Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) se refiere a cualquier tipo de cáncer de pulmón epitelial con excepción del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Los tipos más comunes de CPCNP son el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma, pero hay varios tipos adicionales que se presentan con menos frecuencia; además, todos los tipos se presentan con variantes histológicas poco habituales. Aunque el CPCNP se relaciona con el tabaquismo, es posible que se presenten adenocarcinomas en pacientes que nunca han fumado. Como clase, los CPCNP son relativamente insensibles a la quimioterapia y la radioterapia en comparación con el CPCP. Es posible que los pacientes con enfermedad resecable se curen con cirugía o cirugía seguida de quimioterapia. El control local se puede lograr con radioterapia en un gran número de pacientes con enfermedad irresecable, pero solo un pequeño grupo se cura. Los pacientes con enfermedad local avanzada irresecable alcanzan a veces una supervivencia prolongada con radioterapia combinada con quimioterapia. En ocasiones, los pacientes con enfermedad metastásica avanzada logran una mejora de la supervivencia y paliación de los síntomas con quimioterapia, fármacos dirigidos y otras medidas de apoyo.

Incidencia y mortalidad

Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (CPCNP y CPCP combinados) en los Estados Unidos en 2018:[1]

  • Casos nuevos: 234 030.
  • Defunciones: 154 050.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos.[1] La tasa de supervivencia relativa a 5 años de 1995 a 2001 para los pacientes de cáncer de pulmón fue de 15,7 %. La tasa de supervivencia relativa a 5 años para pacientes con enfermedad en estadio localizado (49 %), estadio regional (16 %) y estadio distante (2 %) varía de forma notable según el estadio en el momento del diagnóstico.[2]

Características anatómicas

El CPCNP surge de las células epiteliales pulmonares desde los bronquios principales hasta los alvéolos terminales. El tipo histológico de CPCNP se correlaciona con el sitio de origen y refleja una variación en el epitelio de las vías respiratorias desde los bronquios a los alvéolos. Por lo general, el carcinoma de células escamosas empieza cerca de un bronquio principal. El adenocarcinoma y el carcinoma bronquioloalveolar habitualmente se originan en el tejido periférico del pulmón.

Ampliar Anatomía respiratoria; el dibujo muestra el pulmón derecho con los lóbulos superiores, medios e inferiores; el pulmón izquierdo con los lóbulos superiores e inferiores; y la tráquea, los bronquios, los ganglios linfáticos y el diafragma.  El recuadro muestra los bronquiolos, los alvéolos, la arteria y la vena.
Anatomía del sistema respiratorio.

Características patogénicas

La carcinogénesis del pulmón relacionada con el tabaquismo es un proceso de etapas múltiples. El carcinoma escamoso y el adenocarcinoma tienen lesiones precursoras premalignas precisas. Antes de convertirse en invasivo, el epitelio del pulmón presenta cambios morfológicos como los siguientes:

  • Hiperplasia.
  • Metaplasia.
  • Displasia.
  • Carcinoma in situ.

La displasia y el carcinoma in situ se consideran las principales lesiones premalignas porque es más probable que progresen a un cáncer invasivo y menos factible que remitan espontáneamente.

Además, después de la resección de un cáncer de pulmón, el riesgo de un segundo cáncer de pulmón por paciente por año es de 1 a 2 %.[3]

Características patológicas

El CPCNP presenta un conjunto heterogéneo de características histológicas. Las más comunes son las siguientes:

  • Carcinoma de células epidermoides o escamosas.
  • Adenocarcinoma.
  • Carcinoma de células grandes.

Estos tipos histológicos a menudo se clasifican juntos porque los abordajes de diagnóstico, estadificación, pronóstico y tratamiento son similares.

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de los cánceres. Otros factores de riesgo del cáncer de pulmón son los siguientes:

  • Antecedentes o consumo actual de tabaco: cigarrillos, pipas y cigarros.[4]
  • Exposición pasiva a las sustancias causantes de cáncer del humo ambiental de tabaco.[5,6]
  • Exposición ocupacional al amianto, arsénico, cromo, berilio, níquel u otras sustancias.[7]
  • Exposición a cualquiera de las siguientes fuentes de radiación:
    • Radioterapia dirigida a la mama o el tórax.[8]
    • Exposición al radón en el hogar o en el lugar de trabajo.[9]
    • Pruebas médicas con imágenes, como las tomografías computarizadas (TC).[10]
    • Radiación de una bomba atómica.[11]
  • Residencia en un área con contaminación ambiental.[12-14]
  • Antecedentes familiares de cáncer de pulmón.[15]
  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.[16]
  • Complementos de betacaroteno en personas que fuman mucho.[17,18]

El factor de riesgo más importante para la aparición del cáncer de pulmón es el tabaquismo. Para los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón es, en promedio, 10 veces más alto que para las personas que nunca en su vida han fumado (definidos como personas que fumaron <100 cigarrillos durante toda su vida). El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos, la duración y la edad en que se inició el hábito.

El cese del tabaquismo disminuye las lesiones precancerosas y reduce el riesgo de presentar cáncer de pulmón. Los exfumadores siguen teniendo un riesgo elevado de cáncer de pulmón durante años después de dejar de fumar. La exposición al amianto puede ejercer un efecto sinérgico con el tabaquismo en el riesgo de cáncer de pulmón.[19]

Prevención

Un número importante de pacientes que se curaron de un cáncer de pulmón relacionado con el tabaquismo presenta una segunda neoplasia maligna. En el ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8 % y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6 %.[20] En otros estudios se notificaron riesgos aún más elevados para segundos tumores en sobrevivientes a largo plazo, incluso tasas de 10 % para segundos cánceres de pulmón y 20 % para todos los segundos cánceres.[21]

Debido al riesgo persistente de cáncer de pulmón en los ex fumadores, se evaluaron diversas estrategias de quimioprevención en ensayos aleatorizados controlados. En ninguno de los ensayos de fase III con betacaroteno, retinol, ácido retinoico 13-cis, [α]-tocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico se demostraron resultados beneficiosos y reproducibles.[18,22-25][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioprevención de segundos cánceres primarios del tracto aerodigestivo superior para pacientes de cáncer de pulmón en estadio temprano está en evaluación clínica.

Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de pulmón.

Exámenes de detección

En pacientes que se consideran con riesgo alto de presentar cáncer de pulmón, la única modalidad de examen de detección temprana que mostró alterar la mortalidad es la TC helicoidal de dosis bajas.[26] En los estudios de exámenes de detección de cáncer de pulmón con radiografía de tórax y citología del esputo, no se logró demostrar que estos disminuyeran las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Exámenes de detección con tomografía computarizada helicoidal de dosis bajas del sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de pulmón).

Características clínicas

Es posible que el cáncer de pulmón produzca síntomas o se encuentre de manera fortuita en una prueba con imágenes del tórax. Los síntomas y signos a veces se deben al efecto de la localización de la invasión local primaria o la compresión de estructuras torácicas adyacentes, metástasis a distancia o fenómenos paraneoplásicos. Los síntomas más comunes en el momento de la presentación inicial son tos o dolor torácico que tienden a empeorar. Otros síntomas son los siguientes:

  • Hemoptisis.
  • Malestar general.
  • Pérdida de peso.
  • Disnea.
  • Ronquera.

Los síntomas aparecen algunas veces por invasión local o compresión de las estructuras torácicas adyacentes, como la compresión del esófago que causa disfagia, la compresión de los nervios de la laringe que causa ronquera o la compresión de la vena cava superior que causa edema facial y distensión de las venas superficiales de la cabeza y el cuello. En ocasiones hay síntomas por metástasis a distancia que incluyen defectos neurológicos y cambios en la personalidad debido a metástasis encefálicas o dolor debido a metástasis óseas. Muy pocas veces, los pacientes exhiben síntomas y signos de enfermedades paraneoplásicas como osteoartropatía hipertrófica con hipocratismo digital o hipercalcemia a partir de una proteína relacionada con la hormona paratiroidea. El examen físico permite identificar una linfadenopatía supraclavicular, derrame pleural o colapso lobar, neumonía no resuelta o signos de enfermedades relacionadas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la fibrosis pulmonar.

Diagnóstico

Las investigaciones para los pacientes en los que se sospecha un CPCNP se enfocan en la confirmación del diagnóstico y en la determinación del grado de la enfermedad. Las características histológicas, el estadio, y la salud general y comorbilidades del paciente determinan las opciones de tratamiento.

Los procedimientos que se usan para determinar la presencia de cáncer son los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
  • Radiografía de tórax.
  • TC del tórax con infusión de material de contraste.
  • Biopsia.

Antes de que el paciente empiece el tratamiento del cáncer, un patólogo experimentado sobre el cáncer de pulmón debe revisar el material patológico. Esto es de suma importancia debido a que el CPCP, que responde bien a la quimioterapia y que por lo general no se trata con cirugía, se puede confundir durante el examen microscópico con un CPCNP.[27] La inmunohistoquímica y la microscopía electrónica son técnicas muy valiosas para el diagnóstico y subclasificación, pero la mayoría de los tumores cancerígenos se clasifican mediante criterios de microscopía óptica.

(Para obtener más información sobre las pruebas y procedimientos que se utilizan en la estadificación, consultar la sección sobre Evaluación para la estadificación de este sumario).

Características moleculares

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a formular la terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia de subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[28] En particular, ahora es posible definir subgrupos de adenocarcinoma por mutaciones específicas en los genes que codifican componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de las vías de transducción de señales de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y de las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K). Estas mutaciones permiten definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa.

Otras anomalías genéticas de posible importancia para las decisiones de tratamiento incluyen translocaciones que involucran la cinasa del linfoma anaplásico (ALK)-receptor de la tirosina cinasa, que son sensibles a los inhibidores ALK y una amplificación de MET (factor de transición epitelial mesenquimatoso), que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de MET se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR.

Factores pronósticos

En estudios múltiples se intentó identificar la importancia pronóstica de una variedad de factores clinicopatológicos.[21,29-32] Los factores que se correlacionaron con un pronóstico adverso son los siguientes:

  • Presencia de síntomas pulmonares.
  • Tumor de tamaño grande (>3 cm).
  • Tipo histológico diferente al escamoso.
  • Metástasis en múltiples ganglios linfáticos dentro de una estación ganglionar definida mediante TNM.[33-43] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Evaluación de metástasis a ganglio linfático mediastínico de este sumario).
  • Invasión vascular.[30,44-46]

Para los pacientes con enfermedad inoperable, el pronóstico se afecta de manera adversa por un estado funcional precario y una pérdida de peso corporal de más de 10 %. Estos pacientes se han excluido de los ensayos clínicos en los que se evalúan intervenciones multimodales intensivas.

En análisis retrospectivos múltiples de los datos obtenidos en ensayos clínicos, la edad avanzada no mostró influir en la respuesta al tratamiento o la supervivencia.[47]

(Para obtener más información sobre el pronóstico, consultar la sección sobre el tratamiento de cada estadio del CPCNP en este sumario).

Debido a que para casi todos los pacientes de CPCNP el tratamiento no es satisfactorio, los pacientes aptos deberán considerar la participación en ensayos clínicos. Para obtener más información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de pulmón son los siguientes:

Bibliografía
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Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) clasificaron los tumores malignos epiteliales de células no pequeñas del pulmón. Hay tres subtipos principales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que son los siguientes:

  • Carcinoma de células escamosas (25 % de los cánceres de pulmón).
  • Adenocarcinoma (40 % de los cánceres de pulmón).
  • Carcinoma de células grandes (10 % de los cánceres de pulmón).

Hay numerosos subtipos adicionales de frecuencia decreciente.[1]

Clasificación histológica del cáncer de pulmón de células no pequeñas de la Organización Mundial de la Salud y la International Association for the Study of Lung Cancer

  1. Carcinoma de células escamosas.
    1. Papilar.
    2. Células claras.
    3. Células pequeñas.
    4. Basaloide.
  2. Adenocarcinoma.
    1. Acinar.
    2. Papilar.
    3. Carcinoma bronquioloalveolar.
      1. No mucinoso.
      2. Mucinoso.
      3. Mucinoso y no mucinoso mixto, o de tipo celular indeterminado.
    4. Adenocarcinoma sólido con mucina.
    5. Adenocarcinoma con subtipos mixtos.
    6. Variantes.
      1. Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
      2. Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
      3. Cistoadenocarcinoma mucinoso.
      4. Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
      5. Adenocarcinoma de células claras.
  3. Carcinoma de células grandes.
    1. Variantes.
      1. Carcinoma neuroendocrino de células grandes (CNECG).
      2. CNECG combinado.
      3. Carcinoma basaloide.
      4. Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
      5. Carcinoma de células claras.
      6. Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.
  4. Carcinoma adenoescamoso.
  5. Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.
    1. Carcinoma de células fusiformes o células gigantes.
    2. Carcinoma fusiforme.
    3. Carcinoma de células gigantes.
    4. Carcinosarcoma.
    5. Blastoma pulmonar.
  6. Tumor carcinoide.
    1. Carcinoide típico.
    2. Carcinoide atípico.
  7. Carcinoma del tipo de glándulas salivales.
    1. Carcinoma mucoepidermoide.
    2. Carcinoma quístico adenoideo.
    3. Otros.
  8. Carcinoma sin clasificar.

Carcinoma de células escamosas

La mayoría de los carcinomas de células escamosas de pulmón se ubican de manera central en el bronquio mayor del pulmón. Los carcinomas de células escamosas están más fuertemente relacionados con el tabaquismo que otras formas de CPCNP. La incidencia del carcinoma de células escamosas de pulmón ha ido disminuyendo en los últimos años.

Adenocarcinoma

El adenocarcinoma es ahora el subtipo histológico predominante en muchos países y su subclasificación es importante. Uno de los mayores problemas con los adenocarcinomas de pulmón es la frecuente heterogeneidad histológica. De hecho, es más común la mezcla de subtipos histológicos de adenocarcinoma que los tumores que consisten puramente en un solo patrón acinar, papilar, bronquioloalveolar y de adenocarcinoma sólido con formación de mucina.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado bastante en el pasado. La definición actual de la OMS/IASLC es mucho más restringida que la usada previamente por muchos patólogos porque se limita solo a los tumores no invasivos.

Si se identifica la invasión estromal, vascular o pleural en un adenocarcinoma que tienen un componente extenso de carcinoma bronquioloalveolar, la clasificación sería adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de un patrón bronquioloalveolar y un patrón acinar focal, sólido o papilar, según lo que se observe en el componente invasivo. Sin embargo, no está claro el futuro del carcinoma bronquioloalveolar como entidad clínica bien diferenciada; un panel multidisciplinario de expertos representantes de la IASLC, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society propusieron una revisión a fondo de la clasificación de los adenocarcinomas en 2011, que implica la reclasificación de lo que se solía denominar carcinoma bronquioloalveolar en subgrupos histológicos definidos de forma reciente.

En la clasificación de la OMS/IASLC se reconocen las siguientes variantes del adenocarcinoma:

  • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
  • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
  • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
  • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
  • Adenocarcinoma de células claras.

Carcinoma de células grandes

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, en la clasificación de OMS/IASLC se reconocen algunas variantes poco comunes como las siguientes:

  • CNECG.
  • Carcinoma basaloide.
  • Carcinoma semejante a linfoepitelioma.
  • Carcinoma de células claras.
  • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.

El carcinoma basaloide también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, en pocas ocasiones, los adenocarcinomas presentan una estructura basaloide; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

Tumores neuroendocrinos

El CNECG se reconoce como un tipo histológico de grado alto del carcinoma de células no pequeñas. Tiene un pronóstico muy precario que es similar al del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El carcinoide atípico se reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio cuyo pronóstico se ubica entre el de carcinoide típico y el CPCP de grado alto, así como el CNECG.

La diferenciación neuroendocrina se puede demostrar mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20 % de los CPCNP comunes sin morfología neuroendocrina. Estos tumores no se reconocen formalmente dentro del esquema de clasificación de la OMS/IASLC porque no se ha establecido firmemente la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores se conocen colectivamente como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos

Este es un grupo de tumores poco frecuentes. Los carcinomas de células fusiformes y de células gigantes constituyen solo 0,4 % de todas las neoplasias malignas de pulmón y los adenocarcinomas solo 0,1 % de todas las neoplasias malignas de pulmón. Además, este grupo de tumores refleja un continuo de heterogeneidad histológica, así como diferenciación epitelial y mesenquimatosa. A partir de los datos clínicos y moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico forma parte del grupo de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.

Características moleculares

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a formular la terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[2] En particular, ahora es posible definir subgrupos de adenocarcinoma por mutaciones específicas en los genes que codifican componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de las vías de transducción de señales de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y de las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K). Estas mutaciones permiten definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Otras mutaciones de posible importancia para las decisiones de tratamiento son las siguientes:

  • Oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS).
  • Receptor de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
  • Receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).
  • Homólogo B1 del oncogén del sarcoma murino viral V-raf (BRAF).
  • PI3K proteína catalítica α (PI3KCA).
  • AKT1.
  • Cinasa MAPK 1 (MAP2K1 o MEK1).
  • MET, que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR).

Estas mutaciones son mutuamente excluyentes, excepto por aquellas que afectan a PI3KCA y BRAF, así como mutaciones en EGFR o translocaciones de ALK.[3,4]

Las mutaciones en EGFR y ALK predominan en los adenocarcinomas que se presentan en los no fumadores, y las mutaciones en KRAS y BRAF son más comunes en fumadores y exfumadores. Las mutaciones en EGFR predicen enérgicamente la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin progresión de los inhibidores de EGFR. En un conjunto de 2142 muestras de adenocarcinoma de pulmón de pacientes tratados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se encontraron deleciones del exón 19 de EGFR y L858R en 15 % de los tumores de exfumadores (181 de 1218; intervalo de confianza [IC] 95 % 13–17), 6 % de los fumadores activos (20 de 344; IC 95 %, 4–9), y 52 % de aquellos que nunca fumaron (302 de 580; IC 95 %, 48–56; P< 0,001 para los que alguna vez fumaron vs. quienes nunca fumaron).[5]

Las fusiones de los genes ALK y EML4 forman productos de translocaciones que oscilan entre 3 y 7 % en CPCNP no determinados y responden a la inhibición farmacológica de ALK por sustancias como el crizotinib. También se notificaron fusiones sensibilizantes de ALK con otros genes. Otras mutaciones que se presentan en menos de 5 % de los tumores de CPCNP son las siguientes:

  • HER2, presente en 2 % de los tumores.
  • PI3KCA, presente en 2 % de los tumores.
  • AKT1, presente en 1 % de los tumores.
  • Mutaciones en BRAF, presentes en 1 a 3 % de los tumores.

Las mutaciones en BRAF son mutuamente excluyentes de las mutaciones en EGFR y KRAS. También se identificaron mutaciones somáticas en MAP2K1 (también conocido como MEK) en 1 % de los CPCNP. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Bibliografía
  1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
  2. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al.: EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCLC: a case report of erlotinib-resistant patient with both concomitant mutations. Lung Cancer 71 (2): 241-3, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Villaruz LC, Socinski MA, Abberbock S, et al.: Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer 121 (3): 448-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. D'Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al.: Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 29 (15): 2066-70, 2011. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) publicó la 8.a edición del AJCC Cancer Staging Manual, que incluye revisiones de la estadificación de esta enfermedad. La 8.a edición entró en vigencia en enero de 2018. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos mantiene este sumario y está revisando la estadificación para incorporar los cambios necesarios.

Antecedentes

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), la determinación del estadio tiene consecuencias terapéuticas y pronósticas importantes. Es fundamental una evaluación diagnóstica cuidadosa inicial para definir la localización y determinar el grado del compromiso del tumor primario y metastásico a fin de proporcionar la atención adecuada de los pacientes.

En general, los síntomas, los signos físicos, los hallazgos de laboratorio o la percepción de riesgo de metástasis a distancia conducen a una evaluación para determinar la presencia de enfermedad metastásica a distancia. Es posible que se lleven a cabo pruebas adicionales, como las gammagrafías óseas y las tomografías computarizadas (TC), así como las imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo, si las evaluaciones iniciales indican metástasis o si los pacientes con enfermedad en estadio III se están tomando en cuenta para tratamientos intensivos de modalidad local y combinada.

El estadio tiene una importancia decisiva en la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos y patológicos.[1] Al evaluar los informes de resultados de supervivencia se deberá considerar la distinción entre estadio clínico y estadio patológico.

Los procedimientos que se utilizan para determinar el estadio son los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Evaluaciones rutinarias de laboratorio.
  • Radiografías de tórax.
  • TC del tórax con infusión de material de contraste.
  • Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).

Los procedimientos que se usan para obtener muestras de tejido son la broncoscopia, la mediastinoscopia o la mediastinotomía anterior. La estadificación patológica del CPCNP exige lo siguiente:

  • Examen del tumor.
  • Márgenes de resección.
  • Ganglios linfáticos.

El pronóstico y las decisiones de tratamiento se fundamentan en algunos de los siguientes factores:

  • Conocimiento del tipo histológico.
  • Tamaño y localización del tumor.
  • Compromiso de la pleura.
  • Márgenes quirúrgicos.
  • Estado y localización de los ganglios linfáticos por estación.
  • Grado del tumor.
  • Invasión linfovascular.

En el momento del diagnóstico, los pacientes de CPCNP se pueden dividir en los tres grupos siguientes que reflejan tanto el grado de extensión de la enfermedad como el abordaje de tratamiento:

  1. Enfermedad quirúrgicamente resecable (por lo general, estadio l, estadio ll y algunos tumores en estadio lll).
    • Tiene el mejor pronóstico, que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y su anfitrión.
    • Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para radioterapia curativa.
    • La quimioterapia combinada adyuvante con cisplatino a veces ofrece una ventaja para la supervivencia de los pacientes con CPCNP resecado en estadio II o IIIA.
  2. Enfermedad avanzada local (T3–T4) o regional (N2–N3).
    • Tiene una evolución natural variada.
    • Determinados pacientes con tumores locales avanzados en ocasiones se benefician de los tratamientos de modalidad combinada.
    • Los pacientes con enfermedad irresecable o N2–N3 se tratan con radioterapia combinada con quimioterapia.
    • Determinados pacientes con enfermedad T3 o N2 se tratan eficazmente con resección quirúrgica y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, o con quimiorradiación.
  3. Enfermedad con metástasis a distancia (incluye metástasis a distancia [M1] identificadas en el momento del diagnóstico).
    • En ocasiones, se trata con radioterapia o quimioterapia para aliviar los síntomas del tumor primario.
    • Los pacientes con buen estado funcional, las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinada a un solo sitio viven más tiempo que otros.[2]
    • La quimioterapia con derivados de platino se relacionó con el alivio de los síntomas a corto plazo y con una ventaja en la supervivencia.
    • En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia sola que se recomiende para su uso rutinario.
    • Los pacientes tratados previamente con quimioterapia combinada con derivados de platino pueden obtener un control de los síntomas y un beneficio para la supervivencia con docetaxel, pemetrexed o inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Evaluación para la estadificación

Evaluación de metástasis a ganglio linfático mediastínico

Evaluación quirúrgica

La estadificación quirúrgica del mediastino se considera estándar cuando una evaluación precisa del estado ganglionar es necesaria para determinar el tratamiento.

La estadificación precisa de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona información pronóstica importante.

Datos probatorios (estado ganglionar):

  1. A partir de la base de datos poblacional de Surveillance, Epidemiology and End Results durante el período 1990–2000, se evaluó la relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos examinados durante la cirugía de pacientes con CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva.[3] En el estudio participaron16 800 pacientes.
    • En el análisis de la supervivencia general de los pacientes que no recibieron radioterapia, se demostró que los pacientes con 5 a 8 ganglios linfáticos examinados durante la cirugía presentaron, en comparación con el grupo de referencia (1 a 4 cuatro ganglios linfáticos), un aumento de la supervivencia moderado, pero con significación estadística, con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) proporcional de 0,90 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,84–0,97). Para los pacientes con 9 a 12 ganglios linfáticos examinados, el CRI fue de 0,86 (IC 95 %, 0,79–0,95) y para los pacientes con 13 a 16 ganglios linfáticos examinados, el CRI fue de 0,78 (IC 95 %, 0,68–0,90). No pareció haber una mejora gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a la mortalidad específica por cáncer de pulmón y en pacientes que recibieron radioterapia no fueron sustancialmente diferentes.
    • Estos resultados indican que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía. Debido a que este es muy probablemente el resultado de un error por reducción de estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos afectados por cáncer a medida que aumenta el número de ganglios sometidos a muestreo, se indica que una evaluación del estado ganglionar debe incluir entre 11 y 16 ganglios linfáticos.
Imágenes por tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TC) se usa principalmente para determinar el tamaño del tumor. Se debería extender hacia la parte inferior para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) del tórax y el abdomen superior no parecen ofrecer ventajas sobre las TC.[4]

Datos probatorios (TC):

  1. Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la exactitud de la TC para la estadificación del cáncer de pulmón que no invade el mediastino. En los 35 estudios publicados desde 1991 hasta junio de 2006, se identificaron 5111 pacientes evaluables. En casi todos los estudios se especificó que la TC se realizó después de la administración intravenosa de material de contraste y que un resultado positivo se definió como la presencia de uno o más ganglios linfáticos que midieran más de 1 cm de diámetro en el eje corto.[5]
    • La mediana de prevalencia de metástasis mediastínica fue de 28 % (intervalo, 18–56 %).
    • La sensibilidad y especificidad conjuntas de la TC para identificar una metástasis en los ganglios linfáticos fueron: 51 % (IC 95 %, 47–54 %) de sensibilidad y 86 % (IC 95 %, 84–88 %) de especificidad. Los correspondientes cocientes de verosimilitud positivos fueron de 3,4 % y los negativos de 0,6 %.
  2. Los resultados de la revisión sistemática son similares a los de un metanálisis amplio en el que se notificó que la mediana de sensibilidad y especificidad de la TC para identificar ganglios mediastínicos malignos fue de 61 % de sensibilidad y 79 % de especificidad.[6]
  3. En un metanálisis anterior, se notificó que la tasa de sensibilidad promedio fue de 64 % y la tasa de especificidad de 74 %.[7]
Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa

La extensa disponibilidad y uso de las tomografías por emisión de positrones (TEP) con 18F-fluorodesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) para la estadificación ha modificado el abordaje de estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos y las metástasis a distancia.

En los ensayos aleatorizados que evalúan la utilidad de las TEP con 18F-FDG en los CPCNP potencialmente resecables, se notifican resultados contradictorios en términos de la reducción relativa del número de toracotomías no curativas.

Aunque los datos probatorios actuales son contradictorios, las TEP con 18F-FDG quizás mejoren los desenlaces de los cánceres de pulmón en estadio temprano mediante la identificación de pacientes que presenten indicios de enfermedad metastásica más allá del campo de la resección quirúrgica y que no es evidente con la aplicación de procedimientos de estadificación preoperatoria estándar.

Datos probatorios (TEP con 18F-FDG):

  1. En una revisión sistemática, que fue una ampliación de una evaluación de tecnologías de la salud realizada en 2001 por el Institute for Clinical and Evaluative Sciences, se evaluó la exactitud y utilidad de la TEP con 18F-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[8] Mediante una búsqueda sistemática de la bibliografía, se identificaron 12 informes de resúmenes de datos probatorios y 15 estudios prospectivos sobre la exactitud diagnóstica de la TEP con 18F-FDG. Esta prueba parece ser superior a las imágenes con TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. La TEP con 18F-FDG también parece tener una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar las lesiones benignas de las malignas en lesiones pequeñas, incluso las de 1 cm.
  2. En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la exactitud de la TEP con 18F-FDG para la estadificación de pacientes de cáncer de pulmón sin invasión del mediastino, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006, con 2865 pacientes evaluables.[5] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29 % (intervalo, 5–64 %). Los cálculos conjuntos de sensibilidad y especificidad para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74 % (IC 95 %, 69–79 %) de sensibilidad y 85 % (IC 95 %, 82–88 %), de especificidad. Se notificaron los cocientes de verosimilitud positivos (4,9 %) y negativos (0,3 %) correspondientes para la estadificación mediastínica mediante TEP con 18F-FDG. Estos hallazgos demostraron que la TEP con 18F-FDG es más exacta que la TC para la estadificación mediastínica de pacientes de cáncer de pulmón.
Eficacia en función del costo de la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa

Los análisis de decisión muestran que la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) puede reducir el costo global de la atención médica al identificar a los pacientes con resultados negativos falsos en las TC del mediastino o con otros sitios de metástasis no detectados de otra manera.[9-11] En los estudios, se concluyó que el dinero ahorrado cuando no se hace una la mediastinoscopia para lesiones mediastínicas positivas en la TEP con 18F-FDG no se justificaba debido al número inaceptablemente alto de resultados positivos falsos.[9-11] En un estudio aleatorizado, se encontró que la adición de TEP con 18F-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente más bajo de toracotomías.[12] En un segundo ensayo aleatorizado en el que se evaluó el efecto de la TEP con 18F-FDG para el abordaje clínico, se encontró que esta prueba proporcionó información adicional en relación con el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente más bajo de toracotomías.[13]

Combinación de las imágenes de tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones con 18F-FDG

La combinación de la tomografía computarizada (TC) y la tomografía por emisión de positrones (TEP) con 18F-FDG tiene mayor sensibilidad y especificidad que la TC sola.[14]

Datos probatorios (TC o TEP con 18F-FDG):

  1. Si no hay prueba de enfermedad metastásica a distancia en la TC, la TEP con 18F-FDG complementa la estadificación del mediastino que se hizo con TC. En numerosos estudios no aleatorizados de TEP con 18F-FDG, se evaluaron los ganglios linfáticos del mediastino utilizando cirugía (es decir, mediastinoscopia o toracotomía con disección de los ganglios linfáticos mediastínicos) como el tratamiento de referencia con fines de comparación.
  2. En un metanálisis realizado para evaluar el rendimiento condicional de las TEP con 18F-FDG y la TC, se notificó que las medianas de sensibilidad y especificidad de las TEP con 18F-FDG fueron de 100 % de sensibilidad y 78 % de especificidad en los pacientes con ganglios linfáticos agrandados.[6] La TEP con 18F-FDG se considera muy exacta para identificar un compromiso ganglionar maligno cuando los ganglios linfáticos están agrandados. Sin embargo, la TEP con 18F-FDG identificará de forma errónea una neoplasia maligna en cerca de un cuarto de los pacientes con ganglios linfáticos agrandados por otras razones, por lo general, como resultado de inflamación o infección.[15,16]
  3. Las medianas de sensibilidad y especificidad de las TEP con 18F-FDG de pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal fueron de 82 % de sensibilidad y 93 % de especificidad.[6] Estos datos indican que casi 20 % de pacientes con ganglios linfáticos de tamaño normal, pero con compromiso maligno, presentaron hallazgos negativos falsos en la TEP con 18F-FDG.

Para los pacientes con CPCNP clínicamente operable, se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que miden más de 1 cm en el eje transversal más corto en la TC o que resultaran positivos en la TEP con 18F-FDG. El resultado negativo de la TEP con 18F-FDG no excluye una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos agrandados detectados por radiografía. La mediastinoscopia es necesaria para detectar el cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de la TC y TEP con 18F-FDG no concuerdan entre sí.

Evaluación de metástasis encefálicas

Los pacientes con riesgo de metástasis encefálicas se pueden estadificar mediante TC o IRM. En un estudio, se asignó al azar a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterse a una TC del encéfalo o una IRM para detectar metástasis encefálicas ocultas antes de la cirugía del pulmón. Las IRM mostraron una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la TC (P = 0,069), con una tasa global de detección de aproximadamente 7 % desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[17] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II tuvieron una tasa de detección de 4 % (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes); sin embargo, para las personas con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4 % (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La media del diámetro máximo de la metástasis encefálica fue significativamente menor en el grupo de sometido a IRM. Se desconoce si esta mejora en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores resultados. No todos los pacientes son capaces de tolerar una IRM; en estos pacientes, el uso de una TC con contraste constituye un sustituto razonable.

Evaluación de metástasis a distancia fuera del encéfalo

En numerosos estudios no aleatorizados prospectivos y retrospectivos, se demostró que la TEP con 18F-FDG ofrece más ventajas diagnósticas que la imaginología convencional para estadificar la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las TEP con 18F-FDG estándar presentan limitaciones. Las TEP con 18F-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis y es posible que no detecten las metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP con 18F-FDG se acumula en el encéfalo y las vías urinarias, esta prueba no es confiable para localizar metástasis en estos sitios.[17]

Revised International System for Staging Lung Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 2010 el Revised International System for Staging Lung Cancer a partir de la información de una base de datos clínicos de más de 5000 pacientes.[18,19] Estas revisiones proporcionan una mayor especificidad pronóstica para los grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior a la amplia disponibilidad de imágenes por TEP.

Resumen de los cambios

Este sistema de estadificación para la clasificación de los CPCNP y los carcinomas de pulmón de células pequeñas y los tumores carcinoides de pulmón es el que se recomienda ahora.[19]

Las clasificaciones T (tumor primario) se redefinieron de la siguiente forma:[19]

  • T1 se subclasificó en T1a (≤2 cm de tamaño) y T1b (>2–3 cm de tamaño).
  • T2 se subclasificó en T2a (>3–5 cm de tamaño) y T2b (>5–7 cm de tamaño).
  • T2 (>7 cm de tamaño) se reclasificó como T3.
  • Nódulos tumorales múltiples en el mismo lóbulo se reclasificaron de T4 a T3.
  • Nódulos tumorales múltiples en el mismo pulmón, pero en diferente lóbulo, se reclasificaron de M1 a T4.

No se realizaron cambios en la clasificación N (ganglios linfáticos regionales). Sin embargo, se formuló una cartografía internacional nueva de los ganglios linfáticos que define los límites anatómicos de las estaciones ganglionares.

Las clasificaciones M (metástasis a distancia) se redefinieron de la siguiente forma:

  • M1 se subdividió en M1a y M1b.
  • Los derrames pleurales y pericárdicos malignos se reclasificaron de T4 a M1a.
  • Los nódulos tumorales separados en el pulmón contralateral se consideran M1a.
  • M1b designa metástasis a distancia.
Cuadro 1. Comparaciones de la agrupación por estadios. Descriptores de la sexta edición versus la séptima edición, categorías T y M, y agrupación por estadiosa,b
Sexta edición descriptor T/M (cm) 7ma Edición T/M N0 N1 N2 N3
M = metástasis a distancia; N0 = sin metástasis en ganglio linfático regional; N1 = metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa; N2 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinos; N3 = metástasis en los ganglios linfáticos contralaterales mediastínicos, contralaterales hiliares, ipsilaterales o contralaterales escalenos, o supraclaviculares; T = tumor primario.
aLas celdas en negrita indican un cambio realizado en la 6ta edición en una categoría TNM en particular.
bReproducción autorizada por Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al.: The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J. Thorac Oncol 2:706-14, 2007.
T1 (≤2) T1a IA IIA IIIA IIIB
T1 (>2–3) T1b IA IIA IIIA IIIB
T2 (≤5) T2a IB IIA IIIA IIIB
T2 (>5–7) T2b IIA IIB IIIA IIIB
T2 (>7) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
Invasión T3 T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (nódulos del mismo lóbulo) T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (extensión) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
M1 (pulmón ipsilateral) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB
T4 (derrame pleural) M1a IV IV IV IV
M1 (pulmón contralateral) M1a IV IV IV IV
M1 (a distancia) M1b IV IV IV IV

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) designó los estadios mediante la clasificación TNM para definir el CPCNP.[19]

Cuadro 2. Definiciones TNM para el carcinoma ocultoa
Estadio TNM Descripción
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
Carcinoma oculto TX, N0, M0 TX = tumor primario no evaluable o se confirmó el tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en un lavado bronquial, pero no se observó mediante imaginología o broncoscopia.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 3. Definiciones TNM para el estadio 0a
Estadio TNM Descripción
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
0 Tis, N0, M0 Tis = carcinoma in situ.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 4. Definiciones TNM para el estadio lAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IA T1a, N0, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con  cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con  cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal  izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N0, M0 T1b = tumor >2 cm, pero ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 5. Definiciones TNM para el estadio lBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IB T2a, N0, M0 T2a = tumor >3 cm, pero ≤5 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio I. El primer panel muestra el estadio IA con  cáncer (3 cm o menos) en el pulmón derecho; también muestra el bronquio principal derecho, la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra el estadio IB con  cáncer (más de 3 cm, pero no más de 5 cm) en el pulmón izquierdo y el bronquio principal  izquierdo; también muestra la carina. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 6. Definiciones TNM para el estadio llAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIA T2b, N0, M0 T2b = tumor >5 cm, pero ≤7 cm o menos en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIA.  El primer panel muestra  cáncer (5 cm o menos), y cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también se muestran la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El segundo panel muestra  cáncer  (más de 5 cm, pero no más de 7 cm), y cáncer en el bronquio principal izquierdo; también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. Un recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1a, N1, M0 T1a = tumor ≤ 2 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no en el bronquio principal).b
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N1, M0 T1b = tumor >2 cm, pero ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N1, M0 T2a = tumor >3 cm, pero ≤5 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 7. Definiciones TNM para el estadio lIBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIB T2b, N1, M0 T2b = tumor >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
Ampliar Dibujo en dos paneles del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIB. El primer panel muestra un cáncer (más de 5 cm, pero no más de 7 cm) y  cáncer en el bronquio principal derecho y los ganglios linfáticos; también muestra la tráquea, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro muestra el cáncer que se diseminó desde el pulmón hasta la capa más interna del revestimiento del pulmón; asimismo, se muestra una costilla. El segundo panel muestra  cáncer (más de 7 cm) y el cáncer en el bronquio principal izquierdo, también se muestran la tráquea, los ganglios linfáticos, los bronquiolos y el diafragma. El recuadro superior muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared torácica, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra el corazón y  cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N0, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón, o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo.b
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 8. Definiciones TNM para el estadio IIIAa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIA T1a, N2, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (1). El dibujo muestra  cáncer en los ganglios linfáticos, el bronquio principal izquierdo y el diafragma; puede haber tumores separados en el mismo pulmón; también se muestra la tráquea. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. En ambos recuadros se  muestran el corazón y  cáncer que se diseminó desde el pulmón hacia la membrana que rodea el corazón.
Ampliar Cáncer del pulmón en estadio IIIA (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA (3). El dibujo muestra cáncer en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón y la carina; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra un cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N2, M0 T1b = tumor >2 cm, pero ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N2, M0 T2a = tumor >3 cm, pero ≤5 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2b, N2, M0 T2b = tumor >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N1, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulob.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N2, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulob
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N0, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitos: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N1, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitios: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.
N1 = metástasis a los ganglios linfáticos e intrapulmonares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales, incluso compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 9. Definiciones TNM para el estadio IIIBa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
IIIB T1a, N3, M0 T1a = tumor ≤2 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (1). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos, encima de la clavícula en el lado opuesto del pecho en el que está el tumor primario y en la tráquea, la carina, el bronquio principal izquierdo, el esófago, el esternón, el diafragma y los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo; puede haber tumores separados en el mismo pulmón. El recuadro superior muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través del revestimiento del pulmón y el revestimiento de la pared del pecho, hacia la pared del pecho; también se muestra una costilla. El recuadro inferior muestra cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB (2). El dibujo muestra cáncer en los ganglios linfáticos del mismo lado del pecho en el que está el tumor primario, en el corazón, los vasos sanguíneos principales que van hacia el corazón o salen del mismo, la tráquea, el esófago, el esternón, la carina y en tumores separados en diferentes lóbulos del mismo pulmón; también se muestra el diafragma. El recuadro muestra  cáncer que se diseminó desde el pulmón, a través de la membrana que rodea el corazón, hacia el corazón.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N3, M0 T1b = tumor >2 cm, pero ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N3, M0 T2a = tumor >3 cm, pero ≤5 cm o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2b, N3, M0 T2b = tumor >5 cm, pero ≤7 cm o tumor con cualquiera de las siguientes características: compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2); o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N3, M0 T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab, pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulob.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N2, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitios: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N3, M0 T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitios: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 10. Definiciones TNM para el estadio IVa
Estadio TNM Descripción Ilustración
aReproducción autorizada por el AJCC: Lung. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 253-70.
bLa diseminación superficial poco común del tumor de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1a.
cLa mayoría de los derrames pleurales (y pericárdicos) con cáncer de pulmón se deben a un tumor. En algunos pacientes, sin embargo, los resultados de los exámenes citopatológicos múltiples de los líquidos pleurales o (pericárdicos) indican que no hay tumor, los líquidos no contienen sangre y no son exudados. Si bien estos elementos y juicios clínicos dictan que los derrames no se relacionan con el tumor, los derrames se deben excluir como elemento de estadificación y el paciente se debe clasificar como M0.
IV Cualquier T, cualquier N, M1a O cualquier T, cualquier N, M1b TX = tumor primario no evaluable, o se confirmó el tumor por la presencia de células malignas en el esputo o en un lavado bronquial, pero no se observó mediante imaginología o broncoscopia.
Ampliar Cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV. En el dibujo se observan otras partes del cuerpo donde el cáncer de pulmón se pudo diseminar, como el otro pulmón, el encéfalo (cerebro), los ganglios linfáticos, la glándula suprarrenal, el riñón, el hígado y el hueso. En el recuadro  se observan células cancerosas que se diseminan desde el pulmón, a través de la sangre y el sistema linfático,  a otra parte del cuerpo donde se formó el cáncer metastásico.
T0 = sin indicios de tumor primario.
Tis = carcinoma in situ.
T1 = tumor ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin hallazgos broncoscópicos de invasión más proximal que al bronquio lobular (es decir, no el bronquio principal).b
T2 = tumor >3 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión, o tumor con cualquiera de las siguientes características (tumores T2 con estas características se clasifican en T2a si son ≤5 cm): compromiso del bronquio principal, ≥2 cm distal de la carina; invade la pleura visceral (PL1 o PL2), o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no compromete todo el pulmón.
T3 = tumor >7 cm o tumor que invade de forma directa cualquiera de los siguientes sitios: pared torácica, pleura parietal (PL3) (incluso tumores del surco superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, o pericardio parietal, o tumor en el bronquio principal (<2 cm distal a la carinab, pero sin compromiso de la carina) o se relaciona con atelectasia o neumonía obstructiva de todo el pulmón o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulob.
T4 = tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes sitios: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina, o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
N0 = sin metástasis en los ganglios linfáticos regionales.
N1 = metástasis en los ganglios linfáticos ipsilaterales peribronquiales o ipsilaterales hiliares, y ganglios intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarinales.
N3 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos ipsilaterales o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
M1 = metástasis a distancia.
M1a = uno o más nódulos tumorales separados en un tumor lobular contralateral con nódulos pleurales o derrame pleural (o pericárdico) neoplásicoc.
M1b = metástasis a distancia (en órganos extratorácicos).
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

En el caso del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), los resultados del tratamiento estándar son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes con diagnóstico reciente de CPCNP se consideran potencialmente aptos para participar en estudios que evalúen nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la principal opción terapéutica potencialmente curativa para esta enfermedad. La quimioterapia adyuvante quizás proporcione un beneficio adicional para los pacientes sometidos a resección de un CPCNP. La radioterapia combinada con quimioterapia en ocasiones logra la curación de un pequeño número de pacientes y puede proporcionar alivio para la mayoría de ellos. Es posible que la irradiación craneal profiláctica reduzca la incidencia de metástasis encefálicas, pero no hay indicios de un beneficio para la supervivencia y no se conoce el efecto de la irradiación craneal profiláctica en la calidad de vida.[1,2] Para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia o los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ofrecen mejoras modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia ha producido una mejora a corto plazo en los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes de CPCNP avanzado. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia sobre los síntomas relacionados con el tumor y la calidad de vida. En total, estos estudios indican que los síntomas relacionados con el tumor se pueden controlar con quimioterapia sin afectar de manera adversa la calidad de vida general;[5,6] sin embargo, el efecto de la quimioterapia sobre la calidad de vida exige más estudio. En general, los pacientes de edad avanzada en buena forma física y con buen estado funcional desde el punto de vista médico obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

La identificación de mutaciones génicas en el cáncer de pulmón condujo a la formulación de una terapia molecular dirigida para mejorar la supervivencia de grupos de pacientes con enfermedad metastásica.[7] En particular, las anomalías genéticas en las vías de transducción de señales de EGFR, MAPK y PI3K en subconjuntos de CPCNP permitirían definir mecanismos de sensibilidad a fármacos, y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Las mutaciones en EGFR predicen claramente la tasa de respuesta mejorada y la supervivencia sin progresión de los inhibidores de EFGR. Las fusiones de ALK con EML4 y otros genes forman productos de translocaciones que se presentan entre 3 a 7 % de los CPCNP indeterminados y responden a inhibición farmacológica de ALK con fármacos como el crizotinib. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR.

Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio del CPCNP se presentan en el Cuadro 11.

Cuadro 11. Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
Estadio (criterios de estadificación TNM) Opciones de tratamiento estándar
ALK = cinasa del linfoma anaplásico; BRAF = homólogo B1 del oncogén del sarcoma viral múrido v-raf; MEK = cinasa 1 de MAPK; NSCLC = cáncer de pulmón de células no pequeñas; PD-L1 = ligando 1 de muerte programada; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; TNM = T, tamaño del tumor y diseminación del cáncer a tejidos cercanos; N, diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos cercanos; M, metástasis o diseminación del cáncer a otras partes del cuerpo.
CPCNP oculto Cirugía
CPCNP en estadio 0 Cirugía
Terapias endobronquiales
CPCNP en estadios IA y IB Cirugía
Radioterapia
CPCNP en estadios IIA y IIB Cirugía
Quimioterapia neoadyuvante
Quimioterapia adyuvante
Radioterapia
CPCNP en estadio IIIA Enfermedad resecada o resecable Cirugía
Terapia neoadyuvante
Terapia adyuvante
Enfermedad irresecable Radioterapia
Quimiorradioterapia
Tumores del surco superior Radioterapia sola
Cirugía
Quimiorradioterapia seguida de cirugía
Tumores que invaden la pared torácica Cirugía
Cirugía y radioterapia
Radioterapia sola
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía
CPCNP en estadio IIIB Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradiación simultánea
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimioterapia y la radioterapia simultáneas
Radioterapia sola
CPCNP en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante Quimioterapia combinada citotóxica
Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino)
Inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR (para pacientes con mutaciones en EGFR)
Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)
Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAF V600E)
Inhibidor de puntos de control inmunitario para CPCNP que expresa PD-L1.
Terapias locales y consideraciones especiales
CPCNP en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante Quimioterapia
Terapia dirigida a EGFR
ITC dirigido a ALK
Terapia dirigida a ROS1
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAF V600E)
Inmunoterapia

Además de las opciones de tratamiento estándar que se presentan en el Cuadro 11, las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  • Combinación de tratamientos locales (cirugía).
  • Tratamiento regional (radioterapia).
  • Tratamientos sistémicos (quimioterapia, inmunoterapia y fármacos dirigidos).
  • Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Seguimiento

En varias series pequeñas se notificó que la reducción tumoral que se observa en la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) después de la quimioterapia, la radioterapia o la quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y pronóstico favorable.[8-15] En los estudios se usaron diferentes sincronizaciones de las evaluaciones, parámetros de TEP con 18F-FDG y valores de referencia para definir la respuesta en la TEP con 18F-FDG. La reducción del valor estandarizado de captación (VEC) máximo o superior a 80 % predijo una respuesta patológica completa, con 90 % de sensibilidad, 100 % de especificidad y 96 % de exactitud.[16] La duración de la mediana de supervivencia después de la resección fue más larga en los pacientes con valores tumorales VEC de menos de 4 (56 meses vs. 19 meses).[15] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia exhibieron medianas de supervivencia de 31 versus 11 meses.[17]

La TEP con 18F-FDG quizás sea más sensible y específica que la tomografía computarizada (TC) para evaluar la respuesta a la terapia de inducción. Queda por definir la sincronización óptima de la imaginología; sin embargo, en un estudio se indicó que se logra mayor sensibilidad y especificidad de la TEP con 18F-FDG si la repetición de las pruebas de imágenes se demora hasta 30 días después de la radioterapia.[16]

No hay una función clara de las TEP-TC de rutina posteriores al tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiA]

Datos probatorios (imágenes de vigilancia posteriores a la radioterapia con quimioterapia o sin esta):

  1. En un ensayo prospectivo multicéntrico conducido por el grupo cooperativo formado por la American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) y el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (ACRIN 6668/RTOG 0235 [NCT00083083]), se estudió la función de la TEP-TC aproximadamente 14 semanas después del tratamiento (intervalo, 12–16 semanas) para pronosticar la supervivencia general (SG) después del tratamiento habitual con quimioterapia y radioterapia simultáneas en 173 pacientes con enfermedad en estadio III.
    • El criterio primario de valoración fue determinar la relación entre el VECmáximo en el momento del valor de corte binario prespecificado del VECmáximo de 3,5 con la SG.
    • En el estudio no se demostró una relación entre la SG y el VECmáximo de 3,5 o menor comparado con el VECmáximo superior a 3,5 con los cálculos de SG a 2 años de 51 vs. 37 % (P = 0,29).
    • En análisis exploratorios se observaron relaciones entre SG y VECmáximo como una variable continua y valores de corte binario de VECmáximo de 5,0 y 7,0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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  2. Pöttgen C, Eberhardt W, Grannass A, et al.: Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 25 (31): 4987-92, 2007. [PUBMED Abstract]
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  4. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Spiro SG, Rudd RM, Souhami RL, et al.: Chemotherapy versus supportive care in advanced non-small cell lung cancer: improved survival without detriment to quality of life. Thorax 59 (10): 828-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  6. Clegg A, Scott DA, Hewitson P, et al.: Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review. Thorax 57 (1): 20-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Curran WJ Jr, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, et al.: Repeat FDG-PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 78 (6): 1903-9; discussion 1909, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006. [PUBMED Abstract]
  14. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al.: 18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34 (4): 463-71, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al.: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128 (6): 892-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  18. Machtay M, Duan F, Siegel BA, et al.: Prediction of survival by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer undergoing definitive chemoradiation therapy: results of the ACRIN 6668/RTOG 0235 trial. J Clin Oncol 31 (30): 3823-30, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

Para el cáncer de pulmón oculto, la evaluación diagnóstica suele incluir radiografías de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento cuidadoso (por ejemplo, con tomografía computarizada), cuando sea necesario, para definir el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma por lo general están en estadio temprano y se curan mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, el tratamiento involucra establecer el estadio del tumor. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con enfermedad en estadio similar.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La opción de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto es la siguiente:

  1. Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

El cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0 con frecuencia progresa hacia un cáncer invasor.[1-3] Se puede ofrecer a los pacientes someterse a broncoscopias de vigilancia y, si se detectan lesiones, tratamientos potencialmente curativos.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0, incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Terapias endobronquiales que incluyen terapia fotodinámica, electrocauterización, crioterapia y terapia láser con cristal granate de itrio y aluminio dopado con neodimio (Nd-YAG).

Cirugía

La segmentectomía o resección en cuña se usan para preservar al máximo el tejido pulmonar normal porque los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de presentar segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores son, por definición, no invasivos e incapaces de producir metástasis, su curación debería ser posible con resección quirúrgica. No obstante, cuando se identifican tales lesiones, se suelen localizar en el centro y es posible que sea necesaria una lobectomía.

Terapias endobronquiales

Los pacientes con lesiones centrales tal vez sean aptos para someterse a terapias endobronquiales curativas. Las terapias endobronquiales que preservan la función pulmonar son la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3-6]

Datos probatorios (terapias endobronquiales):

  1. En series de casos pequeñas se notificaron tasas altas de respuesta completa y supervivencia a largo plazo en ciertos pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La eficacia de estas modalidades de tratamiento para el manejo de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se comprobó en ensayos aleatorizados controlados definitivos.

Hay una incidencia alta de presentación de segundos cánceres primarios.[1,2]

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  2. Venmans BJ, van Boxem TJ, Smit EF, et al.: Outcome of bronchial carcinoma in situ. Chest 117 (6): 1572-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Jeremy George P, Banerjee AK, Read CA, et al.: Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 62 (1): 43-50, 2007. [PUBMED Abstract]
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  5. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001. [PUBMED Abstract]
  7. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lA y el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia (para pacientes no aptos para cirugía o que deciden no someterse a esta).

La quimioterapia y la radioterapia no mostraron mejorar los resultados para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I que se resecó por completo.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio I. Es posible llevar a cabo una lobectomía o resección segmentaria, en cuña o en manga según resulte apropiado. Los pacientes con insuficiencia del funcionamiento pulmonar se consideran aptos para someterse a una resección segmentaria o en cuña del tumor primario. Se debe hacer una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado funcional general del paciente, sobre todo de la reserva pulmonar, que es de suma importancia considerando los beneficios de la cirugía. La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata está relacionada con la edad, pero se puede esperar una tasa de mortalidad de 3 a 5 % con la lobectomía.[1]

Datos probatorios (cirugía):

  1. El Lung Cancer Study Group condujo un estudio aleatorizado (LCSG-821) para comparar la lobectomía con la resección limitada en pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. En los resultados de este estudio se observó lo siguiente:[2]
    • Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con los que se trataron con escisión limitada.
    • No hubo una diferencia significativa en la supervivencia general (SG).
  2. Se notificaron resultados similares de una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
    • Se notó una ventaja en la supervivencia con lobectomía para pacientes con tumores de más de 3 cm, pero no en aquellos con tumores menores de 3 cm.
    • La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, independientemente del tamaño del tumor.
  3. En un estudio de pacientes en estadio I se observó lo siguiente:[4]
    • Aquellos tratados con resecciones en cuña o segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50 % (es decir, 31 recidivas entre 62 pacientes) a pesar de haberse sometido a resecciones completas.[4]
  4. En el grupo Cochrane Collaboration, se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] En un análisis conjunto de tres ensayos se notificó lo siguiente:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en los pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) que en aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el cociente de riesgos instantáneos (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Hubo una reducción significativa de cualquier recidiva del cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01) que apareció principalmente debido a una reducción del número de recidivas a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • La fuga de aire durante más de 5 días fue significativamente más común en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  5. En un estudio numeroso aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos.[6,7]
    • En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatorias se observaron tasas comparables entre los procedimientos.[6,7]
    • No hubo diferencia en la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recidiva local y la recidiva regional.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios linfáticos mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, II o IIIA.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional se ven limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia adyuvante

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[8] Dichos pacientes son aptos para ingresar en ensayos clínicos en los que se evalúe el tratamiento adyuvante con quimioterapia o radioterapia después de la cirugía. En la actualidad, se ha encontrado que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejoren el desenlace para los pacientes de CPCNP en estadio I resecado por completo.

Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO) y no se encontró que mejore el desenlace de pacientes de CPCNP con tumor resecado por completo en estadio I.[9]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. El un metanálisis de los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2232 personas, se notificó lo siguiente:[9]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6 % a los 2 años (IC 95 %, 2–9 %) y reduce la SG de 58 a 52 %. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue sumamente pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
    • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

Son necesarios análisis adicionales para determinar si esos desenlaces se pueden modificar potencialmente con mejoras técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Braquiterapia adyuvante

Se ha estudiado el valor de la braquiterapia intraoperatoria (adyuvante) aplicada a la línea de sutura de pacientes sometidos a resecciones sublobulares por un CPCNP en estadio I para mejorar el control local; no se ha encontrado que mejora los desenlaces.

Datos probatorios (braquiterapia adyuvante):

  1. En un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a 222 pacientes a resección sublobular con braquiterapia dirigida a la línea de sutura o sin esta, se notificó lo siguiente:[10]
Quimioterapia adyuvante

A partir de un metanálisis, la quimioterapia posoperatoria no es recomendable fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes de CPCNP en estadio l sometidos a resección completa del tumor.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio I):

  1. Se recopilaron y combinaron en un metanálisis datos individualizados de los desenlaces de pacientes de los cinco ensayos más grandes (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con cisplatino administrada a pacientes de CPCNP resecado por completo.[13]
    1. Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalpara la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    2. El beneficio varió según el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloide de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    4. El beneficio aparentemente mayor que se observa con la vinorelbina se debe interpretar con cautela ya que la vinorelbina y las combinaciones de cisplatino generalmente exigen que se administre una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia parece mayor en los pacientes con mejor estado funcional.
    5. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  2. En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[13-19]

Aunque hay suficientes datos probatorios sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, resulta menos clara su utilidad para pacientes con enfermedad en estadio IB.

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio IB):

  1. En el estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-9633 [NCT00002852]), se estudiaron los resultados del carboplatino y el paclitaxel adyuvantes versus la observación para evaluar la SG en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB resecado (es decir, T2, N0 patológico). En un plazo de 4 a 8 semanas de la resección, los pacientes se asignaron al azar para someterse a quimioterapia posoperatoria u observación.[20]
    • La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI, 0,83; IC, 0,64–1,08; P = 0,12) en el momento de una mediana de seguimiento de 74 meses.
    • El efecto tóxico predominante fue la neutropenia en grado 3 a 4; no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
    • En un análisis exploratorio a posteriori, se demostró una diferencia significativa en la supervivencia a favor de la quimioterapia posoperatoria en pacientes con tumores de 4 cm o más de diámetro (CRI, 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).

Dada la magnitud de las diferencias observadas en la supervivencia, es posible que el estudio CALGB-9633 no haya tenido suficiente potencia como para detectar mejoras pequeñas, pero clínicamente significativas de la supervivencia. Además, el uso de carboplatino versus una combinación con cisplatino podría haber afectado los resultados. En estos momentos, no hay pruebas fiables de que la quimioterapia posoperatoria mejore la supervivencia de los pacientes con CPCNP en estadio IB.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables con contraindicaciones médicas para someterse a cirugía o aquellos con enfermedad en estadio l inoperable y reserva pulmonar suficiente a veces son aptos para recibir radioterapia con intención curativa.

Radioterapia convencional

Tradicionalmente, la dosis de radioterapia convencional primaria fue de alrededor de 60 a 70 Gy administrados con un aparato de megavoltaje y dirigidos al plano medio del volumen conocido del tumor en fracciones convencionales (1,8–2,0 Gy por día).

Pronóstico:

En las series retrospectivas más numerosas de radioterapia convencional, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 a 30 %.[21-23] En varias series, se demostró que los pacientes con tumores T1, N0 tuvieron mejores desenlaces y tasas de supervivencia a 5 años de 30 a 60 % en este subconjunto.[21,22,24] Sin embargo, el fracaso local solo se presenta en tanto como 50 % de los pacientes tratados con radioterapia convencional en dosis que oscilan entre 60 y 65 Gy.[25,26]

Datos probatorios (radioterapia convencional):

  1. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años con lesiones resecables de menos de 4 cm, pero con enfermedad inoperable por contraindicaciones médicas o que se rehusaron la cirugía, se notificó lo siguiente:[24]
    • La supervivencia a 5 años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a un grupo tradicional de control de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.
  2. En una serie pequeña de casos en la que se usaron controles emparejados, se notificó lo siguiente:[4]
    • La adición de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local comparado con la radioterapia de haz externo (RHE).[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Hay un número importante de pacientes que no son aptos para la resección quirúrgica estándar debido a afecciones comórbidas que se relacionan con un riesgo perioperatorio inaceptablemente alto. Para estos pacientes, es posible considerar observación y radioterapia.[27-29] En estudios de observación no aleatorizados en los que se compararon los desenlaces del tratamiento relacionados con la resección, la radioterapia y la observación, se demostraron tasas de supervivencia más breves y mortalidad más alta en pacientes tratados con observación sola.[27,30]

Las mejoras en las técnicas de radiación incluyen técnicas de planificación para dar cuenta de la movilidad del tumor, técnicas de planificación más conformadas (por ejemplo, radioterapia conformada 3-D y radioterapia de intensidad modulada), así como guía con imágenes durante el tratamiento. Los abordajes modernos para la administración de RHE incluyen radioterapia hipofraccionada y radioterapia corporal estereotáctica (RTCE). No obstante, no se cuenta con muchos datos confiables derivados de ensayos comparativos para determinar qué abordajes producen desenlaces superiores.[28,29]

Radioterapia hipofraccionada

La radioterapia hipofraccionada supone la administración de una dosis diaria ligeramente más alta de radioterapia (por ejemplo, 2,4–4,0 Gy) durante un período más breve en comparación con la radioterapia fraccionada convencional. En múltiples ensayos prospectivos de fase I/II, se demostró que la radioterapia hipofraccionada en dosis de 60 a 70 Gy administradas durante 3 a 4 semanas, con 2,4 a 4,0 Gy diarios, resultó en una incidencia baja de efectos tóxicos moderados a graves, SG a 2 años de 50 a 60 %, y control local del tumor a 2 años de 80 a 90 %.[31-33][Grado de comprobación: 3iiiA]

Radioterapia corporal estereotáctica

La radioterapia corporal estereotáctica (RTCE) supone la administración de radioterapia muy conformada y de dosis altas de radioterapia durante un ciclo extremadamente hipofraccionado (por ejemplo, 1 a 5 tratamientos) durante 1 a 2 semanas. Por lo general, los regímenes utilizados incluyen 18 Gy × 3, 12 a 12,5 Gy × 4 y 10 a 12 Gy × 5; estos regímenes proporcionan una dosis biológicamente efectiva mucho más alta que los regímenes tradicionales de radioterapia convencional.

En numerosos ensayos prospectivos de fase I/II, así como en series institucionales, se demostró que la RTCE produce una incidencia baja de efectos tóxicos pulmonares (menos de 10 % de riesgo de neumonía sintomática por radiación), SG a 2 años de 50 a 60 %, y control del tumor a 2 años de 90 a 95 %.[34-40][Grado de comprobación: 3iiiA]

Datos probatorios (RTCE):

  1. En ensayos tempranos de fase I/II conducidos en la Indiana University, se identificó la dosis máxima tolerada de RTCE de 3 fracciones fue de 18 Gy × 3 para tumores T1; este régimen produjo una SG a 2 años de 55 % y control local del tumor a 2 años de 95 %.
    • En pacientes con tumores de origen central (definidos como aquellos localizados dentro de 2 cm del árbol traqueobronquial desde la tráquea hasta la altura de los bronquios lobulares), se observó una incidencia alta e inaceptable (8,6 %) de efectos tóxicos de grado 5.[35]
  2. En un ensayo multicéntrico posterior (RTOG-0236 [NCT00087438]), se estudió el régimen de 18 Gy × 3 en 55 pacientes con tumores periféricos T1 a T2 solos y se demostró una SG a 3 años de 56 % y control del tumor primario a 3 años de 98 %.
    • La incidencia de efectos tóxicos moderados a graves fue baja, con toxicidad de grado 3 en 24 % de los pacientes y toxicidad de grado 4 en 4 % de los pacientes; no se observó toxicidad de grado 5 y hubo una incidencia de 4 % de neumonía por radiación de grado 3.[39]
  3. En la serie más numerosa notificada por el VU University Medical Center Amsterdam, se trató a 676 pacientes con tumores T1 a T2 con 3, 5 y 8 fracciones de RTCE con un abordaje adaptado al riesgo (un régimen de fraccionamiento adaptado según la proximidad del tumor a los órganos de importancia crítica).
    • Luego de una mediana de seguimiento de 32,9 meses, la mediana de SG fue de 40,7 meses y el control local del tumor a los 2 años fue de 95 %.[40]
  4. Si bien la localización de origen central es una contraindicación para la RTCE de 3 fracciones de acuerdo con el estudio de fase II de Indiana, en una revisión sistemática posterior de informes publicados sobre 315 pacientes con 563 tumores de origen central, se demostró una incidencia mucho más baja de efectos tóxicos graves, que incluyó entre 1 a 5 % de riesgo de efectos de grado 5 con los regímenes más prolongados de RTCE (por ejemplo, 4 a 10 fracciones).[41] Está en curso un ensayo multicéntrico de fase I/II (RTOG-0813 [NCT00750269]) para identificar la dosis máxima tolerada de un régimen de RTCE de 5 fracciones para tumores de origen central.

Están en curso ensayos aleatorizados de radioterapia convencional versus RTCE (NCT01014130) y de radioterapia hipofraccionada versus RTCE (NCT01968941) para determinar el régimen de radioterapia óptimo; sin embargo, la radioterapia corporal estereotáctica ha sido ampliamente adoptada para pacientes de CPCNP en estadio I que no se pueden someter a cirugía desde el punto de vista médico.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  1. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención posoperatoria (según se puede ver, por ejemplo, en el ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (ECOG-5597 [NCT00008385]).
  2. Terapias endobronquiales que incluyen terapia fotodinámica para pacientes muy seleccionados con tumores T1, N0, M0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios llA y IIB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio llA y estadio IIB incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia (para pacientes no aptos para cirugía).

La radioterapia adyuvante no mostró mejorar los resultados en los pacientes de CPCNP en estadio II.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Es posible llevar a cabo una lobectomía, neumonectomía o resección segmentaria, en cuña o en manguito, según resulte apropiado. Es fundamental realizar una evaluación preoperatoria cuidadosa del estado general de salud del paciente, en especial, de su reserva pulmonar, al evaluar los beneficios de la cirugía. A pesar de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y la relacionada con la edad, se puede esperar una tasa de mortalidad de 5 a 8 % con neumonectomía o una tasa de mortalidad de 3 a 5 % con lobectomía.

Datos probatorios (cirugía):

  1. En el grupo Cochrane Collaboration, se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[1] En un análisis conjunto de tres ensayos, se notificó lo siguiente:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, ll o IIIA sometidos a resección y disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales (DCGLM), en comparación con los sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el grupo de DCGLM, hubo una reducción significativa de recidivas del cáncer (locales o a distancia) (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01) que pareció deberse principalmente a una reducción del número de recidivas a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • Fue más común una fuga de aire durante más de 5 días en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  2. En un ensayo numeroso aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos.[2]
    • En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[2]
    • No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), supervivencia sin enfermedad (SSE), recidiva local y recidiva regional.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con DCGLM no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con muestreo sistemático de ganglios linfáticos mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadios I, ll o IIIA.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas debido al número pequeño de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Quimioterapia adyuvante

La mayoría de los datos probatorios indica que la quimioterapia combinada posoperatoria con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP en estadio II sometidos a resección del tumor. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, ni los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Muchos pacientes tratados quirúrgicamente presentaron luego metástasis regionales o a distancia.[4] En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[5-11]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

  1. Se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes en un metanálisis de los cinco ensayos más grandes (4584 pacientes) llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados de platino administrada a pacientes de CPCNP resecado por completo.[7]
    • Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalpara la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El beneficio varió con el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,80–1,07) u otros medicamentos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El mayor beneficio observado con la biquimioterapia de cisplatino y vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que la dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en los pacientes tratados con vinorelbina.
  2. El metanálisis y los estudios individuales [5,12] apoyan la administración de quimioterapia adyuvante con derivados de platino en combinación con vinorelbina.
    1. Se notificó una SG superior para la población del ensayo y los pacientes con enfermedad en estadio II en el análisis conjunto LACE (CRI conjunto = 0,83, IC 95 %, 0,73–0,95); en el ensayo ANITA (CRI, 0,71, IC 95 %, 0,49–1,03); y en el ensayo del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group JBR.10 (CRI, 0,59, IC 95 %, 0,42–0,85).
    2. El efecto de la quimioterapia fue mayor en los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y cualquiera de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En un análisis retrospectivo de un ensayo de fase III de cisplatino adyuvante y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[13]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas con respecto a los efectos tóxicos, la hospitalización o las muertes por grupo de edad relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad avanzada recibieron menos tratamiento.[13]
  4. En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[5-11]

De acuerdo con estos datos, los pacientes de cáncer de pulmón en estadio II resecado por completo se pueden beneficiar de la quimioterapia posoperatoria con derivados de platino.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria incluyen los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de micrometástasis.
  • Mejor tolerabilidad.

La quimioterapia preoperatoria puede, sin embargo, retrasar una cirugía potencialmente curativa.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación de añadir la quimioterapia preoperatoria a la cirugía versus la cirugía sola. En estos ensayos, se evaluó a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[14]
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6 % en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20 % a 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se pudieron abordar preguntas como el tipo particular de pacientes que se benefician más o menos con la quimioterapia preoperatoria.
  2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para someterse a cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con derivados de platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61 %) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenían la enfermedad en estadio II y 7 % tenían la enfermedad en estadio III.[15]
    • No se observó ventaja de la supervivencia.[15]
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo pruebas de beneficio en términos de SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • La actualización de la revisión sistemática con la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12 % cuando se añadió quimioterapia adyuvante (preoperatoria) (1507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejora absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.
Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO) adyuvante.[16]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. En un metanálisis de los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados y 2232 personas, se notificó lo siguiente:[16]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con la cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a un detrimento absoluto de 6 % a 2 años (IC 95 %, 2–9 %) y reduce la SG de 58 a 52 %. Los análisis exploratorios de subgrupos indicaron que este efecto perjudicial fue muy pronunciado en los pacientes con enfermedad N0–N1 en estadio I/II, mientras que para los pacientes con enfermedad N2 en estadio III no hubo ningún dato probatorio claro de un efecto adverso.
    • Los resultados para la supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y general (CRI, 1,10; P = 0,06) muestran de igual manera un detrimento de la RTPO.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan análisis adicionales para determinar si esos resultados se pueden modificar potencialmente con mejoras técnicas, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables con contraindicaciones médicas para la cirugía o aquellos con enfermedad en estadio ll inoperable y con reserva pulmonar suficiente se consideran aptos para someterse a radioterapia con intención curativa.[17] La radioterapia primaria a menudo consiste de alrededor de 60 Gy aplicados con equipo de megavoltaje dirigidos al plano medio del volumen conocido del tumor con fraccionamiento convencional. Frecuentemente, se emplea una dosis de refuerzo dirigida al campo del cono inferior del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, es necesaria una planificación cuidadosa del tratamiento, con definición precisa del volumen proyectado y, dentro de lo posible, sin perturbar las estructuras normales esenciales. Esto exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

Entre los pacientes con estado funcional (EF) excelente, se puede esperar una tasa de supervivencia a tres años de 20 % si se administra un ciclo completo de radioterapia con intención curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En la mayor serie retrospectiva de que se tiene informe hasta hoy, 152 pacientes de CPCNP inoperable se trataron con radioterapia definitiva. El estudio indicó lo siguiente:[18]
    • Una tasa de SG a 5 años de 10 %.
    • Cuarenta y cuatro pacientes con tumores T1 lograron una tasa actuarial de SSE de 60 %.
    • Este estudio retrospectivo también indicó que la mejoría en la SSE se obtiene con radioterapia en dosis mayores de 60 Gy.[18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

  1. Ensayos clínicos con radioterapia luego de una cirugía curativa.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al.: Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 141 (3): 662-70, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  9. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004. [PUBMED Abstract]
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  11. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  12. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): 1929-37, 2007. [PUBMED Abstract]
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  18. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIA constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes pueden tener metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales o tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico con metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). Las presentaciones de la enfermedad comprenden desde tumores resecables con metástasis microscópicas en los ganglios linfáticos, hasta enfermedades irresecables, voluminosas, que incluyen múltiples planos ganglionares.

Pronóstico:

Los pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de 10 a 15 %; sin embargo, los pacientes con compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5 %. Dependiendo de las circunstancias clínicas, las formas principales de tratamiento que se consideran para pacientes de CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y combinaciones de estas modalidades.

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo a la ubicación del tumor y si este es resecable.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIA N2 resecado o resecable

A pesar de una estadificación preoperatoria cuidadosa, se encontrará que, al realizarse una toracotomía, algunos pacientes tienen metástasis en los ganglios linfáticos mediastínicos N2.

Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable incluyen los siguientes procedimientos:

La mayoría de datos probatorios indican que la quimioterapia combinada con cisplatino en el entorno posoperatorio proporciona una ventaja significativa de supervivencia para los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Todavía se debe determinar la secuencia óptima de cirugía y quimioterapia, así como los beneficios y riesgos de la radioterapia adyuvante para los pacientes de CPCNP resecable.

Cirugía

Si la resección completa del tumor y los ganglios linfáticos es posible, tales pacientes se pueden beneficiar de la cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria. Las pruebas actuales indican que la resección del cáncer de pulmón combinada con disección completa de ganglio linfático mediastínico ipsilateral (DGLMI) no se relaciona con una mejora de la supervivencia en comparación con la resección del cáncer de pulmón combinada con un muestreo sistemático de ganglios linfáticos mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadio l, ll o lllA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo de fase III, la adición de cirugía a la quimiorradioterapia para pacientes de CPCNP en estadio IIIA no proporcionó una mejora de SG, pero mejoró la supervivencia sin progresión (SSP) y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (cirugía):

  1. En el grupo Cochrane Collaboration se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas por cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[3] De un análisis conjunto de tres ensayos, se informó lo siguiente:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II, o IIIA sometidos a resección y disección ipsilateral completa de los ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) en comparación con aquellos sometidos a resección y muestreo de ganglios linfáticos; se calculó que el cociente de riesgo instantáneo (CRI) fue de 0,78 (intervalo de confianza (IC) 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un estudio grande aleatorizado en fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos. Los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria mostraron tasas comparables en los procedimientos.[4]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas por el número reducido de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III N2 se ha estudiado extensamente en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos de la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que puede facilitar la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de la micrometástasis.
  • Mejor tolerabilidad.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. El grupo Cochrane Collaboration proporcionó una revisión sistemática y un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados que incluyeron a 988 pacientes y una evaluación de añadir la quimioterapia preoperatoria a la cirugía versus la cirugía sola.[5] En los ensayos se evaluó a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto para la supervivencia de 6 % en todos los estadios de la enfermedad que osciló entre 14 y 20 % a 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se pudieron abordar preguntas como el tipo particular de pacientes que se benefician más o menos con la quimioterapia preoperatoria.[6]
  2. En el mayor ensayo del que se tiene conocimiento hasta la fecha, se asignaron de forma aleatorizada a 519 pacientes para recibir cirugía sola o tres ciclos de quimioterapia con derivados de platino seguida de cirugía.[7] La mayoría de los pacientes (61 %) tenían la enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenían la enfermedad en estadio II y 7 % tenían la enfermedad en estadio III.
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo pruebas de beneficio para la SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • La actualización de la revisión sistemática mediante la adición del presente resultado indica un beneficio relativo para la supervivencia de 12 % cuando se añade quimioterapia adyuvante (1507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.[7]
Quimiorradioterapia neoadyuvante

La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia neoadyuvantes antes de la cirugía puede intensificar el tratamiento y aumentar la probabilidad del descenso de estadio de la carga tumoral. Los regímenes generalmente utilizados que se han sometido a prueba en el entorno de fase II incluyen cisplatino/etopósido (EP5050) y carboplatino/paclitaxel semanal.[8,9] En un ensayo aleatorizado de quimiorradioterapia neoadyuvante y cirugía versus quimiorradioterapia simultánea sola, no hubo diferencia en la SG, pero la cirugía mejoró la SSP y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (quimiorradioterapia neoadyuvante):

  1. En el ensayo Intergroup-0139 [NCT00002550], se comparó la quimiorradioterapia sola con quimiorradiación neoadyuvante seguida de cirugía en 396 pacientes de CPCNP en estadio IIIA.[2]
    • La cirugía no mejoró la SG (SG a 5 años, 27 vs. 20 %; CRI, 0,87 [0,70–1,10]; P = 0,24).
    • La cirugía mejoró la SSP (SSP a 5 años, 22 vs. 11 %; CRI, 0,77 [0,62–0,96]; P = 0,017) y disminuyó el riesgo de recidiva local (10 vs. 22 %; P = 0,002).
    • Hubo un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento cuando se administró quimiorradiación neoadyuvante con cirugía (8 vs. 2 %); en particular, en el subconjunto de pacientes sometidos a neumonectomía.

No se realizó hasta la fecha una comparación directa de quimioterapia neoadyuvante versus quimiorradioterapia neoadyuvante utilizando regímenes modernos de tratamiento: el abordaje neoadyuvante óptimo permanece sin aclararse.

Terapia adyuvante

Quimioterapia adyuvante

Los pacientes de CPCNP resecados por completo en estadio lllA, se pueden beneficiar la quimioterapia posoperatoria con derivados de platino.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

Las pruebas de los ensayos clínicos aleatorizados controlados indican que cuando el CPCNP en estadio IIIA se encuentran inesperadamente durante la cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.

En varios ensayos aleatorizados controlados y metanálisis, se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadio I, II y IIIA.[10-16]

  1. Se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes en un metanálisis de los cinco ensayos más grandes (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados de platino administrada a pacientes de CPCNP resecados por completo.[10]
    • Con una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI general para la muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), correspondiente a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba para la interacción, P = 0,11) con los medicamentos relacionados, incluso vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07) u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El beneficio varió con el estadio (CRI para el estadio IllA = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El mayor beneficio observado con la biquimioterapia de cisplatino y vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que la dosis de cisplatino recibida fue significativamente más alta en los pacientes tratados con vinorelbina.
  2. En dos ensayos (FRE-IALT y el ensayo del Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]), se notificaron beneficios importantes para la SG relacionados con la quimioterapia adyuvante para el estadio IIIA de la enfermedad.[6,12]
    1. Para el subgrupo de pacientes en estadio IIIA en el ensayo ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95 %, 0,53–0,90) y el resultado del ensayo FRE-IALT (n = 728) fue un CRI de 0,79 (IC 95 %, 0,66–0,95).
    2. El efecto de la quimioterapia fue más alto para los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planeada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino posoperatorio y vinorelbina, se encontró que los pacientes mayores de 65 años se beneficiaron del tratamiento.[17]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG en los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, hospitalización o muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.
Quimiorradioterapia adyuvante

La quimioterapia combinada y la radioterapia administradas antes o después de la cirugía se deben considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluarlas en ensayos clínicos futuros.

Datos probatorios (quimiorradioterapia adyuvante):

  1. En cinco estudios aleatorizados se evaluó el valor de la quimiorradiación adyuvante combinada en comparación con la radioterapia después de la resección quirúrgica.[5,7,18-20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En un solo ensayo, se notificó mejora de la SSE y en ningún ensayo se notificó una mejora de la SG.
  2. En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con derivados de platino seguida de cirugía versus quimioterapia con derivados de platino seguida de radioterapia (60–69,6 Gy) sola para determinar si la cirugía o la radioterapia eran más eficaces.[20-22] Aunque los estudios fueron pequeños, se inscribieron 73 (RTOG 89-01), 107 (The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center) y 333 (EORTC-08941 [NCT00002623]) pacientes con enfermedad en estadio IIIA N2 y no se notificaron diferencias en el control local ni en la supervivencia en ninguno de los ensayos.[20-22][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En la mayor de las series (EORTC-08941 [NCT00002623]), se administraron tres ciclos de quimioterapia de inducción con derivados de platino a 579 pacientes de CPCNP en estadio IIIA N2 comprobado mediante citología o histología.[22] A continuación, los 333 pacientes que respondieron se asignaron de forma aleatorizada a someterse a resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes sometidos a cirugía (92 %) 50 % tuvieron una resección radical, 42 % tuvieron un descenso de estadio patológico y 5 % tuvieron una respuesta patológica completa; 4 % murieron después de la cirugía. Se administró RTPO a 62 pacientes (40 %) en el grupo de cirugía. Entre los 154 pacientes (93 %) que recibieron radioterapia, el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55 % y se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares de grados 3 a 4 y efectos tóxicos esofágicos y pulmonares tardíos en 4 y 7 % de los pacientes; un paciente murió de neumonía por radiación.
      • La mediana de SG fue de 16,4 meses en los pacientes asignados a resección vs. 17,5 meses en los pacientes asignados a radioterapia; la SG a 5 años fue de 15,7 % en los pacientes asignados a resección vs. 14 % en los pacientes asignados a radioterapia (CRI 1,06; IC 95 %, 0,84–1,35).[22]
      • Las tasas de SSP también fueron similares en ambos grupos. En vista de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que se debe considerar la radioterapia como el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[22]
Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO).[18] Aunque algunos estudios indican que la RTPO puede mejorar el control local en los pacientes con ganglios positivos cuyos tumores se resecaron, sigue siendo polémica su capacidad de mejorar la supervivencia. La mayoría de los estudios citaron el uso de dosis que oscilaron entre 30 y 60 Gy, administradas normalmente en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[18]

Según se hace referencia en el estudio del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group y el estudio JBR.10 (NCT00002583), es posible considerar la RTPO en determinados pacientes para reducir el riesgo de recidiva local si se cumplen las siguientes condiciones:[17]

  • Compromiso de múltiples planos ganglionares.
  • Diseminación extracapsular del tumor.
  • Márgenes de resección estrechos o microscópicamente positivos.

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

Las pruebas provenientes de un metanálisis numeroso, análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y un estudio numeroso de población, indicaron que la RTPO podría reducir la recurrencia local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos de la RTPO en la SG resultan contradictorios.

  1. En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados en los que se evaluó la RTPO versus la cirugía sola se observó lo siguiente:
  2. En los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, se encontró lo siguiente:[6]
    • Se observaron tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia en el grupo de observación (21 % en pacientes que recibieron RTPO, en comparación con 17 % en pacientes que no recibieron RTPO) y en el grupo de quimioterapia (47 % con RTPO vs. 34 % sin RTPO); sin embargo, no se realizaron pruebas de comparación estadística.[6]
  3. Los resultados del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [19] indican lo siguiente:
    • En un estudio retrospectivo amplio de SEER (n = 7465), se encontraron tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia en la enfermedad N2 (CRI, 0,855; IC 95 %, 0,762–0,959).

Hay un beneficio del uso de la RTPO para la enfermedad en estadio IIIA N2; la función de la RTPO en los estadios tempranos del CPCNP se debe clarificar en ensayos de fase III en curso. Se necesitan análisis adicionales para determinar si estos resultados se pueden modificar con mejorías técnicas, mejores definiciones de volúmenes diana y la limitación del volumen cardíaco en los portales de radiación.[12]

Opciones de tratamiento estándar para tumores irresecables de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA N2

Las opciones de tratamiento estándar para los estadios irresecables de CPCNP incluyen las siguientes:

Radioterapia

Para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia puede proporcionar beneficio a pacientes de CPCNP en estadio III avanzado localmente e inoperable.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10 % de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[23]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado):

  1. En un estudio clínico prospectivo aleatorizado se observó lo siguiente:[24]
    • La radioterapia administrada continuamente (incluso los fines de semana) en tres fracciones diarias (radioterapia hiperfraccionada acelerada continua) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los tipos de fallas terapéuticas en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fallas locorregionales como a distancia.

Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio IIIA se pueden beneficiar de la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido en general desalentadores debido a la recaída local y sistémica.

Para los pacientes que necesitan tratamiento paliativo

La radioterapia puede ser eficaz para paliar el compromiso local sintomático del CPCNP como las siguientes:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, se ha usado la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar las lesiones obstructivas proximales.[25]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática, se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con un índice de dosis alta (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[26]
    • Se necesitó un mejor alivio general de los síntomas y menos repetición de tratamientos mediante el uso de RHE para pacientes sin tratamiento anterior.[26][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para el alivio de los síntomas, no hay acuerdo sobre el momento en que se debe usar un esquema de fraccionamiento.
    • Para la RHE, hay regímenes multifraccionados que parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[27-32] sin embargo, la radiación fraccionada simple puede resultar insuficiente para el alivio de los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se mostró en el ensayo NCT00003685 del NCIC Clinical Trials' Group.[29][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Hay pruebas de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor EF a los que se administró RHE de dosis altas.[27,28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La HDREB proporcionó alivio para pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE, cuando fue técnicamente posible.

Quimiorradioterapia

La adición de quimioterapia administrada de manera consecutiva o simultánea con radioterapia se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados y metanálisis. En general, el tratamiento simultáneo proporciona un beneficio mayor de supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

La quimiorradioterapia con derivados de platino administrada en forma simultánea puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con exactitud el tamaño de dicho beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo para la quimioterapia.[33]

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. En un metanálisis de datos individuales de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[34]
    • Las combinaciones con derivados de platino y radioterapia dieron como resultado una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de 13 ensayos (a partir de 2214 pacientes evaluables) se observó lo siguiente:[35]
    • Añadir quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; IC 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con derivados de platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[35]
  3. En un metanálisis de los datos individuales de 1764 pacientes de 9 ensayos evaluados, se observó lo siguiente:[33]
    • El CRIpara la muerte entre los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparada con la de radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación de un derivado de platino con etopósido pareció ser más eficaz que un derivado de platino solo.
Quimiorradioterapia simultánea versus quimiorradioterapia consecutiva

Los resultados sobre dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 [NCT01134861]) y un metanálisis indican que la quimioterapia y la radioterapia simultáneas proporcionan un beneficio superior de supervivencia que la quimioterapia y la radioterapia consecutivas, aunque más efectos tóxicos.[36-38][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimiorradioterapia simultánea vs. consecutiva):

  1. En el primer ensayo, se administró de manera simultánea la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino con 56 Gy de radioterapia diaria de ciclo dividido en comparación con quimioterapia seguida de 56 Gy de radioterapia diaria continua.[36]
    • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9 %).
    • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1 % en ambos grupos.[36]
  2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes para recibir de manera consecutiva quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, quimioterapia simultánea o quimioterapia con cisplatino y vinblastina simultáneamente con radioterapia administrada dos veces por día.[38]
    • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % para el régimen consecutivo [P = 0,046]).[38]
  3. En dos estudios más pequeños también se notificaron resultados de SG que favorecieron la quimioterapia y radiación simultáneas en comparación con la quimioterapia y la radiación consecutivas, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística.[37,39][Grado de comparación: 1iiA]
  4. En un metanálisis de tres ensayos, se evaluó el tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (711 pacientes).[35]
    • En el análisis, se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los ensayos se usaron regímenes con derivados de platino y radioterapia una vez por día.[35]
    • Se registraron más muertes (3 % en total) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó importancia estadística (RR = 1,60; IC 95 %, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o peor) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17 a 26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo [intervalo, 0 a 4 %]; RR = 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o peor) fue similar en ambos grupos.
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia con quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el control del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la supervivencia sin progresión; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de efectos de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). En consecuencia, no hay un beneficio claro del aumento gradual de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Selección de la terapia sistémica para la quimiorradiación simultánea

Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradiación simultánea):

  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron a 598 pacientes de CPCNP no escamoso de diagnóstico reciente, en estadio IIIA/B e irresecable.[44] Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada en una proporción de 1:1 a uno de los dos grupos siguientes:
    • Grupo A: 3 ciclos de pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) por vía intravenosa con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy) cada 3 semanas, seguida por 4 ciclos de terapia sistémica de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas.
    • Grupo B: 2 ciclos de terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) por vía intravenosa con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy) cada 4 semanas, seguida por 2 ciclos de biquimioterapia antineoplásica de consolidación con derivados de platino.

    El objetivo primario fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó de forma aleatorizada a 598 pacientes (grupo A, 301; grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283; grupo B, 272).

    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG en el grupo A no fue superior a la SG del grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos de grado 3 a 4 relacionados con los fármacos (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001), durante el periodo general del tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas, o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable no ha mostrado mejorar la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está clara. En los ensayos aleatorizados de terapia sistémica de consolidación con docetaxel,[46] gefitinib,[47] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1),[48] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior incluyen las siguientes:

Los CPCNP del surco superior, a los que frecuentemente se denomina tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5 % de los pacientes.[49,50] Los tumores del surco superior suelen surgir en el vértice del pulmón y representan un reto al tratamiento debido a su proximidad con las estructuras dela abertura torácica superior. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, los plexos braquiales, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. Sin embargo, los tumores de Pancoast son susceptibles de tratamiento curativo en especial, para pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores pronósticos adversos incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o del vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Radioterapia sola

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones en la dosis, la técnica de tratamiento y la estadificación usadas en diversas series publicadas hacen difícil determinar su eficacia.[49,50]

Pronóstico:

En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a los pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se informó sobre tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40 % según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque mostraron ser potencialmente curativas.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy durante un período de 5 semanas, mientras que se necesita una dosis de aproximadamente 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[49,50]

Cirugía

Datos probatorios (cirugía):

  1. En series retrospectivas de casos se registró que la resección completa se logró en solo 64 % de los tumores T3, N0 y en 39 % de los tumores T4, N0.[51]

Quimiorradioterapia seguida de cirugía

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. En dos ensayos multicéntricos grandes de fase II, se evaluó la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[52,53]
    1. En el primer ensayo (NCT00002642), se inscribieron 110 pacientes aptos con mediastinoscopia negativa y tumores clínicos T3–4 N0-1 del surco superior.[53] El tratamiento de inducción consistió en dos ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
      • El régimen de inducción fue bien tolerado y solo cinco participantes sufrieron efectos tóxicos de grado 3 o más altos.
      • La quimiorradioterapia de inducción podría eliminar la lesión primaria. El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95 %). De 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80 %) se sometieron a toracotomía, 2 pacientes (1,8 %) murieron después de la cirugía y 83 pacientes (76 %) se sometieron a resecciones completas.
      • Se observó una respuesta patológica completa o una enfermedad microscópica mínima en 61 muestras de especímenes resecados (56 %). La respuesta patológica completa condujo a una supervivencia mejor que cuando se identificó una enfermedad residual (P = 0,02).
      • La supervivencia a 5 años fue de 44 % para todos los pacientes y de 54 % después de la resección completa, sin diferencia entre tumores T3 y T4. La progresión de la enfermedad se presentó principalmente en los sitios distantes.
    2. En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[52] Cincuenta y siete pacientes (76 %) se sometieron a resección quirúrgica y se logró la resección completa en 51 pacientes (68 %).
      • Se presentó una respuesta patológica completa en 12 pacientes.
      • La morbilidad posoperatoria principal incluyó quilotórax, enfisema, neumonía y síndrome de dificultad respiratoria del adulto; se observó hemorragia en ocho pacientes. Hubo tres muertes relacionadas con el tratamiento.
      • A los 3 años, la tasa de SSE fue de 49 % y la SG fue de 61 %; a los 5 años, la tasa de SSE fue de 45 % y la SG fue de 56 %.[52][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia con quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el control del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de efectos de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). En consecuencia, no hay un beneficio claro del aumento gradual de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Selección de la terapia sistémica para la quimiorradiación simultánea

Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradiación simultánea):

  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron a 598 pacientes de CPCNP no escamoso de diagnóstico reciente, en estadio IIIA/B e irresecable.[44] Los pacientes se asignaron de forma aleatorizada en una proporción de 1:1 a uno de los dos grupos siguientes:
    • Grupo A: 3 ciclos de pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) por vía intravenosa con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy) cada 3 semanas, seguida por 4 ciclos de terapia sistémica de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas.
    • Grupo B: 2 ciclos de terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) por vía intravenosa con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy) cada 4 semanas, seguida por 2 ciclos de biquimioterapia antineoplásica de consolidación con derivados de platino.

    El objetivo primario fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó de forma aleatorizada a 598 pacientes (grupo A, 301; grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283; grupo B, 272).

    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG en el grupo A no fue superior a la SG del grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos de grado 3 a 4 relacionados con los fármacos (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001), durante el transcurso general del tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas, o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable no ha mostrado mejorar la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está clara. En los ensayos aleatorizados de terapia sistémica de consolidación con docetaxel,[46] gefitinib,[47] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1),[48] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores que invaden la pared torácica incluyen las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Cirugía y radioterapia.
  3. Radioterapia sola.
  4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

Determinados pacientes con tumores primarios voluminosos que invaden directamente la pared torácica pueden lograr una supervivencia a largo plazo con tratamiento quirúrgico, siempre que la resección de sus tumores sea completa.

Datos probatorios (cirugía radical):

  1. En una serie pequeña de casos de 97 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 resecada por completo fue de 44,2 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 resecada por completo, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 40,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 resecada por completo, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 6,2 %.[54]Grado de comprobación: 3iiiDi
  2. En una serie pequeña de casos de 104 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 resecada por completo fue de 67,3 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 resecada por completo, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 100,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 resecada por completo, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 17,9 %.[55]Grado de comprobación: 3iiiDi
  3. En una serie de casos de 309 pacientes que se trataron en tres centros, los pacientes que se sometieron a una resección en bloque tuvieron resultados superiores a los pacientes que se sometieron a resección extrapleural (60,3 % vs. 39,1 %; P = 0,03).[56][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Se recomienda quimioterapia adyuvante y se reserva la radioterapia para los casos en que la resección de los márgenes no resulta clara. Las tasas de supervivencia fueron menores en los pacientes sometidos a resección incompleta y que tenían compromiso mediastínico de ganglio linfático. Los abordajes de modalidad combinada han sido evaluados a fin de mejorar la capacidad de lograr una resección completa.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

  1. Tratamiento de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varias combinaciones.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

De acuerdo con el programa Surveillance, Epidemiology, and End Results Registry, la incidencia que se calcula para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB es de 17,6 %.[1] La supervivencia a 5 años que se anticipa para la mayoría de los pacientes de CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7 %.[2] En series pequeñas de casos, se observó que determinados pacientes con T4, N0-1 (exclusivamente debido a uno o más nódulos tumorales satélites dentro del lóbulo primario) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de 20 %.[3][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lllB

Las opciones de tratamiento para el CPCNP en estadio IIIB incluyen los siguientes procedimientos:

En general, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB no se benefician de la cirugía sola y se tratan mejor con quimioterapia inicial, quimioterapia y radioterapia, o radioterapia sola, dependiendo de lo siguiente:

  • Sitios de compromiso tumoral.
  • Estado funcional del paciente (EF).

La mayoría de los pacientes que tienen un EF excelente son aptos para quimioterapia combinada y radioterapia, con las siguientes excepciones:

  • Hay determinados pacientes con enfermedad T4, N0 que se pueden tratar con terapia de modalidad combinada y cirugía, de modo similar a los pacientes con tumores del surco superior.

Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas

En muchos estudios aleatorizados con pacientes de CPCNP con enfermedad no resecable en estadio lll, se observa que el tratamiento preoperatorio o simultáneo de quimioterapia con derivados de platino y radioterapia dirigida al tórax se relaciona con una mejora en la supervivencia en comparación con los tratamientos que usan radioterapia sola. Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadio lllB se pueden beneficiar con la radioterapia, los resultados a largo plazo han sido por lo general precarios, con frecuencia producen recaída local o sistémica. La adición de quimioterapia consecutiva o simultánea a la radioterapia se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados.

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas):

  1. En un metanálisis de datos individuales de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observó lo siguiente:[4]
    • Las combinaciones con derivados de platino y radioterapia dieron como resultado una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[4][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de 13 ensayos (a partir de 2214 pacientes evaluables), se observó lo siguiente:[5]
    • Añadir quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con derivados de platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[5]
  3. En un metanálisis de los datos individuales de 1764 pacientes, se evaluaron 9 ensayos.[6]
    • El cociente de riesgos instantáneos (CRI)para la muerte entre los pacientes tratados con radioterapia y quimioterapia en comparación con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02) que correspondió a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación de un derivado de platino con etopósido pareció más eficaz que el derivado de platino solo. La quimioterapia con derivados de platino administrada en forma simultánea con radioterapia puede mejorar la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con precisión el alcance de tal beneficio potencial del tratamiento y el cronograma óptimo de quimioterapia.[6]
  4. Los resultados de dos ensayos aleatorizados (que incluye el RTOG-9410 [NCT01134861]) y un metanálisis indicaron que la administración simultánea de quimioterapia y radioterapia proporciona mayor beneficio de supervivencia, aunque con más efectos tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[7-9][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En el primer ensayo, se administró de manera simultánea la combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino con radioterapia diaria en un ciclo dividido de 56 Gy y se la comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria de 56 Gy.[7]
      • El tratamiento simultáneo favoreció la SG a 5 años (27 contra 9 %).
      • La mielodepresión fue mayor entre los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue de menos de 1 % en ambos grupos.[7]
    2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes a la administración consecutiva de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 60 Gy de radioterapia, o a quimioterapia simultánea con cisplatino y vinblastina y radioterapia dos veces por día.[8,9]
      • Las medianas de supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % para el régimen consecutivo [P = 0,046]).
    3. En dos estudios más pequeños también se informó de resultados en cuanto a la SG que favorecían la quimioterapia con radiación simultáneas sobre su administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[9][Grado de comprobación: 1iiA]; [10]
  5. En un metanálisis de tres ensayos se evaluó el tratamiento consecutivo versus el tratamiento simultáneo (711 pacientes).[5]
    • En el análisis se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes con derivados de platino y radioterapia administrada una vez por día.[5]
    • Se notificaron más muertes (3 % en general) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero esto no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95 %, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más grave) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17–26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo (intervalo, 0–4 %; RR= 6,77; P = 0,001). En términos generales, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o más grave) fue similar en ambos grupos.

Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradiación simultánea

Con el perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el control del movimiento del tumor y la orientación mediante imágenes, en los ensayos de fase I/II se demostró la viabilidad del aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy con quimioterapia simultánea.[11-13] Sin embargo, en un ensayo de fase III de una dosis convencional de 60 Gy versus un aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con carboplatino/paclitaxel simultáneo semanal no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de efectos de grado 5 con el aumento gradual de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003).[14][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia sistémica adicional antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas, antes o después de estas

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimioterapia y radioterapia simultáneas no ha mostrado mejorar la supervivencia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimioterapia y radioterapia simultáneas para el CPCNP irresecable aún no está clara. En los ensayos aleatorizados de fase III de terapia sistémica de consolidación, se incluye la quimioterapia convencional (docetaxel),[16] inhibidores de tirosina cinasa (gefitinib),[17] e inmunoterapia (tecemotida: inmunoterapia específica para el antígeno MUC1),[18] no se observó una mejora de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia sola

Para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado de pacientes que no son aptos para quimioterapia

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva o simultánea con quimioterapia, puede proporcionar beneficio a los pacientes de CPCNP en estadio III localmente avanzado e inoperable. Sin embargo, la quimiorradioterapia combinada aplicada de manera simultánea proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

Pronóstico:

La radioterapia con dosis tradicionales y un cronograma de fraccionamiento (1,8–2,0 Gy por fracción por día a 60–70 Gy en 6 a 7 semanas) resulta en un beneficio de supervivencia a largo plazo reproducible en 5 a 10 % de los pacientes y una paliación significativa de los síntomas.[19]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento del tumor irresecable localmente avanzado):

  1. En estudio clínico aleatorizado prospectivo, se observó lo siguiente:
    • La radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG, en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los patrones de fracaso terapéutico en los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancia.
Para pacientes que necesitan cuidados paliativos

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes de CPCNP con compromiso local que son sintomáticos, como en los siguientes casos:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o braquiterapia se usa para el alivio de las lesiones proximales que causan obstrucción.[21]

Datos probatorios (radiación para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática, se identificaron 6 ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con un índice de dosis alta (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE), o terapia láser.[22]
    • Se necesitó un mejor alivio general de los síntomas y menos repeticiones de tratamientos mediante el uso de radioterapia de haz externo (RHE) para los pacientes sin tratamiento previo.[22][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La HDREB proporcionó paliación a pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados previamente con RHE cuando fue posible técnicamente.
    • Aunque la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de los síntomas, no hay acuerdo sobre el cronograma de fraccionamiento que se debe utilizar.
    • Aunque los diferentes regímenes de multifraccionados parecen ofrecer un alivio de los síntomas similar,[23-28] la radiación administrada en una sola fracción puede ser insuficiente para aliviar los síntomas si se la compara con regímenes hiperfraccionados o estándar, como se observó en el ensayo del Clinical Trials Group del National Cancer Institute of Canada (GroupNCT00003685).[25][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Se dispone de pruebas de un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con mejor EF a los que se les administró radioterapia de dosis altas.[23,24][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB con EF precario son aptos para radioterapia del tórax con el fin de aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, dificultad respiratoria, hemoptisis o dolor).[19][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Síndromes cardiopulmonares y El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Debido a los resultados globales desalentadores, los pacientes con CPCNP en estadio IIIB son aptos para participar en ensayos clínicos que quizás produzcan mejorías en el control de la enfermedad.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica incluyen las siguientes:

  1. Nuevos cronogramas de fraccionamiento.
  2. Radiosensibilizadores (NCT02186847).
  3. Abordajes de modalidad combinada.
  4. Incorporación de sustancias dirigidas en la terapia de modalidad combinada para pacientes con tumores con mutación en EGFR o translocación de ALK (RTOG-1306 [NCT01822496]; 11-464 [NCT01553942]).
  5. Radioterapia adaptativa utilizando tomografía por emisión de positrones con base en la evaluación de la respuesta durante el tratamiento (RTOG-1106/ACRIN-6697 [NCT01507428).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante

Cuarenta por ciento de los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) recién diagnosticado presentan enfermedad en estadio IV. Las metas de tratamiento son la prolongación de la supervivencia y el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia citotóxica, fármacos de terapia dirigida e inmunoterapia. Los factores que influyen en la selección del tratamiento son la comorbilidad, el estado funcional (ES), las características histológicas, y las características moleculares e inmunológicas del cáncer. En consecuencia, es de extrema importancia la evaluación de los cambios genómicos del tumor y la expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1). En general, se administran radioterapia y cirugía para paliar los síntomas en casos seleccionados.

Determinantes del tratamiento

En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia con cisplatino mejora la supervivencia y sirve de paliativo de los síntomas relacionados con la enfermedad.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con características histológicas de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis ni hemorragia, o antecedentes recientes de episodios cardiovasculares quizás se beneficien de la adición de bevacizumab al paclitaxel y carboplatino. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, en particula aquellos originarios del este de Asia, que nunca han fumado y aquellos con adenocarcinoma quizás se beneficien de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) de EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que albergan translocaciones de anaplastic lymphoma kinase (ALK) o reordenamientos de ROS1 se pueden beneficiar de los inhibidores de ALK y ROS1 como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que expresan PD-L1 (>50 % por inmunohistoquímica) tienen una supervivencia mejor con pembrolizumab. La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed, erlotinib o pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF.[1][Grado de comprobación: 1iiA] La función de la quimioterapia en pacientes con EF precario es más incierta.

Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma se pueden beneficiar del pemetrexed [2] y bevacizumab.

Edad versus comorbilidad

Los datos probatorios apoyan el concepto que indica que los pacientes de edad avanzada con buen EF y comorbilidad limitada quizás se beneficien de la quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en caso de CPCNP en estadio avanzado. Los pacientes de edad avanzada con un buen EF disfrutan de una mayor supervivencia y una mejor calidad de vida cuando se les trata con quimioterapia en comparación con los cuidados de apoyo solamente. Se debe actuar con cautela cuando se extrapolan los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) a los pacientes de 80 o más años porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[3,4]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

  1. Los regímenes de quimioterapia combinada con derivados de platino proporcionan beneficios clínicos cuando se los compara con los cuidados de apoyo o con un tratamiento de un solo fármaco; sin embargo, este tratamiento está contraindicado para algunos pacientes de edad avanzada debido a la reducción de la reserva funcional de muchos órganos o afecciones comórbidas relacionadas con la edad. Cerca de dos tercios de los pacientes de CPCNP tienen 65 o más años y casi 40 % tienen 70 o más años.[5] En la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), se indica que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años se acerca a 50 %.
  2. En una revisión de los datos de SEER Medicare de 1994 a 1999, se encontró una tasa mucho más baja de uso de la quimioterapia que la que se espera para la población general.[6] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada tal vez tengan más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional que podría dificultar la participación en un estudio, si no contraindicarla; la falta de datos de ensayos clínicos a veces influye en las decisiones de tratar a un paciente con quimioterapia estándar.
  3. Está claro que la quimioterapia de fármaco único y la quimioterapia combinada benefician por lo menos a algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[7]
    • Los pacientes tratados con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a un año de 32 %, en comparación con 14 % para los tratados solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptable.
  4. En un ensayo realizado en el Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina como fármacos únicos en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[8]
    • Las tasas de respuesta (22 vs. 10 %) y las tasas de supervivencia sin progresión (SSP) (5,4 vs. 3,1 meses) fueron significativamente mejores con el docetaxel; sin embargo, las tasas de mediana de supervivencia (14,3 vs. 9,9 meses) y las tasas de supervivencia a 1 año (59 vs37 %) no alcanzaron significación estadística.
  5. En el análisis de datos retrospectivos para analizar y comparar a los pacientes más jóvenes (< 70 años de edad) con los pacientes de edad más avanzada (≥ 70 años) que participaron en ensayos aleatorizados amplios de combinaciones dobles, también se observó que los pacientes de edad avanzada pueden obtener el mismo beneficio de supervivencia, pero con un riesgo mayor de efectos tóxicos en la médula ósea.[3,4,9-12]

Estado funcional

El estado funcional (EF) es uno de los factores pronósticos de supervivencia más importantes en los pacientes de CPCNP.[13] El beneficio del tratamiento para este grupo se evaluó mediante análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan evaluaciones adicionales de los enfoques quimioterapéuticos, tanto para el CPCNP metastásico como para el localmente avanzado, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con derivados de platino es tal que ningún régimen específico se puede considerar como tratamiento estándar. Fuera de un entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales que se puedan evaluar, y para pacientes que deseen dicho tratamiento después de informarles acerca de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

  1. En el ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]) del Cancer and Leukemia Group B se inscribió a 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio) a fin de comparar el carboplatino y el paclitaxel con el paclitaxel como fármaco único.[11]
    • Cuando se los comparó con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %, la mediana de supervivencia de los pacientes con un EF de 2 fue de 3,0 meses y la tasa de supervivencia a 1 año de 14 %; esto demuestra el pronóstico precario que confiere un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
    • Cuando se analizaron a pacientes con un EF de 2 por grupo de tratamiento, los que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más prolongada (4,7 meses vs. 2,4 meses) y una tasa de supervivencia a 1 año superior (18 vs. 10 %) en comparación con aquellos tratados con paclitaxel como fármaco único.[11]
  2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed como fármaco único con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que nunca habían recibido quimioterapia.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
    • La mediana de SSP fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
    • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
    • Como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo que recibió la combinación.

    En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSP más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría, pero no todos, los otros estudios publicados. Esto tal vez indique diferencias en la selección de pacientes.

  3. Se publicó un análisis de subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo que asignó de forma aleatorizada a más de 1200 pacientes a cuatro regímenes con derivados de platino.
    • A pesar de una elevada incidencia de efectos adversos, incluso 5 muertes, en el análisis final se observó que los efectos tóxicos generales en los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los que presentaron los pacientes con un EF de 0 a 1.
    • En el análisis de eficacia, se observó una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron sustancialmente inferiores a las de los pacientes con EF de 0 a 1.
  4. En un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino con gemcitabina, y carboplatino con paclitaxel participaron 102 pacientes con un EF de 2.[15]
    • Las tasas de respuesta fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y 16 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel; la mediana de supervivencia fue de 6,8 meses en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 6,1 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel; las tasas de supervivencia a 1 año fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina y de 19 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero la supervivencia fue más prolongada que la prevista según los controles históricos.
  5. Los resultados de dos ensayos indican que es posible que se alivien los síntomas de los pacientes con un EF de 2.[16,17]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes de enfermedad en estadio IV recién diagnosticada, en recaída y recidivante incluyen los siguientes procedimientos:

  1. Quimioterapia citotóxica combinada con derivado de platino (cisplatino o carboplatino), y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed.
  2. Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales.
  3. Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino).
  4. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para pacientes con mutaciones en EGFR).
  5. Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) (para pacientes con translocaciones de ALK).
  6. Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1).
  7. Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAF V600E).
  8. Inhibidor de puntos de control inmunitario para CPCNP que expresa PD-L1.
  9. Terapias locales y consideraciones especiales.

Quimioterapia combinada citotóxica

Quimioterapia combinada

En ensayos controlados y aleatorizados, así como en metanálisis, se evaluaron extensamente el tipo y el número de medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de pacientes de CPCNP.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintos medicamentos combinados con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado no tratados anteriormente. A partir del metanálisis de los ensayos, se pueden sacar las siguientes conclusiones:

  • Ciertas combinaciones de tres fármacos que añaden las llamadas substancias dirigidas, podrían dar un resultado superior.
  • Los inhibidores de EGFR podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones en EGFR.
  • La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino puede mejorar la SSP y SG.
  • Las combinaciones de derivados de platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y frecuencia de los efectos tóxicos difieren y estos pueden determinar el régimen preferido para un paciente en particular. Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien del pemetrexed.
  • El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los resultados con diferentes manifestaciones tóxicas. Algunos ensayos y metanálisis, pero no todos, indican que los resultados con cisplatino son superiores, aunque con un riesgo mayor de ciertos efectos secundarios como náuseas y vómitos.
  • Las combinaciones sin derivados de platino no ofrecen ventaja alguna sobre la quimioterapia con derivados de platino y algunos estudios demuestran inferioridad.
  • Las combinaciones de tres fármacos de los que se usan por lo común en quimioterapia no dan lugar a una supervivencia superior y son más tóxicas que las combinaciones de dos fármacos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

  1. En el grupo Cochrane Collaboration se revisaron los datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006, en los que se comparó un régimen doble con un régimen de fármaco único o un régimen triple con un régimen doble para pacientes de CPCNP avanzado.[22] Se identificaron 65 ensayos (13 601 pacientes).
    • En los ensayos en los que se compararon un régimen doble con un régimen de un solo fármaco, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; IC 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a 1 año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen doble. El beneficio absoluto para la supervivencia a 1 año fue de 5 %, que corresponde con un aumento de 1 año de supervivencia desde 30 % con un régimen de un solo fármaco a 35 % con un régimen doble. Las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 a causa de los regímenes dobles aumentaron estadísticamente en comparación con las tasas posteriores al tratamiento con un fármaco único, con una OR que osciló entre 1,2 y 6,2. No se produjo aumento en las tasas de infección con los regímenes dobles.
    • No hubo aumento de la supervivencia a 1 año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes triples versus los regímenes dobles. La mediana de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
  2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino son superiores y los resultados fueron variados.[23-25] En un metanálisis se dieron a conocer los datos individuales de 2968 pacientes que participaron en 9 ensayos aleatorizados.[23]
    • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino (30 %) que para los pacientes tratados con carboplatino (24 %); (OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
    • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento del riesgo de mortalidad sin significación estadística en relación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
    • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con carboplatino se relacionó con un aumento de la mortalidad con significación estadística (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 para los pacientes con tumores de células no escamosas; y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21 para los pacientes que se trataron con quimioterapia de tercera generación).
    • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que con el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR = 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y efectos tóxicos renales (0,5 vs. 1,5 %; OR = 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
    • Los autores llegaron a la conclusión de que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento sustancial del riesgo general de efectos tóxicos graves. Este metanálisis integral de datos de pacientes individuales coincide con las conclusiones de otros metanálisis que se fundamentaron esencialmente en los mismos ensayos clínicos, pero que usaron solo datos publicados.
  3. En tres metanálisis bibliográficos se incluyeron ensayos en los que se compararon las combinaciones con derivados de platino o sin estos.[26-28]
    1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables que incluyeron a 7633 pacientes.[26]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con derivados de platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a un año aumentó en 5 % para los regímenes con derivados de platino (34 vs. 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a 1 año cuando se compararon los tratamientos con derivados de platino con los regímenes combinados de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con derivados de platino fueron significativamente más altos con respecto a los efectos tóxicos hematológicos, los efectos nefrotóxicos, y las náuseas y los vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis bibliográfico.
    2. En el segundo metanálisis bibliográfico, se identificaron 17 ensayos que incluyeron a 4920 pacientes.[27]
      • El uso de regímenes dobles con derivados de platino se relacionó con una supervivencia a 1 año un poco más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03), mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), riesgo más alto de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos.
      • En un subanálisis, los regímenes dobles con cisplatino mejoraron la supervivencia a 1 año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03) y la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002), con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • A la inversa, los regímenes dobles con carboplatino no aumentaron la supervivencia a 1 año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
    3. En el tercer metanálisis de ensayos de fase III aleatorizados de combinaciones con derivados de platino versus combinaciones sin derivados de platino como quimioterapia de primera línea se identificaron 14 ensayos.[28] Los grupos experimentales recibieron gemcitabina y vinorelbina (n = 4), gemcitabina y un taxano (n = 7), gemcitabina y epirrubicina (n = 1), paclitaxel y vinorelbina (n = 1) y gemcitabina e ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III que usaron regímenes dobles con derivados de platino (2298 en el grupo de platino y 2304 pacientes en el grupo sin platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con derivados de platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a 1 año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de ser resistentes a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad en los regímenes con derivados de platino y 29 (1,3 %) muertes por toxicidad en los regímenes sin derivados de platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró un aumento estadístico del riesgo de efectos tóxicos digestivos y hematológicos de grados 3 a 4 para los pacientes que recibieron quimioterapia con derivados de platino. No hubo un aumento con significación estadística del riesgo de neutropenia febril (OR =1,23; IC, 0,94–1,60; P = 0,063).
Cronograma de dosis y medicamentos

Entre las combinaciones activas, no es posible hacer recomendaciones definitivas en cuanto al cronograma de dosis y medicamentos, a excepción del pemetrexed para pacientes con adenocarcinoma.

Datos probatorios (cronograma de dosis y medicamentos):

  1. En un metanálisis de siete ensayos que incluyeron a 2867 pacientes, se evaluó el beneficio del docetaxel versus la vinorelbina.[29] El docetaxel se administró con un fármaco derivado de platino en tres ensayos, con gemcitabina en dos ensayos o como monoterapia en dos ensayos. El alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) se administró con cisplatino en seis ensayos o solo en un ensayo.
    • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Los análisis de sensibilidad que consideraban solo la vinorelbina como comparador o solo los regímenes dobles mostraron mejorías similares.
    • La neutropenia de grado 3 a 4 y los efectos adversos graves de grado 3 a 4 fueron menos frecuentes con los regímenes a base de docetaxel (OR = 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013) que en los regímenes a base del alcaloide de vinca (OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001).
  2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la dosificación semanal versus la dosificación cada tres semanas de carboplatino y paclitaxel, que no mostraron ninguna diferencia significativa en eficacia, y se observó mejor tolerabilidad para la administración semanal.[30,31] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino tal vez sean superiores al carboplatino o las combinaciones sin derivados de platino, se debe equilibrar la importancia clínica de las diferencias de eficacia con la tolerabilidad prevista, la logística de la administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
  3. En un estudio amplio aleatorizado de ausencia de inferioridad y de fase III se comparó la SG de 1725 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV y EF de 0 a 1 que no habían recibido tratamiento de quimioterapia.[2] Los pacientes recibieron 75 mg/m2 de cisplatino el día 1 y 1250 mg/m2 de gemcitabina los días 1 y 8 (n = 863) o 75 mg/m2 de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta 6 ciclos.
    • La SG para el cisplatino y pemetrexed (mediana de supervivencia de 10,3 meses) no fue inferior a la SG para el cisplatino y la gemcitabina (mediana de supervivencia 10,3 meses; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
    • En los pacientes con adenocarcinoma (n = 847), la SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y el pemetrexed (12,6 meses) versus el cisplatino y la gemcitabina (10,9 meses); en los pacientes con carcinoma de células grandes (n = 153), la SG fue estadísticamente superior para el cisplatino y el pemetrexed (10,4 meses) versus el cisplatino y la gemcitabina (6,7 meses).
    • En contraste, los pacientes con tipo histológico de células escamosas (n = 473) tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia con el cisplatino y la gemcitabina (10,8 meses) versus el cisplatino y el pemetrexed (9,4 meses). Para el cisplatino y el pemetrexed, las tasas de grado 3 o 4 de neutropenia, anemia y trombocitopenia (P ≤ 0,001); neutropenia febril (P = 0,002); y alopecia (P < 0,001) fueron significativamente más bajas, mientras que las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
    • Los resultados de este estudio indicaron que la dupla de cisplatino y pemetrexed es otro régimen doble alternativo para la quimioterapia de primera línea para el CPCNP avanzado y también indicaron que los resultados varían según las características histológicas.

Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales

Bevacizumab

Datos probatorios (bevacizumab):

  1. En dos ensayos aleatorizados se evaluó la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada de primera línea.
    1. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP recidivante o avanzado en estadio IIIB/IV, 444 recibieron paclitaxel y carboplatino solos, y 434 pacientes recibieron paclitaxel y carboplatino con bevacizumab.[32] Se administraron 6 ciclos de quimioterapia cada 3 semanas y se administró bevacizumab cada 3 semanas hasta que la progresión de la enfermedad fue evidente o los efectos tóxicos fueron intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis clínicamente significativa, o función orgánica o EF inadecuados (Eastern Cooperative Oncology Group EF >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia y bevacizumab fue de 12,3 meses, comparada con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIpara la muerte, 0,79; P = 0,003).
      • La mediana de SSP en el grupo de quimioterapia y bevacizumab fue de 6,2 meses (CRI para la progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001), con una tasa de respuesta de 35 % (P < 0,001), y de 4,5 meses en el grupo de quimioterapia sola (CRI para la progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001), con una tasa de respuesta de 15 % (P < 0,001).
      • Las tasas de la hemorragia clínicamente significativa fueron de 4,4 % en el grupo asignado a quimioterapia y bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia y bevacizumab, incluso 5 muertes por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, añadir bevacizumab al paclitaxel y el carboplatino puede proporcionar beneficio en cuanto a la supervivencia.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. En otro ensayo aleatorizado de fase III, se investigó la eficacia e inocuidad de cisplatino y gemcitabina con bevacizumab.[33] Se asignó a los pacientes de forma aleatorizada para recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1250 mg/m2) por una duración de hasta 6 ciclos, además de bevacizumab de dosis baja (7,5 mg/kg), bevacizumab de dosis alta (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio de valoración primario se cambió de SG a SSP durante el transcurso del estudio. Se asignó al azar a 1043 pacientes (grupo placebo, n = 347; grupo de dosis baja, n = 345; grupo de dosis alta, n = 351).
      • La SSP fue significativamente prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSP fueron de 0,75 en el grupo de dosis baja (mediana de SSP, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) en el grupo de dosis baja y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSP, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[33][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab y estas fueron 20,1 % para el grupo de placebo, de 34,1 % para el grupo de dosis baja de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis alta de bevacizumab y cisplatino/gemcitabina.
      • La incidencia de efectos adversos de grado 3 o más fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares de grado 3 o más fueron de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar que 9 % de los pacientes recibieron anticoagulación terapéutica.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia con derivados de platino, pero los resultados son mucho menos impresionantes que cuando se usó la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Es más, en este estudio no se observó diferencia significativa en la supervivencia, según se informó en el resumen.
      • En conjunto, estos hallazgos indican que la quimioterapia de base seleccionada puede ser importante cuando se añade bevacizumab.
Cetuximab

Datos probatorios (cetuximab):

  1. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[34,35]
    1. En el primer ensayo, 676 pacientes sin quimioterapia previa con CPCNP en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV sin restricciones por las características histológicas o expresión del EGFR, recibieron cetuximab con un taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[34]
      • La adición de cetuximab no resultó en una mejoría estadísticamente significativa de la SSP, el criterio de valoración primario de este estudio, o la SG.
      • La mediana de SSP fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de cetuximab-quimioterapia versus a 4,24 meses para los pacientes del grupo de taxano-carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 8,38 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • No se encontró una relación significativa entre la expresión de EGFR, la mutación en EGFR, el número de copias de EGFR o las mutaciones en KRAS, y la SSP, la SG y la respuesta en los análisis específicos por tratamiento.[36]
    2. En el segundo ensayo se incluyó a 1125 pacientes sin tratamiento quimioterapéutico previo con CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR que recibieron tratamiento de quimioterapia con cisplatino-vinorelbina y cetuximab, o quimioterapia sola.[35]
      • El criterio primario de valoración del estudio, la SG, fue más prolongada para los pacientes tratados con cetuximab y quimioterapia (mediana de 11,3 meses versus 10,1 meses; CRIpara la muerte = 0,871; IC 95 %, 0,762–0,996]; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se observó un beneficio en la supervivencia; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes que no eran blancos o en los pacientes asiáticos. Solo la interacción entre el tratamiento y el origen étnico fue significativa (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso del cetuximab fue una erupción parecida al acné (grado 3, 10 %).
    3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor por la expresión EGFR o los regímenes quimioterapéuticos.
Necitumumab

Datos probatorios (necitumumab):

  1. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del anticuerpo dirigido contra el EGFR tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada de segunda generación, necitumumab, a la biquimioterapia antineoplásica con derivado de platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP de células escamosas y no escamosas en estadio avanzado.[37,38]
    1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058) se asignó al azar a 1093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSP también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los efectos adversos de grado 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
    2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111), se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP no escamosas a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[37]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes en el grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencia entre los grupos en términos de TRO o SSP.
      • Los efectos adversos graves y los efectos adversos de grados 3 y 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más numerosos en los pacientes del grupo de necitumumab; la incidencia de defunciones relacionadas con el tratamiento también fue más alta (5 vs. 3 %).
      • De acuerdo con estos resultados, el necitumumab no se recomienda como terapia combinada con quimioterapia de primera línea estándar para pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde luego de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino)

Una estrategia de tratamiento que ha sido ampliamente investigada en el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Entre las opciones de terapias de mantenimiento investigadas están las siguientes:

  • Continuar con el régimen quimioterapéutico combinado inicial.
  • Continuar con la quimioterapia de un solo fármaco.
  • Introducción de un fármaco nuevo como tratamiento de mantenimiento.

En múltiples ensayos aleatorizados, se evaluó la eficacia de continuar con la quimioterapia combinada citotóxica de primera línea luego después de 3 o 4 ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

  1. En ninguno de los ensayos de combinaciones citotóxicas continuas se encontró una ventaja significativa para la SG con duraciones adicionales o extendidas más allá de 4 ciclos. Para los pacientes de CPCNP no escamosas, en dos estudios se demostró una mejor SSP y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después del cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[39]
  2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSP o del tiempo transcurrido hasta la progresión con quimioterapia adicional.[40-42]
  3. No se notificó una mejora sostenida de la calidad de vida.[41,43,44]
  4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron mayores cuando se prolongó la quimioterapia.[43,44]

Estos datos indican que la SSP y la SG para pacientes de CPCNP no escamosas se pueden mejorar ya sea continuando con una quimioterapia eficaz que supere cuatro ciclos o mediante la iniciación inmediata de quimioterapia alternativa. Sin embargo, la mejora en la SSP se ve afectada por un aumento en los efectos secundarios, incluso los causados por la quimioterapia citotóxica adicional y la falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, las pruebas no sustentan la continuación de una quimioterapia combinada citotóxica hasta que la enfermedad progrese o el inicio de una quimioterapia distinta antes de que progrese la enfermedad. En conjunto, estos ensayos indican que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento en que la enfermedad progresa o luego de cuatro ciclos en aquellos pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y no se debe administrar durante más de 6 ciclos.[40,41,43,44] Para los pacientes de CPCNP no escamosas cuya enfermedad responde o se mantiene estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con derivados de platino, se deberá considerar la quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[39]

Datos probatorios (quimioterapia combinada con derivados de platino de primera línea seguida de pemetrexed):

  1. Los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) mostraron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar con derivados de platino de primera línea.[42,45]
    1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no progresaron durante 4 ciclos de quimioterapia con derivados de platino sin pemetrexed se asignaron al azar (proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la progresión de la enfermedad.[45]
      • Tanto el criterio de valoración primario de SSP y el criterio de valoración secundario de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa al añadir pemetrexed como mantenimiento (mediana SSP, 4,3 meses vs. 2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG = 13,4 meses vs. 10,6 meses; CRI, 0,79; 0,65–0,95, P = 0,012).
      • No se observó beneficio alguno en los pacientes con histología escamosa.
      • Un grado mayor de 3 para la toxicidad y descontinuación del tratamiento como resultado de los efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más altos en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente menos pacientes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] vs. 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un retraso significativo del empeoramiento del dolor y hemoptisis, tal como se evaluó mediante la Lung Cancer Symptom Scale.[46] Los resultados sobre la calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) del criterio de valoración primario de la calidad de vida, que consistió en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • En los ensayos, no se evaluó el pemetrexed de mantenimiento versus el pemetrexed en el momento de la progresión.
    2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP no escamosas sin progresión después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar para continuar con pemetrexed o placebo.[42]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio primario de valoración de la SSP (4,1 vs. 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[39,42][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (mantenimiento con erlotinib seguido de biquimioterapia con un derivado de platino).

  1. En un ensayo (NCT00556712) se informó sobre los resultados favorables con erlotinib de mantenimiento después de 4 ciclos de biquimioterapia con derivados de platino en pacientes con enfermedad estable.[47]
    1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin enfermedad progresiva, se asignaron al azar para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[47]
      • La mediana de SSP fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR, obtuvieron el beneficio más grande en cuanto a la SSP con el tratamiento de mantenimiento con erlotinib (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Aquellos pacientes con tumores que exhibían EGFR natural también obtuvieron mejoras significativas de la SSP (CRI, 0,78) y la SG (CRI, 0,77).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 217), la SSP (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231) y la SG (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041) se prolongaron significativamente con erlotinib.
      • En aquellos pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 30), la SG también mejoró con erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[48]
      • La inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ de EGFR, la mutación en KRAS y el estado de la duración de la repetición de secuencias simples en el intrón 1 de CA en EGFR no fue de utilidad pronóstica para la eficacia del erlotinib.[49] El estado de la mutación en KRAS fue un factor de pronóstico significativo para la SSP.[49][Grado de comprobación: 1iDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR

Determinados pacientes se pueden beneficiar de los ITC de EGFR en monoterapia. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP, a los que no se les administró quimioterapia y que exhibían mutaciones en EGFR, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

  1. En un ensayo aleatorizado multicéntrico en fase III, se comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados clínicamente en Asia oriental que tenían adenocarcinoma pulmonar avanzado y que nunca habían fumado o eran fumadores ocasionales.[50]
    1. En el estudio se alcanzó el objetivo principal que era demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSP (CRI de progresión o muerte = 0,74; IC 95 %, 0,65—0,85; P < 0,001).
    2. La mediana de SSP fue de 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel.[50][Grado de comprobación: 1iDiii].
    3. Después de descontinuar la quimioterapia y mientras se continuaba con el gefitinib, las curvas de la SSP se separaron de forma clara y favorecieron al gefitinib.
      • Las tasas de SSP a 12 meses fueron de 24,9 % con el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo de carboplatino y paclitaxel.
    4. En el ensayo, más de 90 % de los pacientes con mutaciones tenían del19 o mutaciones en el exón 21 L858R que han mostrado sensibilidad a los inhibidores de EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada entre los que recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36—0,64; P < 0,001), sin embargo, en el subgrupo de pacientes sin una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en aquellos que recibieron la combinación carboplatino y paclitaxel (CRI con gefitinib = 2,85; IC 95 %, 2,05–3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación en EGFR con respecto a la SSP (P < 0,001).[50]
    5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron el gefitinib y carboplatino con paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109), en los subgrupos que expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o en los que no expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento según la interacción de la mutación en EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de los pacientes que expresaban una mutación en EGFR y que se asignaron al azar al régimen de carboplatino y paclitaxel recibieron después ITC de EGFR. La SSP fue mucho más larga con el gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban un número alto de copias del gene EGFR y una mutación en EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero la SSP fue significativamente más breve para los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR sin una mutación en EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
  2. En dos ensayos japoneses de fase III se confirmó de forma prospectiva que los pacientes de CPCNP y mutaciones en EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG cuando se trataron con gefitinib.[51,52]
    1. En el primer ensayo, 230 pacientes de CPCNP metastásico y mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino y paclitaxel.[51]
      • En el análisis provisional interino planificado de los primeros 200 pacientes, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIpara la muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P< 0,001); esto produjo la terminación temprana del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSP significativamente más larga (10,8 vs. 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC, 0,22–0,41 P < 0,001).[51][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses para el grupo de gefitinib y de 23,6 meses para el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
    2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group llevó a cabo un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos con diagnóstico de CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaban mutaciones en EGFR (deleción del exón 19 o mutación puntual en L858R) y que no habían recibido quimioterapia.[52]
      • Los pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por 3 a 6 ciclos). El criterio de valoración primario fue la SSP.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y docetaxel, con una mediana de SSP de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 % de orden logarítmico, 0,336–0,710; P < 0,0001).[52][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

  1. En un ensayo sin anonimato y aleatorizado de fase III (NCT00874419) realizado en China, 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV confirmado histológicamente y mutación activadora en EGFR confirmada (es decir, deleción del exón 19 o el exón 21, o mutación puntual en L858R) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaron progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta completar 4 ciclos de gemcitabina y carboplatino.[53]
    • La mediana de SSP fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib, que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[53][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron de forma aleatorizada para recibir erlotinib o quimioterapia con derivados de platino.[54] El criterio primario de valoración fue la SSP.
    • En un análisis provisional de los primeros 153 pacientes, la SSP en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[55][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y mutaciones confirmadas en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron sometidos a exámenes de detección, y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, ya fuera 40 mg diarios de afatinib oral, un ITC irreversible del EGFR/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) diario o hasta un máximo de 6 ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[56]
    1. El criterio primario de valoración fue la SSP. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y pemetrexed; con una mediana de SSP de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[56][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. La evaluación de la SG fue un criterio de valoración secundario y se notificó de manera separada.[57] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
      • En los pacientes que albergan mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación en EGFR del19 (mediana de SG, 33,3 meses vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,015), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 meses vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación en EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con positividad para una mutación en EGFR.[57][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes de Asia oriental con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones confirmadas en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib, o gemcitabina y cisplatino diarios hasta un máximo de 6 ciclos como tratamiento de primera línea.[58]
    1. El criterio primario de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina y cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. La evaluación de la SG fue un criterio de valoración prespecificado secundario y se notificó de manera separada.[57] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis prespecificado por subgrupos se demostró una ventaja de supervivencia con el afatinib comparado con la quimioterapia en los pacientes con tumores que albergan la mutación en EGFR del19 (mediana de SG, 31,4 meses vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44–0,94; P = 0,023), pero no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamientos en los pacientes con tumores que albergan la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 meses vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81–1,83; P = 0,34).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja de supervivencia significativa en comparación con la quimioterapia en los pacientes con CPCNP que alberga la mutación en EGFR del19, pero no en los pacientes que tienen las mutaciones EGFR L858R o en la población general de pacientes con una mutación en EGFR.[57][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día o la combinación de pemetrexed y cisplatino o carboplatino hasta por 6 ciclos.[59] En el momento de la progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran a recibir crizotinib; posteriormente, 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSP.
    • El estudio cumplió con este criterio y demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSP (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[60][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

  1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 376 pacientes de CPCNP no escamoso con reordenamiento de ALK y en estadio IIIB/IV, recibieron 750 mg diarios de ceritinib oral o quimioterapia con derivados de platino (cisplatino, o carboplatino y pemetrexed) cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de mantenimiento con pemetrexed.[61] El criterio primario de valoración fue la SSP y se permitió que los pacientes pasaran del grupo de quimioterapia al grupo de ceritinib cuando se documentó la progresión.
    • La mediana de SSP, evaluada mediante una revisión independiente enmascarada, fue de 16,6 meses en el grupo de ceritinib y de 8,1 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,42–0,73; P < 0,00001).
    • La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de ceritinib y fue de 26,2 meses en el de quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,50–1,08; P = 0,056).[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes de CPCNP.[62]

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En una cohorte ampliada de un estudio de fase I, 50 pacientes con CPCNP en estadio avanzado que presentaban un reordenamiento de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día.[63] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) todavía no se habían tratado por enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a un tratamiento y 22 pacientes (44 %) se habían sometido antes a más de un tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
    • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Seis por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta completa, 66 % una respuesta parcial y 18 % exhibieron enfermedad estable como su mejor respuesta.
    • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). La duración calculada de la respuesta fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[63][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP en estadio avanzado con reordenamientos de ROS1, independientemente de la cantidad de terapias sistémicas recibidas antes.

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01336634), sin aleatorización ni enmascaramiento, 36 pacientes de CPCNP metastásico sin tratamiento previo y con mutaciones BRAFV600E se trataron con 150 mg 2 veces por día de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y 2 mg diarios de trametinib (un inhibidor de MEK).[64] Las mutaciones BRAFV600E se identificaron mediante el Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific). El criterio primario de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
    • La tasa de respuesta general fue de 64 % (IC 95 %, 46–79). De los pacientes, 6 % tuvieron una respuesta completa y 58 % una respuesta parcial.
    • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 10,9 meses (IC 95 %, 7,0–16,6 meses). La mediana calculada del tiempo de duración de la respuesta fue de 10,4 meses (IC 95 %, 8,3–17,9). En el momento del valor de corte de los datos, 47 % de los pacientes habían muerto y la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 12,3–no calculable).
    • De los pacientes, 69 % presentaron por lo menos 1 efecto adverso de grados 3 o 4, siendo los más comunes fiebre, aumento de la alanina aminotransferasa, hipertensión o vómitos. Los efectos adversos determinaron la interrupción permanente de la dosis en 22 % de los pacientes, la interrupción o el aplazamiento de la dosis en 75 % de los pacientes, y la reducción de la dosis en 39 % de los pacientes.[64][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes de CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba aceptada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Inhibidor del punto de control inmunitario para el cáncer de pulmón de células no pequeñas que expresa PD-L1

Pembrolizumab

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control coinmunitario del PD-1 expresado en las células tumorales y las células inmunitarias infiltrantes a y sus ligandos, PD-L1 and PD-L2.[65]

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. En un estudio de fase III sin anonimato (KEYNOTE-024), se asignó al azar a 305 pacientes de CPCNP en estadio avanzado sin tratamiento previo con expresión de PD-L1 en 50 % o más de las células tumorales y sin mutaciones sensibilizadoras en EGFR o translocaciones de ALK a recibir pembrolizumab intravenoso (200 mg cada 3 semanas durante 35 ciclos) o a someterse a quimioterapia con derivados de platino (4–6 ciclos, a elección del investigador; se permitió la administración de mantenimiento con pemetrexed para tumores no escamosos).[65] El criterio principal de valoración fue la SSP.
    1. La expresión de PD-L1 se evaluó centralmente mediante inmunohistoquímica del PD-L1 con el ensayo 22C3 pharmDx (Dako North America). Se encontró una expresión tumoral de PD-L1 de 50 % o más en 30,2 % de las 1653 muestras de los pacientes examinados.
    2. El pembrolizumab logró una mejora significativa en la mediana de la SSP (10,3 vs. 6,0 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,37–0,68; P < 0,001). La tasa de respuesta general (44,8 vs. 27,8 %), la mediana de duración de la respuesta (no alcanzada, [intervalo 1,9+–14,5+ meses] vs. 6,3 meses [intervalo, 2,1+–12,6+ meses]), y la tasa calculada de SG a los 6 meses (80,2 vs. 72,4 %; CRI, 0,60; IC 95 %, 0,41–0,89; P = 0,005) fueron todas más altas con pembrolizumab que con quimioterapia.
    3. Los efectos adversos (de cualquier grado) fueron menos frecuentes con pembrolizumab que con quimioterapia (73,4 vs. 90,0 %).
      • Se presentaron efectos adversos de grados 3–5 en 26,6 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 53,3 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos relacionados con el sistema inmunitario de grados 3 o 4 se presentaron en 9,7 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos relacionados con el sistema inmunitario de grados 3 o 4 vinculados con el pembrolizumab fueron reacciones cutáneas graves (3,9 %), neumonitis (2,6 %) y colitis (1,3 %).
      • No se presentaron efectos relacionados con el sistema inmunitario de grado 5.
    4. El tratamiento con pembrolizumab permitió demostrar una mejora significativa de la SSP, la SG y la duración de la respuesta, con efectos adversos menos frecuentes comparado con el tratamiento con quimioterapia.[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]

El pembrolizumab recibió la aprobación como terapia de primera línea para pacientes de CPCNP cuyos tumores expresan PD-L1 (≥50 % de coloración según lo determine una prueba aprobada por la FDA). Los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK se deberán someter a terapias para la progresión de la enfermedad aprobadas por la FDA antes de recibir pembrolizumab (consultar la ficha técnica para pembrolizumab emitida por la FDA).

Terapias locales y consideraciones especiales

Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)

La radioterapia puede ser eficaz en la paliación de los pacientes sintomáticos con compromiso local del CPCNP que tengan cualquiera de las siguientes manifestaciones:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos se usaron la terapia láser endobronquial o la braquiterapia para aliviar lesiones obstructivas proximales.[18]

Radioterapia de haz externo (sobre todo para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral)

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Aunque diferentes regímenes multifraccionados parecen proporcionar un alivio similar de los síntomas,[66-71] la radiación de fracción simple tal vez sea insuficiente para aliviar los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[19][Grado de comprobación: 1iiC] Se dispone de datos probatorios sobre un aumento modesto de la supervivencia en pacientes con un buen EF a quienes se les administra radioterapia de dosis altas.[21,72][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos observados muy de cerca, a menudo se puede diferir apropiadamente el tratamiento hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor progresivo.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de braquiterapia endobronquial con alta tasa de dosis (HDREB) sola o con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[73]
    • Para los pacientes sin tratamiento previo, se logró una mejor paliación general de los síntomas y se necesitaron menos tratamientos mediante RHE sola.[73][Grado de comparación: 1iiC]
    • La HDREB proporcionó paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante anteriormente tratados con RHE, cuando fue técnicamente factible.
Tratamiento de un segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico inicialmente tratado con resección. El pulmón es con frecuencia el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cánceres primarios de pulmón. Puede ser difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. Algunos estudios han indicado que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de la resección de éste, algunos pacientes logran una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario se controló, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[74,75]

Tratamiento de metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan al inicio una metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión de un tumor primario de CPCNP y que no muestran indicios de tumor extracraneal pueden alcanzar una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[76,77] Las metástasis encefálicas no resecables en esta situación pueden tratarse con radiocirugía estereotáctica.[78]

Aproximadamente 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia postoperatoria presentarán recidiva del cáncer en el encéfalo, y algunos de estos pacientes serán aptos para recibir tratamiento adicional.[79] En tales pacientes seleccionados que tienen buen EF y que no tienen metástasis progresivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[78,79] Para la mayoría de los pacientes, se puede considerar la radioterapia adicional; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[80][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante es la siguiente:

  • Se puede considerar la participación en un ensayo clínico como terapia de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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  72. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
  73. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
  74. Salerno TA, Munro DD, Blundell PE, et al.: Second primary bronchogenic carcinoma: life-table analysis of surgical treatment. Ann Thorac Surg 27 (1): 3-6, 1979. [PUBMED Abstract]
  75. Yellin A, Hill LR, Benfield JR: Bronchogenic carcinoma associated with upper aerodigestive cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 91 (5): 674-83, 1986. [PUBMED Abstract]
  76. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al.: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322 (8): 494-500, 1990. [PUBMED Abstract]
  77. Mandell L, Hilaris B, Sullivan M, et al.: The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 58 (3): 641-9, 1986. [PUBMED Abstract]
  78. Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, et al.: The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 8 (4): 576-82, 1990. [PUBMED Abstract]
  79. Arbit E, Wroński M, Burt M, et al.: The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 76 (5): 765-73, 1995. [PUBMED Abstract]
  80. Hazuka MB, Kinzie JJ: Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2): 433-7, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante son las siguientes:

Quimioterapia

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría de la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[1][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios en los que se ha examinado la respuesta sintomática, se informó que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[2,3] A los pacientes bien informados con buen estado funcional (EF) y recidiva sintomática se les puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con derivados de platino para la paliación de los síntomas. El tratamiento de segunda línea se puede considerar para los pacientes que recayeron después de la quimioterapia con derivados de platino.

Docetaxel

Datos probatorios (docetaxel):

  1. En dos estudios se observó una mejoría en la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación con la vinorelbina, ifosfamida, o mejor cuidado de apoyo;[4,5] sin embargo, no se han definido bien los criterios apropiado para la selección de pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[6]
  2. Se dio a conocer un metanálisis de 5 ensayos con 865 pacientes en los que se evaluó la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado 1 vez por semana o cada 3 semanas.[7] En este análisis, se observó lo siguiente:
    • La mediana de supervivencia fue de 27,4 semanas en los pacientes tratados cada 3 semanas y de 26,1 semanas para los pacientes tratados semanalmente (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
    • Con el docetaxel semanal se presentó una neutropenia significativamente menos grave y neutropenia febril (P < 0,001 para ambos); sin embargo, no se observaron diferencias significativas en cuanto a la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.
Docetaxel y ramucirumab

Datos probatorios (docetaxel y ramucirumab):

  1. En un ensayo controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, se asignó al azar a 1253 pacientes con EF del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, cuya enfermedad progresó después de la quimioterapia de primera línea a recibir docetaxel y placebo, o docetaxel y ramucirumab.[8][Grado de comprobación: 1iiA] El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 que se dirige al dominio extracelular del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2. El criterio primario de valoración del estudio fue la supervivencia general (SG), con criterios secundarios de valoración de supervivencia sin progresión (SSP) y tasa de respuesta objetiva (TRO). En el estudio se inscribió a pacientes de CPCNP no escamosas o escamosas; sin embargo, se excluyó a pacientes con hipertensión precariamente controlada, perforación o fístula gastrointestinal, episodio tromboembólico dentro de los 6 meses (anterior a la asignación aleatoria), hemoptisis macroscópica dentro de los 2 meses o hemorragia gastrointestinal de grados 3 a 4 dentro de los 3 meses. Además, no se incluyeron en el ensayo pacientes con tumores que afectaran vasos sanguíneos principales o con cavidades intratumorales.
    • La adición del ramucirumab al docetaxel comparada con placebo y docetaxel condujo a un aumento de la mediana de SG (10,5 vs. 9,1 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,86; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,75–0,98), TRO (23 vs. 14 %), y SSP (4,5 vs. 3 meses). La mejora de la SG con la adición de ramucirumab fue constante entre los subgrupos tanto de características histológicas escamosas como no escamosas.
    • Se presentaron efectos adversos de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento en 79 % de los pacientes que recibieron docetaxel y ramucirumab en comparación con 71 % de los pacientes que recibieron docetaxel y placebo. Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la adición de ramucirumab al docetaxel fueron neutropenia febril, fatiga e hipertensión. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias de grado 3 a 4 entre los grupos.
    • A partir de este estudio, la adición de ramucirumab a la quimioterapia con docetaxel se puede considerar para pacientes de CPCNP en estadio avanzado con buen EF que presentan enfermedad progresiva después de la quimioterapia de primera línea.
Pemetrexed

Datos probatorios (pemetrexed):

  1. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para demostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se observó que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la SSP o la SG.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante hacer notar que los pacientes con tipo histológico escamoso se beneficiaron del docetaxel y aquellos con tipo histológico no escamoso parecieron beneficiarse más del pemetrexed.[10]

Terapia dirigida al EGFR

Terapia dirigida al EGFR luego de la quimioterapia de primera línea
Erlotinib

Datos probatorios (Erlotinib):

  1. En dos ensayos aleatorizados controlados con placebo, se indicó que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo,[11,12] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed.[13]
    1. El ensayo de erlotinib versus el mejor cuidado de apoyo incluyó a 731 pacientes, 49 % habían sido tratados con dos regímenes de quimioterapia previos y 93 % con quimioterapia de derivados de platino.
      • La SG fue de 6,7 en los que recibieron dos regímenes de quimioterapia previos y de 4,7 meses en quienes recibieron quimioterapia con derivados de platino. El CRI fue de 0,70 (P < 0,001) a favor del erlotinib.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. En el ensayo (NCT00556322) diseñado para demostrar la superioridad del erlotinib versus la quimioterapia estándar de segunda línea después de la progresión de la enfermedad con la terapia combinada con derivado de platino de primera línea, se asignó al azar a 424 pacientes.
      • No hubo diferencia en el criterio primario de valoración de la SG (mediana de SG, 5,3 vs. 5,5 años; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,78–1,19).[13][Grado de comprobación: 1iiA]
Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III en el que se evaluó el gefitinib versus un placebo en 1692 pacientes de CPCNP previamente tratado, se observó lo siguiente:
    • El gefitinib no mejora la SG.
    • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89, IC 95%, 0,77–1,02; P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 vs. 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03; P = 0,089).
    • Los análisis preplanificados de subgrupos mostraron una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo con placebo para los pacientes que nunca fumaron (n = 375; IC 95 %, 0,67 [0,49–0,92]; P = 0,012; mediana de supervivencia de 8,9 vs. 6,1 meses) y para los pacientes de origen asiático (n = 342; IC 95 %, 0,66 [0,48–0,91]; P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 meses vs. 5,5 meses).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo aleatorizado numeroso, se comparó gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que se habían sometido a tratamiento previo con quimioterapia con derivados de platino.[15] El objetivo principal fue comparar la SG entre los grupos mediante análisis coprimarios a fin de evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y la superioridad en pacientes con un número alto de copias del gen EGFR en la población por intensión de tratar. Los 1466 pacientes que se asignaron al azar para recibir gefitinib (250 mg diarios por vía oral; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 IV cada 3 semanas; n = 733).
    • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con el docetaxel se confirmó para la SG (CRI, 1,020; IC 95 %, 0,905–1,150). Sin embargo, no se demostró la superioridad del gefitinib en pacientes con números altos de copias del gen EGFR (85 vs. 89 pacientes) (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,78–1,51; P = 0,62).
    • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea o acné (49 vs. 10 %) y diarrea (35 vs. 25 %). En el grupo de docetaxel, neutropenia (5 vs. 74 %), astenia (25 vs. 47 %) y alopecia (3 vs. 36 %).
    • En este ensayo se estableció una supervivencia sin inferioridad de los pacientes tratados con gefitinib en comparación con el docetaxel, lo que indicó que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado previamente tratados.

Las TRO al erlotinib y el gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes del este de Asia que tienen adenocarcinoma y carcinoma bronquioloalveolar.[16-22] Las respuestas quizás se relacionen con mutaciones sensibilizadoras en el dominio de la tirosina cinasa del EGFR [17-19,21,22] y con la ausencia de mutaciones en K-RAS.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio de la supervivencia es mayor en los pacientes con expresión proteica de EGFR detectada por inmunohistoquímica o un mayor número de copias del gen EGFR detectadas por hibridación fluorescente in situ,[21,22] pero se ha cuestionado la utilidad clínica de estudiar el EGFR por inmunohistoquímica.[23]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

  1. El afatinib, un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB, se comparó con el erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado. En un ensayo de fase III, aleatorizado y controlado (LUX-Lung 8 [NCT01523587]), los pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio IIIB/IV y con enfermedad progresiva después de la quimioterapia con derivados de platino, se asignaron al azar en una proporción 1:1 para recibir afatinib (398 pacientes, 40 mg orales diarios) o erlotinib (397 pacientes, 150 mg orales diarios).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii]. El criterio primario de valoración fue la SSP. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG y la tasa de respuesta.
    • Después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la SSP fue de 2,4 versus 1,9 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,68–1,00).
    • Después de una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la mediana de SG fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (7,9 meses vs. 6,8 meses; CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,95; P = 0,007). La supervivencia a los 6 meses (63,6 % vs. 54,6 %; P = 0,009), 12 meses (36,4 % vs. 28,2 %; P = 0,015) y 18 meses (22 % vs. 14,4 %; P = 0,013) fueros significativamente mejores en los pacientes que recibieron afatinib.
    • No se presentaron diferencias significativas en la tasa de respuesta entre los dos grupos (6 % vs. 3 %; P = 0,551).
    • La frecuencia de efectos adversos fue similar entre los dos grupos, 57 % de los pacientes presentó un índice de efectos adversos de grado 3 o mayor. La diarrea y la estomatitis relacionadas con el tratamiento de grado 3 fueron más comunes en el grupo de afatinib; no obstante, la erupción o el acné de grado 3 fueron más comunes en los pacientes que recibieron erlotinib.
    • El afatinib, en comparación con el erlotinib, representa otra opción para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPCNP escamosas en estadio IV.
Terapia dirigida al EGFR para mutaciones EGFR T790M adquiridas luego de la terapia dirigida al EGFR previa
Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

  1. En un estudio de fase III (AURA 3 [NCT02151981]) sin anonimato, se estudió el osimertinib en pacientes de CPCNP con mutaciones sensibilizantes en EGFR cuya enfermedad progresó después de recibir inhibidores de EGFR como terapia de primera línea y que tenían la mutación resistente EGFR T790M determinada mediante el Cobas® EGFR Mutation Test.[25] En el ensayo, se asignó al azar a 419 pacientes (en una proporción 2:1) para recibir 80 mg orales diarios de osimertinib o pemetrexed con carboplatino, o cisplatino IV cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos; se permitió que el grupo de quimioterapia recibiera pemetrexed de mantenimiento. El criterio primario de valoración fue la SSP.
    • El osimertinib fue superior a la quimioterapia para prolongar la mediana de SSP (10,1 vs. 4,4 meses; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
    • La TRO fue de 71 % con osimertinib versus 31 % con terapia con derivados de platino (oportunidad relativa para la respuesta objetiva, 5,39; IV 95 %, 3,47–8,48; P < 0,001).
    • Entre los 144 pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), la mediana de duración de la SSP fue de 8,5 meses con osimertinib versus 4,2 meses con terapia con derivados de platino (CRI, 0,32; IC 95 %, 0,21–0,49).
    • Los efectos adversos de grado 3 o más se presentaron en 23 % de los pacientes tratados con osimertinib versus 47 % de los pacientes tratados con derivados de platino.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK

Inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a TK1 luego de la quimioterapia de primera línea
Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En un estudio (NCT00585195) en el que se realizaron exámenes para detectar reordenamientos de ALK en pacientes de CPCNP, se identificó a 82 pacientes con enfermedad avanzada que expresaba ALK que se inscribieron en un ensayo clínico que fue un estudio ampliado de cohorte realizado después del aumento de la dosis de la fase I, se estableció una dosis recomendada del inhibidor dual de crizotinib y un inhibidor de ALK de 250 mg, 2 veces por día en ciclos de 28 días.[26] La mayoría de pacientes recibieron tratamiento previo.
    • Con una media de duración de tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57 % (47 de los 82 pacientes, con 46 respuestas parciales confirmadas y 1 respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33 %) presentaban enfermedad estable.[26][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • La probabilidad calculada de SSP a 6 meses fue de 72 %.
    • La SG a 1 año fue de 74 % (IC 95 %, 63–82), y la SG a 2 años fue de 54 % (40–66).
    • La supervivencia en 30 pacientes con expresión de ALK, a los que se les administró crizotinib en el entorno de segunda o tercera línea, fue significativamente más larga que en 23 controles con expresión de ALK, identificados en una cohorte diferente a la que se le administró cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [IC 95 %, 14 meses–no alcanzada] vs. 6 meses [IC 95 %, 4–17]; SG a 1 año, 70 % [IC 95 %, 50–83] vs. 44 % [IC 95 %, 23–64] y SG a 2 años, 55 % [33–72] vs. 12 % [2–30]; CRI, 0,36; IC 95 %, 0,17–0,75; P = 0,004).[27][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • Los efectos tóxicos comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales (leves) de grado 1 o 2.
    • Los pacientes con reordenamientos de ALK tendieron a ser más jóvenes que aquellos sin reordenamientos; la mayoría de los pacientes tuvieron escasa o ninguna exposición al tabaco y presentaban adenocarcinomas.
  2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato, 347 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK y que se habían sometido antes a un régimen de quimioterapia con derivados de platino, recibieron crizotinib (250 mg oral dos veces por día) o quimioterapia (pemetrexed 500 mg/m2, si nunca habían recibido pemetrexed, o docetaxel 75mg/m2 IV cada 21 días).[28]
    • El criterio primario de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en favor del crizotinib (7,7 vs. 3,0 meses, P < 0,001).[28][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • La SG, el criterio secundario de valoración, no fue significativamente diferente, pero hubo un cruce importante de pacientes en el diseño.
Inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de la terapia previa con inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a ALK
Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

  1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de un solo grupo, se inscribió a 163 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que expresaba translocación de ALK, y cuya enfermedad progresó mientras recibían crizotinib o no lo toleraron.[29]
    • El criterio primario de valoración fue la TRO, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.0) con un criterio secundario de valoración de duración de la respuesta (DR). La TRO medida mediante una revisión independiente con enmascaramiento fue de 43,6 % (IC 95 %, 36–52) y la mediana de DR fue de 7,1 meses (intervalo, 5,6–no calculable).[29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Es de destacar que 38 % de los pacientes necesitaron una modificación de la dosis debido a efectos tóxicos gastrointestinales; se presentó un aumento de la alanina-transaminasa hasta más de 5 veces del límite normal superior en 27 % de los pacientes.
Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

  1. En un ensayo de fase II (NCT01871805) sin anonimato, se inscribió a 87 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV con translocación de ALK cuya enfermedad había progresado después del tratamiento con crizotinib.[30]
    • El criterio primario de valoración fue la respuesta objetiva de acuerdo con RECIST (version 1.1). En el momento del análisis del criterio primario de valoración de este estudio en marcha, 48 % de los pacientes (IC 95 %, 36–60) exhibían una respuesta parcial confirmada y 32 % presentaban enfermedad estable según una revisión independiente. La mediana de DR fue de 13,5 meses (IC 95 %, 6,7–no calculable). La mediana de SSP calculada fue de 8,1 meses (IC 95 %, 6,2–12,6).[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Dieciséis pacientes tenían enfermedad cuantificable en el SNC al inicio, de los cuales 11 habían recibido antes radioterapia. La TRO en el SNC fue de 75 % (IC 95 %, 48–93); 25 % lograron una respuesta completa y 50 % lograron una respuesta parcial.
    • Los efectos secundarios más comunes tuvieron una gravedad de grados 1 o 2; los efectos adversos más frecuentes, que se presentaron en 23 a 36 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga, mialgia y edema periférico. Se necesitó interrumpir las dosis en 36 % de los pacientes y se redujeron las dosis a 16 % de los pacientes.
  2. En un segundo ensayo de fase II sin anonimato, se inscribió a 138 pacientes de cáncer de pulmón en estadio IIIB/IV con expresión de ALK cuya enfermedad progresó con crizotinib.[31]
    • El criterio principal de valoración fue la TRO evaluada por una revisión central independiente. La TRO fue de 50 % (IC 95 %, 41–59). La mediana de DR fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,6–no alcanzada). La mediana de SSP fue de 8,9 meses (IC 95 %, 5,6–11,3).[31][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • La TRO en el SNC de 35 pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 57 % (IC 95 %, 39–74).
    • Los efectos adversos comunes, que fueron mayormente de grados 1 o 2 y que se presentaron en 25 a 33 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga y edema periférico.
Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

  1. En un ensayo de fase II sin anonimato (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112, 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión con 90 mg diarios (n = 110).[32]
    • El criterio primario de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • En el momento del valor de corte de los datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[32][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones mensurables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
    • Los efectos adversos comunes, que en su mayor parte fueron de grados 1 o 2 y que se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron dosis más alta fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 % ≥ a >3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento de la dosis a 180 mg. Estos efectos incluyeron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
    • La dosis de brigatinib aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) es de 90 mg diarios administrados durante 7 días; si se tolera, la dosis se aumenta a 180 mg diarios.

Terapia dirigida a ROS1

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[33]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan reordenamientos de ROS1 independientemente de la cantidad de terapias sistémicas recibidas antes.

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamiento de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces por día.[34] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado antes por enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a tratamiento previo y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento previo. El criterio primario de valoración fue la tasa de respuesta.
    • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Seis por ciento de los pacientes tuvieron una respuesta completa, 66 % tuvieron una respuesta parcial y 18 % presentaron enfermedad estable como su mejor respuesta.
    • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). La DR calculada fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. En un estudio multicéntrico de fase II, sin aleatorización y sin anonimato (NCT01336634), 57 pacientes con progresión después de por lo menos 1 a 3 regímenes previos con derivados de platino por CPCNP metastásico y mutaciones BRAFV600E, se trataron con 150 mg dos veces por día de dabrafenib (un inhibidor de BRAF) y 2 mg diarios de trametinib (un inhibidor de MEK).[35] Las mutaciones BRAFV600E se verificaron mediante pruebas locales. El criterio primario de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
    • La tasa de respuesta general fue de 63,2 % (IC 95 %, 49,3–75,6), determinada de modo independiente por el investigador y mediante evaluaciones realizadas por un comité de revisión independiente. Hubo 2 de 36 respuestas completas evaluadas por el investigador; el comité de revisión independiente consideró que todas las respuestas fueron parciales.
    • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 9,7 meses (IC 95 %, 6,9–19,6 meses). La mediana de DR calculada fue de 9,0 meses (IC 95 %, 6,9–18,3). Los datos de SG son inmaduros.
    • De los pacientes, 49 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grados 3 o 4; los más comunes fueron neutropenia, hiponatremia y anemia.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para pacientes de CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba aprobada por la FDA.

Inmunoterapia

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe el punto de control coinmunitario de muerte programada 1 (PD-1) que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes.[36,37] El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio PD-1, que se expresa en las células tumorales, y en las células inmunitarias infiltrantes y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[38] El atezolizumab es un anticuerpo que bloquea PD-L1.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

  1. En dos ensayos clínicos de fase III, uno llevado a cabo con pacientes de CPCNP escamosas tratados anteriormente con derivados de platino y el otro llevado a cabo con pacientes de CPCNP no escamosas, se demostró una mejora significativa de la SG con nivolumab en comparación con el tratamiento estándar previo de quimioterapia con docetaxel.[36,37][Grado de comprobación: 1iiA] Además, las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 en ambos ensayos fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel. Se debe notar que todos los pacientes inscritos en estudios de fase III de nivolumab tenían un EF de 0 o 1 según el ECOG; se excluyó de la inscripción a los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o aquellos sometidos a inmunodepresión sistémica.
    1. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó a 272 pacientes con CPCNP de células escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía derivados de platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[36] El criterio primario de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con nivolumab, se demostró una mejora importante de la mediana de SG en comparación con docetaxel (9,2 vs. 6 meses; P < 0,001). Además, tanto la TRO (20 vs. 9 %; P = 0,008) como la mediana de SSP (de 3,5 vs. 2,8 meses; P < 0,001) favorecieron al nivolumab.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los grados, 58 % para nivolumab vs. 86 % para docetaxel; grados 3–4, 7 % para nivolumab vs. 55 % para docetaxel).
    2. En un ensayo aleatorizado de fase III sin anonimato, se asignó al azar a 582 pacientes de CPCNP no escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia que contenía derivados de platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[37] Se permitió la participación de pacientes que se habían sometido antes a quimioterapia de mantenimiento después de la quimioterapia antineoplásica de primera línea; se permitió que los pacientes con mutaciones en EGFR o translocaciones de ALK se sometieran a un régimen adicional de tratamiento con un ITC. El criterio primario de valoración de este estudio fue la SG.
      • Con la administración de nivolumab, se demostró una mejora importante en la mediana de SG de los pacientes en comparación con el docetaxel (12,2 vs. 9,4 meses; CRI, 0,73; IC, 0,59–0,89; P = 0,002). En este estudio, la TRO (19 vs. 12 %; P = 0,02), pero no la mediana de SSP (2,3 meses para nivolumab vs. 4,2 meses para docetaxel) favoreció el nivolumab. La mediana de DR de los pacientes fue de 17,2 meses para nivolumab y de 5,6 meses para docetaxel.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab que con docetaxel (todos los grados, 69 % para nivolumab vs. 88 % para docetaxel; grados 3–4, 10 % para nivolumab vs. 54 % para docetaxel).

En la actualidad, nivolumab se considera un fármaco de terapia estándar de segunda línea para pacientes de CPCNP metastásico con progresión o para administrar después de la quimioterapia con derivados de platino de primera línea; se relaciona con mejor supervivencia y tasas más bajas de efectos tóxicos que el docetaxel. Sin embargo, hasta la fecha no participaron en ensayos clínicos pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, enfermedad pulmonar intersticial o con EF del ECOG superior a 1. Los pacientes con afecciones autoinmunitarias no se pueden tratar con nivolumab. Es necesaria una vigilancia estricta de todos los pacientes para detectar efectos tóxicos autoinmunitarios del tratamiento. En la ficha técnica de nivolumab (en inglés) de la FDA se presentan algoritmos específicos para el tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunitarios.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. En un estudio de fase I con múltiples cohortes ampliadas, el pembrolizumab demostró actividad importante con respecto a la tasa y la DR.[38][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • En el estudio, 495 pacientes recibieron pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes planes de tratamiento. Los criterios clave de exclusión fueron la enfermedad autoinmunitaria, antecedentes de neumonía, necesidad de administrar tratamiento inmunodepresor sistémico y EF superior a 1. La TRO fue de 19,4 % (IC 95 %, 16,0–23,2), que incluyó una tasa de respuesta de 18,0 % (IC 95 %, 14,4–22,2) en 394 pacientes tratados previamente y de 24,8 % (IC 95 %, 16,7–34,3) en 101 pacientes sin tratamiento previo. La mediana de SSP fue de 3,7 meses (IC 95 %, 2,9–4,1) para todos los pacientes, de 3,0 meses (IC 95 %, 2,2–4,0) para pacientes tratados previamente y de 6,0 meses (IC 95 %, 4,1–8,6) para los pacientes sin tratamiento previo. La mediana de DR fue de 12,5 meses (intervalo, 1,0–23,3 meses) en todos los pacientes.
    • En el estudio se evaluó la eficacia del pembrolizumab en pacientes con grados altos de PD-L1, evaluados mediante el clon 22C3 del anticuerpo anti-PD-L1. Utilizando el valor de corte de tinción membranosa en más de 50 % de las células tumorales de un grupo de validación de 73 pacientes, la tasa de respuesta fue de 45,2 % (IC 95 %, 33,5–57,3) y la mediana de SSP en este grupo fue de 6,3 meses (IC 95 %, 2,9–12,5). No se alcanzó la mediana de SG en el momento de la publicación.
    • La prevalencia calculada de PD-L1 mediante tinción tumoral de 1143 pacientes sometidos a detección, de los cuales 824 tuvieron muestras que se podían evaluar, es como sigue: 23,2 % tenían 50 %, o más células tumorales con tinción; 37,6 % tenían entre 1 y 49 % de células tumorales con tinción y 39,2 % tenían menos de 1 % de células tumorales con tinción.
    • Los efectos adversos más comunes fueron fatiga, prurito y pérdida de apetito. Se notificó que los efectos adversos de grados 3 y más altos notificados afectaron a 9,5 % de los pacientes. Los efectos adversos inflamatorios y mediados por procesos inmunitarios que se presentaron en más de 2 % de los pacientes fueron reacciones relacionadas con la infusión (3,0 %), hipotiroidismo (6,9 %) y neumonía (3,6 %).
  2. En un ensayo clínico aleatorizado de fase II/III, los pacientes de CPCNP con expresión de PD-L1 en al menos 1 % de las células tumorales previamente tratados se asignaron al azar (1:1:1) para recibir pembrolizumab (2 mg/kg), pembrolizumab (10 mg/kg) o docetaxel (75 mg/m2) cada 3 semanas.[39][Grado de comprobación: 1iiA] Los criterios primarios de valoración fueron la SG y la SSP en la población total y en los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de las células tumorales. En este estudio se inscribió a 1034 pacientes y se los asignó a fármacos de la siguiente forma: 345 a pembrolizumab (2 mg/kg); 346 a pembrolizumab (10 mg/kg); y 343 a docetaxel.
    • En la población total, la mediana de SG fue de 10,4 meses con pembrolizumab (2 mg/kg), 12,7 meses con pembrolizumab (10 mg/kg) y 8,5 meses con docetaxel. La SG fue bastante más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI 0,71; IC 95 %, 0,58–0,88; P = 0,0008), y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI, 0,61; IC, 0,49–0,75; P < 0,0001).
    • En la población total, la SSP no fue prolongada en los grupos de pembrolizumab en comparación con el grupo de docetaxel.
    • Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SG fue bastante más prolongada con pembrolizumab (2 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 14,9 meses vs. 8,2 meses; CRI 0,54, IC 95 %, 0,38–0,77; P = 0,0002) y con pembrolizumab (10 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 17,3 meses vs. 8,2 meses; CRI, 0,50; IC, 0,36–0,70; P < 0,0001).
    • En el grupo de pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SSP fue bastante más prolongada con pembrolizumab (2 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 5,0 meses vs. 4,1 meses; CRI 0,59; IC 95 %, 0,44–0,78; P = 0,0001) y con pembrolizumab (10 mg/kg) que con docetaxel (mediana de 5,2 meses vs. 4,1 meses; CRI, 0,59; IC, 0,45–0,78; P < 0,0001).
    • Los efectos adversos de grados 3 a 5 relacionados con el tratamiento fueron menos comunes con pembrolizumab que con docetaxel (43 [13 %] de los 339 pacientes que recibieron pembrolizumab (2 mg/kg), 55 [16 %] de los 343 pacientes que recibieron pembrolizumab (10 mg/kg) y 109 [35 %] de los 309 pacientes que recibieron docetaxel).

El pembrolizumab recibió aprobación acelerada como sustancia terapéutica de segunda línea para pacientes de CPCNP con tumores que expresan PD-L1 (>50 % de tinción como lo determina una prueba aprobada por la FDA) con progresión de la enfermedad o luego de la quimioterapia de primera línea. Los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA antes de recibir pembrolizumab (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Atezolizumab

Datos probatorios (atezolizumab):

  1. En dos ensayos clínicos internacionales, aleatorizados y sin anonimato (OAK [NCT02008227] y POPLAR [NCT01903993]), se demostró la eficacia y la inocuidad de su uso en 1137 pacientes de CPCNP que antes recibieron quimioterapia con derivados de platino.[40,41][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el docetaxel, el tratamiento con atezolizumab en la población de pacientes prevista produjo mejores tasas de SG en el estudio OAK (4,2 meses) y el estudio POPLAR (2,9 meses).
    • En el ensayo OAK, la mediana de SG fue de 13,8 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 11,8–15,7) en comparación con 9,6 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–11,2) (CRI = 0,74; IC 95 %, 0,63–0,87; P = 0,0004).
    • La mediana de SG en el ensayo de POPLAR fue de 12,6 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 9,7–16,0) y 9,7 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–12,0) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,92).
    • Aunque la magnitud de la mejora se relacionó con la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 en las células tumorales y las células inmunitarias de infiltración tumoral, se observaron beneficios de supervivencia por el uso de atezolizumab en los pacientes con tumores con expresión de PD-L1 o sin esta.
    • En el ensayo POPLAR, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) se presentaron en pacientes que se trataron con atezolizumab, entre estas: fatiga, disminución del apetito, disnea, tos, náuseas, dolor osteomuscular y estreñimiento.
    • Los efectos adversos más comunes (≥2 %) de grado 3 a 4 en pacientes que se trataron con atezolizumab fueron: disnea, neumonía, hipoxia, hiponatremia, fatiga, anemia, dolor osteomuscular, aumento de la aspartato-aminotransferasa, aumento de la alanina-aminotransferasa, disfagia y artralgia.
    • Entre los efectos adversos de origen inmunitario y de trascendencia clínica para los pacientes que reciben atezolizumab se encuentran: neumonitis, hepatitis, colitis y enfermedad tiroidea.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea) incluyen lo siguiente:

  • Se puede considerar la participación en ensayos clínicos como terapia de segunda línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
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Modificaciones a este sumario (03/28/2018)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones en 2018 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se incorporó un cambio editorial en esta sección.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se incorporaron un cambio editorial en esta sección.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV recién diagnosticado, en recaída y recidivante

Se incorporaron cambios editoriales en esta sección.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas progresivo en estadio IV, en recaída y recidivante

Se incorporaron cambios editoriales en esta sección.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

  • Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
  • Patrick Forde, MD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
  • Raymond Mak, MD (Harvard Medical School)
  • Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
  • Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/pulmon/pro/tratamiento-pulmon-celulas-no-pequenas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización: 28 de marzo de 2018

La mayor parte del texto que se encuentra en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer puede copiarse o usarse con toda libertad. Se deberá dar crédito al Instituto Nacional del Cáncer como fuente de esta información e incluir un enlace a esta página, p. ej., “Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud fue publicado originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer”.

Por favor, tenga en cuenta que los artículos del blog que están escritos por individuos fuera del gobierno pueden pertenecer al escritor, y el material gráfico puede pertenecer a su creador. En tales casos, es necesario ponerse en contacto con el escritor, con los artistas o con el editor para obtener su autorización para poder usarlo.

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