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Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)

Versión para profesionales de salud

Presentación de la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez

La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) se presenta, con mayor frecuencia, con una erupción cutánea o una lesión ósea dolorosa. Los síntomas sistémicos de fiebre, pérdida de peso, diarrea, edema, disnea, polidipsia y poliuria se relacionan con el compromiso de un órgano específico y de un solo sistema o presentación de enfermedad multisistémica, como se indica más abajo.

Hay órganos específicos que se consideran en riesgo alto o bajo cuando están comprometidos en la presentación de la enfermedad. Riesgo se refiere al riesgo de mortalidad.

  • Los órganos en riesgo alto son el hígado, el bazo y la médula ósea.
  • Los órganos en riesgo bajo son la piel, los huesos, los pulmones, los ganglios linfáticos, el aparato digestivo, la hipófisis y el sistema nervioso central (SNC).

Los pacientes pueden presentar enfermedad en un órgano solo (HCL monosistémica), que puede comprometer un sitio único (unifocal) o sitios múltiples (multifocal). Los huesos son el sitio orgánico único más frecuente. Con menor frecuencia, la HCL puede comprometer múltiples órganos (HCL multisistémica), que puede incluir un número limitado de órganos o se puede haber diseminado. Las decisiones de tratamiento de los pacientes se basan en los órganos de riesgo alto o riesgo bajo que estén comprometidos y si la HCL se presenta como enfermedad monosistémica o multisistémica. Los pacientes pueden tener HCL dérmica, ósea, de los ganglios linfáticos y la hipófisis en cualquier combinación y todavía se pueden considerar de riesgo bajo de muerte, aunque puede haber un riesgo relativamente alto de consecuencias a largo plazo de la enfermedad.

Presentación de la enfermedad monosistémica

En la HCL monosistémica, como su nombre lo indica, la enfermedad se presenta afectando un solo sitio u órgano, como la piel y las uñas, la cavidad oral, el hueso, los ganglios linfáticos, el timo, la hipófisis y la tiroides.

Piel y uñas

  • Lactantes: el compromiso del cuero cabelludo con seborrea se puede confundir con una etapa prolongada de costra láctea. Los lactantes con HCL también pueden presentar sarpullido generalizado en la piel, que se puede confundir con muchos otros trastornos dérmicos. La HCL dérmica se puede limitar a la piel (enfermedad solo en la piel) o ser parte de la HCL multisistémica. En un informe de 61 casos de 1.069 pacientes neonatos de la base de datos de la Histiocyte Society, casi 60% tenían enfermedad multisistémica y un 72% tenían riesgo de compromiso orgánico.[1]

    La HCL solo en la piel, que se conoce tradicionalmente como Hashimoto-Pritzer, se puede autolimitar en la medida en que las lesiones desaparezcan sin necesidad de tratamiento en el primer año de vida. Solo se administra tratamiento en presencia de sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragia. Es importante que estos pacientes se observen con cuidado, ya que la HCL solo en la piel también puede avanzar en cuestión de semanas o meses a enfermedad multisistémica de riesgo alto, que puede poner en peligro la vida.[2-4]

    En una revisión de pacientes que presentaron HCL solo en la piel en los 3 primeros meses de vida, se compararon los hallazgos clínicos e histopatológicos de 21 niños cuya HCL en la piel retrocedió, con los de 10 niños en quienes no retrocedió. Los pacientes con enfermedad regresiva tenían lesiones distales que aparecieron en los 3 primeros meses de vida y eran pápulas necróticas o máculas hipopigmentadas. Los pacientes sin enfermedad regresiva que necesitaron terapia sistémica fueron más a menudo intertriginosos. Los estudios inmunohistoquímicos no revelaron ninguna diferencia en la interleucina (IL)-10, Ki-67 ni en la expresión de la E-caderina, ni en el número T-reg entre los dos grupos clínicos.

  • Niños y adultos: los niños y los adultos pueden padecer un exantema papular rojo en la ingle, el abdomen, la espalda o el tórax que se asemeja a un exantema por cándida difusa. El compromiso seborreico del cuero cabelludo se puede confundir con un caso grave de caspa en los individuos mayores. Las lesiones ulcerosas detrás de las orejas, que comprometen el cuero cabelludo, debajo de las mamas o los genitales, o la región perianal, a menudo se diagnostican erróneamente como infecciones bacterianas o fúngicas. Las lesiones vesiculares se pueden observar y es necesario diferenciarlas de las lesiones herpéticas.

    El compromiso de las uñas es un hallazgo poco común que se puede presentar como un sitio único o con otros sitios comprometidos por la HCL. Hay ranuras, longitudinales descoloridas y pérdida de tejido de la uña. Esta afección suele responder a los tratamientos habituales de la HCL.[5]

Cavidad oral

En la boca, los síntomas que se presentan incluyen hipertrofia gingival y úlceras en el paladar blando o duro, la mucosa bucal, o la lengua y los labios. Los dientes hipermóviles (dientes flotantes) y la pérdida dental, con frecuencia, indican compromiso del hueso subyacente.[6,7] Las lesiones de la cavidad oral pueden preceder la aparición de HCL en cualquier otro sitio.

Huesos

La HCL se puede presentar en cualquier hueso del cuerpo, aunque a menudo se salvan las manos y los pies. Los sitios de la HCL en los niños pueden ser los siguientes:

  • Lesión lítica del cráneo: el sitio más frecuente de la HCL en los niños es una lesión lítica de la cúpula craneal,[8] que puede ser asintomática o dolorosa. A menudo está rodeada de una masa de tejido blando que se puede extender internamente para incidir en la duramadre.
  • Fémur, costillas, húmero y vértebras: otros sitios esqueléticos que están más frecuentemente comprometidos son el fémur, las costillas, el húmero y las vértebras. Las lesiones de la columna vertebral pueden incluir cualquier vértebra, aunque el compromiso de las vértebras cervicales es sumamente común y las lesiones de la columna vertebral frecuentemente se relacionan con otras lesiones óseas. Las lesiones de la columna vertebral pueden producir el colapso del cuerpo vertebral (vértebra plana). Las lesiones vertebrales con diseminación hasta el tejido blando se presentan a menudo con dolor y se pueden presentar con déficits neurológicos importantes,[9] una indicación de la urgencia de una exploración con imaginología por resonancia magnética (IRM).
  • Huesos con riesgo del SNC: la proptosis de una masa de HCL en la órbita se asemeja a rabdomiosarcomas, el neuroblastoma y los tumores grasos benignos del ojo.[10]

    Las lesiones de los huesos faciales, o de las fosas craneales anteriores o medias (por ejemplo, temporal, orbital, esfenoidal, etmoide o cigomática) con extensión tumoral intracraneal comprenden un grupo de riesgo del SNC. Estos pacientes tienen riesgo triple de diabetes insípida y otras enfermedades del SNC. Dado el mayor riesgo de diabetes insípida, se recomienda administrar tratamiento a estos pacientes.

Ganglios linfáticos y timo

Los ganglios cervicales son los afectados con mayor frecuencia y pueden ser racimos apelotonados blandos o duros con linfedema acompañante. Un timo agrandado o un compromiso del ganglio mediastínico pueden imitar un proceso infeccioso y puede causar síntomas similares al asma. En consecuencia, se indica la biopsia con cultivo para estas presentaciones. El compromiso mediastínico es poco frecuente (<5%) y, a menudo, se presenta con molestias respiratorias, síndrome de la vena cava superior, o tos y taquipnea. La supervivencia a 5 años es de 87% y las muertes se atribuyen, en mayor medida, al compromiso hematológico.[11]

Hipófisis

La parte posterior de la hipófisis y el tallo hipofisario puede estar afectada en los pacientes con HCL y ocasionar diabetes insípida central. (Para mayor información, consultar la sección Endocrina y en Presentación de la enfermedad multisistémica). Un compromiso de la hipófisis anterior a menudo resulta en un fallo del crecimiento y la maduración sexual. En escasas ocasiones, el compromiso hipotalámico puede causar obesidad mórbida.

Tiroides

Se tienen informes de afectación de la tiroides en la HCL. Entre los síntomas tenemos un agrandamiento masivo de la tiroides, hipotiroidismo y síntomas respiratorios.[12]

Presentación de la enfermedad multisistémica

En el caso de la HCL multisistémica, la enfermedad se presenta en múltiples órganos o sistemas corporales como hueso, sistema abdominal/gastrointestinal (hígado y bazo), pulmón, médula ósea, sistema endocrino, ojo, SNC, piel y ganglios linfáticos.

Huesos y otros sistemas orgánicos

Los pacientes de HCL pueden presentar múltiples lesiones óseas como en un sitio único (lesiones óseas multifocales en un solo sistema) o lesiones óseas con otros sistemas orgánicos comprometidos (multisistémica que incluye el hueso). En una revisión de pacientes con lesiones óseas multifocales en un sitio único y de pacientes con lesiones multisistémicas que incluyen el hueso tratados en el estudio japonés de HCL (JLSG-02), se encontró que los pacientes en el grupo de lesiones multisistémicas que incluyen el grupo óseo tenían mayores probabilidades de tener lesiones en el hueso temporal, el hueso mastoideo/hueso pétreo del oído, el hueso de la órbita y el hueso cigomático (riesgo del SNC).[13] Los pacientes del grupo con lesiones multisistémicas que incluyen el hueso tuvieron una incidencia mayor de diabetes insípida, correlacionada con una frecuencia más alta de lesiones en los huesos faciales indicados. No hubo ninguna diferencia en el resultado del tratamiento, que fue más intensivo en el estudio JLSG 02 que en el LCH-II.

Sistema abdominal/gastrointestinal

En el caso de la HCL, el hígado y el bazo se consideran órganos de riesgo alto y el compromiso de estos órganos afecta el pronóstico. Compromiso en este contexto significa que el hígado y el bazo se agrandan por infiltración directa de las células de HCL o como un fenómeno secundario de exceso de citocinas, que causan la activación de macrófagos o la infiltración de linfocitos alrededor de vías biliares. Las células de HCL tienen un portal (vía biliar) de trofismo que puede provocar daño biliar y esclerosis ductal. Una biopsia hepática percutánea (periférica) puede no diagnosticar el infiltrado que tiende a ser más central en el hígado, pero mostrará los efectos obstructivos aguas arriba de la oclusión biliar distal. El aumento del volumen del hígado puede estar acompañado de disfunción, lo que conduce a una hipoalbuminemia con ascitis, hiperbilirrubinemia y deficiencias en el factor de coagulación. La ecografía, la tomografía computarizada (TC) o las IRM del hígado mostrarán hipoecos o una intensidad de señal baja a lo largo de las venas portas o las vías biliares cuando la HCL compromete el hígado.[14]

Hígado (colangitis esclerosante)

Algunas de las más graves complicaciones de la HCL hepática son la colestasis y la colangitis esclerosante.[15] Estas habitualmente se presentan meses después de la presentación inicial pero, en ocasiones, pueden estar presentes en el momento del diagnóstico. La mediana de edad de los niños con esta forma de HCL es de 23 meses.

Los pacientes con HCL hepática se presentan con hepatomegalia o hepatoesplenomegalia y, concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, transaminasas hepáticas y gama glutamil transpeptidasa. Dado que la ecografía o el colangiograma por IRM pueden ser útiles para diagnosticar esta complicación, la biopsia hepática es actualmente la única forma definitiva de determinar la presencia de HCL activa o fibrosis hepática. A menudo, los resultados de la biopsia muestran linfocitos y efectos obstructivos biliares sin células de HCL. Se pueden presentar células peribiliares de HCL y, en escasas ocasiones, masas nodulares de HCL. Se piensa que las citocinas, como el factor de crecimiento trasformante β (TGF-β), elaboradas por los linfocitos durante la fase activa de la enfermedad, conducen a fibrosis y esclerosis alrededor de las vías biliares.[16]

De los niños con colangitis esclerosante, 75% no responderán a la quimioterapia porque la HCL ya no está activa, pero la fibrosis y la esclerosis permanecen. El trasplante de hígado es el único tratamiento alternativo cuando empeora la función hepática. En una serie con 28 niños sometidos a trasplante de hígado, 78% sobrevivió y 29% tuvo una recidiva de HCL, pero solo dos casos de HCL recidivante se presentaron en el hígado trasplantado, aunque se han notificado otros casos desde que se publicaron los datos iniciales.[17] Si fuera posible, la HCL activa debe controlar antes del trasplante. Los pacientes que se someten a un trasplante de hígado por HCL podrían tener una incidencia más alta de enfermedad linfoproliferativa después del trasplante.[18]

Bazo

La esplenomegalia masiva puede conducir a citopenias debido al hiperesplenismo y puede causar compromiso respiratorio. La esplenectomía proporciona normalmente solo un alivio transitorio de las citopenias, ya que el aumento del tamaño del hígado y la activación reticuloendotelial causan el secuestro y la destrucción de las células sanguíneas de la sangre periférica. Aunque con poca frecuencia, se notificó la infiltración de la HCL del páncreas y los riñones.[19] La esplenectomía solo se realiza como una medida para salvar la vida.

Otras manifestaciones gastrointestinales

Se informó sobre pacientes con diarrea, hematoquezia, fístulas perianales o malabsorción.[20,21] El diagnóstico del compromiso gastrointestinal por una HCL es difícil por el compromiso irregular. Habitualmente se necesita realizar un examen endoscópico cuidadoso que incluya biopsias múltiples.

Pulmones

En la HCL, el compromiso pulmonar es menos frecuente en los niños que en los adultos, porque el tabaquismo en estos últimos es un factor etiológico clave.[22] El carácter quístico/nodular de la enfermedad refleja la destrucción del tejido del pulmón inducida por la citocina. En su forma clásica, la enfermedad es simétrica y predomina en los campos pulmonares superiores y medios, pasa por alto el ángulo costofrénico y produce una imagen muy característica en la tomografía computarizada de alta resolución.[23] La confluencia de los quistes puede conducir a la formación de ampollas y un neumotórax espontáneo puede ser el primer signo de HCL en el pulmón, aunque los pacientes se pueden presentar con taquipnea o disnea. En último término, la fibrosis muy difundida y la destrucción del tejido del pulmón pueden conducir a insuficiencia pulmonar grave. El descenso de la capacidad de difusión también puede anunciar la aparición de hipertensión pulmonar.[24] La fibrosis ampliamente diseminada y la reducción de la capacidad de difusión son mucho menos comunes en los niños. En los niños pequeños con enfermedad difusa, el tratamiento puede detener el avance de la destrucción tisular y los mecanismos normales de reparación pueden restaurar algunas funciones, aunque la cicatrización o, incluso, los quistes inactivos residuales se pueden continuar observando en estudios radiológicos.

El compromiso pulmonar está presente en aproximadamente 25% de los niños con HCL multisistémica de riesgo bajo y riesgo alto.[25] Sin embargo, un análisis multivariado de la enfermedad pulmonar en la HCL multisistémica no mostró que la enfermedad pulmonar fuera un factor pronóstico independiente, con una tasa de supervivencia general a 5 años de 94 versus 96% para aquellos con compromiso pulmonar o sin este.[26]

Médula ósea

La mayoría de los pacientes con compromiso de la médula ósea son niños pequeños con enfermedad difusa en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la piel que se presentan con trombocitopenia y anemia significativas, con neutropenia o sin esta.[27] Otros tienen solo citopenias leves y se encuentra que tienen un compromiso de la médula ósea por HCL mediante un análisis inmunohistoquímico sensible o citometría de flujo de la médula ósea.[28] Un contenido alto de macrófagos de la médula ósea puede oscurecer las células de HCL.[29] Los pacientes de HCL que se consideran en riesgo muy alto a veces se presentan con hemofagocitosis que afecta la médula ósea.[30] El entorno de citocinas que conduce a la HCL probablemente sea responsable por el epifenómeno de la activación de macrófagos la cual, en los casos más graves, se presenta con manifestaciones típicas de linfohistiocitosis hemofagocítica, como citopenia e hiperferritinemia.

Sistema endocrino

La diabetes insípida causada por el daño inducido de la HCL a las células que secretan la hormona antidiurética de la hipófisis posterior es la manifestación endocrina más frecuente de la HCL.[31] Las exploraciones con IRM habitualmente muestran nodularidad o engrosamiento del tallo hipofisario y pérdida de la mancha hipofisaria brillante en las imágenes T2 ponderadas. Las biopsias de la hipófisis se realizan con poca frecuencia y habitualmente solo cuando el tallo es mayor de 6,5 mm o hay una masa hipotalámica.[32] La enfermedad hipofisaria se relaciona, con frecuencia, con otros sitios de compromiso; a fin de evitar una biopsia de la hipófisis, se puede tomar una biopsia de estos sitios para realizar un diagnóstico.

Alrededor de 4% de pacientes de HCL presentaron síntomas idiopáticos aparentes de diabetes insípida antes de la identificación de otras lesiones producidas por la HCL. En un informe de niños con diabetes insípida central idiopática, se mostró que, con el tiempo, 19% presentaron manifestaciones de HCL.[33] Aproximadamente 50% de los pacientes con diabetes insípida aislada como la manifestación inicial de HCL tuvo deficiencias en la hipófisis anterior en el momento del diagnóstico o las presentó en los 10 años a partir del inicio de la diabetes insípida.[34,35] Estas incluyeron amenorrea secundaria, panhipopituitarismo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipoadrenalismo y anomalías gonadotrópicas.

Los pacientes con diabetes insípida por HCL tienen 50 a 80% de probabilidades de presentar otras lesiones que diagnostican HCL en el primer año a partir de su inicio, incluidos los huesos, los pulmones y la piel.[32,34] En un estudio de 589 pacientes de HCL, se halló que el riesgo a 10 años de compromiso pituitario fue de 24%.[31] No se observó ninguna disminución de la incidencia de diabetes insípida en pacientes tratados con quimioterapia, aunque esto puede reflejar la longitud de la terapia o el número de fármacos utilizados.[32] El German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter, DAL) Group encontró una incidencia acumulada de 12%.[36,37] La diabetes insípida siguió al diagnóstico inicial de HCL después de una mediana de 1 año y la deficiencia de la hormona del crecimiento se presentó cinco años después. La incidencia de diabetes insípida fue menor en los pacientes que se trataron con regímenes quimioterapéuticos más intensivos en los estudios japoneses JLSG-96 y JLSG-02 (8,9% para los pacientes multisistémicos) que en los estudios LCH-I y LCH-II (14,2%).[37-40] De los pacientes con diabetes insípida, 56% presentará deficiencias de la hormona hipofisaria anterior (hormonas del crecimiento, tiroidea o estimulante de las gónadas) en los 10 años a partir de su inicio. La diabetes insípida se presenta en 11% de los pacientes tratados con quimioterapia multifarmacológica y hasta en 50% de aquellos tratados con menos intensidad.[35,41]

Los pacientes con enfermedad multisistémica y compromiso craneofacial en el momento del diagnóstico, en particular de la órbita, el mastoides y los huesos temporales, conllevaron un aumento significativo del riesgo de presentar diabetes insípida durante su evolución (riesgo relativo: 4,6), con 75% de los pacientes con diabetes insípida que presentaban estas lesiones óseas de riego del SNC.[36] El riesgo aumentó cuando la enfermedad permaneció activa durante un período más largo o se reactivó. El riesgo de diabetes insípida en esta población 15 años después del diagnóstico fue de 20%.

Ocular

Aunque poco frecuente, se han presentado varios casos de compromiso ocular por HCL que, a menudo, conducen a la ceguera. Los pacientes pueden tener otros sistemas orgánicos comprometidos y la HCL ocular puede no responder bien a la quimioterapia convencional.[10]

Sistema nervioso central

Manifestaciones de la enfermedad del sistema nervioso central

Los pacientes de HCL pueden adquirir lesiones masivas en la región hipotalámica-hipofisaria, los plexos coroidales, la materia gris o la materia blanca.[42] Estas lesiones contienen células de HCL CD1a-positivas y linfocitos CD8-positivos y son, en consecuencia, lesiones activas de HCL.[43]

Los pacientes con tumores hipofisarios grandes (>6,5 mm) presentan un riesgo más alto de disfunción hipofisaria anterior y HCL del sistema nervioso central (SNC) neurodegenerativa.[44] Un estudio retrospectivo de 22 pacientes encontró que todos presentaron señales radiológicas de HCL del SNC neurodegenerativa las cuales se detectaron en una mediana de 3 años y 4 meses luego del diagnóstico de LCH que empeoró en 19 pacientes. Cinco presentaron disfunción neurológica. Dieciocho de 22 pacientes presentaron disfunción hipofisaria anterior y 20 presentaron diabetes insípida. En 21 pacientes se presentó deficiencia de la hormona del crecimiento; en 10 pacientes se presentó una deficiencia de la hormona luteinizante o de la hormona estimulante del folículo; y en 10 pacientes se presentó deficiencia de la hormona tiroidea.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central por histiocitosis de células de Langerhans

Un síndrome neurodegenerativo que se manifiesta por disartria, ataxia, dismetría y, a veces, cambios en el comportamiento se presenta entre 1 y 4% de los pacientes de HCL. Estos pacientes pueden padecer una disfunción neuropsicológica grave con temblores, alteraciones en la marcha, ataxia, disartria, cefaleas, alteraciones visuales, problemas cognitivos y conductuales, y psicosis. Los resultados de la exploración con IRM de estos pacientes muestran hiperintensidad del núcleo dentado y la materia gris del cerebelo en imágenes sopesadas mediante T2 o de lesiones hiperintensas de los ganglios basales en las imágenes ponderadas T1 o atrofia del cerebelo.[45] Los resultados radiológicos pueden preceder a la aparición de síntomas por muchos años o encontrarse en forma fortuita. Se publicó un estudio de 83 pacientes de HCL a quienes se les realizó por lo menos dos estudios mediante IRM del cerebro para evaluar lesiones craneofaciales, diabetes insípida u otras deficiencias endocrinas de síntomas neuropsicológicos.[46] Cuarenta y siete de los 83 pacientes (57%) exhibieron cambios neurodegenerativos radiológicos en una mediana de 34 meses a partir del diagnóstico. De los 47 pacientes, 12 (25%) presentaron deficiencias neurológicas clínicas entre 3 y 15 años después del diagnóstico de HCL. De los 47 pacientes, 14 tenían déficits sutiles en la memoria auditiva a corto plazo.

Se publicó un estudio sobre las consecuencias permanentes relacionadas con el SNC (déficits neuropsicológicos) en 14 de 25 pacientes de HCL que se observaron durante una mediana de 10 años.[47] Siete de estos pacientes tenían diabetes insípida y cinco presentaron pruebas radiográficas de cambios neurodegenerativos del SNC por HCL.[47] Los pacientes con lesiones craneofaciales tuvieron desempeño y coeficientes de inteligencia verbal inferiores que aquellos con otras lesiones por HCL.

La evaluación histológica de estas lesiones neurodegenerativas muestra una infiltración prominente de células T, habitualmente en ausencia de células dendríticas CD1a positivas junto con activación glial y gliosis. La forma neurodegenerativa de la enfermedad se ha comparado con una respuesta inflamatoria paraneoplásica.[43]

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  • Actualización: 3 de julio de 2014