Tratamiento del mieloma múltiple

Evaluación inicial
Terapia de inducción
        Sustancias para la terapia de inducción
        Recomendaciones para elegir la terapia de inducción
        Corticosteroides
        Talidomida
        Lenalidomida
        Bortezomib
        Quimioterapia de dosis convencional
        Terapia combinada
Quimioterapia de consolidación
        Dosis alta de quimioterapia: trasplante autógeno de médula ósea o células madre periféricas
        Trasplante autógeno simple de médula ósea o células madre periféricas
        Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o células madre
        Dosis alta de quimioterapia: trasplante alogénico de médula ósea o células madre periféricas
Terapia de mantenimiento
        Cuidado médico de apoyo
Ensayos clínicos en curso

Evaluación inicial

El abordaje inicial del paciente consiste en evaluar los siguientes parámetros:

1. Detección de una proteína (proteína M) monoclonal (o mieloma) en el suero o la orina.
2. Detección de más de 10% de células plasmáticas durante un examen de médula ósea.
3. Detección de lesiones líticas óseas u osteoporosis generalizada mediante radiografías esqueléticas.
4. Presencia de plasmacitomas en el tejido blando.
5. Concentraciones séricas de albúmina y microglobulina β-2.
6. Detección de cadenas ligeras de inmunoglobulina κ y λ libres en el suero.[1]

La selección del tratamiento depende de la edad y el estado general de salud del paciente, los tratamientos anteriores y la presencia de complicaciones de la enfermedad.[2]

Terapia de inducción

La elección de la terapia de inducción está poco clara en este momento; sin embargo, las categorías básicas actuales incluyen el uso de esteroides, talidomida y lenalidomida.

Se plantean varias preguntas cuando se elige esta terapia para un paciente de mieloma sintomático al principio de la presentación, incluso las siguientes:

1. ¿El paciente es apto para participar en un ensayo clínico? La secuencia y las combinaciones de terapias nuevas o más antiguas solo se pueden determinar en ensayos clínicos prospectivos.

2. ¿El trasplante autógeno de células madre (TACM) es una opción posible de consolidación para este paciente? Si así fuera, se deben obviar los alquilantes durante la terapia de inducción para evitar el compromiso de la recolección de células madre y disminuir el riesgo leucemógeno.

3. ¿El paciente padece de enfermedades concomitantes? La edad, la disfunción orgánica y el riesgo de complicaciones cardiovasculares y trombóticas influirían tanto en la elección de terapias de inducción como en la elección de considerar terapias de consolidación.

Sustancias para la terapia de inducción

Hay múltiples sustancias terapéuticas disponibles para la terapia de inducción, ya sean solas o en combinaciones.[3] Entre ellas, las siguientes:

• Esteroides (por ejemplo, dexametasona y prednisona).
• Talidomida.
• Lenalidomida.
• Bortezomib.
• Alquilantes (por ejemplo, melfalán y ciclofosfamida).
• Otros fármacos citotóxicos (por ejemplo, vincristina, doxorrubicina y doxorrubicina liposomal).

Es necesario realizar ensayos clínicos para establecer regímenes que logren la mejor eficacia y la menor toxicidad a largo plazo. (Para obtener información sobre una lista de ensayos clínicos en marcha, consultar la sección de este sumario sobre Terapia combinada.)

Recomendaciones para elegir la terapia de inducción

Hasta que se disponga de los resultados y fuera del contexto de los ensayos clínicos, los médicos pueden elegir una terapia de inducción con base en las siguientes recomendaciones:

1. Para los pacientes menores de 70 años, se evitan los alquilantes en primera instancia a fin de evitar la toxicidad de células madre, con los riesgos subsiguientes de citopenias, neoplasias malignas secundarias malignas o recolección precaria de células madre cuando se considera un trasplante para la terapia de consolidación.[4]

2. Bortezomib o lenalidomida se combinan con dexametasona durante un mínimo de ocho meses o hasta que se produzca una mejor respuesta si se planifica una terapia de consolidación.[5,6] (Para mayor información, consultar las secciones de este sumario sobre Lenalidomida y Bortezomib.)

3. La elección de bortezomib o lenalidomida se fundamenta en el perfil de los efectos secundarios y la vía de administración.
   • El bortezomib se administra en dosis intravenosas frecuentes y puede producir toxicidades neuropáticas significativas.[6-8] Se prefiere el bortezomib para pacientes con insuficiencia renal.[9]

   • La lenalidomida se administra por vía oral y puede causar un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda (TVP), lo cual exige medicación profiláctica adicional.[5,10]

4. Los pacientes con riesgo estándar, como se define en la sección de este sumario sobre Información sobre los estadios, deberían recibir terapia de inducción sola, seguida de observación cuidadosa luego de obtener la mejor respuesta.[11]

5. Los pacientes de riesgo alto deberían recibir terapia de inducción hasta obtener la mejor respuesta, seguida de terapia de consolidación con trasplante alógeno o autógeno de células madre.[11]

Es necesario validar estas recomendaciones en los ensayos clínicos en curso; la participación en ensayos clínicos es la opción preferida, siempre que sea posible.

Corticosteroides

Desde mediados de la década de 1980, se administraron dosis de 40 mg de dexametasona oral durante cuatro días consecutivos, que es el mismo plan que se utiliza para el régimen de vincristina, más doxorrubicina, más dexametasona (VAD).[12] Las tasas de respuesta de 60 a 70% en pacientes sin tratamiento previo parecieron ser tan altas como las de los pacientes tratados con VAD.[12,13][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Datos probatorios

En un ensayo prospectivo se asignó al azar a 488 pacientes mayores de 65 años de edad para recibir dexametasona sola, melfalán más dexametasona, dexametasona más interferón-α y melfalán más prednisona (MP).

• Después de una mediana de seguimiento de 7,1 años, no se observó diferencia en la supervivencia general (SG) (la mediana de supervivencia fue de 32 a 40 meses).[14][Grado de comprobación: 1iiA]

• Los pacientes de los grupos que recibieron dexametasona presentaron significativamente más infecciones, intolerancia a la glucosa, síntomas gastrointestinales y quejas de tipo psiquiátrico. (Para mayor información sobre síntomas gastrointestinales, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales.)

Nunca se realizó un ensayo aleatorizado para comparar la dexametasona como fármaco oral único en su dosis alta tradicional (40 mg por día durante cuatro días, que se repite después de suspenderse por cuatro días) con una dosis más baja (≤40 mg por semana). Este tema de la dosis de dexametasona se evaluó en los dos ensayos aleatorizados prospectivos siguientes:

• En el contexto de melfalán, como se evaluó en un ensayo del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MY7)
  • En comparación con las dosis estándar de esteroides, las dosis altas de dexametasona se relacionaron con un aumento del riesgo de infección en el ensayo de melfalán, pero no hubo diferencia en la eficacia.[15]

• En el contexto de la lenalidomida, como se evaluó en un ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-E4A03).[5]
  • El estudio con lenalidomida cuestionó la inocuidad y eficacia de las dosis altas de dexametasona.[5] (Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Lenalidomida.)

Casi todos los ensayos clínicos en curso en los Estados Unidos y Europa establecieron un plan de dosis bajas de dexametasona, con otras sustancias terapéuticas o sin estas.

Talidomida

Datos probatorios

Diez estudios aleatorizados prospectivos con más de 4.500 pacientes examinaron la introducción de la talidomida como terapia de inducción para pacientes de mieloma múltiple sintomático sin tratamiento previo.[16-24]

• Todos los ensayos notificaron mejores tasas de respuestas con la introducción de la talidomida y ningún daño hematopoyético, lo que permitió la recolección adecuada de células madre cuando correspondía o posibilitó combinar el fármaco con otras sustancias mielodepresoras.

• Solo dos de los 10 estudios aleatorizados se notificaron ventajas para la supervivencia con el uso de la talidomida. En estos ensayos, los pacientes mayores de 65 o 75 años en el momento del seguimiento a los 2 años exhibieron una mediana de supervivencia general (SG) de 44 a 56 meses con MP, más talidomida en comparación con una mediana de SG de 28 a 30 meses con MP (P < 0,03 en ambos estudios).[22,25][Grado de comprobación: 1iiA]

• Una explicación posible es que en estos dos ensayos se usó una dosis de talidomida más baja que en los otros estudios (100 mg frente a ≥200), una dosis más baja de esteroides (60 mg de prednisona frente a dosis altas de dexametasona) y se incluyó el uso de alquilantes.

Como ya se describió antes en la sección sobre corticosteroides, las dosis altas de dexametasona pueden complicar la interpretación de los ensayos clínicos al empeorar la toxicidad cardiopulmonar y causar defunciones, sobre todo en el contexto de la talidomida o la lenalidomida, que son ambos trombogénicos.

Entre los factores que se involucraron en el empeoramiento del riesgo de TVP, se incluyen el uso de dosis altas de dexametasona, factores de crecimiento eritropoyéticos concurrentes y administración simultánea de doxorrubicina, doxorrubicina liposomal o alquilantes.[26,27]

Hay factores personales de riesgo cardiovascular que pueden influir en la tasa de TVP. En varios ensayos clínicos se incluyeron distintas medidas profilácticas de la TVP, incluso Aspirina (81 mg–100 mg por día), warfarina o heparina de bajo peso molecular, pero no se estudió prospectivamente la validez de estas medidas en estudios aleatorizados.[20,22,27-29]

La vigilancia electrofisiológica prospectiva no provee un beneficio claro en comparación con la evaluación clínica de la presentación de una neuropatía clínicamente significativa mientras se administra talidomida.

Lenalidomida

Datos probatorios

1. En un estudio aleatorizado prospectivo de 351 pacientes con recaída, se comparó la lenalidomida, un análogo de la talidomida, más dosis altas de dexametasona frente a dosis altas de dexametasona más placebo.[30]
   • La combinación con lenalidomida mostró un lapso de tiempo significativamente más alto hasta la evolución del tumor (11,3 meses frente a 4,7 meses, P < 0,001) con una mediana de seguimiento a los 16 meses y no se alcanzó la mediana de SG, en comparación con los 20,6 meses del grupo bajo placebo (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,66, 95% intervalo de confianza [IV], 0,45–0,96, P = 0,03).[30][Grado de comprobación: 1iA]

   • El grupo de lenalidomida tuvo más TVP (11,4 frente a 4,6%).[30]

2. De manera similar, en otro ensayo aleatorizado (NCT00056160) con 353 pacientes tratados anteriormente, se vio favorecido el grupo de lenalidomida más dosis altas de dexametasona frente al grupo de dexametasona más placebo.
   • Con una mediana de seguimiento de 26 meses, la mediana de tiempo hasta la evolución fue de 11,1 meses frente a 4,7 meses (P < 0,001) y la mediana de SG fue de 29,6 frente a 20,2 meses (P < 0,001).[31][Grado de comprobación: 1iA]

3. En un estudio aleatorizado prospectivo (ECOG-E4A03) de 445 pacientes sintomáticos sin tratamiento previo, se comparó la lenalidomida y dosis altas de dexametasona (40 mg los días 1–4, 9–12, 17–20, cada 28 días) con lenalidomida y dosis bajas de dexametasona (40 mg los días 1, 8, 15 y 22, cada 28 días).[5]
   • Con una mediana de seguimiento de 36 meses, este ensayo mostró una mejora de la SG en los pacientes del grupo de dosis bajas de dexametasona (87 frente a 75% a los 2 años, P = 0,006), a pesar de que no hubo diferencias en la supervivencia sin avance (SSA).[5][Grado de comprobación: 1iiA]

   • Las defunciones adicionales que se presentaron en el grupo de dosis altas de dexametasona se atribuyeron a la toxicidad cardiopulmonar y a una evolución más rápida con las terapias subsiguientes. Las TVP también fueron más frecuentes en el grupo de dosis altas (25 frente a 9%).

   • La SG favoreció al grupo de dosis baja con una supervivencia a los 2 años de 87 frente a 75% del grupo de dosis alta (P = 0,006).[5][Grado de comprobación: 1iiA] El grupo de dosis bajas de dexametasona con lenalidomida presentó menos de 5% de TVP con Aspirina sola.

4. En un análisis retrospectivo de 353 pacientes que recibieron lenalidomida y dosis altas de dexametasona, se encontró que 17% de los pacientes que experimentaron un episodio tromboembólico no tuvieron una disminución de la SG o del tiempo hasta la evolución.[32][Grado de comprobación: 3iiiA]

La lenalidomida produce una mielodepresión sustancialmente mayor, pero menos neuropatía de la que se observa con la talidomida; sin embargo, ambas presentan la misma tendencia a las TVP.[5,30-32] Se propuso la profilaxis de las TVP con 81 mg de Aspirina, pero los ensayos clínicos aleatorizados no confirmaron el beneficio de esta recomendación.[29] Desde el punto de vista empírico, cuanto mayor es el número de factores de riesgo para TVP, más enérgica es la recomendación de anticoagulación profiláctica. (Para mayor información sobre factores de riesgo, consultar la sección de este sumario sobre Talidomida.) Como resultado de depuración renal predominante, no es necesario reducir las dosis de lenalidomida en el entorno del deterioro de función renal (depuración de creatinina, 30–50: 10 mg por día; depuración de creatinina, <30: 15 mg en días alternos; diálisis, 15 mg el día posterior a la diálisis).[33]

Bortezomib

Datos probatorios

1. En un ensayo aleatorizado (NCT00111319) con 682 pacientes sintomáticos sin tratamiento previo que no eran aptos para recibir trasplantes de células madre debido a su edad (un tercio de los pacientes tenía >75 años), se comparó el bortezomib combinado con melfalán, la prednisona con melfalán y la prednisona sola.[6]
   • Con una mediana de seguimiento de 37 meses, la SG favoreció al grupo de bortezomib en las tasas de SG a 3 años (69 frente a 54%), P = 0,03.[6][Grado de comprobación: 1iiA]

2. En un ensayo aleatorizado prospectivo con 669 pacientes con recaída de mieloma, que se habían tratado previamente con esteroides, se comparó el bortezomib intravenoso con dosis altas de dexametasona oral.
   • Con una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de SG fue de 29,8 meses con bortezomib frente a 23,7 meses con dexametasona (CRI = 0,77, P = 0,027), a pesar de que 62% de los pacientes bajo dexametasona se cruzaron para recibir bortezomib.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

   • La neuropatía periférica relacionada con el bortezomib es reversible en la mayoría de los pacientes una vez que se reduce o se interrumpe la dosis.[8,34-37]

3. En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT00103506) con 646 pacientes previamente tratados, se comparó al bortezomib más doxorrubicina liposomal pegilada frente al bortezomib solo.[38]
   • Con una mediana de seguimiento de 7 meses, la combinación fue mejor tanto para la mediana de tiempo hasta el avance (9,3 meses frente a 6,5 meses, P < 0,001) como para la SG (82 frente a 75%, P = 0,05).[38][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuando se incorporó el bortezomib en la terapia de inducción, los pacientes con características citogenéticas moleculares desfavorables no exhibieron ninguna diferencia en la SSA o la SC en comparación con los pacientes con factores de riesgo más favorables. El beneficio del bortezomib parece haberse mantenido a través de todos los grupos de riesgo, pero no se puede reproducir en todos los estudios.[39-43][Grado de comprobación: 3iiiD]

Debido a que el hígado metaboliza y depura el bortezomib, este se muestra activo y bien tolerado en pacientes con disfunción renal.[9,44,45] En una comparación retrospectiva no aleatorizada, el bortezomib administrado una vez por semana tuvo significativamente menos neuropatía periférica de grados 3 a 4 (8 frente a 28%, P < 0,001) sin pérdida de eficacia cuando se lo comparó con la administración estándar cada dos semanas.[46]

Quimioterapia de dosis convencional

Datos probatorios

El régimen VAD mostró actividad en pacientes previamente tratados y en pacientes no tratados anteriormente, con tasas de respuesta que oscilan entre 60 y 80%.[47-50][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

• No hay estudios aleatorizados que respalden el uso generalizado de este régimen para pacientes sin tratamiento previo.

• Con este régimen se evita la exposición temprana a los alquilantes y, por lo tanto, se reduce al mínimo cualquier problema para la recolección de células madre (si fuera necesaria) y cualquier riesgo futuro de mielodisplasia o leucemia secundaria.

• Las desventajas incluyen la logística para una infusión de doxorrubicina de 96 horas y una tasa baja de respuesta completa.

• Una versión alternativa del VAD substituye la doxorrubicina liposomal pegilada por doxorrubicina, elimina la necesidad de una infusión y provee tasas de respuesta comparables.[51,52][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

No hay datos probatorios determinantes de que algún alquilante sea superior a otro. Todas las dosis y planes estándar producen resultados equivalentes.[53] Históricamente, los dos regímenes más comunes han sido el MP oral y la ciclofosfamida oral más prednisona.[53-55]

Las combinaciones de alquilantes y prednisona, como las usadas en el EST-2479, administradas de manera simultánea o alterna, no probaron ser superiores a la terapia con MP.[56-59][Grado de comprobación: 1iiA]

En un metaanálisis de estudios que compararon MP con combinaciones de fármacos, se concluyó que ambas formas de terapia tenían la misma eficacia.[53][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recayeron después de la terapia inicial con ciclofosfamida y prednisona no exhibieron diferencias en la SG (mediana de SG de 17 meses) cuando se los asignó al azar para recibir vincristina, más carmustina, más melfalán, más ciclofosfamida, más prednisona o VAD.[60][Grado de comparación: 1iiA]

Terapia combinada

Datos probatorios

Se realizaron varios ensayos nacionales e internacionales para definir los regímenes de combinación óptimos. La participación en estos ensayos debe ser el abordaje preferido, siempre que sea factible. Los regímenes combinados utilizados en estos ensayos son los más exitosos de los numerosos informes de fase II durante los últimos años:

• ECOG-E1A05: bortezomib + dexametasona frente a lenalidomida + bortezomib + dexametasona.[61]

• SWOG-SO777: lenalidomida + dexametasona frente a lenalidomida + bortezomib + dexametasona.

• Ensayo EVOLUTION (NCT00507442): bortezomib + lenalidomida + dexametasona frente a bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona, frente a bortezomib + lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona.

• Ensayo US Intergroup/Intergroupe Francais du Myélome (IFM): lenalidomida + bortezomib + dexametasona durante tres ciclos; luego se asigna al azar a quienes responden para recibir cinco ciclos más de lenalidomida + bortezomib + dexametasona o dosis altas de melfalán + trasplante de células madre.

• ECOG-E1A06: talidomida + melfalán + prednisona frente a lenalidomida + melfalán + prednisona.

Opciones de regímenes combinados:

1. Bortezomib + dexametasona (como se demostró en el ensayo ECOG-E1A05).[39,61]

2. Lenalidomida + dexametasona (como se demostró en el ensayo SWOG-S0777).[5,30,31]

3. Bortezomib + lenalidomida + dexametasona (como se demostró en los ensayos ECOG-E1A05, SWOG-S0777, EVOLUTION y US Intergroup/IFM).[39,61,62]

4. Bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona (como se demostró en el ensayo EVOLUTION).[63,64]

5. Bortezomib + lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona (como se demostró en el ensayo EVOLUTION).[65]

6. Lenalidomida + ciclofosfamida + dexametasona.[66]

7. Bortezomib + melfalán + prednisona.[6]

8. Bortezomib + doxorrubicina liposomal +/- dexametasona.[38,67]

9. Melfalán + prednisona + talidomida.[18,25]

10. Melfalán + prednisona.[18,25]

Quimioterapia de consolidación

Dosis alta de quimioterapia: trasplante autógeno de médula ósea o células madre periféricas

Datos probatorios

El fracaso de la terapia convencional para curar la enfermedad llevó a los investigadores a probar la eficacia de dosis mucho más altas de fármacos como el melfalán. El desarrollo de técnicas para cosechar células madre hematopoyéticas, aspirados de médula o de la sangre periférica del paciente, y la infusión de estas células para promover la recuperación hematopoyética hizo posible que los investigadores pudieran probar dosis muy grandes de quimioterapia.

Con base en la experiencia adquirida con el tratamiento de miles de pacientes en esta forma, es posible sacar algunas conclusiones como las siguientes:

• El riesgo de muerte temprana debida a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento se redujo a menos de 3% en poblaciones altamente seleccionadas.[68]

• Los pacientes de quimioterapia se pueden tratar ahora de manera ambulatoria.

• La extensa quimioterapia previa, especialmente con alquilantes, compromete la hematopoyesis medular y puede imposibilitar la cosecha de un número adecuado de células madre hematopoyéticas.[4]

• Los pacientes más jóvenes que gozan de buena salud toleran la terapia con dosis altas mejor que los pacientes con nivel funcional precario.[69-71]

• Con el examen de ocho ensayos actualizados con más de 3.100 pacientes, a la altura del seguimiento a los 10 años, hubo una tasa supervivencia sin complicaciones (SSC) de 10 a 35% y una tasa de SG de 20 a 50%.[72]

Trasplante autógeno simple de médula ósea o células madre periféricas

Datos probatorios

Mientras en algunos ensayos aleatorios prospectivos, como el ensayo SWOG-9321 del US. Intergroup, se observó una mejora de la supervivencia en pacientes que recibieron trasplantes autógenos de células madre periféricas o de médula ósea después de la quimioterapia de inducción, en comparación con quienes recibieron quimioterapia sola,[73-75][Grado de comprobación: 1iiA], en otros ensayos no se observó ninguna ventaja para la supervivencia.[76-79][Grado de comprobación: 1iiA]

En dos metaanálisis de casi 3.000 pacientes no se observó ninguna ventaja para la supervivencia.[80,81][Grado de comprobación: 1iiA]

Incluso los ensayos que indican una mejora de la supervivencia no mostraron signos de desaceleración de la tasa de recaída o una meseta que indicara que alguno de estos pacientes se había curado.[73-75,82] Con el advenimiento de terapias novedosas de inducción con tasas altas de remisión completa, se cuestionó el papel del TACM.[83,84]

Trasplante autógeno en tándem de médula ósea o células madre

Otro abordaje para la terapia de dosis altas fue el uso de dos aplicaciones consecutivas de terapia de dosis altas con apoyo de células madre (trasplantes en tándem).[85-89]

Datos probatorios

1. En un metaanálisis de seis ensayos clínicos aleatorizados con 1.803 pacientes inscritos, se compararon los trasplantes autógenos simples de células hematopoyéticos con los trasplantes autógenos en tándem de células hematopoyéticas.
   • No hubo diferencia en la SG (CRI = 0,94; 95% IC, 0,77–1,14) o en la SSC (CRI = 0,86; IC 95%, 0,70–1,05).[90][Grado de comprobación: 1A]

2. En un ensayo de 194 pacientes de 50 a 70 años de edad sin tratamiento previo, se los asignó al azar para recibir melfalán oral convencional y prednisona o dos ciclos de VAD seguidos de una secuencia de dos aplicaciones de terapia de dosis alta (melfalán 100 mg/m²) con apoyo de células madre.[75]
   • Con una mediana de seguimiento de más de 3 años, el grupo de trasplante doble tuvo mejor SSC (37 frente a 16% a los 3 años, P < 0,001) y SG (77 frente a 62%, P < 0,001).[75][Grado de comprobación: 1iiA]

3. Tres grupos diferentes compararon dos trasplantes autógenos en tándem con un trasplante autógeno seguido de un aloinjerto de condicionamiento de intensidad reducida de un hermano con ALH idéntico. La asignación del tratamiento se basó en la presencia o ausencia de un hermano gemelo con ALH idéntico. En estos ensayos no aleatorizados, los resultados relacionados con la supervivencia fueron discordantes.
   • En un estudio se observó una ventaja para la supervivencia con dos trasplantes autógenos en tándem.

   • En un estudio se observó una ventaja para la supervivencia para el trasplante autógeno seguido de trasplante alogénico.

   • En un estudio no se observó diferencia en la SG.[91-94][Grado de comprobación: 3iiiA]

   • Con una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SG fue de 54 meses para los autoinjertos en tándem frente a 80 meses para el injerto alogénico (P = 0,01).[91][Grado de comprobación: 3iiA]

4. En un ensayo con 195 pacientes menores de 60 años con mieloma recién diagnosticado, se compararon al azar dos trasplantes en tándem con un trasplante autógeno simple de células madre seguido de seis meses de terapia de mantenimiento con talidomida.
   • Con una mediana de seguimiento de 33 meses, el grupo de mantenimiento con talidomida mostró un beneficio para la SSA (85 frente a 57% a los 3 años, P = 0,02) y la SG (85 frente a 65% a los 3 años, P = 0,04).[95][Grado de comprobación: 1iiA]

Dosis alta de quimioterapia: trasplante alogénico de médula ósea o células madre periféricas

Datos probatorios

En un registro de 162 pacientes sometidos a trasplantes alogénicos de donantes fraternos compatibles, la tasa actuarial de SG fue de 28% a los 7 años.[96][Grado de comprobación: 3iiiA]

Las características favorables de pronóstico incluyeron los siguientes aspectos:

• Carga tumoral baja.
• Respuesta de la enfermedad antes del trasplante.
• Realización del trasplante después del tratamiento de primera línea.

Muchos pacientes no son lo suficientemente jóvenes o saludables como para someterse a estos abordajes intensivos. Se demostró un efecto definido de injerto contra mieloma, incluso una regresión de recaída del mieloma después de una infusión de linfocitos donados.[97-100]

El trasplante alogénico de células madre mielosupresor tiene efectos tóxicos importantes (15 a 40% de mortalidad), pero la posibilidad de una reacción potente de injerto contra mieloma y el efecto posiblemente curativo de injerto contra mieloma en una minoría de pacientes puede compensar la mortalidad alta relacionada con trasplante.[100-102]

Se necesita investigar más para hacer que los trasplantes alogénicos sean menos peligrosos y para encontrar métodos para iniciar una respuesta autoinmunitaria a las células del mieloma. El trasplante alogénico no mieloablativo de células madre está en etapa de desarrollo.[103-105] Dichas estrategias apuntan a mantener la eficacia (llamada efecto de injerto contra tumor) al mismo tiempo que se reduce la mortalidad relacionada con el trasplante.[106,107] Los abordajes no mielodepresores de mortalidad más baja relacionada con el trasplante se acompañaron con un riesgo mayor de recaída.[102] Dada la falta de datos probatorios disponibles hasta el momento de los pacientes de riesgo alto se benefician con el trasplante alogénico de células madre en esta época de sustancias novedosas, permanece como objeto de controversia si se debería ofrecer un trasplante alogénico de células madre en el entorno de primera línea fuera del contexto de un ensayo clínico.[102]

Terapia de mantenimiento

Los ensayos clínicos que exploran la talidomida para la terapia de mantenimiento ofrecen resultados contradictorios.

Los pacientes de mieloma que responden al tratamiento muestran un descenso progresivo de la proteína M hasta alcanzar una meseta estable; los tratamientos subsiguientes con dosis convencionales no resultan en más mejoría. Esto condujo a los investigadores a preguntarse durante cuánto tiempo se debe continuar con el tratamiento.

Datos probatorios

1. En un solo estudio,[108] se observó que la terapia de mantenimiento con MP prolongó la duración de la remisión inicial (31 meses) en comparación con la no administración de terapia de mantenimiento (23 meses).
   • No se encontró ningún efecto en la SG porque la mayoría de los pacientes del grupo del estudio sin terapia de mantenimiento que recayeron respondieron de nuevo al MP, mientras que los que se encontraban en mantenimiento con MP no respondieron a terapia adicional.

   • El grupo canadiense [108] indica que se debe continuar con la quimioterapia de inducción mientras la proteína M continúe disminuyendo; la terapia se puede interrumpir después de que la proteína M alcance una meseta y permanezca estable durante cuatro meses.

2. En varios estudios se notificó que la terapia de mantenimiento con interferón-α administrada después de la quimioterapia prolonga la duración de la remisión inicial.[109-112] Aunque el efecto del mantenimiento con interferón en la supervivencia sin enfermedad y la SG varió de manera significativa entre los ensayos clínicos, en un metaanálisis de 1.543 pacientes tratados en 12 estudios aleatorizados que compararon el mantenimiento con interferón con la observación, se indicó que el mantenimiento con interferón se relacionó con una mejor supervivencia sin recaída (27 frente a 19% a los 3 años, P < 0,001) y la SG (12% de probabilidad de reducción, P = 0,04).[113] En esta población, los efectos tóxicos pueden ser sustanciales y se deben sopesar contra los posibles beneficios en la duración de la respuesta.[114]

3. En un estudio aleatorizado se comparó el mantenimiento con interferón con el mantenimiento con talidomida en 103 pacientes sin tratamiento previo y en pacientes tratados que tuvieron por lo menos una respuesta mínima a la quimioterapia de inducción con talidomida, doxorrubicina liposomal pegilada y dexametasona. Con una mediana de seguimiento de 30 meses, el grupo de mantenimiento con talidomida fue mejor, con SSE a 2 años de 63 frente a 32% (P = 0,024) y SG a 2 años de 84 frente a 68% (P = 0,03).[115][Grado de comprobación: 1iiA]

4. En un ensayo con 556 pacientes sin tratamiento previo sometidos a inducción con talidomida, doxorrubicina, dexametasona, a quienes después se administró dosis altas de melfalán con apoyo de células madre, se asignó a los pacientes al azar para recibir mantenimiento con interferón α o talidomida. Con una mediana de seguimiento de 52 meses, no hubo una diferencia significativa en la mediana de supervivencia (P = 0.77) 60 meses para el interferón y 73 meses para la talidomida.[24][Grado de comprobación: 1iiA]

5. En un estudio aleatorizado de 84 pacientes, la terapia de mantenimiento con interferón administrado después de un trasplante autógeno de médula ósea mostró un beneficio para la SSA (46 meses frente a 27 meses, P < 0,025) y la SG (75 frente a 50%, P < 0,01).[116][Grado de comprobación: 1iiA] En un estudio aleatorizado más amplio de 805 pacientes, no se observó diferencia en la SSA o la SG con la administración de interferón después de un trasplante de células madre periféricas o quimioterapia convencional.[117][Grado de comprobación: 1iiA]

6. En un ensayo aleatorizado, 269 pacientes de mieloma recién diagnosticado recibieron talidomida de mantenimiento más prednisolona frente a prednisolona sola después de la terapia de inducción y dosis altas de melfalán con TACM. El ensayo mostró un beneficio en favor del grupo de talidomida después de una mediana de seguimiento de 3 años: SSE a 3 años, 43 frente a 23% (P < 0,001); SG a 3 años, 86 frente a 75% (P = 0,004).[118][Grado de comprobación: 1iiA] Como resultado de estos desenlaces variables, se necesitan ensayos clínicos adicionales para determinar si hay un beneficio de la terapia de mantenimiento.

7. En un estudio de 125 pacientes que respondieron a la inducción con VAD de primera línea, se los asignó al azar a recibir 10 mg o 50 mg de corticosteroides de mantenimiento en días alternos, se observó una mejora de la SSA (14 meses frente a 5 meses, P = 0,003) y la SG (36 meses frente a 26 meses, P = 0,05) en los pacientes que recibieron las dosis más altas de corticosteroides.[119][Grado de comprobación: 1iiA]

8. En un estudio más amplio del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MY7) de 585 pacientes tratados con MP de primera línea, se asignó al azar a 292 pacientes a recibir pulsos de dexametasona (40 mg por día durante cuatro días por mes) o a no recibir mantenimiento.
   • La SSA favoreció al grupo de mantenimiento con dexametasona (2,8 años frente a 2,1 años, P = 0,002), pero no hubo diferencia en la SG (4,1 años frente a 3,8 años, P = 0,4).[15][Grado de comprobación: 1iiDiii]

9. Dos meses después de recibir un trasplante autógeno, se asignó al azar a 597 pacientes menores de 65 años a no recibir mantenimiento, a recibir pamidronato o a recibir pamidronato más talidomida.
   • El grupo que recibió talidomida se favoreció en la SSC (36 frente a 37 frente a 52%, P < 0,009) y la SG a 4 años (77 frente a 74 frente a 87%, P < 0,04), mientras que no se observaron diferencias en complicaciones óseas.[120][Grado de comprobación: 1iiA]

10. Luego de un trasplante autógeno, se asignó al azar a 129 pacientes a recibir prednisona por tiempo indefinido o a recibir a prednisona por tiempo indefinido más 12 meses de talidomida.
    • Con una mediana de seguimiento de 3 años, el grupo de talidomida se favoreció en la SSA (42 frente a 23%, P < 0,001) y la SG a los 3 años (86 frente a 75%, P = 0,004).[118][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuidado médico de apoyo

Terapia con bisfosfonato

Datos probatorios

1. En un ensayo aleatorizado doble ciego de pacientes de mieloma en estadio III, se observó que el pamidronato intravenoso administrado mensualmente reduce significativamente las fracturas patológicas, el dolor óseo, la compresión de la médula espinal y la necesidad de radioterapia ósea (se notificó que el grupo tratado presentó 38% de complicaciones de tipo esquelético en comparación con 51% del grupo con placebo después de 21 meses de terapia, P = 0,015).[121][Grado de comprobación: 1iDiii] (Para mayor información sobre la terapia con bisfosfonato, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

2. En una comparación aleatorizada de pamidronato y ácido zoledrónico en 518 pacientes de mieloma múltiple, se observó una eficacia equivalente en relación a las complicaciones esqueléticas.[122][Grado de comprobación: 1iDiii]

   Los bisfosfonatos se relacionan con complicaciones poco frecuentes a largo plazo (en 3 a 5% de los pacientes), incluso osteonecrosis de mandíbula y necrosis no vascular de cadera.[123,124] (Para mayor información sobre la osteonecrosis de la mandíbula, consultar el sumario sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello.) Estos efectos secundarios se deben equilibrar con los posibles beneficios de los bisfosfonatos cuando las metástasis óseas son evidentes.[125] El uso y duración óptimos de los bisfosfonatos para el compromiso óseo en el mieloma no se han estudiado. Los bisfosfonatos generalmente se administran de manera intravenosa cada dos meses durante dos años y, luego, se extienden al mismo plan o un plan reducido (es decir, una vez cada 3–4 meses), si hay datos probatorios de enfermedad ósea activa del mieloma.[67,126]

3. En un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego con 504 pacientes de mieloma múltiple recién diagnosticado, se compararon 30 mg de pamidronato con 90 mg de pamidronato; se encontró que no hubo diferencia en episodios relacionados con el esqueleto, pero hubo menos osteonecrosis (2 episodios frente a 8 episodios) en el grupo de dosis baja.[127][Grado de comprobación: 1iDiv]

Lesiones óseas

Las lesiones líticas de la espina se deben irradiar si se presenta alguna de las siguientes situaciones:

• Se relacionan con un plasmacitoma extramedular (paraespinal).
• Se presenta una destrucción dolorosa de un cuerpo vertebral.
• Se observan prueba de compresión de la médula espinal mediante exploraciones con tomografía o IRM.[128]

El dolor de espalda causado por osteoporosis y fracturas pequeñas por compresión de las vértebras responde mejor a la quimioterapia. (Para mayor información sobre el dolor de espaldas, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor.)

La radiación extensa dirigida a la columna vertebral o a los huesos largos para la osteoporosis difusa puede conducir a una depresión prolongada de la hemopoyesis y se recomienda con poca frecuencia.[129]

Los bisfosfonatos resultan útiles para demorar o revertir la osteopenia que es común en los pacientes de mieloma.[121]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés multiple myeloma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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