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Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 21 de febrero de 2014

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez

Opciones de tratamiento estándar por órgano, sitio o sistema afectado
        Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (sistema único o multisistémica)
        Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto
        Tratamiento de la enfermedad en el sistema nervioso central
        Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans de sistema único y multisistémica
Opciones de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez que ya no se consideran eficaces
Evaluación de la respuesta al tratamiento
Ensayos clínicos en curso

De acuerdo con el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) puede incluir cirugía, radioterapia o medicamentos orales, tópicos e intravenosos. La duración recomendada para el tratamiento es de seis meses para los pacientes que necesitan quimioterapia por el compromiso del hueso, la piel o los ganglios linfáticos. Para los pacientes con compromiso del hígado, el bazo, la médula ósea o el pulmón, el tratamiento se basa más en los ensayos del German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) Group, en los que se trató a los pacientes por un año y tuvieron menos recaídas (29%) que en los ensayos LCH-I y LCH-II, en los que los pacientes recibieron seis meses de tratamiento y tuvieron una probabilidad de recaída de 50%.[1] Ensayos futuros evaluarán si la administración más prolongada de tratamiento reducirá la incidencia de reactivaciones y efectos secundarios.

Es preferible que, siempre que sea posible, los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico de modo que se puedan lograr más rápidamente los avances en el tratamiento, mediante el uso de recomendaciones basadas en datos probatorios para asegurar una atención óptima. La información en inglés sobre ensayos clínicos de la HCL infantil está disponible en la página de Internet de la Histiocyte Society.

Opciones de tratamiento estándar por órgano, sitio o sistema afectado

El tratamiento estándar de la HCL se elige mejor cuando se fundamenta en datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener HCL que afecta solo la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudiaron en esos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas se basan en series de casos que carecen de la solidez en que se fundamentan los datos probatorios de los ensayos.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (sistema único o multisistémica)

Compromiso aislado de la piel
  • Observación.

  • Esteroides tópicos,[2] aunque embargo, las cremas esteroides tópicas rara vez son eficaces.

  • Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante seis meses.[3]

  • Talidomida oral: 50 a 200 mg por noche.[4]

  • La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno es eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas grandes de piel.[5,6]

  • Psoraleno y radiación ultravioleta de onda larga (PUVA).[7]

Lesiones craneal únicas en la región frontal, parietal u occipital o lesión única en cualquier otro hueso
  • Curetaje solo curetaje más inyección de metilprednisolona o se podría usar radioterapia.[8,9]; [10][Grado de comprobación: 3iiiA] Las lesiones óseas por la HCL podrían no necesitar de una escisión completa porque esta solo aumenta el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo.
Lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario

La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y de otros problemas a largo plazo, aunque la eficacia y la duración óptima de la terapia todavía se necesitan probar en un ensayo prospectivo.[11]

  • Doce meses de vinblastina y prednisona (basado en los resultados comparativos indicados más arriba en relación con los ensayos DAL-HX frente a los estudios LCH-I y LCH-II); vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. Prednisona diaria (40 mg/m2) durante cuatro semanas; luego se disminuye durante dos semanas. Después, la prednisona se administra durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con las inyecciones de vinblastina.[11]

  • Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con el hueso unifocal aun en los huesos de riesgo del sistema nervioso central (SNC). Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[12] Ninguno de estos pacientes presentaron diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50% de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10% de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 apoya el tratamiento para prevenirla en los pacientes con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[13,14] No obstante, se debe notar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y que la duración del tratamiento fue de 12 meses. Con todo, el grupo de estudio del SNC de la Histiocyte Society cree que la prevención de consecuencias devastadoras de la enfermedad del SNC y el sistema endocrino con una toxicidad relativamente baja vale la pena, al mismo tiempo que reconoce que el grado de comprobación general es bajo (Grado de comprobación: 3iii) y que son necesarios estudios prospectivos.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso
  • La radioterapia se indica en pacientes con lesiones óseas de las vértebras o cuello del fémur que corren riesgo de colapso o fractura.[15,16] La radioterapia de dosis bajas se puede usar para promover la resolución en una lesión aislada vertebral o del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que habitualmente no se indica quimioterapia (lesión en un único hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (700–1.000 cGy) la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el cerebro o cualquier placa de crecimiento.

  • Cuando se presente inestabilidad de las vértebras cervicales y síntomas neurológicos, se pueden necesitar soportes o fusión vertebral.[17] Los pacientes con diseminación hasta el tejido blando de lesiones vertebrales por lo general se tratan de forma exitosa con quimioterapia.[18][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Lesiones óseas múltiples o combinaciones de piel, ganglio linfático o hipófisis, con lesiones óseas o sin estas
  • Vinblastina y prednisona: seis meses de tratamiento con vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. La prednisona (40 mg/m2) se administra diariamente durante cuatro semanas; luego, se disminuye durante dos semanas. Después, se administra la prednisona durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18% con un régimen multifarmacológico durante seis meses frente a una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80% con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[19] Un análisis integral de los ensayos clínicos de la DAL and Histiocyte Society reveló una tasa de reactivación de 46% a 5 años.[20][Grado de comprobación: 3iii] La mayoría de las reactivaciones fueron en el hueso, la piel u otros sitios no riesgosos.

  • El pamidronato también es eficaz para tratar lesiones óseas por HCL.[21] En una encuesta a escala nacional del Japón se describió a 16 niños tratados con bisfosfonatos para la HCL ósea. Todos tenían enfermedad ósea; ninguno tenía enfermedad en un órgano de riesgo. La mayoría recibió seis ciclos del pamidronato a 1 mg/kg/ciclo en intervalos de cuatro semanas. En 12 de los 16 pacientes, desaparecieron todas las lesiones activas incluso de la piel (n = 3) y los tejidos blandos (n = 3). Ocho permanecieron si enfermedad en el momento de una mediana de 3,3 años.[22]

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Bazo, hígado y médula ósea (puede incluir o no la piel, el hueso, el ganglio linfático, pulmón o la hipófisis)
  • La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado, la médula ósea (órganos de riesgo alto) se basa en los estudios LCH-I, LCH-II y DAL-HX 83 y varía desde seis meses (LCH-I y LCH-II) a un año (DAL-HX-83).[11,14] En los estudios LCH-II y HISTSOC-LCH-III, el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba para la enfermedad multifocal ósea, pero se agregó 6-mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo. El estudio LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina, o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[23][Grado de comprobación: 1iiA]

    No hubo una significación estadística en los resultados (respuesta a las seis semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos tratamientos. En consecuencia, el etopósido no se usó en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society. Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se observó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano de riesgo. Aunque polémica, una comparación entre los pacientes de los ensayos HCL-I y HCL-II indicó que un aumento en la intensidad del tratamiento promovió respuestas tempranas adicionales y redujo la mortalidad.

    Es importante notar que esos estudios incluyeron a los pulmones como órganos de riesgo alto. Sin embargo, análisis subsiguientes mostraron que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[24]

  • El Japan LCH Study Group (JLSG) notificó tasas de respuesta y supervivencia general a 5 años de 78 y 95%, respectivamente, para pacientes con enfermedad multisistémica tratados en el ensayo JLSG-96 trial (régimen de inducción de seis semanas de citarabina, vincristina y prednisolona seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso). Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen de rescate de una combinación intensiva de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[25]

    El hallazgo importante de este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios previos del JLSG y el estudio LCH-II; ello se atribuyó al cambio temprano a la terapia de rescate de los pacientes con enfermedad que no respondía, la mejora de la terapia de rescate y a mejores cuidados médicos de apoyo.[25]

  • El estudio LCH-III asignó de manera aleatorizada a los pacientes afectados con un riesgo orgánico a recibir velban/prednisona/6-mercaptopurina o velban/prednisona/6-mercaptopurina más metotrexato (intravenoso durante la fase de inducción y oral en la fase de continuación).[26] La tasa de respuesta a los 6 y las 12 semanas y la supervivencia en general no mejoró; sin embargo, hubo un aumento significativo de toxicidades en grado 3 y grado 4 en pacientes que recibieron metotrexato.

    Los pacientes sin riesgo de presentar compromiso de un órgano, quienes fueron asignados de manera aleatorizada por 12 meses para recibir velban/prednisona, presentan una menor tasa de reactivación a 5 años (37%) que los pacientes que recibieron solo 6 meses de tratamiento (54%; P = 0,03) y los pacientes tratados con el programa de 6 meses tradicional (52% [LCH-I] y 48% [LCH-II]; P < 0,001).

Tratamiento de la enfermedad en el sistema nervioso central

Aunque la HCL del SNC surge inicialmente en áreas donde la barrera hematocerebral es deficiente, los medicamentos que cruzan la barrera hematocerebral, como la cladribina (2-CdA) u otros análogos nucleósidos como la citarabina, parecen ser la mejor opción para las lesiones activas de la HCL en el SNC.

  • El tratamiento de lesiones masivas con cladribina (2-CdA) resultó eficaz en 13 casos notificados.[27,28]; [29][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las lesiones masivas incluyeron el aumento de volumen del eje hipotalámico-pituitario, lesiones masivas del parénquima y compromiso leptomeníngeo. Las dosis de 2-CdA variaron entre 5 y 13 mg/m2 administradas con frecuencias variables.[29][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • Los pacientes de HCL con lesiones nodulares en la región hipofisaria hipotalámica, plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca, podrían responder a la quimioterapia.[30,31] El tratamiento con vinblastina con corticoesteroides o sin estos para pacientes con lesiones nodulares del SNC (20 pacientes; sobre todo hipofisaria) mostraron respuesta objetiva en 15 pacientes donde 5 de 20 pacientes mostraron respuesta completa y 10 de 20 pacientes mostraron una respuesta parcial.

  • Para el tratamiento del síndrome degenerativo del SNC por HCL, se usó dexametasona, 2-CdA, ácido retinoico, inmunoglobulina intravenosa (IgIV) infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta.[29][Grado de comprobación: 3iiiDiii]; [32-36] El ácido retinoico se administró en una dosis de 45 mg/m2 diaria durante seis semanas, luego durante dos semanas por mes durante un año.[32] La IgIV (400 mg/m22) se administró mensualmente y la quimioterapia con prednisolona oral o sin esta, metotrexato intravenoso y 6-mercaptopurina oral se administró durante por lo menos un año.[33] Los hallazgos de las pruebas de imágenes por resonancia magnética (IRM) fueron estables, pero la eficacia clínica fue difícil de juzgar ya que se notificó que los pacientes no experimentaron una evolución de sus síntomas neurológicos. En un estudio en el que se usó citarabina con vincristina o sin esta, se notificaron mejoras en los hallazgos clínicos y de IRM.[35][Grado de comprobación: 3iiiC] Se realizó un seguimiento de 7 de 8 pacientes durante más de dos años después de la interrupción de la terapia y se obtuvieron hallazgos neurológicos y radiográficos estables.

    En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, los pacientes recibieron 100 mg/m2 de citarabina diarios los días 1 y 5 de la inducción, y 150 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada dos semanas durante seis meses). De los 19 pacientes, 3 presentaron enfermedad neurodegenerativa, en forma similar a la experiencia de los estudios de la Histiocyte Society.[25]

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans de sistema único y multisistémica

Se ha informado sobre una reactivación de la HCL luego de una respuesta completa; lo que por lo general se presenta durante los 9 a 12 meses después de terminar el tratamiento.[37] El porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 17,4% para la enfermedad en un solo sitio; 37% para la enfermedad multifocal de sistema único; 46% para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo); y 54% en pacientes con implicación de riesgo en los órganos. De las reactivaciones, 46% se presentaron en los huesos, 11% en los oídos, 9% en la piel y 7% presentaron diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas en los ganglios linfáticos, médula ósea u órganos en riesgo.[37] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgos y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que varió de 9 a 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o pulmonares.[37]

En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la DAL y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46% a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se presentaron en un plazo de dos años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44%, igual en un plazo de dos años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que inicialmente estaban en el grupo de riesgo alto (lo que significa que tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico original).[20][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que respondieron inicialmente al tratamiento, fueron en el hueso, la piel u otros sitios no riesgosos.

El porcentaje de reactivaciones fue casi idéntico en el ensayo japonés [25][Grado de comprobación: 1iiA] y el ensayo HCL-II [23] (45 y 46%, respectivamente). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. Ambos estudios, el DAL-HX y el japonés, llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños pequeños y lactantes menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate de quienes no respondieron, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto.

Opciones de tratamiento para la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez que ya no se consideran eficaces

El tratamiento de la HCL en cualquier localización que se usó en el pasado pero que ya no se recomienda incluye la ciclosporina [38] e interferón-α.[39] Tampoco se indica una cirugía extensa. El legrado de una lesión circunscrita al cráneo puede ser suficiente si la lesión no está en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo para el SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares reciban seis meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de desarrollo de la dentición secundaria. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

El uso de la radioterapia para la HCL se redujo significativamente para los pacientes pediátricos y hasta una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único u otra lesiones óseas únicas que comprimen la médula espinal o el nervio óptico y no responden a la quimioterapia.[40]

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La evaluación de la respuesta al tratamiento sigue siendo unos de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL a menos de que haya un área específica a la que se le pueda dar seguimiento clínico o con exploraciones con ecografía, TC o IRM como las lesiones de piel, hepatoesplenomegálicas u otras lesiones masivas. Continúa siendo importante el juicio clínico que incluya la evaluación del dolor u otros síntomas.

Las lesiones óseas pueden tardar meses en curarse y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis alrededor de la periferia de la lesión ósea sugiere curación. Las exploraciones con TC o IRM son útiles para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando relacionada con una lesión ósea, pero no son particularmente útiles para una lesión ósea lítica aislada. Las exploraciones con tecnecio siguen siendo positivas para la curación ósea. Las exploraciones con TEP pueden ser útiles para hacer el seguimiento de la respuesta al tratamiento porque la intensidad de la imagen de una TEP disminuye con la curación de un hueso u otra lesión.[41]

Para los niños o adultos con HCL, las pruebas del funcionamiento pulmonar y las exploraciones con TC de alta resolución son métodos sensibles para detectar la evolución de la enfermedad.[42] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. La centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil en este sentido.[43]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood Langerhans cell histiocytosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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