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Cáncer de pulmón de células pequeñas: Tratamiento (PDQ®)

Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado

Opciones de tratamiento para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP ) en estadio diseminado incluyen lo siguiente:

  1. Quimioterapia combinada.
  2. Radioterapia.
  3. Radioterapia torácica para pacientes que responden a la quimioterapia.
  4. Irradiación craneal profiláctica (ICP).

Quimioterapia combinada

La quimioterapia para pacientes de CPCP con enfermedad en estadio diseminado (ED) por lo general se administra combinando dos fármacos, platino y etopósido en dosis vinculadas con efectos secundarios por lo menos moderados (como en el CPCP con enfermedad limitada [EL]).[1] El cisplatino está relacionado con efectos secundarios tóxicos y requiere hidratación, lo cual puede ser problemático en pacientes con enfermedad cardiovascular. El carboplatino actúa en el CPCP y se dosifica de acuerdo con la función renal y presenta menos efectos tóxicos no hematológicos.

Otros regímenes parecen producir resultados similares en cuanto a la supervivencia pero no se han estudiado de manera extensa o no se usan tanto.

Cuadro 2. Quimioterapia combinada para pacientes de cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio diseminado
Tratamiento estándar Etopósido + cisplatino
Etopósido + carboplatino
Otros regímenes Cisplatino + irinotecán
Ifosfamida + cisplatino + etopósido
Ciclofosfamida + doxorrubicina + etopósido
Ciclofosfamida + doxorrubicina + etopósido + vincristina
Ciclofosfamida + etopósido + vincristina
Ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina

Las dosis y regímenes que se usan en los programas actuales rinden una tasa de respuesta general entre 50 y 80% y tasas de respuesta completa entre 0 y 30% en pacientes en ED.[2,3][Grado de comprobación: 1iiA]

Las metástasis intracraneales de los carcinomas de células pequeñas podrían responder a la quimioterapia tan rápidamente como en las metástasis en otros órganos.[4,5]

Pruebas (regímenes estándar):

  1. Se publicaron dos metanálisis que evaluaron la función de las combinaciones con platino versus las combinaciones sin platino.
    • En un análisis de Cochrane, no se identificaron diferencias en las supervivencia a 6, 12 o 24 meses.[6]
    • En un metanálisis de 19 ensayos publicado entre 1981 y 1999 se observó una ventaja significativa en la supervivencia de pacientes que recibieron quimioterapia con base en platino en comparación con aquellos que no recibieron un fármaco con platino.[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. El Hellenic Oncology Group condujo un ensayo en fase lll en el que se comparó cisplatino y etopósido con carboplatino y etopósido.[7] La mediana de supervivencia fue de 11,8 meses en el grupo de cisplatino y de 12,5 meses en los pacientes tratados con carboplatino.[7][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, el ensayo no tuvo la suficiente potencia para probar la equivalencia de los dos regímenes de tratamiento para pacientes en EL o ED.

Pruebas (otros regímenes de quimioterapia combinada):

  1. Irinotecán. En cinco ensayos y dos metanálisis se evaluó la combinación de etopósido y cisplatino versus irinotecán y cisplatino. En solo uno de los ensayos se observó la superioridad de la combinación de irinotecán y cisplatino.[8][Grado de comprobación: 1iiA] Otros ensayos y metanálisis posteriores sustentan que los regímenes proveen beneficios clínicos equivalentes con diferentes perfiles de toxicidad.[9-14][Grado de comprobación: 1iiA] Los regímenes de irinotecán y cisplatino condujeron a menos anemia de grados 3 a 4, neutropenia y trombocitopenia, pero a más vómito y diarrea de grados 3 a 4 que los regímenes de etopósido y cisplatino. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron comparables entre los dos grupos.
  2. Topotecán. En un ensayo aleatorizado con 784 pacientes, la combinación de topotecán oral administrado con cisplatino durante 5 días no se observó que fuera superior al etopósido y cisplatino.[15] La tasa de supervivencia a un 1 fue de 31% (intervalo de confianza [IC] 95%, 27–36%) y se consideró que no fue inferior, ya que la diferencia de -0,03 cumplió con los criterios preestablecidos de no más de 10% de diferencia absoluta en 1 año de supervivencia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. Paclitaxel. No se observó ningún beneficio permanente en la supervivencia con la adición de paclitaxel al etopósido y el cisplatino.[16,17]

Pruebas (duración del tratamiento):

  1. No se ha definido claramente cuál debe ser la duración óptima de la quimioterapia, pero no se han observado mejorías obvias cuando la administración de fármacos excede los 6 meses.[7,18,19]
  2. No se dispone de pruebas claras a partir de los datos notificados de ensayos aleatorizados de que la quimioterapia de mantenimiento mejorará la duración de la supervivencia.[20-22][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en un metanálisis de 14 ensayos aleatorizados ya publicados en los que se evaluaron los beneficios del tratamiento en cuanto a duración o mantenimiento de la terapia se notificó una oportunidad relativa de 0,67 para la supervivencia general (SG) a 1 y 2 años de 0,67 (IC 95%, 0,56–0,79; P < 0,001 para la SG a 1 año de SG y de 0,53–0,86; P < 0,001 para la SG a 2 años). Esto se corresponde a un aumento de 9% en la SG a 1 año y de 4% en la SG a 2 años.[23][Grado de comprobación: 1iiA]

Pruebas (intensificación de la dosis):

  1. Aún no resulta clara la función de la intensificación de la dosis en los pacientes de CPCP.[24-28] En estudios más tempranos se observó que un tratamiento subóptimo comprometía el desenlace y se indicó que una intensificación temprana de la dosis puede mejorar la supervivencia.[24,25] En varios ensayos clínicos se examinó el uso de factores estimulantes de colonias para sustentar la administración de dosis intensificadas de quimioterapia para el CPCP.[26-34] Estos estudios produjeron resultados contradictorios.
    • En cuatro estudios se observó que un aumento modesto ligero en la intensidad de la dosis (25–34%) se relacionó con una mejora significativa de la supervivencia sin comprometer la calidad de vida (CDV).[26-29][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En 2 de 3 estudios en los que se examinaron combinaciones de las variables de intervalo, dosis por ciclo y número de ciclos, no se observó ninguna ventaja.[29-32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el ensayo European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-08923), se notificó de una comparación aleatorizada de dosis estándares de ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido administradas cada 3 semanas durante cinco ciclos versus tratamiento intensificado administrado en 125% de la dosis cada 2 semanas durante cuatro ciclos con apoyo de factores estimulantes de colonias de granulocitos (FEC-G).[32] La mediana de intensidad de la dosis administrada fue 70% más alta en el grupo experimental; la mediana de dosis acumulada fue similar en ambos grupos. No se observó ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en la mediana de supervivencia a 2 años.
    • En un ensayo aleatorizado de fase lll, se comparó ifosfamida, cisplatino y etopósido (ICE) administrados cada cuatro semanas, con ICE con FEC-G y apoyo de sangre autógena dos veces por semana.[33] A pesar de haberse logrado una intensidad de dosificación relativa de 1,84 en el grupo de dosis acelerada, no hubo diferencia en la tasa de respuesta (88 vs. 80%, respectivamente), la mediana de supervivencia (14,4 vs. 13,9 meses, respectivamente) o supervivencia a 2 años (19 vs. 22%, respectivamente) para el tratamiento de dosis densa en comparación con el tratamiento estándar.[33][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes que recibieron tratamiento con dosis densas, pasaron menos tiempo en tratamiento y tuvieron menos episodios infecciosos.
    • En un estudio aleatorizado de fase ll de diseño idéntico, se notificó de una mediana de supervivencia significativamente mejor en el grupo de dosis densa (29,8 vs. 17,4 meses, respectivamente; P = 0,02) y supervivencia a 2 años (62 vs. 36%, respectivamente; P = 0,05).[34] Sin embargo, estos resultados se deben considerar con cautela debido al tamaño pequeño del estudio (solo 70 pacientes).
Factores que influyen en el tratamiento con quimioterapia
Estado funcional

Más paciente de CPCP con ED presentan un mayor estado de disfunción en el momento del diagnóstico que los pacientes en EL. Dichos pacientes presentan un pronóstico precario y su tolerancia a la quimioterapia intensiva o ante el tratamiento combinado es precaria. Para estos pacientes se ha formulado un régimen quincenal intravenoso, oral y de dosis baja con un solo fármaco.[30,35-41]

Estudios aleatorizados prospectivos han mostrado que los pacientes con un diagnóstico precario cuyo tratamiento es con regímenes convencionales, viven más tiempo que aquellos tratados con regímenes de un solo fármaco de dosis baja o tratamientos con ciclos cortos. Un estudio en el que se comparó la quimioterapia cada tres semanas con administración del tratamiento según lo requerido para el control de los síntomas, mostró una mejoría en la CDV de los pacientes que recibieron tratamiento regular.[38][Grado de comprobación: 1iiDii]

Otros estudios han experimentado con regímenes de uno o dos fármacos. Un estudio llevado a cabo por el Medical Research Council mostró eficacia similar en un régimen de etopósido más vincristina y un régimen de cuatro fármacos.[39] El último régimen se relacionó con un mayor riesgo de efectos secundarios y defunción temprana pero fue superior en cuanto a la paliación de los síntomas y la tensión psicológica.[39][Grado de comprobación: 1iiC] Los estudios que comparan un tratamiento oral conveniente con etopósido oral como fármaco único contra un tratamiento combinado, mostraron que la tasa de respuesta general y SG fueron significativamente peores en el grupo de etopósido oral.[35,40][Grado de comprobación: 1iiA]

Edad

Un análisis de subgrupos de ensayos de CPCP para pacientes en fase ll y fase lll por edad, mostró que la mielosupresión y los efectos cardíacos tóxicos inducidos por la doxorrubicina resultaron de mayor gravedad en los pacientes de más edad que en los más jóvenes y que el índice de defunción relacionado con el tratamiento tiende a ser mayor en los pacientes de más edad.[41] Cerca del 80% de los pacientes de más edad, sin embargo, recibieron un tratamiento óptimo, y su supervivencia fue comparable a la de los pacientes más jóvenes. Los regímenes quimioterapéuticos estándares para la población general se pueden implementar en los pacientes de mayor edad en condiciones generales buenas (es decir, estado funcional de 0–1, función orgánica normal y ninguna comorbilidad). No hay pruebas de diferencias en cuanto a las tasas de respuesta, supervivencia sin enfermedad (SSE), o SG en los pacientes de mayor edad en comparación con los pacientes más jóvenes.

Radioterapia

La radioterapia a los sitios con enfermedad metastásica con pocas posibilidades de aliviarse de forma inmediata con quimioterapia, sobretodo la cerebral, epidural y la metástasis ósea, es una opción de tratamiento estándar para pacientes de CPCP en ED. Las metástasis cerebrales se tratan con radioterapia a todo el cerebro.

La radioterapia torácica se administra algunas veces para el síndrome de vena cava superior, pero la quimioterapia sola, donde la radiación se reserva para aquellos pacientes que no responden, resulta apropiada como tratamiento inicial. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.)

Radioterapia torácica para pacientes que responden a la quimioterapia

Los pacientes en ED tratados con quimioterapia que lograron una respuesta se pueden tomar en cuenta para la administración de radioterapia torácica.

Pruebas (radioterapia torácica):

  1. En un ensayo aleatorizado con 498 pacientes que respondieron luego de recibir 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la radioterapia torácica con 30 Gy en 10 fracciones versus ninguna radioterapia. Todos los pacientes recibieron ICP.[42][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El criterio principal de valoración fue la SG y no hubo una diferencia estadística significativa entre los dos grupos a 1 año (33% para la radioterapia torácica vs. 28% para el grupo de control, P = 0,066).
    • Sin embargo, en un análisis secundario, la SG a 2 años fue de 13% en el grupo de radiación torácica (IC 95%, 9–19) versus 3% en el grupo de control (IC 95%, 2–8; P = 0,004). No se notificó la SG durante el ciclo completo de seguimiento.
    • La radioterapia torácica produjo una supervivencia sin avance a los 6 meses de 24% en el grupo de radiación torácica (IC 95%, 19–30) versus 7% en el grupo de control (IC 95%, 4–11; P = 0,001).
    • Las recidivas intratorácicas, tanto aisladas (19,8 vs. 46,0%) como en combinación con recidivas en otros sitios (43,7 vs. 79,8%), se redujeron en aproximadamente 50%.
    • La radioterapia torácica fue bien tolerada.
Irradiación craneal profiláctica

Los pacientes en ED tratados con quimioterapia que lograron una respuesta se pueden tomar considerar para la administración de irradiación craneal profiláctica (ICP).

Pruebas (ICP):

  1. En un ensayo aleatorizado con 286 pacientes que respondieron después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la ICP versus no administrar tratamiento adicional.[43][Grado de comprobación: 1iiD]
    • El riesgo acumulado de metástasis cerebral en el plazo de 1 año fue de 14,6% en el grupo de radiación (IC 95%, 8,3–20,9) y de 40,4% en el grupo de control (IC 95%, 32,1– 48,6).
    • La radiación se relacionó con un aumento de la mediana de SSE de 12,0 a 14,7 semanas, y de la mediana de SG de 5,4 a 6,7 meses después de la aleatorización.
    • La tasa de supervivencia a 1 año fue de 27,1% (IC 95%, 19,4–35,5) en el grupo de radiación y de 13,13% (IC 95%, 8,1–19,9) en el grupo de control.[43]
    • La radiación tuvo efectos secundarios, pero no presentó un efecto clínico significativo en el estado general de salud.[43]
    • Solo 29% de los pacientes asignados al azar se sometieron a un diagnóstico por imaginología cerebral.[44]
Quimioterapia combinada y radioterapia

La quimioterapia combinada más la radioterapia pectoral no parecen mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola en pacientes de CPCP con ED.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica en pacientes de CPCP con ED incluyen las siguientes:

  • Regímenes farmacológicos nuevos.
  • Fármacos, dosis y horarios alternos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés extensive stage small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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  • Actualización: 27 de febrero de 2015