Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre la histiocitosis de células de Langerhans

Las enfermedades histiocíticas en los niños y adultos se deben a la acumulación anómala de células del sistema mononuclear fagocítico. En este sumario, solo se describe en detalle la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), un trastorno de las células dendríticas de origen mieloide.

En la reclasificación de las enfermedades histiocíticas en cinco categorías, la HCL pertenece al grupo L.[1] La HCL es el resultado de la proliferación clonal de las células de Langerhans, de morfología redondeada e inmadurez inmunofenotípica y funcional, que se produce junto con los eosinófilos, los macrófagos, los linfocitos y, en ocasiones, las células multinucleadas gigantes.[2,3] Se emplea el término células de la HCL porque hay diferencias claras en la expresión morfológica, fenotípica y genética entre las células de Langerhans (CL) en la epidermis y aquellas de lesiones por HCL (células de HCL), pese a que el histiocito patológico exhibe características inmunofenotípicas idénticas a la de las CL en la epidermis; por ejemplo, la presencia de gránulos de Birbeck que se identifican mediante microscopía por electrones.

Ahora se ha demostrado que es probable que las células HCL, que durante muchos años se conocían como causa de la proliferación clonal, deriven de un precursor mieloide cuya proliferación se vincula de forma uniforme con la activación de la vía de señalización MAPK/ERK.[4,5] No obstante, la mutación somática que conduce a la activación varía y se desconoce en 10 a 20 % de los casos.[6] En la descripción original del descubrimiento de la mutación BRAF V600E, presente en alrededor de 60 % de las muestras de biopsia de HCL, los autores también observaron la activación de la vía RAS-RAF-MEK-ERK en casi todos los casos, con independencia del estadio y el compromiso orgánico.[7,8] Desde entonces, se identificaron mutaciones activadoras en otros genes de la vía en un porcentaje significativo de muestras de HCL sin BRAF V600E, incluso MAP2K1, deleciones con desplazamiento del marco de lectura además de otra que conduce a la expresión de BRAF y, con menor frecuencia, del receptor CSF-1, RAS y ARAF.[9-11]

Según estos hallazgos, el histiocito patológico o célula de HCL tiene un perfil de expresión génica muy similar al de una célula dendrítica mieloide. En los estudios también se demostró que es posible identificar la mutación BRAF V600E en las células mononucleares de la sangre periférica y el ADN extracelular circulante; por lo general, en pacientes con enfermedad diseminada.[3,12,13] Asimismo, se comprobó que la HCL multisistémica surge de una mutación somática dentro de una célula de la médula ósea o de una célula precursora circulante, mientras que la enfermedad localizada surge de la mutación en una célula precursora en el sitio local.[3]

En vista de estos hallazgos, todos los médicos concuerdan con que la HCL es una neoplasia mieloide; no obstante, aún se debate si se trata de una neoplasia maligna de comportamiento clínico variable. Esta misma mutación BRAF V600E se encontró en otros cánceres, como el melanoma maligno; sin embargo, el BRAF con la mutación V600E también está presente en los nevos benignos; esto indica que se necesitan más mutaciones para que la célula se vuelva maligna.[7] Este hallazgo plantea la posibilidad de emplear terapia dirigida con inhibidores en el futuro, que ya se encuentra en uso para el melanoma. Hay varios ensayos con inhibidores de BRAF disponibles para niños y adultos con tumores que presentan mutaciones BRAF V600E, como la HCL.

(Para obtener más información, consultar las secciones Estudios citogenéticos y genómicos y Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética de este sumario).

Es posible que la HCL afecte un solo órgano (HCL monosistémica) y se localice en un solo sitio (unifocal) o en sitios múltiples (multifocal); o que afecte muchos órganos (HCL multisistémica) con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. El compromiso de órganos específicos como el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético define a la HCL multisistémica como enfermedad de riesgo alto, en lugar de riesgo bajo, ya que indica peligro de muerte por la enfermedad.

Bibliografía
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Características histopatológicas, inmunitarias y citogenéticas de la histiocitosis de células de Langerhans

Células de origen y correlatos biológicos

En la clasificación moderna, la enfermedad histiocítica se subdivide en: dependiente de células dendríticas, dependiente de monocitos y macrófagos, e histiocitosis malignas. La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es una enfermedad de células dendríticas.[1,2] El análisis de datos de matrices de expresión genética en la HCL es congruente con la caracterización de que la célula de Langerhans (CL) de la piel no es la célula que origina la HCL.[3] Más bien, es probable que sea una célula progenitora hematopoyética antes de convertirse en célula dendrítica mieloide diferenciada, que expresa los mismos antígenos (CD1a y CD207) que las CL de la piel.[4,5] Este concepto recibió respaldo adicional de informes que notificaron que el perfil de transcripción de las células de la HCL fue distinto del perfil de las células mieloides y dendríticas plasmacitoides, y de las CL epidérmicas.[3,4,6,7]

Características histopatológicas

Las células histiocíticas de Langerhans en las lesiones de HCL (células de HCL) son células dendríticas inmaduras que comprenden menos de 10 % de las células presentes en las lesiones de HCL.[7,8] Estas células son clásicamente grandes y ovaladas, con citoplasma rosado abundante y un núcleo en forma de frijol con la tinción de hematoxilina y eosina. Las células de HCL reaccionan a la tinción con anticuerpos contra S100, CD1a o con la anti-langerina (CD207). Aunque el diagnóstico de HCL se confirme mediante la tinción con CD1a o langerina, se debe tener cuidado al relacionar los resultados con la presentación clínica en los órganos en los que hay células normales de CL.[9]

Debido a que las células de HCL activan otras células inmunitarias, las lesiones de HCL también contienen otros histiocitos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y fibroblastos, e incluso podrían contener células gigantes multinucleadas.

En el encéfalo, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:

  1. Lesiones masivas en las meninges o el plexo coroideo con expresión de CD1a de las células de HCL y predominio de linfocitos CD8-positivos.
  2. Lesiones masivas en los espacios de tejido conjuntivo con células de HCL CD1a-positivas y predominio de linfocitos CD8-positivos que causan una respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.
  3. Lesiones neurodegenerativas. Infiltración con predominio de linfocitos CD8-positivos con degeneración neuronal, activación microglial y gliosis.[10]

Anomalías inmunitarias

Normalmente, la CL es la presentadora primaria de antígeno ante los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, las células dendríticas patológicas no estimulan con eficacia las respuestas primarias de los linfocitos T.[11] Se usó la tinción de anticuerpos para los marcadores de células dendríticas, entre estos CD80, CD86 y los antígenos de clase II para mostrar que las células anormales en la HCL son células dendríticas inmaduras que presentan el antígeno de forma precaria y proliferan a una tasa baja.[8,11,12] Es posible que el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β) y la interleucina (IL)-10 sean responsables de prevenir la maduración de la célula de HCL en la HCL.[8] Se notificó sobre la expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[12] Se informó que la población de células con expresión de CD4, CD25(alta) y FoxP3(alta), representan 20 % de células T y, según parece, tuvo contacto con las células de HCL en las lesiones. Estas células T estaban presentes en mayor número en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.[12]

Estudios citogenéticos y genómicos

En estudios publicados en 1994 se observó la clonalidad en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mediante polimorfismos de sitios enzimáticos de restricción específica de la metilación en las regiones del cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[13,14] En los resultados de las biopsias de las lesiones de pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica se observó proliferación de células de HCL de un solo clon. El descubrimiento de anomalías genómicas recurrentes (principalmente BRAF V600E) en la HCL (ver más adelante) confirmó la clonalidad de la HCL en niños.

En un comienzo, se notificó que la HCL pulmonar en adultos no presentaba clonalidad en alrededor de 75 % de los casos,[15] mientras que en un análisis de mutaciones en BRAF se observó que 25 a 50 % de los pacientes adultos de HCL pulmonar exhibían mutaciones BRAF V600E.[15,16] En otro estudio de 26 casos de HCL pulmonar, se encontró que 50 % tenían mutaciones BRAF V600E y 40 % tenían mutaciones en NRAS.[17] Un número casi idéntico de mutaciones son policlonales, en vez de monoclonales. Aún no se ha investigado si hay concordancia entre la clonalidad y las mutaciones en la vía BRAF en los mismos pacientes, lo cual podría indicar un trastorno reactivo en lugar de una neoplasia en la HCL con pulmón de fumador y una neoplasia clonal en otros tipos de HCL.

Ampliar Vía de BRAF-RAS.
Figura 1. Cortesía de Rikhia Chakraborty, Ph.D. El permiso para reutilizar la figura se debe solicitar directamente a la Dra. Chakraborty.

El fundamento genómico de la HCL evolucionó gracias a un informe de 2010 sobre una mutación activadora del oncogén BRAF (V600E) que se detectó en 35 de 61 casos (57 %).[18] En múltiples informes posteriores se confirmó la presencia de mutaciones BRAF V600E en 50 % o más casos de HCL en niños.[19-21] Otra mutación en BRAF (BRAF 600DLAT) produjo la inserción de 4 aminoácidos y también activó la señalización.[20] Las mutaciones en ARAF son poco frecuentes en la HCL, pero cuando están presentes, también pueden producir la activación de la vía RAS-MAPK.[22]

La vía de señalización RAS-MAPK (consultar la Figura 1) transmite señales de un receptor de superficie celular (por ejemplo, un factor de crecimiento) por la vía RAS (mediante una de las proteínas RAF [A, B o C]) para fosforilar a MEK y luego, a la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que produce señales nucleares que afectan la regulación del ciclo celular y la transcripción. La mutación V600E en BRAF produce fosforilación continua y, por lo tanto, activación de MEK y ERK sin necesidad de una señal externa. La activación de ERK ocurre por fosforilación, y se puede detectar ERK fosforilada en casi todas las lesiones de HCL.[18,23]

Debido a que es posible detectar la activación de la vía RAS-MAPK en todos los casos de HCL, pero no todos los casos tienen mutaciones en BRAF, se sospecha que hay anomalías genómicas en otros componentes de la vía. Se identificaron las alteraciones genómicas siguientes:

  • En las piezas de tejido biópsico de HCL, la secuenciación del exoma completo de BRAF mutado versus BRAF de tipo natural reveló que 7 de 21 muestras de BRAF de tipo natural tenían mutaciones en MAP2K1; aunque ninguna de las muestras con BRAF mutado tenía mutaciones en MAP2K1.[23] Las mutaciones en MAP2K1 (que codifica la MEK) eran activadoras, según lo indicó la inducción de la fosforilación de ERK.[23]
  • En otro estudio se observaron mutaciones en MAP2K1 de forma exclusiva en 11 de 22 casos con BRAF de tipo natural.[24]
  • Por último, las deleciones en el marco de lectura de BRAF y las fusiones FAM73A-BRAF en el marco de lectura se produjeron en un grupo de casos sin mutaciones BRAF V600E y sin mutaciones en MAP2K1.[25]

Los estudios corroboran la activación universal de ERK en la HCL, y en la mayoría de los casos las anomalías en BRAF y MAP2K1 explican esta activación.[18,23,25] En conjunto, estas mutaciones en la vía de la cinasa MAP representan casi 90 % de las causas de la activación universal de ERK en la HCL.[18,23,25]

En una serie de 100 pacientes, se estudió la presencia de la mutación BRAF V600E en la sangre y la médula ósea mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa sensible: 65 % tuvieron un resultado positivo para la mutación BRAF V600E.[19] Se pudieron identificar células circulantes con la mutación BRAF V600E en todos los pacientes de riesgo alto y en un subgrupo de pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo. La presencia de células circulantes con la mutación confiere el doble de riesgo de recidiva. En un estudio similar de 48 pacientes de HCL con la mutación BRAF V600E, se detectó el alelo BRAF V600E en el ADN libre circulante en 100 % de los pacientes de HCL multisistémica con compromiso de órganos de riesgo, en 42 % de los pacientes de HCL sin compromiso de órganos de riesgo y en 14 % de los pacientes con enfermedad monosistémica.[26]

Se confirmó que la HCL tiene origen en células dendríticas mieloides por el hallazgo de células madre que expresan CD34 y la mutación en la médula ósea de pacientes de riesgo alto. En aquellos con enfermedad de riesgo bajo, se encontró la mutación en las células dendríticas mieloides más maduras, lo que sugiere que el estadio del desarrollo celular es crítico para definir el grado de enfermedad de la HCL. En la actualidad, la HCL se considera una neoplasia mieloide.

Consecuencias clínicas

Las consecuencias clínicas de los hallazgos genómicos descritos son las siguientes:

  • La HCL se incorpora a un grupo de otras entidades pediátricas con mutaciones activadoras en BRAF, que incluyen afecciones benignas seleccionadas (por ejemplo, nevo benigno) [27] y neoplasias malignas de grado bajo (por ejemplo, astrocitoma pilocítico).[28,29] Por lo general, todas estas afecciones tienen una evolución poco activa y se presenta resolución espontánea en algunos casos. El curso clínico distintivo puede ser una manifestación de un envejecimiento inducido por oncogenes.[27,30]
  • Las mutaciones BRAF V600E pueden ser el blanco de acción de los inhibidores de BRAF (por ejemplo, vemurafenib y dabrafenib) o de la combinación de inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK (por ejemplo, dabrafenib/trametinib y vemurafenib/cobimetinib). Estos fármacos y sus combinaciones están aprobados para adultos con melanoma. En adultos, el tratamiento con combinaciones de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK produjo mejora significativa del desenlace de supervivencia sin progresión, en comparación con el tratamiento con un inhibidor de BRAF solo.[31,32] El efecto secundario más grave de la terapia con inhibidores de BRAF es la inducción de carcinomas cutáneos de células escamosas,[31,32] y la incidencia de estos cánceres secundarios aumenta con la edad;[33] es posible disminuir este efecto mediante el tratamiento simultáneo con inhibidores de BRAF y MEK.[31,32]

    En los informes de casos se ha descrito la actividad de los inhibidores de BRAF contra la HCL en adultos [34-38] y niños,[39] pero no hay suficientes datos para evaluar la función de estos fármacos en el tratamiento de la HCL infantil.

  • Con más estudios de investigación, la observación de BRAF V600E (o una posible mutación en MAP2K1) en células circulantes o ADN libre circulante se podría convertir en una herramienta diagnóstica útil para diferenciar la enfermedad de riesgo alto de la de riesgo bajo.[19] Además, en pacientes que tienen una mutación somática, es posible que la persistencia de las células circulantes con la mutación sea útil como marcador de enfermedad residual.[19]

Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica y estudios de expresión de la diversidad genética

La tinción inmunohistoquímica de las lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) mostró un aumento regulado de muchas citocinas y quimiocinas, tanto en los tejidos de las lesiones como en el plasma sanguíneo.[40,41] En un análisis de la expresión génica de la HCL mediante técnicas de micromatriz, se identificaron 2000 genes expresados de manera diferencial. De 65 genes de los que previamente se notificó que estaban relacionados con la HCL, se encontraron solo 11 con aumento regulado en los resultados de la matriz. El gen con aumento regulado más alto, tanto en las células que reaccionaron al CD207 como las que reaccionaron al CD3, fue osteopontina; otros genes que activan y reclutan células T hasta los sitios de inflamación también se regulan por incremento.[3] El perfil de la expresión de las células T fue el de un fenotipo de una célula T reguladora activada con aumento en la expresión de FOXP3, CTLA4 y osteopontina. Estos hallazgos respaldan un informe previo sobre la expansión de las células T reguladoras en la HCL.[3] Hubo una expresión pronunciada de genes relacionados con progenitores mieloides precoces como el CD33 y el CD44, lo cual es congruente con un informe previo de concentración elevada de células dendríticas mieloides en la sangre de pacientes de HCL.[42] Se propuso un nuevo modelo de "precursores de células dendríticas mieloides engañosos" por el que los precursores de células dendríticas mieloides se incorporan a sitios de HCL mediante un mecanismo desconocido y, a su vez, las células dendríticas adquieren linfocitos mediante la excreción de osteopontina, neuropilina-1 y vannin-1.[3]

Varios investigadores publicaron estudios que evalúan la concentración de varias citocinas o factores de crecimiento en la sangre de pacientes con HCL que incluyen muchos de los genes sin aumento regulado según los resultados de las expresiones génicas que se mencionan arriba.[3] Una explicación para la concentración elevada de estas proteínas, es una respuesta inflamatoria sistémica con las citocinas o factores de crecimiento producidos por células fuera de las lesiones HCL. Otra explicación posible es que los macrófagos de las lesiones de HCL producen citocinas que se miden en la sangre o están concentradas en las lesiones.

Se midieron las concentraciones de IL-1 β y prostaglandina GE2 en la saliva de pacientes de HCL con lesiones orales o de pacientes de riesgo alto con enfermedad multisistémica con lesiones orales o sin ellas; ambas concentraciones fueron más altas en pacientes con enfermedad activa y disminuyeron después de un tratamiento exitoso.[43]

Tipo de antígeno leucocitario humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Se informó sobre asociaciones específicas de la HCL con tipos diferenciados de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con enfermedad solo en la piel o el hueso presentaron con más frecuencia el tipo HLA-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[44] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, se observó una prevalencia significativa del tipo Cw7 y el tipo DR4 entre caucásicos que presentaban lesiones en un solo hueso.[45]

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  45. McClain KL, Laud P, Wu WS, et al.: Langerhans cell histiocytosis patients have HLA Cw7 and DR4 types associated with specific clinical presentations and no increased frequency in polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha promoter. Med Pediatr Oncol 41 (6): 502-7, 2003. [PUBMED Abstract]

Histiocitosis de células de Langerhans infantil

Incidencia

La incidencia anual de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se calculó en 2 a 10 casos por millón de niños de 15 años de edad o menos.[1-3] El cociente entre varones y niñas (V:N) es de cerca de 1 y la mediana de la edad de presentación es de 30 meses.[4] En una encuesta de 4 años relacionada con 251 casos nuevos de HCL en Francia, se encontró una incidencia anual de 4,6 casos por millón de niños menores de 15 años (V:N = 1,2).[5] En una encuesta sobre la HCL realizada en el noroeste de Inglaterra (Manchester), se observó una incidencia general de 2,6 casos por millón de años-niño.[6]

Se revisaron los datos del registro del Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2009 para identificar los casos de HCL de riesgo alto y evaluar las variables demográficas.[7] A partir de 145 casos, la incidencia estandarizada por edad en menores de 5 años fue de 0,7 por millón de niños por año, la incidencia más baja fue en los pacientes de raza negra (0,41 por millón) y la incidencia más alta fue en los pacientes hispanos (1,63 por millón). Las condiciones de hacinamiento y nivel socioeconómico bajo se vincularon con un mayor riesgo de HCL, tal vez por la correlación con las infecciones maternas y neonatales.[8]

Se dieron a conocer casos de HCL en gemelos y hermanos que no son gemelos, o en múltiples generaciones dentro de la misma familia.[9]

Causa

No se conoce la causa de la HCL.

Factores de riesgo

Aunque se identificaron los siguientes factores de riesgo de la HCL, no hay confirmación de relaciones firmes y constantes:

  • Exposición de los padres a solventes.[8]
  • Antecedentes familiares de cáncer.[10]
  • Antecedentes personales o familiares de enfermedad tiroidea.[8,11]
  • Infecciones perinatales.[8,10]
  • Exposición ocupacional de los padres al polvo de metal o de granito, o al aserrín.[10]
  • Etnia y raza.[7]
  • Posición socioeconómica baja.[7]
  • Ausencia de vacunaciones infantiles.[10]

Fracaso para definir una causa vírica.[12,13] En un estudio se observó que 1 % de los pacientes presentó antecedentes familiares de HCL.[9]

Cuadro clínico inicial

La presentación clínica más frecuente de la HCL es una lesión dolorosa en los huesos, seguida de la piel. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico y de la presentación de enfermedad monosistémica o multisistémica, como se indica más adelante.

Hay órganos específicos que se consideran según el riesgo (alto o bajo) en el momento de la presentación de la enfermedad. El riesgo se refiere al peligro de muerte para los pacientes de riesgo alto. Aunque el compromiso crónico recurrente de órganos de riesgo bajo no suele ser mortal, podría tener consecuencias devastadoras a largo plazo.

  • Los órganos de riesgo alto son el hígado, el bazo y el sistema hematopoyético (definidos por la presencia de células enfermas de la médula ósea que expresan CD1a o CD207; también hay otros procedimientos con tecnologías nuevas [detección de BRAF V600E mediante reacción en cadena de la polimerasa o inmunotinción] que detectan con más confiabilidad las células de HCL en la médula ósea). Por lo habitual, los pacientes de riesgo alto tienen menos de 2 años de edad.
  • Los órganos de riesgo bajo son la piel, los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos, el tubo gastrointestinal, la hipófisis, la tiroides, el timo y el sistema nervioso central (SNC). Se ha descrito el compromiso de todos los órganos del cuerpo, salvo los riñones y las gónadas.

Los pacientes con compromiso en un solo órgano (HCL monosistémica) pueden presentar compromiso en un solo sitio (unifocal) o en sitios múltiples (multifocal). El compromiso monosistémico en los huesos es el más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL se presenta en múltiples órganos (HCL multisistémica), con compromiso de un número limitado de órganos o con diseminación. Aunque los pacientes presenten HCL en la piel, los huesos, los ganglios linfáticos y la hipófisis, en cualquier combinación, se podría considerar que tienen un riesgo bajo de muerte, a pesar de que es posible que haya un riesgo bastante alto de consecuencias a largo plazo de la enfermedad.

Las decisiones de tratamiento de los pacientes dependerán de los órganos de riesgo alto o riesgo bajo comprometidos y si la HCL se presenta como enfermedad unifocal, multifocal o multisistémica.

Presentación de enfermedad monosistémica de riesgo bajo

En la HCL monosistémica de riesgo bajo, la enfermedad afecta un solo sitio u órgano, como la piel y las uñas, la cavidad oral, el hueso, los ganglios linfáticos, el timo, la hipófisis y la tiroides.

Piel y uñas
  • Lactantes. El compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea en los lactantes, a menos que se observe un componente purpúrico clásico. El segundo sitio más común son los pliegues del cuerpo, como la fosa antecubital y el perineo. También es posible que los lactantes con HCL tengan sarpullido generalizado en la piel, que se puede confundir con muchos otros trastornos de la piel, que a veces son pruriginosos y otras veces no lo son. Las lesiones vesiculares de la HCL se deben diferenciar de las infecciones congénitas.

    Es posible que la HCL cutánea en los niños solo afecte la piel (compromiso solo en la piel) o que formen parte de la HCL multisistémica. En un informe de 61 casos de 1069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60 % (36 de 61 pacientes) tenían enfermedad multisistémica y un 72 % tenían riesgo de compromiso orgánico.[14] En un análisis retrospectivo con 71 lactantes y niños con HCL solo en la piel, se observó que era más probable que los niños mayores de 18 meses tuvieran compromiso multisistémico y, con frecuencia, sufrieran recaídas luego del tratamiento con vinblastina y prednisona.[15] En esta categoría, 8 de 11 pacientes presentaron células circulantes con la mutación BRAF V600E, en comparación con solo 1 de 13 pacientes en el grupo con enfermedad solo en la piel. En el caso de los pacientes menores de 1 año con enfermedad solo en la piel, que se evaluaron de forma integral para descartar la presentación patológica en cualquier otro sitio, 89 % de los casos presentaron una supervivencia sin progresión de la enfermedad a 3 años después del tratamiento inicial.

    La HCL solo en la piel puede ser autolimitada ya que las lesiones a veces desaparecen sin necesidad de tratamiento durante el primer año de vida. Solo se administra tratamiento cuando hay sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Se debe observar a estos pacientes de forma minuciosa ya que es posible que la HCL solo en la piel en los recién nacidos y los lactantes empeore en pocas semanas o meses, y se convierta en enfermedad multisistémica de riesgo alto que quizás ponga en peligro la vida del niño.[16-18]

    La enfermedad de Hashimoto-Pritzker o histiocitosis congénita cutánea de regresión espontánea es una afección autolimitante que presenta la misma tinción inmunohistoquímica que la HCL, pero que en la microscopía electrónica exhibe cuerpos densos que se cree que son mitocondrias envejecidas.[19] En una revisión cuidadosa de los casos originales, se observó que algunos pacientes progresaron a la HCL multisistémica; la diferenciación entre la HCL solo en la piel y la enfermedad de Hashimoto-Pritzker no se considera de valor clínico debido a que todos los lactantes deberán vigilarse atentamente después del diagnóstico.

    En una revisión de pacientes que presentaron HCL solo en la piel durante los 3 primeros meses de vida, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños que presentaron regresión con los de 10 niños que no tuvieron regresión.[17] Los pacientes con enfermedad regresiva tenían lesiones distales que aparecieron en los 3 primeros meses de vida y eran pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes sin enfermedad regresiva que necesitaron terapia sistémica fueron más a menudo intertriginosos. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron ninguna diferencia en la interleucina (IL)-10, Ki-67, en la expresión de la E-caderina ni en el número de T-reg entre los dos grupos clínicos.

  • Niños y adultos. Es posible que los niños y adultos presenten un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema candidiásico difuso. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en las personas mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas o los genitales, o la región perianal, a menudo se diagnostican por error como infecciones bacterianas o fúngicas. A veces se observan lesiones vesiculares que se deben diferenciar de las lesiones herpéticas.

    El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que se manifiesta en un solo sitio o en otros sitios comprometidos por la HCL; se presentan en forma de estrías pigmentadas y pérdida de tejido ungueal. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[20]

Cavidad oral

En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles (dientes flotantes) y la pérdida dental, con frecuencia indican compromiso del hueso subyacente.[21,22] Las lesiones de la cavidad oral tal vez precedan la aparición de HCL en otros sitios.

Huesos

El sistema óseo suele ser el sistema más afectado; se calcula que afecta a 80 % de los pacientes de HCL. La HCL se puede presentar en cualquier hueso del cuerpo, aunque a menudo se salvan las manos y los pies.[23]

En los niños, las lesiones óseas de la HCL son las siguientes:

  • Lesión lítica en el cráneo. El sitio más frecuente de la HCL en los niños es una lesión lítica en la cúpula craneal,[24] que puede ser asintomática o dolorosa. A menudo, está rodeada de una masa de tejido blando que a veces se extiende extender internamente y causa un conflicto de espacio con la duramadre.
  • Fémur, costillas, húmero, pelvis y vértebras. Otros sitios esqueléticos de compromiso frecuente son el fémur, las costillas, el húmero, la pelvis y las vértebras. Las lesiones de la columna vertebral afectan cualquier vértebra, aunque el compromiso de las vértebras cervicales es el más común y se suelen relacionar con otras lesiones óseas. Las lesiones de la columna vertebral a veces producen el aplastamiento vertebral (vértebra plana). Es frecuente la presentación dolorosa de las lesiones vertebrales con diseminación al tejido blando y, a veces, con déficits neurológicos importantes;[25] esto indica la necesidad urgente de someter al paciente a una exploración con imágenes por resonancia magnética (IRM).
  • Huesos con lesiones de riesgo para el SNC. La proptosis de una masa de HCL en la órbita se asemeja al rabdomiosarcoma, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo.[26]

    Las lesiones de los huesos faciales, o de las fosas craneales anteriores o medias (por ejemplo, temporal, orbital, esfenoidal, etmoide o cigomática) con extensión tumoral intracraneal se agrupan como lesiones de riesgo para el SNC. Estos pacientes tienen el triple de riesgo de padecer de diabetes insípida y otras enfermedades del SNC. Dado el mayor riesgo de diabetes insípida, se recomienda administrar tratamiento sistémico a estos pacientes.

Ganglios linfáticos y timo

Los ganglios cervicales se ven afectados con mayor frecuencia y a veces son racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del ganglio mediastínico se parece a un proceso infeccioso y es posible que cause síntomas similares al asma. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estas presentaciones. El compromiso mediastínico es poco frecuente (<5 %) y, a menudo, se presenta con molestias respiratorias, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. La supervivencia a 5 años es de 87 % y la mayoría de las muertes son atribuibles al compromiso hematológico.[27]

Hipófisis

La parte posterior de la hipófisis y el tallo hipofisario puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar diabetes insípida central. (Para obtener más información, consultar la subsección sobre Sistema endocrino y Presentación de la enfermedad multisistémica). El compromiso de la hipófisis anterior con frecuencia resulta en un retraso del crecimiento o pubertad precoz. En raras ocasiones, el compromiso hipotalámico causa obesidad mórbida.

Glándula tiroidea

Se informó que hubo compromiso de la tiroides por la HCL. Entre los síntomas, se encuentran el agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[28]

Presentación de la enfermedad multisistémica

En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como los siguientes: huesos, sistema abdominal y gastrointestinal (hígado y bazo), pulmones, médula ósea, sistema endocrino, ojos, SNC, piel y ganglios linfáticos. En cuanto a la localización, se divide en sitios de riesgo alto (hígado, bazo, médula ósea) y sitios de riesgo bajo (el resto de los sitios).

Enfermedad multisistémica de riesgo bajo
Huesos y otros sistemas orgánicos

Los pacientes de HCL presentan múltiples lesiones óseas en un solo sitio (lesiones óseas monosistémicas multifocales) o lesiones óseas en varios sistemas orgánicos comprometidos (enfermedad multisistémica que incluye compromiso óseo). En una revisión de pacientes con lesiones óseas multisistémicas multifocales y de pacientes con enfermedad multisistémica con compromiso óseo que se trataron en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de lesiones multisistémicas que incluían el grupo óseo tenían mayores probabilidades de tener lesiones en el hueso temporal, el hueso mastoideo/hueso pétreo del oído, el hueso de la órbita y el hueso cigomático (riesgo para el SNC).[29] Estos pacientes también tuvieron una incidencia más alta de diabetes insípida, relacionada con una frecuencia mayor de lesiones con riesgo óseo. Por el contrario, en un estudio llevado a cabo por miembros de la Histiocyte Society, se halló una disminución de la mortalidad en los pacientes con riesgo alto de HCL multisistémica; esto indica que los pacientes de HCL con compromiso óseo tal vez presenten una enfermedad de crecimiento más lento.[30]

Abdomen y sistema gastrointestinal

En la HCL se considera que el hígado y el bazo son órganos de riesgo alto, y el compromiso de estos órganos influye en el pronóstico. En este contexto, se determina que hay compromiso cuando el hígado y el bazo se agrandan por la infiltración directa de las células de HCL o como reacción secundaria debido al exceso de citocinas, que provocan la activación de macrófagos o la infiltración de linfocitos alrededor de las vías biliares. Las células de HCL tienen un tropismo portal (por las vías biliares) que podría causar daño biliar y esclerosis ductal. Es posible que una biopsia hepática percutánea (periférica) no sea suficiente para diagnosticar la infiltración que tiende a ser más central en el hígado, pero mostrará los efectos de la obstrucción ascendente debido a la oclusión biliar distal. El aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. En las ecografías, las tomografías computarizadas (TC) o las imágenes de resonancia magnética (IRM) del hígado se observarán hipoecos o una señal de baja intensidad a lo largo de las venas portas o las vías biliares cuando la HCL afecta el hígado.[31]

Se informó sobre pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales o malabsorción.[32,33] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal en la HCL es difícil por el compromiso irregular. En general, se necesita un examen endoscópico minucioso que incluya varias biopsias.

Pulmones

En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos porque el tabaquismo en estos últimos es un factor etiológico clave.[34] El patrón quístico y nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido del pulmón inducida por la citocina. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, pasa por alto el ángulo costofrénico y se distingue una imagen muy característica en la TC de alta resolución.[35] La confluencia de los quistes tal vez cause la formación de ampollas y es posible que el primer signo de HCL en el pulmón sea un neumotórax espontáneo, aunque los pacientes tal vez presenten taquipnea o disnea. A la larga, la fibrosis generalizada y la destrucción del tejido del pulmón pueden provocar una insuficiencia pulmonar grave. También es posible que la disminución de la capacidad de difusión anuncie la aparición de hipertensión pulmonar.[36] La fibrosis generalizada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener la progresión de la destrucción tisular y que los mecanismos normales de reparación restauren algunas funciones, a pesar de que en los estudios radiológicos aún se observen cicatrices o incluso quistes residuales inactivos.

El compromiso pulmonar se presenta en alrededor de 25 % de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y de riesgo alto.[37] No obstante, en un análisis multivariante de enfermedad pulmonar por HCL multisistémica no se indicó que fuese un factor pronóstico independiente, con tasas de supervivencia general a 5 años de 94 % para pacientes con compromiso pulmonar y 96 % para pacientes sin compromiso pulmonar.[38] El compromiso pulmonar aislado se observa con muy poca frecuencia en los niños.

Sistema endocrino

La diabetes insípida causada por el daño inducido de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética de la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[39] Las IRM muestran nodularidad o engrosamiento del tallo hipofisario y pérdida de la mancha hipofisaria brillante en las imágenes ponderadas en T2. Las biopsias de la hipófisis se realizan con poca frecuencia. A veces se indica una biopsia de la hipófisis cuando la hipófisis es el único sitio de enfermedad y el tallo es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[40] Si la enfermedad hipofisaria se relaciona con otros sitios de compromiso, es posible realizar una biopsia de estos sitios para establecer el diagnóstico.

En alrededor de 4 % de los pacientes con HCL es evidente una forma idiopática de la diabetes insípida antes de que se identifican otras lesiones de HCL. En un informe de la revisión de pacientes pediátricos con diabetes insípida central idiopática, se observó que, con el tiempo, 19 % presentaron manifestaciones de HCL, mientras que 18 % tuvieron un diagnóstico de craneofaringioma y 10 % de germinoma.[41] En un estudio prospectivo de la causa de la diabetes insípida central en niños y adultos jóvenes, se encontró que 15 % tenían HCL, 11 % tenían germinoma y 7 % tenían craneofaringioma.[42] Los otros diagnósticos se relacionaron con traumas, antecedentes familiares o defectos de la línea central, y 50 % permanecieron idiopáticos. Cuando se presenta engrosamiento del tallo hipofisario o este es muy grande, hay una probabilidad de 50 % que el paciente tenga germinoma, HCL o linfoma.[43] Aún generan polémica las decisiones relacionadas con el momento de tratar a un paciente con una aparente diabetes insípida central aislada como si fuera HCL, o si es adecuado tratarlo sin realizar una biopsia. Se debe hacer un seguimiento riguroso de estos pacientes para observar signos de posibles diagnósticos.

Alrededor de 50 % de los pacientes que presentan diabetes insípida aislada al comienzo de la HCL tienen deficiencias en la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las tienen dentro de los 10 años del inicio de la diabetes insípida.[44,45] Las deficiencias de la hipófisis anterior incluyen amenorrea secundaria, panhipopituitarismo, deficiencia en la hormona del crecimiento, insuficiencia suprarrenal y anomalías de la gonadotropina. Según parece, esta incidencia es más alta en los pacientes de HCL que en los pacientes con diabetes insípida central idiopática.

Los pacientes con diabetes insípida por HCL presentan una probabilidad de 50 a 80 % de tener lesiones por las que se diagnostica la HCL dentro del año de la aparición de la diabetes insípida, con lesiones en los huesos, los pulmones y la piel.[40,44] Es más común que los pacientes de HCL presenten diabetes insípida en un momento más tardío de la enfermedad, según se destaca en los siguientes estudios:

  • En un estudio se comparó la incidencia de diabetes insípida en pacientes que no recibieron terapia sistémica con la de quienes recibieron 6 meses de tratamiento con vinblastina y prednisona. Los pacientes que no recibieron terapia sistémica tuvieron una incidencia de 40 % de diabetes insípida; los pacientes que se trataron con quimioterapia tuvieron una incidencia de 20 % de diabetes insípida. Este hallazgo respalda de forma sólida el tratamiento de lesiones óseas de riesgo para el SNC, aunque la enfermedad se presente en un solo sitio.[46]
  • En un estudio de 589 pacientes con HCL, se descubrió un compromiso de riesgo hipofisario a 10 años de 24 %.[39] La diabetes insípida se observó en la media de 1 año después del diagnóstico de HCL. Entre los pacientes de HCL que tuvieron diabetes insípida, 56 % presentaron deficiencias de la hipófisis anterior (hormonas de crecimiento, tiroidea o de estimulación gonadal) dentro de los 10 años del inicio de la diabetes insípida. No se observó una disminución de la diabetes insípida en los pacientes que se trataron con quimioterapia; sin embargo, esto tal vez obedezca a la duración del tratamiento o al número de medicamentos que se administraron.[39]

Mediante el uso de una terapia multifarmacológica más prolongada, el grupo alemán-austríaco-holandés Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukaemieforschung und -therapie im Kindesalter (DAL) encontró una incidencia acumulada de diabetes insípida de 12 %.[46] La incidencia de diabetes insípida también fue más baja en los pacientes tratados con regímenes de quimioterapia más intensivos en los estudios HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) y JLSG-96 y JLSG-02 en Japón (8,9 % en el caso de pacientes con HCL multisistémica), en comparación con los estudios HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II (14,2 %).[47-50] En general, la diabetes insípida se presenta en 11 % de los pacientes que se tratan con quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50 % de aquellos que se tratan con terapias menos intensivas.[45,51]

Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico (en particular, de la órbita, el mastoides y los huesos temporales) tuvieron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante la evolución de la enfermedad (riesgo relativo de 4,6); 75 % de los pacientes con diabetes insípida presentaban estas lesiones óseas con riesgo para el SNC.[46] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de diabetes insípida en esta población a los 15 años del diagnóstico fue de 20 %.

Ocular

Aunque es poco frecuente, se han notificado casos de HCL ocular que a veces causa ceguera. Es posible que afecte otros sistemas orgánicos y que la HCL ocular no responda bien a la quimioterapia convencional.[26]

Sistema nervioso central
Manifestaciones de la enfermedad en el sistema nervioso central

Los pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas en la región hipotalámica-hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca.[52] Estas lesiones contienen células de HCL con CD1a y linfocitos con CD8 y son, en consecuencia, lesiones de HCL activas.[53]

Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de deficiencia de la hipófisis anterior y de HCL neurodegenerativa en el SNC.[54] En un estudio retrospectivo de 22 pacientes, se halló que todos presentaron signos radiológicos de HCL neurodegenerativa en el SNC, que se detectaron en una mediana de 3 años y 4 meses tras el diagnóstico de HCL; la enfermedad empeoró en 19 pacientes. En 5 pacientes se observó disfunción neurológica. En 18 de 22 pacientes se observó deficiencia de la hipófisis anterior y 20 pacientes presentaron diabetes insípida. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se observó deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona foliculoestimulante y, en 10 pacientes, deficiencia de la hormona tiroidea.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans

Entre 1 y 4 % de los pacientes de histiocitosis de HCL presentan un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento. Estos pacientes pueden padecer una disfunción neuropsicológica grave con temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis.

En los resultados de las IRM de estos pacientes se observa núcleo dentado y sustancia blanca del cerebelo hiperintensos en las imágenes ponderadas en T2, o lesiones hiperintensas de los núcleos basales en las imágenes ponderadas en T1 con atrofia del cerebelo o sin esta.[55] Es posible que los resultados radiológicos precedan la aparición de síntomas por muchos años o que se encuentren de forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios mediante IRM del encéfalo para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[56] En 47 de los 83 pacientes (57 %) se observaron cambios neurodegenerativos radiológicos en el momento de una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. En 12 de 47 pacientes (25 %), se presentaron deficiencias neurológicas clínicas entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL. En 14 de 47 pacientes, se presentaron déficits casi imperceptibles en la memoria auditiva a corto plazo.

Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL que se observaron durante una mediana de 10 años.[57] Entre estos pacientes, 7 presentaron diabetes insípida y 5 presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos en el SNC por HCL.[57] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL.

La evaluación histológica de estas lesiones neurodegenerativas indica una infiltración prominente de células T, por lo usual con ausencia de células dendríticas que exhiben CD1a, además de activación glial y gliosis. La forma neurodegenerativa de la enfermedad se ha comparado con una respuesta inflamatoria paraneoplásica.[53]

Enfermedad multisistémica de riesgo bajo
Hígado (colangitis esclerosante)

Las complicaciones más graves de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[58] Por lo habitual, estas aparecen meses después de la presentación inicial pero, en ocasiones, se encuentran en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL es de 23 meses.

Los pacientes con HCL hepática se presentan con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia, además de concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y γ-glutamil-transferasa. Aunque la ecografía o el colangiograma por IRM son útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es la única forma definitiva de determinar la presencia de la HCL activa o la fibrosis hepática residual. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos de obstrucción biliar sin células de HCL. También se observan células peribiliares de HCL y, rara vez, masas nodulares de HCL. Se piensa que las citocinas, como el factor de crecimiento y transformación β (TGF-β), que elaboran los linfocitos durante la fase activa de la enfermedad, conducen a fibrosis y esclerosis alrededor de las vías biliares.[59]

De los niños con colangitis esclerosante, 75 % no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, aunque la fibrosis y la esclerosis permanezcan. Pese a sus limitaciones, la biopsia de hígado tal vez sea la única forma de distinguir la HCL activa de la fibrosis terminal. Cuando empeora la función hepática, el trasplante de hígado es la única alternativa de tratamiento. En una serie con 28 niños sometidos a trasplante de hígado, 78 % sobrevivieron y 29 % tuvieron una recidiva de HCL; pese a que solo hubo 2 casos de HCL recidivante en el hígado trasplantado, se notificaron otros casos desde que se publicaron los datos iniciales.[60] En lo posible, la HCL activa se debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que se someten a un trasplante de hígado por HCL pueden exhibir una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.[61]

Bazo

La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y causar compromiso respiratorio. En general, la esplenectomía solo brinda alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial causan el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque es infrecuente, se ha notificado la infiltración por HCL del páncreas y los riñones.[62] La esplenectomía solo se lleva a cabo como medida para salvar la vida del paciente.

Médula ósea

La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel que se presentan con trombocitopenia y anemia significativas, con neutropenia o sin esta.[63] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[64] Un contenido alto de macrófagos de la médula ósea puede oscurecer las células de HCL.[65] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces presentan hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[66] Es probable que el entorno de citocinas que conduce a la HCL sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos que, en los casos más graves, se presenta con manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como la citopenia y la hiperferritinemia.

Evaluación diagnóstica

La evaluación completa de cualquier paciente con enfermedad monosistémica o multisistémica debe incluir los procedimientos que se describen a continuación.[67]

  • Antecedentes y examen físico: antecedentes completos y examen físico con atención especial a la piel, los ganglios linfáticos, los oídos, la faringe oral, las encías, la lengua, los dientes, los huesos, los pulmones, la tiroides, el tamaño del hígado y el bazo, las anomalías óseas, la velocidad de crecimiento, y los antecedentes de sed y micción excesivas.

También se llevan a cabo otras pruebas y procedimientos.

  • Análisis de sangre: análisis de sangre que incluyan un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, pruebas de funcionamiento hepático (con mediciones de bilirrubina, albúmina, aminotransferasa de aspartato, aminotransferasa de alanina, fosfatasa alcalina, tiempo de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina en pacientes con hepatomegalia, ictericia, enzimas hepáticas elevadas o albúmina baja) y electrólitos séricos.

    Para la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) multisistémica grave, tal vez se indiquen otras pruebas para la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria que midan ferritina, triglicéridos, fibrinógeno, dímeros D y lactato-deshidrogenasa.

  • Evaluación de BRAF V600E: aunque la evaluación de la mutación en BRAF no es una parte necesaria de los exámenes de la HCL, esta mutación en BRAF se puede detectar mediante estudios inmunocitoquímicos o métodos de diagnóstico molecular.
  • Análisis de orina: análisis que incluyan urianálisis y una prueba de privación de agua si se sospecha de diabetes insípida. Las pruebas de la sed en niños muy pequeños, en particular en lactantes, se realizan bajo supervisión médica.
  • Aspiración de la médula ósea y biopsia: procedimientos que se indican para pacientes con enfermedad multisistémica que sufren de anemia o trombocitopenia sin causa aparente. La biopsia se debe realizar con tinción con un anti-CD1a o anti-CD207 (langerina), y con inmunotinción con un CD163 para facilitar la detección de las células de la HCL.
  • Pruebas radiológicas y con imágenes: pruebas radiológicas para el primer nivel de detección que incluyen serie ósea, serie craneal, gammagrafía ósea y radiografía del tórax. Se dispone de otras modalidades más recientes de técnicas de imágenes, como las imágenes por resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo, la centellografía análoga de la somatostatina, que aumentan, pero no reemplazan, las pruebas estándar. Las tomografías por emisión de positrones (TEP) se usan cada vez más debido al índice diagnóstico y la evaluación de la respuesta terapéutica que son superiores a las de las gammagrafías óseas.[68-72]
    • Tomografía computarizada (TC): TC de la cabeza que se indica si hay compromiso orbital, mastoideo o de otro sitio maxilofacial. Las pruebas con imágenes incluyen IRM con contraste de gadolinio para pacientes con diabetes insípida o en quienes se sospecha compromiso encefálico o vertebral.[73]

      La TC de los pulmones se puede indicar para pacientes con radiografías del tórax anormales o síntomas pulmonares. En las TC de alta resolución tal vez se observen indicios de HCL pulmonar cuando la radiografía del tórax es normal; por lo tanto, se debe contemplar una TC para los lactantes y niños pequeños con radiografías del tórax normales. En los pacientes con HCL pulmonar, a veces se obtienen radiografías del tórax y pruebas de funcionamiento pulmonar normales.[74]

      La HCL causa cambios en los tejidos grasos del hígado o en áreas hipodensas a lo largo del espacio porta, que se puede identificar mediante una TC.[75]

    • TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG): se notificaron anomalías mediante TEP con 18F-FDG en el encéfalo de 7 pacientes con HCL, además de signos neurológicos y radiográficos de enfermedad neurodegenerativa.[72] Hubo una buena correlación con los hallazgos de la IRM en la materia blanca del cerebelo, pero el vínculo con los núcleos caudados y la corteza frontal fue menor. Se indicó que con las TEP se podrían detectar las anomalías de los pacientes en riesgo alto de HCL neurodegenerativa antes que con las IRM.[72] A menudo, en las TEP se observan lesiones que no se descubren con otras modalidades y que disminuyen la actividad tras 6 semanas de tratamiento; de este modo, estas pruebas permiten una evaluación de la respuesta al tratamiento más óptima que las gammagrafías óseas o las radiografías simples.[71]
    • IRM: en pacientes con diabetes insípida, los hallazgos de IRM incluyen el engrosamiento y la nodularidad del tallo hipofisario con una pérdida de la mancha hipofisaria posterior que reflejan la ausencia de la hormona antidiurética. Más tarde durante la evolución, el tallo por lo general se atrofia, pero esto no se debe usar como prueba de respuesta al tratamiento.

      Todos los pacientes con compromiso del cuerpo vertebral necesitan una evaluación cuidadosa del tejido blando relacionado que puede causar una impronta en la médula espinal.

      Los hallazgos de HCL en el SNC mediante IRM incluyen la intensificación en T2 de la recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en la protuberancia, los núcleos basales, la materia blanca del cerebelo y las lesiones masivas, o la intensificación meníngea. En un informe de 163 pacientes,[55] se encontraron lesiones meníngeas en 29 % y compromiso del plexo coroideo en 6 %. Se encontraron lesiones en el seno paranasal o lesiones mastoideas en 55 % de los pacientes versus 20 % en los grupos de control, y espacios acentuados de Virchow-Robin en 70 % de los pacientes versus 27 % en los controles.

  • Biopsia: lesiones óseas líticas, de la piel y los ganglios linfáticos son los sitios más frecuentes que se someten a biopsia para diagnosticar la HCL. Se indica realizar una biopsia del hígado cuando un niño con HCL presenta hipoalbuminemia que obedece a una HCL gastrointestinal u otra enfermedad. Estos pacientes suelen tener concentraciones elevadas de bilirrubina o de enzimas hepáticas. Cuando el lavaje bronco alveolar no es diagnóstico, es posible que sea necesaria una biopsia abierta de pulmón para extraer tejido para el diagnóstico de la HCL pulmonar.

    Siempre es necesario un diagnóstico patológico para hacer un diagnóstico definitivo. No obstante, algunas veces esto es complicado o está contraindicado, como en la enfermedad aislada del tallo hipofisario, en la que el riesgo supera el beneficio de un diagnóstico firme.

Pronóstico

El pronóstico se vincula de forma estrecha con el grado de la enfermedad en el momento de la presentación cuando hay compromiso de órganos en riesgo alto (hígado, bazo o médula ósea) y con la respuesta al tratamiento inicial. En muchos estudios se confirmó la tasa alta de mortalidad (35 %) de pacientes con riesgo multisistémico que no responden bien al tratamiento en las primeras 6 semanas. Por muchos años, se pensó que los pulmones eran órganos de riesgo alto, pero el compromiso pulmonar aislado en la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) infantil ya no se considera un riesgo significativo de mortalidad.[38] Debido a los avances en el tratamiento, incluso la administración temprana de tratamiento adicional para quienes no responden bien, se ha mejorado el desenlace para los niños con HCL con compromiso de órganos de riesgo alto.[48,49] En los datos del HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se observa una supervivencia general (SG) de 84 % en los pacientes tratados durante 12 meses con quimioterapia sistémica.[50]

Los pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica de riesgo bajo no suelen morir por HCL, pero la enfermedad recidivante produce una morbilidad considerable y efectos tardíos importantes.[76] En general, se observa recidiva en 10 % de los pacientes con enfermedad monosistémica, en 25 % de los pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal y en 50 % de los pacientes con HCL multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, que llegan a tener enfermedad inactiva después del tratamiento con quimioterapia. En los datos del HISTSOC-LCH-III, se observa una diferencia significativa de la reactivación en los pacientes con riesgo orgánico bajo que se asignaron al azar para recibir 6 meses de tratamiento (54 %), en comparación con 12 meses de tratamiento (37 %).[50] De igual manera, el grupo de riesgo alto no aleatorizado que recibió tratamiento durante 12 meses tuvo una tasa de reactivación de 30 %, en comparación con más de 50 % en estudios anteriores con 6 meses del mismo tratamiento.[50]

La mayoría de los pacientes de riesgo alto que respondieron bien y sufren una reactivación (30 %), la presentan en órganos de riesgo bajo como el hueso, y luego tienen el mismo riesgo de efectos tardíos que los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo bajo.[50] El mayor reto del tratamiento es reducir entre 20 y 30 % la incidencia de las lesiones recidivantes y la incidencia significativa de las consecuencias permanentes y graves en este grupo de pacientes.

Además del grado de la enfermedad, los factores pronósticos incluyen los que se describen a continuación.

  • Edad en el momento del diagnóstico: aunque antes se pensaba que la edad inferior a 2 años presagiaba un pronóstico precario, los datos del estudio LCH-II indicaron que los pacientes de 2 o menos años de edad sin compromiso de órganos de riesgo alto tuvieron la misma respuesta al tratamiento que los pacientes de más edad.[49] Por el contrario, la SG fue más precaria en los neonatos con compromiso de los órganos en riesgo en comparación con los niños y lactantes con el mismo grado de la enfermedad cuando los pacientes se trataron solo por 6 meses.[49]
  • Respuesta al tratamiento: se ha demostrado que la respuesta al tratamiento entre las 6 y las 12 semanas es un factor pronóstico más importante que la edad.[14] La duración y la intensidad del tratamiento influyen en la respuesta general al tratamiento.[48,49]
  • Sitios de compromiso: el compromiso de los huesos craneofaciales como el orbital, mastoides y los temporales se relaciona con un aumento del riesgo de diabetes insípida y un aumento en la frecuencia de las deficiencias de hormonas de la hipófisis anterior, así como problemas neurológicos; sin embargo, se debate mucho la solidez de esta correlación. (Para obtener más información sobre la diabetes insípida, consultar la subsección Sistema endocrino de la sección Presentación de la enfermedad multisistémica de este sumario). Debido al carácter permanente de la diabetes insípida establecida y el riesgo de progresión a consecuencias graves endocrinas y en el SNC, en los ensayos de la Histiocyte Society se sugiere administrar quimioterapia a los pacientes con enfermedad unifocal con riesgo óseo hasta que sea posible aclarar este problema mediante la realización de un estudio prospectivo de diseño adecuado.
  • Mutación BRAF: en un estudio de 173 pacientes con la mutación BRAF V600E y 142 pacientes sin la mutación, se reveló que la mutación se presentó en 88 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto, 69 % de los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo y 44 % de los pacientes con HCL monosistémica de riesgo bajo.[77] La mutación también se encontró en 75 % de los pacientes con síndrome neurodegenerativo y 73 % de los pacientes con compromiso hipofisario. La resistencia al tratamiento inicial y la tasa de recaída fueron más altas en los pacientes que tenían la mutación.[77]

    En un estudio inicial de 100 pacientes, no se encontraron estas correlaciones clínicas con la mutación BRAF V600E.[78]

Consideraciones para el seguimiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

Debido al riesgo de reactivación (que oscila entre 10 % para las lesiones óseas unifocales monosistémicas y 50 % para la histiocitosis de células de Langerhans [HCL] multisistémica de riesgo alto) y el riesgo de efectos permanentes a largo plazo, se debe hacer un seguimiento de los pacientes durante muchos años.

Los pacientes con diabetes insípida o lesiones craneales en los huesos orbitarios, mastoideos o temporales parecen tener un riesgo más alto de HCL con compromiso del sistema nervioso central (SNC) y de síndrome de neurodegeneración en el SNC. Se debe someter a estos pacientes a imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste de gadolinio en el momento del diagnóstico de la HCL y, luego, cada 1 o 2 años durante 10 años para detectar cualquier indicio de enfermedad en el SNC.[56] El Histiocyte Society CNS LCH Committee no recomienda tratamiento radiológico alguno para la HCL en el SNC de tipo neurodegenerativo si no hay una degeneración clínica relacionada. Sin embargo, se indica realizar exámenes neurológicos cuidadosos y pruebas de IRM a intervalos regulares. Las respuestas auditivas evocadas del pedúnculo cerebral también se deben hacer a intervalos regulares para definir la aparición clínica de la HCL en el SNC lo antes posible, ya que puede afectar la respuesta al tratamiento.[79] Cuando hay signos clínicos, tal vez se indique una intervención. En los estudios disponibles de las diferentes formas de tratamiento de la neurodegeneración del SNC, se indica que los cambios neurodegenerativos se pueden estabilizar o mejorar, pero solo con un tratamiento precoz.[79] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans). Es fundamental el seguimiento cuidadoso de los pacientes en riesgo.

Para los niños con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las tomografías computarizadas del tórax son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[36]

En un estudio de 16 años de pacientes en una institución, se indicó que los niños con HCL presentan un aumento de riesgo de tener HCL con pulmón de fumador en comparación con otros adultos jóvenes que fuman. La educación permanente sobre este riesgo debe formar parte del seguimiento de rutina de los niños con HCL que afecte cualquier sitio.[36]

En resumen, muchos pacientes de enfermedad multisistémica sufrirán secuelas a largo plazo debido a la enfermedad subyacente o al tratamiento. Las secuelas endocrinas y en el SNC son las más comunes. Estas consecuencias a largo plazo afectan de forma significativa la salud y la calidad de la vida de muchos de estos pacientes.[80][Grado de comprobación: 3iiiC] El Children's Oncology Group publicó directrices específicas para el seguimiento a largo plazo después del tratamiento de un cáncer infantil o para aquellos niños que recibieron quimioterapia, y están disponibles en inglés en su portal de Internet.

Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer

El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque se ha observado un aumento gradual de la incidencia general del cáncer infantil desde 1975.[81] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este abordaje de equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de la atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados de apoyo y la rehabilitación que les permitan alcanzar una supervivencia y calidad de vida óptimas:

  • Médicos de atención primaria.
  • Cirujanos pediatras.
  • Patólogos.
  • Radioncólogos.
  • Oncólogos o hematólogos pediatras.
  • Especialistas en rehabilitación.
  • Enfermeros especializados en pediatría.
  • Trabajadores sociales.

(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).

La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[82] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento actual aceptado como el estándar. La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. Para obtener información sobre los ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

A lo largo de muchos años, los grupos de estudio nacionales e internacionales han establecido definiciones de grupos de riesgo para asignar a los pacientes de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) a los tratamientos según el grado de riesgo y de acuerdo con el riesgo de mortalidad y el riesgo de efectos tardíos de la enfermedad.

Según el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la HCL incluye cirugía, radioterapia o administración oral, tópica o intravenosa de medicamentos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses para los pacientes que necesitan quimioterapia en el caso de enfermedad monosistémica con compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos.

En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de 6 meses de tratamiento alcanzó a 50 % en los ensayos HISTSOC-LCH-I e HISTSOC-LCH-II.[1,2] A partir de los datos de los ensayos del grupo alemán-austríaco-holandés Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter (DAL), en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29 %),[1,3] el ensayo HISTSOC-LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, se observó una reducción significativa de alrededor de 30 %.[4]

El tratamiento estándar para la HCL se elige según los datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes tienen HCL solo en la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudian en estos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas dependen de series de casos que no cuentan con el respaldo de las pruebas científicas sólidas de los ensayos.

En los ensayos clínicos que organiza la Histiocyte Society, se inscribe a pacientes en estudios de tratamientos infantiles desde la década de 1980. La información sobre los centros que inscriben a pacientes en estos ensayos se encuentra disponible en inglés en el portal de Internet de ClinicalTrials.gov.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Las opciones de tratamiento para la enfermedad de riesgo bajo monosistémica o multisistémica varían según el sitio afectado y dependen de los siguientes aspectos:

Compromiso solo en la piel

Las opciones de tratamiento para los pacientes con compromiso aislado de la piel asintomático son las siguientes:

  1. Observación. Se recomienda la observación para todos los pacientes pediátricos de HCL solo en la piel. Estos pacientes necesitan una evaluación completa para la estadificación debido a que 41 % de los pacientes con HCL solo en la piel que se derivaron a un centro tenían enfermedad multisistémica que exigía tratamiento.[5]

Solo se recomienda el tratamiento para los pacientes con enfermedad sintomática que incluye sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Se sugiere el seguimiento clínico minucioso (pero no radiológico) de los lactantes con HCL solo en la piel debido a la posibilidad de progresión a la enfermedad multisistémica de riesgo alto. Los niños con HCL solo en la piel se deben someter a un seguimiento periódico durante muchos años debido a que en dos series de casos, 1 de cada 19 niños y 1 de cada 25 niños presentaron diabetes insípida en forma tardía.[6,7]

Para los pacientes que necesitan tratamiento, las opciones para las lesiones solo en la piel son las siguientes:

  1. Corticoesteroides tópicos. Los corticoesteroides de potencia media a alta son eficaces, pero es común la recidiva al interrumpir su aplicación.[8]
  2. Metotrexato oral. Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante 6 a 12 meses.[9]
  3. Hidroxiurea oral. Hidroxiurea oral diaria (20 mg/kg) durante un mínimo de 12 meses.[10]
  4. Talidomida oral. Talidomida oral (50 a 200 mg) cada noche.[11] Es posible que la talidomida oral sea eficaz, tanto para niños como para adultos.
  5. Tópico de mostaza de nitrógeno. La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno puede ser eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas extensas de piel.[12,13]
  6. Psoraleno y fotoquimioterapia con psoralenos y rayos ultravioleta A (PUVA) o radiación ultravioleta B (UVB). El psoraleno y la PUVA o UVB pueden ser eficaces para la HCL de la piel, pero su uso se encuentra limitado por la posibilidad de cánceres de piel tardíos, en particular, en el caso de pacientes con piel de tono claro.[14,15]
  7. Quimioterapia. Es posible tratar los casos graves y sintomáticos con quimioterapia sistémica.

Compromiso óseo

Lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso

Las opciones de tratamientos para pacientes con lesiones craneales simples en las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso, son las siguientes:

  1. Curetaje. El curetaje solo es el tratamiento recomendado, en la medida de lo posible, para las lesiones óseas aisladas; también es posible usar curetaje con inyección de metilprednisolona. Tal vez no se indique una escisión completa para las lesiones óseas por la HCL porque esta puede aumentar el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo. La escisión completa de las lesiones craneales, que quizás requieran injertos, no es necesaria.

    La radioterapia de dosis baja es eficaz, pero su uso en pacientes pediátricos se limita a las lesiones que ponen en peligro el funcionamiento orgánico.[16,17]; [18][Grado de comprobación: 3iiiA]

Lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal y orbitario

Los huesos con riesgo para el SNC son el mastoideo, temporal y orbitario. El riesgo se refiere a que hay un aumento de riesgo de progresión a la diabetes insípida, seguido por el compromiso del encéfalo.

La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y presenten otros problemas a largo plazo.[19]

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario son las siguientes:

  1. Quimioterapia. El tratamiento vigente para las lesiones óseas con riesgo para el SNC es el tratamiento con vinblastina y prednisona durante 12 meses, según el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757):[4,19]
    • Vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas para obtener una respuesta favorable.
    • Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas.
    • Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2 cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina.

    Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL ósea unifocal, aún en los huesos de riesgo para el SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[20] Ninguno de estos pacientes presentó diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50 % de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10 % de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenir la diabetes insípida en pacientes de HCL con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[3,21] No obstante, cabe destacar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trató a los pacientes durante 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso son las siguientes:

  1. Observación. Solo es posible la observación cuando hay una lesión única del cuerpo vertebral sin extensión del tejido blando al espacio extradural.
  2. Dosis bajas de radioterapia. Es posible usar dosis bajas de radioterapia para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o en una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que no se suele indicar quimioterapia (lesión en un solo hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (7–10 Gy), la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el encéfalo o cualquier placa de crecimiento[22]
  3. Quimioterapia. Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[23][Grado de comprobación: 3iiDiii pero no parece ser necesario el tratamiento prolongado más allá del tiempo necesario para reducir la masa y cualquier riesgo para la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9 % en una serie retrospectiva numerosa.[24]
  4. Soportes o fusión vertebral. Cuando hay inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, tal vez se necesiten soportes o, en escasas ocasiones, fusión vertebral.[25] Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia.[23][Grado de comprobación: 3iiDiii]
Lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas)

Las opciones de tratamiento para pacientes con lesiones óseas múltiples (lesiones óseas multifocales monosistémicas) son las siguientes:

  1. Quimioterapia. El régimen de quimioterapia sistémica más común es la combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se trata a los pacientes que responden de forma favorable durante 12 meses con vinblastina semanal (6 mg/m2) durante 7 semanas y, luego, cada 3 semanas.[4] Prednisona diaria (40 mg/m2) durante 4 semanas, con disminución gradual durante 2 semanas. Después, la prednisona se administra durante 5 días en dosis de 40 mg/m2 cada 3 semanas con las inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18 % con un régimen multifarmacológico por 6 meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80 % con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[26]

(Para obtener más información sobre otras sustancias que se usan para el tratamiento de la HCL ósea multifocal, consultar la sección sobre Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos, o con diabetes insípida [HCL ósea multisistémica de riesgo bajo] de este sumario).

Lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso de la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo)

Las opciones de tratamientos para las lesiones óseas multifocales en combinación con compromiso en la piel, los ganglios linfáticos o con diabetes insípida (HCL ósea multisistémica de riesgo bajo) son las siguientes:

  1. Quimioterapia (vinblastina y prednisona). Combinación de vinblastina y prednisona. A partir de los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe más arriba. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37 %) que los pacientes que recibieron solo 6 meses de tratamiento (54 %; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52 % [HISTSOC-LCH-I] y 48 % [HISTSOC-LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[4]

    Los pacientes con HCL multisistémica de riesgo bajo tuvieron una tasa de supervivencia de casi 100 %; no obstante, en los ensayos de DAL y la Histiocyte Society, las reactivaciones fueron uno de los factores de riesgo principales de efectos tardíos.[3,4]

  2. Quimioterapia (otros regímenes). Otros regímenes de quimioterapia que también han resultado eficaces son los siguientes:
    • Combinación de vincristina, citarabina y prednisona.[27] Se ha comprobado que esta combinación es eficaz como tratamiento de primera línea o de último recurso. Sin embargo, ahora se administra prednisona durante un período mucho más corto de tiempo que el que se publicó en un principio (52 semanas): 4 semanas en dosis de 40 mg/m2 con disminución gradual a una dosis de 20 mg/m2 en la semana 6 durante la fase de inducción, y durante 5 días cada 3 semanas a una dosis de 20 mg/m2, con una sola dosis de vincristina y 5 días de citarabina durante la fase de mantenimiento.
    • Cladribina. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 por día durante 5 días cada 3 semanas en 2 a 6 ciclos puede ser eficaz como tratamiento de último recurso para la enfermedad multisistémica ósea recidivante o de riesgo bajo.[28] No se recomienda administrar más de 6 ciclos debido al riesgo acumulado de citopenias.
  3. Terapia con bisfosfonatos. La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de HCL.[29,30] En una encuesta nacional japonesa, se describió el tratamiento con bisfosfonatos de 16 niños que tenían HCL ósea. Todos los niños tenían enfermedad ósea; ninguno tenía enfermedad de órganos en riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En 12 de 16 pacientes, todas las lesiones activas se resolvieron, incluso las de piel (n = 3) y las de tejido blando (n = 3). Después de una mediana de 3,3 años, 8 pacientes permanecieron sin enfermedad.[31] Otros bisfosfonatos, como el zolendronato, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[32]

    Aunque los bisfosfonatos se usan para la HCL ósea, en algunas publicaciones se informa una respuesta favorable para el tratamiento de otros órganos, como la piel.[30,31]

Enfermedad en el sistema nervioso central

Lesiones en el sistema nervioso central

Hay tres tipos de lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en el sistema nervioso central (SNC):

  • Masas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
  • Masas en el eje hipotalámico-hipofisario que siempre se relacionan con la diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
  • Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) en T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelosa, la protuberancia, los núcleos basales y, algunas veces, la corteza cerebral.

Para las lesiones activas de HCL en el SNC, se usan medicamentos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina, u otros análogos nucleosídicos, como la citarabina.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con lesiones de HCL son las siguientes:

  1. Quimioterapia (cladribina). El tratamiento con cladribina de las masas lesionadas surtió efecto en 13 casos notificados.[33,34]; [35][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones expansivas incluyen el agrandamiento del eje hipotalámico-hipofisario, las masas parenquimatosas y el compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 mg/m2 y 13 mg/m2, y se administraron con distintas frecuencias.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  2. Quimioterapia (otros regímenes). Los pacientes de HCL con lesiones expansivas en la región del eje hipotálamo-hipofisario, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca tal vez respondan a la quimioterapia estándar para la HCL.[36,37] Durante el tratamiento con vinblastina, con o sin corticoesteroides, de pacientes con masas en el SNC (20 pacientes; sobre todo con afectación hipofisaria), se demostró una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes obtuvieron una respuesta completa, y 10 de 20 pacientes tuvieron una respuesta parcial.
Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central

No hay un tratamiento óptimo establecido para la HCL neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) y la evaluación de la respuesta es dificultosa.[38]

No queda en claro si se deben tratar los cambios de la HCL en el cerebelo, la protuberancia y los núcleos basales diagnosticados mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) y sin hallazgos neurológicos clínicos. En los estudios iniciales, se observó que no todos los cambios radiológicos relacionados con HCL progresaron a la enfermedad clínica neurodegenerativa. Sin embargo, parece importante el tratamiento en los estadios tempranos de la enfermedad clínica antes de que se produzca el daño permanente. La recomendación vigente es la evaluación neurológica continua, tanto clínica como mediante IRM; se destaca la importancia de iniciar el tratamiento en cuanto se detecten síntomas de progresión neurodegenerativa. No queda en claro si se indica tratamiento al observar cambios radiológicos progresivos.[39] Con respecto a esto, están en curso estudios sobre líquido cefalorraquídeo (LCR) y biomarcadores séricos a fin de predecir y prevenir enfermedades neurodegenerativas.[38]

Los fármacos que se usan para la HCL activa, como dexametasona y cladribina, junto con otras sustancias, como el ácido transretinoico (ATRA), la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados mixtos. Muchos de estos fármacos pueden resolver de forma completa o parcial los hallazgos radiológicos, pero no se han definido con rigor las tasas de respuesta clínica definitiva.[39-43]; [35][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • ATRA. Se administró ATRA en una dosis diaria de 45 mg/m2 durante 6 semanas y, luego, cada 2 semanas al mes durante 1 año.[40] Se notificó que el estado clínico de los pacientes al año fue estable.
  • IGIV. Se administró la IGIV (400 mg/m2sola mensual o en combinación con quimioterapia; se notificó que la enfermedad se estabilizó e incluso, en algunos pacientes, hubo mejoras transitorias. La duración de la terapia es indefinida y se puede prolongar e incluso continuar de por vida.[38,44]
  • Quimioterapia. En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y las IRM de algunos pacientes y la estabilización de la enfermedad en otros.[39][Grado de comprobación: 3iiiC] Se realizó un seguimiento a 7 de 8 pacientes durante más de 8 años después de la interrupción del tratamiento, y se observaron hallazgos neurológicos y radiográficos estables.

    En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron citarabina en dosis diarias de 100 mg/m2 durante los días 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2 diarios el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas durante 6 meses). De los 91 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa que se observó en los pacientes de los estudios de la Histiocyte Society.[45]

  • Terapia con inhibidores de BRAF V600E. Los resultados preliminares de los estudios confirman la actividad de la terapia con inhibidores de BRAF V600E para los pacientes de HCL que exhiben BRAF V600E. En los primeros resultados publicados, se incluyeron datos sobre 8 adultos con enfermedad de Erdheim-Chester con mutación en BRAF que se trataron con vemurafenib; 4 pacientes también tenían HCL y 2 de estos pacientes presentaban compromiso del cerebelo y de la protuberancia. Los pacientes respondieron bien al vemurafenib. Un paciente presentó un carcinoma de células escamosas cutáneo que se trató con escisión quirúrgica.[46]

Al parecer, el reconocimiento precoz de la neurodegeneración clínica y el establecimiento temprano del tratamiento son vitales para el éxito del mismo. En varios países se encuentran en curso estudios que combinan los hallazgos de IRM y los marcadores de la desmielinización del LCR, para identificar a pacientes que necesitan tratamiento, incluso antes de la aparición de los síntomas clínicos.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Las opciones de tratamiento para los pacientes de enfermedad multisistémica de riesgo alto (cuando hay compromiso de bazo, hígado y médula ósea en uno o más sitios son las siguientes:

  1. Quimioterapia.

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. En los estudios HISTSOC-LCH-II e HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba, pero se agregó mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo.[3,19]
    • La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado o la médula ósea (órganos de riesgo alto) es en la actualidad de 12 meses, a partir de los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III.
  2. El estudio HISTSOC-LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina; o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[2][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las 6 semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se usó el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society.
    • Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo.[2]
  3. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos HISTSOC-LCH-I y HISTSOC-LCH-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento favoreció más respuestas tempranas y redujo la mortalidad. Cabe destacar que en esos estudios se incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se observó que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[47]
  4. En el estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757) se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a recibir vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina con metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[4]
    1. Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas, y la supervivencia general (SG) no mejoraron; sin embargo, hubo un aumento significativo de toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.
    2. Una conclusión importante del estudio HISTSOC-LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, HISTSOC-LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:
      • Una segunda fase de inducción de 6 semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada 3 días por semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las 6 semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada 3 semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.
      • Mejores cuidados de apoyo.
      • Cambio más temprano a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no responden al tratamiento.
    3. Cabe destacar que, aunque en el estudio HISTSOC-LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60 % de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y 25 a 29 % de los pacientes recayeron.
  5. En el Japan LCH Study Group (JLSG), se notificó que los pacientes con tratados en el ensayo JLSG-96 tuvieron los siguientes resultados. El tratamiento incluyó un régimen de inducción de 6 semanas con citarabina, vincristina y prednisolona, seguido de 6 meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso. Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen intensivo de rescate con una combinación de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[45]
    • La tasa de respuesta a 5 años fue de 78 % y la tasa de SG fue de 95 % en los pacientes con enfermedad multisistémica.
    • La diabetes insípida se presentó en 8,9 % de los pacientes con enfermedad multisistémica.
    • De forma similar al estudio HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), un hallazgo importante en este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios anteriores del JLSG y el estudio HISTSOC-LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz para los pacientes sin respuesta al tratamiento y a mejores cuidados médicos de apoyo.[45]
    • Hubo una tasa de reactivación alta en este estudio, que motivó varios cambios, incluso un aumento de la duración del ensayo a 12 meses y la adición de vinblastina, prednisona, mercaptopurina y metotrexato.[48]
  6. El protocolo de JLSG-02 fue similar al del estudio JLSG-96, salvo por la adición de ciclosporina al tratamiento de reinducción para los pacientes que no respondieron de forma favorable y un aumento de la duración del tratamiento a 54 semanas en caso de respuesta favorable y a 60 semanas en caso de respuesta desfavorable.[49]
    • A pesar del aumento considerable en la intensidad del tratamiento, la tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) fue de solo 46 % en los pacientes de riesgo alto y de 70 % en los pacientes de riesgo bajo, mientras que en el estudio HISTSOC-LCH-III las tasas fueron de 70 y 63 %.

Algunos pacientes presentan una activación macrofágica en la médula. Esto puede resultar confuso para los médicos, que tal vez piensen que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica e HCL. No resulta claro cuál es el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no suele responder bien al tratamiento estándar de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Es posible contemplar el uso de clofarabina y anti-CD52 (alemtuzumab), o un alotrasplante de células madre.[50]

Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan para los niños con HCL en cualquier sitio, son la ciclosporina [51] y el interferón-α.[52] Tampoco se indica la cirugía extensa. Es posible que el curetaje de una lesión circunscrita al cráneo sea suficiente si la lesión no se encuentra en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares se sometan a 6 meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de dentición secundaria o permanente. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

El uso de la radioterapia para la HCL se redujo de forma significativa para los pacientes pediátricos; incluso el uso de una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único o a lesiones en un solo hueso que comprimen la médula espinal o el nervio óptico, y que no responden a la quimioterapia.[53]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso.

  • HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): A partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV, el tratamiento se administra según los siete estratos que se describen a continuación.
    • Estrato I: Terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
    • Estrato II: Terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
    • Estrato III: Terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato IV: Terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato V: Seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
    • Estrato IV: Evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
    • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): Se hará un seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
  • NCT02670707 (Vinblastine/Prednisone Versus Single Therapy With Cytarabine for LCH): El propósito de este ensayo es comparar la terapia con vinblastina y prednisona con la monoterapia con citarabina para tratar la HCL.

En lo posible, es preferible que los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico para lograr avances terapéuticos más pronto, aplicar recomendaciones que se basan en pruebas científicas y asegurar un tratamiento óptimo. La información en inglés sobre los ensayos clínicos para niños con HCL se encuentra disponible en portal de Internet del NCI, el portal de Internet de la Histiocyte Society y el portal de Internet del North American Consortium for Histiocytosis (NACHO).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La respuesta al tratamiento continúa siendo uno de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL, a menos que haya un área determinada que se pueda vigilar mediante revisión clínica, ecografía, tomografía computarizada (TC) o IRM, como en el caso de las lesiones en la piel, hepatomegalia o esplenomegalia, y otras masas. A pesar de esto, sigue siendo importante el criterio clínico profesional que incluya la evaluación del dolor y otros síntomas.

Es posible que las lesiones en los huesos tarden muchos meses en sanar y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis en la periferia de una lesión ósea indica curación. Las TC o IRM sirven para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando que se relaciona con una lesión ósea, pero no es muy útil para evaluar la respuesta de las lesiones líticas de los huesos. Aunque el hueso sane, el resultado de las exploraciones óseas con tecnecio Tc 99m seguirá dando positivo. Las tomografías por emisión de positrones (TEP) tal vez sirvan en el seguimiento de la respuesta al tratamiento debido a que la intensidad de la imagen de una TEP disminuye a medida que las lesiones responden y el hueso se cura.[54]

Para los niños y adultos con HCL en el pulmón, la prueba de funcionamiento pulmonar y las TC del tórax de alta resolución son métodos sensibles que detectan la progresión de la enfermedad.[55] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. En este sentido, la centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil.[56]

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o progresiva

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica

Es común que se produzca la reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) después de una respuesta completa.[1] En un estudio numeroso, el porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4 % para la enfermedad en un solo sitio; 37 % para la enfermedad multifocal monosistémica; 46 % para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo), y 54 % en pacientes con compromiso en órganos de riesgo. Las reactivaciones de los pacientes fueron de 43 % en los huesos, 11 % en los oídos, 9 % en la piel y 7 % de diabetes insípida; un porcentaje más bajo en pacientes con recaídas en los ganglios linfáticos, la médula ósea o en órganos de riesgo.[1] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgo y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que osciló entre 9 y 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o de pulmón.[1]

En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und -therapie im Kindesalter (DAL) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46 % a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se produjeron dentro de los 2 años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44 % de los pacientes, de nuevo, dentro de los 2 años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que estaban al comienzo en el grupo de riesgo alto (es decir, tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico inicial).[2][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que en un principio respondieron al tratamiento, se presentaron en el hueso, la piel u otros sitios sin riesgo.

En concordancia con estos hallazgos, el porcentaje de reactivaciones fue de 45 % en el ensayo japonés[3][Grado de comprobación: 1iiA] y de 46 % en el ensayo HISTSOC-LCH-II.[4] No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. En ambos estudios, el DAL-HX y el estudio japonés, se llegó a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, en especial en los lactantes y los niños menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate para los que no tuvieron respuestas favorables, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto. A partir del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III (NCT00276757), el tratamiento prolongado también produjo una reducción significativa de la tasa de reactivación, aunque la duración exacta del tratamiento (12 vs. 24 meses) se estudia en el ensayo HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) en curso.

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans de riesgo bajo monosistémica o multisistémica

Aún no se ha determinado el tratamiento óptimo para los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) recidivante, resistente o progresiva.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad monosistémica o multisistémica de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Terapia con bisfosfonatos.

Hay varios regímenes de quimioterapia para tratar la enfermedad de riesgo bajo recidivante, resistente o progresiva.

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que vuelve meses después de interrumpir la vinblastina y la prednisona tal vez se beneficien del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria durante 6 meses. Si no hay enfermedad activa o muy pocos indicios de esta, se puede cambiar a cada 3 semanas, con la adición de mercaptopurina oral cada noche.[5]
  2. Otra alternativa de régimen de tratamiento para los pacientes con cualquier combinación de sitios de riesgo bajo incluye vincristina, prednisona y citarabina.[6] La dosis de prednisona se reduce con respecto a la dosis utilizada en la publicación original.
  3. La administración de cladribina en dosis de 5 mg/m2 /día durante 5 días por ciclo también ha mostrado ser una terapia eficaz para la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[7] En lo posible, la terapia con cladribina se debe limitar a un máximo de 6 ciclos para evitar las citopenias acumuladas, que podrían ser prolongadas.
  4. La terapia con clofarabina es de eficacia comprobada para los pacientes con recaídas múltiples de HCL de riesgo bajo o de riesgo alto.[8]
  5. Se obtuvieron respuestas en 12 de 15 pacientes con HCL recidivante de riesgo bajo mediante la terapia con hidroxiurea, sola o en combinación con metotrexato oral.[9]
  6. En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo, 6 pacientes de riesgo alto) que presentaron fracaso del régimen primario y, al menos, de un régimen secundario, se comprobaron repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) en los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas según se observe en radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del sarpullido en la piel (n = 4, incluso 3 pacientes con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de la lesión ósea, pero seguida por un empeoramiento del sarpullido en la piel que se había resuelto de forma parcial. Sin embargo, las toxicidades que limitan la dosis, como la neuropatía y la neutropenia, tal vez reduzcan la utilidad general de la talidomida.[10] Este fármaco no se administra en un grado significativo a los niños.

La terapia con bisfosfonatos también es eficaz para tratar las lesiones óseas de la HCL.[11]

Datos probatorios (terapia con bisfosfonatos):

  1. En una encuesta realizada en Japón, la terapia con bisfosfonatos trató con eficacia las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. Las lesiones de HCL en la piel y el tejido blando se resolvieron en los pacientes que tuvieron respuesta favorable. Ninguno tenía enfermedad en órganos de riesgo. La mayoría de los pacientes recibió 6 ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En el momento de una mediana de 3,3 años, 8 de 12 pacientes permanecían sin enfermedad.[12]
  2. Otros bifosfonatos, como el zolendronato y el alendronato oral, también resultaron eficaces para tratar la HCL ósea.[13-15]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo alto

En los datos de los estudios del grupo DAL, se observó que los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans (HCL) multisistémica de riesgo alto que presentaron enfermedad evolutiva en la semana 6 del tratamiento de inducción estándar o que no obtuvieron por lo menos una respuesta parcial en la semana 12 solo tuvieron una probabilidad de supervivencia de 10 %.[16] Estos resultados son congruentes con los del ensayo menos intensivo HISTSOC-LCH-II en el que los pacientes que se trataron con vinblastina y prednisona que no presentaron respuesta favorable en la semana 6 tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27 %, en comparación con 52 % para los pacientes que tuvieron una respuesta favorable.[4][Grado de comprobación: 1iiA] Para mejorar estos resultados, se indicó que es necesario pasar a estrategias de rescate a los pacientes con respuesta precaria a las 6 semanas si tienen enfermedad progresiva, y antes de las 12 semanas si no obtuvieron al menos una respuesta favorable.

Las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto recidivante, resistente o progresiva son las siguientes:

  1. Quimioterapia.
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Datos probatorios (quimioterapia):

  1. Cladribina y citarabina.
    • Se administró un tratamiento intensivo, con un protocolo similar al de la leucemia mieloide aguda con cladribina y citarabina, a 10 pacientes que tenían compromiso de órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y compromiso multisistémico de órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento.[17][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En el ensayo clínico de seguimiento HISTSOC-LCH-S-2005 se incluyó a 27 pacientes y se observó una tasa de supervivencia sin progresión de 63 % y una supervivencia general (SG) a 5 años de 85 % en este grupo de pacientes con resistencia al tratamiento y de riesgo alto. No obstante, todos los pacientes presentaron efectos de toxicidad hemática de grado 4; además, 5 de estos pacientes sufrieron de septicemia grave.[18]
    • Para los centros que no ofrezcan los cuidados intensivos de apoyo necesarios para este protocolo, se publicó un protocolo alternativo con administración de dosis bajas de cladribina (5 mg/m2/día durante 5 días) y citarabina (100 mg/m2/día durante 5 días).[19] No hubo enfermedad activa en 6 de 9 pacientes, y se observó mejora en 1 paciente tras 6 ciclos. Algunos pacientes recibieron terapia de mantenimiento; al final, 7 de 9 pacientes se mantuvieron en remisión completa tras una mediana de seguimiento de 6,5 años.
  2. Clofarabina. Se notificó que los pacientes que no respondieron a la terapia con cladribina responden al tratamiento con clofarabina.[20]; [21][Grado de comprobación: 3iiiDii]
    • En cuanto a la terapia con clofarabina, 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo algo y riesgo bajo tuvieron una SG de 90 %.[8] Si se confirman en los ensayos prospectivos, los efectos tóxicos reducidos de este régimen, en comparación con la combinación de cladribina y citarabina, ofrecería ventajas a pesar del costo del medicamento.

El TCMH se ha utilizado en pacientes con compromiso multisistémico en un órgano de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[11,22-24] Tras observar una mortalidad muy alta relacionada con el tratamiento de estos niños pequeños que estaban muy enfermos, se estableció el acondicionamiento de intensidad reducida.

Datos probatorios (trasplante de células madre hematopoyéticas):

  1. En una revisión de Gran Bretaña, se indica que, en los centros de trasplantes con experiencia en trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) para la HCL, no se observaron ventajas del acondicionamiento de intensidad reducida en ese entorno. El acondicionamiento de intensidad reducida no ofreció ventaja para la SG en comparación con el acondicionamiento mielosupresor para los pacientes de HCL;[25] la tasa de recaída después del acondicionamiento de intensidad reducida fue significativamente más alta (28 %) que la tasa de recaída después del acondicionamiento mielosupresor (8 %). Muchos de los pacientes sometidos al acondicionamiento de intensidad reducida que recayeron se volvieron a tratar con éxito con quimioterapia sola.[25]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

  • HISTSOC-LCH-IV (NCT02205762) (LCH-IV, International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents With LCH): a partir de la manifestación clínica y la respuesta al tratamiento, en el estudio LCH-IV se administra el tratamiento según uno de los siete estratos que se describen a continuación.
    • Estrato I: terapia de primera línea para pacientes de HCL multisistémica (grupo 1) y los pacientes de HCL monosistémica con lesiones óseas multifocales o con riesgo para el SNC (grupo 2).
    • Estrato II: terapia de segunda línea para pacientes sin riesgo (pacientes sin compromiso de riesgo orgánico que no responden a la terapia de primera línea o tienen una reactivación después de completar la terapia de primera línea).
    • Estrato III: terapia de rescate para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato IV: terapia de trasplante de células madre para pacientes de HCL con riesgo (pacientes con disfunción de órganos de riesgo que no responden a la terapia de primera línea).
    • Estrato V: seguimiento y tratamiento de tumores aislados y HCL neurodegenerativa en el SNC.
    • Estrato IV: evolución natural y tratamiento de otras HCL monosistémicas (pacientes que no necesitan terapia sistémica en el momento del diagnóstico).
    • Estrato VII (seguimiento a largo plazo): seguimiento de todos los pacientes, sin considerar el tratamiento previo, para vigilar la reactivación o las consecuencias permanentes una vez que se resuelve la enfermedad por completo y se finaliza el tratamiento del protocolo respectivo.
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.

    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento en el Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

  • Inhibidores de la vía RAS (MAP2K/ERK). El hallazgo de que la mayoría de los pacientes con HCL presentan la mutación BRAF V600E u otras mutaciones que producen la activación de la vía RAS indica que las terapias nuevas que se dirigen a moléculas en esta vía cobran gran importancia en el tratamiento de la HCL. También se observó que el vemurafenib induce respuestas importantes en los pacientes de enfermedad Erdheim-Chester con BRAF V600E y en pacientes de HCL multisistémica con BRAF V600E que sufrieron recaídas múltiples.[26]
  • Inhibidores de la tirosina cinasa. Se ha demostrado que el imatinib disminuye la diferenciación entre las células madre que exhiben CD34 y las células dendríticas; se publicaron informes de casos pequeños relacionados con la eficacia del fármaco para tratar a pacientes de HCL.[27,28]
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  21. Abraham A, Alsultan A, Jeng M, et al.: Clofarabine salvage therapy for refractory high-risk langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 60 (6): E19-22, 2013. [PUBMED Abstract]
  22. Akkari V, Donadieu J, Piguet C, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe Langerhans cell histiocytosis and hematological dysfunction: experience of the French Langerhans Cell Study Group. Bone Marrow Transplant 31 (12): 1097-103, 2003. [PUBMED Abstract]
  23. Nagarajan R, Neglia J, Ramsay N, et al.: Successful treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis with unrelated cord blood transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 629-32, 2001. [PUBMED Abstract]
  24. Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party: The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S8-S13, 2008. [PUBMED Abstract]
  25. Veys PA, Nanduri V, Baker KS, et al.: Haematopoietic stem cell transplantation for refractory Langerhans cell histiocytosis: outcome by intensity of conditioning. Br J Haematol 169 (5): 711-8, 2015. [PUBMED Abstract]
  26. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121 (9): 1495-500, 2013. [PUBMED Abstract]
  27. Janku F, Amin HM, Yang D, et al.: Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 28 (31): e633-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  28. Wagner C, Mohme H, Krömer-Olbrisch T, et al.: Langerhans cell histiocytosis: treatment failure with imatinib. Arch Dermatol 145 (8): 949-50, 2009. [PUBMED Abstract]

Enfermedad tardía y efectos del tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil

La frecuencia general que hasta ahora se informa sobre las consecuencias a largo plazo de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) oscila entre 20 y 70 %. La razón de esta amplia variación se debe a la definición de casos, el tamaño de la muestra, el tratamiento administrado, el método de recopilación de datos y la duración del seguimiento. En estos estudios de calidad de vida se informó lo siguiente:

  • En un estudio de la calidad de vida de los sobrevivientes a largo plazo de HCL esquelética, no hubo una diferencia significativa en los puntajes de calidad de vida en comparación con la calidad de vida de los niños y adultos sanos de control.[1] Además, los puntajes de calidad de vida fueron muy similares entre aquellos con secuelas permanentes y sin estas.
  • En otro estudio de 40 pacientes a quienes se examinó de forma minuciosa para identificar efectos tardíos, se encontraron puntajes adversos de la calidad de vida en más de 50 % de los pacientes.[2] Se detectaron secuelas a largo plazo en 75 % de los pacientes; las más comunes fueron la disfunción hipotalámica o hipofisaria (50 %), la disfunción cognitiva (20 %) y el compromiso del cerebelo (17,5 %).

Los niños que presentan compromiso de órganos de riesgo bajo (piel, huesos, ganglios linfáticos o glándula hipofisaria) tienen una probabilidad de alrededor de 20 % de sufrir secuelas crónicas.[3,4] Para los pacientes con compromiso multisistémico, la incidencia de complicaciones a largo plazo es de alrededor de 70 %.[3,5-7]

Los efectos tardíos de la HCL se presentan en los siguientes sistemas del cuerpo:

  • Sistema endocrino. Los pacientes con diabetes insípida tienen riesgo de panhipopituitarismo y necesitan vigilancia minuciosa para lograr un crecimiento y desarrollo adecuados. En un examen retrospectivo de 141 pacientes de HCL y diabetes insípida, 43 % presentaron deficiencia de la hormona del crecimiento (HC).[5-7] El riesgo de deficiencia de HC a 5 años en los niños con HCL y diabetes insípida fue de 35 %, y el riesgo a 10 años fue de 54 %. No se observó diferencia en las mediciones de supervivencia o calidad de vida en los pacientes que recibieron la HC en comparación con quienes no la recibieron.[5] Los problemas de crecimiento y desarrollo son más frecuentes debido a la edad temprana en el momento de la presentación de estos, y los efectos del tratamiento a largo plazo con prednisona que son más tóxicos en los niños de muy corta edad.
  • Órganos de los sentidos. Se encontró pérdida de audición en 38 % de los niños tratados por HCL.[7] En 70 % de los pacientes de HCL de este estudio se encontró compromiso del oído con otorrea, tumefacción de la apófisis mastoides e hipoacusia. De aquellos en los que se observaron anomalías en la apófisis mastoides en la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética (IRM), 59 % tuvieron pérdida de audición.[8][Grado de comprobación: 3iiiC]
  • Sistema neurológico. Se informó sobre síntomas neurológicos secundarios a la compresión vertebral por lesiones cervicales en 3 de 26 pacientes que tienen HCL y lesiones vertebrales.[7] La HCL en el sistema nervioso central (SNC) se presenta con mayor frecuencia en niños con HCL en la hipófisis o en los huesos del cráneo (mastoides, orbitarios o temporales) con lesiones de riesgo para el SNC. Es posible que algunos sobrevivientes a largo plazo de lesiones craneales con riesgo para el SNC presenten defectos cognitivos importantes y anomalías en las IRM.[9] Algunos pacientes tienen anomalías marcadas de las funciones cerebelosas y de comportamiento, mientras que otros tienen pérdidas sutiles de la memoria a corto plazo y potenciales evocados por el pedúnculo cerebral.[10]
  • Sistema óseo. Es posible que se observen problemas ortopédicos en 20 % de los pacientes debido a lesiones en la columna vertebral, el fémur, la tibia o el húmero. Estos problemas incluyen el colapso vertebral o la inestabilidad de la columna vertebral que puede causar escoliosis y asimetría facial o de los miembros.
  • Sistema respiratorio. La enfermedad pulmonar difusa puede dar lugar a una función pulmonar precaria con un mayor riesgo de infecciones y menos tolerancia al ejercicio. Estos pacientes se deben controlar con pruebas del funcionamiento pulmonar, incluso de la capacidad de difusión del monóxido de carbono y el cociente del volumen residual para la capacidad pulmonar total.[11]
  • Sistema digestivo. La hepatopatía puede conducir a una colangitis esclerosante, que suele no responder a ningún tratamiento a menos que sea un trasplante de hígado.[12] Los problemas dentales caracterizados por la pérdida de dientes han sido considerables para algunos pacientes; por lo general, se relacionan con una cirugía dental demasiado intensiva.[13]
  • Neoplasias subsiguientes. La insuficiencia de médula ósea secundaria a la HCL o al tratamiento es poco frecuente y se relaciona con un riesgo mayor de padecer una neoplasia maligna. Los pacientes con HCL tienen un riesgo más alto que el normal de padecer de cánceres secundarios.[14,15]

    Se indicó que la leucemia (en general, la leucemia mieloide aguda), al igual que el linfoma linfoblástico, se presenta después del tratamiento. Se informó acerca de HCL con neoplasia maligna simultánea en pocos pacientes; algunos pacientes padecieron primero de una neoplasia maligna, seguida de la presentación de una HCL. Se informó sobre tres pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y HCL dinámico y, como con todos los trastornos histiocíticos relacionados con las neoplasias malignas o que se presentan después de estas, se encontraron los mismos cambios genéticos en ambas enfermedades, lo que indica un origen clonal compartido.[16-18] En un estudio se notificaron dos casos en los que se encontró clonalidad con el mismo receptor de células T con genotipo γ.[17] Los autores de este estudio recalcaron la plasticidad de los linfocitos para convertirse en células de Langerhans. En el segundo estudio, se describió el caso de un paciente de HCL posterior a una LLA-T que presentó los mismos reordenamientos de genes receptores de células T y activación de las mutaciones en el gen NOTCH1.[18]

    También se indicó una relación entre tumores sólidos y la HCL. Los tumores sólidos relacionados con la HCL incluyen retinoblastoma, tumores encefálicos, carcinoma hepatocelular y sarcoma de Ewing.

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Histiocitosis de células de Langerhans en adultos

A excepción de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar, se desconoce la evolución natural de la histiocitosis de células de Langerhans en los adultos. Aunque no queda claro si hay diferencias significativas con la HCL infantil, parece que la HCL multisistémica de riesgo alto es menos maligna que la enfermedad infantil de riesgo alto. Se desconoce el riesgo de reactivaciones, pero tal vez sea más alto que el de la HCL infantil. Se ha notificado una tasa de reactivación de 62,5 % en los pacientes adultos, en comparación con 36,8 % en los pacientes pediátricos.[1]. Tras una mediana de seguimiento de 6 años, 64 % de los adultos con diabetes insípida presentaron trastornos endocrinos.[2,3]

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de los pacientes adultos con HCL.[4] Sin embargo, el debate continúa, en particular, en lo que se refiere al tratamiento óptimo de primera línea.

Incidencia

Se calcula que se presentan entre 1 y 2 casos de HCL en adultos por millón de habitantes.[5] Sin embargo, se desconoce la verdadera incidencia de esta enfermedad porque los estudios publicados, en su mayoría, no son poblacionales y es probable que el trastorno esté subdiagnosticado. En una encuesta de Alemania, se informó que 66 % de todos los pacientes de HCL eran mujeres con una edad promedio de 43,5 años.[6]

Más de 90 % de los casos de HCL pulmonar en adultos se presentan en jóvenes adultos que fuman, con frecuencia más de 20 cigarrillos por día.[7,8]

Cuadro clínico inicial

Los pacientes adultos tal vez presenten signos y síntomas de HCL durante muchos meses antes de recibir un diagnóstico definitivo y tratamiento. La HCL en adultos suele ser similar a la enfermedad en los niños y parece afectar los mismos órganos, aunque la incidencia en determinado órgano tal vez sea distinta. En los adultos, predomina la enfermedad de pulmón y, por lo general, se presenta como enfermedad monosistémica, muy vinculada al tabaquismo, y con algunas características biológicas peculiares. La mayoría de los casos de HCL pulmonar aislada en adultos son policlonales y posiblemente reactivos, mientras que algunos pocos casos son monoclonales.[9,10]

En un registro alemán con 121 personas inscritas, se registró que 62 % tenían compromiso en un solo órgano y 38 % tenían compromiso multisistémico, mientras que 34 % del total de personas tenían compromiso pulmonar. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 44 años ± 12,8 años. El órgano más afectado fue el pulmón, seguido de los huesos y la piel. Se observó compromiso en todos los sistemas orgánicos como en la HCL infantil, incluso el sistema endocrino y el sistema nervioso central, el hígado, el bazo, la médula ósea y el tubo gastrointestinal. La diferencia principal es la incidencia mucho más alta de HCL pulmonar aislada en adultos, en especial, en adultos jóvenes fumadores. Otras diferencias están en la frecuencia mayor del compromiso genital y de la mucosa oral. Es posible que haya una diferencia en la distribución de las lesiones óseas, pero ambos grupos padecieron reactivaciones de lesiones óseas y progresión a la diabetes insípida, aunque se desconoce la incidencia exacta en los adultos.[5]

Los síntomas de presentación en los estudios publicados son (en orden de frecuencia descendente) disnea o taquipnea, polidipsia y poliuria, dolor óseo, linfadenopatía, pérdida de peso, fiebre, hipertrofia gingival, ataxia y problemas de memoria. Los signos de HCL son erupción de la piel, nódulos en el cuero cabelludo, tumefacción del tejido blando cerca de las lesiones óseas, linfadenopatía, hipertrofia gingival y hepatoesplenomegalia. Los pacientes que presentan diabetes insípida aislada se deben observar minuciosamente por si aparecen otros síntomas o signos característicos de la HCL. Al menos 80 % de los pacientes con diabetes insípida presentaban compromiso de otros órganos, incluso en huesos (68 %), piel (57 %), pulmón (39 %) y ganglios linfáticos (18 %).[11] No obstante, la diabetes insípida aislada en adultos es similar a la de los pacientes pediátricos, con progresión desde la hipófisis posterior a la anterior o el hipotálamo al compromiso cerebeloso. (Para obtener más información, consultar la subsección Sistema endocrino en la subsección Histiocitosis de células de Langerhans infantil de este sumario).

Piel y cavidad oral

De los adultos con HCL, 37 % tiene compromiso de la piel que, por lo habitual, se presenta como parte de la enfermedad multisistémica. Aunque se presenta la HCL solo en la piel, es menos común en los adultos que en los niños. El pronóstico de los adultos con HCL solo en la piel es excelente, con 100 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años. El compromiso cutáneo es similar desde el punto de vista clínico al que se observa en los niños y puede adoptar muchas formas.[12] A veces se observa compromiso inframamario y vulvar en mujeres adultas con HCL en la piel.

Muchos pacientes presentan un exantema papular con áreas marrones, rojas o con costra que tiene desde el tamaño de la cabeza de un alfiler hasta el de una moneda de diez centavos. En el cuero cabelludo, el exantema es similar al de la seborrea. La piel de la región inguinal, los genitales o alrededor del ano puede presentar úlceras abiertas que no se curan después del tratamiento antibacteriano o antifúngico. En general, las lesiones son asintomáticas, pero pueden ser pruríticas o dolorosas. En la boca, las encías inflamadas o las úlceras a lo largo de las mejillas, el paladar o la lengua quizás sean signos de HCL.

Para las lesiones persistentes de la piel, el diagnóstico de la HCL se suele hacer mediante una biopsia de la piel.[12]

Huesos

La frecuencia relativa de compromiso óseo en los adultos es diferente a la de los niños; la frecuencia del compromiso de la mandíbula es de 30 % en los adultos y 7 % en los niños; la frecuencia de compromiso del cráneo es de 21 % en los adultos y de 40 % en los niños.[5,6,11,13] La frecuencia de lesiones en las vértebras (13 %), pelvis (13 %), extremidades (17 %) y lesiones de las costillas (6 %) en los adultos es similar a la que se encuentra en los niños.[5]

Pulmones

La HCL pulmonar en adultos suele ser una enfermedad monosistémica pero, en algunos pacientes, tal vez haya compromiso de otros órganos incluso hueso (18 %), piel (13 %) y diabetes insípida (5 %).[14]

La HCL pulmonar es más prevalente en fumadores que en no fumadores y la proporción entre hombres y mujeres es de casi 1:1 según la incidencia de tabaquismo en la población que se estudie.[14,15] En general, la enfermedad en los pacientes de HCL pulmonar se inicia con tos seca, disnea o dolor de pecho, aunque casi 20 % de adultos con compromiso del pulmón no presenta síntomas.[16,17] El dolor de tórax tal vez indique un neumotórax espontáneo (10 a 20 % de los casos de HCL pulmonar en adultos).

Es posible diagnosticar la HCL pulmonar mediante broncoscopia en alrededor de 50 % de los pacientes adultos, por la inmunotinción de un número igual o mayor a 5 % de las células CD1 observadas.[18] Una tomografía computarizada (TC) de alta resolución revela cambios que caracterizan la HCL, con quistes y nódulos, y es más prevalente en las zonas medias y altas. Estos cambios se definen como patognomónicos de la HCL pulmonar.[16]

Las células de HCL en las lesiones pulmonares en adultos se observan en forma de células dendríticas maduras que expresan índices altos de las moléculas accesorias CD80 y CD86, a diferencia de las células de Langerhans (CL) que se encuentran en otros trastornos del pulmón.[17] La HCL pulmonar en los adultos se ha considerado sobre todo un proceso reactivo, a diferencia de la proliferación clonal que se observa en la HCL infantil.[9] Sin embargo, se comprobaron mutaciones en la vía ERK en casi dos tercios de las lesiones pulmonares de HCL en adultos; esto indica un proceso clonal en una proporción importante de pacientes.[10,19]

El curso de la HCL pulmonar en los adultos es variable e impredecible.[14]

Los factores pronósticos favorables en la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:

  • Síntomas mínimos. Los adultos con HCL pulmonar que presentan síntomas mínimos tienen un pronóstico favorable, aunque algunos tienen un deterioro constante durante muchos años.[8]
  • Cese del tabaquismo o tratamiento. Al abandonar el tabaquismo o iniciar algún tipo de tratamiento, 59 % de los pacientes responden de forma favorable, con remisión espontánea.[8] En un estudio, se notificó que el cese del tabaquismo no aumenta la longevidad de los adultos con HCL pulmonar, al parecer, debido a que el ritmo de avance de la enfermedad es muy variable.[20]
  • Trasplante de pulmón. Los pacientes que reciben un trasplante de pulmón para el tratamiento de HCL pulmonar tienen una tasa de supervivencia de 77 % en 1 año y una tasa de supervivencia de 54 % a 10 años, con una probabilidad de 20 % de recidiva de la HCL.[21]

Los factores pronósticos desfavorables de la HCL pulmonar en adultos son los siguientes:

  • Alteración del funcionamiento pulmonar. Proporción más baja de volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada (VEF1/CVF) y una proporción más alta de volumen residual/capacidad pulmonar total (VR/CPT); ambas son variables pronósticas adversas.[20] Cerca de 10 a 20 % de los pacientes sufren una progresión temprana grave, así como insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar grave y cardiopatía pulmonar. Los adultos que presentan progresión de la enfermedad con formación difusa de ampollas, neumotórax múltiples y fibrosis tienen un pronóstico precario.[22,23]
  • Edad. Edad mayor a 26 años (variable de pronóstico precario).[20]

El resto de los pacientes tiene una evolución variable con enfermedad estable en algunos casos, y recaídas y empeoramiento de la disfunción respiratoria en otros, incluso después de muchos años.[24] En un estudio sobre la evolución natural de la HCL en 58 pacientes con compromiso pulmonar, se encontró que 38 % de los pacientes presentaron deterioro del funcionamiento pulmonar después de 2 años.[25] Las variables pronósticas adversas más importantes fueron el tabaquismo y las concentraciones bajas de PaO22 en el momento de la inclusión.

Se destacarán los resultados de las pruebas diagnósticas siguientes:

  • Pruebas de funcionamiento pulmonar. El hallazgo más frecuente de anomalía funcional pulmonar en los pacientes de HCL pulmonar es una reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono en 70 a 90 % de los casos.[20,26]
  • Tomografía computarizada (TC). Una TC de alta resolución que revela un patrón retículonodular con quistes y nódulos, por lo habitual en los lóbulos superiores y que pasa por alto el ángulo costofrénico, es característico de la HCL. [27] Al parecer, la presencia de anomalías quísticas en las TC de alta resolución es un factor pronóstico deficiente para determinar cuáles pacientes tendrán enfermedad progresiva.[28]
  • Biopsia. A pesar de los hallazgos característicos de la TC, la mayoría de los neumonólogos concuerdan en que se necesita una biopsia de pulmón para confirmar el diagnóstico. En un estudio que correlacionó hallazgos de TC y resultados de biopsias de pulmón en 27 pacientes con HCL pulmonar, aportó alguna claridad sobre la HCL pulmonar.[29] Los quistes anormales y de paredes angostas contenían CL activas y eosinófilos. En los 14 meses siguientes al diagnóstico, en 52 % de los pacientes se observó mejoría, la mayoría al dejar de fumar, y mediante el tratamiento con corticoesteroides en otros. Durante el trascurso de 22 meses, 4 pacientes (15 %) permanecieron estables y 9 pacientes (33 %) presentaron progresión.

Hígado

Se notificó compromiso hepático en 27 % de los pacientes adultos con HCL y con enfermedad multisistémica.[30] Se presentaron hepatomegalia (48 %) y anomalías de enzimáticas del hígado (61 %). Con frecuencia, se encuentran anomalías en las imágenes por TC y las ecografías.

El estadio histopatológico inicial de la HCL del hígado incluye la infiltración de células CD1a+ y la fibrosis periductal con inflamación por infiltrado, con esteatosis o sin esta. En el estadio avanzado se presenta esclerosis del árbol biliar y se indica un tratamiento con ácido ursodeoxicólico.[30]

Enfermedad multisistémica

En una serie grande de pacientes de la Mayo Clinic, 31 % tenían HCL multisistémica en comparación con 69 % de los inscritos en el registro de adultos de la Histiocyte Society; esto probablemente refleja un sesgo debido al sistema de derivación de pacientes.[12,31] En los adultos con enfermedad multisistémica, los sitios de enfermedad fueron los siguientes:

  • Piel (50 %).
  • Mucosa de la piel (40 %).
  • Diabetes insípida (29,6 %).
  • Hepatoesplenomegalia (16 %).
  • Hipotiroidismo (6,6 %).
  • Linfadenopatía (6 %).
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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en adultos

Opciones de tratamiento estándar

La falta de ensayos clínicos limita la capacidad de formular recomendaciones a partir de datos probatorios para los pacientes adultos de histiocitosis de células de Langerhans (HCL).

La mayoría de los investigadores recomendaron previamente el tratamiento según las directrices indicadas más arriba en Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil. Sin embargo, no resulta claro si la HCL en adultos responde tan bien como la forma infantil de la enfermedad. Además, los fármacos usados en el tratamiento de niños no son tan bien tolerados cuando se administran a los adultos. Por ejemplo, la toxicidad neurológica excesiva de la vinblastina impulsó el cierre del ensayo LCH-A1.

Un grupo de consenso informó sobre la evaluación y el tratamiento de pacientes adultos con HCL.[1] El debate continúa, en especial, con respecto al tratamiento óptimo de primera línea; algunos médicos con experiencia prefieren el tratamiento inicial con vinblastina y prednisona, mientras que otros emplean tratamientos alternativos, como la monoterapia con citarabina o cladribina.[2][Grado de comprobación: 3iiiC]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans pulmonar

Es difícil determinar la eficacia de los distintos tratamientos que se utilizan para la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) pulmonar porque los pacientes pueden tener una resolución espontánea de la enfermedad o una enfermedad estable sin tratamiento.

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL pulmonar son las siguientes:

  1. Cese del tabaquismo. Dejar de fumar es obligatorio ya que el tabaquismo causa un efecto causal manifiesto en la HCL pulmonar.[3] La mayoría de los pacientes adultos con HCL tienen una progresión gradual de la enfermedad si continúan fumando. Es posible que la enfermedad mejore o evolucione al dejar de fumar.[4]
  2. Terapia con corticoesteroides. Se desconoce la eficacia de la terapia con corticoesteroides para tratar la HCL pulmonar en adultos debido a que en las series de casos no se incluyó un grupo de control para el cese del tabaquismo.[3]
  3. Quimioterapia. Algunos pacientes notificaron una respuesta favorable a la terapia con cladribina.[3,5]
  4. Trasplante de pulmón. Tal vez sea necesario el trasplante de pulmón para los pacientes con deterioro pulmonar extenso por la HCL.[6] En un estudio multicéntrico, se notificó 54 % de supervivencia a 10 años después de un trasplante, con 20 % de los pacientes con HCL recidivante que no influyó en la supervivencia; se necesita un seguimiento más prolongado de estos pacientes.[6] En otro estudio se confirmó una supervivencia de alrededor de 50 % a 10 años y una mejora en los cambios hemodinámicos relacionados con la hipertensión pulmonar arterial, pero no hubo cambios en las pruebas de funcionamiento pulmonar ni en la incidencia de edema pulmonar.[7]

La mejor estrategia de seguimiento de la HCL pulmonar incluye el examen físico, las radiografías del tórax, las pruebas del funcionamiento pulmonar y las tomografías computarizadas (TC) de alta resolución.[8]

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans ósea

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con HCL ósea son las siguientes:

  1. Curetaje seguido de observación, con corticoesteroides intralesionales o sin ellos. Al igual que en los niños, los adultos con lesiones en un solo hueso se deben someter a curetaje de la lesión seguida de observación, con corticosteroides intralesionales o sin ellos. La cirugía extensa o radical que conduce a la pérdida de función y desfiguración está contraindicada para cualquier sitio, incluso los dientes o los huesos de la mandíbula.
  2. Quimioterapia sistémica. La quimioterapia sistémica hará que las lesiones óseas retrocedan. Hay publicaciones sobre el uso de una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso con cladribina, para tratar un número bastante limitado de pacientes. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Quimioterapia para el tratamiento de otras enfermedades monosistémicas y multisistémicas).
  3. Dosis bajas de radioterapia. En quienes fracasa la quimioterapia, tal vez se indique dosis bajas de radioterapia, que se debe intentar antes de someter al paciente a cualquier cirugía radical que cause pérdida de funcionamiento y desfiguración masivas. La radioterapia también se indica para los déficits neurológicos por lesiones de los cuerpos vertebrales o problemas visuales de las lesiones orbitarias. En dos series se informó lo siguiente:
    • Un grupo cooperativo alemán de radioterapia notificó sobre una serie de 98 pacientes adultos con HCL tratados con radioterapia, la mayoría de los cuales (60 de 98) tenían solo lesiones óseas y otros 24 tenían enfermedad multisistémica con compromiso óseo.[9][Grado de comprobación: 3iiiDiv] De los 89 pacientes evaluables, 77 % alcanzaron una remisión completa, 9 % presentaron una recidiva dentro del campo y 15,7 % (14 de 89) tuvieron una progresión fuera del campo o los campos de radiación.
    • En un análisis retrospectivo de 80 pacientes tratados solo con radioterapia, se informó que 77 % presentó una tasa de remisión completa y 12,5 % una tasa de remisión parcial; se observó un control de largo plazo en 80 % de los adultos. No se informó sobre efectos tardíos adversos.[10]
  4. Terapia con bisfosfonatos. En informes de casos y series de casos se describió el uso exitoso de bisfofonatos (pamidronato intravenoso y zoledronato oral) para controlar el dolor óseo agudo en pacientes con múltiples lesiones osteolíticas.[11-13] En una revisión en varias instituciones de la terapia con bisfosfonatos para niños y adultos con HCL, se encontró que la mayoría de los pacientes adultos recibieron ácido zoledrónico y la mayoría de los pacientes pediátricos recibieron pamidronato.[14] Dado el aumento de la toxicidad de la quimioterapia en los adultos, la terapia con bisfosfonato se podría emplear antes de la quimioterapia para tratar la enfermedad ósea multifocal. Se ha informado que hubo respuesta a la terapia con bisfosfonatos en otros órganos como la piel y el tejido blando.[15]
  5. Antiinflamatorios con trofosfamida. Otro abordaje con antinflamatorios (pioglitazona y rofecoxib) combinados con trofosfamida en una secuencia temporal específica resultó exitoso en dos pacientes con enfermedad resistente al tratamiento con quimioterapia estándar.[16]

Tratamiento de la enfermedad cutánea monosistémica

Las opciones de tratamiento para los pacientes adultos con enfermedad cutánea monosistémica son las siguientes:

  1. Escisión quirúrgica. Es posible tratar las lesiones localizadas con escisión quirúrgica pero, igual que con el hueso, se debe evitar la cirugía mutiladora, incluso la hemivulvectomía, a menos que la enfermedad sea resistente a todos los tratamientos disponibles.
  2. Terapias tópicas. Las terapias tópicas se describen en más detalle en la sección sobre Compromiso solo en la piel de este sumario y son las siguientes:
    • Terapia tópica o intralesional con corticoesteroides.
    • Terapia con tacrolimús.
    • Terapia tópica con imiquimod.[17,18]
    • Psoraleno y fotoquimioterapia con psoralenos y rayos ultravioleta (PUVA) y radiación ultravioleta B (UVB). Las terapias con PUVA y UVB tal vez sean más útiles en los adultos ya que se reduce la toxicidad a largo plazo.[19,20]
  3. Terapia sistémica. La terapia sistémica para HCL de la piel grave incluye metotrexato oral, talidomida oral, interferón α oral o combinaciones de interferón y talidomida.[21,22] El interferón y la talidomida también se usan para tratar la HCL crónica en la piel en adultos.[23] Es posible que se presenten recidivas después de interrumpir el tratamiento, pero estas tal vez respondan a un nuevo tratamiento.

    La isotretinoína oral logró la remisión en algunos casos de HCL cutánea en adultos que eran resistentes al tratamiento.[24]

Por lo general, la quimioterapia se usa para la HCL cutánea relacionada con la enfermedad multisistémica en adultos.

Quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad monosistémica o multisistémica

Datos probatorios (quimioterapia para el tratamiento de otra enfermedad monosistémica [no mencionada antes] y de enfermedad multisistémica):

  1. En un análisis retrospectivo de una sola institución, con 58 pacientes adultos con histiocitosis de células de Langerhans (HCL), se informó sobre la eficacia y los efectos tóxicos del tratamiento con vinblastina y prednisona, cladribina, y citarabina.[25]
    • Los pacientes tratados con vinblastina y prednisona presentaron el peor desenlace: 84 % no respondieron en un plazo de 6 semanas o recayeron en un plazo de 1 año.
    • La tasa entre los que no respondieron o recayeron fue de 59 % para la cladribina y 21 % para la citarabina.
    • En 75 % de los pacientes tratados con vinblastina se presentaron efectos neurotóxicos de grado 3 o 4.
    • En 37 % de los pacientes tratados con cladribina se presentó neutropenia de grado 3 o 4 así como en 20 % de los pacientes tratados con citarabina.
  2. En un informe sobre el tratamiento de pacientes adultos con vindesina y prednisona, o ciclofosfamida, etopósido, vindesina y prednisona, se observó que más de 70 % de los pacientes tuvieron recaídas con alguno de los dos regímenes.[26][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
  3. El etopósido se ha utilizado con algún éxito para la HCL monosistémica y multisistémica.
    • En adultos con HCL cutánea, se notificó un mínimo de efectos tóxicos del uso prolongado de etopósido oral, mientras que con ciclos de 3 días (100 mg/m2/día) de etopósido intravenoso se logró una remisión completa en un pequeño número de pacientes con enfermedad monosistémica y multisistémica resistente al tratamiento.[27]
    • En otro estudio realizado en el mismo centro, se encontró que la azatioprina fue el fármaco más exitoso para la enfermedad localizada en adultos, con el agregado de etopósido para la enfermedad resistente al tratamiento y multisistémica.[28]
  4. Para los pacientes que no responden a la terapia de primera línea con etopósido, la cladribina es eficaz para adultos con enfermedad cutánea, ósea, de ganglios linfáticos y, tal vez la enfermedad pulmonar y del sistema nervioso central (SNC).[29,30]
    • En el primer estudio en el que se usó cladribina para tratar la enfermedad de HCL de la piel resistente al tratamiento y recidivante, se informó sobre 3 pacientes (de 33, 51 y 57 años) que recibieron entre 2 y 4 ciclos de cladribina por vía intravenosa en dosis de 0,7 mg/kg 2 horas por día durante 5 días.[29]
    • En una serie con 5 adultos (1 no tratado y 4 con HCL resistente tratados con cladribina con la misma dosis arriba indicada), 3 pacientes lograron remisión completa y 2 pacientes lograron remisión parcial.[30]
  5. Entre 1995 y 2007, se utilizó un régimen de tratamiento para el linfoma en adultos, con metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina (MACOP-B) en 3 pacientes de HCL multisistémica y 4 pacientes con HCL ósea monosistémica multifocal. La duración total del tratamiento fue de 12 semanas.[31]
    • Se observó una respuesta en todos los pacientes, 2 con respuesta parcial y 5 con respuesta completa.
    • Hubo 3 recidivas después de interrumpir el tratamiento.
    • A pesar del número pequeño de pacientes y la naturaleza retrospectiva del estudio, el régimen MACOP-B tal vez sea útil como terapia de rescate en pacientes adultos de HCL y merece más estudio.[32]
  6. Enfermedad neurodegenerativa en el SNC. En un informe de caso se notifican algunos beneficios del tratamiento de la HCL con enfermedad neurodegenerativa en el SNC con infliximab, un inhibidor del factor de necrosis tumoral α (FNT α).[33] Sin embargo, los inhibidores del FNT infliximab y etanercept tienen una capacidad limitada para penetrar la barrera hematoencefálica. La talidomida, que también presenta actividad contra el FNT, demostró eficacia para tratar adultos con HCL cutánea y ósea.[21,34]
  7. HCL hipofisaria. En un informe sobre radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la HCL hipofisaria en adultos, se demostró su eficacia para reducir masas.[35] Sin embargo, la radioterapia no se considera para la atención estándar de niños con compromiso hipofisario. El tratamiento de preferencia es la quimioterapia sistémica con citarabina y cladribina.[36,37]

Terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad monosistémica y multisistémica

En los informes iniciales se notifica sobre las siguientes terapias dirigidas para tratar a pacientes de HCL con sitios de riesgo bajo o riesgo alto:

  1. Inhibidores de la tirosina cinasa. El mesilato de imatinib fue eficaz para tratar a cuatro pacientes adultos con HCL y compromiso de la piel, los pulmones, los huesos o el SNC.[38,39] Otros pacientes adultos con HCL no respondieron al mesilato de imatinib.[40]
  2. Inhibidores de la vía RAS. Debido al hallazgo de que la mayoría de pacientes de HCL presenta mutaciones en BRAF y otras mutaciones en la vía RAS, se elaboraron varios informes sobre respuestas favorables al vemurafenib, un inhibidor de BRAF V600E, en pacientes de HCL adultos, enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) o una mezcla de EEC y HCL, al igual que HCL cutánea grave.[41,42] Están en curso varios ensayos clínicos con BRAF y otros inhibidores de la vía RAS en niños y adultos con HCL.
  3. Inhibidores de la vía MAP2K/ERK. Los primeros resultados de la terapia de inhibición dirigida son alentadores, aunque muchas preguntas quedan pendientes; en especial, con respecto a la duración óptima de la terapia y la tasa de reactivación una vez que se interrumpe la misma. Es posible que la combinación de inhibidores como la de un inhibidor de BRAF con un inhibidor de MEK (trametinib) —que demostraron eficacia para el melanoma metastásico— o de un inhibidor con quimioterapia, mejoren la tasa de respuesta y disminuyan la tasa de reactivación tras la interrupción de la terapia.[41]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Girschikofsky M, Arico M, Castillo D, et al.: Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histio-Net. Orphanet J Rare Dis 8: 72, 2013. [PUBMED Abstract]
  2. Grobost V, Khouatra C, Lazor R, et al.: Effectiveness of cladribine therapy in patients with pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis 9: 191, 2014. [PUBMED Abstract]
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  5. Lorillon G, Tazi A: How I manage pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir Rev 26 (145): , 2017. [PUBMED Abstract]
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  40. Wagner C, Mohme H, Krömer-Olbrisch T, et al.: Langerhans cell histiocytosis: treatment failure with imatinib. Arch Dermatol 145 (8): 949-50, 2009. [PUBMED Abstract]
  41. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121 (9): 1495-500, 2013. [PUBMED Abstract]
  42. Charles J, Beani JC, Fiandrino G, et al.: Major response to vemurafenib in patient with severe cutaneous Langerhans cell histiocytosis harboring BRAF V600E mutation. J Am Acad Dermatol 71 (3): e97-9, 2014. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (06/22/2018)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en niños y adultos. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Kenneth L. McClain, MD, PhD (Texas Children's Cancer Center and Hematology Service at Texas Children's Hospital)
  • Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/langerhans/pro/tratamiento-langerhans-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 22 de junio de 2018

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