con diferentes T. | ||
cPor ejemplo: Si hay dos tumores primarios y solo uno invade a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin penetración de la serosa suprayacente (yeyunal o ileal), el tumor primario se clasifica como T3(2) o T3(m). | ||
IV | TX, T0, T1, T2, T3, o T4; cualquier N; M1 | TX = tumor primario no evaluable. |
T0 = sin indicios de tumor primario. | ||
T1 = tumor con invasión de la lámina propia o la submucosa y de un tamaño ≤2 cm. | ||
T2 = tumor con invasión de la capa muscular propia, o tumor >2 cm con invasión de la lámina propia o submucosa. | ||
T3 = tumor con invasión a través de la capa muscular propia al tejido subseroso sin perforación de la serosa suprayacente. | ||
T4 = tumor con invasión del peritoneo visceral (serosa) o de otros órganos o estructuras adyacentes. | ||
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables. | ||
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
N1 = metástasis en ganglios linfáticos regionales. | ||
M1 = metástasis a distancia. |
Bibliografía
- Neuroendocrine tumors of the stomach. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 351–9.
- Neuroendocrine tumors of the duodenum and ampulla of vater. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 361–73.
- Neuroendocrine tumors of the jejunum and ileum. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 375–87.
- Neuroendocrine tumors of the appendix. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 389–94.
- Neuroendocrine tumors of the colon and rectum. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 395–406.
- Neuroendocrine tumors of the pancreas. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017, pp. 407–19.
Aspectos generales de las opciones de tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales
Las opciones de tratamiento para pacientes con tumores neuroendocrinos (carcinoides) gastrointestinales son las siguientes:
- Cirugía.
- Análogos de la somatostatina.
- Interferones.
- Tratamiento de las metástasis hepáticas.
- Radionúclidos.
- Tratamiento de la fibrosis relacionada con tumores neuroendocrinos.
- Tratamiento sintomático.
- Terapias moleculares dirigidas (en evaluación clínica).
- Tratamientos para el alivio de los síntomas.
- Terapias antifibróticas (en evaluación clínica).[1]
Cirugía
El único tratamiento capaz de curar los tumores neuroendocrinos gastrointestinales (solo es posible en hasta un 20 % de los pacientes), es la extirpación del tumor primario y de los ganglios linfáticos locales.[2-4] La cirugía endoscópica quizás se indique en algunos tumores de acuerdo con la ubicación, el número, el tamaño y el grado de malignidad.[4] La resección de tumores primarios extrahepáticos se relaciona con un aumento de la mediana de supervivencia que oscila entre 69 y 139 meses.[5,6] Sin embargo, la extensión de la resección depende del sitio de origen del tumor, el compromiso de estructuras adyacentes y la extensión de las metástasis.[1]
Análogos de la somatostatina
La creación de las formulaciones de acción prolongada o de depósito con liberación prolongada de los análogos de la somatostatina es importante para el alivio de los síntomas del síndrome carcinoide. Estas produjeron una mejora importante en la calidad de vida de los pacientes y los efectos adversos son bastante leves.[1,7] Los efectos inhibitorios de la somatostatina sobre la neurotransmisión, el funcionamiento motor y cognitivo, la contractilidad del músculo liso, las secreciones glandulares y exocrinas, la motilidad intestinal y la absorción de nutrientes e iones son mediados por inhibición del monofosfato de adenosina cíclico.[8,9] En el ámbito experimental, la somatostatina demostró un efecto citostático en células tumorales. Este efecto implica la hiperfosforilación del producto del gen del retinoblastoma e interrupción del ciclo celular en G1, además de apoptosis mediada por el receptor de la somatostatina (SSTR) de subtipo 3 [sst(3)] y, en menor medida, apoptosis mediada por el SSTR de subtipo 2 [sst(2)].[10-12] La somatostatina también exhibe algunas propiedades antiangiogénicas.[1] No obstante, solo un pequeño número de pacientes tratados con terapia de análogos de la somatostatina presentaron regresión parcial del tumor.[1,4]
Los análogos de la somatostatina disponibles presentan una afinidad alta para los subtipos 2 y 5 del SSTR, afinidad baja para los subtipos 1 y 4 del SSTR, y una afinidad intermedia para el subtipo 3 del SSTR. Para obtener más información, consultar la sección Centellografía de receptores de somatostatina. La octreotida, un análogo de la somatostatina de acción corta y el primer fármaco bioterapéutico usado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos, muestra efectos beneficiosos que se limitan al alivio sintomático: alrededor del 70 % de los pacientes exhiben resolución de la diarrea o la rubefacción.[1,4]
En el tratamiento de los tumores neuroendocrinos, la lanreotida, un análogo de la somatostatina de acción prolongada que se administra cada 10 a 14 días, exhibe una eficacia similar a la octreotida y tiene una formulación más conveniente para el paciente.[13] Los efectos de la lanreotida en el alivio sintomático son comparables a los de la octreotida ya que el 75 % al 80 % de los pacientes notifican disminución de la diarrea y la rubefacción; no obstante, la mejoría de las respuestas tumorales es limitada en comparación con la octreotida de acción corta.[1] Las formulaciones de depósito incluyen la octreotida de acción prolongada repetible (LAR) y lanreotida de liberación lenta. En un estudio en el que se comparó la octreotida subcutánea de acción corta con la octreotida LAR mensual se informó un aumento en la mediana de supervivencia a partir del momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica (143 vs. 229 meses a favor de la forma LAR), lo que representa un riesgo de muerte más bajo (66 %) en los pacientes tratados con las formulaciones LAR.[14] En un estudio controlado aleatorizado sobre tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino medio se observó una mejoría en la progresión del tumor cuando se usó la octreotida LAR mensual en comparación con un placebo. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales.
La duración habitual del tratamiento con análogos de la somatostatina es cerca de 12 meses debido a la aparición de taquifilaxia (notificada con menor frecuencia cuando se usan formulaciones de acción prolongada) y progresión de la enfermedad.[15-17] Los análogos de la somatostatina intravenosos son eficaces para el tratamiento de las crisis carcinoides; las causas de estas crisis a menudo son anestesia, intervenciones quirúrgicas o intervenciones radiológicas.[18] Los efectos adversos de la administración de análogos de la somatostatina son los siguientes:[19,20]
- Náuseas.
- Cólicos.
- Diarrea.
- Esteatorrea.
- Anomalías de la conducción cardíaca y arritmias.
- Alteraciones endocrinas (por ejemplo, hipotiroidismo, hipoglucemia, o con mayor frecuencia hiperglucemia).
- Atonía gástrica (infrecuente).
Hay barro biliar y colelitiasis en por lo menos el 50 % de los pacientes, pero pocos (1–3 %) manifiestan síntomas agudos que exigen una colecistectomía.[21]
Interferones
El tipo de interferón más estudiado para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos es el interferón α (IFN α). Sus efectos son comparables a los análogos de la somatostatina y los más pronunciados son la inhibición de la progresión de la enfermedad y el alivio sintomático; cerca del 75 % de los pacientes notifican resolución de la diarrea o la rubefacción.[1] El IFN α, de manera similar a otros IFN estudiados para el tratamiento de los tumores neuroendocrinos (por ejemplo, IFN γ e interferón leucocitario humano), produce efectos adversos importantes, como alopecia, anorexia, fatiga, pérdida de peso, fiebre, síndrome pseudogripal y mielodepresión. Sin embargo, es posible que el IFN α tenga mayor actividad antitumoral que los análogos de la somatostatina.[13] La monoquimioterapia o la poliquimioterapia tienen una función mínima en el tratamiento de estos tumores que básicamente son quimiorresistentes; no hay protocolos que demuestren tasas de respuesta tumoral objetiva superiores al 15 %.[1]
Tratamiento de las metástasis hepáticas
El tratamiento de las metástasis hepáticas incluye resección quirúrgica, embolización arterial hepática, crioablación y ablación por radiofrecuencia (ARF) y trasplante de hígado ortotópico.[1] En una revisión grande de 120 pacientes con tumores neuroendocrinos se notificaron una tasa de respuesta bioquímica del 96 % y una tasa de supervivencia a 5 años del 61 % en los pacientes sometidos a resección quirúrgica de metástasis hepáticas.[22] La tasa de supervivencia a 5 años sin cirugía es de alrededor del 30 %.[4] La sustancia que más se usa para la embolización de la arteria hepática es el polvo de gelatina. Se usó en más de 60 pacientes con tumores neuroendocrinos: el 34 % obtuvieron una respuesta bioquímica y el 42 % lograron una disminución del tumor.[23-25] También se han conducido ensayos de oclusión arterial transcatéter con quimioembolización; la combinación más investigada es la ligadura de la arteria hepática con espuma de gelatina y doxorrubicina (4 ensayos con 66 pacientes) que produjo respuestas bioquímicas en el 71 % de los pacientes y regresión tumoral en cerca del 50 % de los pacientes.[1] Sin embargo, la duración de la respuesta a veces es corta luego de la embolización, y la embolización quizás se relacione con efectos adversos que van desde síntomas pasajeros (por ejemplo, dolor, náuseas, fiebre y fatiga) en el 30 % al 70 % de los pacientes, hasta anomalías de las enzimas hepáticas, que tal vez se presenten en el 100 % de los pacientes (es decir, transaminitis y síndrome de posembolización), e incluso crisis carcinoides potencialmente mortales con emisión masiva de sustancias vasoactivas.[4]
En un ensayo prospectivo se llevaron a cabo 80 sesiones de ARF en 63 pacientes con metástasis hepáticas neuroendocrinas (incluso 36 tumores carcinoides) y el 92 % de los pacientes dijeron sentir por lo menos alivio sintomático parcial. En los mismos 63 pacientes, el 70 % presentaron alivio significativo o completo 1 semana después de la operación, con una morbilidad perioperatoria de 5 %; la duración del control de los síntomas fue de 11 ± 2,3 meses, y la mediana de supervivencia fue de 3,9 años luego de la primera ARF.[26] Hay pocos ensayos de crioablación de metástasis hepáticas y los resultados del trasplante de hígado para la enfermedad metastásica son decepcionantes, lo que refleja el carácter usual de la progresión de la enfermedad en los pacientes de trasplantes.[1]
Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
Radionúclidos
Los 4 conjugados radionúclidos que se usan con mayor frecuencia en el tratamiento de los tumores neuroendocrinos son: yodo I 131-metayodobencilguanidina (131I-MIBG), indio In 111 (111In), itrio Y 90 y lutecio Lu 177 (177Lu); los últimos 3 unidos a diferentes análogos de la somatostatina. Sin embargo, la mediana de respuesta tumoral para los pacientes tratados con 131I-MIBG es menos del 5 %, aunque la modalidad es más eficaz para lograr estabilidad bioquímica (~50 %) o estabilidad tumoral (~70 %).[1] Aunque los análogos de la somatostatina radiomarcados con 111In son los radiopéptidos más estudiados hasta la fecha, en gran medida por su disponibilidad, y tienen beneficios terapéuticos similares al 131I-MIBG, el avance más promisorio en el tratamiento con radiopéptidos ha sido la formulación del 177Lu-octreotato, que emite radiación de rayos β y γ.[1] En la serie más grande de pacientes tratados con análogos de la somatostatina radiomarcados con lutecio hasta la fecha (n = 131; 65 con tumores neuroendocrinos gastrointestinales), las tasas de remisión se correlacionaron de manera directa con una absorción alta en la centellografía de octreotida preterapéutica y una carga tumoral hepática limitada.[27] En pacientes con compromiso hepático extenso, la mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión fue más corta (26 meses) en comparación con los pacientes que tenían enfermedad estable o regresión tumoral (>36 meses).
Tratamiento de la fibrosis relacionada con tumores neuroendocrinos
La obstrucción intestinal secundaria a la fibrosis peritoneal es el síntoma de presentación inicial más común para los tumores neuroendocrinos de intestino delgado. La insuficiencia cardíaca secundaria a la fibrosis valvular derecha representa una grave manifestación extraintestinal de la fibrosis relacionada con tumores neuroendocrinos, y ocurre en el 20 % al 70 % de los pacientes con enfermedad metastásica y representa hasta el 50 % de la mortalidad debida a tumores neuroendocrinos.[28,29] En la actualidad, no hay ninguna terapia farmacológica eficaz para estos problemas clínicos. Para la obstrucción intestinal, la lisis quirúrgica de las bridas suele ser técnicamente difícil debido al efecto tipo capullo de la fibrosis extensa estimulada por varios factores de crecimiento derivados del tumor.[30] Por lo general, el tratamiento de la cardiopatía carcinoide exige reemplazo valvular.[1]
Tratamiento sintomático
Además del uso de fórmulas de depósito con liberación prolongada de análogos de la somatostatina para aliviar los síntomas neuroendocrinos, los cuidados médicos de apoyo incluyen los que se listan a continuación.
- Asesoramiento para evitar factores que inducen rubefacción o episodios de broncoespasmo como los siguientes:
- Consumo de bebidas alcohólicas, ciertos quesos, comidas que contienen capsaicina y frutos secos.
- Situaciones estresantes.
- Algunos tipos de actividad física.
- La diarrea se puede tratar con algunos fármacos antidiarreicos, como la loperamida o el difenoxilato; para la diarrea más intensa se puede usar ciproheptadina, un antagonista del receptor 5-HT de subtipo 2, que es eficaz en por lo menos el 50 % de los pacientes y que también podría aliviar la anorexia o la caquexia de los pacientes con síndrome carcinoide maligno.[1]
- El bloqueo del receptor de histamina 1 con fexofenadina, loratadina, terfenadina o difenhidramina quizás sea beneficioso para tratar los exantemas, en especial, los tumores neuroendocrinos gástricos que segregan histamina.
- El broncoespasmo se puede controlar con teofilina o con agonistas de los receptores adrenérgicos β2, como el albuterol.[1]
Las crisis carcinoides se manifiestan por rubefacción intensa, fluctuaciones extremas de la presión sanguínea, broncoconstricción, disritmias y confusión o estupor que dura horas o días y que, tal vez, las induce la anestesia o un procedimiento radiológico intervencionista.[18,31] Este trastorno potencialmente mortal a veces ocurre luego de manipulación de las masas tumorales (como la palpación en la cama), la administración de quimioterapia o la embolización arterial hepática.[32] A diferencia del tratamiento de otras causas de hipotensión aguda, se debe evitar el uso de calcio y catecolaminas durante las crisis carcinoides porque estas sustancias provocan la liberación de mediadores tumorales bioactivos que podrían perpetuar o empeorar la situación. La infusión de plasma y la octreotida sirven de apoyo hemodinámico. Por lo general, el uso de los análogos de la somatostatina reemplazó otras maniobras farmacológicas durante el tratamiento de las crisis, y su uso se vincula con un aumento de las tasas de supervivencia. Antes de llevar a cabo cualquier procedimiento, es imprescindible el uso profiláctico de octreotida subcutánea o la administración oportuna de un análogo de la somatostatina de depósito para prevenir las crisis.[1]
Terapias moleculares dirigidas
Varias terapias dirigidas al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) están en proceso de formulación.[1,33] Entre los fármacos en investigación están el anticuerpo monoclonal contra el VEGF, bevacizumab y los inhibidores de tirosina–cinasas del VEGFR sunitinib, vatalanib y sorafenib.
Abordajes terapéuticos generales
Como cabría esperar, los abordajes terapéuticos para los tumores neuroendocrinos gastrointestinales varían según la ubicación anatómica. En 2004, la European Neuroendocrine Tumor Society publicó una declaración de consenso sobre el diagnóstico y tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales,[4] en la que se describen en detalle abordajes de tratamiento específicos.
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Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gástricos
Los tumores neuroendocrinos (carcinoides) gástricos de tipo l que miden menos de 1 cm son de crecimiento lento y tienen un riesgo bajo de invasión, por lo que se pueden extraer mediante resección endoscópica de la mucosa.[1-3] Es posible llevar a cabo una extirpación quirúrgica local para tumores grandes poco frecuentes o tumores invasivos, pero los casos excepcionales de lesiones multifocales grandes quizás exijan resección gástrica. Se necesita un seguimiento anual con vigilancia endoscópica y varias gastroscopias con biopsias gástricas múltiples; el tratamiento con análogos de la somatostatina quizás prevenga la recidiva.[4]
Para los tumores neuroendocrinos de tipo II, la cirugía se enfoca en extraer la fuente de la hipergastrinemia, a menudo mediante extirpación de los gastrinomas duodenales en pacientes con neoplasia endocrina múltiple de tipo l, mediante duodenotomía y resección de las metástasis ganglionares.[5-7] Debido a la evolución, por lo general benigna, similar a la de los tumores de tipo l, los tumores de tipo II a menudo se tratan mediante resección endoscópica (en especial, para los tumores <1 cm) seguida de vigilancia endoscópica minuciosa.[1,3] La escisión quirúrgica liberal o la resección gástrica con linfadenectomía regional se llevan a cabo para tumores multifocales grandes o para tumores con invasión profunda de las paredes o con angioinvasión.[3] En pacientes con tumores múltiples, el tratamiento con análogos de la somatostatina quizás sea útil para reducir el crecimiento tumoral, en especial cuando no fue posible revertir la hipergastrinemia mediante cirugía.[4]
Los tumores neuroendocrinos gástricos esporádicos de tipo III, que son más malignos que los tumores de tipo l y II, se tratan mediante resección gástrica y linfadenectomía regional.[3] Los tumores que miden más de 2 cm, o que tienen características histológicas atípicas o invasión de la pared gástrica, se tratan de manera más apropiada con una gastrectomía o gastrectomía radical.[1,8,9] La mayoría de estos tumores son metastásicos en el momento de la presentación inicial.[8] La supervivencia a 5 años se acerca al 50 %, pero en los pacientes con metástasis a distancia es solo del 10 %.[10,11]
La subdivisión de los tumores neuroendocrinos gástricos resulta útil para predecir su potencial maligno y la supervivencia a largo plazo y es una guía para el tratamiento.[12] A partir de una población combinada de 24 hospitales suecos, se llevó a cabo un estudio con 65 pacientes con tumores neuroendocrinos gástricos (51 tipo I, 1 tipo II, 4 tipo III, y 9 poco diferenciados [designados en el estudio como de tipo IV]); el tratamiento varió de acuerdo con el tipo de tumor. De todos los pacientes, 3 no recibieron ningún tratamiento específico, 40 se sometieron a endoscopia o escisión quirúrgica (en 10 casos, combinada con antrectomía), 7 se sometieron a gastrectomía total y 1 se sometió a resección gástrica proximal. La extirpación radical no fue posible en 2 de 4 pacientes con tumores de tipo III, ni en 7 de 9 pacientes con tumores poco diferenciados. Para obtener más información, consultar la sección Clasificación celular y patológica de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales. Las tasas brutas de supervivencia a 5 y 10 años fueron del 96,1 % y el 73,9 %, respectivamente, para los tumores de tipo l (las mismas tasas que la población general), pero solo del 33,3 % y el 22,2 % para los tumores neuroendocrinos gástricos poco diferenciados.[12][Nivel de evidencia: C2]
Ensayos clínicos en curso
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Tratamiento de los tumores neuroendocrinos duodenales
Los tumores neuroendocrinos (carcinoides) duodenales son poco comunes y no hay consenso sobre la extensión óptima del tratamiento quirúrgico.[1] En una revisión retrospectiva de 24 pacientes con diagnóstico patológico de tumor neuroendocrino duodenal, la mayoría de los tumores (89 %) midieron menos de 2 cm de diámetro y la mayoría (85 %) estaban limitados a la mucosa o la submucosa. Se identificaron metástasis ganglionares en las muestras quirúrgicas de 7 (54 %) de 13 pacientes que se sometieron a exploración de los ganglios linfáticos, incluso en 2 pacientes con tumores que midieron menos de 1 cm y estaban limitados a la submucosa. Durante una media de seguimiento de 46 meses, la tasa de supervivencia por enfermedad específica fue del 100 %, y solo 2 pacientes presentaron recidivas en ganglios linfáticos regionales. No se notificaron metástasis a distancia ni síndrome carcinoide en ningún paciente.[1][Nivel de evidencia: C1] Los autores concluyeron que si bien los tumores neuroendocrinos duodenales son de crecimiento lento, no es posible predecir de manera fiable las metástasis ganglionares regionales a partir del tamaño del tumor o la profundidad de la invasión, y el efecto de estas características en la supervivencia no resulta claro.
En general, la escisión endoscópica de los tumores neuroendocrinos duodenales primarios es lo más apropiado para los tumores que miden menos de 1 cm.[1] Los tumores neuroendocrinos duodenales que miden menos de 2 cm se pueden extirpar localmente; los tumores que miden entre 1 y 2 cm exigen la resección completa mediante la escisión quirúrgica de grosor total.[1,2] Se indica el seguimiento mediante endoscopia. Los tumores que miden más de 1 cm, que quizás son difíciles de extraer por completo mediante endoscopia, se deberían evaluar mediante ecografía endoscópica antes de intentar una resección endoscópica debido a la posibilidad de invasión tumoral fuera de la submucosa.[3]
El tratamiento apropiado de los tumores que miden más de 2 cm a veces es problemático.[2] Sin embargo, en general es posible tratar estos tumores mediante la escisión operatoria del grosor total y la linfadenectomía regional. La linfadenectomía se lleva a cabo, aunque haya imágenes preoperatorias negativas, debido a la tasa alta de metástasis ganglionares en estos tumores.[1]
Además, algunos autores recomiendan que para los tumores que miden más de 2 cm, la linfadenectomía regional incluya los ganglios linfáticos en los siguientes lugares:
Sin importar el tamaño del tumor primario, se deben extirpar los ganglios linfáticos anómalos que se detecten en los estudios de imágenes antes del tratamiento o durante la cirugía. Debido a que se conoce muy poco sobre la evolución natural de las metástasis macroscópicas evidentes en los ganglios linfáticos no resecados, no es posible respaldar los tratamientos no quirúrgicos. Los pacientes con compromiso ganglionar deben continuar con seguimiento radiográfico sin importar el tamaño del tumor primario.[1]
Los tumores neuroendocrinos duodenales ampulares y periampulares exigen una consideración especial debido a que difieren desde el punto de vista clínico, histológico e inmunohistoquímico de los tumores neuroendocrinos que se presentan en otros lugares del duodeno.[5] Aunque su escasa frecuencia impide determinar una evolución natural definitiva, estos tumores se comportan de manera impredecible, y se podrían considerar como una categoría diferente cuando se analizan las opciones de tratamiento.[2] En comparación con los tumores en otros sitios del duodeno, los tumores neuroendocrinos ampulares y periampulares exhiben un comportamiento maligno diferente y a veces metastatizan temprano, incluso cuando son pequeños (<1 cm).[5,6]
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Tratamiento de los tumores neuroendocrinos yeyunales e ileales
En el momento del diagnóstico, del 58 % al 64 % de los pacientes con tumores neuroendocrinos (carcinoides) de intestino delgado presentan enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos regionales o el hígado.[1] El tratamiento quirúrgico temprano debe incluir la extirpación del mesenterio por resección en cuña y resección de las metástasis ganglionares que rodean la artería y la vena mesentérica, con el fin de conservar el suministro vascular intestinal y limitar la resección intestinal.[2] Cuando se hacen resecciones macroscópicas radicales de los tumores, los pacientes a veces permanecen asintomáticos por mucho tiempo; sin embargo, debido a la persistencia de los tumores neuroendocrinos, estos pacientes se deben vigilar de por vida.
El tratamiento quirúrgico de los tumores neuroendocrinos avanzados implica la extirpación profiláctica temprana de las metástasis mesentéricas, ya que en etapas más avanzadas quizás sea imposible el control quirúrgico.[3] En ocasiones se necesita repetir la cirugía si quedaron metástasis mesentéricas sin resecar durante la cirugía inicial, o si progresaron después de la cirugía inicial.[2] Estas operaciones son difíciles debido a la fibrosis entre las regiones del intestino, y la cirugía a veces produce fístulas, desvascularización intestinal o el intestino queda corto.[3] La tasa de supervivencia a 5 años es de cerca del 50 % para los pacientes con metástasis hepáticas inoperables y de alrededor del 40 % para los que tienen metástasis mesentéricas inoperables.[4,5]
El efecto de la octreotida (30 mg intramuscular de acción prolongada cada 28 días) en el tiempo transcurrido hasta la progresión tumoral en pacientes con tumores neuroendocrinos metastásicos del intestino medio se evaluó en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo.[6] A pesar de que se planificó la participación de 162 pacientes en este estudio, se suspendió debido a una inscripción lenta después de que 85 pacientes evaluables se hubieran inscrito. En un análisis interino, la mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor fue de 14,3 meses en el grupo de octreotida versus 6 meses en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos = 0,34; intervalo de confianza 95 %, 0,20–0,59; P < 0,0001). La calidad de vida fue similar en ambos grupos de tratamiento. No hubo diferencia en la supervivencia general, pero cerca de tres cuartos del grupo de control recibió octreotida en el momento de progresión de la enfermedad.[6][Nivel de evidencia: B1]
Ensayos clínicos en curso
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Tratamiento de los tumores neuroendocrinos apendiculares
Casi el 90 % de los tumores neuroendocrinos (carcinoides) apendiculares miden menos de 1 cm y no están en la base del apéndice. Estos tumores se curan de manera uniforme mediante apendicectomía.[1]
Los tumores neuroendocrinos apendiculares que miden más de 2 cm exigen hemicolectomía derecha y linfadenectomía ileocecal por el riesgo importante de metástasis.[1] El tratamiento es polémico para los tumores que miden de 1 cm a 2 cm, pero la hemicolectomía quizás sea apropiada si hay invasión del mesoapéndice, tumor residual en los márgenes resecados o metástasis ganglionares. Para las lesiones del mismo tamaño en la pared del apéndice, la apendicectomía sola quizás conlleve un riesgo bajo de metástasis. Entre las indicaciones aceptables para la hemicolectomía están piezas quirúrgicas que muestran una actividad proliferativa alta (índice Ki67 alto), índice mitótico alto o signos de angioinvasión; sin embargo, la evidencia es limitada y se deben definir los parámetros histológicos para la evaluación del riesgo de tumores neuroendocrinos apendiculares que miden de 1 cm a 2 cm.[1-3] Se puede considerar someter a seguimiento a los pacientes en los que las concentraciones séricas elevadas de la cromogranina A puedan indicar la necesidad de una operación extensa. Aunque la supervivencia es excelente cuando hay tumores locorregionales, la supervivencia a 10 años es de cerca del 30 % cuando hay metástasis a distancia.[1]
Los tumores carcinoides o adenocarcinoides de células caliciformes son variantes poco comunes del tumor neuroendocrino apendicular que exhiben características endocrinas y exocrinas mixtas.[1] A menudo se presentan en un apéndice difusamente inflamado en pacientes a una edad tardía (~ 50 años), estos tumores son malignos, suelen presentar metástasis peritoneales u ováricas y a veces surgen como adenocarcinomas mucinosos.[2-4] Estos tumores no expresan receptores de somatostatina y no se observan en una centellografía con indio In 111-octreotida. Los tumores carcinoides de células caliciformes se tratan con hemicolectomía derecha y linfadenectomía combinada con quimioterapia. En caso de diseminación tumoral, a veces se requiere una reducción quirúrgica intensiva con peritonectomía y ooforectomía.[1] Los tumores carcinoides de células caliciformes producen una tasa de supervivencia a 10 años de cerca del 60 %.[2]
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Bibliografía
- Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
- Goede AC, Caplin ME, Winslet MC: Carcinoid tumour of the appendix. Br J Surg 90 (11): 1317-22, 2003. [PUBMED Abstract]
- Stinner B, Rothmund M: Neuroendocrine tumours (carcinoids) of the appendix. Best Pract Res Clin Gastroenterol 19 (5): 729-38, 2005. [PUBMED Abstract]
- Akerström G, Hellman P, Hessman O: Gastrointestinal carcinoids. In: Lennard TWJ, ed.: Endocrine Surgery. 4th ed. WB Saunders Ltd, 2009, pp 147-76.
Tratamiento de los tumores neuroendocrinos colónicos
Por lo general, los tumores neuroendocrinos (carcinoides) colónicos son exofíticos y grandes (>5 cm), pero muy pocas veces sangran. En pocas ocasiones las lesiones del lado derecho son visibles en la centellografía con indio In 111-octreotida. Muchos de estos tumores son muy malignos, tienen una tasa de proliferación alta y con frecuencia presentan más metástasis hepáticas que metástasis en los ganglios linfáticos regionales.[1] Estos tumores de colon se tratan de forma similar a los adenocarcinomas de colon.[2] Se deben hacer intentos para lograr una resección radical mediante hemicolectomía o colectomía parcial con linfadenectomía, pero con frecuencia solo se logra una citorreducción. La tasa de supervivencia general a 5 años es de cerca del 40 %, que es ligeramente peor que la tasa de supervivencia para el adenocarcinoma de colon.[1]
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Bibliografía
- Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
- Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 80 (6): 394-424, 2004. [PUBMED Abstract]
Tratamiento de los tumores neuroendocrinos rectales
En general, los tumores neuroendocrinos (carcinoides) rectales se presentan como lesiones muy pequeñas y aisladas.[1] El sistema TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) se usa para los tumores neuroendocrinos rectales, pero el tamaño parece ser uno de los mejores indicios de recidiva. Los tumores neuroendocrinos rectales se deben evaluar mediante ecografía endoscópica (EE) o imágenes por resonancia magnética (IRM) rectal. Los tumores que miden menos de 1 cm se extirpan de forma inocua por escisión endoscópica.[2-5] Se debe hacer un examen histológico de las piezas extirpadas para descartar invasión muscular.[2,6-8]. En un informe sobre los pacientes con tumores carcinoides rectales de la base de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program se demostró que la tasa de supervivencia a 5 años de pacientes con tumor carcinoide en estadio l fue del 97 %.[9]
Para los pacientes con tumores que miden más de 2 cm o que exhiben invasión muscular en la EE o IRM, se recomienda la resección quirúrgica con resección abdominoperineal (RAP) o resección anterior baja (RAB) debido a la tasa alta de metástasis ganglionares y el riesgo de enfermedad metastásica a distancia. En el informe de la base de datos del SEER, los pacientes con tumores carcinoides rectales en estadios II o III presentaron tasas de supervivencia a 5 años del 84 % y del 20 %, respectivamente.[9] En un informe del National Cancer Database, en 3287 pacientes con tumores carcinoides rectales, las tasas de supervivencia a 5 años para pacientes con enfermedad en estadios II o III fueron del 87,3 % y el 35,5 %, respectivamente.[10]
Se ha suscitado un intenso debate sobre la necesidad de escisión local o resección rectal (es decir, RAP o RAB) para los tumores que miden de 1 cm a 2 cm. Aunque es posible reconocer tumores con atipia particular e índice mitótico alto antes de someterse a una operación más radical, la presencia de invasión muscular o metástasis regional por lo general amerita una resección local. En una serie multicéntrica de 100 pacientes que se sometieron a una resección anterior de tumores carcinoides rectales, la tasa de metástasis ganglionar para los pacientes con tumores que medían entre 1 cm y 2 cm fue del 31 %.[11] En estas series, el tamaño tumoral mayor de 1 cm y la invasión linfovascular fueron los dos factores pronósticos más sólidos para las metástasis ganglionares. En los pacientes con metástasis a distancia, el pronóstico es por lo general precario, con una tasa de supervivencia general a 5 años de casi el 30 %.[12]
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Bibliografía
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- Koura AN, Giacco GG, Curley SA, et al.: Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology, and surgical treatment on metastasis free survival. Cancer 79 (7): 1294-8, 1997. [PUBMED Abstract]
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- Suzuki H, Ikeda K: Endoscopic mucosal resection and full thickness resection with complete defect closure for early gastrointestinal malignancies. Endoscopy 33 (5): 437-9, 2001. [PUBMED Abstract]
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- Akerström G, Hellman P, Hessman O: Gastrointestinal carcinoids. In: Lennard TWJ, ed.: Endocrine Surgery. 4th ed. WB Saunders Ltd, 2009, pp 147-76.
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- Shields CJ, Tiret E, Winter DC, et al.: Carcinoid tumors of the rectum: a multi-institutional international collaboration. Ann Surg 252 (5): 750-5, 2010. [PUBMED Abstract]
- Akerström G, Hellman P: Surgery on neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 21 (1): 87-109, 2007. [PUBMED Abstract]
Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales metastásicos
Aunque aún no se ha establecido la función definitiva de la cirugía en la enfermedad metastásica, la resección conservadora del intestino, los tumores mesentéricos y las áreas fibróticas podrían mejorar mucho los síntomas y la calidad de vida de los pacientes con tumores neuroendocrinos (carcinoides) metastásicos hepáticos, mesentéricos y peritoneales. Si el estado del paciente apunta a que la cirugía no representa un riesgo mayor que la enfermedad en sí, se debe extirpar el tumor primario para prevenir una urgencia por obstrucción, perforación o hemorragia.[1] A pesar de la aceptación común de que la resección deber ser, por lo menos, del 90 % de la carga tumoral para proveer paliación, cerca del 60 % de los pacientes que se someten solo a cirugía presentarán recidiva de los síntomas; la tasa de supervivencia a 5 años es del 35 % al 80 % según la experiencia del centro quirúrgico.[2,3] Debido a que el tratamiento con análogos de la somatostatina puede lograr tasas de alivio sintomático similares con menos efectos adversos, se deben sopesar muy bien los beneficios del tratamiento quirúrgico de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y los riesgos potenciales de una exploración abierta para cada paciente. Sin embargo, la citorreducción tumoral quizás potencie el tratamiento farmacológico al reducir la secreción de sustancias bioactivas.[4]
El tratamiento de las metástasis hepáticas incluye resección quirúrgica, embolización arterial hepática; crioablación y ablación por radiofrecuencia; así como trasplante de hígado ortotópico. Para obtener más información, consultar la sección Tratamiento de las metástasis hepáticas. La cirugía de citorreducción para las metástasis hepáticas de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales se puede llevar a cabo de manera inocua con morbilidad y mortalidad mínimas, y produce regresión de los síntomas y una supervivencia prolongada en la mayoría de los pacientes.[5] En una revisión grande de 120 pacientes con tumores neuroendocrinos se notificaron una tasa de respuesta bioquímica del 96 % y una tasa de supervivencia a 5 años del 61 % en los pacientes sometidos a resección quirúrgica de metástasis hepáticas.[6][Nivel de evidencia: C2]
En el caso de metástasis hepáticas, se deben considerar la ubicación y la resección del tumor primario, incluso en los pacientes cuya neoplasia primaria es asintomática. En un estudio retrospectivo que incluyó a 84 pacientes, se sometió a resección de la neoplasia primaria a 60 de ellos; el grupo que se sometió a resección presentó una mediana de supervivencia sin progresión (SSP) más alta de 56 meses, en comparación con 25 meses de SSP en el grupo sin resección primaria (P < 0,001). La mediana de tiempo de supervivencia en el grupo de resección fue mayor, 159 meses, en comparación con 47 meses en el grupo sin resección (P < 0,001).[7][Nivel de evidencia: C2]
Aunque la respuesta de los tumores neuroendocrinos a la radioterapia de haz externo es muy limitada, la radioterapia paliativa tiene cierta eficacia para las metástasis óseas y encefálicas, así como para el tratamiento de las metástasis en la médula espinal.[4]
Según parece, el tratamiento monoquimioterapéutico o poliquimioterapéutico es poco beneficioso para tratar los tumores neuroendocrinos gastrointestinales porque ningún régimen ha mostrado tasas de respuesta tumoral objetiva superiores al 15 %.[4]
El tratamiento con radionúclidos, como el yodo I 131-metayodobencilguanidina y el lutecio Lu 177-octreotato, podría ser beneficioso. Para obtener más información, consultar la sección Radionúclidos.
Los análogos de la somatostatina y el interferón α son los fármacos principales en el tratamiento del síndrome carcinoide. El tratamiento de los síntomas del síndrome carcinoide a veces incluye modificaciones en la dieta y el uso de varios fármacos antidiarreicos, antihistamínicos para los exantemas, y teofilina o agonistas del receptor adrenérgico β-2 para el broncoespasmo. Para obtener más información, consultar las secciones Análogos de la somatostatina, Interferones y Tratamiento sintomático.
Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.
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Bibliografía
- Läuffer JM, Zhang T, Modlin IM: Review article: current status of gastrointestinal carcinoids. Aliment Pharmacol Ther 13 (3): 271-87, 1999. [PUBMED Abstract]
- McEntee GP, Nagorney DM, Kvols LK, et al.: Cytoreductive hepatic surgery for neuroendocrine tumors. Surgery 108 (6): 1091-6, 1990. [PUBMED Abstract]
- Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al.: Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 80 (6): 394-424, 2004. [PUBMED Abstract]
- Modlin IM, Latich I, Kidd M, et al.: Therapeutic options for gastrointestinal carcinoids. Clin Gastroenterol Hepatol 4 (5): 526-47, 2006. [PUBMED Abstract]
- Hodul P, Malafa M, Choi J, et al.: The role of cytoreductive hepatic surgery as an adjunct to the management of metastatic neuroendocrine carcinomas. Cancer Control 13 (1): 61-71, 2006. [PUBMED Abstract]
- Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al.: Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. J Am Coll Surg 197 (1): 29-37, 2003. [PUBMED Abstract]
- Givi B, Pommier SJ, Thompson AK, et al.: Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival. Surgery 140 (6): 891-7; discussion 897-8, 2006. [PUBMED Abstract]
Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales recidivantes
El pronóstico de cualquier paciente con enfermedad progresiva o recidivante es precario. La decisión de continuar con el tratamiento dependerá de muchos factores, incluso de los tratamientos previos, el sitio de recidiva y las consideraciones personales del paciente. Los intentos de volver a extirpar los tumores de crecimiento lento (por ejemplo, resecciones repetidas o resecciones hepáticas múltiples) se deben considerar después de una evaluación exhaustiva, porque una mayor reducción del volumen tumoral quizás sirva como paliativo a largo plazo. La recidiva en un solo sitio a veces también es potencialmente resecable. Es adecuada la participación en ensayos clínicos y se debe considerar cuando sea posible.
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- Amit Chowdhry, MD, PhD (University of Rochester Medical Center)
- Leon Pappas, MD, PhD (Dana-Farber Cancer Institute)
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PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/tumores-neuroendocrinos-gi/pro/tratamiento-neuroendocrinos-gi-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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