In English | En español
¿Prequntas sobre el cáncer?

Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 21 de febrero de 2014

Características histopatológicas, inmunitarias y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans

Células de origen y correlatos biológicos
Anomalías inmunitarias
Etiología
Estudios citogenéticos y genómicos
Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética
Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans



Células de origen y correlatos biológicos

La clasificación moderna de las enfermedades histiocíticas las divide en aquellas relacionadas con células dendríticas, las relacionadas con monocíticas/macrófagas o las neoplasias malignas verdaderas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1,2] Las células de Langerhans (células de HCL) en las lesiones de la HCL son células inmaduras que expresan el marcador monocítico CD14, que no se encuentra en las células de Langerhans (CL) de la piel normal.[3] El análisis de despliegue amplio de datos de expresión genética en la HCL es congruente con el concepto que expresa que la CL de la piel no es la célula que da origen a la HCL.[4] Más bien, es probable que sea una célula dendrítica mieloide, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) como las CL de la piel. Este concepto recibió apoyo adicional de un estudio en el que se notificó que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue diferente del de las células mieloides y dendríticas plasmacitoides, así como el de las CL epidérmicas.[5]

Las lesiones de HCL también contienen linfocitos, macrófagos, neutrófilos eosinófilos, fibroblastos y, algunas veces, células multinucleadas gigantes. En el cerebro, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:

  • Lesiones masivas en las meninges o los plexos coroidales con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos.

  • Lesiones masivas en los espacios de tejido conjuntivo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.

  • Infiltración con predominio de linfocitos CD8+ con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.[6]

Anomalías inmunitarias

Normalmente la CL es la presentadora primaria de antígeno a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la célula de HCL no estimula eficazmente las respuestas primarias de los linfocitos T.[7] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[3,7,8] El factor transformador de crecimiento β (FCT-β) e interleucina (IL)-10 posiblemente son responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL.[3] Se dio cuenta de una expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[8] Se informó que la población de células CD4-positivas CD25 (alta) y de células FoxP3 (alta) comprende 20% de células T y pareció estar en contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en números más altos en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[8]

Etiología

Se desconoce la etiología de la HCL. Los esfuerzos por definir una causa vírica no tuvieron éxito.[9,10] En un estudio se observó que 1% de los pacientes tienen antecedentes familiares positivos para la HCL.[11]

Estudios citogenéticos y genómicos

En 1994 se publicaron estudios que revelaron la clonalidad de la HCL mediante polimorfismos de sitios de metilación de enzimas de restricción específica en las regiones de cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[12,13] Se encontró que las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica tenían una proliferación de células de HCL de un solo clon. Generalmente, la HCL pulmonar en los adultos no es clonal.[14] Rara vez se ha informado de anomalías citogenéticas en la HCL. Un estudio describió un clon anormal t(7;12)(q11.2;p13) en una lesión vertebral de un paciente.[15] En este estudio también se rindieron informes sobre anomalías cariotípicas no clonales en tres pacientes. También se observó un aumento de la ruptura cromosómica.

La hibridación genómica comparativa se usó para analizar células de HCL óseas y pulmonares con resultados incompatibles.[14,16-18] En consecuencia, hay ciertas dudas de que la hibridación genómica comparativa pueda identificar de manera fiable las mutaciones en la HCL.

Un informe mostró telómeros significativamente acortados en las células de HCL de las lesiones comparados con las CL de trastornos inflamatorios como la linfadenitis dermatopática.[19] Sin embargo, otro grupo encontró que el largo de los telómeros de la células de la HCL de lesiones cutáneas multisistémicas eran largos en comparación con los de las lesiones óseas que eran heterogéneas en longitud.[20] La telomerasa se expresó más a menudo en las lesiones de la HCL de la piel que en las lesiones óseas. En otro estudio de evaluación del ADN de leucocitos de sangre periférica de pacientes de HCL de riesgo alto, se observaron polimorfismos de dos genes de citocina (IL-4 e interferón γ), que se relacionaron con fenotipos de expresión alta.[21]

Se detectó la activación de la mutación del gen BRAF (V600E) en 35 de 61 (57%) muestras de biopsias de HCL, con mutaciones que fueron más comunes en pacientes menores de 10 años (76%) que en pacientes de 10 años y más (44%).[22] Esto fue confirmado por un grupo que puso a prueba células CD1 elegidas del flujo de lesiones recientes y encontró que 10 de 16 muestras tenían una mutación patógeno de BRAF.[23] En nueve casos presentaron la mutación BRAF V600E, y en otro caso se presentó una mutación nueva, BRAF 600 DLAT, que mostró un aumento de ERK. Estos autores no pudieron identificar ninguna característica clínica relacionada con el genotipo mutante BRAF aún cuando agregaron su población (N = 16) a aquellas notificadas previamente (N = 61). En un estudio de lesiones pulmonares de cinco adultos con HCL en el que se usó un método de secuenciación de última generación para identificar áreas clave en 46 genes cancerosos, se encontró que 2 de 5 pacientes tenían la mutación BRAF V600E en todos los ganglios analizados.[24]

También se encuentran mutaciones activantes de BRAF en determinadas afecciones no malignas (por ejemplo, nevos benignos) [25] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[26,27] Todas estas afecciones tienen una evolución generalmente lenta y, a veces, se resuelven espontáneamente. Esta evolución clínica distintiva puede ser una manifestación de la senescencia inducida por un oncogén.[25,28]

Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética

La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de HCL mostraron una aparente regulación hacia arriba de las quimiocinas CCR6 y, posiblemente, CCR7.[29,30] En un análisis de la expresión genética en la HCL mediante técnicas de expresión de la diversidad genética, se identificaron 2.000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 que estaban regulados de forma ascendente los resultados de la diversidad. El gen con la regulación hacia arriba más alta fue tanto en el CD207 y células positivas al CD-3 fue el de la osteopontin; otros genes que activaron e incorporaron células T hasta los sitios de inflamación también están regulados de forma ascendente. El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión FOXP3, CTLA4 y osteopontin. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células reguladoras T en la HCL.[8] Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de células dendríticas mieloides elevada en la sangre de pacientes de HCL.[31] Se propuso un nuevo modelo de "precursores de células dendríticas mieloides mal guiados" mientras que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuriplina-1 y vannin-1.[4]

Varios investigadores publicaron estudios que evalúan la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL que ha incluido muchos de los genes que se encontró no están regulados por incremento mediante los resultados de la expresión genética discutida anteriormente.[4] Una explicación para la concentración elevada de estas proteínas, es una respuesta inflamatoria sistémica con las citocinas o factores de crecimiento producidos por células fuera de las lesiones HCL. Otra explicación posible es que los macrófagos de las lesiones de HCL producen citocinas medidas en la sangre o que están concentradas en las lesiones.

Se midieron las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 en la saliva de pacientes de HCL con lesiones orales o de pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones resultaron más altas en pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[32]

Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se publicaron asociaciones específicas de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) con tipos diferenciados de antígeno leucocitario humano (ALH) y se notificó el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con compromiso de la piel o el hueso solos presentaron con mayor frecuencia el tipo ALH-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[33] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, el tipo Cw7 y el tipo DR4 fueron significativamente más prevalentes entre caucásicos con lesiones óseas solas.[34]

Bibliografía
  1. Laman JD, Leenen PJ, Annels NE, et al.: Langerhans-cell histiocytosis 'insight into DC biology'. Trends Immunol 24 (4): 190-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  2. Jaffe R: The diagnostic histopathology of langerhans' cell histiocytosis. In: Weitzman S, Egeler R M, eds.: Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 2005, pp 14-39. 

  3. Geissmann F, Lepelletier Y, Fraitag S, et al.: Differentiation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 97 (5): 1241-8, 2001.  [PUBMED Abstract]

  4. Allen CE, Li L, Peters TL, et al.: Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells. J Immunol 184 (8): 4557-67, 2010.  [PUBMED Abstract]

  5. Hutter C, Kauer M, Simonitsch-Klupp I, et al.: Notch is active in Langerhans cell histiocytosis and confers pathognomonic features on dendritic cells. Blood 120 (26): 5199-208, 2012.  [PUBMED Abstract]

  6. Grois N, Prayer D, Prosch H, et al.: Neuropathology of CNS disease in Langerhans cell histiocytosis. Brain 128 (Pt 4): 829-38, 2005.  [PUBMED Abstract]

  7. Yu RC, Morris JF, Pritchard J, et al.: Defective alloantigen-presenting capacity of 'Langerhans cell histiocytosis cells'. Arch Dis Child 67 (11): 1370-2, 1992.  [PUBMED Abstract]

  8. Senechal B, Elain G, Jeziorski E, et al.: Expansion of regulatory T cells in patients with Langerhans cell histiocytosis. PLoS Med 4 (8): e253, 2007.  [PUBMED Abstract]

  9. McClain K, Jin H, Gresik V, et al.: Langerhans cell histiocytosis: lack of a viral etiology. Am J Hematol 47 (1): 16-20, 1994.  [PUBMED Abstract]

  10. Jeziorski E, Senechal B, Molina TJ, et al.: Herpes-virus infection in patients with Langerhans cell histiocytosis: a case-controlled sero-epidemiological study, and in situ analysis. PLoS One 3 (9): e3262, 2008.  [PUBMED Abstract]

  11. Aricò M, Nichols K, Whitlock JA, et al.: Familial clustering of Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 107 (4): 883-8, 1999.  [PUBMED Abstract]

  12. Willman CL, Busque L, Griffith BB, et al.: Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X)--a clonal proliferative disease. N Engl J Med 331 (3): 154-60, 1994.  [PUBMED Abstract]

  13. Yu RC, Chu C, Buluwela L, et al.: Clonal proliferation of Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Lancet 343 (8900): 767-8, 1994.  [PUBMED Abstract]

  14. Dacic S, Trusky C, Bakker A, et al.: Genotypic analysis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Hum Pathol 34 (12): 1345-9, 2003.  [PUBMED Abstract]

  15. Betts DR, Leibundgut KE, Feldges A, et al.: Cytogenetic abnormalities in Langerhans cell histiocytosis. Br J Cancer 77 (4): 552-5, 1998.  [PUBMED Abstract]

  16. Murakami I, Gogusev J, Fournet JC, et al.: Detection of molecular cytogenetic aberrations in langerhans cell histiocytosis of bone. Hum Pathol 33 (5): 555-60, 2002.  [PUBMED Abstract]

  17. Chikwava KR, Hunt JL, Mantha GS, et al.: Analysis of loss of heterozygosity in single-system and multisystem Langerhans' cell histiocytosis. Pediatr Dev Pathol 10 (1): 18-24, 2007 Jan-Feb.  [PUBMED Abstract]

  18. da Costa CE, Szuhai K, van Eijk R, et al.: No genomic aberrations in Langerhans cell histiocytosis as assessed by diverse molecular technologies. Genes Chromosomes Cancer 48 (3): 239-49, 2009.  [PUBMED Abstract]

  19. Bechan GI, Meeker AK, De Marzo AM, et al.: Telomere length shortening in Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 140 (4): 420-8, 2008.  [PUBMED Abstract]

  20. da Costa CE, Egeler RM, Hoogeboom M, et al.: Differences in telomerase expression by the CD1a+ cells in Langerhans cell histiocytosis reflect the diverse clinical presentation of the disease. J Pathol 212 (2): 188-97, 2007.  [PUBMED Abstract]

  21. De Filippi P, Badulli C, Cuccia M, et al.: Specific polymorphisms of cytokine genes are associated with different risks to develop single-system or multi-system childhood Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 132 (6): 784-7, 2006.  [PUBMED Abstract]

  22. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, et al.: Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood 116 (11): 1919-23, 2010.  [PUBMED Abstract]

  23. Satoh T, Smith A, Sarde A, et al.: B-RAF mutant alleles associated with Langerhans cell histiocytosis, a granulomatous pediatric disease. PLoS One 7 (4): e33891, 2012.  [PUBMED Abstract]

  24. Yousem SA, Dacic S, Nikiforov YE, et al.: Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: profiling of multifocal tumors using next-generation sequencing identifies concordant occurrence of BRAF V600E mutations. Chest 143 (6): 1679-84, 2013.  [PUBMED Abstract]

  25. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS, et al.: BRAFE600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi. Nature 436 (7051): 720-4, 2005.  [PUBMED Abstract]

  26. Jones DT, Kocialkowski S, Liu L, et al.: Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas. Cancer Res 68 (21): 8673-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  27. Pfister S, Janzarik WG, Remke M, et al.: BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas. J Clin Invest 118 (5): 1739-49, 2008.  [PUBMED Abstract]

  28. Jacob K, Quang-Khuong DA, Jones DT, et al.: Genetic aberrations leading to MAPK pathway activation mediate oncogene-induced senescence in sporadic pilocytic astrocytomas. Clin Cancer Res 17 (14): 4650-60, 2011.  [PUBMED Abstract]

  29. Fleming MD, Pinkus JL, Fournier MV, et al.: Coincident expression of the chemokine receptors CCR6 and CCR7 by pathologic Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. Blood 101 (7): 2473-5, 2003.  [PUBMED Abstract]

  30. Annels NE, Da Costa CE, Prins FA, et al.: Aberrant chemokine receptor expression and chemokine production by Langerhans cells underlies the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. J Exp Med 197 (10): 1385-90, 2003.  [PUBMED Abstract]

  31. Rolland A, Guyon L, Gill M, et al.: Increased blood myeloid dendritic cells and dendritic cell-poietins in Langerhans cell histiocytosis. J Immunol 174 (5): 3067-71, 2005.  [PUBMED Abstract]

  32. Preliasco VF, Benchuya C, Pavan V, et al.: IL-1 beta and PGE2 levels are increased in the saliva of children with Langerhans cell histiocytosis. J Oral Pathol Med 37 (9): 522-7, 2008.  [PUBMED Abstract]

  33. Bernstrand C, Carstensen H, Jakobsen B, et al.: Immunogenetic heterogeneity in single-system and multisystem langerhans cell histiocytosis. Pediatr Res 54 (1): 30-6, 2003.  [PUBMED Abstract]

  34. McClain KL, Laud P, Wu WS, et al.: Langerhans cell histiocytosis patients have HLA Cw7 and DR4 types associated with specific clinical presentations and no increased frequency in polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha promoter. Med Pediatr Oncol 41 (6): 502-7, 2003.  [PUBMED Abstract]