Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se refiere a cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial con excepción del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Los tipos más comunes de CPCNP son el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma, pero hay varios tipos adicionales que se presentan con menos frecuencia; y todos los tipos se presentan con variantes histológicas poco habituales. Aunque el CPCNP se relaciona con el humo del cigarrillo, los adenocarcinomas se pueden presentar en pacientes que nunca han fumado. La clase denominada CPCNP es relativamente insensible a la quimioterapia y la radioterapia en comparación con el CPCP. Los pacientes con enfermedad resecable se pueden curar con cirugía o cirugía seguidas de quimioterapia. El control local se puede lograr con radioterapia en una gran cantidad de pacientes con enfermedad no resecable, pero solo un pequeño grupo de pacientes logra curarse. Los pacientes con enfermedad local avanzada irresecable pueden alcanzar una supervivencia prolongada con la radioterapia combinada con quimioterapia. Los pacientes con enfermedad metastásica avanzada pueden lograr una mejora en la supervivencia y paliación de los síntomas con quimioterapia, fármacos dirigidos y otras medidas de apoyo.

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (CPCNP y CPCP combinados) en los Estados Unidos en 2016:[1]

  • Casos nuevos: 224 390.
  • Defunciones: 158 080.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos.[1] La tasa de supervivencia relativa a 5 años durante el período 1995–2001 para los pacientes de cáncer de pulmón fue de 15,7 %. La tasa de supervivencia relativa a 5 años varía de forma notable según el estadio en el momento del diagnóstico: 49, 16 y 2 % para los pacientes con enfermedad en estadio local, regional y a distancia, respectivamente.[2]

Características anatómicas

El CPCNP surge de las células epiteliales pulmonares del bronquio central al alveolo terminal. El tipo histológico de CPCNP se correlaciona con el sitio de origen, reflejando una variación en el epitelio del tracto respiratorio del bronquio al alveolo. Por lo general, el carcinoma de células escamosas se inicia cerca de un bronquio central. El adenocarcinoma y el carcinoma bronquioalveolar habitualmente se originan en el tejido periférico del pulmón.

Ampliar Anatomía respiratoria; el dibujo muestra el pulmón derecho con los lóbulos superiores, medios e inferiores; el pulmón izquierdo con los lóbulos superiores e inferiores; y la tráquea, los bronquios, los ganglios linfáticos y el diafragma.  El recuadro muestra los bronquiolos, los alvéolos, la arteria y la vena.
Anatomía del sistema respiratorio.

Características patogénicas

La carcinogénesis del pulmón relacionada con el hábito de fumar es un proceso de etapas múltiples. El carcinoma escamoso y el adenocarcinoma han definido las lesiones precursoras premalignas. Antes de convertirse en invasivo, el epitelio del pulmón puede presentar cambios morfológicos como los siguientes:

  • Hiperplasia.
  • Metaplasia.
  • Displasia.
  • Carcinoma in situ.

La displasia y el carcinoma in situ se consideran las principales lesiones premalignas porque es más probable que evolucionen a un cáncer invasivo y menos factible que remitan espontáneamente.

Además, después de la resección de un cáncer de pulmón, hay entre 1 y 2 % de riesgo de un segundo cáncer de pulmón por paciente por año.[3]

Características patológicas

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) constituye un conglomerado heterogéneo de características histológicas. Las más comunes son las siguientes:

  • Carcinoma de células epidermoide o escamosas.
  • Adenocarcinoma.
  • Carcinoma de células grandes.

Estas características histológicas a menudo se clasifican juntas porque los métodos de diagnóstico, la estadificación, el pronóstico y el tratamiento son similares.

Factores de riesgo

Varios factores de riesgo contribuyen a la formación de cáncer. Estos factores de riesgo pueden ser los siguientes:

  • Fumar cigarrillos, pipas o cigarros.
  • Exposición pasiva al humo de tabaco, radón, arsénico, amianto, cromatos, éteres de clorometilo, níquel, hidrocarburos aromáticos policíclicos, progenie de radón, así como la contaminación en el aire.[4]
  • Radioterapia dirigida a la mama o el tórax.

El factor de riesgo más importante para la aparición del cáncer de pulmón es fumar. Para los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón es, en promedio, 10 veces más alto de por vida que para los no fumadores (definidos como personas que fumaron <100 cigarrillos durante toda su vida). El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos, la duración y la edad en que se inició el hábito.

El abandono del hábito de fumar resulta en una disminución de lesiones precancerosas y una reducción del riesgo de presentar cáncer de pulmón. Los ex fumadores siguen teniendo un riesgo elevado de cáncer de pulmón durante años después de dejar de fumar. La exposición al amianto puede ejercer un efecto sinérgico con el hábito de fumar cigarrillos en relación con el riesgo de cáncer de pulmón.[4]

Prevención

Un número importante de pacientes que se curaron de un cáncer de pulmón relacionado con el hábito de fumar pueden presentar una segunda neoplasia maligna. En el ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8 % y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6 %.[5] En otros estudios se notificaron riesgos aún más elevados para segundos tumores en sobrevivientes a largo plazo, incluso tasas de 10 % para segundos cánceres de pulmón y 20 % para todos los segundos cánceres.[6]

Debido al riesgo persistente que corren los ex fumadores de presentar segundos cánceres de pulmón, se evaluaron diversas estrategias de quimioprevención en ensayos aleatorizados controlados. En ninguno de los ensayos de fase III con beta caroteno, retinol, ácido retinoico 13-cis, [α]-tocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico se demostraron resultados beneficiosos y reproducibles.[7-11][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioprevención de segundos cánceres primarios del tracto aerodigestivo superior para los pacientes de cáncer de pulmón en estadio temprano está en evaluación clínica.

Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ Exámenes de detección del cáncer de pulmón y Fumar durante el tratamiento del cáncer.

Exámenes de detección

En pacientes que se consideran con riesgo alto de presentar cáncer de pulmón, la única modalidad de imaginología para la detección temprana que mostró alterar la mortalidad es la exploración por tomografía computarizada (TC) helicoidal de dosis bajas.[12] En los estudios de pruebas de detección de cáncer de pulmón con radiografía de tórax y citología del esputo, no se logró demostrar que estas disminuyeran las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón.

(Para mayor información, consultar la sección Exámenes de detección con tomografía computarizada helicoidal de dosis bajas del sumario Exámenes de detección del cáncer de pulmón del PDQ).

Características clínicas

El cáncer de pulmón se puede presentar con síntomas o de manera fortuita en una prueba con imágenes del tórax. Los síntomas y signos pueden ser el efecto de la ubicación de la invasión local primaria o la compresión de estructuras torácicas adyacentes, metástasis a distancia o fenómenos paraneoplásicos. Los síntomas más comunes al momento de la presentación son tos o dolor torácico que tienden a empeorar. Otros síntomas son los siguientes:

  • Hemoptisis.
  • Malestar.
  • Pérdida de peso.
  • Disnea.
  • Ronquera o carraspera.

Los síntomas pueden surgir por invasión local o compresión de las estructuras torácicas adyacentes como las que comprometen el esófago y causan disfagia, compresiones que comprometen los nervios de la laringe ocasionando ronquera o las que comprometen la vena cava superior y causan edema facial, y distensión de las venas superficiales de la cabeza y el cuello. Puede haber síntomas por metástasis a distancia que incluyen defectos neurológicos y cambios en la personalidad debido a metástasis encefálicas o dolor debido a metástasis óseas. Muy pocas veces, los pacientes pueden exhibir síntomas y signos de enfermedades paraneoplásicas como osteoartropatía con hipocratismo digital o hipercalcemia a partir de una proteína relacionada con la hormona paratiroidea. Un examen físico puede identificar una linfadenopatía supraclavicular agrandada, derrame pleural o colapso lobar, neumonía no resuelta o signos relacionados con enfermedades tales como enfermedad pulmonar crónica obstructiva o fibrosis pulmonar.

Diagnóstico

Las investigaciones sobre pacientes de los que se sospecha que presentan un CPCNP se enfocan en la confirmación del diagnóstico y en la determinación del grado de la enfermedad. Las características histológicas, el estadio, y la salud general y comorbilidades del paciente determinan las opciones de tratamiento.

Los procedimientos que se usan para determinar la presencia de cáncer son los siguientes:

  • Antecedentes.
  • Examen físico.
  • Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
  • Radiografía de tórax.
  • Exploración con TC del tórax con infusión de material de contraste.
  • Biopsia.

Antes de que el paciente empiece su tratamiento de cáncer, un patólogo experimentado sobre el cáncer de pulmón debe revisar el material patológico. Esto es de suma importancia debido a que el CPCP, que responde bien a la quimioterapia y que por lo general no se trata con cirugía, se puede confundir durante el examen microscópico con un CPCNP.[13] La inmunohistoquímica y el uso del microscopio electrónico son técnicas muy valiosas para el diagnóstico y subclasificación, pero la mayoría de los tumores cancerígenos se pueden clasificar mediante criterios microscópicos sencillos.

(Para mayor información sobre las pruebas y procedimientos que se usan en la estadificación, consultar la sección Evaluación de la estadificación de este sumario).

Características moleculares

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a formular la terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia de subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[14] En particular, los subgrupos de adenocarcinoma se pueden definir ahora por mutaciones específicas en los genes que codifican componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), así como las vías de transducción de señales de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) secuencia abajo y de fosfatidilinositol 3-cinasa (FI3Q) . Estas mutaciones pueden definir los mecanismos de sensibilidad a los fármacos, y la resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa.

Otras anomalías genéticas de posible importancia para las decisiones con respecto al tratamiento incluyen traslocaciones que involucran la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)- receptor de la tirosina cinasa, que son sensibles a los inhibidores ALK y una amplificación del MET (factor de transición epitelio-mesenquimatoso), que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación del MET se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Factores pronósticos

En estudios múltiples se intentó identificar la importancia pronóstica de una variedad de factores clinicopatológicos.[6,15-18] Los factores que se correlacionaron con un pronóstico adverso incluyen los siguientes:

  • Presencia de síntomas pulmonares.
  • Tumor de tamaño grande (>3 cm).
  • Característica histológica diferente a la escamosa.
  • Metástasis a múltiples ganglios linfáticos dentro de una estación ganglionar definida mediante TNM.[19-29] (Para mayor información, consultar la sección Evaluación de metástasis a ganglio linfático del mediastino de este sumario).
  • Invasión vascular.[16,30-32]

Para los pacientes con enfermedad inoperable, el pronóstico se ve adversamente afectado por un estado funcional precario y una pérdida de peso corporal de más de 10 %. Estos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos que evaluaron intervenciones multimodales enérgicas.

En análisis retrospectivos múltiples de los datos obtenidos en ensayos clínicos, la edad avanzada no mostró influir en la respuesta al tratamiento o la supervivencia.[33]

Para mayor información sobre el pronóstico, consultar la sección sobre el tratamiento de cada estadio del CPCNP en este sumario.

Debido a que para casi todos los pacientes de CPCNP el tratamiento no es satisfactorio, los pacientes aptos se deberán tomar en cuenta para participar en ensayos clínicos. Para mayor información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de pulmón son los siguientes:

Bibliografía
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Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Association for the Study of Lung Cancer (AISCP) clasificaron los tumores malignos epiteliales de células no pequeñas del pulmón. Hay tres subtipos principales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que son los siguientes:

  • Carcinoma de células escamosas (25 % de los cánceres de pulmón).
  • Adenocarcinoma (40 % de los cánceres de pulmón).
  • Carcinoma de células grandes (10 % de los cánceres de pulmón).

Hay numerosos subtipos adicionales que disminuyen en cuanto a la frecuencia.[1]

Clasificación histológica del cáncer de pulmón de células no pequeñas de la Organización Mundial de la Salud/International Association for the Study of Lung Cancer

  1. Carcinoma de células escamosas.
    1. Papilar.
    2. Células claras.
    3. Células pequeñas.
    4. Basaloide.
  2. Adenocarcinoma.
    1. Acinar.
    2. Papilar.
    3. Carcinoma bronquioloalveolar.
      1. No mucinoso.
      2. Mucinoso.
      3. Mucinoso y no mucinoso mixto, o de tipo celular indeterminado.
    4. Adenocarcinoma sólido con mucina.
    5. Adenocarcinoma con subtipos mixtos.
    6. Variantes.
      1. Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
      2. Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
      3. Cistoadenocarcinoma mucinoso.
      4. Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
      5. Adenocarcinoma de células claras.
  3. Carcinoma de células grandes.
    1. Variantes.
      1. Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CCNEG).
      2. CCNEG combinado.
      3. Carcinoma basaloide.
      4. Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
      5. Carcinoma de células claras.
      6. Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.
  4. Carcinoma adenoescamoso.
  5. Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.
    1. Carcinoma de células fusiformes o gigantes.
    2. Carcinoma fusiforme.
    3. Carcinoma de células gigantes.
    4. Carcinosarcoma.
    5. Blastoma pulmonar.
  6. Tumor carcinoide.
    1. Carcinoide típico.
    2. Carcinoide atípico.
  7. Carcinoma del tipo de glándulas salivales.
    1. Carcinoma mucoepidermoide.
    2. Carcinoma quístico adenoideo.
    3. Otros.
  8. Carcinoma, SAI.

Carcinoma de células escamosas

La mayoría de los carcinomas de células escamosas de pulmón se ubican de manera central en el bronquio mayor del pulmón. Los carcinomas de células escamosas están más fuertemente relacionados con el fumar que otras formas de CPCNP. La incidencia del carcinoma de células escamosas de pulmón ha ido disminuyendo en los últimos años.

Adenocarcinoma

El adenocarcinoma es ahora el subtipo histológico predominante en muchos países y su subclasificación es muy importante. Uno de los problemas mayores con los adenocarcinomas de pulmón es la frecuente heterogeneidad histológica. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos de adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en una sola estructura acinar, papilar, bronquioloalveolar y el adenocarcinoma sólido con formación mucinosa.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado bastante en el pasado. La definición actual de la OMS/AIECP es mucho más restringida que la usada previamente por muchos patólogos porque se limita solo a los tumores no invasivos.

Si se identifican invasiones estromales, vasculares o pleurales en un adenocarcinoma que tienen un componente extenso de carcinoma bronquioloalveolar, la clasificación sería adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de una estructura bronquioloalveolar, ya sea acinar focal, sólida o papilar, según la que se observe en el componente invasivo. Sin embargo, no está claro el futuro del carcinoma bronquioalveolar como entidad clínica bien diferenciada; un panel multidisciplinario de expertos representantes de la IASLC, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society propusieron una revisión a fondo de la clasificación de los adenocarcinomas en 2011, que implica la reclasificación de lo que solía denominarse carcinoma bronquioalveolar en subgrupos histológicos definidos de forma reciente.

En la clasificación de la OMS/AIECP se reconocen las siguientes variantes del adenocarcinoma:

  • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
  • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
  • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
  • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
  • Adenocarcinoma de células claras.

Carcinoma de células grandes

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, se reconocen algunas variantes poco comunes en la OMS/AIECP como las siguientes:

  • CNECG.
  • Carcinoma basaloide.
  • Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
  • Carcinoma de células claras.
  • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.

El carcinoma basaloide también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, raras veces, los adenocarcinomas pueden presentar una estructura basaloide; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

Tumores neuroendocrinos

El LCNEC se reconoce histológicamente como un carcinoma de células no pequeñas de grado alto. Presenta un pronóstico muy precario similar al del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El carcinoide atípico se reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio cuyo pronóstico se encuentra entre el de carcinoide típico y el de CPCP de grado alto y el CNECG.

La diferenciación neuroendocrina se puede demostrar mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20 % de los CPCNP comunes sin morfología neuroendocrina. Estos tumores no se reconocen formalmente dentro del esquema de clasificación de la OMS/IASLC porque no se ha establecido firmemente la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores se conocen colectivamente como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos

Este es un grupo de tumores poco frecuentes. Los carcinomas de células fusiformes y de células gigantes constituyen solo 0,4 % y los adenocarcinomas solo 0,1 % de todas las neoplasias malignas de pulmón. Además, este grupo de tumores refleja un continuo de heterogeneidad histológica, así como diferenciación epitelial y mesenquimatosa. Con base en los datos clínicos y moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico forma parte del espectro de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.

Características moleculares

La identificación de las mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a crear la terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[2] En particular, los subgrupos de adenocarcinoma se pueden definir ahora por mutaciones específicas en los genes que codifican componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y las vías de transducción de señales de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) secuencia abajo y fosfatidilinositol 3-cinasa (FI3C). Estas mutaciones pueden definir los mecanismos de sensibilidad a los fármacos, y la resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de cinasa. Otras mutaciones de posible importancia con respecto a las decisiones del tratamiento incluyen:

  • Oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS).
  • Receptor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
  • Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).
  • V-raf oncogén viral del sarcoma murino homólogo B1 (BRAF).
  • PI3K proteína catalítica α (PI3KCA).
  • AKT1.
  • Cinasa MAPK 1 (MAP2K1 o MEK1).
  • MET, que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR).

Estas mutaciones son mutuamente excluyentes, excepto por aquellas que afectan a PI3KCA y BRAF, así como mutaciones en EGFR o traslocaciones en ALK.[3,4]

Las mutaciones en EGFR y ALK predominan en los adenocarcinomas que se presentan en los no fumadores, y las mutaciones de KRAS y BRAF son más comunes en fumadores y exfumadores. Las mutaciones en EGFR predicen considerablemente la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin evolución de los inhibidores de EGFR. En un conjunto de 2 142 especímenes de adenocarcinoma de pulmón de pacientes tratados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se encontraron deleciones del exón 19 de EGFR y L858R en 15 % de los tumores de exfumadores (181 de 1 218; intervalo de confianza [IC] 95 % 13–17), 6 % de los fumadores activos (20 de 344; IC 95 %, 4–9), y 52 % de aquellos que nunca fumaron (302 de 580; IC 95 %, 48–56; P< 0,001 para los que alguna vez fumaron vs. quienes nunca fumaron).[5]

Las fusiones de los genes ALK con EML4 forman productos de las traslocaciones que oscilan entre 3 y 7 % en CPCNP no seleccionados y responden a inhibición farmacológica de ALK por sustancias como el crizotinib. También se notificaron fusiones sensibilizantes de ALK con otros genes. Otras mutaciones que se presentan en menos de 5 % de los tumores de CPCNP son las siguientes:

  • HER2, presente en 2 % de los tumores.
  • PI3KCA, presente en 2 % de los tumores.
  • AKT1, presente en 1 % de los tumores.
  • Mutaciones de BRAF, presentes en 1 a 3 % de los tumores.

Las mutaciones en BRAF son mutuamente excluyentes de las mutaciones en EGFR y KRAS. Las mutaciones somáticas en MAP2K1 (también conocidas como MEK) se identificaron en 1 % de los CPCNP. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa de EFGR.

Bibliografía
  1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
  2. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al.: EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCLC: a case report of erlotinib-resistant patient with both concomitant mutations. Lung Cancer 71 (2): 241-3, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Villaruz LC, Socinski MA, Abberbock S, et al.: Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer 121 (3): 448-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. D'Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al.: Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 29 (15): 2066-70, 2011. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Antecedentes

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la determinación del estadio es importante en términos de las consecuencias terapéuticas y pronósticas. Es fundamental una evaluación diagnóstica cuidadosa inicial para definir la localización y determinar el grado del compromiso del tumor primario y metastásico a fin de proporcionar la atención adecuada a los pacientes.

En general, los síntomas, los signos físicos, los hallazgos de laboratorio o la percepción de riesgo de metástasis a distancia conducen a una evaluación para determinar la presencia de enfermedad metastásica a distancia. Las pruebas adicionales como las gammagrafías óseas y las tomografías computarizadas (TC), así como la imaginología por resonancia magnética (IRM) del encéfalo se pueden llevar a cabo si las evaluaciones iniciales indican metástasis o si los pacientes con enfermedad en estadio III se están tomando en cuenta para tratamientos enérgicos de modalidad local y combinada.

El estadio tiene una función decisiva en la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos y patológicos.[1] Al evaluar los informes de resultados de supervivencia se deberá considerar la distinción entre estadio clínico y estadio patológico.

Entre los procedimientos que se utilizan para determinar el estadio se incluyen los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
  • Radiografías de tórax.
  • Exploración por TC del tórax con infusión de material de contraste.
  • Exploración con tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG).

Los procedimientos que se usan para obtener muestras de tejido son la broncoscopia, la mediastinoscopia o la mediastinotomía anterior. La estadificación patológica del CPCNP exige lo siguiente:

  • Examen del tumor.
  • Márgenes de resección.
  • Ganglios linfáticos.

El pronóstico y las decisiones de tratamiento se fundamentan en algunos de los siguientes factores:

  • Conocimiento del tipo histológico.
  • Tamaño y localización del tumor.
  • Compromiso de la pleura.
  • Márgenes quirúrgicos.
  • Estado y localización de los ganglios linfáticos por plano.
  • Grado del tumor.
  • Invasión linfovascular.

En el momento del diagnóstico los pacientes con CPCNP se pueden dividir en los tres grupos siguientes que reflejan tanto la extensión de la enfermedad como el abordaje de tratamiento:

  1. La enfermedad quirúrgicamente resecable (generalmente en estadio l y estadio ll, y algunos tumores en estadio lll).
    • Tiene el mejor pronóstico, que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y su anfitrión.
    • Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para radioterapia curativa.
    • La quimioterapia combinada adyuvante con base en cisplatino puede ofrecer una ventaja en cuanto a la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II o IIIA.
  2. Enfermedad avanzada local (T3–T4) o regional (N2–N3).
    • Tiene una evolución natural diversa.
    • Determinados pacientes con tumores locales avanzados se pueden beneficiar de los tratamientos de modalidad combinada.
    • Los pacientes con enfermedad no resecable o N2–N3 se tratan con radioterapia combinada con quimioterapia.
    • Determinados pacientes con enfermedad T3 o N2 se pueden tratar eficazmente con resección quirúrgica más quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, o con quimiorradiación.
  3. Enfermedad con metástasis a distancia (incluye metástasis a distancia [M1] presente en el momento del diagnóstico).
    • Se puede tratar con radioterapia o quimioterapia para aliviar los síntomas del tumor primario.
    • Los pacientes con buen estado funcional, las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinada a un solo sitio viven por más tiempo que otros.[2]
    • La quimioterapia con base en platino se relacionó con el alivio de los síntomas a corto plazo y con una ventaja en la supervivencia.
    • En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia sola que se pueda recomendar para uso rutinario.
    • Los pacientes tratados previamente con quimioterapia combinada con base en platino pueden obtener un control de los síntomas y un beneficio para la supervivencia con docetaxel, pemetrexed o inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Evaluación para la estadificación

Evaluación de metástasis en un ganglio linfático del mediastino

Evaluación quirúrgica

La estadificación quirúrgica de los ganglios mediastínicos se considera estándar si se necesita una evaluación precisa del estado ganglionar para determinar el tratamiento.

La estadificación precisa de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona información pronóstica importante.

Datos probatorios (estado ganglionar):

  1. A partir de una base de datos basada en la población de Surveillance, Epidemiology and End Results durante el período 1990–2000, se evaluó la relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos durante la cirugía de pacientes de CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva.[3] En el estudio se incluyó un total de 16 800 pacientes.
    • El análisis de la supervivencia general (SG) de los pacientes que no recibieron radioterapia mostró que, en comparación con el grupo de referencia (uno a cuatro ganglios linfáticos), los pacientes con cinco a ocho ganglios linfáticos examinados durante la cirugía presentaron un aumento modesto, pero estadísticamente significativo, de la supervivencia, con un coeficiente de riesgos instantáneos (CRI) proporcional de 0,90 (IC 95 %, 0,84–0,97). Para los pacientes con 9 a 12 ganglios linfáticos y 13 a 16 ganglios linfáticos examinados, el CRI fue de 0,86 (IC 95 %, 0,79–0,95) y 0,78 (IC 95 %, 0,68–0,90), respectivamente. No pareció haber una mejora gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a la mortalidad específica por cáncer de pulmón y en pacientes que recibieron radioterapia no fueron sustancialmente diferentes.
    • Estos resultados indican que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía. Debido a que este es muy probablemente el resultado de una reducción en el error de estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos positivos con un número cada vez mayor de muestras de ganglios linfáticos, se indica que una evaluación del estado ganglionar debe incluir entre 11 y 16 ganglios linfáticos.
Imágenes por tomografía computarizada

La exploración por tomografía computarizada (TC) se usa principalmente para determinar el tamaño del tumor. Se debería extender hacia la parte inferior para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las exploraciones con IRM del tórax y el abdomen superior no parecen ofrecer ventajas sobre las exploraciones por TC.[4]

Datos probatorios (exploración por TC):

  1. Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la precisión de la exploración por TC para la estadificación del cáncer de pulmón que no invade el mediastino. En los 35 estudios publicados desde 1991 hasta junio de 2006, se identificaron 5 111 pacientes evaluables. En casi todos los estudios se especificó que la exploración por TC se realizó después de la administración IV del material de contraste y que un resultado positivo se definió como la presencia de uno o más ganglios linfáticos que midieran más de 1 cm de diámetro en el eje corto.[5]
    • La mediana de prevalencia de metástasis mediastínica fue de 28 % (intervalo, 18–56 %).
    • La sensibilidad y especificidad conjuntas de la exploración por TC para identificar una metástasis en los ganglios linfáticos fueron de 51 % (IC 95 %, 47–54 %) y 86 % (IC 95 %, 84–88 %), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos correspondientes fueron de 3,4 y 0,6, respectivamente.
  2. Estos resultados son similares a los de un metanálisis amplio en el que se notificó que la mediana de sensibilidad y especificidad de la exploración por TC para identificar los nódulos mediastínicos malignos fue de 61 y 79 %, respectivamente.[6]
  3. En un metanálisis anterior, se notificó que el promedio de sensibilidad y especificidad fue de 64 y 74 %, respectivamente.[7]
Exploración con TEP-FDG

La extensa disponibilidad y uso de las exploraciones con TEP-FDG para la estadificación ha modificado el enfoque de estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos y las metástasis a distancia.

En los ensayos aleatorizados que evalúan la utilidad de las exploraciones TEP-FDG en los CPCNP potencialmente resecables, se notifican resultados contradictorios en términos de la reducción relativa del número de toracotomías no curativas.

Aunque las pruebas actuales son contradictorios, las exploraciones TEP-FDG pueden mejorar los desenlaces de los cánceres de pulmón en estadio temprano mediante la identificación de pacientes que presenten pruebas obvias de enfermedad metastásica que se extienden más allá del campo de la resección quirúrgica que no sean evidentes mediante los procedimientos de estadificación preoperatoria estándar.

Datos probatorios (exploración con TEP-FDG):

  1. En una revisión sistemática, que fue una ampliación de una evaluación de tecnologías de la salud realizada en 2001 por el Institute for Clinical and Evaluative Sciences, se evaluó el grado de precisión y utilidad de la exploración con TEP-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[8] Mediante una búsqueda sistemática de la bibliografía, se identificaron 12 resúmenes de pruebas y 15 estudios prospectivos sobre la precisión diagnóstica de la exploración con TEP-FDG. La exploración con TEP-FDG parece tener superioridad sobre la imaginología con TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. La exploración con TEP-FDG también parece mostrar una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar las lesiones benignas de las malignas en lesiones tan pequeñas como de 1 cm.
  2. En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la precisión de la exploración TEP-FDG para la estadificación de pacientes de cáncer de pulmón que no invade el mediastino, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006, con 2 865 pacientes evaluables.[5] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29 % (intervalo, 5–64 %). Los cálculos conjuntos de sensibilidad y especificidad para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74 % (IC 95 %, 69–79 %) y 85 % (IC 95 %, 82–88 %), respectivamente. Los coeficientes de probabilidad positivos y negativos correspondientes para la estadificación mediastínica mediante exploración con TEP-FDG fueron de 4,9 y 0,3, respectivamente. Estos hallazgos demuestran que la exploración con TEP-FDG es más precisa que la exploración con TC para la estadificación mediastínica de pacientes de cáncer de pulmón.
Eficacia en función del costo de la exploración con TEP-FDG

Los análisis de decisión muestran que la TEP-FDG puede reducir el costo global de la atención médica al identificar a los pacientes con exploraciones con TC negativas falsas del mediastino o sitios de metástasis no detectados de otra manera.[9-11] En los se concluyó que el dinero ahorrado para obviar la mediastinoscopia en lesiones mediastínicas positivas en la TEP-FDG no se justificaba debido al número inaceptablemente alto de resultados positivos falsos.[9-11] En un estudio aleatorizado, se encontró que la adición de TEP-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente más bajo de toracotomías.[12] En un segundo ensayo aleatorizado en el que se evaluó el efecto de la exploración con TEP-FDG en el manejo clínico, se encontró que la exploración TEP-FDG proveyó información adicional en relación con el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente más bajo de toracotomías.[13]

Combinación de las exploraciones de imaginología con TC y TEP-FDG

La combinación de exploraciones con TC y TEP-FDG tiene mayor sensibilidad y especificidad que la exploración con TC sola.[14]

Datos probatorios (exploraciones con TC o TEP-FDG):

  1. Si no hay prueba de enfermedad con metástasis a distancia en la exploración con TC, la exploración con TEP-FDG complementa la estadificación con TC del mediastino. En numerosos estudios no aleatorizados de exploraciones con TEP-FDG, se evaluaron los ganglios linfáticos del mediastino utilizando cirugía (es decir, mediastinoscopia o toracotomía con disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) como el tratamiento de referencia con fines de comparación.
  2. En un metanálisis realizado para evaluar el rendimiento condicional de las exploraciones con TEP-FDG y con TC, se notificó que las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones con TEP fueron de 100 y 78 %, respectivamente, en los pacientes con ganglios linfáticos agrandados.[6] La exploración con TEP-FDG se considera muy precisa para identificar un compromiso ganglionar maligno cuando los ganglios linfáticos están agrandados. Sin embargo, la exploración con TEP-FDG identificará de forma errónea una neoplasia maligna en aproximadamente un cuarto de los pacientes con ganglios agrandados por otras razones, habitualmente como resultado de una inflamación o infección.[15,16]
  3. Las medianas de sensibilidad y especificidad de las exploraciones con TEP-FDG de pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal fueron de 82 y 93 %, respectivamente.[6] Estos datos indican que casi 20 % de pacientes con ganglios de tamaño normal, pero con compromiso maligno, presentaron hallazgos negativos falsos en la exploración con TEP-FDG.

Para los pacientes con CPCNP clínicamente operable, la recomendación es una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que sean de más de 1 cm en el eje transversal más corto mediante exploración con la tomografía computarizada o que resultaran ser positivos en la exploración con TEP-FDG. El resultado negativo de la exploración con TEP-FDG no excluye una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados detectados radiográficamente. La mediastinoscopia es necesaria para detectar el cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de las exploraciones con TC y TEP-FDG no concuerdan entre sí.

Evaluación de metástasis encefálicas

Los pacientes con riesgo de metástasis encefálicas se pueden estadificar mediante exploraciones con TC o IRM. En un estudio, se asignó al azar a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterse a una exploración con TC del encéfalo o a una exploración con IRM para detectar metástasis encefálicas ocultas antes de la cirugía del pulmón. Las IRM mostraron una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la exploración con TC (P = 0,069), con una tasa global de detección de aproximadamente 7 % desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[17] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II tuvieron una tasa de detección de 4 % (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes); sin embargo, para las personas con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4 % (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La media del diámetro máximo de la metástasis encefálica fue significativamente menor en el grupo de sometido a IRM. Se desconoce si esta mejora en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores resultados. No todos los pacientes son capaces de tolerar una prueba de IRM; en estos pacientes, el uso de una exploración con TC de contraste mejorada constituye un sustituto razonable.

Evaluación de metástasis a distancia fuera del encéfalo

Numerosos estudios no aleatorizados prospectivos y retrospectivos mostraron que la TEP-FDG parece ofrecer ventajas diagnósticas sobre la imaginología convencional para estadificar la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las exploraciones con TEP-FDG estándar presentan limitaciones. Las exploraciones con TEP-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis y pueden no detectar las metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP-FDG se acumula en el encéfalo y las vías urinarias, la TEP-FDG no es confiable para localizar metástasis en estos sitios.[17]

Revised International System for Staging Lung Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 2010 el Revised International System for Staging Lung Cancer a partir de una base de datos de más de 5 000 pacientes.[18,19] Estas revisiones proveen una mayor especificidad pronóstica para los grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior a la amplia disponibilidad de imágenes por TEP.

Resumen de los cambios

Ahora se recomienda este sistema de estadificación para la clasificación de los CPCNP como para los carcinomas de pulmón de células pequeñas y los tumores carcinoides de pulmón.[19]

Las clasificaciones T (tumor primario) se redefinieron de la siguiente forma:[19]

  • T1 se subclasificó en T1a (≤2 cm de tamaño) y T1b (>2–3 cm de tamaño).
  • T2 se subclasificó en T2a (>3-5 cm de tamaño) y T2b (>5–7 cm de tamaño).
  • T2 (>7 cm de tamaño) se reclasificó como T3.
  • Nódulos tumorales múltiples en el mismo lóbulo se reclasificaron de T4 a T3.
  • Nódulos tumorales múltiples en el mismo pulmón, pero en diferente lóbulo se reclasificaron de M1 a T4.

No se realizaron cambios en la clasificación N (ganglios linfáticos regionales). Sin embargo, se formuló una cartografía internacional nueva de los ganglios linfáticos que define los límites anatómicos de las estaciones ganglionares.

Las clasificaciones M (metástasis a distancia) se redefinieron de la siguiente forma:

  • M1 se subdividió en M1a y M1b.
  • Los derrames pleurales y pericárdicos malignos se reclasificaron de T4 a M1a.
  • Los nódulos tumorales separados en el pulmón contralateral se consideran M1a.
  • M1b designa metástasis a distancia.
Cuadro 1. Comparaciones de la agrupación por estadios: Descriptores de la sexta edición versus la séptima edición, categorías T y M, y agrupación por estadiosa,b
Sexta edición descriptor T/M (cm) 7ma Edición T/M N0 N1 N2 N3
M = metástasis a distancia; N0 = no hay metástasis en ganglio linfático regional; N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa; N2 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinos; N3 = metástasis en los ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, contralaterales hiliares, ipsilaterales o contralaterales escalenos, o supraclaviculares; T = tumor primario.
aLas celdas en negrita indican un cambio realizado en la 6ta edición en una categoría TNM en particular.
bReproducido con permiso de Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2:706-14, 2007.
T1 (≤2) T1a IA IIA IIIA IIIB
T1 (>2–3) T1b IA IIA IIIA IIIB
T2 (≤5) T2a IB IIA IIIA IIIB
T2 (>5–7) T2b IIA IIB IIIA IIIB
T2 (>7) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
Invasión T3 T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (nódulos del mismo lóbulo) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (extensión) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
M1 (pulmón ipsilateral) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
T4 (derrame pleural) M1a IV IV IV IV
M1 (pulmón contralateral) M1a IV IV IV IV
M1 (a distancia) M1b IV IV IV IV

Grupos de estadificación de la AJCC y definiciones TNM

El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM para definir el CPCNP.[19]

Cuadro 2. Definiciones TNM para el carcinoma ocultoa
Estadio TNM Descripción
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
Carcinoma oculto TX, N0, M0 TX = no se puede evaluar el tumor primario o el tumor se prueba por la presencia de células malignas en el esputo o los lavados bronquiales, pero sin visualización mediante imaginología o broncoscopia.
N0 = no hay metástasis a ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 3. Definiciones TNM para el estadio 0a
Estadio TNM Descripción
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
0 Tis, N0, M0 Tis = carcinoma in situ.
N0 = no hay metástasis en ganglio linfático regional.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 4. Definiciones TNM para el estadio lAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IA T1a, N0, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con  cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con  cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal  izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T1b, N0, M0 T1b = tumor >2 cm pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
N0 = no hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 5. Definiciones TNM para el estadio lBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IB T2a, N0, M0 T2a = tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con  cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con  cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal  izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 6. Definiciones TNM para el estadio llAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIA T2b, N0, M0 T2b = tumor >5 pero ≤7 cm o menos en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIA.  El primer panel muestra  cáncer (5 cm o menos), y cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también se muestran la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra  cáncer  (más de 5 cm, pero no más de 7 cm), y cáncer en el bronquio principal izquierdo; también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. Un recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T1a, N1, M0 T1a = tumor ≤ 2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T1b, N1, M0 T1b = tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T2a, N1, M0 T2a = tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 7. Definiciones del estadio TNM lIBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIB T2b, N1, M0 T2b = tumor >5 pero ≤7 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIB. El primer panel muestra un cáncer (más de 5 cm, pero no más de 7 cm) y  cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también muestra la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla. El segundo panel muestra  cáncer (más de 7 cm) y el cáncer en el bronquio principal izquierdo, también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro superior muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared torácica, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra el corazón y  cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T3, N0, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.b
N0 = no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 8. Definiciones del estadio TNM IIIAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIA T1a, N2, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (1). El dibujo muestra  cáncer en los ganglios linfáticos, el bronquio principal izquierdo y el diafragma; puede haber tumores separados en el mismo pulmón; también se muestra la tráquea. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. En ambos recuadros se  muestran el corazón y  cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.
Ampliar Cáncer del pulmón en estadio IIIA (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (3). El dibujo muestra cáncer en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón y la carina; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T1b, N2, M0 T1b = tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2a, N2, M0 T2a = tumor >3 pero ≤5 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2b, N2, M0 T2b = tumor >5 pero ≤7 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T3, N1, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulob.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T3, N2, M0 T3 = Tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.b
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) ipsilaterales o subcarinales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T4, N0, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.
N0 = no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
M0 = no hay metástasis a distancia.
T4, N1, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.
N1 = metástasis a los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 9. Definiciones del estadio TNM IIIBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIB T1a, N3, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (1). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, encima de la clavícula en el lado opuesto del pecho en el que está el tumor primario y en la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos del mismo lado del pecho en el que está el tumor primario, en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón, la carina y en tumores separados en diferentes lóbulos del mismo pulmón; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T1b, N3, M0 T1b = tumor >2 pero ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T2a, N3, M0 T2a = tumor >3 pero ≤5 cm o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = No hay metástasis a distancia.
T2b, N3, M0 T2b = tumor >5 pero ≤7 cm o tumor con cualquiera de las características siguientes: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T3, N3, M0 T3 = tumor >7 cm o que invade cualquiera de los siguientes: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal o tumores en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina), o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T4, N2, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumorales separados en un lóbulo ipsilateral separado.
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfáticos mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
T4, N3, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
Cuadro 10. Definiciones del estadio TNM IVa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducido con permiso del AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
cLa mayoría de las derrames pleurales (y pericárdicos) con cáncer de pulmón se deben a un tumor. En algunos pacientes, sin embargo, los exámenes citopatológicos múltiples de los líquidos pleurales o (pericárdicos) son tumoralmente negativos, y los líquidos no contienen sangre y no son exudados. Si bien estos elementos y juicios clínicos dictan que los derrames no se relacionan con el tumor, los derrames se deben excluir como elemento de estadificación, y el paciente se debe clasificar como MO.
IV Cualquier T, cualquier N, M1a O cualquier T, cualquier N, M1b TX = no se puede evaluar el tumor primario, o se confirmó el tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en un lavado bronquial, pero no se observó mediante imaginología o broncoscopia.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. En el dibujo se observan otras partes del cuerpo donde el cáncer de pulmón se pudo diseminar, como el otro pulmón, el encéfalo, los ganglios linfáticos, la glándula suprarrenal, el riñón, el hígado y el hueso. En el recuadro  se observan células cancerosas que se diseminan desde el pulmón, a través de la sangre y el sistema linfático,  a otra parte del cuerpo donde se formó el cáncer metastásico.
T0 = no hay prueba de tumor primario.
Tis = carcinoma in situ.
T1 = tumor ≤3 cm en su dimensión mayor, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin prueba broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
T2 = tumor >3 cm pero ≤7 cm en su dimensión mayor, o tumor con cualquiera de las características siguientes (tumores T2 con estas características se clasifican en T2a si son ≤5 cm): compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2), o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
T3 = tumor >7 cm o que invade cualquiera de los siguientes: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal ( ≥2 cm distal de la carinab, pero no compromete la carina) o invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en el mismo lóbulo.
T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.
NX = no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0 = no hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
N2 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfáticos mediastínico(s) ipsilateral(es) o subcarinal(es).
N3 = metástasis en el (los) ganglio(s) linfático(s) mediastínico(s) contralateral(es), hiliar(es) contralateral(es), escaleno(s) ipsilateral(es) o supraclavicular(es).
M0 = no hay metástasis a distancia.
M1 = metástasis a distancia.
M1a = nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un tumor lobular contralateral con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) neoplásicoc.
M1b = metástasis a distancia (en órganos extratorácicos).
Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los resultados del tratamiento estándar son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes recién diagnosticados con CPCNP se pueden considerar potencialmente aptos para participar en estudios que evalúan nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la principal opción terapéutica potencialmente curativa para esta enfermedad. La quimioterapia adyuvante puede proporcionar un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP resecado. La radioterapia combinada con quimioterapia puede producir curación en un pequeño número de pacientes y puede proveer alivio en la mayoría de ellos. La irradiación craneal profiláctica (ICP) puede reducir la incidencia de metástasis encefálicas, pero no hay indicios de un beneficio en cuanto a la supervivencia y no se conoce el efecto de la ICP en la calidad de vida.[1,2] En los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia o los inhibidores de la cinasa de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ofrecen mejorías modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia ha producido una mejoría a corto plazo en los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes de CPCNP avanzado. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia sobre los síntomas relacionados con el tumor y la calidad de vida. En total, estos estudios indican que los síntomas relacionados con el tumor se pueden controlar con quimioterapia sin afectar de manera adversa la calidad de vida en general;[5,6] sin embargo, el efecto de la quimioterapia sobre la calidad de vida exige más estudio. En general, los pacientes de edad avanzada en buena forma física y con buen estado funcional desde el punto de vista médico obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a la creación de una terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en grupos de pacientes con enfermedad metastásica.[7] En particular, las anomalías genéticas en las vías de transducción de señales de EGFR, MAPK y PI3K en subgrupos de CPCNP pueden definir mecanismos de sensibilidad a fármacos y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Las mutaciones de EGFR predicen de forma considerable la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin evolución de los inhibidores de EFGR. Las fusiones de los genes ALK con EML4 y otros forman productos de traslocaciones que se presentan entre 3 a 7 % en CPCNP no seleccionados y responden a inhibición farmacológica de ALK por sustancias como crizotinib. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con la resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR.

Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio del CPCNP se presentan en el Cuadro 11.

Cuadro 11. Opciones de tratamiento estándar para el CPCNP
Estadio (Criterios TNM de estadificación) Opciones de tratamiento estándar
CPCNP oculto Cirugía
CPCNP en estadio 0 Cirugía
Terapias endobronquiales
CPCNP en estadios IA y IB Cirugía
Radioterapia
CPCNP en estadios IIA y IIB Cirugía
Quimioterapia neoadyuvante
Quimioterapia adyuvante
Radioterapia
CPCNP en estadio IIIA Enfermedad resecada o resecable Cirugía
Terapia neoadyuvante
Terapia adyuvante
Enfermedad irresecable Radioterapia
Quimiorradioterapia
Tumores del surco superior Radioterapia sola
Radioterapia y cirugía
Quimioterapia con radioterapia y cirugía simultáneas
Cirugía sola (para pacientes seleccionados)
Tumores que invaden la pared torácica Cirugía
Cirugía y radioterapia
Radioterapia sola
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía
CPCNP en estadio IIIB Radioterapia sola
CPCNP en estadio IV Quimioterapia combinada citotóxica (primera línea)
Quimioterapia combinada con bevacizumab o cetuximab
Inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR (primera línea)
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK.
Inhibición del punto de control inmunitario con nivolumab para pacientes seleccionados de CPCNP metastásico de células escamosas o no escamosas que se trataron antes con quimioterapia con base en platino.
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea
Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)
Radioterapia de haz externo o braquiterapia (principalmente paliativa o por crecimiento tumoral local sintomático)
CPCNP recidivante Radioterapia (paliativa)
Quimioterapia o inhibidores de la cinasa solos
Inhibidores de EGFR en pacientes con mutaciones EGFR o sin estas
Inhibidores de EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML-ALK
Resección quirúrgica para metástasis encefálicas aisladas (en pacientes muy seleccionados)
Terapia láser o radioterapia intersticial (para lesiones endobronquiales)
Radiocirugía estereotáctica (para pacientes muy seleccionados)

Además de las opciones de tratamiento estándar que se presentan en el cuadro 11, las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  • Combinación de tratamientos locales (cirugía).
  • Tratamiento regional (radioterapia).
  • Tratamientos sistémicos (quimioterapia inmunoterapia y fármacos dirigidos).
  • Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Seguimiento

En varias series pequeñas se informó que una reducción de fluorodesoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (TEP-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y pronóstico favorable.[8-15] Los estudios han usado diferentes tiempos para las evaluaciones, parámetros TEP-FDG y valores de referencia para definir la respuesta TEP-FDG. La reducción máxima del valor estandarizado de captación (VEC) más alto que 80 % predijo una respuesta patológica completa, con 90 % de sensibilidad, 100 % de especificidad y 96 % de precisión.[16] La mediana de supervivencia después de la resección fue mayor para los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses vs. 19 meses).[15] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia tuvieron medianas de supervivencia de 31 meses versus 11 meses.[17]

La TEP-FDG puede ser más sensible y específica que la tomografía computarizada (TC) para evaluar la respuesta al tratamiento de inducción. Queda por definir la sincronización óptima de la imaginología; sin embargo, un estudio indica que se logra mayor sensibilidad y especificidad en la TEP-FDG si la repetición de las pruebas de imaginología se demora por 30 días después de la radioterapia.[16]

No hay una función clara de las exploraciones con TEP-TC de rutina posteriores al tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiA]

Datos probatorios (imágenes de vigilancia posteriores a la radioterapia con quimioterapia o sin esta):

  1. En un ensayo prospectivo multicéntrico conducido por el grupo cooperativo formado por la American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) y el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (ACRIN 6668/RTOG 0235 [NCT00083083]), se estudió la función de la TEP-TC a las casi 14 semanas posteriores al tratamiento (intervalo, 12–16 semanas) para pronosticar la supervivencia general (SG) después del tratamiento habitual con quimioterapia y radioterapia simultáneas en 173 pacientes con enfermedad en estadio III.
    • El criterio primario de valoración fue determinar la relación entre el VECmáximo en el momento del valor de corte binario prespecificado del VECmáximo de 3,5 con la SG.
    • En el estudio no se demostró una relación entre la SG y el VECmáximo de 3,5 o menor comparado con el VECmáximo superior a 3,5 con los cálculos de SG a 2 años de 51 vs. 37 % (P = 0,29).
    • En análisis exploratorios se observaron relaciones entre SG y VECmáximo como una variable continua; y valores de corte binario de VECmáximo de 5,0 y 7,0.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  3. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Spiro SG, Rudd RM, Souhami RL, et al.: Chemotherapy versus supportive care in advanced non-small cell lung cancer: improved survival without detriment to quality of life. Thorax 59 (10): 828-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  6. Clegg A, Scott DA, Hewitson P, et al.: Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review. Thorax 57 (1): 20-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
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  13. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006. [PUBMED Abstract]
  14. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al.: 18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34 (4): 463-71, 2007. [PUBMED Abstract]
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  16. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  18. Machtay M, Duan F, Siegel BA, et al.: Prediction of survival by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer undergoing definitive chemoradiation therapy: results of the ACRIN 6668/RTOG 0235 trial. J Clin Oncol 31 (30): 3823-30, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

En el cáncer oculto de pulmón un examen de diagnóstico incluye con frecuencia radiografías de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento cuidadoso (por ejemplo, con exploración por tomografía computarizada), cuando sea necesario, para definir el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma generalmente están en estadio temprano y se pueden curar mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, el tratamiento involucra establecer el estadio del tumor. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con enfermedad en estadio similar.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La opción de tratamiento estándar para el Cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto es la siguiente:

  1. Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés occult non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0 con frecuencia evoluciona hacia un cáncer invasor.[1-3] Se puede ofrecer a los pacientes broncoscopias de vigilancia y, si se detectan lesiones, tratamientos potencialmente curativos.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0, incluye los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Terapias endobronquiales se incluye el tratamiento fotodinámico, electrocauterización, crioterapia y terapia láser con Nd-YAG.

Cirugía

La segmentectomía o resección en cuña se usa para preservar el máximo el tejido pulmonar normal, ya que los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de presentar segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores son, por definición, no invasivos e incapaces de producir metástasis, su curación debería ser posible con resección quirúrgica. No obstante, cuando se identifican tales lesiones generalmente se localizan en el centro y se requiere de una lobectomía.

Terapias endobronquiales

Los pacientes con lesiones centrales pueden ser aptos para tratamientos endobronquiales curativos. Los tratamientos endobronquiales que preservan la función pulmonar incluyen la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3-6]

Datos probatorios (terapias endobronquiales):

  1. En series de casos pequeñas se informó de tasas altas de respuesta completa y supervivencia a largo plazo en ciertos pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La eficacia de estas modalidades de tratamiento para el manejo de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se comprobó en ensayos aleatorizados controlados definitivos.

Hay una incidencia alta de presentación de segundos cánceres primarios.[1,2]

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage 0 non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio lA y CPCNP en estadio IB incluyen los siguientes procedimientos:

La quimioterapia y la radioterapia no mostraron mejorar los resultados en CPCNP en estadio I de CPCNP que se resecó por completo.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido en aquellos pacientes de CPCNP en estadio I. Se puede llevar a cabo una lobectomía o segmentación o resecado en cuña o en manga según resulte apropiado. Los pacientes con insuficiencia de la función pulmonar se consideran idóneos para un resecado segmentado o de cuña del tumor primario. Se debe hacer una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado funcional del paciente, sobre todo de la reserva pulmonar, que es de suma importancia considerando los beneficios de la cirugía. La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata está relacionada con la edad, pero se puede esperar una tasa de mortalidad de 3 a 5 % con la lobectomía.[1]

Datos probatorios (cirugía):

  1. El Lung Cancer Study Group realizó un estudio aleatorizado (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. Los resultados de este estudio mostraron lo siguiente:[2]
    • Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada.
    • El resultado no mostró una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).
  2. Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
    • Se notó una ventaja en la supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm pero no en aquellos con tumores menores de 3 cm.
    • La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor.
  3. En un estudio de pacientes en estadio I se observó lo siguiente:[4]
    • Aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50 % (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de haberse sometido a resecciones completas.[4]
  4. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1 910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] Un análisis conjunto de tres ensayos informó sobre lo siguiente:
    • La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II, o IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • Una fuga de aire con más de 5 días de duración fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  5. En un estudio grande aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus la toma de muestras de ganglio linfático. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6,7]
    • Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatorias mostraron tasas comparables en los procedimientos.[6,7]
    • No hubo diferencia en SG, supervivencia sin enfermedad (SSE), recidiva local y recidiva regional.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pruebas actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, II o IIIA.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de las pruebas (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia adyuvante

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[8] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos que evalúen el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. Actualmente, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejorarían el resultado para los pacientes de CPCNP en estadio I completamente resecado.

Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO) y no se encontró que mejore el desenlace de pacientes de CPCNP con tumor resecado por completo en estadio I.[9]

Pruebas: (radioterapia adyuvante):

  1. El un metanálisis con base en los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2 232 individuos, se notificó lo siguiente:[9]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6 % a los 2 años (IC 95 %, 2–9 %) y reduce la SG de 58 a 52 %. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
    • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos resultados se pueden modificar potencialmente con mejorías técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Braquiterapia adyuvante

Se ha estudiado el valor de la braquiterapia intraoperatoria (adyuvante) aplicada a la sutura quirúrgica de pacientes sometidos a resecciones sublobulares por un CPCNP en estadio I para mejorar el control local; no se ha encontrado que mejora los desenlaces.

Datos probatorios (braquiterapia adyuvante):

  1. En un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a 222 pacientes a someterse a resección sublobar con braquiterapia dirigida a la sutura quirúrgica o sin esta, se notificó lo siguiente:[10]
Quimioterapia adyuvante

Con base en un metanálisis, la quimioterapia posoperatoria no es recomendable fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes con CPCNP en estadio l.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio I):

  1. Se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes en un metanálisis de los cinco ensayos más grandes (4 584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con base en el cisplatino administrada a pacientes con CPCNP completamente resecado.[13]
    1. Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalpara la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    2. El beneficio varió con el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07) u otros medicamentos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    4. El beneficio aparentemente grande que se observa con la vinorelbina, se debe interpretar con cautela ya que la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia parece mayor en los pacientes con un mejor estado funcional.
    5. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  2. En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[13-19]

Aunque existen suficientes pruebas sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, su uso en pacientes con enfermedad en estadio IB es menos claro.

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio IB):

  1. El estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-9633 [NCT00002852]) abordó los resultados del carboplatino adyuvante y el paclitaxel en oposición a la SG en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB resecado (es decir, T2, N0 patológico). En un plazo de 4 a 8 semanas del resecado, los pacientes se asignaron de manera aleatorizada a quimioterapia posoperatoria u observación.[20]
    • La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI, 0,83; IC, 0,64–1,08; P = 0,12) en una mediana de seguimiento de 74 meses.
    • El efecto tóxico predominante fue la neutropenia en grado 3 a 4, no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
    • Un análisis exploratorio a posteriori mostró una diferencia significativa en cuanto a la supervivencia a favor de la quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores de cuatro centímetros o más de diámetro (CRI, 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).

Dada la magnitud de las diferencias observadas, CALGB-9633 pudo estar subpotenciado como para detectar mejorías pequeñas pero clínicamente significativas en cuanto a la supervivencia. Además, el uso de carboplatino en oposición a una combinación con cisplatino, podría haber afectado los resultados. En estos momentos, no hay pruebas fiables de que la quimioterapia adyuvante mejore la supervivencia en los pacientes de CPCNP en estadio IB.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio l inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa.

Radioterapia convencional

Tradicionalmente, la dosis de radioterapia convencional primaria fue de alrededor de 60 a 70 Gy administrados mediante un aparato de megavoltaje y dirigidos al plano medio del volumen conocido del tumor en fracciones convencionales (1,8–2,0 Gy por día).

Pronóstico:

En las series retrospectivas más amplias de radioterapia convencional, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 a 30 %.[21-23] En varias series se demostró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores desenlaces y tasas de supervivencia a 5 años de 30 a 60 % en este subgrupo.[21,22,24] Sin embargo, el fracaso local solo se presenta en tanto como 50 % de los pacientes tratados con radioterapia convencional en dosis que oscilan entre 60 y 65 Gy.[25,26]

Datos probatorios (radioterapia convencional):

  1. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años que tenían lesiones resecables de menos de 4 cm, pero que eran inoperables desde el punto de vista médico o que se rehusaron a la cirugía, se notificó lo siguiente:[24]
    • La supervivencia a 5 años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo tradicional de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.
  2. Una serie pequeña de casos en los que se usó controles compatibles, se notificó lo siguiente:[4]
    • La adición de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo (RHE).[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Hay un número importante de pacientes que no son aptos para la resección quirúrgica estándar debido a afecciones comórbidas que se relacionan con un riesgo perioperatorio inaceptablemente alto. Para estos pacientes se puede considerar observación y radioterapia.[27-29] En estudios de observación no aleatorizados que compararon los resultados del tratamiento relacionados con la resección, se mostraron tasas de supervivencia más cortas y mortalidad más alta en pacientes tratados con observación sola.[27,30]

Las mejoras en las técnicas de radiación incluyen técnicas de planificación para dar cuenta de la movilidad del tumor, técnicas de planificación más conformadas (es decir, radioterapia conformada 3-D y radioterapia de intensidad modulada), así como orientación con imágenes durante el tratamiento. Los abordajes modernos para la administración de RHE incluyen radioterapia hipofraccionada y radioterapia corporal estereotáctica (RTCE). No obstante, no se cuenta con muchos datos confiables derivados de ensayos comparativos para determinar qué abordajes producen desenlaces superiores.[28,29]

Radioterapia hipofraccionada

La radioterapia hipofraccionada supone la administración de una dosis ligeramente más alta de radioterapia por día (es decir, 2,4–4,0 Gy) durante un período corto de tiempo en contraste con la radioterapia fraccionada de modo habitual. En múltiples ensayos prospectivos de fase I/II se demostró que la radioterapia hipofraccionada en dosis de 60 a 70 Gy administrada durante 3 a 4 semanas, con 2,4 a 4,0 Gy por día, produjo una incidencia baja de efectos tóxicos moderados a graves, SG a 2 años de 50 a 60 %, y control local del tumor a 2 años de 80 a 90 %.[31-33][Grado de comprobación: 3iiiA]

Radioterapia corporal estereotáctica

La radioterapia corporal estereotáctica (RTCE) supone la administración de radioterapia muy conformada y de dosis altas durante un ciclo extremadamente hipofraccionado (es decir, uno a cinco tratamientos) durante 1 a 2 semanas. Por lo general, los regímenes utilizados incluyen 18 Gy × 3, 12 a 12,5 Gy × 4, y 10 a 12 Gy × 5; estos regímenes proporcionan una dosis biológicamente efectiva sustancialmente más alta que los regímenes tradicionales de radioterapia convencional.

En numerosos ensayos prospectivos de fase I/II, así como en series institucionales, se demostró que la RTCE produce una incidencia baja de efectos tóxicos pulmonares (menos de 10 % de riesgo de neumonía sintomática por radiación), SG a 2 años de 50 a 60 %, y control del tumor a 2 años de 90 a 95 %.[34-40][Grado de comprobación: 3iiiA]

Datos probatorios (RTCE):

  1. En ensayos tempranos de fase I/II conducidos en la Indiana University, se determinó que la dosis máxima tolerada de RTCE en tres fracciones fue de 18 Gy × 3 para tumores T1; este régimen produjo una SG a 2 años de 55 % y control local del tumor a 2 años de 95 %.
    • En pacientes con tumores de origen central (definidos como aquellos localizados dentro de 2 cm del árbol traqueobronquial desde la tráquea hasta la altura de los bronquios lobulares), se observó una incidencia alta e inaceptable (8,6 %) de efectos tóxicos de grado 5.[35]
  2. En un ensayo multicéntrico posterior (RTOG-0236 [NCT00087438]), se estudió el régimen de 18 Gy × 3 en 55 pacientes con tumores periféricos T1 a T2 solos y se demostró una SG a 3 años de 56 % y control del tumor primario a 3 años de 98 %.
    • La incidencia de efectos tóxicos moderados a graves fue baja, con toxicidad de grado 3 en 24 % de los pacientes y toxicidad de grado 4 en 4 % de los pacientes; no se observó toxicidad de grado 5 y hubo una incidencia de 4 % de neumonía por radiación de grado 3.[39]
  3. En la serie más numerosa notificada por el VU University Medical Center Amsterdam, se trató a 676 pacientes con tumores T1 a T2 con 3, 5 y 8 fracciones de RTCE con un abordaje adaptado al riesgo (un régimen de fraccionamiento adaptado según la proximidad del tumor a los órganos de importancia crítica).
    • Luego de una mediana de seguimiento de hasta 32,9 meses, la mediana de SG fue de 40,7 meses y el control del tumor local a los 2 años fue de 95 %.[40]
  4. Si bien la localización de origen central supone una contraindicación para la RTCE en tres fracciones de acuerdo con el estudio de fase II de Indiana, en una revisión posterior de informes publicados sobre 315 pacientes con 563 tumores de origen central, se demostró una incidencia mucho más baja de efectos tóxicos graves, que incluyó entre 1 a 5 % de riesgo de episodios de grado 5 con los regímenes más prolongados de RTCE (por ejemplo, 4 a 10 fracciones).[41] Está en curso un ensayo multicéntrico de fase I/II (RTOG-0813 [NCT00750269]) para identificar la dosis máxima tolerada de un régimen de RTCE de cinco fracciones para tumores de origen central.

Están en curso ensayos aleatorizados de radioterapia convencional versus RTCE (NCT01014130) y de radioterapia hipofraccionada versus RTCE (NCT01968941) para determinar el régimen de radioterapia óptimo; sin embargo, la radioterapia corporal estereotáctica ha sido ampliamente adoptada para pacientes de CPCNP en estadio I que no se pueden someter a cirugía desde el punto de vista médico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento estándar incluyen las siguientes:

  1. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención preventiva (según se puede ver, por ejemplo, en el ensayo ECOG-5597 [NCT00008385]).
  2. Terapia endobronquiales que incluye terapia fotodinámica para pacientes muy seleccionados con tumores T1, N0, M0.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage I non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio llA y CPCNP en estadio IIB incluyen los siguientes procedimientos:

La radioterapia adyuvante no mostró mejorar los resultados en los pacientes de CPCNP en estadio II.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Se puede llevar a cabo una lobectomía, neumonectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según resulte apropiado. Es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado médico general del paciente, especialmente de su reserva pulmonar tomando en cuenta los beneficios de la cirugía. A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8 % con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5 % con lobectomía.

Datos probatorios (cirugía):

  1. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1 910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] Un análisis conjunto de tres ensayos informó lo siguiente:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, ll o IIIA sometidos a resección y disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales (DCGLM), en comparación con los sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva de cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recurrencias a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en cuanto a la mortalidad operatoria.
    • Una fuga de aire durante más de cinco días fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  2. En un ensayo grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus la toma de muestras de ganglio linfático.[2]
    • Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[2]
    • No hubo diferencias en la supervivencia general, supervivencia sin enfermedad, recidiva local y recidiva regional.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Las pruebas actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, ll o IIIA.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria incluyen los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de micrometástasis.
  • Mejor tolerabilidad.

La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola. Estos ensayos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[4]
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6 % en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20 % a 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[4][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se pudieron abordar preguntas como el tipo particular de pacientes que se puedan beneficiar más o menos con la quimioterapia preoperatoria.
  2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para someterse a cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61 %) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenían la enfermedad en estadio II y 7 % tenían la enfermedad en estadio III.[5]
    • No se observó ventaja alguna.[5]
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo pruebas de beneficio en términos de SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • La actualización de la revisión sistemática con la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12 % con el agregado de quimioterapia adyuvante (preoperatoria) (1 507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejora absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.
Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[6]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. En un metanálisis con base en los resultados de diez ensayos controlados aleatorizados y 2.232 personas, se notificó lo siguiente:[6]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6 % a 2 años (IC 95 %, 2–9 %) y reduce la SG de 58 a 52 %. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
    • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[6][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos resultados se pueden modificar potencialmente con mejoras técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Quimioterapia adyuvante

La preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia combinada posoperatoria con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP resecado en estadio II. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[7] En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[8-14]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

  1. Se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes en un metanálisis de los cinco ensayos más grandes (4 584 pacientes) llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con base en el cisplatino administrada a pacientes con CPCNP completamente resecado.[10]
    • Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalpara la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El beneficio varió con el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,80–1,07) u otros medicamentos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El mayor beneficio observado con la dupla de cisplatino más vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que la dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en los pacientes tratados con vinorelbina.
  2. Tanto el metanálisis como los estudios individuales [8,15] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con base en el cisplatino en combinación con vinorelbina.
    1. En el análisis conjunto LACE, el ensayo ANITA y el ensayo NCIC-CTG JBR.10 se notificó una SG superior para la población del ensayo así como para los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95 %, 0,73–0,95; CRI, 0,71, IC 95 %, 0,49–1,03; CRI, 0,59, IC 95 %, 0,42–0,85), respectivamente.
    2. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[16]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las muertes por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[16]
  4. Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[8-14]

Con base en estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón completamente resecado en estadio II se pueden beneficiar de la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables en quienes la cirugía está médicamente contraindicada o aquellos con enfermedad en estadio ll inoperable y aquellos con reserva pulmonar suficiente podrían considerarse aptos para radioterapia con intención curativa.[17] La radioterapia primaria deberá ser de aproximadamente 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje al plano medio del volumen del tumor conocido, empleando fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

Entre los pacientes con estado funcional (EF) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20 % si se administra un ciclo completo de irradiación con intención curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En la mayor serie retrospectiva de que se tiene informe hasta hoy, 152 pacientes con CPCNP inoperable se trataron con radioterapia definitiva. El estudio indicó lo siguiente:[18]
    • Una tasa de SG a cinco años de 10 %.
    • Cuarenta y cuatro pacientes con tumores T1 lograron una tasa actuarial de SSE de 60 %.
    • Este estudio retrospectivo también indicó que la mejoría en la SSE se obtiene con radioterapia en dosis mayores de 60 GY.[18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen lo siguiente:

  1. Ensayos clínicos con radioterapia luego de una cirugía curativa.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage II non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  16. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985. [PUBMED Abstract]
  18. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIA constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes pueden tener metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales o tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico con metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). Las presentaciones de la enfermedad comprenden desde tumores resecables con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos, hasta enfermedades irresecables, voluminosas, que incluyen múltiples planos ganglionares.

Pronóstico:

Los pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de 10 a 15 %; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5 %. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes con CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades.

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo a la ubicación del tumor y si este es resecable.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIA N2 resecado o resecable

A pesar de una estadificación preoperatoria cuidadosa, se encontrará que al realizarse una toracotomía, algunos pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos N2.

Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable incluyen los siguientes procedimientos:

La preponderancia de pruebas indica que la quimioterapia adyuvante combinada con cisplatino proporciona una ventaja significativa de supervivencia para los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Todavía se debe determinar la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Cirugía

Si la resección completa del tumor y los ganglios linfáticos es posible, tales pacientes se pueden beneficiar de la cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria. Las pruebas actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con disección completa de ganglio linfático mediastínico ipsilateral (DGLMI) no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con un muestreo sistemático de ganglios mediastínicos en pacientes con CPCNP en estadio l, ll o lllA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo de fase III, la adición de cirugía a la quimiorradioterapia para pacientes de CPCNP en estadio IIIA no proporcionó una mejora de SG, pero mejoró la supervivencia sin avance (SSA) y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (cirugía):

  1. El grupo Cochrane Collaboration revisó 11 ensayos aleatorizados con un total de 1 910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[3] De un análisis conjunto de tres ensayos, se informó lo siguiente:
    • La supervivencia a cuatro años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II, o IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el coeficiente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[4]

Limitaciones de las pruebas (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III N2 se ha estudiado extensamente en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de la micrometástasis.
  • Mejor tolerabilidad.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación del agregado de la quimioterapia preoperatoria a la cirugía frente a la cirugía sola.[5] Los ensayos incluidos evaluaron a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6 % en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20 % a 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Este análisis no pudieron abordar preguntas tales como el tipo particular de pacientes que más o menos se pueden beneficiar con la quimioterapia preoperatoria.[6]
  2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con base en platino seguida de cirugía.[7] La mayoría de los pacientes (61 %) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenían la enfermedad en estadio II y 7 % tenían la enfermedad en estadio III.
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deficiencia en la calidad de vida.
    • No hubo pruebas de beneficio para la SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12 % con el agregado de quimioterapia adyuvante (1 507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.[7]
Quimiorradioterapia neoadyuvante

La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia neoadyuvantes antes de la cirugía puede intensificar el tratamiento y aumentar la probabilidad del descenso de estadio de la carga tumoral. Los regímenes generalmente utilizados que se han sometido a prueba en el entorno de fase II incluyen cisplatino/etopósido (EP5050) y carboplatino/paclitaxel semanal.[8,9] En un ensayo aleatorizado de quimiorradiación neoadyuvante y cirugía versus quimiorradioterapia simultánea sola, no hubo diferencia en la SG, pero la cirugía mejoró la SSA y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (quimiorradioterapia neoadyuvante):

  1. En el ensayo Intergroup-0139 [NCT00002550], se comparó la quimiorradioterapia sola con quimiorradiación neoadyuvante seguida de cirugía en 396 pacientes de CPCNP en estadio IIIA.[2]
    • La cirugía no mejoró la SG (SG a 5 años, 27 vs. 20 %; CRI, 0,87 [0,70–1,10]; P = 0,24).
    • La cirugía mejoró la SSA (SSA a 5 años, 22 vs. 11 %; CRI, 0,77 [0,62–0,96]; P = 0,017) y disminuyó el riesgo de recidiva local (10 vs. 22 %; P = 0,002).
    • Hubo un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento cuando se administró quimiorradiación neoadyuvante con cirugía (8 vs. 2 %); en particular, en el subconjunto de pacientes sometidos a neumonectomía.

No se realizó hasta la fecha una comparación directa de quimioterapia neoadyuvante versus quimiorradioterapia neoadyuvante utilizando regímenes modernos de tratamiento: el abordaje neoadyuvante óptimo permanece sin aclararse.

Terapia adyuvante

Quimioterapia adyuvante

Los pacientes de CPCNP completamente resecados en estadio lllA, se pueden beneficiar la quimioterapia posoperatoria con base en el cisplatino.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

Las pruebas de los ensayos clínicos aleatorizados controlados indican que cuando el CPCNP en estadio IIIA se encuentran inesperadamente durante la cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.

Varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis evaluaron el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[10-16]

  1. Se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes en un metanálisis de los cinco ensayos más grandes (4 584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con base en el cisplatino administrada a pacientes con CPCNP completamente resecados.[10]
    • Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalpara la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos asociados, incluso vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07) u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El beneficio varió con el estadio (CRI para el estadio IllA = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El mayor beneficio observado con la dupla de cisplatino más vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que la dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en los pacientes tratados con vinorelbina.
  2. Dos ensayos (FRE-IALT y ANITA) muestran beneficios significativos para la supervivencia general (SG) relacionados con la quimioterapia adyuvante para el estadio IIIA de la enfermedad.[6,12]
    1. Para los subgrupos de pacientes en estadio IIIA en ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95 %, 0,53–0,90) y el resultado del ensayo IALT (n = 728) fue CRI, 0,79 (IC 95 %, 0,66–0,95).
    2. El efecto de la quimioterapia fue más alto para los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planeada.
      • Dosis total de cisplatino planeada.
  3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino posoperatorio y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[17]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG en los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, hospitalización o muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.
Quimiorradioterapia adyuvante

La quimioterapia combinada y la radiación administrada antes o después de la cirugía se deben considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluarlas en ensayos clínicos futuros.

Datos probatorios (quimiorradioterapia adyuvante):

  1. En cinco estudios aleatorizados se estimó el valor de la quimiorradiación adyuvante combinada en comparación con la radiación después de la resección quirúrgica.[5,7,18-20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En un solo ensayo, se notificó mejora de la SSE y en ningún ensayo se notificó una mejora de la SG.
  2. En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con base en platino seguida de cirugía versus quimioterapia con base en platino seguida de radioterapia (60–69,6 Gy) sola para determinar si la cirugía o la radioterapia eran más eficaces.[20-22] Aunque los estudios fueron pequeños —se inscribieron 73, 107 y 333 pacientes con enfermedad en estadio IIIA N2, respectivamente—, no se notificó una diferencia en el control local o la supervivencia en ninguno de los ensayos.[20-22][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En la mayor de las series (EORTC-08941 [NCT00002623]), se administraron tres ciclos de quimioterapia de inducción con base en el platino a 579 pacientes de CPCNP en estadio IIIA N2 comprobado mediante citología o histología.[22] A continuación, los 333 pacientes que respondieron se asignaron de forma aleatorizada a someterse a resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes sometidos a cirugía (92 %) 50 % tuvieron una resección radical, 42 % tuvieron un descenso de estadio patológico y 5 % tuvieron una respuesta patológica completa; 4 % murieron después de la cirugía. Se administró RTPO a 62 pacientes (40 %) en el grupo de cirugía. Entre los 154 pacientes (93 %) que recibieron radioterapia, el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55 % y se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares de grados 3 a 4 y efectos tóxicos esofágicos y pulmonares tardíos en 4 y 7 % de los pacientes; un paciente murió de neumonía por radiación.
      • Las medianas de SG a 5 años en los pacientes asignados de forma aleatorizada a resección o a radioterapia fueron de 16,4 contra 17,5 meses y de 15,7 contra 14 %, respectivamente (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,84–1,35).[22]
      • Las tasas de SSA también fueron similares en ambos grupos. En vista de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que se debe considerar la radioterapia como el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[22]
Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[18] Aunque algunos estudios indican que la RTPO puede mejorar el control local en los pacientes con ganglios positivos cuyos tumores se resecaron, sigue siendo polémica su capacidad de mejorar la supervivencia. La mayoría de los estudios citaron el uso de dosis que oscilaron entre 30 y 60 Gy, administradas normalmente en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[18]

Según se hace referencia en el estudio del National Cancer Institute of Canada y el Intergroup Study JBR.10 (NCT00002583), se puede considerar la RTPO en determinados pacientes para reducir el riesgo de recidiva local si se cumplen las siguientes condiciones:[17]

  • Compromiso de múltiples planos ganglionares.
  • Diseminación extracapsular del tumor.
  • Márgenes de resección cercanos o microscópicamente positivos.

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

Las pruebas provenientes de un metanálisis numeroso, análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y un estudio numeroso de población, indicaron que el PORT podría reducir la recurrencia local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos del PORT en la SG resultan contradictorios.

  1. En un metanálisis de diez ensayos aleatorizados que evaluaron la RTPO frente a la cirugía sola mostró lo siguiente:
  2. Los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, encontró lo siguiente:[6]
    • Tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia, tanto en el grupo de observación como en el de quimioterapia (21 contra 17 % y 47 contra 34 %, respectivamente; [no se realizaron pruebas estadísticas de comparación]).[6]
  3. Los resultados del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [19] indican lo siguiente:
    • Un estudio retrospectivo amplio de SEER (n = 7.465) encontró tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia en la enfermedad N2 (CRI, 0,855; IC 95 %, 0,762–0,959).

Hay un beneficio en el uso de PORT para la enfermedad en estadio IIIA N2 y de la función de PORT en los estadios tempranos del CPCNP que se debe clarificar en ensayos de fase III en curso. Se necesitan análisis adicionales para determinar si estos resultados se pueden modificar con mejorías técnicas, mejores definiciones de volúmenes diana y la limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.[12]

Opciones de tratamiento estándar para tumores no resecables de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA N2

Las opciones de tratamiento estándar para los estadios no resecables de CPCNP incluyen las siguientes:

  1. Radioterapia.
    • Para el tratamiento del tumor no resecable con avance local en pacientes no aptos para la quimiorradiación.
    • Para pacientes que requieren tratamiento paliativo.
  2. Quimiorradioterapia.

Radioterapia

Para el tratamiento de un tumor no resecable localmente avanzado

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10 % de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[23]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor no resecable localmente avanzado):

  1. En un estudio clínico prospectivo aleatorizado se observó lo siguiente:[24]
    • La radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (radioterapia hiperfraccionada acelerada continua) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los tipos de fallas terapéuticas en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fallas locorregionales como a distancias.

Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIA se pueden beneficiar de la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido en general desalentadores debido a la recaída local y sistémica.

Para el tratamiento paliativo

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático del CPCNP como las siguientes:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de vena cava superior.

En algunos casos, se ha usado la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[25]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática, se identificaron seis ensayos de braquiterapia endobronquial de alta tasa de dosis (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[26]
    • Se necesitó un mejor alivio general de los síntomas y menos repetición de tratamientos mediante el uso de RHE para pacientes sin tratamiento anterior.[26][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el momento en que se debe usar un esquema de fraccionamiento.
    • Para la RHE, hay regímenes multifraccionados que parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[27-32] sin embargo, la radiación fraccionada simple puede resultar insuficiente para el alivio de los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo NCT00003685 del NCIC Clinical Trials' Group.[29][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Hay pruebas disponibles de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor EF a los que se administró RHE de dosis altas.[27,28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La BATD sí proporcionó alivio para pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE, cuando fue técnicamente posible.

Quimiorradioterapia

La adición de quimioterapia administrada consecutiva o simultáneamente con radioterapia ha sido evaluada en ensayos prospectivos aleatorizados y metanálisis en general, el tratamiento simultáneamente proporciona un beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

La quimiorradioterapia con base en el platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[33]

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. En un metanálisis de datos de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[34]
    • Las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. El metanálisis de 13 ensayos (con base en 2 214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[35]
    • Añadir quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (RR = 0,93; IC 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[35]
  3. En un metanálisis de los datos individuales de 1 764 pacientes de 9 ensayos evaluados, se observó lo siguiente:[33]
    • El CRI para la muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo.
Quimiorradioterapia simultánea versus sucesiva

Los resultados sobre dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 [NCT01134861]) y un metanálisis indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[36-38][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimiorradioterapia simultánea vs. sucesiva):

  1. En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua.[36]
    • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9 %).
    • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1 % en ambos grupos.[36]
  2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes para recibir quimioterapia con cisplatino y vinblastina sucesiva seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día.[38]
    • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % para el régimen consecutivo [P = 0,046]).[38]
  3. En dos estudios más pequeños también se notificaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia y radiación simultáneas contra la quimioterapia y la radiación consecutivas, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[37,39][Grado de comparación: 1iiA]
  4. En un metanálisis de tres ensayos de tratamiento simultáneo versus consecutivo (711 pacientes).[35]
    • El análisis indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con base en el cisplatino y radioterapia una vez por día.[35]
    • Se registraron más muertes (3 % en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó importancia estadística (RR = 1,60; IC 95 %, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17 a 26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo [intervalo, 0 a 4 %]; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia con quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el manejo del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la SSA; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de episodios de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). En consecuencia, no hay un beneficio claro del aumento gradual de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable no ha mostrado mejorar la supervivencia.[44][Grado de comprobación: 1iiA]

El papel de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está claro. En los ensayos aleatorizados de terapia sistémica de consolidación con docetaxel,[45] gefitinib,[46] y tecemotida (inmunoterapia específica con el antígeno MUC1),[47] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior incluyen las siguientes:

  1. Radioterapia sola.
  2. Radioterapia y cirugía.
  3. Quimioterapia simultánea con radioterapia y cirugía.
  4. Cirugía sola (en determinados pacientes).

Los CPCNP del surco superior, a los que frecuentemente se denomina tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5 % de los pacientes.[48,49] Los tumores del surco superior (TSS) habitualmente surgen del vértice del pulmón y presentan un reto al tratamiento debido a su proximidad a las estructuras del pasaje que conduce al tórax. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, los plexos braquiales, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. Sin embargo, los tumores de Pancoast son susceptibles de tratamiento curativo especialmente para pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores pronósticos adversos incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o del vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Radioterapia sola

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones en la dosis, la técnica de tratamiento y la estadificación usadas en diversas series publicadas hacen difícil determinar su eficacia.[48,49]

Pronóstico:

En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a los pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se informó sobre tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40 % según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque mostró ser potencialmente curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy sobre un período de 5 semanas, mientras que se necesita una dosis de aproximadamente 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[48,49]

Cirugía

Datos probatorios (cirugía):

  1. En series retrospectivas de casos se registró que la resección completa se logró en solo 64 % de estadio tumoral T3, estadio ganglionar N0 y en 39 % de tumores T4, N0.[50]

Quimiorradioterapia

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. Dos ensayos multicéntrico grandes en fase II evaluaron la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[51,52]
    1. En el primer ensayo (NCT00002642), se inscribieron 110 pacientes aptos con mediastinoscopia negativa y tumores clínicos T3–4 N0-1 del surco superior.[52] El tratamiento de inducción consistió en dos ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
      • El régimen de inducción fue bien tolerado y solo cinco participantes sufrieron efectos tóxicos de grado 3 o más altos.
      • El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95 %). De 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80 %) se sometieron a toracotomía, dos (1,8 %) murieron después de la cirugía y 83 (76 %) se sometieron a resecciones completas.
      • Se observó una respuesta patológica completa o una enfermedad microscópica mínima en 61 muestras de especímenes resecados (56 %). La respuesta patológica completa condujo a una supervivencia mejor que cuando estuvo presente alguna enfermedad residual (P = 0,02).
      • La supervivencia a cinco años fue de 44 % para todos los pacientes y de 54 % después de la resección completa, sin diferencia entre tumores T3 y T4. La evolución de la enfermedad se presentó principalmente en los sitios distantes.
    2. En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[51] Cincuenta y siete pacientes (76 %) se sometieron a resección quirúrgica y se logró la resección completa en 51 pacientes (68 %).
      • Hubo 12 pacientes con respuesta patológica completa.
      • La morbilidad posoperatoria principal incluyó quilotórax, enfisema, neumonía y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; se observó hemorragia en ocho pacientes. Hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento.
      • Las tasas de SSE y de SG a 3 años fueron de 49 y 61 %, respectivamente; a 5 años, fueron de 45 y 56 %, respectivamente.[51][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Aumento escalonado de la dosis de radioterapia con quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el manejo del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la SSA; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de episodios de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). En consecuencia, no hay un beneficio claro del aumento gradual de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable no ha mostrado mejorar la supervivencia.[44][Grado de comprobación: 1iiA]

El papel de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está claro. En los ensayos aleatorizados de terapia sistémica de consolidación con docetaxel,[45] gefitinib,[46] y tecemotida (inmunoterapia específica con el antígeno MUC1),[47] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica incluyen las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Cirugía y radioterapia.
  3. Radioterapia sola.
  4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

Determinados pacientes con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared torácica pueden lograr una supervivencia a largo plazo con manejo quirúrgico, siempre que la resección de sus tumores sea completa.

Datos probatorios (cirugía radical):

  1. En dos ensayos pequeños de 97 y 104 pacientes, respectivamente, las tasas de supervivencia a 5 años de pacientes con enfermedad T3, N0, M0 resecada por completo fueron 44,2 % y 67,3 %; para la enfermedad T3, N1, M0 resecada completamente, las tasas de supervivencia a 5 años fueron de 40,0 y 100,0 %, y para la enfermedad T3 N2, M0 resecada por completo, las tasas de supervivencia a 5 años fueron de 6,2 y 17,9 %.[53,54][Grado de comprobación: 3iiiDi]
  2. En una serie de casos de 309 pacientes que se trataron en tres centro, los pacientes que se sometieron a un resecado en bloque tuvieron resultados superiores a los pacientes que se sometieron a resecados pleurales (60,3 % vs. 39,1 %; P = 0,03).[55][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Se recomienda quimioterapia adyuvante y se reserva la radioterapia para los casos en que el resecado de los márgenes no resulta claro. Las tasas de supervivencia fueron menores en los pacientes sometidos a resecado incompleto y que tenían compromiso mediastínico de ganglio linfático. Los enfoques de modalidad combinada han sido evaluados a fin de mejorar la capacidad de lograr una resección completa.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  1. Tratamiento de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varias combinaciones.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIA non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

De acuerdo con el programa Surveillance, Epidemiology, and End Results Registry, la incidencia que se calcula para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB es de 17,6 %.[1] La supervivencia a 5 años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7 %.[2] En series pequeñas de casos, se dio cuenta de que determinados pacientes con T4, N0-1 exclusivamente debido a un nódulo o nódulos tumorales satélites dentro del lóbulo primario tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de 20 %.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

Las opciones de tratamiento para el CPCNP en estadio IIIB incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas.
  2. Quimioterapia seguida de cirugía (para determinados pacientes).
  3. Radioterapia sola.
    • Para el tratamiento localmente avanzado para tumores no resecables en pacientes que no son aptos para quimioterapia.
    • Para los pacientes que requieren cuidados paliativos.

En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia más radioterapia o radioterapia sola, dependiendo de lo siguiente:

  • Sitios de compromiso tumoral.
  • Estado funcional del paciente (EF).

La mayoría de los pacientes que tienen un EF excelente son aptos para quimioterapia combinada y radioterapia, con las siguientes excepciones:

  • Hay determinados pacientes con enfermedad T4, N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior.

Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas

Muchos estudios aleatorizados con pacientes de CPCNP con enfermedad no resecable en estadio lll, muestran que el tratamiento preoperatorio o simultáneo de quimiorradioterapia con base en el cisplatino dirigido al tórax, se relaciona con una mejoría en la supervivencia en comparación con los tratamientos que usan radioterapia sola. Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio lllB se pueden beneficiar con la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido por lo general precarios, con frecuencia el resultado de recaída local o sistémica. La adición de quimioterapia consecutiva o simultánea a la radioterapia se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados.

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas):

  1. En un metanálisis de datos con pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[5]
    • Las combinaciones con base en el cisplatino más radioterapia dieron como resultado una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Un metanálisis de 13 ensayos (con base en 2 214 pacientes evaluables) mostró lo siguiente:[6]
    • Añadir quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con base en el platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[6]
  3. Un metanálisis de los datos individuales de 1 764 pacientes, evaluó nueve ensayos.[7]
    • El coeficiente de riesgos instantáneos (CRI)para la muerte entre los pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia en comparación con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación del platino con etopósido pareció más eficaz que el platino solo. La quimioterapia con base en platino administrada en forma simultánea con radioterapia puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el alcance de tal beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo de quimioterapia.[7]
  4. Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 [NCT01134861]) y un metanálisis indicaron que la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia proporciona mayor beneficio de supervivencia, aunque con efectos más tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En el primer ensayo, se administró la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino simultáneamente con radioterapia diaria de un ciclo desdoblado de 56 Gy y se la comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria de 56 Gy.[8]
      • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9 %).
      • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con tratamiento fue menos de 1 % en ambos grupos.[8]
    2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes a la administración consecutiva de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, o a quimioterapia simultánea con cisplatino y vinblastina y radioterapia dos veces por día.[9,10]
      • La medianas de supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % para el régimen consecutivo [P = 0,046]).
    3. En dos estudios más pequeños también se informó de resultados en cuanto a la SG que favorecían la quimioterapia con radiación simultáneas sobre su administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[10][Grado de comprobación: 1iiA]; [11]
  5. En un metanálisis de tres ensayos se evaluó el tratamiento consecutivo versus el tratamiento simultáneo (711 pacientes).[6]
    • En el análisis se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes con base en cisplatino y radioterapia administrada una vez por día.[6]
    • Se informó de más muertes (3 % en general) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95 %, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más grave) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17–26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo (intervalo, 0–4 %; RR= 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o más grave) fue similar en ambos grupos.

Aumento escalonado de la dosis de radioterapia con quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el manejo del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[12-14] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la SSA; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de episodios de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003).[15][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable no ha mostrado mejorar la supervivencia.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

El papel de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está claro. En los ensayos aleatorizados de fase III de terapia sistémica de consolidación, se incluye la quimioterapia convencional (docetaxel),[17] inhibidores de tirosina cinasa (gefitinib),[18] e inmunoterapia (tecemotida: inmunoterapia específica al antígeno MUC1),[19] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia sola

Para el tratamiento del tumor irresecable localmente avanzado

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva o simultánea con quimioterapia, puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable. Sin embargo, la quimiorradioterapia combinada aplicada simultáneamente proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10 % de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[20]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento del tumor irresecable con avance local):

  1. Un estudio clínico aleatorizado prospectivo mostró lo siguiente:
    • La radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG, en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[21][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los patrones de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancias.
Para el tratamiento paliativo

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, de CPCNP como los siguientes:

  • Tráquea, esófago o compresión bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o braquiterapia se usa para el alivio proximal obstruyendo las lesiones.[22]

Datos probatorios (radiación para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con alta tasa de dosis (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[23]
    • Se necesitó mejor paliación general de los síntomas y menos repeticiones de tratamientos para los pacientes no tratados previamente mediante RHE sola.[23][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La BATD sí proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente.
    • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar.
    • Aunque los diferentes regímenes de multifraccionados parecen ofrecer un alivio de los síntomas similar,[24-29] la radiación de dosis simples puede ser suficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo del NCT00003685 del NCIC Clinical Trials' Group.[26][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Se dispone de pruebas de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor EF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[24,25][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con EF precario son aptos para radioterapia del tórax para aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, dificultad respiratoria, hemoptisis o dolor).[20][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para mayor información sobre la tos y el dolor, consultar los sumarios Síndromes cardiopulmonares y El dolor y el cáncer del PDQ).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Debido a los resultados globales desalentadores, estos pacientes son aptos para participar en ensayos clínicos que conllevarían mejorías en el control de la enfermedad.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  1. Nuevos cronogramas de fraccionamiento.
  2. Radiosensibilizadores (NCT02186847).
  3. Abordajes de modalidad combinada.
  4. Incorporación de sustancias dirigidas en la terapia de modalidad combinada para pacientes con tumores con mutación en EGFR o traslocación en ALK (NCT01822496; NCT01553942).
  5. Radioterapia adaptativa utilizando tomografía por emisión de positrones con base en la evaluación de la respuesta durante el tratamiento (NCT01507428).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IIIB non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  3. Deslauriers J, Brisson J, Cartier R, et al.: Carcinoma of the lung. Evaluation of satellite nodules as a factor influencing prognosis after resection. J Thorac Cardiovasc Surg 97 (4): 504-12, 1989. [PUBMED Abstract]
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  5. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon JP, et al.: Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 17 (3): 473-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17 (9): 2692-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
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  13. Socinski MA, Blackstock AW, Bogart JA, et al.: Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer: CALGB 30105. J Clin Oncol 26 (15): 2457-63, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Bradley JD, Bae K, Graham MV, et al.: Primary analysis of the phase II component of a phase I/II dose intensification study using three-dimensional conformal radiation therapy and concurrent chemotherapy for patients with inoperable non-small-cell lung cancer: RTOG 0117. J Clin Oncol 28 (14): 2475-80, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al.: Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 16 (2): 187-99, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Vokes EE, Herndon JE 2nd, Kelley MJ, et al.: Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 25 (13): 1698-704, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al.: Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol 26 (35): 5755-60, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al.: Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 26 (15): 2450-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Butts C, Socinski MA, Mitchell PL, et al.: Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (1): 59-68, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Langendijk JA, ten Velde GP, Aaronson NK, et al.: Quality of life after palliative radiotherapy in non-small cell lung cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (1): 149-55, 2000. [PUBMED Abstract]
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  22. Miller JI Jr, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  23. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
  24. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
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  26. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
  27. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al.: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17 (1): 61-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  28. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al.: Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23 (13): 2962-70, 2005. [PUBMED Abstract]
  29. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Cuarenta por ciento de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado presentan enfermedad en estadio IV. En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y enfermedad en estadio IIIB con derrames pleurales malignos y buen estado funcional (EF) se mostró que la quimioterapia con base en cisplatino mejora la supervivencia y proporciona paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio IV incluyen los siguientes procedimientos:

En los ensayos controlados, aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia con base en el cisplatino mejora la supervivencia y sirve de paliativo de los síntomas relacionados con la enfermedad.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con características histológicas de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia, o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares se puede beneficiar de la adición de bevacizumab al carboplatino y paclitaxel. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, particularmente aquellos pertenecientes al este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma se pueden beneficiar de los inhibidores de la tirosina cinasa EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed o erlotinib también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF.[5][Grado de comprobación: 1iiA] La función de la quimioterapia en pacientes con EF precario es más incierta.

Quimioterapia citotóxica combinada (primera línea)

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis quimioterapéuticos, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. Con base en los metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

  • Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.
  • Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones EGFR.
  • La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con platino puede mejorar la supervivencia sin avance (SSA) y la supervivencia general (SG).
  • Las combinaciones de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular. Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed.
  • El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis de los ensayos, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino pueden ser superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.
  • Las combinaciones sin platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con base en el platino y algunos estudios demuestran inferioridad.
  • Las combinaciones de tres fármacos de los que generalmente se usan en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos medicamentos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

  1. El grupo Cochrane Collaboration revisó los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, comparando un régimen doble con un régimen de fármaco único o comparando un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[6] Se identificaron 65 ensayos (13 601 pacientes).
    • En los ensayos que comparaban un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a un año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a un año fue de 5 %, que corresponde con un aumento de un año de supervivencia desde 30 % con un régimen de un solo fármaco a 35 % con un régimen doble. Las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con OR que oscilaron entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.
    • No hubo aumento de la supervivencia a un año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples frente a los regímenes dobles. La mediana del coeficiente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
  2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[7-9] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2 968 pacientes que participaron en ensayos aleatorizados.[7]
    • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino que para los pacientes tratados con carboplatino (30 vs. 24 %, respectivamente; OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
    • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad no estadísticamente significativo en relación con el tratamiento con cisplatino (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
    • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con base en el carboplatino se relacionó con un aumento estadísticamente significativo de la mortalidad (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21, respectivamente).
    • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR = 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 vs. 1,5 %; OR = 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
    • Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de datos de pacientes individuales es compatible con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.
  3. En tres metanálisis con base en la bibliografía se compararon las combinaciones con platino o sin este.[10-12]
    1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7 633 pacientes.[10]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con base en el platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5 % con los regímenes con base en el platino (34 contra 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a un año cuando se compararon los tratamientos con platino con los regímenes combinada de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con base en el platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis con base en la bibliografía.
    2. El segundo metanálisis con base en la bibliografía identificó 17 ensayos que incluyeron a 4 920 pacientes.[11]
      • El uso de regímenes dobles con base en el platino se relacionó con una supervivencia a un año ligeramente más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), con un riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.
      • En subanálisis, los regímenes dobles con base en el cisplatino mejoraron la supervivencia a un año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03), la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002) con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • A la inversa, los regímenes dobles con base en el carboplatino no aumentaron la supervivencia a un año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
    3. El tercer metanálisis de ensayos de fase III que aleatorizaron combinaciones con platino frente a combinaciones sin platino como quimioterapia de primera línea identificó 14 ensayos.[12] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y taxano (n = 7), gemcitabina y epirrubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con base en el platino (2 298 en el grupo de platino y 2 304 pacientes en el grupo sin platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con base en el platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a un año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad en los regímenes con base en platino y 29 (1,3 %) muertes por toxicidad en los regímenes sin platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró estadísticamente un aumento del riesgo de grados 3 a 4 de efectos tóxicos digestivos y hematológicos para los pacientes que recibieron quimioterapia con base en el platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo de riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).

Entre las combinaciones activas, las recomendaciones definitivas en cuanto a las dosis de medicamentos y cronograma no se pueden hacer con la excepción del pemetrexed para pacientes con adenocarcinoma.

Datos probatorios (cronogramas y dosis de fármacos):

  1. En un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2 867 pacientes, se evaluó el beneficio del docetaxel frente a la vinorelbina.[13] El docetaxel se administró con un fármaco de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
    • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.
    • La neutropenia de grado 3–4 y los fenómenos adversos graves de grado 3–4 fueron menos frecuentes con los regímenes con base en el docetaxel que en los regímenes con base en el alcaloide de vinca (OR = 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013 y OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001, respectivamente).
  2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la dosificación semanal versus la dosificación cada tres semanas de carboplatino de paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia y mejor tolerabilidad para la administración semanal.[14,15] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino pueden ser superiores al carboplatino o las combinaciones sin platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerabilidad prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
  3. En un estudio amplio aleatorizado con ausencia de inferioridad de fase III se comparó la SG de 1 725 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV y EF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[16] Los pacientes recibieron 75 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1.250 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m2 de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta seis ciclos.
    • La SG para el cisplatino y pemetrexed no fue inferior al cisplatino y gemcitabina (mediana de supervivencia, 10,3 vs. 10,3 meses, respectivamente; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
    • La SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y pemetrexed versus el cisplatino y la gemcitabina en los pacientes con adenocarcinoma (n = 847; 12,6 vs. 10,9 meses, respectivamente) y carcinoma de histología de células grandes (n = 153; 10,4 vs. 6,7 meses, respectivamente).
    • En contraste, los pacientes con examen histológico de células escamosas tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con cisplatino y gemcitabina contra cisplatino y pemetrexed (n = 473; 10,8 vs. 9,4 meses, respectivamente). Para el cisplatino y pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
    • Este estudio indica que la dupla de cisplatino y pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indica que puede haber diferencias en el resultado según las características histológicas.
Factores que influyen en el tratamiento
Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed,[16] inhibidores del EGFR y bevacizumab.

Edad versus comorbilidad

Las pruebas indican que los pacientes que envejecen con buen EF y comorbilidad limitada se pueden beneficiar con quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP. Los pacientes que envejecen con un buen EF disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) con pacientes de 80 años o más porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años de edad participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[17,18]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

  1. Los regímenes de quimioterapia combinada que contienen cisplatino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, dicho tratamiento puede estar contraindicado en algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionados con la edad avanzada. Aproximadamente dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 años o más y aproximadamente 40 % tienen 70 años o más.[19] La base de los datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50 %.
  2. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[20] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada pueden presentar más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla, y que la falta de datos de ensayos clínicos puede influir en las decisiones de tratar a cada pacientes con quimioterapia estándar.
  3. La quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada claramente pueden beneficiar a, por lo menos, algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[21]
    • Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32 %, en comparación con 14 % para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptables.
  4. En un ensayo más reciente realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[22]
    • Las tasas de respuesta y la SSA fueron significativamente mejores con el docetaxel (22 vs. 10 %; 5,4 vs. 3,1 meses, respectivamente), pero la mediana y las tasas de supervivencia a un año no alcanzaron significación estadística (14,3 vs. 9,9 meses; 59 vs. 37 %, respectivamente).
  5. Los datos retrospectivos que analizaron y compararon pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles también mostraron que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, pero con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[17,18,23-26]
Estado funcional

El estado funcional (EF) es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[27] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con base en platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y que deseen dicho tratamiento después de habérseles informado completamente de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

  1. El ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]), del Cancer and Leukemia Group comparó carboplatino y paclitaxel con paclitaxel como fármaco único e inscribió a 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio).[25]
    • Cuando se los comparó con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %, las cifras correspondientes a los pacientes con un EF de 2 fueron de 3,0 meses y 14 %, respectivamente; esto demuestra un pronóstico precario que confiere un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
    • Cuando se analizaron pacientes con un EF de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses vs. 2,4 meses) y una supervivencia a un año superior (18 vs. 10 %) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[25]
  2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed como fármaco único con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que nunca habían recibido quimioterapia.[28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de SG fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (CRI, 0,62; IC 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
    • La mediana de SSA fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
    • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
    • Tal como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo de combinación.

    En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSA más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría, pero no todos, los otros estudios publicados. Esto puede indicar diferencias en la selección de pacientes.

  3. Se publicó un análisis de subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1 200 pacientes a cuatro regímenes con base en el platino.
    • A pesar de una elevada incidencia de fenómenos adversos, incluso cinco muertes, el análisis final mostró que los efectos tóxicos generales confrontados por los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los que confrontaron los pacientes con un EF de 0 a 1.
    • El análisis de eficacia mostró una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EF de 0 a 1.
  4. Un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel incluyó a 102 pacientes con un EF de 2.[29]
    • Las tasas de respuesta fueron de 25 y 16 %, la mediana de supervivencia fueron 6,8 meses y 6,1 meses, y las tasas de supervivencia a un año fueron de 25 y 19 %, respectivamente. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero las cifras de supervivencia fueron más grandes que las previstas sobre la base de controles tradicionales.
  5. Los resultados de dos ensayos indican que los pacientes con un EF de 2 pueden experimentar una mejoría de los síntomas.[30,31]

Quimioterapia combinada con bevacizumab, cetuximab o necitumumab

Datos probatorios (quimioterapia combinada con bevacizumab, cetuximab o necitumumab):

  1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
    1. Dos ensayos aleatorizados han evaluado la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB/IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino más bevacizumab.[32] Se administraron seis ciclos de quimioterapia cada tres semanas y se administró bevacizumab cada tres semanas hasta que la evolución de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o EF inadecuados, (Eastern Cooperative Oncology Group EF >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIpara la muerte, 0,79; P = 0,003).
      • La mediana de SSA en los dos grupos fue de 6,2 meses en el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab y de 4,5 meses en el grupo de quimioterapia sola (CRI para el avance de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) con tasas de respuesta correspondientes de 35 y 15 % respectivamente (P < .001).
      • Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 en el grupo asignado a quimioterapia más bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia más bevacizumab, incluso cinco por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, el añadir bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. Otro ensayo aleatorizado en fase III investigó la eficacia e inocuidad del cisplatino-gemcitabina (CG) más bevacizumab.[33] A los pacientes se les asignó de forma aleatorizada a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1.250 mg/m2) por una duración de hasta seis cursos, más bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada tres semanas hasta que la enfermedad evolucione. El criterio de valoración primario fue enmendado de supervivencia general (SG) a SSA durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a un total de 1 043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
      • La SSA fue significativamente prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSA fueron de 0,75 en el grupo de dosis baja (mediana de SSA, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSA, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[33][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1 % para el grupo de placebo, de 34,1 % para el grupo de dosis baja de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis alta de bevacizumab más cisplatino/gemcitabina.
      • La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares fueron de grado 3 o más fue de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar que 9% de los pacientes recibieron anticoagulantes terapéuticos.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia que contiene platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Aún más, en este estudio no se observó diferencia significativa alguna en cuanto a la supervivencia, según se informó en forma de compendio.
      • En resumen, estos hallazgos indican que lo esencial de la quimioterapia puede ser importante cuando se añade bevacizumab.
  2. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[34,35]
    1. En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa, en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por las características histológicas o expresión del EGFR, recibieron cetuximab con taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[34]
      • La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa en cuanto a la SSA, el criterio de valoración primario de este estudio, o la SG.
      • La mediana de SSA fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de cetuximab-quimioterapia versus a 4,24 meses para los pacientes del grupo de taxano-carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de cetuximab-quimioterapia versus 8,38 meses con quimioterapia (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • No se encontró una relación significativa entre la expresión EGFR, mutación EGFR, número de copias del EGFR o las mutaciones del KRAS y la SSA, SG y la respuesta en los análisis específicos al tratamiento.[36]
    2. El segundo ensayo se compuso de 1 125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo, con CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR, quimioterapia de cisplatino-vinorelbina más cetuximab, o quimioterapia sola.[35]
      • El criterio de valoración primario del estudio, la SG, fue más prolongada en pacientes a los que se le administró quimioterapia de cetuximab (mediana de 11,3 meses contra 10,1 meses; CRIpara la muerte = 0,871; IC 95 %, 0,762–0,996]; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se vio un beneficio en cuanto a la supervivencia. Sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes asiáticos o no blancos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso que se observó en relación con el cetuximab fue una erupción parecida al acné (grado 3, 10 %).
    3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor en la expresión EGFR o regímenes quimioterapéuticos.
  3. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del anticuerpo dirigido contra el RFCE tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada de segunda generación, necitumumab, a la biquimioterapia antineoplásica con platino en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP de células escamosas y no escamosas en estadio avanzado, respectivamente.[37,38]
    1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058) se asignó al azar a 1 093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSA también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los episodios adversos de grados 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
    2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111) se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP no escamosas a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[37]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes en el grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencia entre los grupos en términos de TRO o SSA.
      • Los efectos adversos graves y los episodios adversos de grados 3 y 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más numerosos en los paciente del grupo de necitumumab; la incidencia de defunciones relacionadas con el tratamiento también fue más alta (5 vs. 3 %).
      • Con base en estos resultados, el necitumumab no se recomienda como terapia combinada con quimioterapia de primera línea para pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado.

Inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR (primera línea)

Determinados pacientes se pueden beneficiar de los inhibidores de la tirosina cinasa (EGFR) de un solo fármaco. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP, a los que no se les administró quimioterapia y con mutaciones de EGFR, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSA, pero no la SG y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Datos probatorios (inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR):

  1. Un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III comparó gefitinib con carboplatino más paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en el este asiático que presentaron adenocarcinoma pulmonar avanzado y no habían fumado nunca o no eran anteriormente fumadores consuetudinarios.[39]
    1. El estudio alcanzó su objetivo principal consistente en demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSA (criterio de riesgo de evolución o defunción) = 0,74; IC 95 %, 0,65—0,85; P < 0,001).
    2. La mediana de SSA fue 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo carboplatino–paclitaxel.[39][Grado de comprobación: 1iDiii].
    3. Después de descontinuarse la quimioterapia, mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSA se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
      • Las tasas de SSA a 12 meses fueron de 24,9 % con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo carboplatino–paclitaxel.
    4. Más de 90 % de los pacientes en el ensayo que presentaban mutaciones tenían ya sea mutaciones del19 o exón 21 L858R las cuales han mostrado sensibilidad a los inhibidores EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, SSA fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36—0,64; P < 0,001), sin embargo en el subgrupo de pacientes que fueron negativos a una mutación, la SSA fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95 %, 2,05—3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación EGFR con respecto a la SSA (P < 0,001).[39]
    5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron el gefitinib y carboplatino-paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109) o con mutación positiva de EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o con mutación de EGFR negativa (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; el tratamiento de subgrupos por la interacción de la mutación de EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de pacientes con mutación EGFR positiva asignados de forma aleatorizada al régimen de carboplatino-paclitaxel recibieron inhibidores de la tirosina cinasa EGFR subsecuentes. La SSA fue mucho más larga con el gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban tanto un número alto de genes EGFR y mutación de EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero bastante corto cuando un número alto de genes EGFR no se acompañaba de mutación de EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
  2. En dos ensayos japoneses de fase III se confirmó de forma prospectiva que los pacientes de CPCNP y mutaciones EGFR mejoraron la SSA, mas no la SG cuando se trataron con gefitinib.[40,41]
    1. En el primer ensayo, 230 pacientes a los que no se les administró quimioterapia con CPCNP metastásico y mutaciones EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino-paclitaxel.[40]
      • En el análisis provisional interino planificado de los primeros 200 pacientes, la SSA fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIpara la muerte o avance de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P< 0,001); esto produjo la terminación temprana del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSA significativamente más alta (10,8 contra 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC, 0,22–0,41 P < 0,001).[40][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses para el grupo de gefitinib y de 23,6 meses para el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
    2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group llevó a cabo un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos a los que no se les administró quimioterapia y que se diagnosticaron con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaba mutaciones EGFR (con deleción del exón 19 o mutación puntual en L858R).[41]
      • Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por tres a seis ciclos). El criterio de valoración primario fue la SSA.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSA significativamente más larga que el grupo de cisplatino más docetaxel, con una mediana de SSA de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 % de orden logarítmico, 0,336–0,710; P < 0,0001).[41][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  3. Se pueden alcanzar beneficios similares con erlotinib.
    1. En un ensayo chino, abierto aleatorizado de fase III (NCT00874419) 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV confirmado histológicamente y mutación EGFR activa confirmada (mutación puntual L858R con deleción del exón 19 o exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaran una evolución de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta cuatro ciclos de gemcitabina más carboplatino.[42]
      • La mediana de SSA fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib, que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[42][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1 227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib o quimioterapia con base en platino.[43] El criterio primario de valoración fue la SSA.
      • En un análisis provisional de los primeros 153 pacientes, la SSA en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[44][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  4. Se pueden alcanzar beneficios similares con afatinib, un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de EGFR/HER.
    1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y mutaciones confirmadas de EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron sometidos a exámenes de detección, y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, ya fuera 40 mg diarios de afatinib oral o hasta un máximo de seis ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[45]
      1. El criterio primario de valoración fue la SSA. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSA significativamente más larga que el grupo de cisplatino más pemetrexed; con una mediana de SSA de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiDiii]
      2. La evaluación de la SG fue un criterio de valoración secundario y se notificó de manera separada.[46] De manera similar al análisis de la SSA, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
        • En una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
        • En los pacientes que albergan mutaciones de EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación EGFR del19 (mediana de SG, 33,3 meses vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,015), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 meses vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
        • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con positividad para una mutación de EGFR.[46][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes del oriente asiático con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones confirmadas de EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib o gemcitabina y cisplatino hasta un máximo de seis ciclos como tratamiento de primera línea.[47]
      1. El criterio primario de valoración fue la SSA. La mediana de SSA fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina y cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[47][Grado de comprobación: 1iiDiii]
      2. La evaluación de la SG fue un criterio de valoración prespecificado secundario y se notificó de manera separada.[46] De manera similar al análisis de la SSA, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
        • En una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
        • En los pacientes que albergan mutaciones de EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación EGFR del19 (mediana de SG, 31,4 meses vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44–0,94; P = 0,023), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 meses vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81–1,83; P = 0,34).
        • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con positividad para una mutación de EGFR.[46][Grado de comprobación: 1iiA]
Inhibidor de ALK para el cáncer de pulmón de células no pequeñas con traslocación en ALK (primera línea)

Entorno de primera línea

En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones en ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral dos veces por día o la combinación de pemetrexed y cisplatino o carboplatino hasta por seis ciclos.[48] En el momento del avance de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran a recibir crizotinib; posteriormente, 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSA. El estudio cumplió con este criterio y demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSA (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[49][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Segunda línea: crizotinib

En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 347 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban traslocaciones en ALK y que se habían sometido antes a un régimen de quimioterapia con base en platino, recibieron crizotinib (250 mg oral dos veces por día) o quimioterapia (pemetrexed 500 mg/m2 si nunca habían recibido pemetrexed o docetaxel 75mg/m2 intravenoso cada 21 días).[50] El criterio primario de valoración fue la SSA. La mediana de SSA fue significativamente más larga en favor del crizotinib (7,7 vs. 3,0 meses, P < 0,001).[50][Grado de comprobación: 1iiDiii] La SG, el criterio secundario de valoración, no fue significativamente diferente, pero hubo un cruce importante de pacientes en el diseño.

Entorno posterior al tratamiento con crizotinib: ceritinib

En un ensayo aleatorizado sin anonimato de un solo grupo, se inscribió a 163 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV con translocación en ALK cuya enfermedad avanzó mientras recibían crizotinib o no lo toleraron.[51] El criterio primario de valoración fue la TRO, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.0) con un criterio secundario de valoración de duración de la respuesta (DR). La TRO medida mediante una revisión independiente con enmascaramiento del fármaco fue de 43,6 % (IC 95 %, 36–52) y la mediana de DR fue de 7,1 meses (intervalo, 5,6–no calculable).[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Es de destacar que 38 % de los pacientes necesitaron una modificación de la dosis debido a efectos tóxicos gastrointestinales; se presentó un aumento de la alanina-transaminasa hasta más de cinco veces del límite normal superior en 27 % de los pacientes.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están las siguientes:

  • Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
  • Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
  • Introducción de un fármaco nuevo como tratamiento de mantenimiento.

Múltiples ensayos aleatorizados evaluaron la eficacia de continuar con la combinación de primera línea de quimioterapia citotóxica más allá de tres o cuatro ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

  1. Ninguno de los ensayos de combinaciones citotóxicas continuas exhibió una ventaja significativa para la SG con duraciones adicionales o extendidas más allá de cuatro ciclos. Para los pacientes de CPCNP no escamosas, en dos estudios se demostró una mejor SSA y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después del cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[52]
  2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSA o del tiempo hasta la evolución con quimioterapia adicional.[53-55]
  3. No se notificó una mejora sostenida de la calidad de vida.[54,56,57]
  4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[56,57]

Estos datos indican que la SSA y la SG para pacientes de CPCNP no escamosas se pueden mejorar ya sea continuando con una quimioterapia eficaz que supere cuatro ciclos o mediante la iniciación inmediata de quimioterapia alternativa. Sin embargo, la mejora en la SSA se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios, como la quimioterapia citotóxica adicional y falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia combinada citotóxica hasta que la enfermedad evolucione o se inicie una quimioterapia distinta antes de que avance la enfermedad. En conjunto, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento en que la enfermedad evolucione o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y debe administrarse durante no más de seis ciclos.[53,54,56,57] Para los pacientes de CPCNP no escamosas cuya enfermedad responde o se mantiene estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con platino, se deberá considerar la quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[52]

Datos probatorios (quimioterapia combinada con base en platino de primera línea seguida de pemetrexed):

  1. Los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) mostraron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar con base en platino de primera línea.[55,58]
    1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no evolucionó en cuatro ciclos sin pemetrexed se asignó quimioterapia con base en platino de forma aleatorizada (cociente 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la evolución de la enfermedad.[58]
      • Tanto el criterio de valoración primario de SSA y el criterio de valoración secundario de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadírsele pemetrexed como mantenimiento (mediana SSA, 4,3 meses contra 2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses contra 10,6 meses; CRI, 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).
      • No se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.
      • Un grado mayor de tres para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo bajo pemetrexed que en el grupo bajo placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente, menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] contra 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un aumento del dolor significativamente demorado y hemoptisis, tal como se evaluó haciendo uso de la Lung Cancer Symptom Scale.[59] Los resultados sobre la calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) del criterio de valoración primario de la calidad de vida, que consistió en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • Los ensayos no evaluaron pemetrexed de mantenimiento contra pemetrexed en la evolución.
    2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP no escamosas sin evolución después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar a pemetrexed o placebo continuados.[55]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio primario de valoración de la SSA (4,1 contra 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[52,55][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (erlotinib de mantenimiento seguido de quimioterapia doble con base en platino).

  1. En un ensayo (NCT00556712) se informó sobre los resultados favorables con erlotinib de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia doble con base en platino en pacientes con enfermedad estable.[60]
    1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin enfermedad en evolución, se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran evolución en la enfermedad o toxicidad inaceptable.[60]
      • La mediana de SSA fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones EGFR activas, obtuvieron el beneficio más grande en cuanto a la SSA de erlotinib de mantenimiento (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Aquellos pacientes con tumores EGFR de tipo natural también obtuvieron mejoras significativas en la SSA y la SG (CRI, 0,78 y 0,77, respectivamente).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no presentaban mutaciones EGFR activas (n = 217), la SSA y la SG se prolongaron significativamente con erlotinib (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231 y CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041, respectivamente).
      • En aquellos pacientes cuyos tumores presentaban mutaciones activantes EGFR (n = 30), la SG también mejoró con erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[61]
      • La inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ de EGFR, la mutación de KRAS y el estado de la duración de la repetición de secuencias simples de CA EGFR no fue de utilidad pronóstica para la eficacia del erlotinib.[62] El estado de la mutación KRAS fue un factor de pronóstico significativo para la SSA.[62][Grado de comprobación: 1iDiii]

Radioterapia

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local, del CPCNP con cualquiera de lo siguiente:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[1]

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[63-68] la radiación de fracción simple puede resultar insuficiente para aliviar los síntomas comparada con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[2][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de pruebas sobre un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con un buen EF a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[4,69][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor evolutivo.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En una revisión sistemática se identificaron siete ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con alta tasa de dosis (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[70]
    • Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[70][Grado de comparación: 1iiC]
    • La BADT sí proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  1. Regímenes quimioterapéuticos nuevos.
  2. Otros fármacos sistémicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante

Las opciones estándar de tratamiento (terapia sistémica de segunda línea) para el CPCNP recidivante incluyen las siguientes:

  1. Radioterapia como paliativo.[1]
  2. Inmunoterapia, quimioterapia o inhibidores de la cinasa solos para pacientes que han recibido previamente quimioterapia con platino:
    • Nivolumab para pacientes de CPCNP metastásico.[2,3]
    • Pembrolizumab para pacientes de CPCNP metastásico cuyo tumores expresan PD-L1.[4]
    • Docetaxel.[5,6]
    • Docetaxel con ramucirumab.[7]
    • Pemetrexed.[6]
    • Erlotinib luego de fracasar ambas quimioterapias, la de docetaxel y la fundamentada en el platino.[8]
    • Gefitinib.[9]
    • Crizotinib para traslocaciones EML4-ALK.[10,11]
    • Afatinib para el tratamiento de segunda línea en los pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado.[12]
  3. Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) para pacientes con mutaciones de EGFR o sin estas.
  4. Inhibidores EML4-ALK en pacientes con traslocaciones EML4-ALK.
  5. Resección quirúrgica de metástasis encefálica aislada (en pacientes muy específicos).[13]
  6. Terapia láser o radioterapia intersticial (para las lesiones endobronquiales).[14]
  7. Radiocirugía estereotáctica (para pacientes muy seleccionados).[15,16]

La radioterapia puede proporcionar excelente paliación de los síntomas de una masa tumoral localizada.

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría en supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[17][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios que han examinado la respuesta sintomática, se ha informado que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[18,19] Los pacientes bien informados con buen estado funcional (EF) y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con base en el platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede tomar en cuenta en aquellos pacientes quienes tuvieron una recaída seguida de la quimioterapia con base en el platino.

Datos probatorios (inmunoterapia, quimioterapia y terapia dirigida):

  1. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que produce coinhibición del punto de control inmunitario de muerte programada 1 (PD-1) que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes.[2,3] En dos ensayos clínicos de fase III, uno llevado a cabo con pacientes de CPCNP escamosas tratados anteriormente con platino y otro ensayo llevado a cabo con pacientes de CPCNP no escamosas, se demostró una mejora significativa de la supervivencia general (SG) con nivolumab en comparación con el tratamiento estándar previo de quimioterapia con docetaxel.[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] Además, las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 en ambos ensayos fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel. Se debe notar que todos los pacientes inscritos en estudios de fase III de nivolumab tenían un EF de 0 o 1 según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); se excluyó de la inscripción a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o aquellos sometidos a inmunodepresión sistémica.
    1. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó a 272 pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta el avance de la enfermedad.[2] El criterio primario de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con nivolumab, se demostró una mejora importante de la mediana de SG en comparación con docetaxel (9,2 vs. 6 meses; P < 0,001). Además, tanto la tasa de respuesta objetiva (TRO de 20 vs. 9 %; P = 0,008) como la mediana de supervivencia sin avance (SSA de 3,5 vs. 2,8 meses; P < 0,001) favorecieron al nivolumab.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los gados, 58 % para nivolumab vs. 86 % para docetaxel; grados 3–4, 7 % para nivolumab vs. 55 % para docetaxel).
    2. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó al azar a 582 pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta el avance de la enfermedad.[3] Se permitió la participación de pacientes que se habían sometido antes a quimioterapia de mantenimiento después de la quimioterapia antineoplásica de primera línea; se permitió que los pacientes con mutaciones de EGFR o traslocaciones en ALK se sometieran a un régimen adicional de tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa. El criterio primario de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con la administración de nivolumab, se demostró una mejora importante en la mediana de SG de los pacientes en comparación con el docetaxel (12,2 vs. 9,4 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,73; intervalo de confianza [IC], 0,59–0,89; P = 0,002). En este estudio, la TRO (19 vs. 12 %; P = 0,02), pero no la mediana de SSA (2,3 meses para nivolumab vs. 4,2 meses para docetaxel) favoreció el nivolumab. La mediana de duración de la respuesta de los pacientes fue de 17,2 meses para nivolumab y de 5,6 meses para docetaxel.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los grados, 69 % para nivolumab vs. 88 % para docetaxel; grados 3–4, 10 % para nivolumab vs. 54 % para docetaxel).

    En la actualidad, nivolumab se considera una sustancia de terapia estándar de segunda línea para pacientes de CPCNP metastásico con avance o para administrar después de la quimioterapia con platino de primera línea; se relaciona con mejor supervivencia y tasas más bajas de efectos tóxicos que el docetaxel. Sin embargo, hasta la fecha no se inscribieron en ensayos clínicos pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial o con EF de ECOG superior a 1. Los pacientes con afecciones autoinmunitarias no se pueden tratar con nivolumab. Es necesaria una vigilancia estricta de todos los pacientes para detectar efectos tóxicos autoinmunitarios del tratamiento. En la ficha técnica de nivolumab (en inglés) de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se presentan algoritmos específicos para el manejo de la toxicidad autoinmunitaria.

  2. El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la interacción en el punto de control inmunitario coinhibitorio PD-1, que se expresa en las células tumorales, en las células inmunitarias infiltrantes y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[4] En un estudio de fase I con múltiples cohortes ampliadas, el pembrolizumab demostró actividad importante con respecto a la tasa de respuesta y su duración.[4][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • En el estudio, 495 pacientes recibieron pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes planes de tratamiento. Los criterios clave de exclusión fueron la enfermedad autoinmunitaria, antecedentes de neumonía, necesidad de administrar tratamiento inmunodepresor sistémico y EF superior a 1. La TRO fue de 19,4 % (IC 95 %, 16,0–23,2), que incluyó una tasa de respuesta de 18,0 % (IC 95 %, 14,4–22,2) en 394 pacientes tratados previamente y de 24,8 % (IC 95 %, 16,7–34,3) en 101 pacientes sin tratamiento previo. La mediana de SSA fue de 3,7 meses (IC 95 %, 2,9–4,1) para todos los pacientes, de 3,0 meses (IC 95 %, 2,2–4,0) para pacientes tratados previamente y de 6,0 meses (IC 95 %, 4,1–8,6) para los pacientes sin tratamiento previo. La mediana de duración de la respuesta fue de 12,5 meses (intervalo, 1,0–23,3 meses) en todos los pacientes.
    • En el estudio se evaluó la eficacia del pembrolizumab en pacientes con grados altos de PD-L1, evaluados mediante el clon 22C3 del anticuerpo anti-PD-L1. Utilizando el valor de corte de tinción membranosa en más de 50 % de las células tumorales de un grupo de validación de 73 pacientes, la tasa de respuesta fue de 45,2 % (IC 95 %, 33,5–57,3) y la mediana de SSA en este grupo fue de 6,3 meses (IC 95 %, 2,9–12,5). No se alcanzó la mediana de SG en el momento de la publicación.
    • La prevalencia calculada de PD-L1 mediante tinción tumoral de 1 143 pacientes sometidos a detección, de los cuales 824 tuvieron muestras que se podían evaluar, es como sigue: 23,2 % tenían 50 %, o más células tumorales con tinción; 37,6 % tenían entre 1 y 49 % de células tumorales con tinción y 39,2 % tenían menos de 1  % de células tumorales con tinción.
    • Los efectos adversos más comunes fueron fatiga, prurito y pérdida de apetito. Se notificó que los episodios adversos de grados 3 y más altos notificados afectaron a 9,5 % de los pacientes. Los episodios adversos inflamatorios y mediados por procesos inmunitarios que se presentaron en más de 2 % de los pacientes fueron reacciones relacionadas con la infusión (3,0 %), hipotiroidismo (6,9 %) y neumonía (3,6 %).

    El pembrolizumab recibió aprobación acelerada como sustancia terapéutica de segunda línea para pacientes de CPCNP con tumores que expresan PD-L1 (>50 % de tinción como lo determina una prueba aprobada por la FDA) con avance de la enfermedad o luego de la quimioterapia de primera línea. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben presentar avance de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA antes de recibir pembrolizumab (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

  3. Dos estudios han mostrado una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación a la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[5,20] sin embargo, no se ha definido bien un criterio apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[21]
  4. Se dio a conocer un metanálisis de cinco ensayos con 865 pacientes que evaluaron la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado semanalmente o cada tres semanas.[22] En este análisis, se observó lo siguiente:
    • La mediana de supervivencia fue 27,4 semanas en los pacientes tratados cada tres semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
    • Con el docetaxel semanal se presentó una neutropenia significativamente menos grave y neutropenia febril (P < 0,001 para ambos); sin embargo no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.
  5. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para mostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se mostró que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la SSA o la SG.[6][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante hacer notar que los pacientes con histología escamosa se beneficiaron del docetaxel y aquellos con histología no escamosa parecieron beneficiarse más del pemetrexed.[23]
  6. En un ensayo controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, se asignó al azar a 1 253 pacientes con EF de ECOG de 0 a 1, cuya enfermedad avanzó después de la quimioterapia de primera línea a recibir docetaxel y placebo o docetaxel y ramucirumab.[7][Grado de comprobación: 1iiA] Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 que se dirige al dominio extracelular del RFCEV-2. El criterio primario de valoración del estudio fue la SG, con criterios secundarios de valoración de SSA y TRO. En el estudio se inscribieron pacientes de CPCNP no escamosas o escamosas; sin embargo, se excluyó a pacientes con hipertensión precariamente controlada, perforación o fístula gastrointestinal, episodio tromboembólico dentro de los seis meses (anterior a la asignación aleatoria), hemoptisis macroscópica dentro de los dos meses o hemorragia gastrointestinal de grados 3 a 4 dentro de los tres meses. Además, no se incluyeron en el ensayo pacientes con tumores que tuvieran compromiso de los vasos sanguíneos principales o formación de cavidades intratumorales.
    • La adición de ramucirumab al docetaxel comparada con placebo más docetaxel condujo a un aumento de la mediana de SG (10,5 vs. 9,1 meses; CRI, 0,86; IC 95 %, 0,75–0,98), TRO (23 vs. 14 %), y SSA (4,5 vs. 3 meses). La mejora de la SG con la adición de ramucirumab pareció constante entre los subgrupos tanto de características histológicas escamosas como no escamosas.
    • Se presentaron episodios adversos de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento en 79 % de los pacientes que recibieron docetaxel y ramucirumab en comparación con 71 % de los pacientes que recibieron docetaxel y placebo. Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la adición de ramucirumab al docetaxel fueron neutropenia febril, fatiga e hipertensión. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias de grado 3 a 4 entre los grupos.
    • Con base en este estudio, la adición de ramucirumab a la quimioterapia con docetaxel se puede considerar para pacientes de CPCNP avanzado con buen EF que presentan enfermedad evolutiva después de la quimioterapia de primera línea.
  7. En dos ensayos aleatorizados controlados con placebo, se indicó que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo,[24,25] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed.[26]
    1. El ensayo de erlotinib versus el mejor cuidado de apoyo incluyó a 731 pacientes, 49 % de los cuales recibieron dos regímenes de quimioterapia previos y 93 % recibieron quimioterapia con base en platino.
      • La SG fue de 6,7 en los que recibieron dos regímenes de quimioterapia previos y de 4,7 meses en quienes recibieron quimioterapia basada en platino. El CRI fue de 0,70 (P < 0,001) a favor del erlotinib.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. En el ensayo (NCT00556322), diseñado para mostrar la superioridad del erlotinib versus la quimioterapia estándar de segunda línea después del avance de la enfermedad con la terapia combinada con platino de primera línea, se asignó al azar a 424 pacientes.
      • No hubo diferencia en el criterio primario de valoración de la SG (mediana de SG, 5,3 vs. 5,5 años; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,78–1,19).[26][Grado de comprobación: 1iiA]
  8. Estudio aleatorizado de fase III que evaluó el gefitinib frente a un placebo en 1 692 pacientes de CPCNP previamente tratado y que mostró lo siguiente:
    • El gefitinib no mejora la SG.
    • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,77–1,02], P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 vs. 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03] P = 0,089).
    • Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los que nunca fumaron (n = 375; 0,67 [0,49–0,92], P = 0,012; mediana de supervivencia de 8,9 vs. 6,1 meses) y para los pacientes de origen asiático (n = 342; 0,66 [0,48–0,91], P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses vs. 5,5 meses).[27][Grado de comprobación: 1iiA]
  9. En un ensayo aleatorizado numeroso se comparó a gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que se habían sometido a tratamiento previo con quimioterapia con base en el platino.[9] El objetivo principal fue comparar la SG entre los grupos con análisis coprimarios a fin de evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y superioridad en pacientes con un número alto de copias del gen (EGFR) en la población que se intentó tratar. Los 1 466 pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib (25 mg por vía oral, diariamente; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas; n = 733).
    • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con docetaxel se confirmó con base en la SG (CRI, 1,020; IC 95 %, 0,905–1,150). Sin embargo, la superioridad del gefitinib en pacientes con números complementarios del gen EGFR (85 vs. 89 pacientes) no se demostró (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,78–1,51; P = 0,62).
    • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea o acné (49 contra 10 %) y diarrea (35 contra 25 %). En el grupo de docetaxel, neutropenia (5 vs. 74 %), astenia (25 vs. 47 %) y alopecia (3 vs. 36 %).
    • En este ensayo se estableció una supervivencia sin inferioridad de los pacientes tratados con gefitinib en comparación con el docetaxel, indicando que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes de CPCNP avanzado previamente tratados.
  10. En un estudio (NCT00585195) en el que se realizaron exámenes para detectar el reordenamiento ALK en pacientes de CPCNP, se identificó a 82 pacientes con enfermedad avanzada positiva para ALK que se inscribieron en un ensayo clínico que fue un estudio ampliado de cohortes realizado después del aumento de la dosis de la fase I, se estableció una dosis recomendad del inhibidor dual de crizotinib MET y ALK de 250 mg, dos veces por día en ciclos de 28 días.[10] La mayoría de pacientes recibieron tratamiento previo.
    • Con una mediana de duración de tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57 % (47 de los 82 pacientes, con 46 respuestas parciales confirmadas y una respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33 %) presentaban enfermedad estable.[10][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • La probabilidad calculada de SSA a 6 meses fue de 72 %.
    • La SG a un año fue de 74 % (IC 95 %, 63–82), y la SG a dos años fue de 54 % (40–66).
    • La supervivencia en 30 pacientes ALK positivos, a los que se les administró crizotinib en el ámbito de la segunda o tercera línea, fue significativamente más larga que en 23 controles ALK positivos, identificados en una cohorte diferente a la que se le administró cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [IC 95 %, 14 meses–no alcanzada] vs. 6 meses [IC 95 %, 4–17]; SG a 1 año, 70 % [IC 95 %, 50–83] vs. 44 % [IC 95 %, 23–64], y SG a 2 años, 55 % [33–72] vs. 12 % [2–30]; CRI, 0,36; IC 95 %, 0,17–0,75; P = 0,004).[11][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • Las toxicidades comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales de grado uno o dos (leves).
    • Los pacientes con reordenamientos ALK tendían a ser más jóvenes que aquellos sin estos, y la mayoría de los pacientes tuvieron escasa o ninguna exposición al tabaco y presentaban adenocarcinomas.
  11. Afatinib, un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB, se comparó con el erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado.
    1. En un ensayo de fase III, aleatorizado y controlado (LUX-Lung 8 [NCT01523587]), los pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio IIIB/IV y con enfermedad evolutiva después de la quimioterapia basada en platino, fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir afatinib (398 pacientes, 40 mg oral diarios) o erlotinib (397 pacientes, 150 mg oral diarios).[12][Grado de comprobación: 1iiDiii]. El criterio principal de valoración fue la SSA. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG y la tasa de respuesta.
      • Después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la SSA fue de 2,4 meses versus 1,9 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,68–1,00).
      • Después de una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la mediana de SG fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (7,9 meses vs. 6,8 meses; CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,95; P = 0,007). La supervivencia a los 6 meses (63,6 % vs. 54,6 %; P = 0,009), 12 meses (36,4 % vs. 28,2 %; P = 0,015) y 18 meses (22 % vs. 14,4 %; P = 0,013) fueros significativamente mejores en los pacientes que recibieron afatinib.
      • No se presentaron diferencias significativas en la tasa de respuesta entre los dos grupos (6 % vs. 3 %; P = 0,551).
      • La frecuencia de episodios adversos fue similar entre los dos grupos, 57 % de los pacientes presentó un índice de episodios adversos de grado 3 o mayor. La diarrea y estomatitis relacionadas con el tratamiento de grado 3 fueron más comunes en el grupo de afatinib; no obstante, la erupción o el acné de grado 3 fueron más comunes en los pacientes que recibieron erlotinib.
      • Afatinib, en comparación con erlotinib, representa otra opción para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPCNP escamosas en estado IIIB/IV.

Las TRO al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes asiáticos orientales de adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[28-34] Las respuestas pueden relacionarse con una mutación sensibilizadora en el dominio de la tirosina cinasa del receptor del EGFR [29-31,33,34] y con la ausencia de mutaciones de K-RAS.[32-34][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio en cuanto a la supervivencia puede ser mayor en pacientes con expresión proteica de EGFR detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias de genes EGFR detectadas por hibridación fluorescente in situ,[33,34] pero se ha cuestionado la utilidad clínica de estudiar el EGFR por inmunohistoquímica.[35]

Tratamiento de un segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado por resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes pueden lograr una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario ha sido controlado, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[36,37]

Tratamiento de metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión de un tumor primario de CPCNP y que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[38,39] Las metástasis encefálicas no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía estereotáctica.[15]

Aproximadamente 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el encéfalo, y algunos de estos pacientes estarán aptos para recibir tratamiento adicional.[13] En tales pacientes en particular con buen EF y sin metástasis evolutivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[13,15] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

  • Muchos pacientes con CPCNP recidivante son aptos para ensayos clínicos.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent non-small cell lung cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía
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  3. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (17): 1627-39, 2015. [PUBMED Abstract]
  4. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 372 (21): 2018-28, 2015. [PUBMED Abstract]
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  7. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al.: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 384 (9944): 665-73, 2014. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (07/22/2016)

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  • Patrick Forde, MD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
  • Raymond Mak, MD (Harvard Medical School)
  • Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
  • Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

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PDQ® . PDQ Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://www.cancer.gov/espanol/tipos/pulmon/pro/tratamiento-pulmon-celulas-no-pequenas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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  • Actualización: 22 de julio de 2016

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