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¿Preguntas sobre el cáncer? 1-800-422-6237

Neoplasias de células plasmáticas (incluso mieloma múltiple): Tratamiento (PDQ®)

  • Actualizado: 2 de julio de 2014

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Tratamiento del mieloma múltiple

Evaluación inicial
Terapia de inducción
        Sustancias para la terapia de inducción
        Recomendaciones para elegir la terapia de inducción
        Corticosteroides
        IMiD (fármacos inmunomoduladores)
        Inhibidores del proteasoma
        Quimioterapia en dosis convencionales
        Terapia combinada
Quimioterapia de consolidación
        Dosis alta de quimioterapia: trasplante autógeno de médula ósea o células madre periféricas
        Trasplante autógeno simple de médula ósea o células madre periféricas
        Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o células madre periféricas
        Dosis alta de quimioterapia: trasplante alogénico de médula ósea o células madre periféricas
Terapia de mantenimiento
        Terapia de mantenimiento con talidomida
        Terapia de mantenimiento con lenalidomida
        Terapia de mantenimiento con bortezomib
Tratamiento de las lesiones líticas con bisfosfonatos
        Terapia con bisfosfonatos
        Radioterapia para las lesiones óseas
Ensayos clínicos en curso



Evaluación inicial

El abordaje inicial del paciente consiste en evaluar los siguientes parámetros:

  1. Detección de una proteína (proteína M) monoclonal (o mieloma) en el suero o la orina.
  2. Detección de más de 10% de células plasmáticas durante un examen de médula ósea.
  3. Detección de lesiones líticas óseas u osteoporosis generalizada mediante radiografías esqueléticas.
  4. Presencia de plasmacitomas en el tejido blando.
  5. Concentraciones séricas de albúmina y microglobulina β-2.
  6. Detección de cadenas ligeras de inmunoglobulina κ y λ libres en el suero.[1]

La selección del tratamiento depende de la edad y el estado general de salud del paciente, los tratamientos anteriores y la presencia de complicaciones de la enfermedad.[2]

Terapia de inducción

La elección de la terapia de inducción está poco clara en este momento; sin embargo, las categorías básicas actuales incluyen el uso de esteroides, talidomida, lenalidomida, bortezomib y alquilantes, a menudo combinados.[3]

Se plantean varias preguntas cuando se elige esta terapia para un paciente de mieloma sintomático al principio de la presentación, incluso las siguientes:

  1. ¿El paciente es apto para participar en un ensayo clínico? La secuencia y las combinaciones de terapias nuevas o más antiguas solo se pueden determinar en ensayos clínicos prospectivos.

  2. ¿El trasplante autógeno de células madre (TACM) es una opción posible de consolidación para este paciente? Si así fuera, se deben obviar los alquilantes durante la terapia de inducción para evitar el compromiso de la recolección de células madre y disminuir el riesgo leucemógeno.

  3. ¿El paciente padece de enfermedades concomitantes? La edad, la disfunción orgánica y el riesgo de complicaciones cardiovasculares y trombóticas influirían tanto en la elección de terapias de inducción como en la elección de considerar terapias de consolidación.

Sustancias para la terapia de inducción

Hay múltiples sustancias terapéuticas disponibles para la terapia de inducción, ya sean solas o en combinaciones.[4] Entre ellas, las siguientes:

  • Esteroides (por ejemplo, dexametasona y prednisona).
  • IMiD (fármacos inmunomoduladores).
    • Talidomida.
    • Lenalidomida.
    • Pomalidomida.
  • Inhibidores del proteasoma.
    • Bortezomib.
    • Carfilzomib.
  • Alquilantes (por ejemplo, melfalán y ciclofosfamida).
  • Otros fármacos citotóxicos (por ejemplo, vincristina, doxorrubicina y doxorrubicina liposomal).

Es necesario realizar ensayos clínicos para establecer regímenes que logren la mejor eficacia y la menor toxicidad a largo plazo. (Para obtener información sobre una lista de ensayos clínicos en marcha, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada).

Recomendaciones para elegir la terapia de inducción

Hasta que se disponga de los resultados y fuera del contexto de los ensayos clínicos, los médicos pueden elegir una terapia de inducción con base en las siguientes recomendaciones:

  1. Para los pacientes menores de 70 años, se evitan los alquilantes en primera instancia a fin de evitar la toxicidad de células madre, con los riesgos subsiguientes de citopenias, neoplasias malignas secundarias malignas o recolección precaria de células madre cuando se considera un trasplante para la terapia de consolidación.[5]

  2. Bortezomib o lenalidomida se combinan con dexametasona durante un mínimo de ocho meses o hasta que se produzca una mejor respuesta si se planifica una terapia de consolidación.[6,7] (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Lenalidomida y Bortezomib).

  3. La elección de bortezomib o lenalidomida se fundamenta en el perfil de los efectos secundarios y la vía de administración.
    • El bortezomib se administra en dosis intravenosas frecuentes y puede producir toxicidades neuropáticas significativas.[7-9] Se prefiere el bortezomib para pacientes con insuficiencia renal.[10]

    • La lenalidomida se administra por vía oral y puede causar un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), lo cual exige medicación profiláctica adicional.[6,11]

  4. Los pacientes con riesgo estándar, como se define en la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios, deberían recibir terapia de inducción sola, seguida de observación cuidadosa luego de obtener la mejor respuesta.[12]

  5. Los pacientes de riesgo alto deberían recibir terapia de inducción hasta obtener la mejor respuesta, seguida de terapia de consolidación con trasplante alógeno o autógeno de células madre.[12]

Es necesario validar estas recomendaciones en los ensayos clínicos en curso; la participación en ensayos clínicos es la opción preferida, siempre que sea posible.

Corticosteroides

Desde mediados de la década de 1980, se administraron dosis de 40 mg de dexametasona oral durante cuatro días consecutivos, que es el mismo plan que se utiliza para el régimen de vincristina, más doxorrubicina, más dexametasona (VAD).[13] Las tasas de respuesta de 60 a 70% en pacientes sin tratamiento previo parecieron ser tan altas como las de los pacientes tratados con VAD.[13,14][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Pruebas (corticosteroides):

En un ensayo prospectivo se asignó al azar a 488 pacientes mayores de 65 años de edad para recibir dexametasona sola, melfalán más dexametasona, dexametasona más interferón-α y melfalán más prednisona (MP).

  • Después de una mediana de seguimiento de 7,1 años, no se observó diferencia en la supervivencia general (SG) (la mediana de supervivencia fue de 32 a 40 meses).[15][Grado de comprobación: 1iiA]

  • Los pacientes de los grupos que recibieron dexametasona presentaron significativamente más infecciones, intolerancia a la glucosa, síntomas gastrointestinales y quejas de tipo psiquiátrico. (Para mayor información sobre síntomas gastrointestinales, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales).

Nunca se realizó un ensayo aleatorizado para comparar la dexametasona como fármaco oral único en su dosis alta tradicional (40 mg por día durante cuatro días, que se repite después de suspenderse por cuatro días) con una dosis más baja (≤40 mg por semana). Este tema de la dosis de dexametasona se evaluó en los dos ensayos aleatorizados prospectivos siguientes:

  • En el contexto de melfalán, como se evaluó en un ensayo del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MY7).
    • En comparación con las dosis estándar de esteroides, las dosis altas de dexametasona se relacionaron con un aumento del riesgo de infección en el ensayo de melfalán, pero no hubo diferencia en la eficacia.[16]

  • En el contexto de la lenalidomida, como se evaluó en un ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-E4A03).[6]
    • El estudio con lenalidomida cuestionó la inocuidad y eficacia de las dosis altas de dexametasona.[6] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Lenalidomida).

Casi todos los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos y Europa establecieron un plan de dosis bajas de dexametasona, con otras sustancias terapéuticas o sin estas.

IMiD (fármacos inmunomoduladores)

Talidomida

Pruebas (talidomida):

En 11 estudios aleatorizados prospectivos con más de 4.600 pacientes se examinó la introducción de la talidomida como terapia de inducción para pacientes de mieloma múltiple sintomático sin tratamiento previo.[17-26]

  • Todos los ensayos notificaron mejores tasas de respuestas con la introducción de la talidomida y ningún daño hematopoyético, lo que permitió la recolección adecuada de células madre cuando correspondía o posibilitó combinar el fármaco con otras sustancias mielodepresoras.

  • Solo dos de los 11 estudios aleatorizados se notificaron ventajas para la supervivencia con el uso de la talidomida. En estos ensayos, los pacientes mayores de 65 o 75 años en el momento del seguimiento a los 2 años exhibieron una mediana de supervivencia general (SG) de 44 a 56 meses con MP, más talidomida en comparación con una mediana de SG de 28 a 30 meses con MP (P < 0,03 en ambos estudios).[23,27][Grado de comprobación: 1iiA]

  • Una explicación posible es que en estos dos ensayos se usó una dosis de talidomida más baja que en los otros estudios (100 mg frente a ≥200), una dosis más baja de esteroides (60 mg de prednisona frente a dosis altas de dexametasona) y se incluyó el uso de alquilantes.

Como ya se describió antes en la sección sobre corticosteroides, las dosis altas de dexametasona pueden complicar la interpretación de los ensayos clínicos al empeorar la toxicidad cardiopulmonar y causar defunciones, sobre todo en el contexto de la talidomida o la lenalidomida, que son ambos trombogénicos.

Entre los factores que se involucraron en el empeoramiento del riesgo de TVP, se incluyen el uso de dosis altas de dexametasona, factores de crecimiento eritropoyéticos concurrentes y administración simultánea de doxorrubicina, doxorrubicina liposomal o alquilantes.[28,29]

Hay factores personales de riesgo cardiovascular que pueden influir en la tasa de TVP. En varios ensayos clínicos se incluyeron distintas medidas profilácticas de la TVP, incluso Aspirina (81 mg–100 mg por día), warfarina o heparina de bajo peso molecular.[21,29,30] En un estudio o ensayo prospectivo aleatorizado, 667 pacientes sin tratamiento previo, quienes recibieron regímenes que contenían talidomida, se asignaron al azar a Aspirina (100 mg/día), warfarina (1,25 mg/día) o enoxaparina (40 mg/día). La tasa de episodios tromboembólicos graves, episodios cardiovasculares agudos o muerte súbita fue de 6,5% y similar en las tres intervenciones.[31]

La vigilancia electrofisiológica prospectiva no provee un beneficio claro en comparación con la evaluación clínica de la presentación de una neuropatía clínicamente significativa mientras se administra talidomida.[32]

Lenalidomida

Pruebas (lenalidomida):

  1. En un estudio prospectivo aleatorizado de 351 pacientes con recaída, se comparó la lenalidomida, un análogo de la talidomida, más dosis altas de dexametasona frente a dosis altas de dexametasona más placebo.[33]
    • La combinación con lenalidomida mostró un lapso de tiempo significativamente más alto hasta la evolución del tumor (11,3 meses frente a 4,7 meses, P < 0,001) con una mediana de seguimiento a los 16 meses y no se alcanzó la mediana de SG, en comparación con los 20,6 meses del grupo de placebo (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,66, 95% intervalo de confianza [IV], 0,45–0,96, P = 0,03).[33][Grado de comprobación: 1iA]

    • El grupo de lenalidomida tuvo más TVP (11,4 frente a 4,6%).[33]

  2. De manera similar, en otro ensayo aleatorizado (NCT00056160) con 353 pacientes tratados anteriormente, se vio favorecido el grupo de lenalidomida más dosis altas de dexametasona frente al grupo de dexametasona más placebo.
    • Con una mediana de seguimiento de 26 meses, la mediana de tiempo hasta la evolución fue de 11,1 meses frente a 4,7 meses (P < 0,001) y la mediana de SG fue de 29,6 frente a 20,2 meses (P < 0,001).[34][Grado de comprobación: 1iA]

  3. En un estudio prospectivo aleatorizado (ECOG-E4A03) de 445 pacientes sintomáticos sin tratamiento previo, se comparó la lenalidomida y dosis altas de dexametasona (40 mg los días 1–4, 9–12, 17–20, cada 28 días) con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (40 mg los días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días).[6]
    • Con una mediana de seguimiento de 36 meses, este ensayo mostró una mejora de la SG en los pacientes del grupo de dosis bajas de dexametasona (87 frente a 75% a los 2 años, P = 0,006), a pesar de que no hubo diferencias en la supervivencia sin avance (SSA).[6][Grado de comprobación: 1iiA]

    • Las defunciones adicionales que se presentaron en el grupo de dosis altas de dexametasona se atribuyeron a la toxicidad cardiopulmonar y a una evolución más rápida con las terapias subsiguientes. Las TVP también fueron más frecuentes en el grupo de dosis altas (25 frente a 9%).

    • La SG favoreció al grupo de dosis baja con una supervivencia a los 2 años de 87 frente a 75% del grupo de dosis alta (P = 0,006).[6][Grado de comprobación: 1iiA] El grupo de dosis bajas de dexametasona con lenalidomida presentó menos de 5% de TVP con Aspirina sola.

  4. En un análisis retrospectivo de 353 pacientes que recibieron lenalidomida y dosis altas de dexametasona, se encontró que 17% de los pacientes que experimentaron un episodio tromboembólico no tuvieron una disminución de la SG o del tiempo hasta la evolución.[35][Grado de comprobación: 3iiiA]

La lenalidomida produce una mielodepresión sustancialmente mayor, pero menos neuropatía de la que se observa con la talidomida; sin embargo, ambas presentan la misma tendencia a las TVP.[6,33-35] En un estudio o ensayo prospectivo aleatorizado de 342 pacientes sin tratamiento previo, quienes recibieron regímenes que contenían lenalidomida, se comparó la Aspirina (100 mg/día) con la enoxaparina (40 mg/día); la incidencia de 2% de episodios tromboembólicos venosos fue similar en ambas intervenciones.[36] Desde el punto de vista empírico, cuanto mayor es el número de factores de riesgo para TVP, más enérgica es la recomendación de anticoagulación profiláctica. (Para mayor información sobre factores de riesgo, consultar la sección de este sumario sobre Talidomida).

En una revisión retrospectiva de casi 4.000 pacientes con recaída o resistentes al tratamiento que recibieron lenalidomida en 11 ensayos clínicos, se indicó un aumento de la incidencia de cánceres de piel no melanoma.[37] Como resultado de la depuración renal predominante, no es necesario reducir las dosis de lenalidomida en el entorno del deterioro de función renal (depuración de creatinina, 30–50: 10 mg por día; depuración de creatinina, <30: 15 mg en días alternos; diálisis, 15 mg el día posterior a la diálisis).[38] En ensayos no controlados, incluso el NCT00151203, se agregó claritromicina (500 mg dos veces por día) a la lenalidomida y la dexametasona, y se indicó un aumento de las tasas de respuesta; se necesitan estudios controlados para establecer la utilidad de este abordaje.[39]

Pomalidomida

Pruebas (pomalidomida):

  1. En varios ensayos de fases I y II con pacientes intensivamente pretratados, se observó una tasa de respuesta después de bortezomib y lenalidomida que osciló entre 26 y 63%.[40-42][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Aunque la pomalidomida se toma por vía oral, como la talidomida y la lenalidomida, la pomalidomida causa menos neuropatía y astenia que la talidomida, y menos mielodepresión y erupciones cutáneas que la lenalidomida.
Inhibidores del proteasoma

Bortezomib

Pruebas (bortezomib):

  1. En un ensayo aleatorizado (el ensayo VISTA [NCT00111319]) con 682 pacientes sintomáticos sin tratamiento previo que no eran aptos para recibir trasplantes de células madre (TCM) debido a su edad (un tercio de los pacientes tenía >75 años), se comparó el bortezomib combinado con melfalán, la prednisona con melfalán y la prednisona sola.[7]
    • Con una mediana de seguimiento de 60 meses, la mediana de SG favoreció al grupo de bortezomib (56,4 vs. 43,1 meses, P < 0,001).[43][Grado de comprobación: 1iiA]

  2. En un ensayo prospectivo aleatorizado con 669 pacientes con recaída de mieloma, que se habían tratado previamente con esteroides, se comparó el bortezomib intravenoso con dosis altas de dexametasona oral.
    • Con una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses con bortezomib frente a 23,7 meses con dexametasona (CRI = 0,77, P = 0,027), a pesar de que 62% de los pacientes bajo dexametasona se cruzaron para recibir bortezomib.[8][Grado de comprobación: 1iiA]

    • La neuropatía periférica relacionada con el bortezomib es reversible en la mayoría de los pacientes una vez que se reduce o se interrumpe la dosis.[9,44,45]

  3. En un ensayo prospectivo aleatorizado (NCT00103506) con 646 pacientes previamente tratados, se comparó al bortezomib más doxorrubicina liposomal pegilada frente al bortezomib solo.[46]
    • Con una mediana de seguimiento de 7 meses, la combinación fue mejor tanto para la mediana de tiempo hasta el avance (9,3 meses frente a 6,5 meses, P < 0,001) como para la SG (82 frente a 75%, P = 0,05).[46][Grado de comprobación: 1iiA]

  4. En dos estudios se comparó bortezomib más talidomida más dexametasona con talidomida más dexametasona después de un TCM; se observó una mejora en la SSA (SSA a 3 años de 68 versus 48% [P = 0,042] en pacientes sin tratamiento previo y una mediana de SSA de 20 versus 14 meses en pacientes con recaída [P = 0,001]), pero no hubo diferencia en la SG.[47,48][Grado de comprobación: 1iiDiii]

  5. En 511 pacientes de más de 65 años sin tratamiento previo y que no eran aptos para trasplante, en una comparación aleatorizada de bortezomib más melfalán más prednisona más talidomida más mantenimiento posterior, se utilizó bortezomib más talidomida en comparación con bortezomib más melfalán más prednisona (sin mantenimiento) y se observó superioridad en el grupo de talidomida y bortezomib durante la inducción y el mantenimiento.
    • Con una mediana de seguimiento de 47 meses, la SSA a 3 años fue de 55 versus 33% (P < 0,01), y la SG a 5 años fue de 59 versus 46% (P = 0,04).[49][Grado de comprobación: 1iiA] Debido al diseño del ensayo, no queda claro si la mejora en los resultados obedeció al agregado de talidomida durante la inducción o al uso de terapia de mantenimiento con bortezomib y talidomida.

  6. En 827 pacientes sin tratamiento previo, en una comparación aleatorizada de bortezomib más doxorrubicina más dexametasona seguida de dosis altas de melfalán más TCM autógeno más mantenimiento con bortezomib durante 2 años versus vincristina más doxorrubicina más dexametasona seguida del mismo TCM de consolidación más mantenimiento con talidomida, se observó superioridad en el grupo de bortezomib durante la inducción y el mantenimiento.[50][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • Con una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SSA fue de 35 versus 28 meses en favor del grupo de bortezomib (P = 0,002) sin una diferencia significativa de la SG.[50]

Debido a que el hígado metaboliza y depura el bortezomib, este se muestra activo y bien tolerado en pacientes con disfunción renal.[10,51] En varias comparaciones retrospectivas no aleatorizadas, el bortezomib administrado una vez por semana causó significativamente menos neuropatía periférica de grados 3 a 4 (2–8% vs.13– 28%) sin pérdida de eficacia, cuando se comparó con la administración estándar cada dos semanas.[52,53]

En un estudio o ensayo prospectivo aleatorizado, se compararon las inyecciones subcutáneas de bortezomib con las infusiones intravenosas en el horario habitual (días 1, 4, 8, 11).[54] Tras una mediana de seguimiento de 1 año, la toxicidad neurológica de grado 3 a 4 se redujo de 16 a 6% (P = 0,026) al usar la vía subcutánea, donde no se observó una pérdida de eficacia en términos de la respuesta. Sin embargo, este estudio no se diseñó para demostrar que la respuesta no es inferior. Los ensayos clínicos recientes emplean estos cambios de tratamiento semanal y vía subcutánea para mejorar el perfil de inocuidad de los regímenes que contienen bortezomib. En este ensayo, se continuaron los bisfosfonatos hasta el momento de la recaída.

Carfilzomib

Pruebas (carfilzomib):

  1. En un ensayo de fase II con 257 pacientes pretratados intensivamente con bortezomib y lenalidomida, se observó una tasa de respuesta de 24% y una mediana de duración de la respuesta de 8 meses.[55][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Las combinaciones de carfilzomib con lenalidomida y dexametasona mostraron una respuesta completa (RC) o cerca de una RC de en pacientes no tratados.[56][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Se observaron tasas de respuesta de aproximadamente 50% en 129 pacientes de mieloma con recaída múltiple o resistente al tratamiento que nunca habían recibido bortezomib.[57][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Quimioterapia en dosis convencionales

Pruebas (quimioterapia en dosis convencionales):

El régimen VAD mostró actividad en pacientes previamente tratados y en pacientes no tratados anteriormente, con tasas de respuesta que oscilan entre 60 y 80%.[58-61][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

  • No hay estudios aleatorizados que respalden el uso generalizado de este régimen para pacientes sin tratamiento previo.

  • Con este régimen se evita la exposición temprana a los alquilantes y, por lo tanto, se reduce al mínimo cualquier problema para la recolección de células madre (si fuera necesaria) y cualquier riesgo futuro de mielodisplasia o leucemia secundaria.

  • Las desventajas incluyen la logística para una infusión de doxorrubicina de 96 horas y una tasa baja de RC.

  • Una versión alternativa del VAD substituye la doxorrubicina liposomal pegilada por doxorrubicina, elimina la necesidad de una infusión y provee tasas de respuesta comparables.[62,63][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

No hay Pruebas determinantes de que algún alquilante sea superior a otro. Todas las dosis y planes estándar producen resultados equivalentes.[64] Históricamente, los dos regímenes más comunes han sido el MP oral y la ciclofosfamida oral más prednisona.[64-66]

Las combinaciones de alquilantes y prednisona, como las usadas en el EST-2479, administradas de manera simultánea o alterna, no probaron ser superiores a la terapia con MP.[67-70][Grado de comprobación: 1iiA]

En un metanálisis de estudios que compararon MP con combinaciones de fármacos, se concluyó que ambas formas de terapia tenían la misma eficacia.[64][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recayeron después de la terapia inicial con ciclofosfamida y prednisona no exhibieron diferencias en la SG (mediana de SG de 17 meses) cuando se los asignó al azar para recibir vincristina, más carmustina, más melfalán, más ciclofosfamida, más prednisona o VAD.[71][Grado de comparación: 1iiA]

Terapia combinada

Pruebas (terapia combinada):

Se realizaron varios ensayos nacionales e internacionales para definir los regímenes de combinación óptimos. La participación en estos ensayos debe ser el abordaje preferido, siempre que sea factible. Los regímenes combinados utilizados en estos ensayos son los más exitosos de los numerosos informes de fase II durante los últimos años:

  • ECOG-E1A05: bortezomib + dexametasona frente a lenalidomida + bortezomib + dexametasona.[72]

  • SWOG-SO777: lenalidomida + dexametasona frente a lenalidomida + bortezomib + dexametasona.

  • Ensayo EVOLUTION (NCT00507442): bortezomib + lenalidomida + dexametasona frente a bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona, frente a bortezomib + lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona.

  • Ensayo US Intergroup/Intergroupe Français du Myélome (IFM): lenalidomida + bortezomib + dexametasona durante tres ciclos; luego se asigna al azar a quienes responden para recibir cinco ciclos más de lenalidomida + bortezomib + dexametasona o dosis altas de melfalán + trasplante de células madre.

  • ECOG-E1A06 (NCT00602641): talidomida + melfalán + prednisona frente a lenalidomida + melfalán + prednisona.

Opciones de regímenes combinados:

  1. Bortezomib + dexametasona (como se demostró en el ensayo ECOG-E1A05).[72,73]

  2. Lenalidomida + dexametasona (como se demostró en el ensayo SWOG-S0777).[6,33,34]

  3. Bortezomib + lenalidomida + dexametasona (como se demostró en los ensayos ECOG-E1A05, SWOG-S0777, EVOLUTION y US Intergroup/IFM).[72-74]

  4. Bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona (como se demostró en el ensayo EVOLUTION).[75,76]

  5. Bortezomib + lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona (como se demostró en el ensayo EVOLUTION).[77]

  6. Lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona.[78]

  7. Bortezomib + melfalán + prednisona.[43]

  8. Bortezomib + doxorrubicina liposomal +/- dexametasona.[46,79]

  9. Melfalán + prednisona + talidomida.[19,27]

  10. Melfalán + prednisona.[19,27]

Quimioterapia de consolidación

Dosis alta de quimioterapia: trasplante autógeno de médula ósea o células madre periféricas

Pruebas (dosis alta de quimioterapia: trasplante autógeno de médula ósea o células madre periféricas):

El fracaso de la terapia convencional para curar la enfermedad llevó a los investigadores a probar la eficacia de dosis mucho más altas de fármacos como el melfalán. El desarrollo de técnicas para cosechar células madre hematopoyéticas, aspirados de médula o de la sangre periférica del paciente, y la infusión de estas células para promover la recuperación hematopoyética hizo posible que los investigadores pudieran probar dosis muy grandes de quimioterapia.

Con base en la experiencia adquirida con el tratamiento de miles de pacientes en esta forma, es posible sacar algunas conclusiones como las siguientes:

  • El riesgo de muerte temprana debida a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento se redujo a menos de 3% en poblaciones altamente seleccionadas.[80]

  • Los pacientes de quimioterapia se pueden tratar ahora de manera ambulatoria.

  • La extensa quimioterapia previa, especialmente con alquilantes, compromete la hematopoyesis medular y puede imposibilitar la cosecha de un número adecuado de células madre hematopoyéticas.[5]

  • Los pacientes más jóvenes que gozan de buena salud toleran la terapia con dosis altas mejor que los pacientes con nivel funcional precario.[81-83]

  • Con el examen de ocho ensayos actualizados con más de 3.100 pacientes, a la altura del seguimiento a los 10 años, hubo una tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) de 10 a 35% y una tasa de SG de 20 a 50%.[84] En el seguimiento a largo plazo, pueden surgir gammapatías monoclonales nuevas de un isótopo (de cadena ligera o pesada) diferentes del clon original.[85]

Trasplante autógeno simple de médula ósea o células madre periféricas

Pruebas (trasplante autógeno simple de médula ósea o células madre periféricas):

Mientras en algunos ensayos aleatorios prospectivos, como el ensayo del US. Intergroup (SWOG-9321 [NCT00602641]), se observó una mejora de la supervivencia en pacientes que recibieron trasplantes autógenos de células madre periféricas o de médula ósea después de la quimioterapia de inducción, en comparación con quienes recibieron quimioterapia sola,[86-88][Grado de comprobación: 1iiA], en otros ensayos no se observó ninguna ventaja para la supervivencia.[89-92][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos metanálisis de casi 3.000 pacientes no se observó ninguna ventaja para la supervivencia.[93,94][Grado de comprobación: 1iiA]

Incluso los ensayos que indican una mejora de la supervivencia no mostraron signos de desaceleración de la tasa de recaída o una meseta que indicara que alguno de estos pacientes se había curado.[86-88,95] Con el advenimiento de terapias novedosas de inducción con tasas altas de remisión completa, se cuestionó el papel del TACM.[96,97]

Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o células madre periféricas

Otro abordaje para la terapia de dosis altas fue el uso de dos aplicaciones consecutivas de terapia de dosis altas con apoyo de células madre (trasplantes en tándem).[98-102]

Pruebas (trasplante autógeno en tándem de médula ósea o células madre periféricas):

  1. En un metanálisis de seis ensayos clínicos aleatorizados con 1.803 pacientes inscritos, se compararon los trasplantes autógenos simples de células hematopoyéticos con los trasplantes autógenos en tándem de células hematopoyéticas.

  2. En un ensayo de 194 pacientes de 50 a 70 años de edad sin tratamiento previo, se los asignó al azar para recibir melfalán oral convencional y prednisona o dos ciclos de VAD seguidos de una secuencia de dos aplicaciones de terapia de dosis alta (melfalán 100 mg/m2) con apoyo de células madre.[88]
    • Con una mediana de seguimiento de más de 3 años, el grupo de trasplante doble tuvo mejor SSC (37 frente a 16% a los 3 años, P < 0,001) y SG (77 frente a 62%, P < 0,001).[88][Grado de comprobación: 1iiA]

  3. Cinco grupos diferentes compararon dos trasplantes autógenos en tándem con un trasplante autógeno seguido de un aloinjerto de condicionamiento de intensidad reducida de un hermano con ALH idéntico. La asignación del tratamiento se basó en la presencia o ausencia de un hermano gemelo con ALH idéntico. En estos ensayos no aleatorizados, los resultados relacionados con la supervivencia fueron discordantes.

  4. En un ensayo con 195 pacientes menores de 60 años con mieloma recién diagnosticado, se compararon al azar dos trasplantes en tándem con un trasplante autógeno simple de células madre seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con talidomida.
    • Con una mediana de seguimiento de 33 meses, el grupo de mantenimiento con talidomida mostró un beneficio para la SSA (85 frente a 57% a los 3 años, P = 0,02) y la SG (85 frente a 65% a los 3 años, P = 0,04).[109][Grado de comprobación: 1iiA]

  5. En seis ensayos clínicos, se compararon los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem con los de los pacientes que recibieron TCM alogénico de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con ALH compatible. En dos metanálisis de estos datos se observó que, si bien la tasa de remisión completa fue más alta en los pacientes sometidos a TCM alogénico de intensidad reducida, la SG fue comparable debido a un aumento de la incidencia de la mortalidad sin recaída con el trasplante alogénico.[110,111][Grado de comprobación: 1iiA]

En una revisión de Cochrane de 14 estudios controlados, se encontró que ninguno de estos era útil para la toma de decisiones de tratamientos contemporáneos sobre trasplantes simples o en tándem.[112] En ninguno de los ensayos se empleó bortezomib o lenalidomida, y la fuerte disminución en el cumplimiento de un segundo trasplante complicó los cálculos del tamaño de la muestra para determinar un poder estadístico suficiente.

Dosis alta de quimioterapia: trasplante alogénico de médula ósea o células madre periféricas

Pruebas (quimioterapia de dosis altas: trasplante alogénico de médula ósea o células madre periféricas):

Muchos pacientes no son lo suficientemente jóvenes o sanos como para someterse a estos abordajes intensivos. Se ha demostrado un efecto definido de injerto contra mieloma, incluso la regresión de las recaídas de mieloma después de la infusión de linfocitos de un donante.[113]

Las características favorables de pronóstico incluyeron los siguientes aspectos:

  • Carga tumoral baja.
  • Respuesta de la enfermedad antes del trasplante.
  • Realización del trasplante después del tratamiento de primera línea.

El trasplante alogénico de células madre mielosupresor tiene efectos tóxicos importantes (15 a 40% de mortalidad), pero la posibilidad de una reacción potente de injerto contra mieloma y el efecto posiblemente curativo de injerto contra mieloma en una minoría de pacientes puede compensar la mortalidad alta relacionada con trasplante.[113-115]

Los abordajes no mielodepresores de mortalidad más baja relacionada con el trasplante se acompañaron con un riesgo mayor de recaída.[115] Desde la introducción de la lenalidomida y el bortezomib, en un ensayo en el que se exploró la comparación de intervenciones con donante o sin este entre un trasplante de células madre (TCM) y un TCM autógeno con un TCM autógeno y un TCM alogénico no mielodepresor en 260 pacientes, no se observaron diferencias en la SSA o la SG.[116][Grado de comprobación: 3iiiA] Este resultado contrasta con los de dos ensayos previos (antes de la introducción de la lenalidomida y el bortezomib), en los que se indicó una mejora de la SSA y la SG con un hermano donante.[106,117][Grado de comprobación: 3iiiA] Dada la falta de Pruebas disponibles hasta el momento de los pacientes de riesgo alto se benefician con el trasplante alogénico de células madre en esta época de sustancias novedosas, permanece como objeto de controversia si se debería ofrecer un trasplante alogénico de células madre en el entorno de primera línea fuera del contexto de un ensayo clínico.[115,118]

En seis ensayos clínicos se compararon los desenlaces de los pacientes que recibieron trasplante autógeno en tándem con quienes recibieron TCM alogénico de intensidad reducida después de un trasplante autógeno. Los pacientes se asignaron a estos últimos tratamientos de acuerdo con la disponibilidad de donantes con ALH compatible. En dos metanálisis de estos datos se observó que, si bien la tasa de remisión completa fue más alta en los pacientes sometidos a TCM alogénico de intensidad reducida, la SG fue comparable debido a un aumento de la incidencia de la mortalidad sin recaída con el trasplante alogénico.[110,111][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia de mantenimiento

Los pacientes de mieloma que responden al tratamiento muestran un descenso progresivo de la proteína M hasta alcanzar una meseta estable; los tratamientos subsiguientes con dosis convencionales no dan por resultado más mejoría. Esto condujo a los investigadores a preguntarse durante cuánto tiempo se debe continuar con el tratamiento. Ningún ensayo clínico ha comparado directamente un enfoque de consolidación con uno de mantenimiento a fin de evaluar cuál es mejor en prolongar la remisión y, en última instancia, la supervivencia.[119] La mayoría de ensayos clínicos emplean uno o ambos. En los estudios o ensayos de mantenimiento con glucocorticosteroides [16,120] e interferón [121] se mostraron mejorías muy pequeñas en la duración de la remisión y la supervivencia, pero con efectos secundarios que superaron los beneficios. La eficacia y la tolerabilidad de la talidomida, la lenalidomida y el bortezomib en los ámbitos de inducción y recaída han convertido a estos fármacos en opciones atractivas para los ensayos de mantenimiento.[119]

Terapia de mantenimiento con talidomida

Después del TACM, seis ensayos o estudios prospectivos aleatorizados mostraron beneficios en cuando a la SSE con talidomida de mantenimiento (30–36 meses vs. 20–26 meses), pero solo tres mostraron beneficio en cuanto a la SG (11–19 meses en la mediana de SG).[18,25,122-125] No se observó un beneficio de manera uniforme en cuanto a la supervivencia para el mantenimiento con talidomida tras la quimioterapia de inducción sola; la interpretación de algunos ensayos fue confusa debido al uso de talidomida durante la inducción.[19,124,126-130] En varios ensayos se indicaron desenlaces particularmente precarios con el uso de talidomida en pacientes con citogenética de riesgo precario.[25,124] La dosis activa más baja de talidomida es 50 mg diarios con una duración de al menos 1 año.

Terapia de mantenimiento con lenalidomida

Tras el TACM, en dos ensayos prospectivos aleatorizados, se mostró beneficio en la mediana de SSC (40–43 meses vs. 23–27 meses),[131,132] uno con beneficio en cuanto a la SG (con una mediana de seguimiento de 34 meses, 85 vs. 77%; P = 0,03).[131][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo prospectivo aleatorizado de mantenimiento con lenalidomida tras una inducción con melfalán y prednisona o melfalán, prednisona y lenalidomida de pacientes de edad avanzada que no eran aptos para trasplante, se mostró una reducción de 66% en la tasa de evolución (CRI 0,34; P < 0,001), que se tradujo a una SSC de 31 vs. 14 meses a favor de la lenalidomida de mantenimiento.[133][Grado de comprobación: 1iiDi] Los tres ensayos mostraron un aumento de la mielodisplasia o la leucemia aguda de 3 a 7%, lo que coincide con otros estudios con lenalidomida. Se utilizaron las dosis diarias de 5 a 15 mg tanto de forma continua como con una semana libre cada mes.

Terapia de mantenimiento con bortezomib

En 178 pacientes de edad avanzada sin tratamiento previo a los que se trató con un régimen combinado de inducción que incluyó bortezomib, el mantenimiento con bortezomib más talidomida comparado con bortezomib más prednisona no fue significativamente diferente con respecto a la SSA o la SG, pero ambos dieron como resultado una mediana de SSA de 32 a 39 meses, y una SG a 5 años de más de 50%.[134][Grado de comprobación: 1iiDiv]

En 511 pacientes de 65 años o más sin tratamiento previo y que no eran aptos para un trasplante, en una comparación aleatoria de bortezomib más melfalán más prednisona más talidomida de más la administración posterior de bortezomib más talidomida, en comparación con bortezomib más melfalán más prednisona (sin mantenimiento), se observó la superioridad del grupo de talidomida y bortezomib durante la inducción y el mantenimiento.

Con una mediana de seguimiento de 47 meses, la SSA a 3 años fue de 55 versus 33% (P < 0,01) y la SG fue de 59 versus 46% (P = 0,04).[49][Grado de comprobación: 1iiA] Debido al diseño del ensayo, no queda claro si la mejora de los resultados se debió al agregado de talidomida durante la inducción o al uso de terapia de mantenimiento con bortezomib y talidomida.

Tratamiento de las lesiones líticas con bisfosfonatos

Terapia con bisfosfonatos

Pruebas (terapia con bisfosfonatos):

  1. En un estudio o ensayo aleatorizado doble ciego de pacientes de mieloma en estadio III, se observó que el pamidronato intravenoso administrado mensualmente reduce significativamente las fracturas patológicas, el dolor óseo, la compresión de la médula espinal y la necesidad de radioterapia ósea (se notificó que el grupo tratado presentó 38% de complicaciones de tipo esquelético en comparación con 51% del grupo con placebo después de 21 meses de terapia, P = 0,015).[135][Grado de comprobación: 1iDiii] (Para mayor información sobre la terapia con bisfosfonato, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

  2. En un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego con 504 pacientes de mieloma múltiple recién diagnosticado, se compararon 30 mg de pamidronato con 90 mg de pamidronato; se encontró que no hubo diferencia en episodios relacionados con el esqueleto, pero hubo menos osteonecrosis (2 episodios frente a 8 episodios) en el grupo de dosis baja.[136][Grado de comprobación: 1iDiv]

  3. En una comparación aleatorizada de pamidronato y ácido zoledrónico en 518 pacientes de mieloma múltiple, se observó una eficacia equivalente en relación a las complicaciones esqueléticas (ambos se administraron durante 2 años).[137][Grado de comprobación: 1iDiii]

  4. En un ensayo prospectivo aleatorizado de 1.970 pacientes, se comparó el zolendronato intravenoso con el clodronato oral en pacientes recién diagnosticados que recibían quimioterapia de inducción con consolidación o sin esta.[138] Con una mediana de seguimiento de 3,7 años, el zolendronato mejoró la mediana de SG de 44,5 a 50,0 meses (CRI, 0,84; IC, 0,74–0,96, P = 0,0118).[138][Grado de comprobación: 1iiA] En este ensayo, ambos bisfosfonatos se continuaron hasta el momento de la recaída. Como se previó, también se redujeron las incidencias de tipo óseo en el grupo de zolendronato (27 vs. 35%; P = 0,004).[139,140]

  5. La mejora de la mediana de SG con zolendronato se confirmó en un metanálisis de la red Cochrane.[141][Grado de comprobación: 1A]

  6. Los bisfosfonatos se relacionan con complicaciones poco frecuentes a largo plazo (en 3 a 5% de los pacientes), incluso osteonecrosis de mandíbula y necrosis no vascular de cadera.[142,143] (Para mayor información sobre la osteonecrosis de la mandíbula, consultar el sumario sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello). Estos efectos secundarios se deben equilibrar con los posibles beneficios de los bisfosfonatos cuando las metástasis óseas son evidentes.[144] El uso y duración óptimos de los bisfosfonatos para el compromiso óseo en el mieloma no se han estudiado. Los bisfosfonatos generalmente se administran de manera intravenosa cada dos meses durante dos años y, luego, se extienden al mismo plan o un plan reducido (es decir, una vez cada 3–4 meses), si hay Pruebas de enfermedad ósea activa del mieloma.[79,145] El ensayo aleatorizado que se mencionó anteriormente,[139] que mostró una ventaja en cuanto a la SG, continuó con la administración mensual de bisfosfonatos hasta el momento de la recaída.

Radioterapia para las lesiones óseas

Las lesiones líticas de la espina se deben irradiar si se presenta alguna de las siguientes situaciones:

  1. Se relacionan con un plasmacitoma extramedular (paraespinal).

  2. Se presenta una destrucción dolorosa de un cuerpo vertebral.

  3. Se observan prueba de compresión de la médula espinal mediante exploraciones con tomografía o IRM.[146]

El dolor de espalda causado por osteoporosis y fracturas pequeñas por compresión de las vértebras responde mejor a la quimioterapia. (Para mayor información sobre el dolor de espaldas, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

La radiación extensa dirigida a la columna vertebral o a los huesos largos para la osteoporosis difusa puede conducir a una depresión prolongada de la hemopoyesis y se recomienda con poca frecuencia.[147]

Los bisfosfonatos resultan útiles para demorar o revertir la osteopenia que es común en los pacientes de mieloma.[135]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés multiple myeloma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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