Apoyo y recursos

Células de origen y correlatos biológicos
Anomalías inmunitarias
Etiología
Estudios cromosómicos
Análisis de citocina mediante tinción inmunohistoquímica
Expresión genética mediante análisis de micromatríz multigénica
Concentración de citocinas y su relación con el diagnóstico, el pronóstico o la respuesta al tratamiento
Tipo de antígeno leucocítico humano y su relación con la histiocitosis de células de Langerhans

Células de origen y correlatos biológicos

La célula de Langerhans (CL) se origina de las células madre de la médula ósea como una célula dendrítica (CD) inmadura que luego se puede convertir en CL bajo la influencia de varias citocinas, incluso los factores estimuladores de colonias de granulocitos y macrófagos (FECGM), el factor de necrosis tumoral α (FNT α) y otros.[1] Estas células inmaduras se encuentran en la piel, los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y los pulmones. Las CL difieren de otros histiocitos en que son CD1a-positivas y CD207 (Langerin)-positivas.[2] Se usa esta característica celular junto con la histología clásica (véase más abajo) para identificar las CL en las lesiones donde también mantienen un fenotipo de células dendríticas inmaduras (véase más abajo).[3] Las presuntas lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) también contienen linfocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y, a veces, células gigantes multinucleadas. Se ha propuesto que la CL es la célula patológicamente culpable de las lesiones de HCL; sin embargo, todavía se deben obtener datos probatorios definitivos.[2]

En el cerebro, se han descrito tres tipos de hallazgos histopatológicos relacionados con la HCL:

• Granulomas en las meninges o los plexos coroidales con CD1a+ CL y predominio de linfocitos CD8+.
• Granulomas en los espacios de tejido conjuntivo con CD1a+ CL y predominio de linfocitos CD8+ que causa respuesta inflamatoria y pérdida neuronal.
• Infiltración con predominio de linfocitos CD8+ con degeneración tisular, activación microglial y gliosis.[4]

Normalmente la CL es la presentadora primaria de antígeno a los linfocitos T vírgenes. Sin embargo, en la HCL, la CL no estimula eficazmente las respuestas primarias de los linfocitos T.[5] La tinción de anticuerpos para los marcadores CD, CD80, CD86 y los antígenos de clase II se usó para mostrar que las células anormales en la HCL son CD inmaduras que presentan el antígeno precariamente y proliferan a una tasa baja.[3,6]. El factor de crecimiento transformante β (FCT-β) así como interleucina (IL)-10 posiblemente son responsables de prevenir la maduración de CL en la HCL.[3] Se dio cuenta de una expansión de células T reguladoras en los pacientes de HCL.[6] Se informó que la población de células CD4+ CD25 altas y de células FoxP3 altas comprende 20% de células T y pareció estar en contacto con las CL en las lesiones de HCL. Estas células T estaban presentes en números más altos en la sangre periférica de los pacientes de HCL que en los controles y volvieron a una concentración normal cuando los pacientes entraron en remisión.

Se desconoce la etiología de la HCL. Los esfuerzos por definir una causa vírica no tuvieron éxito.[7,8]

Desde 1997 se han publicado estudios cromosómicos que revelan clonalidad de la HCL mediante polimorfismos de sitios de metilación de enzimas de restricción específica en las regiones de cromosoma X que codifican el receptor de andrógeno humano, DXS255, PGK y HPRT.[9,10] Se encontró que las biopsias de las lesiones con enfermedad de un solo sistema o multisistémica tenían una proliferación de CL de un solo clon. Generalmente, la HCL pulmonar en los adultos no es clonal.[11] Rara vez se ha informado de anomalías citogenéticas en la HCL. Un estudio describió un clon anormal (t7;12) (q11.2;p13) en una lesión vertebral de un paciente.[12] En este estudio también se rindieron informes sobre anomalías cariotípicas no clonales en tres pacientes. También se observó un aumento de la ruptura cromosómica.

En tres estudios, se usó la hibridación genómica comparativa (HGC) para analizar la HCL ósea y pulmonar.[13-15] En un análisis de siete lesiones óseas mediante HGC y pérdida de la heterocigosidad (PDH) se proporcionaron pruebas adicionales para indicar que las aberraciones cromosómicas pueden ser un problema intrínseco de la HCL.[13] En un estudio se evaluaron 14 casos de HCL pulmonar con PDH [14] y se encontró PDH en 1p, 1q, 3p, 5p, 17p y 22q. Se identificaron pérdidas alélicas de uno o más genes supresores del tumor en 19 de 24 especímenes. Investigadores del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center de la Universidad Johns Hopkins mostraron telómeros significativamente acortados en la CL de la HCL lesional en comparación con la CL de trastornos inflamatorios como la linfadenitis dermatopática.[16] Un grupo italiano demostró que los pacientes en riesgo alto de HCL tenían polimorfismos en el ADN de dos genes de la citocina (IL-4 e interferón γ) que se relacionaban con fenotipos de expresión altos.[17]

En apariencia, varias citocinas tienen índices de expresión más altos en las lesiones de HCL que en el tejido normal. Entre las citocinas expresadas en grados altos están GR-LCR, interferón γ, IL-1, sIL-2r, IL-10 y el miembro RANK de la familia del receptor de FNT.[6,18] La células T lesionales se tiñen con anticuerpos contra el FNTα, diversas interleucinas, CD40L y sCD54.[18,19] Se informó sobre la expresión prominente de la enzima convertidora de la angiotensina, la FNTβ y la IL-11 en biopsias de HCL.[20] Se ha observado una mayor expresión del receptor de quimiocina CCR6 en las lesiones de HCL que puede contribuir a la acumulación de CL en la piel. Un aumento en la expresión CCR7 puede enviar las LC a alojarse en el tejido linfoide.[21] Estos datos son algo anómalos porque se espera que CCR6 baje su regulación en las CL activadas en estas lesiones. Sin embargo, en otros estudios se encontró la tinción prominente del CCR6 y su ligando CCL20/M1P-3α.[22] Como pruebas adicionales de la biología alterada de las CL en la HCL se incluye el aumento en la expresión en la proteína antiapoptótica Bcl-2, así como en varios otros genes (por ejemplo, Ki-67, TGFB1, TGBF2, MDM2, p53, p21, p16 y RB).[23]

Se publicaron dos trabajos sobre el análisis de la expresión génica en la HCL mediante técnicas de reordenamiento genético.[24,25] Para el primer estudio, se usó una microdisección captada por rayo láser para purificar las CL de especímenes congelados de biopsia o CL normales de la piel.[24] La concentración de citocina y la expresión génica del factor de crecimiento en las CL en comparación con las pertenecientes a biopsias de pacientes mostraron una semejanza sorprendente en la expresión del ARN de la familia de genes FNT y varias interleucinas. Solo el factor estimulador de colonias de macrófagos (FEC-GM), el receptor β de FNT y las transcripciones α de la IL-1 se expresaron en concentraciones más altas de las CL de los pacientes de HCL. Para el segundo trabajo, se usó un abordaje muy diferente: se generaron CL de células madre CD34 in vitro y luego se realizó un análisis en serie de una biblioteca de expresión génica para identificar genes con expresión sumamente alta en estas CL.[25] Luego se eligieron varios de los genes con expresión sumamente alta para probar las concentraciones de ARN en especímenes completos de biopsias de HCL. Por lo común, se observó la expresión alta de FSCN1, GSN MMP12, CCL22, CD1a, y CD207.

Varios grupos midieron citocinas u otros marcadores de actividad inmunitaria en el plasma o suero de pacientes de HCL para determinar si estas concentraciones podrían ser de importancia diagnóstica o pronóstica, o si las concentraciones podrían ser útiles para evaluar la respuesta al tratamiento. Un grupo notificó concentraciones sistemáticamente más altas del receptor de la IL-2 en especímenes de biopsia de HCL,[26] sin embargo, no se encontró un aumento de la expresión de IL-1β, FNT-α e IL-2: todos estuvieron dentro de los límites normales. Otro grupo usó una técnica de ensayo similar e identificó un aumento de concentración del receptor agonista de IL-1 y FNT-α en el plasma de los pacientes de HCL.[27] También se identificó el factor de crecimiento endotelial vascular mediante pruebas inmunohistoquímicas en 5 de 5 pacientes de HCL multisistémica y en 2 de 5 pacientes de HCL de un solo sistema.[28] Un tercer grupo encontró índices marcadamente elevados del ligando FLT3 y FEC-GM en el suero de pacientes de HCL con una buena correlación con el grado de la enfermedad así como de respuesta al tratamiento y aumento de células dendríticas mieloides inmaduras circulantes.[29] Se debe señalar que este último hallazgo no fue confirmado con un estudio posterior; sin embargo, hubo en los pacientes una tendencia a exhibir concentraciones más altas de CD mieloides.[6] Los índices elevados de otro regulador del sistema inmunitario y el metabolismo óseo, el osteoprotegerin (OPG), están presentes en el plasma de los pacientes de HCL activo.[30,31] Las concentraciones del OPG de las que se da cuenta en este estudio fueron más altas en los pacientes de enfermedades multisistémicas y disminuyeron con la respuesta al tratamiento de modo similar a los hallazgos relacionados con el ligando FLT 3 y FEC-GM.

Se publicaron asociaciones específicas de la HCL con tipos diferenciados de antígenos de linfocitos humanos (ALH) y el grado de la enfermedad. En un estudio de 84 pacientes nórdicos, aquellos con compromiso de la piel o el hueso solos presentaron con mayor frecuencia el tipo ALH-DRB1*03 que aquellos con enfermedad multisistémica.[32] En 29 pacientes y 37 miembros de una familia de los Estados Unidos, el tipo Cw7 y el tipo DR4 fueron significativamente más prevalentes entre caucásicos con lesiones óseas solas.[33]

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