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Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)

Versión Profesional De Salud
Actualizado: 3 de julio de 2014

Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans en la niñez

Opciones de tratamiento estándar por órgano, sitio o sistema afectado para niños
        Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (monosistémica o multisistémica)
        Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto
        Tratamiento de la enfermedad en el sistema nervioso central
Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces
Evaluación de la respuesta al tratamiento
Ensayos clínicos en curso

De acuerdo con el sitio y el grado de la enfermedad, el tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) puede incluir cirugía, radioterapia o medicamentos orales, tópicos e intravenosos. La duración recomendada para el tratamiento es de 12 meses en los pacientes que necesitan quimioterapia monosistémica para el compromiso de los huesos, la piel o los ganglios linfáticos. En los pacientes con enfermedad multisistémica, tanto de riesgo alto como de riesgo bajo, la tasa de reactivación después de seis meses de tratamiento fue hasta de 50% en los ensayos LCH-I y LCH-II.[1] Con base en los datos de los ensayos del German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) Group, en los que se trató a los pacientes por 1 año y tuvieron menos recaídas (29%),[1] el ensayo LCH-III se diseñó para administrar 12 meses de quimioterapia a todos los pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo alto y para asignar al azar a pacientes con enfermedad multisistémica de riesgo bajo a 6 o 12 meses de tratamiento. En los pacientes con enfermedad de riesgo bajo o de riesgo alto que recibieron 12 meses de tratamiento, la tasa de reactivación se redujo significativamente hasta aproximadamente 30%.[2] En el ensayo LCH-IV se evaluará si la extensión de la duración del tratamiento reduce la incidencia de la reactivación de los efectos tardíos. Aunque este estudio está abierto en varios centros europeos, no lo está en Estados Unidos.

Es preferible que, siempre que sea posible, los pacientes de HCL se inscriban en un ensayo clínico de modo que se puedan lograr más rápidamente los avances en el tratamiento, mediante el uso de recomendaciones basadas en datos probatorios para asegurar una atención óptima. La información en inglés sobre ensayos clínicos de la HCL infantil está disponible en la página de Internet de la Histiocyte Society.

Opciones de tratamiento estándar por órgano, sitio o sistema afectado para niños

El tratamiento estándar de la HCL se elige mejor cuando se fundamenta en datos de ensayos internacionales con un gran número de pacientes. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener HCL que afecta solo la piel, la boca, la hipófisis u otros sitios que no se estudiaron en esos ensayos internacionales. En tales casos, las recomendaciones terapéuticas se basan en series de casos que carecen de la solidez en que se fundamentan los datos probatorios de los ensayos.

Tratamiento de la enfermedad de riesgo bajo (monosistémica o multisistémica)

Compromiso aislado de la piel
  • Observación. Se recomienda la observación en todos los pacientes pediátricos de HCL solo en la piel. Se indica tratamiento solo para la enfermedad sintomática, como sarpullido extenso, dolor, ulceraciones o hemorragias.

  • Esteroides tópicos. Los esteroides de potencia media a alta son eficaces, pero el efecto no suele ser prolongado.[3]

  • Metotrexato oral (20 mg/m2) semanales durante seis meses.[4]

  • Talidomida oral: 50 a 200 mg por noche.[5] La talidomida oral puede ser eficaz tanto en niños como en adultos.

  • La aplicación tópica de mostaza de nitrógeno puede ser eficaz para la HCL cutánea resistente a los tratamientos orales, pero no para la enfermedad que afecta áreas grandes de piel.[6,7]

  • El psoraleno y la radiación ultravioleta A de onda larga (PUVA) y la UVB pueden ser eficaces para la HCL de la piel, pero su uso se limita por la posibilidad de cánceres de piel tardíos, en particular, a los pacientes con tonos claros de piel.[8,9]

Compromiso óseo

Lesiones craneales simples de las regiones frontal, parietal u occipital, o lesiones simples en cualquier otro hueso
  • El curetaje solo es el tratamiento recomendado, en la medida de lo posible, para lesiones óseas aisladas; se puede usar curetaje más inyección con metilprednisolona. La radioterapia de dosis baja es eficaz, pero su uso se limita a los niños con lesiones que amenazan el funcionamiento orgánico.[10,11]; [12][Grado de comprobación: 3iiiA] Las lesiones óseas por la HCL podrían no necesitar de una escisión completa porque esta solo aumenta el tiempo de cicatrización y el riesgo de complicaciones a largo plazo.
Lesiones craneales en los huesos mastoideo, temporal u orbitario

La finalidad de tratar a los pacientes con lesiones craneales aisladas en los huesos mastoideo, temporal u orbitario es disminuir las probabilidades de que se enfermen de diabetes insípida y de otros problemas a largo plazo.[13] La comparación de la incidencia de la diabetes insípida sin terapia sistémica (40%) versus seis meses de vinblastina/prednisona (20%) respalda firmemente el tratamiento de los huesos con riesgo del sistema nervioso central (SNC), incluso cuando se presenta en un solo sitio.[14] No obstante, todavía no se han probado la eficacia de la terapia y la duración óptima del tratamiento en un ensayo prospectivo.

  • Doce meses de vinblastina y prednisona según los resultados del estudio LCH-III: vinblastina semanal (6 mg/m2) durante siete semanas; luego, cada tres semanas para obtener una buena respuesta. Prednisona diaria (40 mg/m2) durante cuatro semanas; luego se disminuye durante dos semanas. Después, la prednisona se administra durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con las inyecciones de vinblastina.[2,13]

  • Hay polémica sobre si es necesaria la terapia sistémica para la primera presentación con HCL del hueso unifocal, aun en los huesos de riesgo del SNC. Los cirujanos otorrinolaringólogos notificaron sobre una serie de pacientes con lesiones orbitarias o mastoideas a los que se les realizó solo curetaje quirúrgico.[15] Ninguno de estos pacientes presentaron diabetes insípida. Sin embargo, al comparar las tasas de incidencia de diabetes insípida entre pacientes que recibieron poca o ninguna quimioterapia (incidencia de 20 a 50% de diabetes insípida) con sus tasas de incidencia notificadas en el ensayo del German-Austrian-Dutch (DAL) Group HX-83 (incidencia de 10% de diabetes insípida en pacientes tratados por HCL), pareciera que el peso de las pruebas del ensayo DAL HX-83 respalda el tratamiento quimioterapéutico para prevenirla en los pacientes con compromiso de los huesos mastoideos, temporales u orbitarios.[16,17] No obstante, se debe notar que en los estudios DAL HX se usaron más fármacos y se trataron pacientes por 12 meses.

Lesiones óseas vertebrales o femorales en riesgo de colapso
  • Solo se puede observar una lesión única del cuerpo vertebral son extensión del tejido blando al espacio extradural.

  • Se puede administrar radioterapia de dosis bajas para promover la resolución en una lesión aislada del cuerpo vertebral o una lesión grande del cuello del fémur con riesgo de fractura, para las que habitualmente no se indica quimioterapia (lesión en un único hueso). A pesar de la dosis baja que se necesita (700–1.000 cGy) la radioterapia se debe usar con cuidado en el área de la glándula tiroidea, el cerebro o cualquier placa de crecimiento.[18]

  • Los pacientes con extensión al tejido blando de las lesiones vertebrales se suelen tratar con éxito mediante quimioterapia,[19][Grado de comprobación: 3iiDiii] pero no parece ser preciso el tratamiento prolongado más allá del período necesario para reducir la masa y cualquier riesgo de la médula espinal. El riesgo de reactivación de una sola lesión ósea fue de solo 9% en una serie grande retrospectiva. [20]

  • Cuando se presente inestabilidad de las vértebras cervicales o síntomas neurológicos, se pueden necesitar soportes o, en escasas ocasiones, fusión vertebral.[21] Los pacientes con diseminación hasta el tejido blando de lesiones vertebrales por lo general se tratan de forma exitosa con quimioterapia.[19][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Lesiones óseas múltiples (hueso multifocal monosistémico)
  • El régimen quimioterapéutico sistémico que se usa con mayor frecuencia es la combinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo HISTSOC-LCH-III, 12 meses de tratamiento con vinblastina semanal (6 mg/m2) por siete semanas; luego, cada tres semanas para quienes tuvieron una buena respuesta.[2] La prednisona (40 mg/m2) se administra diariamente durante cuatro semanas; luego, se disminuye durante dos semanas. Después, se administra la prednisona durante cinco días en dosis de 40 mg/m2 cada tres semanas con inyecciones de vinblastina. Un ciclo corto (<6 meses) de tratamiento con un fármaco único (por ejemplo, prednisona) no es suficiente y el número de recaídas es más alto. Se informó de una tasa de reactivación de 18% con un régimen multifarmacológico por seis meses versus una tasa de reactivación tradicional de 50 a 80% con cirugía sola o con un régimen de tratamiento con un fármaco único.[22]

Lesiones óseas múltiples en combinación con la piel, los ganglios linfáticos o la diabetes insípida (histiocitosis de células de Langerhans multisistémica de riesgo bajo)
  • Combinación de vinblastina y prednisona. Con base en los resultados del ensayo aleatorizado HISTSOC-LCH-III, se administra por 12 meses el mismo régimen quimioterapéutico de vinblastina y prednisona, como se describe anteriormente. Los pacientes sin compromiso de órganos en riesgo que se asignaron al azar a 12 meses de vinblastina/prednisona tuvieron una tasa más baja de reactivación a 5 años (37%) que los pacientes que recibieron solo seis meses de tratamiento (54%; P = 0,03) y los pacientes tratados con planes tradicionales de 6 meses (52% [LCH-I] y 48% [LCH-II]; P < 0,001). La mayoría de las reactivaciones de la enfermedad se presentaron en los huesos, la piel u otros sitios sin riesgo.[2]

  • También han sido eficaces otros regímenes quimioterapéuticos, como los siguientes:
    • Combinación de vincristina, arabinósido de citosina y prednisona.[23] Se ha probado la eficacia de esta combinación como terapia de primera línea o de rescate. Sin embargo, se administra prednisona por un período mucho más corto de lo que se publicó originalmente; en la actualidad, se administra prednisona por 4 a 6 semanas en la fase de inducción y, luego, por 5 días cada 3 semanas con una sola dosis de vincristina y 5 días de arabinósido de citosina en la fase de mantenimiento.

    • Cladribina. La cladribina administrada en dosis de 5 mg/m2/día por 5 días cada 3 semanas en 2 a 6 ciclos puede ser una terapia de rescate eficaz para la enfermedad ósea multisistémica de riesgo bajo. No se recomiendan más de seis ciclos debido al riesgo de citopenia acumulada.

    • El pamidronato también puede ser eficaz para tratar las lesiones óseas de HCL.[24] En un estudio nacional de Japón, se describió a 16 niños tratados con bisfosfonatos para la HCL ósea. Todos tenían enfermedad ósea y ninguno presentaba enfermedad con riesgo orgánico. La mayoría de los pacientes recibieron seis ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de 4 semanas. En 12 de los 16 pacientes, se resolvieron todas las lesiones activas, incluidas las de piel (n = 3) y las de tejido blando (n = 3). Ocho permanecieron sin enfermedad con una mediana de 3,3 años.[25] Se han usado otros bisfosfonatos, como el zoledronato y el alendronato oral, para tratar con éxito la HCL ósea.

Tratamiento de la enfermedad multisistémica de riesgo alto

Bazo, hígado y médula ósea (puede incluir o no piel, hueso, el ganglio linfático, pulmón ohipófisis)
  • La duración estándar del tratamiento para la HCL que compromete el bazo, el hígado, la médula ósea (órganos de riesgo alto) es actualmente de 12 meses, con base en los estudios DAL-HX 83 e HISTSOC-LCH-III.[13,17] En los estudios LCH-II y LCH-III de la Histiocyte Society, el grupo estándar recibió vinblastina y prednisona, como se describió más arriba para la enfermedad multifocal ósea, pero se agregó 6-mercaptopurina a la fase de continuación del protocolo.

  • El LCH-II fue un ensayo aleatorizado para comparar el tratamiento de pacientes con vinblastina, prednisona y mercaptopurina, o vinblastina, prednisona, mercaptopurina y etopósido.[26][Grado de comprobación: 1iiA]

    Los resultados no fueron estadísticamente significativos (respuesta a las seis semanas, probabilidad de supervivencia a 5 años, recaídas y consecuencias permanentes) entre los dos grupos de tratamiento. En consecuencia, no se ha usado el etopósido en los ensayos posteriores de la Histiocyte Society. Sin embargo, en una revisión posterior de los resultados, se notificó una reducción de la mortalidad de los pacientes del grupo de etopósido con compromiso de un órgano en riesgo. Aunque polémica, en una comparación entre los pacientes de los ensayos HCL-I y HCL-II, se indicó que un aumento de la intensidad del tratamiento promovió más respuestas tempranas y redujo la mortalidad.

    Es importante notar que esos estudios incluyeron los pulmones como órganos en riesgo. Sin embargo, en análisis posteriores, se mostró que el compromiso pulmonar carece de importancia pronóstica.[27]

  • En el estudio LCH-III, se asignó al azar a pacientes afectados por órganos en riesgo a vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina o vinblastina/prednisona/6-mercaptopurina más metotrexato (por vía intravenosa en la fase de inducción y por vía oral en la fase de continuación).[2] Las tasas de respuesta a las 6 y 12 semanas y la supervivencia general no mejoraron; sin embargo, aumentaron significativamente las toxicidades de grado 3 y 4 en los pacientes que recibieron metotrexato.

    Una conclusión importante del estudio LCH-III fue que la mortalidad de los pacientes con HCL de grado alto en ambos grupos del estudio se redujo significativamente en comparación con el estudio anterior, LCH-II, aunque se utilizaron los mismos medicamentos en el grupo estándar. Las siguientes son las posibles explicaciones para la reducción de la mortalidad:

    • Una segunda fase de inducción de seis semanas de vinblastina semanal con prednisona administrada tres días a la semana. Esta fase de reinducción se administró a todos los pacientes que no alcanzaron el estado de enfermedad inactiva hacia el final de las seis semanas de la fase de inducción, antes de pasar a los ciclos de mantenimiento de cada tres semanas. La tasa de la enfermedad inactiva aumentó después de la segunda fase de inducción y este ciclo pudo haber desempeñado una función importante en la reducción de la tasa de mortalidad.

    • Mejores cuidados de apoyo.

    • Cambio previo a una estrategia de rescate eficaz para las lesiones que no respondieron.

    Es de notar que, aunque en el estudio LCH-III se mejoró la supervivencia, solo 60% de los pacientes presentó enfermedad inactiva en los órganos de riesgo después de 1 año de tratamiento y de 25 a 29% de los pacientes recayó.

  • El Japan LCH Study Group (JLSG) notificó tasas de respuesta y supervivencia general a 5 años de 78 y 95%, respectivamente, para pacientes con enfermedad multisistémica tratados en el ensayo JLSG-96 trial (régimen de inducción de seis semanas de citarabina, vincristina y prednisolona seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con citarabina, vincristina, prednisolona y dosis bajas de metotrexato intravenoso). Si los pacientes tenían una respuesta precaria al régimen inicial, se los cambiaba a un régimen de rescate de una combinación intensiva de doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina y prednisolona.[28]

    De forma similar al estudio LCH-III, la conclusión importante de este estudio fue la disminución de la mortalidad en comparación con estudios previos del JLSG y el estudio LCH-II. Esto se atribuyó al cambio temprano a una terapia de rescate más eficaz de los pacientes con enfermedad que no respondía y a mejores cuidados médicos de apoyo.[28]

  • Algunos pacientes presentan una "activación macrofágica" de la médula. Esto puede resultar confuso para los médicos, que pueden pensar que el paciente tiene linfohistiocitosis hemofagocítica e HCL. No está claro cuál es el mejor tratamiento de esta manifestación potencialmente mortal porque no tiende a responder bien al tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica estándar. Se pueden considerar clofarabina, anticuerpo anti-CD52 alemtuzumab o trasplante de células madre alogénicas de intensidad reducida.[29]

Tratamiento de la enfermedad en el sistema nervioso central

Lesiones en el sistema nervioso central

Hay tres tipos de lesiones de histiocitosis de células de Langerhans (HCL) en el sistema nervioso central (SNC):

  • Masas o tumores en el cerebro, el cerebelo o el plexo coroideo.
  • Masas en el eje hipotalámico hipofisario que siempre se relacionan con diabetes insípida y, a menudo, con otras endocrinopatías.
  • Síndrome neurodegenerativo. Se presentan señales hiperintensivas de recuperación de la inversión atenuada por líquido (FLAIR) T2, con mayor frecuencia, en la materia blanca cerebelar, la protuberancia, los ganglios basales y, algunas veces, el cerebro.

Los medicamentos que cruzan la barrera hematoencefálica, como la cladribina, u otros análogos nucleosídicos, como la citarabina, se usan para las lesiones activas de HCL en el SNC.

  • El tratamiento de las masas con cladribina surtió efecto en 13 casos notificados.[30,31]; [32][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Las masas incluyeron agrandamiento del eje hipotalámico hipofisario, masas parenquimatosas y compromiso leptomeníngeo. Las dosis de cladribina oscilaron entre 5 y 13 mg/m2, administradas en varias frecuencias.[32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • Los pacientes con HCL y masas en la región hipotalámica hipofisaria, el plexo coroideo, la materia gris o la materia blanca también pueden responder a la quimioterapia estándar para la HCL.[33,34] El tratamiento con vinblastina y corticosteroides o sin estos en pacientes con masas en el SNC (20 pacientes; en su mayoría, hipofisarias) demostró una respuesta objetiva en 15 pacientes; 5 de 20 pacientes mostraron una respuesta completa y 10 de 20 pacientes mostraron una respuesta parcial.

Síndrome neurodegenerativo del sistema nervioso central

Los fármacos que se usan para la HCL activa, como dexametasona y cladribina, junto con otras sustancias, como ácido retinoico, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), infliximab y citarabina, con vincristina o sin esta, se han usado en grupos pequeños de pacientes con resultados mixtos. Muchos de estos fármacos pueden resolver completa o parcialmente los hallazgos radiológicos, pero no se han definido rigurosamente las tasas de respuesta clínica definitiva.[35-39]; [32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

  • Se administró ácido retinoico en una dosis diaria de 45 mg/m2 por 6 semanas, luego por 2 semanas al mes durante 1 año.[35] Se notificó que el estado clínico de los pacientes fue estable.

  • Se administró IgIV (400 mg/m2) mensual con quimioterapia, que consistió en prednisolona oral con metotrexato oral o intravenoso, o sin este y 6-mercaptopurina oral al menos por 1 año.[36] Los hallazgos de las imágenes por resonancia magnética (IRM) fueron estables, pero la eficacia clínica fue difícil de determinar porque se notificó que los síntomas neurológicos de los pacientes no avanzaron.

  • En un estudio en el que se administró citarabina con vincristina o sin esta hasta por 24 meses, se informó sobre una mejora en los hallazgos clínicos y de las IRM en algunos pacientes y la estabilización de la enfermedad en otros.[38][Grado de comprobación: 3iiiC] Se les ha dado seguimiento a 7 de 8 pacientes por más de 8 años después de suspender el tratamiento y han presentado hallazgos neurológicos y radiográficos estables.

  • En el estudio Japan LCH Study Group-96 Protocol, la citarabina no logró prevenir el inicio del síndrome neurodegenerativo. Los pacientes recibieron 100 mg/m2 diarios de citarabina del día 1 al 5 en la fase de inducción y 150 mg/m2 el día 1 de cada ciclo de mantenimiento (cada 2 semanas por 6 meses). De los 91 pacientes, tres presentaron enfermedad neurodegenerativa, similar a la tasa de los estudios de la Histiocyte Society.[28]

Quizás el aspecto más importante del tratamiento de la enfermedad neurodegenerativa es el reconocimiento temprano de la neurodegeneración clínica y la administración de la terapia. En varios países, se realizan estudios en los que se combinan los hallazgos de las IRM con los marcadores de desmielinización del líquido cefalorraquídeo para identificar a los pacientes que necesitan terapia, incluso antes del inicio de los síntomas clínicos.

Opciones de tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil que ya no se consideran eficaces

Los tratamientos que se usaron en el pasado, pero que ya no se recomiendan en los niños con HCL en cualquier sitio, son la ciclosporina [40] y el interferón-α.[41] Tampoco se indica una cirugía extensa. El legrado de una lesión circunscrita al cráneo puede ser suficiente si la lesión no está en las áreas temporales, mastoides u orbitarias (riesgo del SNC). Se recomienda que los pacientes con enfermedades en estos sitios particulares reciban seis meses de terapia sistémica con vinblastina y prednisona. Para las lesiones de la mandíbula, la cirugía extensa puede destruir cualquier posibilidad de desarrollo de la dentición secundaria. La resección quirúrgica de lesiones en la ingle o los genitales está contraindicada porque la quimioterapia puede curar estas lesiones.

El uso de la radioterapia para la HCL se redujo significativamente para los pacientes pediátricos y hasta una dosis baja de radioterapia se debe limitar a lesiones de un cuerpo vertebral único u otra lesiones óseas únicas que comprimen la médula espinal o el nervio óptico y no responden a la quimioterapia.[42]

Evaluación de la respuesta al tratamiento

La evaluación de la respuesta al tratamiento sigue siendo unos de los aspectos más difíciles del tratamiento de la HCL a menos de que haya un área específica a la que se le pueda dar seguimiento clínico o con exploraciones con ecografía, tomografía computarizada (TC) o IRM como las lesiones de piel, hepatoesplenomegálicas u otras lesiones masivas. Continúa siendo importante el juicio clínico que incluya la evaluación del dolor u otros síntomas.

Las lesiones óseas pueden tardar meses en curarse y es difícil evaluarlas con radiografías simples, aunque la esclerosis alrededor de la periferia de la lesión ósea sugiere curación. Las exploraciones con TC o IRM son útiles para evaluar la respuesta de una masa de tejido blando relacionada con una lesión ósea, pero no son particularmente útiles para las lesiones óseas líticas. Las exploraciones con tecnecio siguen siendo positivas para la curación ósea. Las exploraciones con tomografía por emisión de positrones (TEP) pueden ser útiles para hacer el seguimiento de la respuesta al tratamiento porque la intensidad de la imagen de una TEP disminuye con las respuesta de las lesiones y la curación del hueso.[43]

En los niños o adultos con HCL, las pruebas del funcionamiento pulmonar y las exploraciones con TC de alta resolución son métodos sensibles para detectar la evolución de la enfermedad.[44] Los cambios residuales intersticiales que reflejan una fibrosis residual o quistes inactivos residuales se deben diferenciar de la enfermedad activa. La centellografía con un análogo de la somatostatina puede ser útil en este sentido.[45]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés childhood Langerhans cell histiocytosis. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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