Información general sobre el feocromocitoma y paraganglioma

Los feocromocitomas y los paragangliomas extra suprarrenales son tumores poco frecuentes que surgen del tejido de la cresta neural que se convierte en paraganglios simpáticos y parasimpáticos en todo el cuerpo. Los paraganglios simpáticos incluyen los siguientes elementos:

• La médula suprarrenal.
• El órgano de Zuckerkandl cerca de la bifurcación aórtica.
• Otros paraganglios a lo largo de la distribución del sistema nervioso simpático.

Los paraganglios parasimpáticos incluyen los siguientes elementos:

• El cuerpo carotídeo.
• Otros paraganglios a lo largo de las ramas cervicales y torácicas de los nervios vago y glosofaríngeo.

La clasificación más reciente de la Organización Mundial de la Salud utiliza el término feocromocitoma exclusivamente para los tumores que surgen de la médula suprarrenal y el término paraganglioma extra suprarrenal para tumores similares que surgen de otros sitios.[1]

La incidencia de feocromocitoma es de 2 a 8 por millón de personas por año.[2,3] El feocromocitoma está presente en 0,1 a 1% de los pacientes hipertensos,[4-6] y está presente en aproximadamente 5% de los pacientes con masas suprarrenales descubiertas accidentalmente.[7] La incidencia máxima ocurre entre la tercera y quinta décadas de la vida; la edad promedio en el momento del diagnóstico es de 24,9 años en los casos hereditarios y de 43,9 años en los casos esporádicos.[8] La incidencia es igual en hombres y mujeres,[9] y no hay ningún factor de riesgo ambientales, alimentario o relacionados con el modo de vida que se hayan vinculado con la presentación de un feocromocitoma.

De todos los feocromocitomas y paragangliomas extra suprarrenales, 25% se presentan en el entorno de un síndrome hereditario.[8-10] Los siguientes síndromes genéticos graves se identifican como portadores de un aumento del riesgo de padecer de un feocromocitoma:

• Neoplasia endocrina múltiple tipos 2A y 2B (MEN 2A y MEN2B).
• Enfermedad de von Hippel-Lindau.
• Neurofibromatosis tipo 1.
• Gen de la subunidad SDHD. Muchos casos de paraganglioma familiar obedecen a mutaciones del gen de la subunidad SDHD del succinato de deshidrogenasa (succinato: oxidoreductasa de ubiquinona) —anteriormente denominado síndrome feocromocitoma-paraganglioma familiar tipo 1).[11]
• SDHAF2 (a veces denominado como SDH5) (anteriormente denominado síndrome feocromocitoma-paraganglioma tipo 2 familiar).[12]
• SDHC (anteriormente denominado síndrome feocromocitoma-paraganglioma familiar tipo 3).[13]
• SDHB (anteriormente denominado síndrome feocromocitoma-paraganglioma familiar tipo 4).[14]
• SDHA[15]

Los feocromocitomas y paragangliomas extra suprarrenales también se presentan en los dos síndromes siguientes que son muy poco frecuentes:

• Tríada de Carney de paraganglioma extra suprarrenal, tumor de estroma gastrointestinal (TEGI),[16] y condroma pulmonar.
• Díada de Carney-Stratakis de paraganglioma y TEGI.[17]

Todavía quedan por descubrir más causas genéticas del feocromocitoma y paraganglioma. Por ejemplo, se observó que el truncamiento de las mutaciones de la línea germinal del gen que codifica la transmembrana TMEM127 en el cromosoma 2q11 mostró estar presente en aproximadamente 30% de los pacientes afectados por la enfermedad familiar y en alrededor de 3% de los pacientes de feocromocitomas aparentemente esporádicos sin causa genética conocida.[18] El TMEM127 es un regulador negativo de las proteínas efectoras de la diana de la rapamicina en los mamíferos (mTOR).

Los pacientes de feocromocitomas y paragangliomas simpáticos extra suprarrenales pueden presentar síntomas de exceso de producción de catecolamina como los siguientes:

• Hipertensión.
• Cefalea.
• Sudoración.
• Palpitaciones fuertes.
• Temblor.
• Palidez facial.

Estos síntomas son frecuentemente paroxísticos, aunque se presenta hipertensión sostenida entre episodios paroxísticos en 50 a 60% de los pacientes de feocromocitoma.[19] Los síntomas de exceso de catecolaminas pueden ser espontáneos o inducidos por una variedad de acontecimientos, incluso los siguientes:

• Actividad física extenuante.
• Trauma.
• Trabajo de parto y parto.
• Inducción de la anestesia.
• Cirugía u otros procedimientos invasores como la instrumentación directa del tumor (por ejemplo, aspiración con aguja fina).
• Alimentos ricos en tiramina (por ejemplo, vino rojo, chocolate y queso).
• Micción (por ejemplo, tumor en la pared de la vejiga —que es poco frecuente— común).

Los episodios de hipertensión pueden variar en frecuencia, gravedad y duración y, con frecuencia, son extremadamente difíciles de controlar médicamente. Las crisis de hipertensión pueden conducir a arritmias cardíacas, infartos del miocardio y hasta muerte.

Los paragangliomas parasimpáticos extra suprarrenales no segregan catecolaminas y, habitualmente, se presentan como una masa en el cuello con síntomas relacionados con compresión o se descubren de forma accidental durante un estudio de imaginología realizado por cualquier otra razón. Además, aproximadamente la mitad de los pacientes de feocromocitoma son asintomáticos porque sus neoplasias se descubren en estado presintomático por un estudio de imaginología abdominal realizado por otras razones (es decir, incidentalomas suprarrenales) o por pruebas genéticas de familiares en riesgo.[20-23]

El diagnóstico de feocromocitoma se establece mediante pruebas bioquímicas a fin de documentar el exceso de secreción de catecolamina. Hay polémica acerca de cuál es la mejor prueba simple para realizar el diagnóstico. La medición de metanefrinas fraccionada sin plasma (por ejemplo, metanefrina y nometanefrina) posee una sensibilidad alta (97–99%), pero una especificidad relativamente baja (85%).

Una muestra de orina de 24 horas en busca de catecolaminas (por ejemplo epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas (por ejemplo, metanefrina y no metanefrina) cuenta con una sensibilidad relativamente baja (77–90%), pero una especificidad alta (98%). Las probabilidades preanálisis también son importantes. La especificidad de las metanefrinas fraccionada sin plasma es de 82% en los pacientes sometidos a una prueba por feocromocitoma esporádico en comparación con 96% en pacientes sometidos a prueba de feocromocitoma hereditario.[24,25]

La medición de metanefrinas fraccionadas sin plasma parecen ser una prueba de caso ideal para pacientes con un riesgo inicial más alto de feocromocitoma. Ejemplo de estos pacientes podrían ser los siguientes:

• Pacientes en los que se descubre accidentalmente una masa suprarrenal.
• Pacientes con antecedentes familiares de feocromocitoma.
• Pacientes con predisposición hereditaria conocida para un feocromocitoma.

La prueba se relaciona con una tasa de positivos falsos relativamente alta en pacientes con un umbral más bajo de riesgo de feocromocitoma.

Generalmente, es razonable usar la medición de medidas de metanefrinas fraccionadas sin plasma para la detección inicial de un caso, seguida de una medición de metanefrinas fraccionadas y catecolaminas en la orina de 24 horas para su confirmación. La interpretación de los resultados de las pruebas puede ser difícil debido a los resultados positivos falsos. Los resultados positivos falsos pueden obedecer a cualquiera de los siguientes factores:[19,24]

• Medicinas comunes (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos).
• Tensión física o emocional.
• Rangos de referencia inapropiadamente bajos con base en datos normales de laboratorio en lugar de conjuntos de datos clínicos.[26]

Una concentración ligeramente elevada de catecolaminas o metanefrina habitualmente es el resultado de la interferencia que causan los medicamentos u otros factores en el ensayo. Los pacientes de feocromocitomas asintomáticos casi siempre presentan aumentos de catecolaminas o metanefrinas dos o tres veces más altos que los límites superiores de los rangos de referencias.[19] Las pruebas provocativas (por ejemplo, mediante el uso del glucagón) pueden ser peligrosas, no añaden ningún valor a otros métodos actuales de análisis y no se recomiendan.[27]

Una vez que se confirma el diagnóstico bioquímico de un tumor que segrega catecolamina, se deben llevar a cabo estudios de localización.

La imaginología por tomografía computarizada (TC) o las imágenes por resonancia magnética (IRM) del abdomen y la pelvis (por lo menos hasta el nivel de la bifurcación aórtica) son los métodos que se usan con mayor frecuencia para la localización.[28] Ambos tienen sensibilidades similares (90–100%) y especificidades (70–80%).[28]

Las imágenes por TC proporcionan un excelente detalle anatómico. Las IRM proporcionan un buen detalle anatómico.

Pueden ser necesarias pruebas de imaginología funcional adicionales si la TC o la IRM fracasan en la localización del tumor. Para los pacientes en riesgo de enfermedad multifocal, maligna o recidivante también puede ser útil la centellografía con ¹²³I metaiodobenzilguanidina (MIBG) acompañada por imaginología por TC, que proporciona información anatómica y funcional con buena sensibilidad (80–90%) y especificidad (95–100%).[28]

Se puede usar ¹³¹I-MIBG de la misma forma, pero la calidad de la imagen no es tan alta como con ¹²³I-MIBG.[29] Otras opciones de pruebas de imágenes funcionales incluyen la centellografía de ¹¹¹ en octreotida y la tomografía por emisión de positrones con ¹⁸F-fluorodeoxiglucosa, y ambas se pueden acompañar con imaginología por TC para un mejor detalle anatómico. La localización de un tumor que segrega catecolamina no es frecuente que fracase si se usan los métodos de imaginología disponibles.

Se propuso que todos los pacientes diagnosticados con un feocromocitoma o un paraganglioma deben considerar someterse a pruebas genéticas debido a que la incidencia de un síndrome hereditario en casos aparentemente esporádicos es tan alta que llega hasta 25%.[8,9,30] La identificación temprana de un síndrome hereditario permite la detección también temprana de otros tumores relacionados y la identificación de familiares en riesgo. Además, algunos pacientes con un síndrome hereditario tienen más probabilidades de presentar enfermedad multifocal, maligna o recidivante. El conocimiento de la mutación genética específica permite aumentar la vigilancia durante la localización preoperatoria o la vigilancia posoperatoria de tales pacientes.

Ciertos subgrupos de pacientes de riesgo muy bajo de padecer de un síndrome hereditario (por ejemplo, <2% en pacientes diagnosticados con feocromocitoma aparentemente esporádico después de los 50 años de edad).[8] Por lo tanto, los análisis genéticos de todos los pacientes diagnosticados con feocromocitoma o paraganglioma pueden no ser prácticos o eficaces en función de los costos desde el punto de vista poblacional. En la actualidad, se recomienda que cada paciente diagnosticado con un feocromocitoma o un paraganglioma extra suprarrenal se debe someter primero a una evaluación del riesgo de síndrome hereditario realizada por un consejero genético certificado.

Se recomienda realizar pruebas genéticas en las siguientes situaciones:

• Pacientes con antecedentes personales o familiares de características clínicas que indican un síndrome de feocromocitoma-paraganglioma hereditario.
• Pacientes con tumores bilaterales o multifocales.
• Pacientes con paragangliomas simpáticos o paragangliomas extra suprarrenales malignos.
• Pacientes diagnosticados antes de los 40 años de edad.

En pacientes con feocromocitoma unilateral y sin antecedentes personales o familiares que indiquen enfermedad hereditaria, se puede considerar el análisis genético si los pacientes tienen entre 40 y 50 años de edad, pero no se recomienda el análisis genético si los pacientes tienen más de 50 años de edad. Si se identifica una mutación, se les debe ofrecer realizar análisis genéticos pronósticos a los familiares asintomáticos en riesgo.

El tratamiento definitivo del feocromocitoma regional o localizado, incluso de la enfermedad recidivante localizada, consiste en un bloqueo adrenérgico α y β seguido de cirugía. Para los pacientes con enfermedad no resecable o metastásica, el tratamiento puede incluir una combinación de los siguientes procedimientos:

• Bloqueo de catecolamina.
• Cirugía.
• Quimioterapia.
• Ablación por radiofrecuencia.
• Crioablación.
• Radioterapia.

Para mayor información sobre tratamiento, consultar la sección Feocromocitoma regional, la sección Feocromocitoma metastásico y la sección Feocromocitoma recidivante.

Bibliografía

1. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004. World Health Organization classification of tumours, vol. 8. 
   
   
2. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, et al.: Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin Proc 58 (12): 802-4, 1983.  [PUBMED Abstract]
   
   
3. Stenström G, Svärdsudd K: Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the National Cancer Registry Data. Acta Med Scand 220 (3): 225-32, 1986.  [PUBMED Abstract]
   
   
4. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, et al.: Secondary hypertension in a blood pressure clinic. Arch Intern Med 147 (7): 1289-93, 1987.  [PUBMED Abstract]
   
   
5. Anderson GH Jr, Blakeman N, Streeten DH: The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients. J Hypertens 12 (5): 609-15, 1994.  [PUBMED Abstract]
   
   
6. Omura M, Saito J, Yamaguchi K, et al.: Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan. Hypertens Res 27 (3): 193-202, 2004.  [PUBMED Abstract]
   
   
7. Young WF Jr: Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 29 (1): 159-85, x, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
8. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al.: Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002.  [PUBMED Abstract]
   
   
9. Amar L, Bertherat J, Baudin E, et al.: Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma. J Clin Oncol 23 (34): 8812-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
   
   
10. Jiménez C, Cote G, Arnold A, et al.: Review: Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? J Clin Endocrinol Metab 91 (8): 2851-8, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
11. Baysal BE, Ferrell RE, Willett-Brozick JE, et al.: Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 287 (5454): 848-51, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Hao HX, Khalimonchuk O, Schraders M, et al.: SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science 325 (5944): 1139-42, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Niemann S, Müller U: Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet 26 (3): 268-70, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Astuti D, Latif F, Dallol A, et al.: Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet 69 (1): 49-54, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Burnichon N, Brière JJ, Libé R, et al.: SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma. Hum Mol Genet 19 (15): 3011-20, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Carney JA: Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. Mayo Clin Proc 74 (6): 543-52, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Carney JA, Stratakis CA: Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad. Am J Med Genet 108 (2): 132-9, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
18. Qin Y, Yao L, King EE, et al.: Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility to pheochromocytoma. Nat Genet 42 (3): 229-33, 2010.  [PUBMED Abstract]
    
    
19. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366 (9486): 665-75, 2005 Aug 20-26.  [PUBMED Abstract]
    
    
20. Klein R, Lloyd R, Young W: Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma Syndromes. In: Pagon R, Bird T, Dolan C, et al., eds.: GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, 2009, pp. Available on line. Last accessed February 9, 2012. 
    
    
21. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, et al.: Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol 161 (2): 355-61, 2009.  [PUBMED Abstract]
    
    
22. Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, et al.: Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered pheochromocytomas. AJR Am J Roentgenol 185 (3): 684-8, 2005.  [PUBMED Abstract]
    
    
23. Young WF Jr: Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 356 (6): 601-10, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
24. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al.: Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 287 (11): 1427-34, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
25. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, et al.: A comparison of biochemical tests for pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin Endocrinol Metab 88 (2): 553-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
26. Perry CG, Sawka AM, Singh R, et al.: The diagnostic efficacy of urinary fractionated metanephrines measured by tandem mass spectrometry in detection of pheochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf) 66 (5): 703-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
27. Young WF Jr: Phaeochromocytoma: how to catch a moonbeam in your hand. Eur J Endocrinol 136 (1): 28-9, 1997.  [PUBMED Abstract]
    
    
28. Ilias I, Pacak K: Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 479-91, 2004.  [PUBMED Abstract]
    
    
29. Furuta N, Kiyota H, Yoshigoe F, et al.: Diagnosis of pheochromocytoma using [123I]-compared with [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy. Int J Urol 6 (3): 119-24, 1999.  [PUBMED Abstract]
    
    
30. Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M, et al.: Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations. JAMA 292 (8): 943-51, 2004.  [PUBMED Abstract]