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Histiocitosis de células de Langerhans: Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 3 de julio de 2014

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Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans infantil recidivante, resistente o evolutiva

Compromiso recidivante de un órgano de riesgo bajo
        Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica
        Tratamiento de un órgano comprometido de riesgo bajo
Compromiso de un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento
Opciones de tratamiento en evaluación clínica



Compromiso recidivante de un órgano de riesgo bajo

Reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans monosistémica y multisistémica

Se ha informado sobre una reactivación de la histiocitosis de células de Langerhans (HCL) luego de una respuesta completa; lo que por lo general se presenta durante los 9 a 12 meses después de terminar el tratamiento.[1] El porcentaje de pacientes con reactivaciones fue de 9 a 17,4% para la enfermedad en un solo sitio; 37% para la enfermedad multifocal monosistémica; 46% para la enfermedad multisistémica (sin órganos en riesgo); y 54% en pacientes con implicación de riesgo en los órganos. De las reactivaciones, 46% se presentó en los huesos, 11% en los oídos, 9% en la piel y 7% presentó diabetes insípida; un porcentaje más bajo de pacientes presentan recaídas en los ganglios linfáticos, médula ósea u órganos en riesgo.[1] La mediana de reactivación fue de 12 a 15 meses en los pacientes sin riesgos y de 9 meses en los pacientes con riesgo. Un tercio de los pacientes presentaron más de una reactivación que varió de 9 a 14 meses después de la reactivación inicial. Los pacientes con reactivaciones tuvieron más probabilidades de presentar secuelas en los huesos, diabetes insípida u otros problemas endocrinos, de oído o pulmonares.[1]

En una revisión amplia de los ensayos clínicos de la German-Austrian-Dutch (Deutsche Arbeits-gemeinschaft für Leukaemieforschung und-therapie im Kindesalter [DAL]) y la Histiocyte Society, se observó una tasa de reactivación de 46% a 5 años en pacientes con HCL multisistémica, en quienes la mayoría de las reactivaciones se presentaron en un plazo de dos años de la primera remisión. Una segunda reactivación se presentó en 44%, igual en un plazo de dos años de la segunda remisión. El compromiso de órganos en riesgo en estas reactivaciones solo se presentó en aquellos que inicialmente estaban en el grupo de riesgo alto (lo que significa que tenían compromiso del hígado, el bazo o la médula ósea en el momento del diagnóstico original).[2][Grado de comprobación: 3iiiDiii] La mayoría de las reactivaciones, incluso en pacientes con enfermedad de riesgo alto que respondieron inicialmente al tratamiento, fueron en el hueso, la piel u otros sitios no riesgosos.

El porcentaje de reactivaciones fue casi idéntico en el ensayo japonés [3][Grado de comprobación: 1iiA] y el ensayo HCL-II [4] (45 y 46%, respectivamente). No hubo una diferencia estadísticamente significativa en las reactivaciones de los grupos de riesgo alto y riesgo bajo. Ambos estudios, el DAL-HX y el japonés, llegaron a la conclusión de que el tratamiento intensificado aumentó la respuesta rápida, particularmente en niños pequeños y lactantes menores de 2 años y, junto con el cambio rápido a la terapia de rescate de quienes no respondieron, redujo la mortalidad para los pacientes de HCL multisistémica de riesgo alto.

Tratamiento de un órgano comprometido de riesgo bajo

No se ha determinado el tratamiento óptimo para pacientes que sufren una recaída o una recidiva de la HCL. Hay varios regímenes, como los siguientes:

  • Los pacientes con enfermedad ósea recidivante que se presenta meses después de suspender la vinblastina y la prednisona se pueden beneficiar del tratamiento de reinducción con vinblastina semanal y prednisona diaria por seis meses. Si no hay enfermedad activa o muy pocos indicios de esta, se puede cambiar a cada tres semanas, con adición de mercaptopurina en las noches.[5]

  • Un régimen de tratamiento alternativo consiste en vincristina, prednisona y arabinósido de citosina.[6] La dosis de prednisona se redujo a partir de la que se administró en la publicación original.

  • La terapia con bisfosfonato también es eficaz en el tratamiento de las lesiones óseas de HCL recidivantes.[7] En un estudio japonés, la terapia con bisfosfonato logró tratar las lesiones óseas en 12 de 16 pacientes. También se resolvieron las lesiones de HCL de piel y de tejido blando en los pacientes que respondieron. Ninguno de los pacientes presentó enfermedad de órganos en riesgo y la mayoría recibió seis ciclos de 1 mg/kg de pamidronato administrado en intervalos de cuatro semanas. De los 12 pacientes, 8 permanecieron sin enfermedad con una mediana de 3,3 años.[8] Otros bisfosfonatos, como el zoledronato y el alendronato oral, también se han mostrado eficaces en el tratamiento de la HCL ósea.[9,10]

  • La cladribina administrada en dosis de 5 mg/m2/día durante 5 días por ciclo también ha mostrado ser una terapia eficaz para la HCL de riesgo bajo recidivante (HCL ósea multifocal y multisistémica de riesgo bajo) con toxicidad muy baja.[11] Si es posible, la terapia con cladribina debe limitarse a un máximo de seis ciclos para evitar citopenias acumuladas y, posiblemente, prolongadas.

  • En un ensayo de fase II de talidomida en pacientes con HCL (10 pacientes de riesgo bajo, 6 pacientes de riesgo alto) que presentaron fracaso del régimen primario y, al menos, de uno secundario, se demostró que las repuestas completas (4 de 10) y parciales (3 de 10) de los pacientes de riesgo bajo. La remisión completa se definió como la curación de las lesiones óseas en radiografías simples (n = 3) o la resolución completa del sarpullido en la piel (n = 4, incluidos 3 con lesiones óseas que presentaron resolución completa). La respuesta parcial se definió como la curación de la lesión ósea, pero luego, el empeoramiento del sarpullido en la piel que se había resuelto parcialmente. Sin embargo, las toxicidades que limitan la dosis, como neuropatía y neutropenia, pueden limitar la utilidad general de la talidomida.[12] Este fármaco no se administra en un grado significativo a los niños.

  • La clofarabina es una terapia que ha probado ser eficaz en los pacientes con múltiples recaídas en los órganos en riesgo bajo o alto.[13]

Compromiso de un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento

Se indica un plan de tratamiento nuevo cuando un paciente con compromiso multisistémico muestra evolución de la enfermedad después de seis semanas de tratamiento estándar o no tuvo una respuesta parcial después de 12 semanas. Los datos de los estudios del DAL Group indicaron que estos niños tienen una probabilidad de sobrevivir de solo 10%.[14] Los resultados del ensayo de LCH-II revelaron que los pacientes tratados con vinblastina/prednisona que no respondieron bien a la sexta semana tuvieron una probabilidad de supervivencia de 27% en comparación con 52% que tuvieron buena respuesta.[4][Grado de comprobación: 1iiA] En todos los estudios, se indicó que es necesario cambiar temprano a los pacientes con enfermedad de respuesta precaria a estrategias de rescate a las seis semanas para la enfermedad evolutiva y no a más tardar de 12 semanas para aquellos sin al menos una buena respuesta.

Se han probado la cladribina y la 2’-deoxicoformicina como terapias de rescate para la HCL.[11,15]; [16][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En una serie de casos, se informó que los pacientes con reactivaciones múltiples o enfermedad de riesgo alto podrían tratarse eficazmente con cladribina de infusión continua por tres días. De los 10 pacientes de este ensayo, siete no necesitaron más terapia.[17][Grado de comprobación: 3iiiDii]

Los pacientes con un órgano de riesgo alto resistente al tratamiento (hígado, bazo o médula ósea) y con compromiso multisistémico de un órgano de riesgo bajo resistente al tratamiento, se trataron con un protocolo intensivo de leucemia mieloide aguda. El cambio rápido a la terapia con cladribina o citarabina pareció mejorar la supervivencia general (SG).[18]; [19][Grado de comprobación: 3iiiDii]; [20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Este es un régimen muy intensivo y exige que los médicos puedan tratar infecciones y complicaciones metabólicas. Las respuestas se pueden demorar.

Se informó que seis pacientes con HCL multiorgánica resistente a otros fármacos, incluida la cladribina, respondieron al tratamiento con clofarabina.[21]; [22][Grado de comprobación: 3iiiDii] Otros 11 pacientes con enfermedad multisistémica recidivante de riesgo alto y bajo tuvieron una SG de 90%.[13] Si se confirmara en ensayos prospectivos, la toxicidad reducida de este régimen, comparada con la combinación de cladribina/citarabina, podría ser ventajosa a pesar del costo del fármaco.

Se utilizó el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) para pacientes con compromiso multisistémico de órganos de riesgo alto resistente a la quimioterapia.[7,23-25] El uso de condicionamiento de intensidad reducida, especialmente en pacientes que recibieron quimioterapia intensiva justo antes del TCMH, puede reducir las muertes tóxicas y mejorar el desenlace.[26]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las siguientes son las nuevas terapias dirigidas en investigación:

  • Inhibidores de la vía RAS: el hallazgo de que la mayoría de pacientes con HCL presenta V600E en BRAF u otras mutaciones que activan la vía de RAS indica que las nuevas terapias dirigidas a las moléculas en esta vía se convertirán en parte importante de la terapia de la HCL en un futuro cercano. El ensayo NCT01677741 está abierto en Estados Unidos y Canadá para adultos con HCL y niños con HCL recidivante. Aunque tres adultos con HCL y enfermedad de Erdheim-Chester tuvieron respuestas favorables al vemurafinib,[27] se debe tomar en cuenta la incidencia de 30% del carcinoma de células escamosas en los pacientes de melanoma que recibieron este fármaco para el uso de moderado a prolongado en los niños.

  • Inhibidores de la tirosina cinasa: en varios informes se indicó que la HCL, incluida la HCL en el sistema nervioso central, podría tratarse con éxito mediante imatinib, un inhibidor de la tirosina cinasa,[28] mientras otros informan que no logró mostrar ningún efecto.[29,30]

Bibliografía
  1. Pollono D, Rey G, Latella A, et al.: Reactivation and risk of sequelae in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 696-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  2. Minkov M, Steiner M, Pötschger U, et al.: Reactivations in multisystem Langerhans cell histiocytosis: data of the international LCH registry. J Pediatr 153 (5): 700-5, 705.e1-2, 2008.  [PUBMED Abstract]

  3. Morimoto A, Ikushima S, Kinugawa N, et al.: Improved outcome in the treatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis: Results from the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocol study. Cancer 107 (3): 613-9, 2006.  [PUBMED Abstract]

  4. Gadner H, Grois N, Pötschger U, et al.: Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. Blood 111 (5): 2556-62, 2008.  [PUBMED Abstract]

  5. Titgemeyer C, Grois N, Minkov M, et al.: Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study. Med Pediatr Oncol 37 (2): 108-14, 2001.  [PUBMED Abstract]

  6. Egeler RM, de Kraker J, Voûte PA: Cytosine-arabinoside, vincristine, and prednisolone in the treatment of children with disseminated Langerhans cell histiocytosis with organ dysfunction: experience at a single institution. Med Pediatr Oncol 21 (4): 265-70, 1993.  [PUBMED Abstract]

  7. Kudo K, Ohga S, Morimoto A, et al.: Improved outcome of refractory Langerhans cell histiocytosis in children with hematopoietic stem cell transplantation in Japan. Bone Marrow Transplant 45 (5): 901-6, 2010.  [PUBMED Abstract]

  8. Farran RP, Zaretski E, Egeler RM: Treatment of Langerhans cell histiocytosis with pamidronate. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 54-6, 2001.  [PUBMED Abstract]

  9. Morimoto A, Shioda Y, Imamura T, et al.: Nationwide survey of bisphosphonate therapy for children with reactivated Langerhans cell histiocytosis in Japan. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 110-5, 2011.  [PUBMED Abstract]

  10. Sivendran S, Harvey H, Lipton A, et al.: Treatment of Langerhans cell histiocytosis bone lesions with zoledronic acid: a case series. Int J Hematol 93 (6): 782-6, 2011.  [PUBMED Abstract]

  11. Weitzman S, Braier J, Donadieu J, et al.: 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1271-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  12. McClain KL, Kozinetz CA: A phase II trial using thalidomide for Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 44-9, 2007.  [PUBMED Abstract]

  13. Simko SJ, Tran HD, Jones J, et al.: Clofarabine salvage therapy in refractory multifocal histiocytic disorders, including Langerhans cell histiocytosis, juvenile xanthogranuloma and Rosai-Dorfman disease. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 479-87, 2014.  [PUBMED Abstract]

  14. Gadner H, Grois N, Arico M, et al.: A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr 138 (5): 728-34, 2001.  [PUBMED Abstract]

  15. Weitzman S, Wayne AS, Arceci R, et al.: Nucleoside analogues in the therapy of Langerhans cell histiocytosis: a survey of members of the histiocyte society and review of the literature. Med Pediatr Oncol 33 (5): 476-81, 1999.  [PUBMED Abstract]

  16. Mottl H, Starý J, Chánová M, et al.: Treatment of recurrent Langerhans cell histiocytosis in children with 2-chlorodeoxyadenosine. Leuk Lymphoma 47 (9): 1881-4, 2006.  [PUBMED Abstract]

  17. Stine KC, Saylors RL, Saccente S, et al.: Efficacy of continuous infusion 2-CDA (cladribine) in pediatric patients with Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 43 (1): 81-4, 2004.  [PUBMED Abstract]

  18. Bernard F, Thomas C, Bertrand Y, et al.: Multi-centre pilot study of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside combined chemotherapy in refractory Langerhans cell histiocytosis with haematological dysfunction. Eur J Cancer 41 (17): 2682-9, 2005.  [PUBMED Abstract]

  19. Apollonsky N, Lipton JM: Treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis (LCH) with a combination of 2-chlorodeoxyadenosine and cytosine arabinoside. J Pediatr Hematol Oncol 31 (1): 53-6, 2009.  [PUBMED Abstract]

  20. Imamura T, Sato T, Shiota Y, et al.: Outcome of pediatric patients with Langerhans cell histiocytosis treated with 2 chlorodeoxyadenosine: a nationwide survey in Japan. Int J Hematol 91 (4): 646-51, 2010.  [PUBMED Abstract]

  21. Rodriguez-Galindo C, Jeng M, Khuu P, et al.: Clofarabine in refractory Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 51 (5): 703-6, 2008.  [PUBMED Abstract]

  22. Abraham A, Alsultan A, Jeng M, et al.: Clofarabine salvage therapy for refractory high-risk langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 60 (6): E19-22, 2013.  [PUBMED Abstract]

  23. Akkari V, Donadieu J, Piguet C, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe Langerhans cell histiocytosis and hematological dysfunction: experience of the French Langerhans Cell Study Group. Bone Marrow Transplant 31 (12): 1097-103, 2003.  [PUBMED Abstract]

  24. Nagarajan R, Neglia J, Ramsay N, et al.: Successful treatment of refractory Langerhans cell histiocytosis with unrelated cord blood transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 629-32, 2001.  [PUBMED Abstract]

  25. Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party: The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S8-S13, 2008.  [PUBMED Abstract]

  26. Steiner M, Matthes-Martin S, Attarbaschi A, et al.: Improved outcome of treatment-resistant high-risk Langerhans cell histiocytosis after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 36 (3): 215-25, 2005.  [PUBMED Abstract]

  27. Haroche J, Cohen-Aubart F, Emile JF, et al.: Dramatic efficacy of vemurafenib in both multisystemic and refractory Erdheim-Chester disease and Langerhans cell histiocytosis harboring the BRAF V600E mutation. Blood 121 (9): 1495-500, 2013.  [PUBMED Abstract]

  28. Janku F, Amin HM, Yang D, et al.: Response of histiocytoses to imatinib mesylate: fire to ashes. J Clin Oncol 28 (31): e633-6, 2010.  [PUBMED Abstract]

  29. Wagner C, Mohme H, Krömer-Olbrisch T, et al.: Langerhans cell histiocytosis: treatment failure with imatinib. Arch Dermatol 145 (8): 949-50, 2009.  [PUBMED Abstract]

  30. Baumann M, Cerny T, Sommacal A, et al.: Langerhans cell histiocytosis with central nervous system involvement--complete response to 2-chlorodeoxyadenosine after failure of tyrosine kinase inhibitor therapies with sorafenib and imatinib. Hematol Oncol 30 (2): 101-4, 2012.  [PUBMED Abstract]