Pasar al contenido principal

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) incluye todos los tipos de cáncer epitelial de pulmón excepto el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). Los tipos más comunes de CPCNP son el carcinoma de células escamosas, el carcinoma de células grandes y el adenocarcinoma. Hay otros tipos menos frecuentes y variantes histológicas poco comunes en todos los tipos. Aunque el CPCNP se relaciona con el tabaquismo, es posible que se presenten adenocarcinomas en pacientes que nunca fumaron. Los CPCNP son un tipo de cáncer relativamente insensible a la quimioterapia y la radioterapia en comparación con el CPCP. En ocasiones, los pacientes con enfermedad resecable se curan con cirugía sola o cirugía seguida de quimioterapia. El control local se puede lograr con radioterapia en un gran número de pacientes que tienen una enfermedad irresecable, pero muy pocos se curan. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada irresecable a veces logran una supervivencia prolongada con radioterapia y quimioterapia. Los pacientes con enfermedad metastásica avanzada pueden obtener una mejora de la supervivencia y paliación de los síntomas con quimioterapia, fármacos dirigidos y otras medidas de apoyo.

Incidencia y mortalidad

Número estimado de casos nuevos y defunciones por cáncer de pulmón (CPCNP y CPCP combinados) en los Estados Unidos para 2019:[1]

  • Casos nuevos: 228 150.
  • Defunciones: 142 670.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en los Estados Unidos.[1] La tasa de supervivencia relativa a 5 años de 1995 a 2001 para los pacientes de cáncer de pulmón fue de 15,7 %. La tasa de supervivencia relativa a 5 años para los pacientes con enfermedad en estadio localizado (49 %), estadio regional (16 %) y estadio distante (2 %) varía mucho de acuerdo con el estadio en el momento del diagnóstico.[2]

Características anatómicas

El CPCNP surge de las células epiteliales pulmonares desde los bronquios principales hasta los alvéolos terminales. El tipo histológico de CPCNP se correlaciona con el sitio de origen y refleja las variaciones epiteliales de las vías respiratorias desde los bronquios hasta los alvéolos. Por lo general, el carcinoma de células escamosas surge cerca de un bronquio principal. El adenocarcinoma y el carcinoma bronquioloalveolar por lo común surgen en el tejido pulmonar periférico.

AmpliarAnatomía respiratoria; en la imagen se observan el pulmón derecho con los lóbulos superiores, medios e inferiores; el pulmón izquierdo con los lóbulos superiores e inferiores; y la tráquea, los bronquios, los ganglios linfáticos y el diafragma.  En el recuadro se muestran los bronquiolos, los alvéolos, una arteria y una vena.
Anatomía del sistema respiratorio.

Patogenia

La carcinogénesis pulmonar relacionada con el tabaquismo es un proceso de múltiples fases. El carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma tienen lesiones precursoras premalignas específicas. Antes de que el epitelio pulmonar cause invasión, se observan cambios morfológicos como los siguientes:

  • Hiperplasia.
  • Metaplasia.
  • Displasia.
  • Carcinoma in situ.

La displasia y el carcinoma in situ se consideran las principales lesiones premalignas porque es más probable que progresen a un cáncer invasivo y es menos probable que desaparezcan de manera espontánea.

Además, después de la resección de un cáncer de pulmón, el riesgo anual de otro cáncer de pulmón es de 1 a 2 % en cada paciente.[3]

Características patológicas

El CPCNP comprende un conjunto heterogéneo de tipos histológicos. Los tipos histológicos más comunes son los siguientes:

  • Carcinoma de células epidermoides o escamosas.
  • Adenocarcinoma.
  • Carcinoma de células grandes.

Estos tipos histológicos a menudo se clasifican juntos porque los abordajes de diagnóstico, estadificación, pronóstico y tratamiento son similares.

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de los cánceres. Otros factores de riesgo del cáncer de pulmón son los siguientes:

  • Antecedentes o consumo actual de tabaco: cigarrillos, pipas y cigarros.[4]
  • Exposición pasiva a las sustancias causantes de cáncer del humo ambiental de tabaco.[5,6]
  • Exposición ocupacional al amianto, arsénico, cromo, berilio, níquel u otras sustancias.[7]
  • Exposición a cualquiera de las siguientes fuentes de radiación:
    • Radioterapia dirigida a la mama o el tórax.[8]
    • Exposición al radón en el hogar o en el lugar de trabajo.[9]
    • Pruebas médicas con imágenes, como las tomografías computarizadas (TC).[10]
    • Radiación de una bomba atómica.[11]
  • Residencia en un área con contaminación ambiental.[12-14]
  • Antecedentes familiares de cáncer de pulmón.[15]
  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.[16]
  • Complementos de betacaroteno en personas que fuman mucho.[17,18]

El factor de riesgo más importante para el cáncer de pulmón es el tabaquismo. Para los fumadores, el riesgo de cáncer de pulmón es en promedio 10 veces más alto que para las personas que nunca fumaron o personas que fumaron <100 cigarrillos durante toda la vida). El riesgo aumenta con la cantidad de cigarrillos, la duración del tabaquismo y la edad de inicio.

El abandono del tabaquismo disminuye las lesiones precancerosas y el riesgo de cáncer de pulmón. Los exfumadores siguen teniendo un riesgo alto de cáncer de pulmón durante años después de dejar de fumar. La exposición al amianto (asbesto) quizás tenga un efecto sinérgico con el tabaquismo en el riesgo de cáncer de pulmón.[19]

Prevención

Un número importante de pacientes que se curan de un cáncer de pulmón vinculado con el tabaquismo presentan una segunda neoplasia maligna. En el ensayo del Lung Cancer Study Group en el que se estudió a un grupo de 907 pacientes con tumores resecados en estadio T1, N0, la tasa anual de segundos cánceres no pulmonares fue de 1,8 % y la tasa anual de nuevos cánceres pulmonares fue de 1,6 %.[20] En otros estudios se notificó un riesgo aún más alto de segundos tumores en sobrevivientes a largo plazo, incluso tasas de 10 % para segundos cánceres de pulmón y 20 % para todos los segundos cánceres.[21]

Debido al riesgo persistente de segundos canceres de pulmón en los exfumadores, se han evaluado diversas estrategias de quimioprevención en ensayos controlados aleatorizados. En ninguno de los ensayos de fase III con betacaroteno, retinol, ácido 13-cis retinoico, alfatocoferol, N-acetilcisteína o ácido acetilsalicílico se demostraron resultados beneficiosos reproducibles.[18,22-25][Grado de comprobación: 1iiA] Se está evaluando la quimioprevención de segundos cánceres primarios de tracto aerodigestivo superior para pacientes de cáncer de pulmón en estadio temprano.

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Prevención del cáncer de pulmón).

Exámenes de detección

En pacientes que tienen un riesgo alto de cáncer de pulmón, la única modalidad de examen de detección temprana que demostró cambio en la mortalidad es la tomografía computarizada (TC) helicoidal de dosis bajas.[26] En los estudios sobre la detección temprana del cáncer de pulmón mediante radiografía del tórax y análisis citológico del esputo no se logró demostrar que la detección disminuya las tasas de mortalidad por cáncer de pulmón.

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Exámenes de detección con tomografía computarizada helicoidal de dosis bajas del sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de pulmón).

Características clínicas

Es posible que el cáncer de pulmón produzca síntomas o se encuentre de manera fortuita en una imagen del tórax. Los síntomas y signos a veces se deben a la ubicación de la invasión local primaria, la compresión de estructuras torácicas adyacentes, las metástasis a distancia o las manifestaciones paraneoplásicas. Los síntomas más comunes en el momento del cuadro clínico inicial son tos o dolor torácico que tienden a empeorar. Otros síntomas del cuadro clínico inicial son los siguientes:

  • Hemoptisis.
  • Malestar general.
  • Pérdida de peso.
  • Disnea.
  • Ronquera.

En ocasiones los síntomas son consecuencia de la invasión local o la compresión de estructuras torácicas adyacentes, por ejemplo, compresión del esófago que causa disfagia, compresión de los nervios laríngeos que causa ronquera, o compresión de la vena cava superior que causa edema facial y distensión de las venas superficiales de la cabeza y el cuello. A veces los síntomas se explican por metástasis a distancia, entre estos, alteraciones neurológicas o cambios en la personalidad debidos a una metástasis encefálica o dolor por una metástasis ósea. Muy pocas veces, los pacientes tienen síntomas y signos iniciales de enfermedades paraneoplásicas como un hipocratismo digital por la osteoartropatía hipertrófica o una hipercalcemia debido a la producción de una proteína similar a la hormona paratiroidea. Durante el examen físico quizás se identifiquen una linfadenopatía supraclavicular, un derrame pleural, un colapso lobar, una neumonía no resuelta o signos de enfermedades relacionadas, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la fibrosis pulmonar.

Diagnóstico

Las pruebas complementarias para los pacientes en quienes se sospecha un CPCNP se dirigen a confirmar el diagnóstico y determinar el grado de la enfermedad. Las opciones de tratamiento se determinan a partir del tipo histológico, el estadio, la salud general y las comorbilidades del paciente.

Los procedimientos que se usan para determinar la presencia de cáncer son los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Pruebas de laboratorio habituales.
  • Radiografía del tórax.
  • TC del tórax con contraste.
  • Biopsia.

Antes de que el paciente empiece el tratamiento del cáncer de pulmón, un patólogo con experiencia en este tipo de cáncer debe revisar el material patológico. Esto es muy importante porque en el examen microscópico el CPCNP se puede confundir con el CPCP, que reacciona bien a la quimioterapia y que por lo general no se trata con cirugía.[27] Aunque las pruebas inmunohistoquímicas y de microscopía electrónica son muy valiosas para el diagnóstico y la subclasificación, la mayoría de los tumores de pulmón se clasifican mediante criterios de microscopía óptica.

(Para obtener más información sobre las pruebas y procedimientos que se usan en la estadificación, consultar la sección sobre Evaluación para la estadificación de este sumario).

Características moleculares

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a la formulación de la terapia dirigida molecular con el fin de mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[28] En particular, ahora es posible definir subgrupos de adenocarcinoma según la presencia de mutaciones específicas en los genes que codifican componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de las vías de señalización de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y de las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K). Estas mutaciones quizás permitan definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa.

Otras anomalías genéticas de posible importancia para las decisiones de tratamiento incluyen las translocaciones que afectan el receptor tirosina cinasa del linfoma anaplásico (ALK), que son sensibles a los inhibidores de ALK; y la amplificación del factor de transición epitelial mesenquimatoso (MET), que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de MET se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Factores pronósticos

En varios estudios se intentó identificar la importancia pronóstica de una variedad de factores clinicopatológicos.[21,29-32] Los factores que se correlacionan con un pronóstico precario son los siguientes:

  • Síntomas pulmonares.
  • Tumor de tamaño grande (>3 cm).
  • Tipo histológico diferente al escamoso.
  • Metástasis en múltiples ganglios linfáticos dentro de una estación ganglionar TNM definida.[33-43] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Evaluación de las metástasis ganglionares mediastínicas).
  • Invasión vascular.[30,44-46]

Para los pacientes con enfermedad inoperable, un estado funcional precario y una pérdida de peso corporal de más de 10 % afectan el pronóstico de manera adversa. Estos pacientes se excluyen de los ensayos clínicos para evaluar intervenciones multimodales intensivas.

En múltiples análisis retrospectivos de datos de ensayos clínicos, la edad avanzada sola no modificó la respuesta al tratamiento o la supervivencia.[47]

(Para obtener más información acerca del pronóstico, consultar las secciones de este sumario sobre el tratamiento de cada estadio de CPCNP).

Debido a que el tratamiento es insatisfactorio para casi todos los pacientes de CPCNP, los pacientes aptos deberán considerar la participación en ensayos clínicos. Para obtener información sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI.

Sumarios relacionados

Otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de pulmón son los siguientes:

Bibliografía
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2019. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2019. Available online. Last accessed June 7, 2019.
  2. Ries L, Eisner M, Kosary C, et al., eds.: Cancer Statistics Review, 1975-2002. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2005. Available online. Last accessed November 30, 2017.
  3. Johnson BE: Second lung cancers in patients after treatment for an initial lung cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1335-45, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Alberg AJ, Ford JG, Samet JM, et al.: Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 29S-55S, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Tulunay OE, Hecht SS, Carmella SG, et al.: Urinary metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen in nonsmoking hospitality workers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14 (5): 1283-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Anderson KE, Kliris J, Murphy L, et al.: Metabolites of a tobacco-specific lung carcinogen in nonsmoking casino patrons. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12 (12): 1544-6, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Straif K, Benbrahim-Tallaa L, Baan R, et al.: A review of human carcinogens--part C: metals, arsenic, dusts, and fibres. Lancet Oncol 10 (5): 453-4, 2009. [PUBMED Abstract]
  8. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 102 (14): 1083-95, 2010. [PUBMED Abstract]
  9. Gray A, Read S, McGale P, et al.: Lung cancer deaths from indoor radon and the cost effectiveness and potential of policies to reduce them. BMJ 338: a3110, 2009. [PUBMED Abstract]
  10. Berrington de González A, Kim KP, Berg CD: Low-dose lung computed tomography screening before age 55: estimates of the mortality reduction required to outweigh the radiation-induced cancer risk. J Med Screen 15 (3): 153-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Shimizu Y, Kato H, Schull WJ: Studies of the mortality of A-bomb survivors. 9. Mortality, 1950-1985: Part 2. Cancer mortality based on the recently revised doses (DS86). Radiat Res 121 (2): 120-41, 1990. [PUBMED Abstract]
  12. Katanoda K, Sobue T, Satoh H, et al.: An association between long-term exposure to ambient air pollution and mortality from lung cancer and respiratory diseases in Japan. J Epidemiol 21 (2): 132-43, 2011. [PUBMED Abstract]
  13. Cao J, Yang C, Li J, et al.: Association between long-term exposure to outdoor air pollution and mortality in China: a cohort study. J Hazard Mater 186 (2-3): 1594-600, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Hales S, Blakely T, Woodward A: Air pollution and mortality in New Zealand: cohort study. J Epidemiol Community Health 66 (5): 468-73, 2012. [PUBMED Abstract]
  15. Lissowska J, Foretova L, Dabek J, et al.: Family history and lung cancer risk: international multicentre case-control study in Eastern and Central Europe and meta-analyses. Cancer Causes Control 21 (7): 1091-104, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Shiels MS, Cole SR, Kirk GD, et al.: A meta-analysis of the incidence of non-AIDS cancers in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 52 (5): 611-22, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J Med 330 (15): 1029-35, 1994. [PUBMED Abstract]
  18. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al.: Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 334 (18): 1150-5, 1996. [PUBMED Abstract]
  19. Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al.: Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1996, with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 91 (8): 675-90, 1999. [PUBMED Abstract]
  20. Thomas P, Rubinstein L: Cancer recurrence after resection: T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 49 (2): 242-6; discussion 246-7, 1990. [PUBMED Abstract]
  21. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  22. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  23. Blumberg J, Block G: The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study in Finland. Nutr Rev 52 (7): 242-5, 1994. [PUBMED Abstract]
  24. Lippman SM, Lee JJ, Karp DD, et al.: Randomized phase III intergroup trial of isotretinoin to prevent second primary tumors in stage I non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 93 (8): 605-18, 2001. [PUBMED Abstract]
  25. van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, et al.: EUROSCAN, a randomized trial of vitamin A and N-acetylcysteine in patients with head and neck cancer or lung cancer. For the EUropean Organization for Research and Treatment of Cancer Head and Neck and Lung Cancer Cooperative Groups. J Natl Cancer Inst 92 (12): 977-86, 2000. [PUBMED Abstract]
  26. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al.: Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 365 (5): 395-409, 2011. [PUBMED Abstract]
  27. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
  28. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  29. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): 1618-26, 1991. [PUBMED Abstract]
  30. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Blood vessel invasion by tumor cells predicts recurrence in completely resected T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 106 (1): 80-9, 1993. [PUBMED Abstract]
  31. Ichinose Y, Yano T, Asoh H, et al.: Prognostic factors obtained by a pathologic examination in completely resected non-small-cell lung cancer. An analysis in each pathologic stage. J Thorac Cardiovasc Surg 110 (3): 601-5, 1995. [PUBMED Abstract]
  32. Fontanini G, Bigini D, Vignati S, et al.: Microvessel count predicts metastatic disease and survival in non-small cell lung cancer. J Pathol 177 (1): 57-63, 1995. [PUBMED Abstract]
  33. Sayar A, Turna A, Kiliçgün A, et al.: Prognostic significance of surgical-pathologic multiple-station N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Eur J Cardiothorac Surg 25 (3): 434-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  34. Osaki T, Nagashima A, Yoshimatsu T, et al.: Survival and characteristics of lymph node involvement in patients with N1 non-small cell lung cancer. Lung Cancer 43 (2): 151-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  35. Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al.: Overall survival and local recurrence of 406 completely resected stage IIIa-N2 non-small cell lung cancer patients: questionnaire survey of the Japan Clinical Oncology Group to plan for clinical trials. Lung Cancer 34 (1): 29-36, 2001. [PUBMED Abstract]
  36. Tanaka F, Yanagihara K, Otake Y, et al.: Prognostic factors in patients with resected pathologic (p-) T1-2N1M0 non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cardiothorac Surg 19 (5): 555-61, 2001. [PUBMED Abstract]
  37. Asamura H, Suzuki K, Kondo H, et al.: Where is the boundary between N1 and N2 stations in lung cancer? Ann Thorac Surg 70 (6): 1839-45; discussion 1845-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  38. Riquet M, Manac'h D, Le Pimpec-Barthes F, et al.: Prognostic significance of surgical-pathologic N1 disease in non-small cell carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 67 (6): 1572-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  39. van Velzen E, Snijder RJ, Brutel de la Rivière A, et al.: Lymph node type as a prognostic factor for survival in T2 N1 M0 non-small cell lung carcinoma. Ann Thorac Surg 63 (5): 1436-40, 1997. [PUBMED Abstract]
  40. Vansteenkiste JF, De Leyn PR, Deneffe GJ, et al.: Survival and prognostic factors in resected N2 non-small cell lung cancer: a study of 140 cases. Leuven Lung Cancer Group. Ann Thorac Surg 63 (5): 1441-50, 1997. [PUBMED Abstract]
  41. Izbicki JR, Passlick B, Karg O, et al.: Impact of radical systematic mediastinal lymphadenectomy on tumor staging in lung cancer. Ann Thorac Surg 59 (1): 209-14, 1995. [PUBMED Abstract]
  42. Martini N, Burt ME, Bains MS, et al.: Survival after resection of stage II non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 54 (3): 460-5; discussion 466, 1992. [PUBMED Abstract]
  43. Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, et al.: Prognosis and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system. J Thorac Cardiovasc Surg 96 (3): 440-7, 1988. [PUBMED Abstract]
  44. Thomas P, Doddoli C, Thirion X, et al.: Stage I non-small cell lung cancer: a pragmatic approach to prognosis after complete resection. Ann Thorac Surg 73 (4): 1065-70, 2002. [PUBMED Abstract]
  45. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al.: Relation of neovascularisation to metastasis of non-small-cell lung cancer. Lancet 340 (8812): 145-6, 1992. [PUBMED Abstract]
  46. Khan OA, Fitzgerald JJ, Field ML, et al.: Histological determinants of survival in completely resected T1-2N1M0 nonsmall cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg 77 (4): 1173-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  47. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al.: Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 19 (4): 1064-70, 2001. [PUBMED Abstract]

Clasificación celular del cáncer de pulmón de células no pequeñas

La Organización Mundial de la Salud (OMS) y la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) clasificaron los tumores epiteliales malignos de células no pequeñas de pulmón. Los tres subtipos principales de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) son los siguientes:

  • Carcinoma de células escamosas (25 % de los cánceres de pulmón).
  • Adenocarcinoma (40 % de los cánceres de pulmón).
  • Carcinoma de células grandes (10 % de los cánceres de pulmón).

Hay numerosos subtipos adicionales de menor frecuencia.[1]

Clasificación histológica del cáncer de pulmón de células no pequeñas de la Organización Mundial de la Salud y la International Association for the Study of Lung Cancer

  1. Carcinoma de células escamosas.
    1. Carcinoma papilar.
    2. Carcinoma de células claras.
    3. Carcinoma de células pequeñas.
    4. Carcinoma basaloide.
  2. Adenocarcinoma.
    1. Adenocarcinoma acinar.
    2. Adenocarcinoma papilar.
    3. Carcinoma bronquioloalveolar.
      1. Carcinoma bronquioloalveolar no mucinoso.
      2. Carcinoma bronquioloalveolar mucinoso.
      3. Carcinoma bronquioloalveolar mucinoso y no mucinoso mixto, o de tipo celular indeterminado.
    4. Adenocarcinoma sólido con mucina.
    5. Adenocarcinoma de subtipos mixtos.
    6. Variantes.
      1. Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
      2. Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
      3. Cistoadenocarcinoma mucinoso.
      4. Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
      5. Adenocarcinoma de células claras.
  3. Carcinoma de células grandes.
    1. Variantes.
      1. Carcinoma neuroendocrino de células grandes.
      2. Carcinoma neuroendocrino de células grandes combinado.
      3. Carcinoma basaloide.
      4. Carcinoma tipo linfoepitelioma.
      5. Carcinoma de células claras.
      6. Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.
  4. Carcinoma adenoescamoso.
  5. Carcinoma con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.
    1. Carcinoma de células fusiformes o células gigantes.
    2. Carcinoma de células fusiformes.
    3. Carcinoma de células gigantes.
    4. Carcinosarcoma.
    5. Blastoma pulmonar.
  6. Tumor carcinoide.
    1. Carcinoide típico.
    2. Carcinoide atípico.
  7. Carcinomas de tipo glándula salival.
    1. Carcinoma mucoepidermoide.
    2. Carcinoma adenoide quístico.
    3. Otros.
  8. Carcinoma sin clasificar.

Carcinoma de células escamosas

La mayoría de los carcinomas de células escamosas de pulmón tienen una ubicación central en los bronquios principales. Los carcinomas de células escamosas tienen un vínculo más fuerte con el tabaquismo que otras formas de CPCNP. La incidencia del carcinoma de células escamosas de pulmón ha disminuido en los últimos años.

Adenocarcinoma

Ahora el adenocarcinoma es el subtipo histológico predominante en muchos países y su subclasificación es importante. La frecuencia de la heterogeneidad histológica es una de las características más problemáticas de los adenocarcinomas de pulmón. De hecho, son más comunes los adenocarcinomas que tienen mezclas de subtipos histológicos que los tumores con una configuración única (acinar, papilar o bronquioloalveolar) o un adenocarcinoma sólido con formación de mucina.

Los criterios para el diagnóstico del carcinoma bronquioloalveolar han variado mucho en el pasado. La definición actual de la OMS/IASLC es mucho más restringida que la que usaban la mayoría de los patólogos antes porque se restringe solo a los tumores no invasivos.

Si se identifica la invasión estromal, vascular o pleural de un adenocarcinoma que tiene un componente de carcinoma bronquioloalveolar extenso, la clasificación sería un adenocarcinoma de subtipo mixto con predominio de una configuración bronquioloalveolar acompañada de una configuración focal acinar, sólida o papilar, según lo que se observe en el componente invasivo. Sin embargo, no está claro si el carcinoma bronquioloalveolar seguirá siendo una entidad clínica separada. En 2011 un grupo multidisciplinario de expertos representantes de la IASLC, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society propusieron una revisión importante de la clasificación de adenocarcinomas que implica la reclasificación de lo que se denominaba carcinoma bronquioloalveolar en subgrupos histológicos nuevos.

En la clasificación de la OMS/IASLC se reconocen las siguientes variantes de adenocarcinoma:

  • Adenocarcinoma fetal bien diferenciado.
  • Adenocarcinoma mucinoso (coloide).
  • Cistoadenocarcinoma mucinoso.
  • Adenocarcinoma de células en anillo de sello.
  • Adenocarcinoma de células claras.

Carcinoma de células grandes

Además de la categoría general de carcinoma de células grandes, en la clasificación de OMS/IASLC se reconocen variantes poco comunes como las siguientes:

  • Carcinoma neuroendocrino de células grandes.
  • Carcinoma basaloide.
  • Carcinoma tipo linfoepitelioma.
  • Carcinoma de células claras.
  • Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide.

El carcinoma basaloide también se reconoce como una variante del carcinoma de células escamosas y, en pocas ocasiones, los adenocarcinomas tienen una configuración basaloide; sin embargo, se considera que los tumores sin ninguna de estas características son variantes del carcinoma de células grandes.

Tumores neuroendocrinos

El carcinoma neuroendocrino de células grandes se reconoce como un tipo histológico de grado alto del carcinoma de células no pequeñas. Tiene un pronóstico muy precario, similar al del cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP). El carcinoide atípico se reconoce como un tumor neuroendocrino de grado intermedio cuyo pronóstico se ubica entre el del carcinoide típico, el CPCP de grado alto y el carcinoma neuroendocrino de células grandes.

La diferenciación neuroendocrina se identifica mediante análisis inmunohistoquímico o microscopía electrónica en 10 a 20 % de los CPCNP comunes sin morfología neuroendocrina. En el esquema de clasificación de la OMS/IASLC no se incluyen oficialmente estos tumores porque no se ha establecido bien la importancia clínica y terapéutica de la diferenciación neuroendocrina del CPCNP. Estos tumores se conocen en grupo como CPCNP con diferenciación neuroendocrina.

Carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos

Este grupo de tumores es poco frecuente. Los carcinomas de células fusiformes y los carcinomas de células gigantes representan solo 0,4 % de todas las neoplasias malignas de pulmón, y los carcinosarcomas representan solo 0,1 % de todas las neoplasias malignas de pulmón. Además, este grupo de tumores representan una serie continua que tiene heterogeneidad histológica, así como características de diferenciación epitelial y mesenquimatosa. A partir de los datos clínicos y moleculares, se considera que el blastoma pulmonar bifásico es parte del grupo de carcinomas con elementos pleomórficos, sarcomatoides o sarcomatosos.

Características moleculares

La identificación de mutaciones en el cáncer de pulmón llevó a la formulación de la terapia dirigida molecular para mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[2] En particular, ahora es posible definir subgrupos de adenocarcinoma según la presencia de mutaciones específicas en los genes que codifican los componentes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y de las vías de señalización de proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y de las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3K). Estas mutaciones quizás permitan definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Otros genes con mutaciones de posible importancia para las decisiones de tratamiento son los siguientes:

  • Oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten (KRAS).
  • Gen de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK).
  • Gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2).
  • Homólogo B1 del oncogén vírico del sarcoma murino v-raf (BRAF).
  • Gen de la subunidad α de la proteína catalítica PI3K (PI3KCA).
  • Gen de la cinasa AKT1 (AKT1).
  • Gen de la cinasa MAPK1 (MAP2K1o MEK1).
  • Gen que codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), es decir gen MET.

Las mutaciones en estos genes se excluyen mutuamente, excepto por las que afectan a los genes PI3KCA y BRAF, así como las mutaciones en EGFR o las translocaciones de ALK.[3,4]

Las mutaciones en EGFR y ALK predominan en los adenocarcinomas de personas no fumadoras, y las mutaciones en KRAS y BRAF son más comunes en fumadores o exfumadores. Las mutaciones en EGFR permiten predecir mejorías en la tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión del tratamiento con inhibidores de EGFR. En un conjunto de 2142 muestras de adenocarcinoma de pulmón de pacientes tratados en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se encontraron deleciones del exón 19 de EGFR y la mutación L858R en EGFR en 15 % de los tumores de exfumadores (181 de 1218; intervalo de confianza [IC] 95 % 13–17), 6 % de los fumadores activos (20 de 344; IC 95 %, 4–9), y 52 % de aquellos que nunca fumaron (302 de 580; IC 95 %, 48–56; P< 0,001 para los que alguna vez fumaron vs. quienes nunca fumaron).[5]

Las fusiones de los genes ALK y EML4 producen translocaciones en 3 a 7 % de los pacientes con CPCNP no seleccionados que responden a la inhibición farmacológica de ALK con fármacos como el crizotinib. También se notificaron fusiones sensibilizantes de ALK con otros genes. Otras mutaciones génicas presentes en menos de 5 % de los tumores de CPCNP son los siguientes:

  • Mutaciones en HER2, presentes en 2 % de los tumores.
  • Mutaciones en PI3KCA, presentes en 2 % de los tumores.
  • Mutaciones en AKT1, presentes en 1 % de los tumores.
  • Mutaciones en BRAF, presentes en 1 a 3 % de los tumores.

Las mutaciones en BRAF son mutuamente excluyentes de las mutaciones en EGFR y KRAS. Las mutaciones somáticas en MAP2K1 (que también se conoce como MEK) se encontraron en 1 % de los CPCNP. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Bibliografía
  1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al.: Histological typing of lung and pleural tumours. 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1999.
  2. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  3. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al.: EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCLC: a case report of erlotinib-resistant patient with both concomitant mutations. Lung Cancer 71 (2): 241-3, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Villaruz LC, Socinski MA, Abberbock S, et al.: Clinicopathologic features and outcomes of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations in the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer 121 (3): 448-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  5. D'Angelo SP, Pietanza MC, Johnson ML, et al.: Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 29 (15): 2066-70, 2011. [PUBMED Abstract]

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Antecedentes

La determinación del estadio del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) tiene consecuencias terapéuticas y pronósticas importantes. Es fundamental hacer una evaluación diagnóstica cuidadosa inicial para establecer la localización y el grado de compromiso tumoral primario y metastásico a fin de proporcionar a los pacientes una atención adecuada.

En general, los síntomas, los signos físicos, los hallazgos de laboratorio o la percepción del riesgo de metástasis a distancia sirven para evaluar si hay metástasis a distancia. A veces se hacen otras pruebas, como gammagrafías óseas y tomografías computarizadas (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) del encéfalo si se sospecha que hay metástasis en la evaluación inicial o si se contempla iniciar un tratamiento local intensivo y de modalidad combinada para los pacientes con enfermedad en estadio III.

El estadio tiene una importancia decisiva para la selección del tratamiento. El estadio de la enfermedad se basa en una combinación de factores clínicos y patológicos.[1] La distinción entre estadio clínico y estadio patológico se deberá considerar cuando se evalúan los informes de resultados de supervivencia.

Los procedimientos que se utilizan para determinar el estadio son los siguientes:

  • Anamnesis.
  • Examen físico.
  • Pruebas de laboratorio habituales.
  • Radiografía del tórax.
  • TC del tórax con contraste.
  • Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).

Los procedimientos que se usan para obtener muestras de tejido son la broncoscopia, la mediastinoscopia o la mediastinotomía anterior. La estadificación patológica del CPCNP exige la evaluación de los siguientes aspectos:

  • Examen del tumor.
  • Márgenes de resección.
  • Ganglios linfáticos.

El pronóstico y las decisiones de tratamiento se fundamentan en algunos de los siguientes factores:

  • Conocimiento del tipo histológico.
  • Tamaño y localización del tumor.
  • Compromiso de la pleura.
  • Márgenes quirúrgicos.
  • Estado y localización de los ganglios linfáticos por estación.
  • Grado tumoral.
  • Invasión linfovascular.

En el momento del diagnóstico, los pacientes de CPCNP se dividen en tres grupos que reflejan tanto el grado de extensión de la enfermedad como el abordaje de tratamiento. Estos grupos son los siguientes:

  1. Enfermedad resecable mediante cirugía (por lo general, estadio l, estadio II y determinados tumores en estadio III).
    • Tiene el mejor pronóstico, que depende de una variedad de factores relacionados con el tumor y el paciente.
    • Los pacientes con enfermedad resecable que tienen contraindicaciones médicas para la cirugía son aptos para recibir radioterapia curativa.
    • La quimioterapia adyuvante combinada posoperatoria a base de cisplatino a veces ofrece una ventaja para la supervivencia de los pacientes con CPCNP en estadio II o IIIA que tuvieron una resección tumoral.
  2. Enfermedad avanzada local (T3–T4) o regional (N2–N3).
    • Tiene una evolución natural variada.
    • Determinados pacientes con tumores avanzados a nivel local se benefician de los tratamientos de modalidad combinada.
    • Los pacientes con enfermedad irresecable o enfermedad N2–N3 se tratan con radioterapia combinada con quimioterapia.
    • Determinados pacientes con enfermedad T3 o N2 se tratan de manera eficaz con resección quirúrgica y quimioterapia preoperatoria o posoperatoria, o con quimiorradioterapia.
  3. Enfermedad con metástasis a distancia (incluye metástasis a distancia [M1] identificadas en el momento del diagnóstico).
    • Se trata con radioterapia o quimioterapia para la paliación de los síntomas del tumor primario.
    • Los pacientes con buen estado funcional, las mujeres y los pacientes con metástasis a distancia confinada en un solo sitio viven más que otros pacientes.[2]
    • La quimioterapia con derivados del platino se relacionó con paliación de los síntomas a corto plazo y con una ventaja en la supervivencia.
    • En la actualidad, no hay ningún régimen de quimioterapia que se recomiende para uso habitual.
    • Los pacientes tratados antes con quimioterapia combinada con derivados del platino quizás obtengan alivio de los síntomas y beneficio en la supervivencia cuando reciben docetaxel, pemetrexed o inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

Evaluación para la estadificación

Evaluación de las metástasis ganglionares mediastínicas

Evaluación quirúrgica

La estadificación quirúrgica del mediastino se considera estándar cuando se necesita una evaluación exacta del estado ganglionar para determinar el tratamiento.

La estadificación exacta de los ganglios linfáticos mediastínicos proporciona información pronóstica importante.

Datos probatorios (estado ganglionar):

  1. La relación entre la supervivencia y el número de ganglios linfáticos examinados durante la cirugía de pacientes con CPCNP en estadio I tratados con resección quirúrgica definitiva se evaluó a partir de información de la base de datos poblacional Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) del período 1990–2000.[3] Participaron 16 800 pacientes en el estudio.
    • En el análisis de la supervivencia general de los pacientes que no recibieron radioterapia se demostró que el grupo de 5 a 8 ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía, en comparación con el grupo de referencia de 1 a 4 ganglios, presentó un aumento de la supervivencia moderado de significación estadística con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) proporcional de 0,90 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,84–0,97). Para los pacientes del grupo de 9 a 12 ganglios evaluados, el CRI fue de 0,86 (IC 95 %, 0,79–0,95) y para el grupo de 13 a 16 ganglios evaluados, el CRI fue de 0,78 (IC 95 %, 0,68–0,90). No hubo mejoría gradual después de la evaluación de más de 16 ganglios linfáticos. Los resultados correspondientes a la mortalidad específica por cáncer de pulmón en los pacientes que recibieron radioterapia no fueron muy diferentes.
    • En estos resultados se indica que la supervivencia de los pacientes después de la resección del CPCNP se relaciona con el número de ganglios linfáticos evaluados durante la cirugía. Debido a que es muy probable que esto se deba a un error por reducción de la estadificación, es decir, una disminución de la probabilidad de pasar por alto los ganglios linfáticos comprometidos a medida que aumenta el número de ganglios sometidos a muestreo, se indica que la evaluación del estado ganglionar debe incluir entre 11 y 16 ganglios linfáticos.
Imágenes por tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TC) se usa principalmente para determinar el tamaño del tumor. La TC se debe extender hacía abajo para incluir el hígado y las glándulas suprarrenales. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) del tórax y el abdomen superior no ofrecen ventajas sobre la TC.[4]

Datos probatorios (TC):

  1. Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la exactitud de la TC para la estadificación mediastínica no invasiva del cáncer de pulmón. En los 35 estudios publicados entre 1991 y junio de 2006, se identificaron 5111 pacientes evaluables. En casi todos los estudios se especificó que la TC se hizo después de la administración intravenosa de material de contraste y que un resultado positivo se definía por la presencia de uno o más ganglios linfáticos con un diámetro de más de 1 cm en el eje corto.[5]
    • La mediana de prevalencia de metástasis mediastínica fue de 28 % (intervalo, 18–56 %).
    • Los datos conjuntos de la TC para identificar una metástasis ganglionar mediastínica fueron de 51 % (IC 95 %, 47–54 %) para la sensibilidad y de 86 % (IC 95 %, 84–88 %) para la especificidad. Se detallaron los correspondientes cocientes de verosimilitud positivos (3,4 %) y negativos (0,6 %).
  2. Los resultados de la revisión sistemática son similares a los de un metanálisis amplio en el que se notificaron las medianas de sensibilidad y especificidad de la TC para identificar ganglios mediastínicos malignos: 61 % de sensibilidad y 79 % de especificidad.[6]
  3. En un metanálisis anterior se notificó una tasa de sensibilidad promedio de 64 % y una tasa de especificidad de 74 %.[7]
Tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa

La disponibilidad y el uso extenso de las tomografías por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) para la estadificación ha modificado el abordaje de estadificación de los ganglios linfáticos mediastínicos y las metástasis a distancia.

En los ensayos aleatorizados en los que se evalúa la utilidad de las TEP con 18F-FDG para los CPCNP potencialmente resecables, se notifican resultados contradictorios en términos de la reducción relativa del número de toracotomías no curativas.

Aunque los datos probatorios actuales son contradictorios, las TEP con 18F-FDG quizás mejoren los resultados para el cáncer de pulmón en estadio temprano al identificar pacientes con indicios de enfermedad metastásica fuera del campo de resección quirúrgica, que no se detecta en los procedimientos de estadificación preoperatoria estándar.

Datos probatorios (TEP con 18F-FDG):

  1. En una revisión sistemática, una ampliación de una valoración de tecnología sanitaria de 2001 del Institute for Clinical and Evaluative Sciences, se evaluó la exactitud y la utilidad de la TEP con 18F-FDG para el diagnóstico y estadificación del cáncer de pulmón.[8] En una búsqueda sistemática de informes publicados, se identificaron 12 informes resumidos de datos probatorios y 15 estudios prospectivos sobre la exactitud diagnóstica de la TEP con 18F-FDG. Esta técnica parece ser superior a la TC para la estadificación mediastínica del CPCNP. La TEP con 18F-FDG también tiene una sensibilidad alta y una especificidad razonable para diferenciar entre las lesiones benignas y las lesiones malignas pequeñas, aunque midan menos de 1 cm.
  2. En una revisión sistemática de la bibliografía médica sobre la exactitud de la TEP con 18F-FDG para la estadificación mediastínica no invasiva en pacientes con cáncer de pulmón, se identificaron 44 estudios publicados entre 1994 y 2006 con 2865 pacientes evaluables.[5] La mediana de prevalencia de metástasis mediastínicas fue de 29 % (intervalo, 5–64 %). Los cálculos conjuntos para identificar una metástasis mediastínica fueron de 74 % (IC 95 %, 69–79 %) para la sensibilidad y 85 % (IC 95 %, 82–88 %) para la especificidad. Se detallaron los correspondientes cocientes de verosimilitud positivos (4,9 %) y negativos (0,3 %) para la estadificación mediastínica mediante TEP con 18F-FDG. Estos hallazgos demostraron que la TEP con 18F-FDG es más exacta que la TC para la estadificación mediastínica de pacientes con cáncer de pulmón.
Rentabilidad de la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa

Los análisis de decisiones muestran que el uso de la TEP con 18F-FDG quizás reduzca los costos generales de la atención médica mediante la identificación de pacientes con resultados negativos falsos en las TC mediastínicas o con sitios de metástasis no detectados de otra manera.[9-11] En los estudios se concluyó que el ahorro por no hacer una mediastinoscopia para lesiones mediastínicas detectadas en la TEP con 18F-FDG era inaceptable debido al número alto de resultados positivos falsos.[9-11] En un estudio aleatorizado se encontró que la adición de TEP con 18F-FDG a la estadificación convencional se relacionó con un número significativamente más bajo de toracotomías.[12] En otro ensayo aleatorizado en el que se evaluó el efecto de la TEP con 18F-FDG para el abordaje clínico, se encontró que esta prueba proporcionó información adicional sobre el estadio correcto, pero no condujo a un número significativamente más bajo de toracotomías.[13]

Combinación de tomografía computarizada y tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa

La combinación de una TC y una TEP con 18F-FDG tiene mayor sensibilidad y especificidad que la TC sola.[14]

Datos probatorios (TC y TEP con 18F-FDG):

  1. Cuando no hay indicios de enfermedad metastásica a distancia en la TC, la TEP con 18F-FDG complementa la TC para la estadificación mediastínica. En numerosos estudios no aleatorizados de TEP con 18F-FDG, se usa la evaluación quirúrgica de los ganglios linfáticos mediastínicos (es decir, mediastinoscopia o toracotomía con disección de ganglios linfáticos mediastínicos) como tratamiento de referencia para la comparación.
  2. En un metanálisis para evaluar el rendimiento condicional de la TEP con 18F-FDG y la TC, se notificó que, en pacientes con adenopatías, la TEP con 18F-FDG tiene una mediana de 100 % para la sensibilidad y una mediana de 78 % para la especificidad.[6] La TEP con 18F-FDG se considera muy exacta para identificar el compromiso ganglionar maligno cuando hay adenopatías. Sin embargo, la TEP con 18F-FDG identificará de forma errónea una neoplasia maligna en casi un cuarto de los pacientes con adenopatías por otras causas, por lo general, inflamatorias o infecciosas.[15,16]
  3. En pacientes con ganglios linfáticos mediastínicos de tamaño normal, la TEP con 18F-FDG tiene una mediana de 82 % para la sensibilidad y una mediana de 93 % para la especificidad.[6] Estos datos indican que alrededor de 20 % de los pacientes con ganglios linfáticos de tamaño normal pero con compromiso maligno tuvieron un resultado negativo falso en la TEP con 18F-FDG.

Para los pacientes de CPCNP operable desde el punto de vista clínico, se recomienda una biopsia de los ganglios linfáticos mediastínicos que midan más de 1 cm en el eje transversal más corto que se observa en la TC torácica o que obtengan un resultado positivo en la TEP con 18F-FDG. El resultado negativo en la TEP con 18F-FDG no significa que se descarte una biopsia de las adenopatías mediastínicas detectadas mediante radiografía. La mediastinoscopia es necesaria para detectar cáncer en los ganglios linfáticos mediastínicos cuando los resultados de la TC y la TEP con 18F-FDG no concuerdan.

Evaluación de las metástasis encefálicas

Los pacientes con riesgo de metástasis encefálicas se estadifican mediante TC o IRM. En un estudio, se asignó al azar a 332 pacientes de CPCNP potencialmente operable, pero sin síntomas neurológicos, para someterse a una TC o IRM encefálicas a fin de detectar metástasis encefálicas ocultas antes de la cirugía del pulmón. La IRM demostró una tendencia hacia una tasa de detección preoperatoria más alta que la TC (P = 0,069), con una tasa general de detección de alrededor de 7 % desde el pretratamiento hasta 12 meses después de la cirugía.[17] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II tuvieron una tasa de detección de 4 % (es decir, 8 detecciones en 200 pacientes); sin embargo, para los pacientes con enfermedad en estadio III, la tasa de detección fue de 11,4 % (es decir, 15 detecciones en 132 pacientes). La media del diámetro máximo de las metástasis encefálicas fue significativamente menor en el grupo de IRM. Se desconoce si esta mejora en la tasa de detección con IRM se traduce en mejores resultados. No todos los pacientes toleran una IRM; en estos pacientes, la TC con contraste se considera un sustituto razonable.

Evaluación de las metástasis a distancia fuera del encéfalo

En numerosos estudios no aleatorizados prospectivos y retrospectivos, se demostró que la TEP con 18F-FDG ofrece más ventajas diagnósticas que las imágenes convencionales para la estadificación de la enfermedad metastásica a distancia; sin embargo, las TEP con 18F-FDG estándar tienen limitaciones. Las TEP con 18F-FDG no se deberían extender por debajo de la pelvis, y es posible que no detecten metástasis óseas en los huesos largos de las extremidades inferiores. Debido a que el marcador metabólico utilizado en la TEP con 18F-FDG se acumula en el encéfalo y las vías urinarias, esta prueba no es confiable para detectar metástasis en estos sitios.[17]

Revisión del International System for Staging Lung Cancer

El American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Union Internationale Contre le Cancer adoptaron en 2010 el International System for Staging Lung Cancer revisado a partir de la información de una base de datos clínicos de más de 5000 pacientes.[18,19] Estas revisiones proporcionan una especificidad pronóstica más alta para grupos de pacientes; sin embargo, la correlación entre estadio y pronóstico es anterior al período de disponibilidad amplia de la TEP.

Agrupamiento por estadios y definiciones TNM del American Joint Committee on Cancer

El AJCC designó los estadios mediante la clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) para definir el CPCNP.[19]

Cuadro 1. Definiciones TNM para el carcinoma ocultoa
Estadio TNM Descripción
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
Carcinoma oculto TX, N0, M0 TX = tumor primario no evaluable, o tumor comprobado por la presencia de células malignas en el esputo o el líquido de lavado bronquial, pero no se observó tumor en las imágenes ni en la broncoscopia.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
Cuadro 2. Definiciones TNM para el estadio 0a
Estadio TNM Descripción
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
0 Tis, N0, M0 Tis = carcinoma in situ, carcinoma de células escamosas in situ, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma de configuración lepídica que mide ≤3 cm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 3. Definiciones TNM para los estadios IA1, IA2, IA3 y IBa
Estadio TNM DescripciónImagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
IA1 T1mi, N0, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IA. En la imagen se observa un tumor que mide 3 cm o menos en el pulmón derecho.  También se observan los ganglios linfáticos, la tráquea, la pleura y el diafragma.
–T1mi = adenocarcinoma con invasión mínima, es decir, adenocarcinoma (≤3 cm en su mayor dimensión) con configuración lepídica predominante, e invasión que mide ≤5 mm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1a, N0, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1mi = adenocarcinoma con invasión mínima, es decir, adenocarcinoma (≤3 cm en su mayor dimensión) con configuración lepídica predominante, e invasión que mide ≤5 mm en su mayor dimensión.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IA2 T1b, N0, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1mi = adenocarcinoma con invasión mínima, es decir, adenocarcinoma (≤3 cm en su mayor dimensión) con configuración lepídica predominante, e invasión que mide ≤5 mm en su mayor dimensión.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IA3 T1c, N0, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1mi = adenocarcinoma con invasión mínima, es decir, adenocarcinoma (≤3 cm en su mayor dimensión) con configuración lepídica predominante, e invasión que mide ≤5 mm en su mayor dimensión.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
–T1c = Tumor que mide >2 cm pero ≤3 cm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IB T2a, N0, M0 T2 = tumor que mide >3 cm pero ≤5 cm. Es posible que el tumor tenga una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IB. Se observan dos imágenes. En la imagen de la izquierda, se observa un tumor en el pulmón derecho que mide más de 3 cm, pero no más de 4 cm. También se muestran la pleura y el diafragma. En la imagen de la derecha, se observa un tumor primario en el pulmón izquierdo que mide 4 cm o menos; además, se observan las siguientes situaciones: a) cáncer en el bronquio principal izquierdo; b) cáncer en la membrana interna que recubre el pulmón (recuadro inferior); c) todo el pulmón o una parte de este se desinfló o presenta neumonitis (inflamación del pulmón). También se observan la carina y, en el recuadro inferior, una costilla.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 4. Definiciones TNM para los estadios IIA y IIBa
Estadio TNM DescripciónImagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
IIA T2b, N0, M0 T2 = tumor que mide >3 cm pero ≤5 cm. Es posible que el tumor tenga una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIA. En la imagen se observa un tumor primario en el pulmón izquierdo que mide más de 4 cm, pero no más de 5 cm. Además se observan las siguientes situaciones: a)  el cáncer se diseminó al bronquio principal izquierdo; b) el cáncer se diseminó a la membrana interna que recubre el pulmón (recuadro inferior); c) todo el pulmón o una parte de este se desinfló o presenta neumonitis (inflamación del pulmón). También se observan la carina y la pleura y, en el recuadro inferior, una costilla.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
–T2b = tumor que mide >4 cm pero ≤5 cm en su mayor dimensión.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIB T1a, N1, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIB (Parte 1). En la imagen se observan un tumor primario que mide 5 cm o menos en el pulmón derecho, y ganglios linfáticos cancerosos en el mismo pulmón que el tumor primario. También se observan la tráquea, el bronquio principal, la pleura y el diafragma.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIB  (Parte 2). En la imagen se observa lo siguiente: a) un tumor primario que mide más de 5 cm, pero no más de 7 cm en el pulmón izquierdo (recuadro superior); b) un tumor separado en el mismo lóbulo del pulmón que el tumor primario. También se observa cáncer que se diseminó a los siguientes sitios: c) la pared torácica, la membrana que recubre el pulmón  y la membrana que reviste la pared torácica (recuadro intermedio); d) el nervio que controla el diafragma; e) el pericardio (recuadro inferior). Además, se muestran la pleura, el diafragma, el corazón y en el recuadro intermedio, una costilla.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N1, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1c, N1, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
–T1c = Tumor que mide >2 cm pero ≤3 cm en su mayor dimensión.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N1, M0 T2 = tumor que mide >3 cm pero ≤5 cm. Es posible que el tumor tenga una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2b, N1, M0 T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
–T2b = tumor que mide >4 cm pero ≤5 cm en su mayor dimensión.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N0, M0 T3 = tumor que mide >5 cm pero ≤7 cm en su mayor dimensión o con invasión directa de cualquiera de los siguientes sitios: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluye los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo que el tumor primario.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 5. Definiciones TNM para los estadios IIIA, IIIB y IIICa
Estadio TNM DescripciónImagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
IIIA T1a, N2, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIIA (Parte 1). En la imagen se observan un tumor primario que mide 5 cm o menos (recuadro superior) en el pulmón izquierdo y ganglios linfáticos cancerosos alrededor de la tráquea. También se observa lo siguiente: a) el cáncer se diseminó al bronquio principal izquierdo; b) el cáncer se diseminó a la membrana que recubre el pulmón (recuadro inferior); c) todo el pulmón o una parte de este se desinfló o presenta neumonitis (inflamación del pulmón). También se muestran la carina, la pleura y en el recuadro inferior, una costilla.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIIA (Parte 2). En la imagen se observa lo siguiente: a) un tumor primario que mide más de 5 cm, pero no más de 7 cm en el pulmón izquierdo y ganglios linfáticos cancerosos en el pulmón o cerca del bronquio del mismo lado del tórax que el tumor primario; b) tumores separados en el mismo lóbulo del pulmón que el tumor primario;
c) el cáncer se diseminó a la
pared torácica o la membrana que reviste el interior de la pared torácica (recuadro superior izquierdo); d) el cáncer se diseminó al nervio que controla el diafragma; e) el cáncer se diseminó al pericardio (recuadro inferior izquierdo). También se muestran el bronquio principal izquierdo, el diafragma, el corazón y, en el recuadro superior derecho, una costilla.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIIA (Parte 3). En la imagen se observa lo siguiente: a) un tumor primario que mide más de 7 cm en el pulmón izquierdo; b) tumores separados en un lóbulo del pulmón diferente al del tumor primario. También se observa cáncer que se diseminó a los siguientes sitios: c) la tráquea, d) la carina, e) el esófago, f) el esternón, g) el diafragma, h) el corazón, i) la aorta y la vena cava.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N2, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1c, N2, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
–T1c = Tumor que mide >2 cm pero ≤3 cm en su mayor dimensión.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N2, M0 T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2b, N2, M0 T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
–T2b = tumor que mide >4 cm pero ≤5 cm en su mayor dimensión.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N1, M0 T3 = tumor que mide >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión o con invasión directa de cualquiera de los siguientes sitios: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluye los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo que el tumor primario.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N0, M0 T4 = tumor que mide >7 cm o tumor de cualquier tamaño con invasión de uno o más de los siguientes sitios: diafragma, mediastino, corazón, vasos principales, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente al del tumor primario.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N1, M0 T4 = tumor que mide >7 cm o tumor de cualquier tamaño con invasión de uno o más de los siguientes sitios: diafragma, mediastino, corazón, vasos principales, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente al del tumor primario.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIIB T1a, N3, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIIB (Parte 1). En la imagen se observan un tumor primario que mide 5 cm o menos en el pulmón izquierdo, y ganglios linfáticos cancerosos encima de la clavícula del mismo lado del tórax que el tumor primario  y en el lado contrario al tumor primario. También se observan las siguientes situaciones: a) el cáncer se diseminó al bronquio principal; b) el cáncer se diseminó a la membrana que recubre el pulmón; c)
todo el pulmón o una parte de este se desinfló o presenta neumonitis (inflamación del pulmón). Además, se muestran la carina, la pleura y, en un recuadro, una costilla.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IIIB (Parte 2). En la imagen se observa un tumor primario en el pulmón izquierdo, un tumor separado en otro lóbulo del pulmón con el tumor primario y ganglios linfáticos cancerosos del mismo lado del tórax que el tumor primario. Los ganglios linfáticos cancerosos  están alrededor de la tráquea o donde la tráquea se divide para formar los bronquios. También se observa que el cáncer se diseminó a los siguientes sitios: la pared torácica y la membrana que reviste el interior de la pared torácica,
el nervio que controla la laringe, la tráquea, la carina, el esófago, el esternón, el diafragma, el nervio que controla el diafragma, la aorta, la vena cava, el corazón y el pericardio (membrana que rodea el corazón).
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1b, N3, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T1c, N3, M0 T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
–T1c = Tumor que mide >2 cm pero ≤3 cm en su mayor dimensión.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2a, N3, M0 T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T2b, N3, M0 T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
–T2b = tumor que mide >4 cm pero ≤5 cm en su mayor dimensión.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T3, N2, M0 T3 = tumor que mide >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión o con invasión directa de cualquiera de los siguientes sitios: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluye los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo que el tumor primario.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N2, M0 T4 = tumor que mide >7 cm o tumor de cualquier tamaño con invasión de uno o más de los siguientes sitios: diafragma, mediastino, corazón, vasos principales, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente al del tumor primario.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
M0 = sin metástasis a distancia.
IIIC T3, N3, M0T3 = tumor que mide >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión o con invasión directa de cualquiera de los siguientes sitios: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluye los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo que el tumor primario.
Ampliar
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
T4, N3, M0 T4 = tumor que mide >7 cm o tumor de cualquier tamaño con invasión de uno o más de los siguientes sitios: diafragma, mediastino, corazón, vasos principales, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente al del tumor primario.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M0 = sin metástasis a distancia.
Cuadro 6. Definiciones TNM para los estadios IV, IVA y IVBa
Estadio TNM DescripciónImagen
T = tumor primario; N = ganglio linfático regional; M = metástasis a distancia.
aReproducción autorizada de AJCC: Lung. En: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.
IV Cualquier T, cualquier N, M1 TX = tumor primario no evaluable, o tumor comprobado por la presencia de células malignas en el esputo o el líquido de lavado bronquial, pero no se observó tumor en las imágenes ni en la broncoscopia. 
T0 = sin indicios de tumor primario.
Tis = carcinoma in situ; carcinoma de células escamosas in situ; adenocarcinoma in situ: adenocarcinoma con configuración lepídica pura que mide ≤3 cm en su mayor dimensión.
T1 = tumor que mide ≤3 cm en su mayor dimensión, rodeado de pleura pulmonar o visceral, sin indicios de invasión proximal al bronquio lobular (es decir, no está en el bronquio principal) en la broncoscopia.
–T1mi = adenocarcinoma con invasión mínima, es decir, adenocarcinoma (≤3 cm en su mayor dimensión) con configuración lepídica predominante, e invasión que mide ≤5 mm en su mayor dimensión.
–T1a = tumor que mide ≤1 cm en su mayor dimensión. Aunque son tumores poco frecuentes, también se clasifican como T1a los tumores de cualquier tamaño con diseminación superficial y un componente invasivo limitado a la pared bronquial que se puede extender a nivel proximal hasta el bronquio principal.
–T1b = tumor que mide >1 cm pero ≤2 cm en su mayor dimensión.
–T1c = Tumor que mide >2 cm pero ≤3 cm en su mayor dimensión.
T2 = tumor que mide >3 cm, pero ≤5 cm o que tiene una de las siguientes características: compromiso del bronquio principal a cualquier distancia de la carina, pero sin comprometerla; invasión de la pleura visceral (PL1 o PL2); presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva que afectan la región hiliar y compromete todo el pulmón o una parte de este. Los tumores T2 con estas características se clasifican como T2a si miden ≤4 cm o si no es posible determinar el tamaño, y como T2b si miden >4 cm pero ≤5 cm.
–T2a = tumor que mide >3 cm pero ≤4 cm en su mayor dimensión.
–T2b = tumor que mide >4 cm pero ≤5 cm en su mayor dimensión.
T3 = tumor que mide >5 cm, pero ≤7 cm en su mayor dimensión o con invasión directa de cualquiera de los siguientes sitios: pleura parietal (PL3), pared torácica (incluye los tumores del surco superior), nervio frénico, pericardio parietal; o uno o más nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo que el tumor primario.
T4 = tumor que mide >7 cm o tumor de cualquier tamaño con invasión de uno o más de los siguientes sitios: diafragma, mediastino, corazón, vasos principales, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral o carina; o uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente al del tumor primario.
NX = ganglios linfáticos regionales no evaluables.
N0 = sin metástasis en ganglios linfáticos regionales.
N1 = metástasis ganglionares peribronquiales ipsilaterales o hiliares ipsilaterales y metástasis ganglionares intrapulmonares, incluso con compromiso por extensión directa.
N2 = metástasis en uno o más ganglios linfáticos ipsilaterales mediastínicos o subcarinales.
N3 = metástasis ganglionares mediastínicas contralaterales, hiliares contralaterales, escalenas ipsilaterales o contralaterales, o supraclaviculares.
M1 = metástasis a distancia.
IVA Cualquier T, cualquier N, M1a Cualquier T = consultar las descripciones de T en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IVA. En la imagen se observa un tumor primario en el pulmón derecho y un tumor en el pulmón izquierdo. También se observan líquido o ganglios linfáticos cancerosos alrededor de los pulmones o el corazón (recuadro), además de otros órganos o tejidos donde se disemina el cáncer de pulmón, como el encéfalo, la glándula suprarrenal, el riñón, el hígado y los ganglios linfáticos distantes.
Cualquier N = consultar las descripciones de N en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
M1 = metástasis a distancia.
–M1a = tumor con uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral, tumor con nódulos pleurales o pericárdicos, o tumor con derrame maligno pleural o pericárdico. La mayoría de los derrames pleurales o pericárdicos en pacientes de cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, en algunos pacientes se obtienen resultados negativos para compromiso tumoral en múltiples estudios microscópicos del líquido pleural o pericárdico y el líquido no tiene sangre ni es exudativo. Si estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, el derrame se debe excluir de la descripción para la estadificación.
Cualquier T, cualquier N, M1b Cualquier T = consultar las descripciones de T en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
Cualquier N = consultar las descripciones de N en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
M1 = metástasis a distancia.
–M1a = tumor con uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral, tumor con nódulos pleurales o pericárdicos, o tumor con derrame maligno pleural o pericárdico. La mayoría de los derrames pleurales o pericárdicos en pacientes de cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, en algunos pacientes se obtienen resultados negativos para compromiso tumoral en múltiples estudios microscópicos del líquido pleural o pericárdico y el líquido no tiene sangre ni es exudativo. Si estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, el derrame se debe excluir de la descripción para la estadificación.
–M1b = metástasis extratorácica única en un solo órgano (incluso compromiso de un solo ganglio no regional).
IVB Cualquier T, cualquier N, M1cCualquier T = consultar las descripciones de T en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
AmpliarCáncer de pulmón en estadio IVB. En la imagen se observan cáncer primario en el pulmón izquierdo y otras partes del cuerpo donde es posible que se disemine el cáncer de pulmón: el encéfalo, la glándula suprarrenal, el riñón, el hígado, los ganglios linfáticos distantes y el hueso. En un recuadro, se muestran células cancerosas que se diseminan desde el pulmón, a través de la sangre y el sistema linfático, hasta otra parte del cuerpo donde se formó el cáncer metastásico.
Cualquier N = consultar las descripciones de N en el grupo de estadio TNM para cualquier T, cualquier N, M1.
M1 = metástasis a distancia.
–M1a = tumor con uno o más nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral, tumor con nódulos pleurales o pericárdicos, o tumor con derrame maligno pleural o pericárdico. La mayoría de los derrames pleurales o pericárdicos en pacientes de cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, en algunos pacientes se obtienen resultados negativos para compromiso tumoral en múltiples estudios microscópicos del líquido pleural o pericárdico y el líquido no tiene sangre ni es exudativo. Si estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, el derrame se debe excluir de la descripción para la estadificación.
–M1b = metástasis extratorácica única en un solo órgano (incluso compromiso de un solo ganglio no regional).
–M1c = metástasis extratorácicas múltiples en uno o más órganos.
Bibliografía
  1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004. [PUBMED Abstract]
  2. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, et al.: Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 9 (9): 1618-26, 1991. [PUBMED Abstract]
  3. Ludwig MS, Goodman M, Miller DL, et al.: Postoperative survival and the number of lymph nodes sampled during resection of node-negative non-small cell lung cancer. Chest 128 (3): 1545-50, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, et al.: CT and MR imaging in staging non-small cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 178 (3): 705-13, 1991. [PUBMED Abstract]
  5. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC: Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 123 (1 Suppl): 137S-146S, 2003. [PUBMED Abstract]
  6. Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, et al.: Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 139 (11): 879-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  7. Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, et al.: Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s--meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 213 (2): 530-6, 1999. [PUBMED Abstract]
  8. Ung YC, Maziak DE, Vanderveen JA, et al.: 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer: a systematic review. J Natl Cancer Inst 99 (23): 1753-67, 2007. [PUBMED Abstract]
  9. Dietlein M, Weber K, Gandjour A, et al.: Cost-effectiveness of FDG-PET for the management of potentially operable non-small cell lung cancer: priority for a PET-based strategy after nodal-negative CT results. Eur J Nucl Med 27 (11): 1598-609, 2000. [PUBMED Abstract]
  10. Scott WJ, Shepherd J, Gambhir SS: Cost-effectiveness of FDG-PET for staging non-small cell lung cancer: a decision analysis. Ann Thorac Surg 66 (6): 1876-83; discussion 1883-5, 1998. [PUBMED Abstract]
  11. Gambhir SS, Hoh CK, Phelps ME, et al.: Decision tree sensitivity analysis for cost-effectiveness of FDG-PET in the staging and management of non-small-cell lung carcinoma. J Nucl Med 37 (9): 1428-36, 1996. [PUBMED Abstract]
  12. van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, et al.: Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-small-cell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 359 (9315): 1388-93, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Viney RC, Boyer MJ, King MT, et al.: Randomized controlled trial of the role of positron emission tomography in the management of stage I and II non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (12): 2357-62, 2004. [PUBMED Abstract]
  14. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, et al.: Lymph node staging in non-small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients. J Clin Oncol 16 (6): 2142-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  15. Roberts PF, Follette DM, von Haag D, et al.: Factors associated with false-positive staging of lung cancer by positron emission tomography. Ann Thorac Surg 70 (4): 1154-9; discussion 1159-60, 2000. [PUBMED Abstract]
  16. Liewald F, Grosse S, Storck M, et al.: How useful is positron emission tomography for lymphnode staging in non-small-cell lung cancer? Thorac Cardiovasc Surg 48 (2): 93-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  17. Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, et al.: Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest 115 (3): 714-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  18. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111 (6): 1710-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  19. Lung. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 431–56.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los resultados del tratamiento estándar del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) son precarios, excepto para los cánceres más localizados. Todos los pacientes con diagnóstico reciente de CPCNP se consideran potencialmente aptos para participar en estudios en los que se evalúen nuevas formas de tratamiento.

La cirugía es la opción terapéutica con mayor posibilidad de cura para esta enfermedad. La quimioterapia posoperatoria quizás proporcione un beneficio adicional para los pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral. La radioterapia combinada con quimioterapia cura a un número pequeño de pacientes y sirve de paliativo para la mayoría. Es posible que la irradiación craneal profiláctica reduzca la incidencia de metástasis encefálicas, pero no hay indicios de beneficio para la supervivencia y no se conoce el efecto en la calidad de vida.[1,2] Para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, la quimioterapia o los inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ofrecen mejoras modestas en la mediana de supervivencia, aunque la supervivencia general es precaria.[3,4]

La quimioterapia produce una mejora a corto plazo de los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes de CPCNP avanzado. En varios ensayos clínicos se intentó evaluar el efecto de la quimioterapia en los síntomas relacionados con el tumor y en la calidad de vida. En conjunto, en estos estudios se indica que los síntomas relacionados con el tumor a veces se alivian con quimioterapia, sin afectar de manera adversa la calidad de vida general;[5,6] sin embargo, se necesita estudiar más el efecto de la quimioterapia en la calidad de vida. En general, los pacientes de edad avanzada con buen estado funcional obtienen los mismos beneficios del tratamiento que los pacientes más jóvenes.

La identificación de mutaciones génicas en el cáncer de pulmón llevó a la formulación de terapia dirigida molecular con el fin de mejorar la supervivencia en subgrupos de pacientes con enfermedad metastásica.[7] En particular, las anomalías genéticas en las vías señalización de EGFR, MAPK y PI3K en subtipos de CPCNP quizás permitan definir mecanismos de sensibilidad farmacológica y resistencia primaria o adquirida a los inhibidores de la cinasa. Las mutaciones en EGFR predicen claramente una mejora en la tasa de respuesta y la supervivencia sin progresión de los inhibidores de EGFR. Las fusiones de los genes ALK y EML4, y otros genes, hacen que se elaboren productos de translocaciones en 3 a 7 % de los pacientes con CPCNP no seleccionados que responden a la inhibición farmacológica de ALK con fármacos como el crizotinib. El oncogén MET codifica el receptor del factor de crecimiento de hepatocitos. La amplificación de este gen se relacionó con resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR.

Las opciones de tratamiento estándar para cada estadio de CPCNP se presentan en el Cuadro 7.

Cuadro 7. Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas
Estadio (criterios de estadificación TNM) Opciones de tratamiento estándar
ALK = cinasa del linfoma anaplásico; BRAF = producto del homólogo B1 del oncogén vírico del sarcoma murino v-raf; CPCNP= cáncer de pulmón de células no pequeñas; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ITC= inhibidores de la tirosina cinasa; MEK1 = cinasa MAPK 1; PD-L1 = ligando 1 de muerte programada; TNM = T, tamaño del tumor y diseminación del cáncer a tejidos cercanos; N, diseminación del cáncer a ganglios linfáticos cercanos; M, metástasis o diseminación del cáncer a otras partes del cuerpo.
CPCNP oculto Cirugía
CPCNP en estadio 0 Cirugía
Terapias endobronquiales
CPCNP en estadios IA y IB Cirugía
Radioterapia
CPCNP en estadios IIA y IIB Cirugía
Quimioterapia adyuvante
Quimioterapia neoadyuvante
Radioterapia
CPCNP en estadio IIIA Enfermedad resecada o resecable Cirugía
Terapia neoadyuvante
Terapia adyuvante
Enfermedad irresecable Radioterapia
Quimiorradioterapia
Tumores del surco superior Radioterapia sola
Cirugía
Quimiorradioterapia seguida de cirugía
Tumores con invasión de la pared torácica Cirugía
Cirugía y radioterapia
Radioterapia sola
Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía
CPCNP en estadios IIIB y IIIC Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea
Radioterapia sola
CPCNP en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante Quimioterapia citotóxica combinada
Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responden después de 4 ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)
Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR (para pacientes con mutaciones en EGFR)
Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)
Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
Inhibidores de puntos de control inmunitario para CPCNP que expresa PD-L1.
Terapias locales y consideraciones especiales
CPCNP en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante Quimioterapia
Terapia dirigida a EGFR
ITC dirigido a ALK
Terapia dirigida a ROS1
Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
Inmunoterapia

Además de las opciones de tratamiento estándar del Cuadro 7, a continuación se enumeran las opciones de tratamiento en evaluación clínica:

  • Tratamiento local combinado (cirugía).
  • Tratamiento regional (radioterapia).
  • Tratamientos sistémicos (quimioterapia, inmunoterapia y fármacos dirigidos).
  • Formulación de terapias sistémicas más eficaces.

Seguimiento

En múltiples series pequeñas se notificó que la reducción tumoral que se observa en la tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG) después del tratamiento con quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia se correlaciona con una respuesta patológica completa y un pronóstico favorable.[8-15] En los estudios se han usado varios momentos de evaluación, diferentes parámetros de la TEP con 18F-FDG y diversos valores de corte para definir la respuesta mediante este tipo de imagen. La reducción superior a 80 % del valor de captación estandarizado (SUV) predijo una respuesta patológica completa con 90 % de sensibilidad, 100 % de especificidad y 96 % de exactitud.[16] La mediana de supervivencia después de la resección fue más alta en los pacientes con SUV tumorales de menos de 4 (56 vs. 19 meses).[15] Se informó que los pacientes con respuesta metabólica completa después de la radioterapia presentaron medianas de supervivencia de 31 versus 11 meses.[17]

La TEP con 18F-FDG quizás sea más sensible y específica que la tomografía computarizada (TC) para evaluar la respuesta a la terapia de inducción. Aunque queda por definir el momento óptimo para obtener las imágenes, en un estudio se indicó que se logra la sensibilidad y especificidad más altas cuando la TEP con 18F-FDG se aplaza hasta después de 30 días de la radioterapia.[16]

No hay una función definida para usar de manera habitual la TEP con TC después del tratamiento.[18][Grado de comprobación: 3iiA]

Datos probatorios (imágenes de vigilancia después de la radioterapia con quimioterapia o sin esta):

  1. En un ensayo prospectivo multicéntrico dirigido por el grupo cooperativo formado por la American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) y el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (ACRIN 6668/RTOG 0235 [NCT00083083]), se estudió la función de la TEP con TC realizada al cabo de 14 semanas del tratamiento (intervalo, 12–16 semanas) para predecir la supervivencia general (SG) después de la atención estándar con quimioterapia y radioterapia simultáneas en 173 pacientes con enfermedad en estadio III.
    • El criterio principal de valoración fue determinar la relación entre la SG y el valor SUVmáximo en el momento de alcanzar un valor de corte binario predeterminado de 3,5 para el SUVmáximo.
    • En el estudio no se encontró una relación entre la SG y el SUVmáximo de 3,5 o menor cuando se comparó con un SUVmáximo mayor de 3,5; el cálculo de la SG a 2 años fue de 51 vs. 37 % (P = 0,29).
    • En los análisis exploratorios no se observaron relaciones entre la SG y el SUVmáximo como variable continua, ni con valores de corte binarios de 5,0 y 7,0 para el SUVmáximo.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Lester JF, MacBeth FR, Coles B: Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small-cell lung cancer: a Cochrane Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63 (3): 690-4, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. Pöttgen C, Eberhardt W, Grannass A, et al.: Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 25 (31): 4987-92, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002139, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Spiro SG, Rudd RM, Souhami RL, et al.: Chemotherapy versus supportive care in advanced non-small cell lung cancer: improved survival without detriment to quality of life. Thorax 59 (10): 828-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  6. Clegg A, Scott DA, Hewitson P, et al.: Clinical and cost effectiveness of paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, and vinorelbine in non-small cell lung cancer: a systematic review. Thorax 57 (1): 20-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  7. Pao W, Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 12 (2): 175-80, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, et al.: Repeat FDG-PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 78 (6): 1903-9; discussion 1909, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Pöttgen C, Levegrün S, Theegarten D, et al.: Value of 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-positron emission tomography/computed tomography in non-small-cell lung cancer for prediction of pathologic response and times to relapse after neoadjuvant chemoradiotherapy. Clin Cancer Res 12 (1): 97-106, 2006. [PUBMED Abstract]
  14. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al.: 18F-FDG PET for assessment of therapy response and preoperative re-evaluation after neoadjuvant radio-chemotherapy in stage III non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 34 (4): 463-71, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, et al.: Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 128 (6): 892-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Cerfolio RJ, Bryant AS: When is it best to repeat a 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan on patients with non-small cell lung cancer who have received neoadjuvant chemoradiotherapy? Ann Thorac Surg 84 (4): 1092-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Mac Manus MP, Hicks RJ, Matthews JP, et al.: Positron emission tomography is superior to computed tomography scanning for response-assessment after radical radiotherapy or chemoradiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 21 (7): 1285-92, 2003. [PUBMED Abstract]
  18. Machtay M, Duan F, Siegel BA, et al.: Prediction of survival by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer undergoing definitive chemoradiation therapy: results of the ACRIN 6668/RTOG 0235 trial. J Clin Oncol 31 (30): 3823-30, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La evaluación diagnóstica del cáncer de pulmón oculto suele incluir radiografía de tórax y broncoscopia selectiva con un seguimiento minucioso (por ejemplo, con tomografía computarizada) cuando se considera necesario para determinar el sitio y la naturaleza del tumor primario; los tumores que se descubren en esta forma por lo general están en estadio temprano y son curables mediante cirugía.

Después de descubrir el tumor primario, se determina el estadio del tumor para elegir el tratamiento. El tratamiento es idéntico al que se recomienda para otros pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con una enfermedad en estadio similar.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto

La opción de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas oculto es la siguiente:

  1. Cirugía.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio 0 a menudo progresa a cáncer invasivo.[1-3] A veces se plantea a los pacientes la posibilidad de someterse a broncoscopias de vigilancia y cuando se detectan lesiones entonces se recomienda tratamiento con potencial curativo.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio 0

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP en estadio 0 son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Terapias endobronquiales como la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con granate de itrio y aluminio dopado con neodimio (Nd-YAG).

Cirugía

La segmentectomía o resección en cuña se usan para preservar la mayor cantidad de tejido pulmonar normal porque los pacientes con CPCNP en estadio 0 tienen un riesgo alto de segundos cánceres de pulmón. Debido a que estos tumores por definición no son invasivos ni producen metástasis, deberían curarse mediante resección quirúrgica; no obstante, es frecuente que estas lesiones se encuentren a nivel central y quizás exijan una lobectomía.

Terapias endobronquiales

Los pacientes con lesiones centrales tal vez sean aptos para someterse a terapias endobronquiales curativas. Las terapias endobronquiales que preservan el funcionamiento pulmonar son la terapia fotodinámica, la electrocauterización, la crioterapia y la terapia láser con Nd-YAG.[3-6]

Datos probatorios (terapias endobronquiales):

  1. En series de casos pequeñas se notificaron tasas de respuesta completa altas y supervivencias a largo plazo en determinados pacientes.[7,8][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

La eficacia de estas modalidades de tratamiento para la atención de pacientes de CPCNP en estadio temprano aún no se ha comprobado en ensayos controlados aleatorizados específicos.

La incidencia de segundos cánceres primarios es alta.[1,2]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA, et al.: Roentgenographically occult lung cancer: pathologic findings and frequency of multicentricity during a 10-year period. Mayo Clin Proc 59 (7): 453-66, 1984. [PUBMED Abstract]
  2. Venmans BJ, van Boxem TJ, Smit EF, et al.: Outcome of bronchial carcinoma in situ. Chest 117 (6): 1572-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  3. Jeremy George P, Banerjee AK, Read CA, et al.: Surveillance for the detection of early lung cancer in patients with bronchial dysplasia. Thorax 62 (1): 43-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  4. Kennedy TC, McWilliams A, Edell E, et al.: Bronchial intraepithelial neoplasia/early central airways lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 132 (3 Suppl): 221S-233S, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001. [PUBMED Abstract]
  7. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998. [PUBMED Abstract]
  8. van Boxem AJ, Westerga J, Venmans BJ, et al.: Photodynamic therapy, Nd-YAG laser and electrocautery for treating early-stage intraluminal cancer: which to choose? Lung Cancer 31 (1): 31-6, 2001. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios lA y IB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio lA y el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IB son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Radioterapia (para pacientes que no son aptos para cirugía o deciden evitarla).

La quimioterapia y la radioterapia no mostraron mejorar los resultados para los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio I sometidos a resección tumoral completa.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para los pacientes de CPCNP en estadio I. Según el caso es posible llevar a cabo una lobectomía, una resección segmentaria, una resección en cuña o una resección en manguito, cuando se considere apropiado. Los pacientes con alteración del funcionamiento pulmonar se consideran aptos para una resección segmentaria o una resección en cuña del tumor primario. La evaluación preoperatoria minuciosa del estado general de salud del paciente, en especial de la capacidad pulmonar de reserva, es muy importante ya que permite analizar los beneficios de la cirugía. La tasa de mortalidad posoperatoria inmediata para la lobectomía se relaciona con la edad; pero se anticipa una tasa de mortalidad de 3 a 5 %.[1]

Datos probatorios (cirugía):

  1. El Lung Cancer Study Group dirigió un estudio aleatorizado (LCSG-821) en el que se comparó la lobectomía y la resección limitada para pacientes con cáncer de pulmón en estadio I. En el estudio se observaron los siguientes resultados:[2]
    • Una reducción de la recidiva local en los pacientes tratados con lobectomía en comparación con escisión limitada.
    • No hubo una diferencia significativa para la supervivencia general (SG).
  2. Se notificaron resultados similares en una comparación no aleatorizada de segmentectomía anatómica y lobectomía.[3]
    • Se observó una ventaja de la supervivencia con la lobectomía en los pacientes con tumores que miden más de 3 cm, pero no para aquellos con tumores que miden menos de 3 cm.
    • La tasa de recidiva locorregional fue significativamente menor luego de la lobectomía, sin importar el tamaño del tumor.
  3. En un estudio de pacientes en estadio I se observaron los siguientes resultados:[4]
    • Aquellos tratados con resecciones en cuña o resecciones segmentarias tuvieron una tasa local de recidiva de 50 % (es decir, 31 recidivas en 62 pacientes) a pesar de haberse sometido a resecciones completas.[4]
  4. En la Colaboración Cochrane se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas para el cáncer de pulmón en estadios tempranos (I–IIIA).[5] En el análisis conjunto se notificaron los siguientes resultados:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral, en comparación con los sometidos a resección con muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Hubo una reducción significativa de todos los tipos de recidiva del cáncer (local o a distancia) en el grupo de DCGLM (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01), que se explicó en gran parte por la reducción en el número de recidivas a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • La fuga de aire durante más de 5 días fue significativamente más frecuente en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  5. En un gran ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus el muestreo ganglionar.[6,7]
    • En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[6,7]
    • No hubo diferencias en la SG, la supervivencia sin enfermedad, la recidiva local ni la recidiva regional.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Los datos probatorios actuales indican que para el cáncer de pulmón la resección combinada con DCGLM no se relaciona con una mejoría de la supervivencia, en comparación con la resección combinada con muestreo ganglionar mediastínico sistemático en pacientes de CPCNP en estadios I, II o IIIA.[7][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional se ven limitadas por el número bajo de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia adyuvante

Muchos de los pacientes tratados mediante cirugía más tarde presentan metástasis regionales o a distancia.[8] Estos pacientes son aptos para participar en estudios clínicos en los que se evalúe el tratamiento posoperatorio con quimioterapia y radioterapia. En la actualidad, se considera que ni la quimioterapia ni la radioterapia mejoran el desenlace para los pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resección tumoral completa.

Radioterapia adyuvante

La utilidad de la radioterapia adyuvante o posoperatoria (RTPO) se evaluó y se encontró que no mejora el desenlace en pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resección tumoral completa.[9]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. En un metanálisis de los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados con 2232 personas, se notificaron los siguientes resultados:[9]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a una disminución absoluta de 6 % a los 2 años (IC 95 %, 2–9 %); la SG bajó de 58 a 52 %. En los análisis exploratorios de subgrupos se indicó que este efecto perjudicial fue más pronunciado para los pacientes con enfermedad en estadio I/II, N0–N1, mientras que para los pacientes con enfermedad en estadio III y N2 no hubo signos evidentes de un efecto adverso.
    • En los resultados de supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), supervivencia sin recidiva a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y supervivencia sin recidiva general (CRI, 1,10; P = 0,06) también se observaron los efectos perjudiciales de la RTPO.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan más análisis para determinar si es posible modificar esos desenlaces mediante perfeccionamientos técnicos, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitaciones del volumen cardíaco en los campos de radiación.

Braquiterapia adyuvante

En pacientes con CPCNP en estadio I sometidos a resecciones sublobulares, se estudió la utilidad de la braquiterapia intraoperatoria (adyuvante) aplicada en la línea de sutura para mejorar el control local y no se encontró que mejorara los desenlaces.

Datos probatorios (braquiterapia adyuvante):

  1. En un ensayo de fase III en el que se asignó al azar a 222 pacientes a resección sublobular con braquiterapia dirigida a la línea de sutura o sin esta, se notificaron los siguientes resultados:[10]
Quimioterapia adyuvante

A partir de un metanálisis, no se recomienda la quimioterapia posoperatoria fuera del entorno de un ensayo clínico para pacientes de CPCNP en estadio l sometidos a resección tumoral completa.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio I):

  1. En un metanálisis, se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes de los 5 ensayos más numerosos (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral completa.[13]
    1. Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalde muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), lo que equivale a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    2. El beneficio varió según el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    3. El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) según los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    4. El beneficio en apariencia más alto para la vinorelbina se debe interpretar con cautela porque las combinaciones de vinorelbina y cisplatino por lo general exigen la administración de una dosis más alta de cisplatino. El efecto de la quimioterapia fue más alto en los pacientes con mejor estado funcional.
    5. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y ninguno de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  2. En varios ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia posoperatoria para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[13-19]

Aunque hay suficientes datos probatorios sobre la eficacia de la quimioterapia adyuvante en pacientes de CPCNP en estadio II o IIIA, resulta menos clara su utilidad para pacientes con enfermedad en estadio IB.

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante para CPCNP en estadio IB):

  1. En el estudio del Cancer and Leukemia Group B (CALGB-9633 [NCT00002852]), se evaluaron los resultados en términos de SG para el carboplatino y el paclitaxel adyuvantes versus la observación en 344 pacientes de CPCNP en estadio IB sometidos a resección tumoral (es decir, CPCNP T2, N0 patológico). Al cabo de 4 a 8 semanas de la resección, los pacientes se asignaron al azar para someterse a quimioterapia posoperatoria u observación.[20]
    • La supervivencia no fue significativamente diferente (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,64–1,08; P = 0,12) en el momento de una mediana de seguimiento de 74 meses.
    • El efecto tóxico predominante fue la neutropenia de grado 3 a 4; no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
    • En un análisis exploratorio posterior, se observó una diferencia significativa para la supervivencia a favor de la quimioterapia posoperatoria en pacientes con tumores de 4 cm o más de diámetro (CRI, 0,69; IC, 0,48–0,99; P = 0,043).

Debido a la magnitud de las diferencias observadas en la supervivencia, es posible que el estudio CALGB-9633 no haya tenido suficiente potencia estadística como para detectar mejoras de supervivencia pequeñas, pero significativas desde el punto de vista clínico. Además, el uso de carboplatino versus una combinación con cisplatino quizás haya afectado los resultados. En este momento, no hay datos probatorios confiables sobre una mejora en la supervivencia de la quimioterapia posoperatoria para los pacientes con CPCNP en estadio IB.[20][Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables que tienen contraindicaciones médicas para someterse a cirugía o aquellos con enfermedad inoperable en estadio l y suficiente capacidad pulmonar de reserva quizás sean aptos para recibir radioterapia con intención curativa.

Radioterapia convencional

Es tradicional que la dosis de radioterapia primaria convencional oscile entre 60 a 70 Gy, se administre con un aparato de megavoltaje en fracciones convencionales (1,8–2,0 Gy por día) y se dirija al plano medio del volumen conocido del tumor.

Pronóstico:

En la serie retrospectiva más numerosa de radioterapia convencional, los pacientes con enfermedad inoperable tratados con radioterapia definitiva lograron tasas de supervivencia a 5 años de 10 a 30 %.[21-23] En varias series se demostró que los pacientes con tumores T1, N0 tenían mejores desenlaces; en este subgrupo, se encontraron tasas de supervivencia a 5 años de 30 a 60 %.[21,22,24] Sin embargo, el fracaso solo local se presenta en cerca de 50 % de los pacientes tratados con radioterapia convencional en dosis que oscilan de 60 a 65 Gy.[25,26]

Datos probatorios (radioterapia convencional):

  1. En un solo informe de pacientes mayores de 70 años con lesiones resecables de menos de 4 cm, pero con enfermedad inoperable por contraindicaciones médicas o que se rehusaron a someterse a la cirugía, se notificó lo siguiente:[24]
    • La supervivencia a 5 años después de la radioterapia con intención curativa fue comparable a la de un grupo de control histórico de pacientes de edad similar sometidos a cirugía con intención curativa.
  2. En una serie de casos pequeña en la que se usaron controles emparejados, se notificaron los siguientes resultados:[4]
    • La adición de braquiterapia endobronquial mejoró el control de la enfermedad local en comparación con la radioterapia de haz externo (RHE).[4][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Hay un número importante de pacientes que no son aptos para la resección quirúrgica estándar debido a que tienen afecciones comórbidas que acarrean un riesgo perioperatorio alto inaceptable. Para estos pacientes se puede considerar la observación y la radioterapia.[27-29] En los estudios observacionales no aleatorizados en los que se compararon los resultados del tratamiento con resección, radioterapia y observación, se describieron tiempos de supervivencia más cortos y una mortalidad más alta para los pacientes tratados solo con observación.[27,30]

Las mejoras en las técnicas de radiación incluyen técnicas de planificación que tienen en cuenta el movimiento tumoral, técnicas de planificación más conformadas (por ejemplo, radioterapia conformada tridimensional y radioterapia de intensidad modulada), así como el uso de imágenes para guiar el tratamiento. Los abordajes modernos para la administración de RHE incluyen radioterapia hipofraccionada y radioterapia corporal estereotáctica (RCE). No obstante, no hay muchos datos confiables derivados de ensayos comparativos para determinar qué abordajes producen desenlaces superiores.[28,29]

Radioterapia hipofraccionada

La radioterapia hipofraccionada supone la administración de una dosis diaria un poco más alta de radioterapia (por ejemplo, 2,4–4,0 Gy) durante un período más breve en comparación con la radioterapia fraccionada convencional. En múltiples ensayos prospectivos de fase I/II, se demostró que la radioterapia hipofraccionada en dosis de 60 a 70 Gy administradas durante 3 a 4 semanas (2,4 a 4,0 Gy diarios) produjo una incidencia baja de efectos tóxicos moderados a graves, SG a 2 años de 50 a 60 %, y control tumoral local a 2 años de 80 a 90 %.[31-33][Grado de comprobación: 3iiiA]

Radioterapia corporal estereotáctica

La radioterapia corporal estereotáctica (RCE) supone la administración de radioterapia muy conformada y en dosis altas durante un ciclo muy hipofraccionado (por ejemplo, 1 a 5 tratamientos) durante 1 a 2 semanas. Por lo general, los regímenes utilizados incluyen 18 Gy × 3, 12 a 12,5 Gy × 4 y 10 a 12 Gy × 5; estos regímenes proporcionan una dosis biológicamente más eficaz que los regímenes tradicionales de radioterapia convencional.

En numerosos ensayos prospectivos de fase I/II, así como en series institucionales, se demostró que la RCE produce una incidencia baja de efectos tóxicos pulmonares (menos de 10 % de riesgo de neumonía sintomática por radiación), una SG a 2 años de 50 a 60 %, y un control tumoral a 2 años de 90 a 95 %.[34-40][Grado de comprobación: 3iiiA]

Datos probatorios (RCE):

  1. En ensayos tempranos de fase I/II conducidos en la Indiana University, se identificó que la dosis máxima tolerada de RCE de 3 fracciones fue de 18 Gy × 3 para tumores T1; este régimen produjo una SG a 2 años de 55 % y control tumoral local a 2 años de 95 %.
    • Se observó una incidencia alta inaceptable (8,6 %) de efectos tóxicos de grado 5 en pacientes con tumores de origen central (definidos como aquellos a 2 cm o menos del árbol traqueobronquial desde la tráquea hasta el nivel de los bronquios lobulares).[35]
  2. En un ensayo multicéntrico posterior (RTOG-0236 [NCT00087438]), se estudió el régimen de 18 Gy × 3 en 55 pacientes con tumores periféricos únicos T1 a T2 y se demostró una SG a 3 años de 56 % y control del tumor primario a 3 años de 98 %.
    • La incidencia de efectos tóxicos moderados a graves fue baja, se presentaron efectos tóxicos de grado 3 en 24 % de los pacientes, efectos tóxicos de grado 4 en 4 % de los pacientes y no se observaron efectos tóxicos de grado 5; la incidencia de neumonía por radiación de grado 3 fue de 4 %.[39]
  3. En la serie más numerosa notificada por el VU University Medical Center Amsterdam, se trató a 676 pacientes con tumores T1 a T2 con 3, 5 y 8 fracciones de RCE y un abordaje adaptado al riesgo (un régimen de fraccionamiento adaptado según la proximidad del tumor a los órganos vitales).
    • Luego de una mediana de seguimiento de 32,9 meses, la mediana de SG fue de 40,7 meses y el control tumoral local a los 2 años fue de 95 %.[40]
  4. Si bien la ubicación central es una contraindicación para la RCE de 3 fracciones de acuerdo con el estudio de fase II de Indiana, en una revisión sistemática posterior de informes publicados sobre 315 pacientes con 563 tumores de origen central, se demostró una incidencia mucho más baja de efectos tóxicos graves, entre estos, 1 a 5 % para el riesgo de efectos de grado 5 con los regímenes más prolongados de RCE (por ejemplo, 4 a 10 fracciones).[41] Está en curso un ensayo multicéntrico de fase I/II (RTOG-0813 [NCT00750269]) para identificar la dosis máxima tolerada de un régimen de RCE de 5 fracciones para tumores de origen central.

También se están haciendo ensayos aleatorizados de radioterapia convencional versus RCE (NCT01014130) y de radioterapia hipofraccionada versus RCE (LUSTRE [NCT01968941]) para determinar el régimen de radioterapia óptimo; sin embargo, ya se generalizó el uso de la radioterapia corporal estereotáctica para pacientes de CPCNP en estadio I con enfermedad inoperable por contraindicaciones médicas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  1. Participación en ensayos clínicos de quimioprevención posoperatoria (según se comprobó en el ensayo ECOG-5597 [NCT00008385] del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]).
  2. Terapias endobronquiales, incluso terapia fotodinámica para pacientes muy seleccionados con tumores T1, N0, M0.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT, et al.: Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 86 (5): 654-8, 1983. [PUBMED Abstract]
  2. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 60 (3): 615-22; discussion 622-3, 1995. [PUBMED Abstract]
  3. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 107 (4): 1087-93; discussion 1093-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Mantz CA, Dosoretz DE, Rubenstein JH, et al.: Endobronchial brachytherapy and optimization of local disease control in medically inoperable non-small cell lung carcinoma: a matched-pair analysis. Brachytherapy 3 (4): 183-90, 2004. [PUBMED Abstract]
  5. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al.: Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 141 (3): 662-70, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  9. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005. [PUBMED Abstract]
  10. Fernando HC, Landreneau RJ, Mandrekar SJ, et al.: Impact of brachytherapy on local recurrence rates after sublobar resection: results from ACOSOG Z4032 (Alliance), a phase III randomized trial for high-risk operable non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 32 (23): 2456-62, 2014. [PUBMED Abstract]
  11. Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, et al.: Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest 120 (1): 26-31, 2001. [PUBMED Abstract]
  12. van Boxem TJ, Venmans BJ, Schramel FM, et al.: Radiographically occult lung cancer treated with fibreoptic bronchoscopic electrocautery: a pilot study of a simple and inexpensive technique. Eur Respir J 11 (1): 169-72, 1998. [PUBMED Abstract]
  13. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005. [PUBMED Abstract]
  15. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  16. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  17. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  18. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992. [PUBMED Abstract]
  19. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Strauss GM, Herndon JE, Maddaus MA, et al.: Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol 26 (31): 5043-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  21. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  22. Gauden S, Ramsay J, Tripcony L: The curative treatment by radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung. Chest 108 (5): 1278-82, 1995. [PUBMED Abstract]
  23. Sibley GS, Jamieson TA, Marks LB, et al.: Radiotherapy alone for medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer: the Duke experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 40 (1): 149-54, 1998. [PUBMED Abstract]
  24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al.: Radiotherapy as an alternative to surgery in elderly patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 13 (2): 83-9, 1988. [PUBMED Abstract]
  25. Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, et al.: Local control in medically inoperable lung cancer: an analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27 (3): 507-16, 1993. [PUBMED Abstract]
  26. Kaskowitz L, Graham MV, Emami B, et al.: Radiation therapy alone for stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27 (3): 517-23, 1993. [PUBMED Abstract]
  27. McGarry RC, Song G, des Rosiers P, et al.: Observation-only management of early stage, medically inoperable lung cancer: poor outcome. Chest 121 (4): 1155-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  28. Lanni TB, Grills IS, Kestin LL, et al.: Stereotactic radiotherapy reduces treatment cost while improving overall survival and local control over standard fractionated radiation therapy for medically inoperable non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 34 (5): 494-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  29. Grutters JP, Kessels AG, Pijls-Johannesma M, et al.: Comparison of the effectiveness of radiotherapy with photons, protons and carbon-ions for non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Radiother Oncol 95 (1): 32-40, 2010. [PUBMED Abstract]
  30. Raz DJ, Zell JA, Ou SH, et al.: Natural history of stage I non-small cell lung cancer: implications for early detection. Chest 132 (1): 193-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Bradley J, Graham MV, Winter K, et al.: Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61 (2): 318-28, 2005. [PUBMED Abstract]
  32. Bogart JA, Hodgson L, Seagren SL, et al.: Phase I study of accelerated conformal radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer in patients with pulmonary dysfunction: CALGB 39904. J Clin Oncol 28 (2): 202-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  33. Cheung P, Faria S, Ahmed S, et al.: Phase II study of accelerated hypofractionated three-dimensional conformal radiotherapy for stage T1-3 N0 M0 non-small cell lung cancer: NCIC CTG BR.25. J Natl Cancer Inst 106 (8): , 2014. [PUBMED Abstract]
  34. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al.: Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest 124 (5): 1946-55, 2003. [PUBMED Abstract]
  35. Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, et al.: Excessive toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 24 (30): 4833-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  36. Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Smit EF, et al.: Outcomes of risk-adapted fractionated stereotactic radiotherapy for stage I non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (3): 685-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  37. Baumann P, Nyman J, Hoyer M, et al.: Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 27 (20): 3290-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  38. Fakiris AJ, McGarry RC, Yiannoutsos CT, et al.: Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: four-year results of a prospective phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 75 (3): 677-82, 2009. [PUBMED Abstract]
  39. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al.: Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA 303 (11): 1070-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  40. Senthi S, Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, et al.: Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer: a retrospective analysis. Lancet Oncol 13 (8): 802-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  41. Senthi S, Haasbeek CJ, Slotman BJ, et al.: Outcomes of stereotactic ablative radiotherapy for central lung tumours: a systematic review. Radiother Oncol 106 (3): 276-82, 2013. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIA y IIB

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIA y IIB

Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIA y el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIB son las siguientes:

La radioterapia adyuvante no mostró mejorar los resultados en los pacientes de CPCNP en estadio II.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes de CPCNP en estadio II. Según el caso, es posible llevar a cabo una lobectomía, una neumonectomía, una resección segmentaria, una resección en cuña o una resección en manguito, cuando se considere apropiado. La evaluación preoperatoria minuciosa del estado general de salud del paciente, en especial de la capacidad pulmonar de reserva, es muy importante ya que permite analizar los beneficios de la cirugía. Además de la tasa de mortalidad postoperatoria inmediata y de la mortalidad relacionada con la edad, se prevé una tasa de mortalidad de 5 a 8 % con la neumonectomía y una tasa de mortalidad de 3 a 5 % con la lobectomía.

Datos probatorios (cirugía):

  1. En la Colaboración Cochrane se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas para el cáncer de pulmón en estadio temprano (I–IIIA).[1] En el análisis conjunto se notificaron los siguientes resultados:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral, en comparación con los sometidos a resección con muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[1][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el grupo de DCGLM, hubo una reducción significativa de la recidiva de cáncer local o a distancia (riesgo relativo [RR] = 0,79; IC 95 %, 0,66–0,95; P = 0,01), debida sobre todo a una reducción del número de recidivas a distancia (RR = 0,78; IC 95 %, 0,61–1,00; P = 0,05).
    • No hubo diferencia en la mortalidad operatoria.
    • La fuga de aire durante más de 5 días fue significativamente más frecuente en los pacientes asignados a DCGLM (RR = 2,94; IC 95 %, 1,01–8,54; P = 0,05).
  2. En un gran ensayo aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]), se evaluó la DCGLM versus el muestreo ganglionar.[2]
    • En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[2]
    • No hubo diferencias en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE), la recidiva local y la recidiva regional.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Los datos probatorios actuales indican que para el cáncer de pulmón la resección combinada con DCGLM no se relaciona con una mejoría de la supervivencia, en comparación con la resección combinada con muestreo ganglionar mediastínico sistemático en pacientes de CPCNP en estadios I, II o IIIA.[3][Grado de comprobación: 1iiA]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas debido al número pequeño de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Quimioterapia adyuvante

La mayoría de los datos probatorios indican que la quimioterapia posoperatoria con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP en estadio II sometidos a resección tumoral. La quimioterapia preoperatoria también puede proporcionar un beneficio para la supervivencia. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de la cirugía y la quimioterapia, ni los beneficios y riesgos de la radioterapia posoperatoria para los pacientes con CPCNP resecable.

Después de la cirugía, muchos pacientes presentan metástasis regionales o a distancia.[4] En varios ensayos controlados aleatorizados y metanálisis, se evaluó el uso de la quimioterapia adyuvante administrada a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[5-11]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

  1. En un metanálisis de los 5 ensayos más grandes (4584 pacientes) llevados a cabo después de 1995, se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes con CPCNP sometidos a resección tumoral completa que recibieron quimioterapia con derivados del platino.[7]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalde muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), lo que equivale a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El beneficio varió según el estadio (prueba de tendencia, P = 0,04; CRI para el estadio IA = 1,40; IC 95 %, 0,95–2,06; CRI para el estadio IB = 0,93; IC 95 %, 0,78–1,10; CRI para el estadio II = 0,83; IC 95 %, 0,73–0,95, y CRI para el estadio III = 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) según los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El mayor beneficio observado con la biquimioterapia con cisplatino y vinorelbina, comparado con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que los pacientes tratados con vinorelbina recibieron una dosis de cisplatino significativamente más alta.
  2. En el metanálisis [7] y en los estudios individuales [5,12] se apoya la administración de quimioterapia a base de cisplatino en combinación con vinorelbina.
    1. En el análisis conjunto del ensayo Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE), se notificó una SG superior para la población del ensayo y los pacientes con enfermedad en estadio II (CRI conjunto = 0,83, IC 95 %, 0,73–0,95), en comparación con el ensayo de Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) (CRI, 0,71, IC 95 %, 0,49–1,03) y en el ensayo del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group JBR.10 (CRI, 0,59, IC 95 %, 0,42–0,85).
    2. El efecto de la quimioterapia fue más alto en los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia ni ninguno de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino y vinorelbina posoperatorios, se encontró beneficio para los pacientes mayores de 65 años.[13]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, las hospitalizaciones o las muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.[13]
  4. En varios ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia posoperatoria para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[5-11]

De acuerdo con estos datos, es posible que los pacientes de cáncer de pulmón en estadio II sometidos a resección tumoral completa se beneficien de la quimioterapia posoperatoria a base de cisplatino.[13][Grado de comprobación: 1iiA]

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia antes de la cirugía se probó en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos para la quimioterapia preoperatoria son los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que a veces facilita la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de las micrometástasis.
  • Tolerabilidad mejorada.

Sin embargo, en ocasiones la quimioterapia preoperatoria retrasa una cirugía potencialmente curativa.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. La Colaboración Cochrane notificó una revisión sistemática y un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados con 988 pacientes en los que se analizó la combinación de quimioterapia preoperatoria y cirugía versus cirugía sola. En estos ensayos, se evaluó a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[14]
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto de 6 % para la supervivencia en todos los estadios de la enfermedad, que osciló entre 14 y 20 % a los 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se lograron abordar preguntas como el tipo específico de pacientes que se beneficiarían más o menos de la quimioterapia preoperatoria.
  2. En el ensayo más numeroso notificado hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para someterse a cirugía sola o a 3 ciclos de quimioterapia con derivados del platino seguida de cirugía. La mayoría de los pacientes (61 %) tenía una enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenía una enfermedad en estadio II y 7 % tenía una enfermedad en estadio III.[15]
    • No se observó ventaja para la supervivencia.[15]
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo indicios de beneficio en términos de la SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • Cuando se actualizó la revisión sistemática con la adición del resultado mencionado, se encontró un beneficio relativo para la supervivencia de 12 % en el uso de quimioterapia adyuvante preoperatoria (1507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.
Radioterapia adyuvante

Se analizó el valor de la radioterapia posoperatoria (RTPO) o adyuvante.[16]

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

  1. En un metanálisis de los resultados de 10 ensayos controlados aleatorizados con 2232 personas, se notificaron los siguientes resultados:[16]
    • Un aumento relativo de 18 % del riesgo de muerte para los pacientes que recibieron RTPO en comparación con cirugía sola (CRI, 1,18; P = 0,002). Esto equivale a una disminución absoluta de 6 % a los 2 años (IC 95 %, 2–9 %) y una reducción de 58 a 52 % para la SG. En los análisis exploratorios de subgrupos se indicó que este efecto perjudicial fue mayor para los pacientes con enfermedad en estadio I/II, N0–N1, mientras que para los pacientes con enfermedad en estadio III N2 no se hubo signos evidentes de un efecto adverso.
    • En los resultados de supervivencia sin recidiva local (CRI, 1,13; P = 0,02), supervivencia sin recidiva a distancia (CRI, 1,14; P = 0,02) y supervivencia sin recidiva general (CRI, 1,10; P = 0,06) también se observaron los efectos perjudiciales de la RTPO.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

Se necesitan más análisis para determinar si es posible modificar esos desenlaces mediante perfeccionamientos técnicos, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitaciones del volumen cardíaco en los campos de radiación.

Radioterapia

Los pacientes con tumores potencialmente resecables que tienen contraindicaciones médicas para someterse a cirugía o aquellos con enfermedad inoperable en estadio II y suficiente capacidad pulmonar de reserva quizás sean aptos para recibir radioterapia con intención curativa.[17] La radioterapia primaria a menudo se hace con una dosis de alrededor de 60 Gy dirigidos al plano medio del volumen tumoral identificado, usando un aparato de megavoltaje y fraccionamiento convencional. A menudo, se usa una dosis de refuerzo dirigida al campo focalizado por colimador del tumor primario para mejorar el control local. Para obtener resultados óptimos, se necesita una planificación cuidadosa del tratamiento con una definición precisa del volumen proyectado para evitar, dentro de lo posible, las estructuras normales vitales. Esta planificación exige el uso de un simulador.

Pronóstico:

En los pacientes con excelente EF, se anticipa una tasa de supervivencia a 3 años de 20 % cuando se logra administrar un ciclo completo de radioterapia con intención curativa.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En la mayor serie retrospectiva de la que se tiene informe hasta hoy, 152 pacientes de CPCNP inoperable por contraindicaciones médicas se trataron con radioterapia definitiva. En el estudio se notificaron los siguientes resultados:[18]
    • Una tasa de SG a 5 años de 10 %.
    • Una tasa actuarial de SSE de 60 % en 44 pacientes con tumores T1.
    • En este estudio retrospectivo también se indicó que la mejoría de la SSE se obtiene con dosis de radioterapia mayores de 60 Gy.[18]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:

  1. Participación en ensayos clínicos de radioterapia luego de una cirugía curativa.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  3. Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al.: Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 141 (3): 662-70, 2011. [PUBMED Abstract]
  4. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al.: Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 109 (1): 120-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  5. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  9. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  12. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  14. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, 2007. [PUBMED Abstract]
  15. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): 1929-37, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005. [PUBMED Abstract]
  17. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985. [PUBMED Abstract]
  18. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al.: Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24 (1): 3-9, 1992. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA

Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIA constituyen un grupo heterogéneo. Los pacientes a veces tienen metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales, tumores T3 potencialmente resecables que invaden la pared torácica, o compromiso mediastínico y metástasis en los ganglios linfáticos peribronquiales o hiliares (N1). La presentación inicial de la enfermedad abarca desde tumores resecables con metástasis ganglionares microscópicas hasta tumores irresecables, voluminosos con compromiso de múltiples estaciones ganglionares.

Pronóstico:

Los pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIA N2 tienen una tasa de supervivencia general (SG) a 5 años de 10 a 15 %; sin embargo, los pacientes con un compromiso mediastínico voluminoso (por ejemplo, visible mediante radiografía de tórax) tienen una tasa de supervivencia a 5 años de 2 a 5 %. De acuerdo con las circunstancias clínicas, las principales formas de tratamiento para los pacientes de CPCNP en estadio IIIA son la radioterapia, la quimioterapia, la cirugía y las combinaciones de estas modalidades.

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo con la ubicación del tumor y la posibilidad de resección.

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA N2 resecado o resecable

Durante la toracotomía se encuentran metástasis ganglionares mediastínicas N2 en algunos pacientes, incluso cuando se hace una estadificación preoperatoria cuidadosa.

Las opciones de tratamiento estándar para la enfermedad resecada o resecable son las siguientes:

La mayoría de los datos probatorios indica que la quimioterapia posoperatoria con cisplatino proporciona una ventaja significativa para la supervivencia de los pacientes de CPCNP con enfermedad oculta N2 descubierta durante la cirugía. Aún no se ha determinado la secuencia óptima de la cirugía y la quimioterapia, ni los beneficios y riesgos de la radioterapia posoperatoria para los pacientes con CPCNP resecable.

Cirugía

Los pacientes a veces se benefician de una cirugía seguida de quimioterapia posoperatoria cuando se puede hacer una resección completa del tumor y los ganglios linfáticos. Los datos probatorios actuales indican que la resección del cáncer de pulmón con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral no se relaciona con una mejora de la supervivencia, en comparación con la resección con muestreo sistemático de ganglios linfáticos mediastínicos en pacientes de CPCNP en estadio l, II o IIIA.[1][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo de fase III, la adición de cirugía a la quimiorradioterapia para pacientes de CPCNP en estadio IIIA no proporcionó una mejora de la SG, pero mejoró la supervivencia sin progresión (SSP) y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (cirugía):

  1. En la Colaboración Cochrane se revisaron 11 ensayos aleatorizados con 1910 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas para el cáncer de pulmón en estadio temprano (I–IIIA).[3] En el análisis conjunto se notificaron los siguientes resultados:
    • La supervivencia a 4 años fue superior en pacientes de CPCNP resecable en estadios I, II o IIIA sometidos a resección con disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos (DCGLM) a nivel ipsilateral, en comparación con los sometidos a resección con muestreo de ganglios linfáticos; el cociente de riesgos instantáneos (CRI) se calculó en 0,78 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,65–0,93, P = 0,005).[3][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un gran estudio aleatorizado de fase III (ACOSOG-Z0030), se evaluó la DCGLM versus el muestreo de ganglios linfáticos. En los análisis preliminares de morbilidad y mortalidad operatoria se observaron tasas comparables para los procedimientos.[4]

Limitaciones de los datos probatorios (cirugía):

Las conclusiones acerca de la eficacia de la cirugía para los pacientes de CPCNP local y locorregional son limitadas debido al número pequeño de participantes estudiados hasta la fecha y las posibles debilidades metodológicas de los ensayos.

Terapia neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante

La función de la quimioterapia administrada antes de la cirugía en pacientes de CPCNP en estadio III N2 se ha estudiado de manera extensa en ensayos clínicos. Los beneficios propuestos para la quimioterapia preoperatoria (neoadyuvante) son los siguientes:

  • Reducción del tamaño del tumor que a veces facilita la resección quirúrgica.
  • Erradicación temprana de las micrometástasis.
  • Tolerabilidad mejorada.

Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante):

  1. La Colaboración Cochrane notificó una revisión sistemática y un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados con 988 pacientes en los que se analizó la combinación de quimioterapia preoperatoria y cirugía versus cirugía sola.[5] En estos ensayos, se evaluó a pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.
    • La quimioterapia preoperatoria proporcionó un beneficio absoluto de 6 % para la supervivencia en todos los estadios de la enfermedad, que osciló entre 14 y 20 % a los 5 años (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,69–0,97; P = 0,022).[5][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis no se lograron abordar preguntas como el tipo específico de pacientes que se beneficiarían más o menos de la quimioterapia preoperatoria.[6]
  2. En el ensayo más numeroso notificado hasta la fecha, se asignó al azar a 519 pacientes para someterse a cirugía sola o a 3 ciclos de quimioterapia con derivados del platino seguida de cirugía.[7] La mayoría de los pacientes (61 %) tenía una enfermedad en estadio clínico I, 31 % tenía una enfermedad en estadio II y 7 % tenía una enfermedad en estadio III.
    • Las complicaciones posoperatorias fueron similares entre los grupos y no se observó deterioro de la calidad de vida.
    • No hubo indicios de beneficio en términos de la SG (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,80–1,31; P = 0,86).
    • Cuando se actualizó la revisión sistemática con la adición del presente resultado, se encontró un beneficio relativo de supervivencia de 12 % para el uso de quimioterapia preoperatoria (1507 pacientes, CRI, 0,88; IC 95 %, 0,76–1,01; P = 0,07), lo que equivale a una mejoría absoluta de la supervivencia a 5 años de 5 %.[7]
Quimiorradioterapia neoadyuvante

La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia neoadyuvantes antes de la cirugía puede intensificar el tratamiento y aumentar la probabilidad del descenso del estadio de la carga tumoral. Los regímenes de uso común que se probaron en el entorno de fase II incluyen el cisplatino con etopósido (EP5050) y el carboplatino con paclitaxel semanal.[8,9] En un ensayo aleatorizado de quimiorradioterapia neoadyuvante y cirugía versus quimiorradioterapia simultánea sola, no hubo diferencia en la SG, pero la cirugía mejoró la SSP y el control local.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Datos probatorios (quimiorradioterapia neoadyuvante):

  1. En el ensayo Intergroup-0139 [NCT00002550], se comparó la quimiorradioterapia sola y la quimiorradioterapia neoadyuvante seguida de cirugía en 396 pacientes de CPCNP en estadio IIIA.[2]
    • La cirugía no mejoró la SG (SG a 5 años, 27 vs. 20 %; CRI, 0,87 [0,70–1,10]; P = 0,24).
    • La cirugía mejoró la SSP (SSP a 5 años, 22 vs. 11 %; CRI, 0,77 [0,62–0,96]; P = 0,017) y disminuyó el riesgo de recidiva local (10 vs. 22 %; P = 0,002).
    • Hubo un aumento de la mortalidad relacionada con el tratamiento cuando se administró quimiorradioterapia neoadyuvante con cirugía (8 vs. 2 %); en especial, en el subgrupo de pacientes sometidos a neumonectomía.

No se ha realizado hasta la fecha una comparación directa de quimioterapia neoadyuvante versus quimiorradioterapia neoadyuvante con regímenes modernos de tratamiento; todavía no queda claro el abordaje neoadyuvante óptimo.

Terapia adyuvante

Quimioterapia adyuvante

Es posible que los pacientes de CPCNP en estadio II sometidos a resección tumoral completa se beneficien de la quimioterapia posoperatoria con cisplatino.[10][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimioterapia adyuvante):

Los datos probatorios de los ensayos clínicos controlados aleatorizados indican que, si el CPCNP en estadio IIIA se encuentra de manera inesperada durante una cirugía, la quimioterapia que se administra después de una resección completa mejora la supervivencia.

En varios ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluó el uso de la quimioterapia posoperatoria para pacientes de CPCNP en estadios I, II y IIIA.[10-16]

  1. En un metanálisis, se recopilaron y combinaron datos individualizados de los desenlaces de pacientes de los 5 ensayos más numerosos (4584 pacientes), llevados a cabo después de 1995, acerca de la quimioterapia con derivados del platino en pacientes de CPCNP sometidos a resección tumoral completa.[10]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 5,2 años, el CRI generalde muerte fue de 0,89 (IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,005), lo que equivale a un beneficio absoluto a 5 años de 5,4 % para la quimioterapia.
    • El efecto de la quimioterapia no varió significativamente (prueba de interacción, P = 0,11) según los medicamentos relacionados, como vinorelbina (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91), etopósido o alcaloides de vinca (CRI, 0,92; 95 % IC, 0,80–1,07), u otros fármacos (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,84–1,13).
    • El beneficio varió según el estadio (CRI para el estadio IIIA, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,94).
    • El mayor beneficio observado con la biquimioterapia con cisplatino y vinorelbina, en comparación con otros regímenes, se debe interpretar con cautela ya que los pacientes tratados con vinorelbina recibieron una dosis de cisplatino significativamente más alta.
  2. En dos ensayos (Combination Chemotherapy Compared With No Treatment Following Surgery in Treating Patients With Non-small Cell Lung Cancer [FRE-IALT] y el ensayo del Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]), se notificaron beneficios significativos para la SG relacionados con el uso de la quimioterapia adyuvante para una enfermedad en estadio IIIA.[6,12]
    1. Para el subgrupo de pacientes en estadio IIIA del ensayo ANITA (n = 325), el CRI fue de 0,69 (IC 95 %, 0,53–0,90) y el resultado para los pacientes del ensayo FRE-IALT (n = 728) fue un CRI de 0,79 (IC 95 %, 0,66–0,95).
    2. El efecto de la quimioterapia fue más alto en los pacientes con mejor estado funcional (EF).
    3. No hubo interacción entre el efecto de la quimioterapia y ninguno de los siguientes factores:
      • Sexo.
      • Edad.
      • Características histológicas.
      • Tipo de cirugía.
      • Radioterapia planificada.
      • Dosis total de cisplatino planificada.
  3. En una análisis retrospectivo de un ensayo en fase III de cisplatino y vinorelbina posoperatorios, se encontró beneficio para los pacientes mayores de 65 años.[17]
    • La quimioterapia prolongó significativamente la SG de los pacientes de edad avanzada (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04).
    • No hubo diferencias significativas por grupo de edad con respecto a los efectos tóxicos, las hospitalizaciones o las muertes relacionadas con el tratamiento, aunque los pacientes de edad más avanzada recibieron menos tratamiento.
Quimiorradioterapia adyuvante

El uso de la combinación de quimioterapia y radioterapia antes o después de la cirugía se debe considerar en proceso de investigación, y es necesario evaluar este uso en ensayos clínicos futuros.

Datos probatorios (quimiorradioterapia adyuvante):

  1. En cinco ensayos aleatorizados se evaluó el valor de la quimiorradioterapia adyuvante en comparación con la radioterapia después de la resección quirúrgica.[5,7,18-20][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En un solo ensayo, se notificó mejora de la SSE; en ningún ensayo se notificó una mejora de la SG.
  2. En tres ensayos se comparó la quimioterapia combinada con derivados del platino seguida de cirugía versus la quimioterapia con derivados del platino seguida de radioterapia (60–69,6 Gy) sola para determinar si la cirugía o la radioterapia eran más eficaces.[20-22] Aunque los estudios fueron pequeños, se inscribieron 73 pacientes (Radiation Therapy Oncology Group [RTOG]) (RTOG 89-01), 107 pacientes (The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center) y 333 pacientes (European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC-08941; NCT00002623]) con enfermedad en estadio IIIA N2; en ninguno de los ensayos se notificaron diferencias en el control local o la supervivencia.[20-22][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En la serie más grande (EORTC-08941), 579 pacientes con CPCNP en estadio IIIA N2 comprobado mediante estudio citológico o histológico recibieron 3 ciclos de quimioterapia de inducción con derivados del platino.[22] Los 333 pacientes que respondieron se asignaron al azar a recibir una resección quirúrgica o radioterapia. De los 154 pacientes del grupo cirugía (92 %), se logró una resección radical en 50 %, descenso del estadio patológico en 42 % y respuesta completa en 5 %; después de la cirugía murieron 4 % de los pacientes. Se administró radioterapia posoperatoria (RTPO) a 62 pacientes (40 %) en el grupo de cirugía. De los 154 pacientes del grupo de radioterapia (93 %), el cumplimiento terapéutico general con la radiación prescrita fue de 55 %; además, se presentaron efectos tóxicos esofágicos y pulmonares agudos y tardíos de grados 3 a 4 en 4 % y 7 % de los pacientes; 1 paciente murió de neumonía por radiación.
      • La mediana de SG fue de 16,4 meses para los pacientes del grupo de resección vs. 17,5 meses para los pacientes del grupo de radioterapia; la SG a 5 años fue de 15,7 % para los pacientes del grupo de resección versus 14 % para los pacientes del grupo de radioterapia (CRI 1,06; IC 95 %, 0,84–1,35).[22]
      • Las tasas de SSP también fueron similares en ambos grupos. A partir de estos valores bajos de morbilidad y mortalidad, se concluyó que la radioterapia se debe considerar el tratamiento locorregional preferido para estos pacientes.[22]
Radioterapia adyuvante

Se evaluó el valor de la RTPO.[18] Aunque en algunos estudios se indica que la RTPO quizás mejore el control local en los pacientes con compromiso ganglionar sometidos a resección tumoral, su capacidad para mejorar la supervivencia todavía es polémica. No se conoce la dosis óptima de RTPO torácica. En la mayoría de los estudios se cita el uso de dosis que oscilan entre 30 a 60 Gy, administradas por lo general en fracciones de 2 a 2,5 Gy.[18]

Según se describe en el estudio JBR.10 (NCT00002583) del National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group, se puede considerar la RTPO para determinados pacientes a fin de reducir el riesgo de recidiva local si se presenta alguna de las siguientes situaciones:[17]

  • Compromiso de múltiples estaciones ganglionares.
  • Diseminación extracapsular del tumor.
  • Márgenes de resección estrechos o con compromiso microscópico.

Datos probatorios (radioterapia adyuvante):

En los datos probatorios de un metanálisis numeroso, de análisis de subconjuntos de ensayos aleatorizados y de un estudio poblacional numeroso, se indicó que la RTPO quizás reduzca la recidiva local. Los resultados de estos estudios sobre los efectos de la RTPO en la SG resultan contradictorios.

  1. En un metanálisis de 10 ensayos aleatorizados en los que se evaluó la RTPO versus la cirugía sola, se observó el siguiente resultado:
  2. En los resultados de un subanálisis no aleatorizado del ensayo ANITA en el que se comparó la SG a 5 años en pacientes N2 que recibieron o no RTPO, se encontró el siguiente resultado:[6]
    • Se observaron tasas de supervivencia más altas en los pacientes que recibieron radioterapia en el grupo de observación (21 % con RTPO vs. 17 % sin RTPO) y en el grupo de quimioterapia (47 % con RTPO vs. 34 % sin RTPO); sin embargo, no se realizaron pruebas de comparación estadística.[6]
  3. En los resultados del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) [19] se indican los siguientes aspectos:
    • En un gran estudio retrospectivo de SEER (n = 7465), se encontraron tasas de supervivencia superiores relacionadas con la radioterapia para la enfermedad N2 (CRI, 0,855; IC 95 %, 0,762–0,959).

Hay un beneficio del uso de la RTPO para la enfermedad en estadio IIIA N2; la función de la RTPO para el CPCNP en estadio temprano se debe aclarar en ensayos de fase III en curso. Se necesitan más análisis para determinar si es posible modificar estos desenlaces mediante perfeccionamientos técnicos, mejores definiciones de los volúmenes diana y limitaciones del volumen cardíaco en los portales de radiación.[12]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas irresecable en estadio IIIA N2

Las opciones de tratamiento estándar para el CPCNP irresecable son las siguientes:

Radioterapia

Radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva y simultánea con quimioterapia, a veces beneficia a los pacientes con CPCNP irresecable localmente avanzado en estadio III.

Pronóstico:

La radioterapia administrada en programas de dosis tradicionales o fraccionadas (desde 1,8–2,0 Gy diarios por fracción hasta 60–70 Gy durante 6 a 7 semanas) produce una paliación significativa de los síntomas y mejora reproducible de la supervivencia a largo plazo en 5 a 10 % de los pacientes.[23]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado):

  1. En un estudio clínico aleatorizado prospectivo, se observaron los siguientes resultados:[24]
    • La administración continua de radioterapia (incluso durante los fines de semana) en 3 fracciones diarias (radioterapia hiperfraccionada acelerada continua) mejoró la SG en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[24][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los modelos de fracaso terapéutico para los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancia.

Aunque los pacientes con enfermedad irresecable en estadio IIIA a veces se benefician de la radioterapia, los resultados a largo plazo en general son desalentadores debido a la recaída local y sistémica.

Radioterapia para pacientes que necesitan tratamiento paliativo

La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático, entre ellos, los pacientes que tienen los siguientes síntomas:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[25]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática, se identificaron 6 ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola, con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[26]
    • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[26][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Aunque es frecuente que se recete la RHE para la paliación de los síntomas, no hay acuerdo sobre el programa de fraccionamiento que se debe utilizar.
    • Al parecer, diferentes regímenes multifraccionados de RHE ofrecen un alivio sintomático semejante;[27-32] no obstante, la radioterapia de fracción única quizás sea insuficiente para el alivio sintomático en comparación con los regímenes hipofraccionados o los regímenes estándar, como se describió en el ensayo NCIC del Clinical Trials Group (NCT00003685).[29][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia para los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de RHE.[27,28][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.

Quimiorradioterapia

La adición de quimioterapia a la radioterapia, administrada de manera consecutiva o simultánea, se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados y metanálisis. En general, el tratamiento simultáneo proporciona un beneficio más alto para la supervivencia, pero aumenta los efectos tóxicos.

La administración simultánea de quimiorradioterapia con derivados del platino quizás mejore la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con exactitud el alcance del beneficio potencial del tratamiento y el programa de quimioterapia óptimo.[33]

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. En un metanálisis de datos individualizados de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observaron los siguientes resultados:[34]
    • Las combinaciones de quimioterapia con cisplatino y radioterapia producen una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de 13 ensayos (2214 pacientes evaluables), se observaron los siguientes resultados:[35]
    • La administración simultánea de quimioterapia y radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; IC 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con derivados del platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[35]
  3. En un metanálisis de los datos individualizados de 1764 pacientes de 9 ensayos, se observaron los siguientes resultados:[33]
    • El CRIde muerte en los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparado con la radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02), que corresponde a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación de un derivado del platino con etopósido fue más eficaz que el uso de un derivado del platino solo.
Quimiorradioterapia simultánea versus quimiorradioterapia consecutiva

En los resultados de dos ensayos aleatorizados (incluso el RTOG-9410 [NCT01134861]) y de un metanálisis se indica que la administración simultánea de la quimiorradioterapia proporciona un beneficio superior para la supervivencia, aunque con más efectos tóxicos, que la administración consecutiva de la quimiorradioterapia.[36-38][Grado de comprobación: 1iiA]

Datos probatorios (quimiorradioterapia simultánea vs. consecutiva):

  1. En el primer ensayo, una combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino que se administró de manera simultánea con un ciclo dividido de radioterapia en dosis de 56 Gy, se comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria en dosis de 56 Gy.[36]
    • La quimiorradioterapia simultánea favoreció la SG a 5 años (27 vs. 9 %).
    • La mielodepresión fue más alta en los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue menor de 1 % en ambos grupos.[36]
  2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes para recibir tratamiento consecutivo de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 63 Gy de radioterapia, tratamiento de quimiorradioterapia simultánea usando el mismo régimen, o tratamiento simultáneo de quimioterapia con cisplatino y etopósido combinada con radioterapia 2 veces al día.[38]
    • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria en comparación con el régimen consecutivo (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % [P = 0,046]).[38]
  3. En dos estudios más pequeños también se notificaron resultados de SG que fueron favorables para la quimiorradioterapia simultánea en comparación con la administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[37,39][Grado de comprobación: 1iiA]
  4. En un metanálisis de 3 ensayos, se evaluó el tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (711 pacientes).[35]
    • En el análisis, se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes a base de cisplatino y radioterapia una vez por día.[35]
    • Se registraron más muertes (tasa de SG de 3 %) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más grave) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17–26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo (intervalo, 0–4 %; RR= 6,77; P = 0,001). En general, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o más grave) fue similar en ambos grupos.
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea

En los ensayos de fase I/II, se demostró la viabilidad de usar un aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy para la quimioterapia simultánea, a partir del perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el ajuste según el movimiento del tumor y el uso de imágenes para guiar el tratamiento.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III sobre el uso de una dosis convencional de 60 Gy versus el aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con administración simultánea de carboplatino y paclitaxel cada semana, no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de los efectos de grado 5 cuando se usó el aumento escalonado de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). Por lo tanto, no hay un beneficio claro del aumento escalonado de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Selección de la terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea

Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea):

  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron a 598 pacientes con un diagnóstico reciente de CPCNP no escamosas irresecable en estadio IIIA/B.[44] Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes dos grupos:
    • Grupo A: pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) intravenosos cada 3 semanas durante 3 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas durante 4 ciclos.
    • Grupo B: terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) intravenosos cada 4 semanas durante 2 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de biquimioterapia de consolidación con derivados del platino durante 2 ciclos.

    El objetivo principal fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con un error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó al azar a 598 pacientes (grupo A, 301 y grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283 y grupo B, 272).

    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG del grupo A no fue superior al grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos relacionados con los fármacos de grados 3 a 4 (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001) durante el período general de tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia simultánea no demostró mejoría de la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]

Inmunoterapia de consolidación
Durvalumab

El durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo de tipo IgG1 que bloquea la unión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) a la proteína de muerte programada (PD-1) y el CD80, lo que permite que las células T reconozcan y destruyan células tumorales.[46]

Datos probatorios (durvalumab):

  1. En el ensayo de fase III PACIFIC (NCT02125461) se inscribieron 713 pacientes de CPCNP en estadio III cuya enfermedad no había progresado después de 2 o más ciclos de quimiorradioterapia con derivados del platino. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir durvalumab (10 mg/kg intravenosos) o placebo (cada 2 semanas hasta por 12 meses).[46] Los criterios de valoración coprimarios fueron la SSP evaluada mediante revisión central independiente y la SG (no planeada para el análisis interino).
    • En el análisis interino, se alcanzó el criterio de valoración coprimario para la SSP. La mediana de SSP fue de 16,8 meses con durvalumab versus 5,6 meses con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,42–0,65; P < 0,001).[46][Grado de comprobación: 1iiDiii] La tasa de SSP a 18 meses fue de 44,2 % con durvalumab versus 27 % con placebo.
    • El beneficio de la SSP se observó en todos los subgrupos predeterminados y fue independiente de la expresión de PD-L1 antes de la quimiorradioterapia, o el estado de tabaquismo. Se observaron mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en 6 % de los pacientes (29 tratados con durvalumab vs. 14 tratados con placebo). El CRI no estratificado para el subgrupo con mutaciones en EGFR fue de 0,76 (IC 95 %, 0,35–1,64).
    • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 29,9 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 26,1 % de los pacientes que recibieron placebo. El efecto adverso de grado 3 o 4 más frecuente fue la neumonía en 4,4 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 3,8 % de los pacientes que recibieron placebo.
    • La SG no se evaluó en el análisis interino.
Otras terapias de consolidación sistémicas

En ensayos aleatorizados de otras terapias de consolidación sistémicas, como la administración de docetaxel,[47] gefitinib,[48] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [49] no se han observado mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores del surco superior son las siguientes:

Los CPCNP del surco superior, que a menudo se denominan tumores de Pancoast, se presentan en menos de 5 % de los pacientes.[50,51] Los tumores del surco superior se suelen formar en el vértice del pulmón y son difíciles de tratar debido a su cercanía con las estructuras de la abertura torácica superior. En esta localización, los tumores pueden invadir la pleura parietal, la pared torácica, el plexo braquial, los vasos subclavios, el ganglio estrellado y los cuerpos vertebrales adyacentes. No obstante, los tumores de Pancoast son susceptibles al tratamiento curativo en especial, en pacientes con enfermedad T3, N0.

Los factores de pronóstico adverso incluyen la presencia de metástasis ganglionares mediastínicas (enfermedad N2), compromiso de la columna vertebral o de un vaso subclavio (enfermedad T4) y resección limitada (R1 o R2).

Radioterapia sola

Si bien la radioterapia es una parte integral del tratamiento de los tumores de Pancoast, las variaciones de las dosis, las técnicas de tratamiento y la estadificación de diversas series publicadas hacen que sea difícil determinar su eficacia.[50,51]

Pronóstico:

En series retrospectivas pequeñas de radioterapia administrada a pacientes que solo se estadificaron clínicamente, se notificaron tasas de supervivencia a 5 años de 0 a 40 % según el estadio T, la dosis total de radiación y otros factores pronósticos. La radioterapia de inducción y la resección en bloque demostraron potencial de curación.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En el entorno preoperatorio, en general se recomienda una dosis de 45 Gy durante un período de 5 semanas, aunque se necesita una dosis de casi 61 Gy cuando se usa radioterapia definitiva como modalidad primaria.[50,51]

Cirugía

Datos probatorios (cirugía):

  1. En series de casos retrospectivas se notificó que la resección completa se logró solo en 64 % de los tumores T3, N0 y en 39 % de los tumores T4, N0.[52]

Quimiorradioterapia seguida de cirugía

Datos probatorios (quimiorradioterapia):

  1. En dos grandes ensayos prospectivos multicéntricos de fase II, se evaluó la quimiorradioterapia de inducción seguida de resección.[53,54]
    1. En el primer ensayo (NCT00002642), se inscribieron 110 pacientes aptos con tumores del surco superior en estadio clínico T3–4, N0-1, sin indicios de otro compromiso en la mediastinoscopia.[54] El tratamiento de inducción fue 2 ciclos de etopósido y cisplatino con 45 Gy de radioterapia simultánea.
      • El régimen de inducción se toleró bien y solo 5 participantes tuvieron efectos tóxicos de grado 3 o más graves.
      • La quimiorradioterapia de inducción a veces elimina la lesión primaria. El tratamiento de inducción se completó en 104 pacientes (95 %). De los 95 pacientes aptos para cirugía, 88 (80 %) se sometieron a toracotomía, 2 (1,8 %) murieron después de la cirugía y en 83 (76 %) se lograron resecciones completas.
      • Se observó una respuesta patológica completa o una enfermedad microscópica mínima en 61 muestras de resección (56 %). La respuesta patológica completa se relacionó con una supervivencia más larga en comparación con la presencia de enfermedad residual (P = 0,02).
      • La supervivencia a 5 años fue de 44 % para todos los pacientes y de 54 % para los pacientes sometidos a resección completa, sin diferencias en los tumores T3 o T4. La progresión de la enfermedad se presentó sobre todo en sitios distantes.
    2. En el segundo ensayo, se inscribió a 75 pacientes y se los trató con terapia de inducción con mitomicina C, vindesina y cisplatino combinada con 45 Gy de radioterapia.[53] Se hizo resección quirúrgica a 57 pacientes (76 %), y se logró la resección completa en 51 (68 %).
      • Se observó una respuesta patológica completa en 12 pacientes.
      • En 8 pacientes se observaron complicaciones posoperatorias graves, entre estas, quilotórax, empiema, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y hemorragia. Hubo 3 muertes relacionadas con el tratamiento.
      • Al cabo de 3 años, la tasa de SSE fue de 49 % y la SG fue de 61 %; a los 5 años, la tasa de SSE fue de 45 % y la SG fue de 56 %.[53][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea

En los ensayos de fase I/II, se demostró la viabilidad de usar un aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy para la quimioterapia simultánea, a partir del perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el ajuste según el movimiento del tumor y el uso de imágenes para guiar el tratamiento.[40-42] Sin embargo, en un ensayo de fase III sobre el uso de una dosis convencional de 60 Gy versus el aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con administración simultánea de carboplatino y paclitaxel cada semana, no se demostró una mejora del control local o la SSP; además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de los efectos de grado 5 con el aumento escalonado de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003). Por lo tanto, no hay un beneficio claro del aumento escalonado de la dosis de radiación más allá de 60 Gy para el CPCNP en estadio III.[43][Grado de comprobación: 1iiA]

Selección de la terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea

Datos probatorios (terapia sistémica para la quimiorradioterapia simultánea):

  1. En el estudio aleatorizado de fase III PROCLAIM [NCT00686959] se inscribieron 598 pacientes con un diagnóstico reciente de CPCNP y no escamosas irresecable en estadio IIIA/B.[44] Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1 a uno de los siguientes dos grupos:
    • Grupo A: pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) intravenosos cada 3 semanas durante 3 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de consolidación con pemetrexed cada 3 semanas durante 4 ciclos.
    • Grupo B: terapia estándar con etopósido (50 mg/m2) y cisplatino (50 mg/m2) intravenosos cada 4 semanas durante 2 ciclos con radioterapia torácica simultánea (60 a 66 Gy), seguida de biquimioterapia de consolidación con derivados del platino durante 2 ciclos.

    El objetivo principal fue la SG. El estudio se diseñó como ensayo de superioridad con una potencia estadística de 80 % para detectar un CRI de SG de 0,74 con un error de tipo 1 de 0,05. En este estudio se asignó al azar a 598 pacientes (grupo A, 301 y grupo B, 297) y se trató a 555 pacientes (grupo A, 283 y grupo B, 272).

    • La inscripción se interrumpió antes de tiempo debido a resultados intranscendentes.
    • La SG del grupo A no fue superior al grupo B (CRI, 0,98; IC 95 %, 0,79–1,20; mediana de SG de 26,8 vs. 25,0 meses; P = 0,831).
    • En el grupo A se observó una incidencia mucho más baja de efectos adversos relacionados con los fármacos de grado 3 a 4 (64,0 % vs. 76,8 %; P = 0,001), incluso de neutropenia (24,4 % vs. 44,5 %; P < 0,001), durante el periodo general de tratamiento.
Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia simultánea no demostró mejoría de la supervivencia.[45][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimiorradioterapia simultánea para el CPCNP irresecable aún no está clara. En ensayos aleatorizados de terapias de consolidación sistémicas, como la administración de docetaxel,[47] gefitinib,[48] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [49] no se han observado mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Opciones de tratamiento estándar para los tumores con invasión de la pared torácica (T3, N0 o N1, M0)

Las opciones de tratamiento estándar para los tumores con invasión de la pared torácica son las siguientes:

  1. Cirugía.
  2. Cirugía y radioterapia.
  3. Radioterapia sola.
  4. Quimioterapia combinada con radioterapia o cirugía.

En determinados pacientes que tienen tumores primarios voluminosos con invasión directa de la pared torácica, el tratamiento quirúrgico permite obtener una supervivencia a largo plazo cuando se logra la resección tumoral completa.

Datos probatorios (cirugía radical):

  1. En una serie de casos pequeña con 97 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 sometidos a resección tumoral completa fue de 44,2 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 40,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 6,2 %.[55][Grado de comprobación: 3iiiDi]
  2. En una serie de casos pequeña con 104 pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con enfermedad T3, N0, M0 sometidos a resección tumoral completa fue de 67,3 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N1, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 100,0 %. Para los pacientes con enfermedad T3, N2, M0 sometidos a resección tumoral completa, la tasa de supervivencia a 5 años fue de 17,9 %.[56][Grado de comprobación: 3iiiDi]
  3. En una serie de casos de 309 pacientes tratados en 3 centros, los desenlaces fueron superiores para los pacientes que se sometieron a una resección en bloque en comparación con los pacientes que se sometieron a una resección extrapleural (60,3 % vs. 39,1 %; P = 0,03).[57][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Se recomienda usar quimioterapia adyuvante y reservar la radioterapia para los casos con márgenes de resección mal definidos. Las tasas de supervivencia fueron más bajas en los pacientes sometidos a resección incompleta que tenían compromiso mediastínico ganglionar. Se han evaluado abordajes de modalidad combinada a fin de mejorar la capacidad para lograr una resección completa.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  1. Tratamientos de modalidad combinada, como quimioterapia, radioterapia y cirugía en varios tipos de combinación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al.: Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymphadenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg 141 (3): 662-70, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al.: Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 374 (9687): 379-86, 2009. [PUBMED Abstract]
  3. Manser R, Wright G, Hart D, et al.: Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004699, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Allen MS, Darling GE, Pechet TT, et al.: Morbidity and mortality of major pulmonary resections in patients with early-stage lung cancer: initial results of the randomized, prospective ACOSOG Z0030 trial. Ann Thorac Surg 81 (3): 1013-9; discussion 1019-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Burdett SS, Stewart LA, Rydzewska L: Chemotherapy and surgery versus surgery alone in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD006157, 2007. [PUBMED Abstract]
  6. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al.: Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 7 (9): 719-27, 2006. [PUBMED Abstract]
  7. Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al.: Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. Lancet 369 (9577): 1929-37, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, et al.: Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 13 (8): 1880-92, 1995. [PUBMED Abstract]
  9. Suntharalingam M, Paulus R, Edelman MJ, et al.: Radiation therapy oncology group protocol 02-29: a phase II trial of neoadjuvant therapy with concurrent chemotherapy and full-dose radiation therapy followed by surgical resection and consolidative therapy for locally advanced non-small cell carcinoma of the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (2): 456-63, 2012. [PUBMED Abstract]
  10. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al.: Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 26 (21): 3552-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  11. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al.: Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 352 (25): 2589-97, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al.: Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 350 (4): 351-60, 2004. [PUBMED Abstract]
  13. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al.: Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 95 (19): 1453-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  14. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in patients with resected non-small-cell lung cancer: reappraisal with a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 22 (19): 3860-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  15. Edell ES, Cortese DA: Photodynamic therapy in the management of early superficial squamous cell carcinoma as an alternative to surgical resection. Chest 102 (5): 1319-22, 1992. [PUBMED Abstract]
  16. Corti L, Toniolo L, Boso C, et al.: Long-term survival of patients treated with photodynamic therapy for carcinoma in situ and early non-small-cell lung carcinoma. Lasers Surg Med 39 (5): 394-402, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Pepe C, Hasan B, Winton TL, et al.: Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol 25 (12): 1553-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  18. PORT Meta-analysis Trialists Group: Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (2): CD002142, 2005. [PUBMED Abstract]
  19. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al.: Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 24 (19): 2998-3006, 2006. [PUBMED Abstract]
  20. Johnstone DW, Byhardt RW, Ettinger D, et al.: Phase III study comparing chemotherapy and radiotherapy with preoperative chemotherapy and surgical resection in patients with non-small-cell lung cancer with spread to mediastinal lymph nodes (N2); final report of RTOG 89-01. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (2): 365-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  21. Taylor NA, Liao ZX, Cox JD, et al.: Equivalent outcome of patients with clinical Stage IIIA non-small-cell lung cancer treated with concurrent chemoradiation compared with induction chemotherapy followed by surgical resection. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58 (1): 204-12, 2004. [PUBMED Abstract]
  22. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al.: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 99 (6): 442-50, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985. [PUBMED Abstract]
  24. Saunders M, Dische S, Barrett A, et al.: Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a randomised multicentre trial. CHART Steering Committee. Lancet 350 (9072): 161-5, 1997. [PUBMED Abstract]
  25. Miller JI, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  26. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
  27. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
  28. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
  29. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
  30. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al.: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17 (1): 61-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  31. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al.: Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23 (13): 2962-70, 2005. [PUBMED Abstract]
  32. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005. [PUBMED Abstract]
  33. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon JP, et al.: Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 17 (3): 473-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  34. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  35. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  36. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17 (9): 2692-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  37. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  38. Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  39. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  40. Rosenman JG, Halle JS, Socinski MA, et al.: High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and results of a phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (2): 348-56, 2002. [PUBMED Abstract]
  41. Socinski MA, Blackstock AW, Bogart JA, et al.: Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer: CALGB 30105. J Clin Oncol 26 (15): 2457-63, 2008. [PUBMED Abstract]
  42. Bradley JD, Bae K, Graham MV, et al.: Primary analysis of the phase II component of a phase I/II dose intensification study using three-dimensional conformal radiation therapy and concurrent chemotherapy for patients with inoperable non-small-cell lung cancer: RTOG 0117. J Clin Oncol 28 (14): 2475-80, 2010. [PUBMED Abstract]
  43. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al.: Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 16 (2): 187-99, 2015. [PUBMED Abstract]
  44. Senan S, Brade A, Wang LH, et al.: PROCLAIM: Randomized Phase III Trial of Pemetrexed-Cisplatin or Etoposide-Cisplatin Plus Thoracic Radiation Therapy Followed by Consolidation Chemotherapy in Locally Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 34 (9): 953-62, 2016. [PUBMED Abstract]
  45. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, et al.: Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 25 (13): 1698-704, 2007. [PUBMED Abstract]
  46. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (20): 1919-1929, 2017. [PUBMED Abstract]
  47. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al.: Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol 26 (35): 5755-60, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al.: Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 26 (15): 2450-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  49. Butts C, Socinski MA, Mitchell PL, et al.: Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (1): 59-68, 2014. [PUBMED Abstract]
  50. Rusch VW: Management of Pancoast tumours. Lancet Oncol 7 (12): 997-1005, 2006. [PUBMED Abstract]
  51. Narayan S, Thomas CR: Multimodality therapy for Pancoast tumor. Nat Clin Pract Oncol 3 (9): 484-91, 2006. [PUBMED Abstract]
  52. Rusch VW, Parekh KR, Leon L, et al.: Factors determining outcome after surgical resection of T3 and T4 lung cancers of the superior sulcus. J Thorac Cardiovasc Surg 119 (6): 1147-53, 2000. [PUBMED Abstract]
  53. Kunitoh H, Kato H, Tsuboi M, et al.: Phase II trial of preoperative chemoradiotherapy followed by surgical resection in patients with superior sulcus non-small-cell lung cancers: report of Japan Clinical Oncology Group trial 9806. J Clin Oncol 26 (4): 644-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  54. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al.: Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 25 (3): 313-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  55. Matsuoka H, Nishio W, Okada M, et al.: Resection of chest wall invasion in patients with non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 26 (6): 1200-4, 2004. [PUBMED Abstract]
  56. Facciolo F, Cardillo G, Lopergolo M, et al.: Chest wall invasion in non-small cell lung carcinoma: a rationale for en bloc resection. J Thorac Cardiovasc Surg 121 (4): 649-56, 2001. [PUBMED Abstract]
  57. Doddoli C, D'Journo B, Le Pimpec-Barthes F, et al.: Lung cancer invading the chest wall: a plea for en-bloc resection but the need for new treatment strategies. Ann Thorac Surg 80 (6): 2032-40, 2005. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIB y IIIC

De acuerdo con el registro del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la incidencia estimada del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IIIB es de 17,6 %.[1] La supervivencia a 5 años prevista para la gran mayoría de los pacientes con CPCNP en estadio clínico IIIB es de 3 a 7 %.[2] En series de casos pequeñas, se notificó que determinados pacientes con enfermedad T4, N0-1 (clasificados en este grupo porque presentaban uno o más nódulos tumorales satélites dentro del lóbulo primario) tuvieron tasas de supervivencia a 5 años de 20 %.[3,4][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios IIIB y IIIC

Las opciones de tratamiento para el CPCNP en estadio IIIB y el CPCNP en estadio IIIC son las siguientes:

En general, los pacientes de CPCNP en estadios IIIB y IIIC no se benefician de la cirugía sola y el tratamiento más apropiado al inicio es quimioterapia, quimiorradioterapia o radioterapia sola, según los siguientes factores:

  • Sitios de compromiso tumoral.
  • Estado funcional del paciente (EF).

La mayoría de los pacientes con EF bueno son aptos para recibir quimiorradioterapia combinada, excepto en los siguientes casos:

  • Algunos pacientes con enfermedad T4, N0 pueden recibir terapia de modalidad combinada y cirugía de modo similar al tratamiento de pacientes con tumores del surco superior.

Quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas

En muchos estudios aleatorizados con pacientes de CPCNP irresecable en estadio III, se observa que el tratamiento preoperatorio simultáneo de quimioterapia con derivados del platino y radioterapia dirigida al tórax se relaciona con una mejora en la supervivencia en comparación con la radioterapia sola. Aunque los pacientes con enfermedad no resecable en estadios IIIB o IIIC se pueden beneficiar de la radioterapia, los desenlaces a largo plazo por lo general son precarios, a menudo por recaída local o sistémica. La adición de quimioterapia (consecutiva o simultánea) a la radioterapia se evaluó en ensayos prospectivos aleatorizados.

Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia consecutivas o simultáneas):

  1. En un metanálisis de datos individualizados de pacientes de 11 ensayos clínicos aleatorizados se observaron los siguientes resultados:[5]
    • Las combinaciones de quimioterapia con cisplatino y radioterapia producen una reducción del 10 % en el riesgo de muerte en comparación con la radioterapia sola.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un metanálisis de 13 ensayos (2214 pacientes evaluables), se observaron los siguientes resultados:[6]
    • La adición de quimioterapia simultánea a la radioterapia radical redujo el riesgo de muerte a los 2 años (riesgo relativo [RR] = 0,93; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,88–0,98, P = 0,01).
    • En los 11 ensayos de quimioterapia con derivados del platino, el RR fue de 0,93 (IC 95 %, 0,87–0,99, P = 0,02).[6]
  3. En un metanálisis de los datos individualizados de 1764 pacientes se evaluaron 9 ensayos.[7]
    • El cociente de riesgos instantáneos (CRI)de muerte en los pacientes tratados con quimiorradioterapia comparado con radioterapia sola fue de 0,89 (IC 95 %, 0,81–0,98; P = 0,02), lo que corresponde a un beneficio absoluto para la quimioterapia de 4 % a los 2 años.
    • La combinación de un derivado del platino con etopósido fue más eficaz que el uso de un derivado del platino solo. La quimioterapia con derivados del platino administrada de forma simultánea con radioterapia quizás mejore la supervivencia de los pacientes de CPCNP localmente avanzado. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para definir con exactitud el alcance del beneficio potencial del tratamiento y el programa de quimioterapia óptimo.[7]
  4. En los resultados de dos ensayos aleatorizados (incluso el RTOG-9410 [NCT01134861]) y de un metanálisis se indica que la administración simultánea de quimiorradioterapia proporciona mayor beneficio para la supervivencia, aunque causa más efectos tóxicos, que la administración consecutiva de quimioterapia y radioterapia.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En el primer ensayo, una combinación de mitomicina C, vindesina y cisplatino que se administró de manera simultánea con un ciclo dividido de radioterapia en dosis de 56 Gy, se comparó con quimioterapia seguida de radioterapia continua diaria en dosis de 56 Gy.[8]
      • El tratamiento simultáneo favoreció la supervivencia general (SG) a 5 años (27 vs. 9 %).
      • La mielodepresión fue más alta en los pacientes del grupo de tratamiento simultáneo, pero la mortalidad relacionada con el tratamiento fue menor de 1 % en ambos grupos.[8]
    2. En el segundo ensayo, se asignó al azar a 610 pacientes para recibir tratamiento consecutivo de quimioterapia con cisplatino y vinblastina seguida de 63 Gy de radioterapia, tratamiento de quimiorradioterapia simultánea usando el mismo régimen, o tratamiento simultáneo de quimioterapia con cisplatino y etopósido combinada con radioterapia 2 veces al día.[9,10]
      • La mediana de supervivencia y la supervivencia a 5 años fueron superiores en el grupo de quimioterapia simultánea con radioterapia diaria en comparación con el régimen consecutivo (17 vs. 14,6 meses y 16 vs. 10 % [P = 0,046]).
    3. En dos estudios más pequeños también se notificaron resultados de SG que fueron favorables para la quimiorradioterapia simultánea en comparación con la administración consecutiva, aunque los resultados no fueron estadísticamente significativos.[10][Grado de comprobación: 1iiA]; [11]
  5. En un metanálisis de 3 ensayos, se evaluó el tratamiento simultáneo versus el tratamiento consecutivo (711 pacientes).[6]
    • En el análisis se indicó un beneficio significativo del tratamiento simultáneo versus el consecutivo (RR = 0,86; IC 95 %, 0,78–0,95; P = 0,003). En todos los estudios se usaron regímenes a base de cisplatino y radioterapia una vez por día.[6]
    • Se registraron más muertes (tasa general de 3 %) en el grupo de tratamiento simultáneo, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (RR = 1,60; IC 95 %, 0,75–3,44; P = 0,2).
    • Hubo más esofagitis aguda (de grado 3 o más grave) con el tratamiento simultáneo (intervalo, 17–26 %) en comparación con el tratamiento consecutivo (intervalo, 0–4 %; RR= 6,77; P = 0,001). En general, la incidencia de neutropenia (de grado 3 o más grave) fue similar en ambos grupos.

Aumento escalonado de la dosis de radioterapia para la quimiorradioterapia simultánea

En los ensayos de fase I/II, se demostró la viabilidad de usar un aumento escalonado de la dosis de radioterapia hasta 74 Gy para la quimioterapia simultánea, a partir del perfeccionamiento de la tecnología de administración de radioterapia en la década de 1990, que incluyó el ajuste según el movimiento del tumor y el uso de imágenes para guiar el tratamiento.[12-14] Sin embargo, en un ensayo de fase III sobre el uso de una dosis convencional de 60 Gy versus el aumento escalonado de la dosis hasta 74 Gy con administración simultánea de carboplatino y paclitaxel cada semana, no se demostró una mejora del control local o la supervivencia sin progresión (SSP); además, la SG fue más precaria con el aumento escalonado de la dosis (CRI, 1,38 [1,09–1,76]; P = 0,004). Hubo un aumento no significativo de los efectos de grado 5 con el aumento escalonado de la dosis (10 vs. 2 %) y una incidencia más alta de esofagitis de grado 3 (21 vs. 7 %; P = 0,0003).[15][Grado de comprobación: 1iiA]

Terapia sistémica adicional antes o después de la quimiorradioterapia simultánea

La adición de quimioterapia de inducción antes de la quimiorradioterapia simultánea no demostró mejoría de la supervivencia.[16][Grado de comprobación: 1iiA]

Inmunoterapia de consolidación
Durvalumab

El durvalumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo de tipo IgG1 que bloquea la unión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) a la proteína de muerte programada (PD-1) y el CD80, lo que permite que las células T reconozcan y destruyan células tumorales.[17]

Datos probatorios (durvalumab):

  1. En el ensayo de fase III PACIFIC (NCT02125461) se inscribieron 713 pacientes de CPCNP en estadio III cuya enfermedad no había progresado después de 2 o más ciclos de quimiorradioterapia con derivados del platino. Los pacientes se asignaron al azar en una proporción de 2:1 a recibir durvalumab (10 mg/kg intravenosos) o placebo (cada 2 semanas hasta por 12 meses).[17] Los criterios de valoración coprimarios fueron la SSP evaluada mediante revisión central independiente y la SG (no planeada para el análisis interino).
    • En el análisis interino, se alcanzó el criterio de valoración coprimario para la SSP. La mediana de SSP fue de 16,8 meses con durvalumab versus 5,6 meses con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,42–0,65; P < 0,001).[17][Grado de comprobación: 1iiDiii] La tasa de SSP a 18 meses fue de 44,2 % con durvalumab versus 27 % con placebo.
    • El beneficio de la SSP se observó en todos los subgrupos predeterminados y fue independiente de la expresión de PD-L1 antes de la quimiorradioterapia, o el estado de tabaquismo. Se observaron mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en 6 % de los pacientes (29 tratados con durvalumab vs. 14 tratados con placebo). El CRI no estratificado para el subgrupo con mutaciones en EGFR fue de 0,76 (IC 95 %, 0,35–1,64).
    • Se presentaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 29,9 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 26,1 % de los pacientes que recibieron placebo. El efecto adverso de grado 3 o 4 más frecuente fue la neumonía en 4,4 % de los pacientes tratados con durvalumab y en 3,8 % de los pacientes que recibieron placebo.
    • La SG no se evaluó en el análisis interino.
Otras terapias de consolidación sistémicas

En ensayos aleatorizados de otras terapias de consolidación sistémicas, como la administración de docetaxel,[18] gefitinib,[19] y tecemotida (inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [20] no se observaron mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica de consolidación después de la quimiorradioterapia simultánea para el CPCNP irresecable aún no está clara. En ensayos aleatorizados de fase III sobre terapias de consolidación sistémicas, como la quimioterapia convencional (docetaxel),[18] los inhibidores de la tirosina cinasa (gefitinib),[19] y la inmunoterapia (tecemotida: inmunoterapia específica para el antígeno MUC1) [20] no se observaron mejoras de la SG.[Grado de comprobación: 1iiA]

Radioterapia sola

Radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado en pacientes que no son aptos para recibir quimioterapia

La radioterapia sola, administrada en forma consecutiva o simultánea con quimioterapia a veces beneficia a los pacientes de CPCNP irresecable localmente avanzado en estadio III. Sin embargo, la quimiorradioterapia combinada simultánea proporciona el mayor beneficio para la supervivencia con aumento de los efectos tóxicos.

Pronóstico:

La radioterapia administrada en programas de dosis tradicionales o fraccionadas (desde 1,8–2,0 Gy diarios por fracción hasta 60–70 Gy durante 6 a 7 semanas) produce una paliación significativa de los síntomas y mejora reproducible de la supervivencia a largo plazo en 5 a 10 % de los pacientes.[21]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento de un tumor irresecable localmente avanzado):

  1. En un estudio clínico aleatorizado prospectivo, se observaron los siguientes resultados:
    • La radioterapia administrada en tres fracciones diarias mejoró la SG, en comparación con la radioterapia administrada en una fracción diaria.[22][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Los modelos de fracaso terapéutico para los pacientes tratados con radioterapia sola incluyeron tanto fracasos locorregionales como fracasos a distancia.
Radioterapia para pacientes que necesitan tratamiento paliativo

La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático, entre ellos, los pacientes que tienen los siguientes síntomas:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[23]

Datos probatorios (radioterapia para el tratamiento paliativo):

  1. En una revisión sistemática, se identificaron 6 ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola, con radioterapia de haz externo (RHE) o terapia láser.[24]
    • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[24][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.
    • Aunque es frecuente que se recete la RHE para la paliación de los síntomas, no hay acuerdo sobre el programa de fraccionamiento que se debe utilizar.
    • Parece que diferentes regímenes multifraccionados de RHE proveen un alivio sintomático semejante;[25-30] no obstante, la radioterapia de fracción única quizás sea insuficiente para el alivio sintomático en comparación con los regímenes hipofraccionados o los regímenes estándar, como se describió en el ensayo National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCT00003685).[27][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia para los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de radioterapia.[25,26][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IIIC con EF precario son aptos para recibir radioterapia dirigida al tórax con el fin de aliviar los síntomas pulmonares (por ejemplo, tos, dificultad respiratoria, hemoptisis o dolor).[21][Grado de comprobación: 3iiiC] (Para obtener más información, consultar los sumarios del PDQ Síndromes cardiopulmonares y El dolor y el cáncer).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Debido a resultados generales desalentadores, los pacientes de CPCNP en estadio IIIB o IIIC son aptos para participar en ensayos clínicos que quizás produzcan mejoras del control de la enfermedad.

Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:

  1. Nuevos programas de fraccionamiento.
  2. Radiosensibilizadores (NCT02186847).
  3. Abordajes de modalidad combinada.
  4. Incorporación de fármacos de terapia dirigida en el tratamiento de modalidad combinada para pacientes que tienen tumores con una mutación en EGFR o translocación de ALK (RTOG-1306 [NCT01822496]; 11-464 [NCT01553942]).
  5. Radioterapia adaptativa con evaluación de la respuesta durante el tratamiento mediante tomografía por emisión de positrones (RTOG-1106/ACRIN-6697).

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Wisnivesky JP, Yankelevitz D, Henschke CI: Stage of lung cancer in relation to its size: part 2. Evidence. Chest 127 (4): 1136-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 111 (6): 1710-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  3. Deslauriers J, Brisson J, Cartier R, et al.: Carcinoma of the lung. Evaluation of satellite nodules as a factor influencing prognosis after resection. J Thorac Cardiovasc Surg 97 (4): 504-12, 1989. [PUBMED Abstract]
  4. Urschel JD, Urschel DM, Anderson TM, et al.: Prognostic implications of pulmonary satellite nodules: are the 1997 staging revisions appropriate? Lung Cancer 21 (2): 83-7; discussion 89-91, 1998. [PUBMED Abstract]
  5. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 311 (7010): 899-909, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Rowell NP, O'rourke NP: Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002140, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Aupérin A, Le Péchoux C, Pignon JP, et al.: Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 17 (3): 473-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al.: Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17 (9): 2692-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al.: Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst 103 (19): 1452-60, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al.: Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer: Groupe Lyon-Saint-Etienne d'Oncologie Thoracique-Groupe Français de Pneumo-Cancérologie NPC 95-01 Study. J Clin Oncol 23 (25): 5910-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  11. Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al.: Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study. Lung Cancer 46 (1): 87-98, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Rosenman JG, Halle JS, Socinski MA, et al.: High-dose conformal radiotherapy for treatment of stage IIIA/IIIB non-small-cell lung cancer: technical issues and results of a phase I/II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (2): 348-56, 2002. [PUBMED Abstract]
  13. Socinski MA, Blackstock AW, Bogart JA, et al.: Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer: CALGB 30105. J Clin Oncol 26 (15): 2457-63, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Bradley JD, Bae K, Graham MV, et al.: Primary analysis of the phase II component of a phase I/II dose intensification study using three-dimensional conformal radiation therapy and concurrent chemotherapy for patients with inoperable non-small-cell lung cancer: RTOG 0117. J Clin Oncol 28 (14): 2475-80, 2010. [PUBMED Abstract]
  15. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al.: Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase 3 study. Lancet Oncol 16 (2): 187-99, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, et al.: Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 25 (13): 1698-704, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al.: Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (20): 1919-1929, 2017. [PUBMED Abstract]
  18. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al.: Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol 26 (35): 5755-60, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al.: Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 26 (15): 2450-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  20. Butts C, Socinski MA, Mitchell PL, et al.: Tecemotide (L-BLP25) versus placebo after chemoradiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer (START): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (1): 59-68, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Langendijk JA, ten Velde GP, Aaronson NK, et al.: Quality of life after palliative radiotherapy in non-small cell lung cancer: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47 (1): 149-55, 2000. [PUBMED Abstract]
  22. Komaki R, Cox JD, Hartz AJ, et al.: Characteristics of long-term survivors after treatment for inoperable carcinoma of the lung. Am J Clin Oncol 8 (5): 362-70, 1985. [PUBMED Abstract]
  23. Miller JI, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  24. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
  25. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
  26. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
  27. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
  28. Erridge SC, Gaze MN, Price A, et al.: Symptom control and quality of life in people with lung cancer: a randomised trial of two palliative radiotherapy fractionation schedules. Clin Oncol (R Coll Radiol) 17 (1): 61-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  29. Kramer GW, Wanders SL, Noordijk EM, et al.: Results of the Dutch National study of the palliative effect of irradiation using two different treatment schemes for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 23 (13): 2962-70, 2005. [PUBMED Abstract]
  30. Senkus-Konefka E, Dziadziuszko R, Bednaruk-Młyński E, et al.: A prospective, randomised study to compare two palliative radiotherapy schedules for non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 92 (6): 1038-45, 2005. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante

De todos los pacientes con diagnóstico reciente de un cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 40 % presentan una enfermedad en estadio IV. Los objetivos del tratamiento son la prolongación de la supervivencia y el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia citotóxica, fármacos de terapia dirigida e inmunoterapia. Los factores que influyen en la selección del tratamiento son la comorbilidad, el estado funcional (ES), las características histológicas, y las características moleculares e inmunológicas del cáncer. Por lo tanto, es muy importante evaluar los cambios genómicos del tumor y la expresión del ligando 1 de la proteína de muerte programada (PD-L1). En determinados casos se administran radioterapia y cirugía para paliar los síntomas.

Determinantes del tratamiento

En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia a base de cisplatino mejora la supervivencia y produce paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con un tumor de tipo histológico de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis, hemorragia o episodios cardiovasculares recientes quizás se beneficien de la adición de bevacizumab al paclitaxel y carboplatino. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, en particular aquellos originarios del este de Asia, que nunca fumaron y que tienen un adenocarcinoma quizás se beneficien de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que albergan translocaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o reordenamientos de ROS1 se pueden beneficiar de los inhibidores de ALK y ROS1 como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que expresan PD-L1 (>50 % por inmunohistoquímica) tienen mejor supervivencia con pembrolizumab. En el cáncer de pulmón de células no escamosas avanzado la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de carboplatino y pemetrexed mejora la supervivencia sin importar el grado de expresión de PD-L1.[2][Grado de comprobación: 1iiA] La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed o pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF (que no recibieron el mismo fármaco o uno similar durante la terapia de primera línea).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica en pacientes con un EF del Eastern Cooperative Oncology Group menor de 2 es menos clara.

Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien de recibir pemetrexed [3] y bevacizumab, así como la quimioterapia combinada con pembrolizumab.

Edad versus comorbilidad

Los datos probatorios apoyan el concepto que indica que los pacientes de edad avanzada con buen EF y comorbilidad limitada quizás se beneficien de la quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en pacientes de CPCNP avanzado. Los pacientes de edad avanzada con un buen EF disfrutan de mejor supervivencia y calidad de vida cuando reciben quimioterapia en comparación con cuidados de apoyo solamente. Se debe ser cauto al extrapolar los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) a los pacientes de 80 o más años porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[4,5]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

  1. Los regímenes de quimioterapia combinada con derivados del platino proporcionan beneficios clínicos cuando se comparan con los cuidados de apoyo o con monoterapia; sin embargo, este tratamiento se contraindica en algunos pacientes de edad avanzada debido a reducción de la reserva funcional de muchos órganos relacionada con la edad o por afecciones comórbidas. Cerca de dos tercios de los pacientes con CPCNP tienen 65 o más años, y casi 40 % tienen 70 o más años.[6] Los datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años es de alrededor de 50 %.
  2. En una revisión de datos de SEER de Medicare de 1994 a 1999 se encontró una tasa de uso de quimioterapia mucho más baja que la esperada para la población general.[7] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada tal vez tengan más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional, lo que podría dificultar la participación en un estudio, o incluso contraindicarla; la falta de datos de ensayos clínicos a veces influye en la decisión de tratar a un paciente con quimioterapia estándar.
  3. Está claro que la monoquimioterapia y la quimioterapia combinada benefician por lo menos a algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[8]
    • Los pacientes que se trataron con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a 1 año de 32 %, en comparación con 14 % para los que se trataron solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia, y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptable.
  4. En un ensayo realizado en Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina en monoterapia en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[9]
    • Las tasas de respuesta (22 vs. 10 %) y supervivencia sin progresión (SSP) (5,4 vs. 3,1 meses) fueron mejores con el docetaxel, pero la mediana de las tasas de supervivencia (14,3 vs. 9,9 meses) y las tasas de supervivencia a 1 año (59 vs. 37 %) no alcanzaron significación estadística.
  5. Mediante el análisis de datos retrospectivos se comparó un grupo de pacientes más jóvenes (edad <70 años) con un grupo de pacientes mayores (edad ≥70 años) que participaron en ensayos aleatorizados numerosos sobre combinaciones biquimioterapéuticas, también se demostró que los pacientes mayores obtienen el mismo beneficio de supervivencia, pero tienen un riesgo más alto de efectos tóxicos en la médula ósea.[4,5,10-13]

Estado funcional

El EF es uno de los factores de pronóstico más importantes para la supervivencia de pacientes con CPCNP.[14] El beneficio de la terapia para este grupo de pacientes se evaluó en análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan el uso de evaluaciones adicionales de los abordajes quimioterapéuticos para el CPCNP metastásico y localmente avanzado; sin embargo, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con derivados del platino no permite determinar qué régimen específico que se debe considerar estándar. Fuera del entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales evaluables, y para pacientes que deseen este tratamiento después de informarles acerca de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

  1. En el ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]) del Cancer and Leukemia Group B se inscribieron 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio) para comparar la combinación de carboplatino y paclitaxel con el paclitaxel en monoterapia.[12]
    • La mediana de supervivencia de los pacientes con un EF de 2 fue de 3,0 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue de 14 % en comparación con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %; esto demuestra el pronóstico precario que acarrea un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
    • Cuando se hizo el análisis de los pacientes con EF de 2 según el grupo de tratamiento, los pacientes que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más larga (4,7 vs. 2,4 meses), y una tasa de supervivencia a 1 año más larga (18 vs. 10 %) en comparación con los pacientes que recibieron monoterapia de paclitaxel.[12]
  2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed en monoterapia con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que no habían recibido quimioterapia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
    • La mediana de SSP fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
    • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
    • Como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo que recibió la combinación.

    En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSP más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría del resto de estudios publicados. Esto tal vez indique diferencias en la selección de pacientes.

  3. Se publicó un análisis de un subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo en el que se asignó al azar a más de 1200 pacientes a 4 regímenes con derivados del platino.
    • A pesar de una elevada incidencia de efectos adversos, incluso 5 muertes, en el análisis final se observó que los efectos tóxicos generales en los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los pacientes con un EF de 0 a 1.
    • En el análisis de eficacia, se observó una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron mucho más bajas que las cifras de los pacientes con EF de 0 a 1.
  4. En un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina comparadas con carboplatino y paclitaxel participaron 102 pacientes con un EF de 2.[16]
    • Las tasas de respuesta fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 16 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel; la mediana de supervivencia fue de 6,8 meses en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 6,1 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel; las tasas de supervivencia a 1 año fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina y de 19 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero la supervivencia fue más prolongada que la prevista según los controles históricos.
  5. Los resultados de dos ensayos indican que es posible que los pacientes con un EF de 2 presenten mejora sintomática.[17,18]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante son las siguientes:

  1. Quimioterapia citotóxica combinada con derivados del platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína o pemetrexed.
  2. Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales.
  3. Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino).
    • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea.
    • Pemetrexed luego de la quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino.
    • Mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino.
  4. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para pacientes con mutaciones en EGFR).
  5. Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) (para pacientes con translocaciones de ALK).
  6. Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1).
  7. Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E).
  8. Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (NTRK) (para pacientes con fusiones de NTRK) 
  9. Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta.
  10. Tratamientos locales y consideraciones especiales.

Quimioterapia citotóxica combinada

Quimioterapia combinada

En ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluaron extensamente el tipo y el número de fármacos quimioterapéuticos que se deben usar para el tratamiento de pacientes con CPCNP avanzado.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintas combinaciones farmacológicas con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado sin tratamiento previo. A partir del metanálisis de los ensayos, se obtuvieron las siguientes conclusiones:

  • Determinadas combinaciones de tres medicamentos que incorporan fármacos dirigidos quizás mejoren la supervivencia.
  • Los inhibidores de EGFR podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones en EGFR.
  • La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino a veces mejora la SSP y la SG.
  • Las combinaciones de derivados del platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y la frecuencia de los efectos tóxicos difieren, y es posible que esto determine el régimen preferido para un paciente determinado. Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien del pemetrexed.
  • El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los desenlaces, pero producen diferentes efectos tóxicos. En algunos ensayos y metanálisis, pero no en todos, se indica que los desenlaces con cisplatino son superiores, aunque acarrean un riesgo más alto de ciertos efectos tóxicos como náuseas y vómitos.
  • Las combinaciones sin derivados del platino no ofrecen ventajas sobre la quimioterapia con derivados del platino, incluso en algunos estudios se demuestra inferioridad de las combinaciones.
  • Las combinaciones de tres fármacos quimioterapéuticos de uso frecuente no producen una supervivencia superior, y son más tóxicas que las combinaciones de dos fármacos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

  1. La colaboración Cochrane revisó datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006 en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y de monoquimioterapia, o se compararon regímenes farmacológicos triples y dobles en pacientes de CPCNP avanzado.[23] Se encontraron 65 ensayos (13 601 pacientes).
    • En los ensayos en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y monoquimioterapia, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; IC 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a 1 año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen de biquimioterapia. El beneficio absoluto para la supervivencia a 1 año fue de 5 %, que corresponde con un aumento desde 30 % para la monoquimioterapia hasta 35 % para la biquimioterapia. En los pacientes que recibieron biquimioterapia, las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 aumentaron estadísticamente en comparación con los pacientes que recibieron monoquimioterapia, con una OR que osciló entre 1,2 y 6,2. Las tasas de infección no aumentaron con los regímenes de biquimioterapia.
    • No hubo aumento de la supervivencia a 1 año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes de quimioterapia triple versus los regímenes de biquimioterapia. La mediana del cociente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
  2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino eran mejores; los resultados fueron desiguales.[24-26] En un metanálisis se notificaron datos individualizados de 2968 pacientes que participaron en 9 ensayos aleatorizados.[24]
    • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino (30 %) que para los tratados con carboplatino (24 %); (OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
    • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento sin significación estadística en el riesgo de mortalidad en comparación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
    • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con carboplatino se relacionó con un aumento de la mortalidad con significación estadística (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 para los pacientes con tumores de células no escamosas; y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21 para los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación).
    • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR, 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y más efectos tóxicos renales (0,5 % vs. 1,5 %; OR, 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
    • Los autores concluyeron que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento importante del riesgo general de efectos tóxicos graves. Las conclusiones de este metanálisis detallado de datos individualizados de pacientes coinciden con las conclusiones de otros metanálisis en los que se analizaron los mismos ensayos clínicos, pero solo usaron datos publicados.
  3. En tres metanálisis bibliográficos se incluyeron ensayos de comparación de las combinaciones con derivados del platino y otros medicamentos.[27-29]
    1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables con 7633 pacientes.[27]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con derivados del platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a 1 año aumentó en 5 % cuando se usaron regímenes con derivados del platino (34 vs. 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a 1 año cuando se compararon los tratamientos con derivados del platino y los regímenes combinados de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con derivados del platino fueron significativamente más altos para los efectos hematológicos y renales, así como para las náuseas y los vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis bibliográfico.
    2. En el segundo metanálisis, se identificaron 17 ensayos con 4920 pacientes.[28]
      • El uso de regímenes de biquimioterapia con derivados del platino se relacionó con una supervivencia a 1 año un poco más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03) y mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), pero el riesgo de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos fue más alto.
      • En un subanálisis, los regímenes de biquimioterapia con cisplatino mejoraron la supervivencia a 1 año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03) y la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002), con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • Por el contrario, los regímenes de biquimioterapia con carboplatino no aumentaron la supervivencia a 1 año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
    3. En el tercer metanálisis de ensayos aleatorizados de fase III sobre quimioterapia de primera línea de combinaciones con derivados del platino versus combinaciones con otros fármacos, se identificaron 14 ensayos.[29] Los grupos de investigación fueron gemcitabina con vinorelbina (n = 4), gemcitabina con un taxano (n = 7), gemcitabina con epirrubicina (n = 1), paclitaxel con vinorelbina (n = 1), y gemcitabina con ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III en los que se usaron regímenes de biquimioterapia con derivados del platino (2298 en el grupo con derivados del platino y 2304 en el grupo sin derivados del platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con derivados del platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a 1 año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de resistencia a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes con derivados del platino y 29 (1,3 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes sin derivados del platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de efectos tóxicos digestivos y hematológicos de grados 3 a 4 para los pacientes que recibieron quimioterapia con derivados del platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de neutropenia febril (OR, 1,23; IC 95 %, 0,94–1,60; P = 0,063).
Programa de medicamentos y dosis de administración

No se pueden recomendar de manera definitiva un programa de medicamentos y dosis de administración para las diferentes combinaciones de medicamentos activos, excepto para el carboplatino, el pemetrexed y el pembrolizumab para pacientes con un tipo histológico de células no escamosas.

Datos probatorios (programa de medicamentos y dosis de administración):

  1. En un metanálisis de 7 ensayos con 2867 pacientes se evaluó el beneficio de docetaxel versus vinorelbina.[30] El docetaxel se administró con un derivado del platino en tres ensayos, se combinó con gemcitabina en dos ensayos y se administró en monoterapia en otros dos ensayos. En seis ensayos se administró un alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) combinado con cisplatino, y en un ensayo se administró el alcaloide solo.
    • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Se observaron mejorías similares en el análisis de sensibilidad de comparación con vinorelbina o cuando solo se analizó un régimen de biquimioterapia.
    • La neutropenia de grados 3 a 4 y los efectos adversos graves de grados 3 a 4 fueron menos frecuentes con los regímenes a base de docetaxel (OR, 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013) que para los regímenes a base de un alcaloide de vinca (OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001).
  2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la administración semanal versus la administración cada 3 semanas de dosis de paclitaxel y carboplatino; no se notificaron diferencias significativas en la eficacia, y la tolerabilidad fue mejor para la administración semanal.[31,32] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino tal vez sean superiores a las combinaciones de carboplatino o las combinaciones sin derivados del platino, se debe sopesar la importancia clínica de las diferencias de eficacia contra la tolerabilidad prevista, la logística de administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
  3. En un gran estudio aleatorizado de no inferioridad de fase III se comparó la SG en 1725 pacientes con CPCNP IIIB/IV y EF 0 a 1 que no habían recibido quimioterapia.[3] Los pacientes recibieron cisplatino en dosis de 75 mg/m2 el día 1 con gemcitabina 1250 mg/m2 los días 1 y 8 (n = 863), o cisplatino 75 mg/m2 con pemetrexed 500 mg/m2 el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta por 6 ciclos.
    • La SG para el grupo de cisplatino con pemetrexed (mediana de supervivencia de 10,3 meses) no fue inferior a la SG para el grupo de cisplatino con gemcitabina (mediana de supervivencia 10,3 meses; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
    • En los pacientes con adenocarcinoma (n = 847), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (12,6 meses) versus cisplatino con gemcitabina (10,9 meses); en los pacientes con carcinoma de células grandes (n = 153), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (10,4 meses) versus cisplatino con gemcitabina (6,7 meses).
    • En contraste, los pacientes con tipo histológico de células escamosas (n = 473) tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia cuando recibieron cisplatino con gemcitabina (10,8 meses) versus cisplatino con pemetrexed (9,4 meses). En el grupo de cisplatino con pemetrexed, las tasas de efectos de grado 3 o 4 fueron significativamente más bajas para la neutropenia, la anemia y la trombocitopenia (P ≤ 0,001); la neutropenia febril (P = 0,002); y la alopecia (P < 0,001); pero las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
    • En los resultados de este estudio se indicó que la combinación de cisplatino con pemetrexed es otro régimen de biquimioterapia alternativo para la quimioterapia de primera línea en pacientes con CPCNP avanzado, además se indicó que los resultados varían según el tipo histológico.

Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales

Bevacizumab

Datos probatorios (bevacizumab):

  1. En dos ensayos aleatorizados se evaluó la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada estándar de primera línea.
    1. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV recidivante o avanzado, 444 recibieron paclitaxel con carboplatino, y 434 pacientes recibieron paclitaxel, carboplatino y bevacizumab.[33] Se administraron 6 ciclos de quimioterapia cada 3 semanas y se administró bevacizumab cada 3 semanas hasta que se manifestara progresión de la enfermedad o los efectos tóxicos fueran intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis de importante clínica, o funcionamiento orgánico o EF inadecuados (EF del Eastern Cooperative Oncology Group >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab fue de 12,3 meses en comparación con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIde muerte, 0,79, P = 0,003).
      • En el grupo de quimioterapia con bevacizumab, la mediana de SSP fue de 6,2 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y la tasa de respuesta fue de 35 % (P < 0,001) en comparación con una SSP de 4,5 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y una tasa de respuesta de 15 % (P < 0,001) en el grupo de quimioterapia sola.
      • Las tasas de hemorragia de importancia clínica fueron de 4,4 % en el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia con bevacizumab, entre ellas, 5 muertes por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, añadir bevacizumab a la quimioterapia con paclitaxel y carboplatino puede proporcionar beneficio de supervivencia.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. En otro ensayo aleatorizado de fase III se investigó la eficacia y la inocuidad de la combinación de cisplatino, gemcitabina y bevacizumab.[34] Los pacientes se asignaron al azar a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1250 mg/m2) hasta por 6 ciclos, con dosis bajas de bevacizumab (7,5 mg/kg), dosis altas de bevacizumab (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio principal de valoración se cambió de SG a SSP durante el curso del estudio. Se inscribieron 1043 pacientes (grupo de placebo, n = 347; grupo de dosis bajas, n = 345; grupo de dosis altas, n = 351).
      • La SSP fue significativamente más prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSP fueron de 0,75 en el grupo de dosis bajas (mediana de SSP, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSP, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[34][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab, estas fueron de 20,1 % para el grupo de placebo, 34,1 % para el grupo de dosis bajas de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis altas de bevacizumab con cisplatino y gemcitabina.
      • La frecuencia de efectos adversos de grado 3 o más graves fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares de grado 3 o más graves fueron de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar de que 9 % de los pacientes recibieron anticoagulación terapéutica.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia con derivados del platino, pero los resultados son menos impresionantes que para la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Es más, en este estudio no se observó diferencia significativa en la supervivencia, según se informó en el resumen.
      • En conjunto, estos hallazgos indican que el tipo de quimioterapia de base quizás sea importante cuando se añade bevacizumab.
Cetuximab

Datos probatorios (cetuximab):

  1. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[35,36]
    1. En el primer ensayo, 676 pacientes de CPCNP en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV que no habían recibido quimioterapia y que no tenían restricciones derivadas del tipo histológico o la expresión del EGFR, recibieron cetuximab con un taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[35]
      • La adición de cetuximab no produjo mejoría estadísticamente significativa de la SSP, el criterio principal de valoración de este estudio, o de la SG.
      • La mediana de SSP fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 4,24 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con un taxano y carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 8,38 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • En los análisis específicos por grupos de tratamiento, no se encontraron relaciones significativas entre la expresión de EGFR, una mutación en EGFR, el número de copias de EGFR o las mutaciones en KRAS, y la SSP, la SG o la respuesta al tratamiento.[37]
    2. El segundo ensayo abarcó 1125 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR y que no habían recibido quimioterapia, estos pacientes iniciaron tratamiento de quimioterapia con cisplatino, vinorelbina y cetuximab, o quimioterapia sola.[36]
      • El criterio principal de valoración del estudio, la SG, fue más prolongado para los pacientes tratados con cetuximab y quimioterapia (mediana 11,3 vs. 10,1 meses; CRIde muerte, 0,871; IC de 95 %, 0,762–0,996; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se observó un beneficio en la supervivencia; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes que no eran blancos o en los pacientes asiáticos. Solo fue significativa la interacción entre el tratamiento y el origen étnico (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso relacionado con el cetuximab fue una erupción acneiforme (grado 3, 10 %).
    3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor según la expresión de EGFR o los regímenes quimioterapéuticos.
Necitumumab

Datos probatorios (necitumumab):

  1. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del necitumumab (anticuerpo de segunda generación dirigido contra el EGFR tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada) a un régimen de biquimioterapia con un derivado del platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP escamosas o no escamosas en estadio avanzado.[38,39]
    1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058) se asignó al azar a 1093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[39]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSP también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los efectos adversos de grado 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
    2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111) se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes del grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencias de TRO o SSP entre los grupos.
      • Los efectos adversos graves y los de grado 3 a 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de necitumumab; las muertes relacionadas con el tratamiento también fueron más frecuentes (5 vs. 3 %).
      • A partir de estos resultados, no se recomienda añadir necitumumab a la quimioterapia de primera línea estándar para pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)

Una estrategia de tratamiento que se ha investigado mucho para el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Las opciones de terapias de mantenimiento investigadas son las siguientes:

  • Continuación del régimen de quimioterapia combinada inicial.
  • Continuación de la monoquimioterapia.
  • Introducción de un fármaco nuevo como mantenimiento.

En múltiples ensayos aleatorizados se evaluó la eficacia de continuar la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea después de 3 o 4 ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

  1. En ninguno de los ensayos de continuación de las combinaciones citotóxicas se encontró una ventaja significativa para la SG cuando se prolonga el periodo de tratamiento o se usan más de 4 ciclos de quimioterapia. En dos estudios con pacientes de CPCNP y no escamosas se demostró mejores tasas de SSP y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[40]
  2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSP o del tiempo transcurrido hasta la progresión cuando se usó quimioterapia adicional.[41-43]
  3. No se notificó una mejora uniforme en la calidad de vida.[42,44,45]
  4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron más altos con la quimioterapia prologada.[44,45]

Estos datos indican que la SSP y la SG para pacientes de CPCNP y no escamosas se pueden mejorar cuando se continua una quimioterapia eficaz después de cuatro ciclos o se inicia de manera inmediata otro régimen de quimioterapia. Sin embargo, la mejora en la SSP se ve menoscabada por un aumento de los efectos adversos, incluso los causados por la quimioterapia citotóxica adicional, además de la falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, los datos probatorios no sustentan la continuación de la quimioterapia citotóxica combinada hasta que aparezca progresión de la enfermedad ni el inicio de otro tipo de quimioterapia antes de la progresión de la enfermedad. En conjunto, en estos ensayos se indica que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento de progresión de la enfermedad o luego de 4 ciclos en los pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y no se deben administrar más de 6 ciclos de quimioterapia.[41,42,44,45] En los pacientes con CPCNP y no escamosas que responden al tratamiento o tienen una enfermedad estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino, se debe considerar el uso de quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[40]

Datos probatorios (quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino seguida de pemetrexed):

  1. En los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) se observaron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar de primera línea con derivados del platino.[43,46]
    1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no progresó durante 4 ciclos de quimioterapia con derivados del platino sin pemetrexed, se asignaron al azar (proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la progresión de la enfermedad.[46]
      • Tanto el criterio principal de valoración de SSP como el criterio secundario de valoración de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa cuando se añadió pemetrexed de mantenimiento (mediana de SSP, 4,3 vs.2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG, 13,4 vs. 10,6 meses; CRI, 0,79; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,012).
      • No se observó beneficio en los pacientes con tipo histológico de células escamosas.
      • Los efectos tóxicos grado 3 o más alto y la descontinuación del tratamiento como resultado de efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más frecuentes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente menos pacientes en el grupo de pemetrexed en comparación con el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] vs. 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un empeoramiento del dolor tardío y hemoptisis, según la Lung Cancer Symptom Scale.[47] Los resultados de calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) para el criterio principal de valoración de calidad de vida: el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • En los ensayos no se evaluó el pemetrexed de mantenimiento versus el pemetrexed en el momento de la progresión.
    2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP y no escamosas sin progresión después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar para continuar con pemetrexed o placebo.[43]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración de la SSP (4,1 vs. 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[40,43][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino):

  1. En un ensayo (NCT00556712) se notificaron resultados favorables para el mantenimiento con erlotinib luego de cuatro ciclos de biquimioterapia a base del platino en pacientes con enfermedad estable.[48]
    1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin progresión de la enfermedad, se asignaron al azar para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[48]
      • La mediana de SSP fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para los pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR, obtuvieron el beneficio más grande en la SSP cuando se usó tratamiento de mantenimiento con erlotinib (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Los pacientes con tumores que exhibían EGFR natural también obtuvieron mejoras significativas de la SSP (CRI, 0,78) y la SG (CRI, 0,77).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 217), la SSP (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231) y la SG (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041) se prolongaron significativamente con erlotinib.
      • En los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 30), la SG también mejoró con el erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[49]
      • La prueba inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de EGFR, la mutación en KRAS y el estado de repetición de la secuencia simple de CA en el intrón 1 de EGFR no permitieron predecir la eficacia del erlotinib.[50] La presencia de la mutación en KRAS fue un factor significativo de pronóstico precario para la SSP.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR

Determinados pacientes quizás se beneficien de monoterapia con un ITC del EGFR. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG, y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

  1. En un ensayo multicéntrico controlado aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (FLAURA [NCT02296125]), se comparó el osimertinib con un ITC del EGFR (gefitinib o erlotinib) como tratamiento estándar de primera línea para pacientes con CPCNP avanzado sin tratamiento previo y cuyos tumores tenían mutaciones en EGFR (deleción del exón 19 o L858R), según se comprobó mediante una prueba de detección aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[51] Los 556 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1.
    • La SSP evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada con el osimertinib (18,9 vs. 10,2 meses; CRI, 0,46; IC 95 %, 0,37–0,57, P < 0,0001).[51][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • La tasa de respuesta objetiva fue similar en ambos grupos (80 % para el grupo de osimertinib vs. 76 % para el grupo de terapia estándar con un ITC del EGFR).
    • La mediana de duración de la respuesta fue de 17,2 meses (IC 95 %, 13,8–22,0) con el osimertinib versus 8,5 meses (IC 95 %, 7,3–9,8) con la terapia estándar de ITC del EGFR.
    • Los datos de SG son preliminares.
    • Los efectos adversos de grado 3 o más graves fueron menos frecuentes con el osimertinib (34 %) que con la terapia estándar de ITC (45 %).

La FDA aprobó el osimertinib para el tratamiento de primera línea del CPCNP con mutación en EGFR (deleción del exón 19 o L858R).

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

  1. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III de Asia oriental, se comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados con adenocarcinoma pulmonar avanzado que nunca habían fumado o eran fumadores ocasionales.[52]
    1. En el estudio se alcanzó el objetivo principal que era demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSP (CRI de progresión o muerte = 0,74; IC 95 %, 0,65–0,85; P < 0,001).
    2. La mediana de SSP fue de 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel.[52][Grado de comprobación: 1iDiii]
    3. Después de descontinuar la quimioterapia y mientras se continuaba con el gefitinib, se observó una separación clara a favor del gefitinib en las curvas de la SSP.
      • Las tasas de SSP a 12 meses fueron de 24,9 % en el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo de carboplatino y paclitaxel.
    4. En el ensayo, más de 90 % de los pacientes con mutaciones tenían del19 o mutaciones L858R en el exón 21, que son sensibles a los inhibidores de EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en quienes recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36–0,64; P < 0,001); sin embargo, en el subgrupo de pacientes sin una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en los pacientes que recibieron la combinación carboplatino y paclitaxel (CRI con gefitinib, 2,85; IC 95 %, 2,05–3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación en EGFR con respecto a la SSP (P < 0,001).[52]
    5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron gefitinib, carboplatino y paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109), en los subgrupos que expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o en los que no expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento según la interacción de la mutación en EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de los pacientes con una mutación en EGFR que se asignaron al azar al régimen de carboplatino y paclitaxel recibieron después un ITC del EGFR. La SSP fue significativamente más larga con gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban al mismo tiempo un número alto de copias del gen EGFR y una mutación en EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero la SSP fue significativamente más corta para los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR que no tenían una mutación en EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
  2. En dos ensayos prospectivos de fase III del Japón se confirmó que los pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG cuando recibieron gefitinib.[53,54]
    1. En el primer ensayo, 230 pacientes de CPCNP metastásico y mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino y paclitaxel.[53]
      • En el análisis interino planificado con datos de los primeros 200 pacientes, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIde muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P < 0,001), lo que llegó a la interrupción anticipada del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSP significativamente más larga (10,8 vs. 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,22–0,41 P < 0,001).[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses en el grupo de gefitinib y de 23,6 meses en el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
    2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group dirigió un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaban mutaciones en EGFR (deleción del exón 19 o la mutación puntual L858R) y que no habían recibido quimioterapia.[54]
      • Los pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por 3 a 6 ciclos). El criterio principal de valoración fue la SSP.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y docetaxel, con una mediana de SSP de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 %, 0,336–0,710; orden logarítmico; P < 0,0001).[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

  1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (NCT00874419) realizado en China, 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV diagnosticado mediante estudio histológico y con confirmación de expresión de una mutación activadora en EGFR (es decir, deleción del exón 19 o mutación puntual L858R en el exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaron progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta completar 4 ciclos de gemcitabina y carboplatino.[55]
    • La mediana de SSP fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[55][Grado de comprobación: 1iiDiii]
  2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron al azar a recibir erlotinib o quimioterapia con derivados del platino.[56] El criterio principal de valoración fue la SSP.
    • En un análisis interino de los primeros 153 pacientes, la SSP en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[57][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y confirmación de mutaciones en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron evaluados y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, 40 mg diarios de afatinib oral, un ITC irreversible del EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) diario o hasta completar máximo de 6 ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[58]
    1. El criterio principal de valoración fue la SSP. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y pemetrexed; con una mediana de SSP de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes de tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 33,3 vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,0015), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes de tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes de CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes de Asia oriental con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones en EGFR confirmadas (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib, o gemcitabina con cisplatino diarios hasta por 6 ciclos como tratamiento de primera línea.[60]
    1. El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina con cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[60][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes con tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 31,4 vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44-0,94; P = 0,023), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes con tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81-1,83; P = 0,34).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes con CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

  1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III (ensayo ALEX [NCT02075840]), 303 pacientes de CPCNP con reordenamiento de ALK sin tratamiento previo, recibieron alectinib (600 mg 2 veces al día) o crizotinib (250 mg 2 veces al día).[61] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador.
    • La tasa de SSP fue significativamente más alta con alectinib que crizotinib; la supervivencia sin complicaciones a 12 meses fue de 68,4 % para el grupo de alectinib (IC 95 %, 40,4–56,9) en comparación con 48,7 % para el grupo de crizotinib (IC 95 %, 40,4–56,9) (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,34–0,65; P < 0,001). La mediana de SSP no se alcanzó con alectinib. Los resultados de la SSP evaluada por un comité de revisión independiente fueron congruentes.[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • La progresión en el sistema nervioso central (SNC) fue menos frecuente con alectinib (12 %) que crizotinib (45 %) (CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,28; P <0,001).
    • La tasa de respuesta fue similar en ambos grupos, 82,9 % para el grupo de alectinib en comparación con 75,5 % para el grupo de crizotinib (P = 0,09).
    • Los efectos adversos de grado 3 a 5 fueron menos comunes con alectinib (41 %) que crizotinib (50 %).
  2. En otro ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (J-ALEX) participaron 207 pacientes japoneses de CPCNP con expresión de ALK, que no habían recibido inhibidores de ALK ni quimioterapia o que solo habían recibido un régimen de quimioterapia. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir alectinib (300 mg 2 veces al día, dosis aprobada en Japón, menor que la dosis de 600 mg 2 veces al día aprobada en otras partes) versus crizotinib (250 mg 2 veces al día).[62] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por un comité de revisión independiente.
    • En el momento límite de inclusión de datos para el análisis interino secundario, el comité de supervisión independiente de datos determinó que el criterio principal de valoración se cumplió (CRI, 0,34; IC 99,7 %, 0,17–0,71; P <0,0001) y recomendó la divulgación inmediata de los datos. La mediana de SSP no se alcanzó con el alectinib, pero se alcanzó a los 10,2 meses de tratamiento con crizotinib.
    • Los efectos adversos de grado 3 o 4 se presentaron con menor frecuencia en el grupo de alectinib (tasa de incidencia de 26 %) que de crizotinib (tasa de incidencia de 52 %).
Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día o la combinación de pemetrexed con cisplatino o carboplatino hasta por 6 ciclos.[63] En el momento de la progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran al grupo de crizotinib; 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia después recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSP.
    • En el estudio se alcanzó el criterio principal de valoración y se demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSP (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

  1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 376 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio IIIB/IV con reordenamiento de ALK, recibieron 750 mg diarios de ceritinib oral o quimioterapia con derivados del platino (cisplatino o carboplatino con pemetrexed) cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de mantenimiento con pemetrexed.[65] El criterio principal de valoración fue la SSP y se permitió que los pacientes pasaran del grupo de quimioterapia al grupo de ceritinib en el momento de una progresión documentada.
    • La mediana de SSP, evaluada mediante una revisión independiente enmascarada, fue de 16,6 meses en el grupo de ceritinib y de 8,1 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,42–0,73; P < 0,00001).
    • La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de ceritinib y fue de 26,2 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,50–1,08; P = 0,056).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

  1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112; 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión de 90 mg diarios (n = 110).[66]
    • El criterio principal de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • En el momento límite de inclusión de datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[66][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
    • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron la dosis más alta y fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 %; grado ≥3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento escalonado de la dosis a 180 mg. Estos efectos fueron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
    • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dosis de brigatinib de 90 mg diarios durante 7 días, y si se tolera la dosis, se aumenta a 180 mg diarios.
Lorlatinib

Datos probatorios (lorlatinib):

  1. En un estudio en marcha sin anonimato de fase II de múltiples cohortes, se inscribió a pacientes de CPCNP con reordenamientos de ALK en 6 cohortes de expansión (EXP) de acuerdo al estado de ALK y los antecedentes de tratamiento.[67] Los pacientes recibieron 100 mg diarios de lorlatinib de forma continua en ciclos de 21 días. El criterio principal de valoración fue la respuesta tumoral objetiva y la respuesta tumoral intracraneal determinadas mediante una revisión central independiente, según lo evaluado en los conjuntos de subgrupos clave.[67][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    1. El número de pacientes que se trataron, las TRO y las tasas de respuesta intracraneal en cada cohorte o conjunto de cohortes son las siguientes:
      1. EXP1 (n = 30, sin tratamiento previo).
        • RR = 90,0 %; IC 95 %, 73,5‒97,9.
        • Intracraneal (n = 3), RR = 66,7 %; IC 95 %, 9,4‒99,2.
      2. EXP2 (n = 27, previamente solo crizotinib) y EXP3A (n = 32, previamente crizotinib y quimioterapia), RR = 69,5 %; IC 95 %, 56,1‒80,8.
        • Intracraneal (n = 23), RR = 87,0 %; IC 95 %, 66,4‒97,2.
      3. EXP3B (n = 28, previamente un inhibidor de ALK de segunda generación con quimioterapia o sin esta), RR = 32,1 %; IC 95 %, 15,9‒52,4.
        • Intracraneal (n = 9), RR = 55,6 %; IC 95 %, 21,2‒86,3.
      4. EXP4 (n = 65, previamente 2 inhibidores ALK con quimioterapia o sin esta) y EXP5 (n = 46, previamente 3 líneas de inhibidores de ALK, con quimioterapia o sin esta), RR = 38,7 %; IC 95 %, 29,6‒48,5.
        • Intracraneal (n = 49), RR = 53,1 %; IC 95 %, 38,3‒67,5.
    2. Ninguno de los conjuntos de cohortes alcanzó la mediana de duración de la respuesta.
    3. El efecto adverso más común fue hipercolesterolemia (16 % de grado 3-4) y 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos.

Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[68]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan ROS1 con independencia del número de tratamientos sistémicos recibidos antes.

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamientos de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día.[69] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante HFIS con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a un tratamiento y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
    • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Del total de pacientes, 6 % presentó una respuesta completa, 66 % presentó una respuesta parcial y 18 % presentó enfermedad estable, como su mejor respuesta.
    • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). Se calculó una mediana de duración de la respuesta de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5‒no alcanzada).[69][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. En un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día.[70] En este ensayo, 24 pacientes (18,9%) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 53 pacientes (41,7%) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39%) habían recibido 2 o 3 tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente.
    • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de tratamientos previos. Del total de pacientes, 13,4 % presentó una respuesta completa, 58,3 % presentó una respuesta parcial y 16,5 % presentó una enfermedad estable, como su mejor respuesta.[70][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1‒no alcanzada).
    • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01336634), sin aleatorización ni enmascaramiento, 36 pacientes de CPCNP metastásico sin tratamiento previo que obtuvieron resultados positivos para mutaciones BRAFV600E se trataron con dabrafenib (inhibidor de BRAF) 150 mg 2 veces al día y trametinib (inhibidor de MEK) 2 mg al día.[71] Las mutaciones BRAFV600E se identificaron mediante el Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific). El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
    • La tasa de respuesta general fue de 64 % (IC 95 %, 46–79). De los pacientes, 6 % tuvieron una respuesta completa y 58 % una respuesta parcial.
    • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 10,9 meses (IC 95 %, 7,0–16,6 meses). La mediana calculada del tiempo de duración de la respuesta fue de 10,4 meses (IC 95 %, 8,3–17,9). En el momento límite de inclusión de datos, 47 % había muerto, y la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 12,3–no estimable).
    • De los pacientes, 69 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grados 3 o 4; los más comunes fueron fiebre, aumento de la alanina-aminotransferasa, hipertensión o vómito. Los efectos adversos llevaron al abandono permanente del medicamento en 22 % de los pacientes, interrupción transitoria o retraso del tratamiento en 75 % de los pacientes, y disminución de la dosis en 39 % de los pacientes.[71][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes con CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba autorizada por la FDA.

Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (para pacientes con fusiones de NTRK)

Las fusiones génicas somáticas de NTRK se presentan en un grupo amplio de tumores sólidos, incluso en menos de 0,5 % de los tumores del CPCNP.[72,73] Estas fusiones ocurren más a menudo en pacientes no fumadores que tienen adenocarcinoma de pulmón.

Larotrectinib

Datos probatorios (larotrectinib):

  1. El larotrectinib se estudió en tres protocolos: en un estudio de fase I con adultos, un estudio de fase I/II con niños y un estudio de fase II con adolescentes y adultos.[74] En los tumores se confirmó la presencia de fusiones usando HFIS o métodos de secuenciación de última generación. En el análisis combinado, el criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente y participación de reguladores con el objetivo de excluir el límite más bajo de menos de 30 % de tasa de respuesta. Participaron en total 55 pacientes con mediana de edad de 45 años (intervalo, 4 a 76 años), que tenían 17 tipos de tumores con expresión de diferentes fusiones de NTRK. Todos los pacientes presentaban enfermedad metastásica (82 %) o enfermedad avanzada irresecable local (18 %). Los participantes habían recibido una mediana de dos tratamientos sistémicos previos.
    • La tasa de respuesta objetiva fue de 75 % (IC 95 %, 61‒75 %) y 73 % de las respuestas duraron por lo menos 6 meses.[74][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • El tratamiento se toleró bien y 93 % de los efectos adversos fueron de grado 1 a 2; los efectos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron anemia (11 % de los pacientes), transaminitis (7 %) y neutropenia (7 %).

La FDA aprobó el larotrectinib para el tratamiento de pacientes con tumores localmente avanzados o metastásicos que albergan una fusión génica de NTRK, pero que no adquirieron ninguna mutación que genere resistencia, no cuentan con alternativas de tratamiento que sean satisfactorias o cuyo cáncer progresó después del tratamiento.

Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio de PD-1 (que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes) y sus ligandos, PD-L1 y el ligando 2 de muerte programada (PD-L2).[75]

Pembrolizumab con quimioterapia

Datos probatorios (pembrolizumab con quimioterapia):

  1. En un ensayo con enmascaramiento doble de fase III (KEYNOTE-189 [NCT02578680]) se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 616 pacientes de CPCNP y no escamosas metastásico sin mutaciones sensibilizantes en EGFR ni reordenamientos de ALK que no se habían sometido a tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes recibieron pemetrexed y un fármaco derivado del platino con 200 mg de pembrolizumab o placebo cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de pembrolizumab o placebo hasta por 35 ciclos, acompañado de mantenimiento con pemetrexed.[2] Se permitió el cruce al grupo de monoterapia con pembrolizumab después de comprobar una progresión de la enfermedad en los pacientes del grupo de combinación con placebo. Los criterios principales de valoración fueron la SG y SSP evaluadas por un comité independiente que hizo una revisión radiológica central enmascarada.
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, la tasa calculada de SG a los 12 meses fue de 69,2 % (IC 95 %, 64,1–73,8) en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 49,4 % (IC 95 %, 42,1–56,2) en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,38–0,64; P < 0,001).[2][Grado de comprobación: 1iA]
    • Se observaron mejoras de supervivencia en todas las categorías de PD-L1.
    • La mediana de SSP fue de 8,8 meses en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 4,9 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,43-0,64; P < 0,001).
    • Los efectos adversos de grado 3 o más altos se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos (67,2 % en el grupo de combinación con pembrolizumab vs. 65,8 % en el grupo de combinación con placebo).
Pembrolizumab solo

Datos probatorios (pembrolizumab solo):

  1. En un estudio sin anonimato de fase III (KEYNOTE-024) se asignó al azar a 305 pacientes con CPCNP avanzado no tratado que expresaba PD-L1 en 50 % o más de células tumorales, pero sin mutaciones sensibilizantes en EGFR o translocaciones de ALK, para recibir pembrolizumab intravenoso (200 mg cada 3 semanas hasta por 35 ciclos) o quimioterapia con derivados del platino (4–6 ciclos, a elección del investigador; se permitió el mantenimiento con pemetrexed para los tumores no escamosos).[75] El criterio principal de valoración fue la SSP.
    1. La expresión de PD-L1 se evaluó a nivel central mediante prueba inmunohistoquímica para el PD-L1 con el ensayo 22C3 pharmDx (Dako North America). Se encontró una expresión tumoral de PD-L1 de 50 % o más en 30,2 % de las 1653 muestras examinadas.
    2. El pembrolizumab fue superior a la quimioterapia para mejorar la mediana de SSP (10,3 vs. 6,0 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,37–0,68; P < 0,001). La tasa de respuesta general (44,8 vs. 27,8 %), la mediana de duración de la respuesta (no alcanzada, [intervalo 1,9+–14,5+ meses] vs. 6,3 meses [intervalo, 2,1+–12,6+ meses]), y el cálculo de tasa de SG a los 6 meses (80,2 vs. 72,4 %; CRI, 0,60; IC 95 %, 0,41–0,89; P = 0,005) en todos los casos fueron mayores con pembrolizumab que para la quimioterapia.
    3. Durante un seguimiento más prolongado de este estudio, se confirmó una ventaja de SG a favor del pembrolizumab; la mediana de SG para los pacientes que recibieron pembrolizumab fue de 30 meses (IC 95 %, 18,3 meses–no alcanzada) versus 14,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia; luego se produjo 75 % de cruce al grupo de inmunoterapia, lo que indica que el cruce no afectó la supervivencia.[76]
    4. Los efectos adversos (de cualquier grado) fueron menos frecuentes para pembrolizumab que para la quimioterapia (73,4 vs. 90,0 %).
      • Se presentaron efectos adversos de grados 3–5 en 26,6 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 53,3 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 se presentaron en 9,7 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 vinculados con el pembrolizumab fueron reacciones cutáneas graves (3,9 %), neumonitis (2,6 %) y colitis (1,3 %).
      • No se presentaron efectos inmunitarios de grado 5.
    5. El tratamiento con pembrolizumab demostró una mejora significativa de la SSP, la SG y la duración de la respuesta, con efectos adversos menos frecuentes en comparación con el tratamiento de quimioterapia.[75][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La FDA aprobó el pembrolizumab combinado con pemetrexed y carboplatino como tratamiento de primera línea para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico, con independencia de la expresión de PD-L1. La FDA también aprobó el pembrolizumab en monoterapia para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥50 % de tinción según se determine en una prueba aprobada por la FDA). Antes de recibir pembrolizumab los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Terapias locales y consideraciones especiales

Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)

La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático que tengan cualquiera de las siguientes manifestaciones:

  • Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
  • Dolor.
  • Parálisis de las cuerdas vocales.
  • Hemoptisis.
  • Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[19]

Radioterapia de haz externo (principalmente para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral)

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Parece que diferentes regímenes multifraccionados proveen un alivio sintomático semejante;[77-82] la radiación de fracción única tal vez sea insuficiente para aliviar los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[20][Grado de comprobación: 1iiC] Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia de los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de radioterapia.[22,83][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos sometidos a observación rigurosa, a menudo se puede diferir el tratamiento de manera apropiada hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor progresivo.

Datos probatorios (radioterapia):

  1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola o con RHE, o terapia láser.[84]
    • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[84][Grado de comprobación: 1iiC]
    • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.
Tratamiento del segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico tratado inicialmente mediante resección. Con frecuencia el pulmón es el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cáncer primario de pulmón. A veces es difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. En algunos estudios se indica que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de su resección, determinados pacientes quizás logren una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario se controló, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[85,86]

Tratamiento de las metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan al inicio una metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión primaria de un CPCNP y que no muestran indicios de un tumor extracraneal quizás logren una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[87,88] En estas circunstancias, las metástasis encefálicas no resecables se pueden tratar con radiocirugía estereotáctica.[89]

Alrededor de 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia posoperatoria presentaran recidiva encefálica; algunos pacientes serán aptos para tratamiento adicional.[90] En estos pacientes seleccionados con buen EF y que no tienen metástasis progresivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[89,90] Para la mayoría de los pacientes se puede considerar el uso de radioterapia; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[91][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante es la siguiente:

  • Se puede considerar la participación en un ensayo clínico como terapia de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Weick JK, Crowley J, Natale RB, et al.: A randomized trial of five cisplatin-containing treatments in patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (7): 1157-62, 1991. [PUBMED Abstract]
  2. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al.: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (22): 2078-2092, 2018. [PUBMED Abstract]
  3. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al.: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (21): 3543-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Langer CJ, Vangel M, Schiller J, et al.: Age-specific subanalysis of ECOG 1594: fit elderly patients (70-80 YRS) with NSCLC do as well as younger pts (<70). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 22: A-2571, 2003.
  5. Langer CJ, Manola J, Bernardo P, et al.: Cisplatin-based therapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: implications of Eastern Cooperative Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer Inst 94 (3): 173-81, 2002. [PUBMED Abstract]
  6. Ries LA: Influence of extent of disease, histology, and demographic factors on lung cancer survival in the SEER population-based data. Semin Surg Oncol 10 (1): 21-30, 1994 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  7. Ramsey SD, Howlader N, Etzioni RD, et al.: Chemotherapy use, outcomes, and costs for older persons with advanced non-small-cell lung cancer: evidence from surveillance, epidemiology and end results-Medicare. J Clin Oncol 22 (24): 4971-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  8. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 91 (1): 66-72, 1999. [PUBMED Abstract]
  9. Takeda K, Kudoh S, Nakagawa K, et al.: Randomized phase III study of docetaxel (D) versus vinorelbine (V) for elderly patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a West Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG9904). [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-7009, 2005.
  10. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al.: Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 346 (2): 92-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  11. Belani CP, Fossella F: Elderly subgroup analysis of a randomized phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advanced nonsmall cell lung carcinoma (TAX 326). Cancer 104 (12): 2766-74, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Lilenbaum RC, Herndon JE, List MA, et al.: Single-agent versus combination chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: the cancer and leukemia group B (study 9730). J Clin Oncol 23 (1): 190-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  13. Hensing TA, Peterman AH, Schell MJ, et al.: The impact of age on toxicity, response rate, quality of life, and survival in patients with advanced, Stage IIIB or IV nonsmall cell lung carcinoma treated with carboplatin and paclitaxel. Cancer 98 (4): 779-88, 2003. [PUBMED Abstract]
  14. Sweeney CJ, Zhu J, Sandler AB, et al.: Outcome of patients with a performance status of 2 in Eastern Cooperative Oncology Group Study E1594: a Phase II trial in patients with metastatic nonsmall cell lung carcinoma . Cancer 92 (10): 2639-47, 2001. [PUBMED Abstract]
  15. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR, et al.: Randomized phase III trial of single-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non-small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol 31 (23): 2849-53, 2013. [PUBMED Abstract]
  16. Tester WJ, Stephenson P, Langer CJ, et al.: ECOG 1599: randomized phase II study of paclitaxel/carboplatin or gemcitabine/cisplatin in performance status (PS) 2 patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). [Abstract] J Clin Oncol 22 (Suppl 14): A-7055, 630s, 2004.
  17. Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, et al.: Clinical-benefit response in advanced non-small-cell lung cancer: A multicentre prospective randomised phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 12 (9): 1221-30, 2001. [PUBMED Abstract]
  18. Hickish TF, Smith IE, O'Brien ME, et al.: Clinical benefit from palliative chemotherapy in non-small-cell lung cancer extends to the elderly and those with poor prognostic factors. Br J Cancer 78 (1): 28-33, 1998. [PUBMED Abstract]
  19. Miller JI, Phillips TW: Neodymium:YAG laser and brachytherapy in the management of inoperable bronchogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 50 (2): 190-5; discussion 195-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  20. Bezjak A, Dixon P, Brundage M, et al.: Randomized phase III trial of single versus fractionated thoracic radiation in the palliation of patients with lung cancer (NCIC CTG SC.15). Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 719-28, 2002. [PUBMED Abstract]
  21. Macbeth F, Toy E, Coles B, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD002143, 2001. [PUBMED Abstract]
  22. Sundstrøm S, Bremnes R, Aasebø U, et al.: Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 22 (5): 801-10, 2004. [PUBMED Abstract]
  23. Delbaldo C, Michiels S, Rolland E, et al.: Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004569, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al.: Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 99 (11): 847-57, 2007. [PUBMED Abstract]
  25. Jiang J, Liang X, Zhou X, et al.: A meta-analysis of randomized controlled trials comparing carboplatin-based to cisplatin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 57 (3): 348-58, 2007. [PUBMED Abstract]
  26. Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, et al.: Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (19): 3852-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  27. D'Addario G, Pintilie M, Leighl NB, et al.: Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J Clin Oncol 23 (13): 2926-36, 2005. [PUBMED Abstract]
  28. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, et al.: Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 59 (1): 1-11, 2008. [PUBMED Abstract]
  29. Pujol JL, Barlesi F, Daurès JP: Should chemotherapy combinations for advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis of phase III randomized trials. Lung Cancer 51 (3): 335-45, 2006. [PUBMED Abstract]
  30. Douillard JY, Laporte S, Fossella F, et al.: Comparison of docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2 (10): 939-46, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al.: Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3-weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26 (3): 468-73, 2008. [PUBMED Abstract]
  32. Schuette W, Blankenburg T, Guschall W, et al.: Multicenter randomized trial for stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer using every-3-week versus weekly paclitaxel/carboplatin. Clin Lung Cancer 7 (5): 338-43, 2006. [PUBMED Abstract]
  33. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al.: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355 (24): 2542-50, 2006. [PUBMED Abstract]
  34. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al.: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27 (8): 1227-34, 2009. [PUBMED Abstract]
  35. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al.: Cetuximab and first-line taxane/carboplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J Clin Oncol 28 (6): 911-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  36. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al.: Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373 (9674): 1525-31, 2009. [PUBMED Abstract]
  37. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al.: Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 28 (6): 918-27, 2010. [PUBMED Abstract]
  38. Paz-Ares L, Mezger J, Ciuleanu TE, et al.: Necitumumab plus pemetrexed and cisplatin as first-line therapy in patients with stage IV non-squamous non-small-cell lung cancer (INSPIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 study. Lancet Oncol 16 (3): 328-37, 2015. [PUBMED Abstract]
  39. Thatcher N, Hirsch FR, Luft AV, et al.: Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (7): 763-74, 2015. [PUBMED Abstract]
  40. Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al.: PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 31 (23): 2895-902, 2013. [PUBMED Abstract]
  41. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, et al.: Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a phase III trial. Lung Cancer 52 (2): 155-63, 2006. [PUBMED Abstract]
  42. Park JO, Kim SW, Ahn JS, et al.: Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (33): 5233-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  43. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al.: Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 13 (3): 247-55, 2012. [PUBMED Abstract]
  44. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, et al.: Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced-stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 20 (5): 1335-43, 2002. [PUBMED Abstract]
  45. von Plessen C, Bergman B, Andresen O, et al.: Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 95 (8): 966-73, 2006. [PUBMED Abstract]
  46. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al.: Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 374 (9699): 1432-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  47. Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu TE, et al.: Quality of life in patients with advanced non-small-cell lung cancer given maintenance treatment with pemetrexed versus placebo (H3E-MC-JMEN): results from a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 292-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  48. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al.: Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 11 (6): 521-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Coudert B, Ciuleanu T, Park K, et al.: Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy. Ann Oncol 23 (2): 388-94, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al.: Prospective molecular marker analyses of EGFR and KRAS from a randomized, placebo-controlled study of erlotinib maintenance therapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 29 (31): 4113-20, 2011. [PUBMED Abstract]
  51. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al.: Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378 (2): 113-125, 2018. [PUBMED Abstract]
  52. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al.: Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361 (10): 947-57, 2009. [PUBMED Abstract]
  53. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al.: Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 362 (25): 2380-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  54. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al.: Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (2): 121-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  55. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al.: Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 12 (8): 735-42, 2011. [PUBMED Abstract]
  56. Rosell R, Gervais R, Vergnenegre A, et al.: Erlotinib versus chemotherapy (CT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients (p) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations: Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy (EURTAC) phase III randomized trial. [Abstract] J Clin Oncol 29 (Suppl 15): A-7503, 2011.
  57. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al.: Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (3): 239-46, 2012. [PUBMED Abstract]
  58. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31 (27): 3327-34, 2013. [PUBMED Abstract]
  59. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al.: Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16 (2): 141-51, 2015. [PUBMED Abstract]
  60. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al.: Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (2): 213-22, 2014. [PUBMED Abstract]
  61. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al.: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377 (9): 829-838, 2017. [PUBMED Abstract]
  62. Hida T, Nokihara H, Kondo M, et al.: Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 390 (10089): 29-39, 2017. [PUBMED Abstract]
  63. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371 (23): 2167-77, 2014. [PUBMED Abstract]
  64. Mok T, Kim D, Wu Y, et al.: First-line crizotinib versus pemetrexed-cisplatin or pemetrexed-carboplatin in patients (pts) with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): results of a phase III study (PROFILE 1014). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 15): A-8002, 2014.
  65. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al.: First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 389 (10072): 917-929, 2017. [PUBMED Abstract]
  66. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al.: Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 35 (22): 2490-2498, 2017. [PUBMED Abstract]
  67. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al.: Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 19 (12): 1654-1667, 2018. [PUBMED Abstract]
  68. Gainor JF, Shaw AT: Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 18 (7): 865-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  69. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371 (21): 1963-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  70. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al.: Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36 (14): 1405-1411, 2018. [PUBMED Abstract]
  71. Planchard D, Smit EF, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (10): 1307-1316, 2017. [PUBMED Abstract]
  72. Farago AF, Le LP, Zheng Z, et al.: Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 10 (12): 1670-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  73. Gatalica Z, Xiu J, Swensen J, et al.: Molecular characterization of cancers with NTRK gene fusions. Mod Pathol 32 (1): 147-153, 2019. [PUBMED Abstract]
  74. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al.: Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 378 (8): 731-739, 2018. [PUBMED Abstract]
  75. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 375 (19): 1823-1833, 2016. [PUBMED Abstract]
  76. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al.: Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol 37 (7): 537-546, 2019. [PUBMED Abstract]
  77. Danson S, Middleton MR, O'Byrne KJ, et al.: Phase III trial of gemcitabine and carboplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin or mitomycin, vinblastine, and cisplatin in patients with advanced nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 98 (3): 542-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  78. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al.: American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 22 (2): 330-53, 2004. [PUBMED Abstract]
  79. Smit EF, van Meerbeeck JP, Lianes P, et al.: Three-arm randomized study of two cisplatin-based regimens and paclitaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group--EORTC 08975. J Clin Oncol 21 (21): 3909-17, 2003. [PUBMED Abstract]
  80. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al.: Phase III randomized trial of docetaxel plus cisplatin versus vindesine plus cisplatin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer: the Japanese Taxotere Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 22 (2): 254-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  81. Georgoulias V, Ardavanis A, Agelidou A, et al.: Docetaxel versus docetaxel plus cisplatin as front-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a randomized, multicenter phase III trial. J Clin Oncol 22 (13): 2602-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  82. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, et al.: Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 18 (1): 122-30, 2000. [PUBMED Abstract]
  83. Lester JF, Macbeth FR, Toy E, et al.: Palliative radiotherapy regimens for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4): CD002143, 2006. [PUBMED Abstract]
  84. Ung YC, Yu E, Falkson C, et al.: The role of high-dose-rate brachytherapy in the palliation of symptoms in patients with non-small-cell lung cancer: a systematic review. Brachytherapy 5 (3): 189-202, 2006 Jul-Sep. [PUBMED Abstract]
  85. Salerno TA, Munro DD, Blundell PE, et al.: Second primary bronchogenic carcinoma: life-table analysis of surgical treatment. Ann Thorac Surg 27 (1): 3-6, 1979. [PUBMED Abstract]
  86. Yellin A, Hill LR, Benfield JR: Bronchogenic carcinoma associated with upper aerodigestive cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 91 (5): 674-83, 1986. [PUBMED Abstract]
  87. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al.: A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322 (8): 494-500, 1990. [PUBMED Abstract]
  88. Mandell L, Hilaris B, Sullivan M, et al.: The treatment of single brain metastasis from non-oat cell lung carcinoma. Surgery and radiation versus radiation therapy alone. Cancer 58 (3): 641-9, 1986. [PUBMED Abstract]
  89. Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, et al.: The treatment of recurrent brain metastases with stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 8 (4): 576-82, 1990. [PUBMED Abstract]
  90. Arbit E, Wroński M, Burt M, et al.: The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 76 (5): 765-73, 1995. [PUBMED Abstract]
  91. Hazuka MB, Kinzie JJ: Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15 (2): 433-7, 1988. [PUBMED Abstract]

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV, progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

Las opciones de tratamiento estándar (terapia de segunda línea) para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante son las siguientes:

Quimioterapia

El uso de quimioterapia ha producido respuestas objetivas y una pequeña mejoría de la supervivencia en los pacientes con enfermedad metastásica.[1][Grado de comprobación: 1iiA] En estudios en los que se ha examinado la respuesta sintomática, se informó que la mejoría de los síntomas subjetivos se presenta con mayor frecuencia que la respuesta objetiva.[2,3] Se puede ofrecer tratamiento con un régimen de quimioterapia con derivados del platino para la paliación de los síntomas a los pacientes con recidiva sintomática, que tienen buen estado funcional (EF) y están bien informados. La terapia de segunda línea se puede considerar para los pacientes que recayeron después de la quimioterapia con derivados del platino.

Docetaxel

Datos probatorios (docetaxel):

  1. En dos estudios prospectivos se observó mejoría de la supervivencia con el uso de docetaxel en comparación con vinorelbina, ifosfamida, o el mejor cuidado de apoyo;[4,5] sin embargo, no se han definido bien los criterios para la selección apropiada de los pacientes que recibirían el tratamiento de segunda línea.[6]
  2. Se dio a conocer un metanálisis de 5 ensayos con 865 pacientes en los que se evaluó la eficacia y la inocuidad del docetaxel administrado 1 vez por semana o cada 3 semanas.[7] En ese análisis, se observaron los siguientes resultados:
    • La mediana de supervivencia fue de 27,4 semanas en los pacientes tratados cada 3 semanas y de 26,1 semanas en los pacientes tratados cada semana (P = 0,24, prueba de orden logarítmico).
    • La neutropenia y la neutropenia febril fueron significativamente menos graves con el docetaxel semanal (P < 0,001 para ambos); sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la anemia, la trombocitopenia y los efectos tóxicos no hematológicos.
Docetaxel y ramucirumab

Datos probatorios (docetaxel y ramucirumab):

  1. En un ensayo controlado con placebo con enmascaramiento doble de fase III, se asignó al azar a 1253 pacientes con EF del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, cuya enfermedad progresó después de la quimioterapia de primera línea, a recibir docetaxel y placebo, o docetaxel y ramucirumab.[8][Grado de comprobación: 1iiA] El ramucirumab es un anticuerpo monoclonal humano tipo inmunoglobulina G1 que se dirige al dominio extracelular del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular. El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia general (SG), y los criterios secundarios de valoración fueron la supervivencia sin progresión (SSP) y la tasa de respuesta objetiva (TRO). En el estudio se inscribieron pacientes de CPCNP no escamosas o escamosas; sin embargo, se excluyeron los pacientes con hipertensión precariamente controlada, perforación o fistula gastrointestinal, episodio tromboembólico dentro de los 6 meses previos (antes de la asignación aleatoria), hemoptisis macroscópica dentro de los 2 meses previos o hemorragia gastrointestinal de grado 3 a 4 dentro de los 3 meses previos. Además, en el ensayo no se incluyeron pacientes que tenían tumores con compromiso de vasos principales o cavitación intratumoral.
    • La adición del ramucirumab al docetaxel comparada con placebo y docetaxel condujo a un aumento de la mediana de SG (10,5 vs. 9,1 meses; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,86; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,75–0,98), TRO (23 vs. 14 %), y SSP (4,5 vs. 3 meses). La mejora de la SG con la adición de ramucirumab fue constante entre los subgrupos con subtipos histológicos de células escamosas y no escamosas.
    • Se presentaron efectos adversos de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento en 79 % de los pacientes que recibieron docetaxel y ramucirumab en comparación con 71 % de los pacientes que recibieron docetaxel y placebo. Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la adición de ramucirumab al docetaxel fueron neutropenia febril, fatiga e hipertensión. No hubo una diferencia significativa en la incidencia de hemorragias de grado 3 a 4 entre los grupos.
    • A partir de este estudio, la adición de ramucirumab a la quimioterapia con docetaxel se puede considerar para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado con buen EF que tienen enfermedad progresiva después de la quimioterapia de primera línea.
Pemetrexed

Datos probatorios (pemetrexed):

  1. En un ensayo aleatorizado de fase III con 571 pacientes que se diseñó para demostrar que el pemetrexed no es inferior al docetaxel, se observó que no hay diferencias en las tasas de respuesta, la SSP o la SG.[9][Grado de comprobación: 1iiA] Es importante resaltar que los pacientes con tipo histológico de células escamosa se beneficiaron del uso de docetaxel y aquellos con tipo histológico de células no escamosas se beneficiaron más del uso de pemetrexed.[10]

Terapia dirigida a EGFR

Terapia dirigida a EGFR luego de la quimioterapia de primera línea
Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

  1. En dos ensayos controlados aleatorizados con placebo, se indicó que el erlotinib prolonga la supervivencia y el tiempo transcurrido hasta que se presentan síntomas de deterioro en pacientes con CPCNP después de la quimioterapia de primera o segunda línea en comparación con un placebo, [11,12] pero no mejora la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar de segunda línea con docetaxel o pemetrexed.[13]
    1. En el ensayo de erlotinib versus el mejor cuidado de apoyo se incluyeron 731 pacientes, 49 % recibieron antes dos regímenes de quimioterapia y 93 % recibieron antes quimioterapia con derivados del platino.
      • La SG fue de 6,7 en los pacientes que recibieron antes dos regímenes de quimioterapia y de 4,7 meses en quienes recibieron antes quimioterapia con derivados del platino. El CRI fue de 0,70 (P < 0,001) a favor del erlotinib.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. El ensayo (NCT00556322) se diseñó para demostrar la superioridad del erlotinib versus la quimioterapia estándar de segunda línea después de la progresión de la enfermedad durante la terapia combinada con un derivado del platino de primera línea, en este estudio se asignó al azar a 424 pacientes.
      • No hubo diferencia en el criterio principal de valoración de la SG (mediana de SG, 5,3 vs. 5,5 meses; CRI, 0,96; IC 95 %, 0,78–1,19).[13][Grado de comprobación: 1iiA]
Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

  1. En un estudio aleatorizado de fase III en el que se evaluó el gefitinib versus un placebo en 1692 pacientes de CPCNP previamente tratado, se observaron los siguientes resultados:
    • El gefitinib no mejora la SG.
    • La mediana de supervivencia no difirió significativamente entre los grupos en la población en general (5,6 meses para gefitinib y 5,1 meses para el placebo; CRI, 0,89, IC 95 %, 0,77–1,02; P = 0,087) o entre los 812 pacientes con adenocarcinoma (6,3 vs. 5,4 meses; CRI, 0,84; IC, 0,68–1,03; P = 0,089).
    • En los análisis de subgrupos planificados con anticipación se observó una supervivencia significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de placebo para los pacientes que nunca habían fumado (n = 375; IC 95 %, 0,67 [0,49–0,92]; P = 0,012; mediana de supervivencia de 8,9 vs. 6,1 meses) y para los pacientes de origen asiático (n = 342; IC 95 %, 0,66 [0,48–0,91]; P = 0,01; mediana de supervivencia 9,5 vs. 5,5 meses).[14][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo aleatorizado grande, se comparó gefitinib con docetaxel en pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico que habían recibido tratamiento previo con quimioterapia con derivados del platino.[15] El objetivo principal fue comparar la SG de los grupos mediante análisis coprimario y así evaluar la ausencia de inferioridad en la población general y la superioridad en los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR en la población por intención de tratar. Los 1466 pacientes se asignaron al azar a recibir gefitinib (250 mg diarios por vía oral; n = 733) o docetaxel (75 mg/m2 IV cada 3 semanas; n = 733).
    • La ausencia de inferioridad del gefitinib comparado con el docetaxel se confirmó para la SG (CRI, 1,020; IC 95 %, 0,905–1,150). Sin embargo, no se demostró la superioridad del gefitinib en pacientes con un número alto de copias del gen EGFR (85 vs. 89 pacientes) (CRI, 1,09; IC 95 %, 0,78–1,51; P = 0,62).
    • En el grupo de gefitinib, los efectos adversos más comunes fueron erupción cutánea o acné (49 vs. 10 %) y diarrea (35 vs. 25 %). En el grupo de docetaxel, los efectos más comunes fueron neutropenia (5 vs. 74 %), astenia (25 vs. 47 %) y alopecia (3 vs. 36 %).
    • En este ensayo se estableció la ausencia de inferioridad para la supervivencia de los pacientes tratados con gefitinib en comparación con docetaxel, lo que indica que el gefitinib es un tratamiento válido para los pacientes de CPCNP en estadio avanzado previamente tratados.

La TRO de erlotinib y gefitinib son más altas en pacientes que nunca han fumado, mujeres y pacientes del este de Asia con carcinoma bronquioloalveolar.[16-22] Las respuestas quizás se relacionen con mutaciones sensibilizantes en el dominio de la tirosina cinasa del EGFR [17-19,21,22] y con la ausencia de mutaciones en KRAS.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] El beneficio de supervivencia es mayor en los pacientes que expresan la proteína EGFR en pruebas inmunohistoquímicas o tienen aumento en el número de copias del gen EGFR en estudios de hibridación fluorescente in situ,[21,22] pero la utilidad clínica de las pruebas inmunohistoquímicas de EGFR se ha cuestionado.[23]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

  1. El afatinib, un inhibidor irreversible de la familia de receptores ErbB se comparó con el erlotinib como tratamiento de segunda línea en pacientes con carcinoma de células escamosas avanzado. En un ensayo de aleatorizado controlado de fase III (LUX-Lung 8 [NCT01523587]), los pacientes con CPCNP escamosas en estadio IIIB/IV y progresión de la enfermedad después de la quimioterapia con derivados del platino, se asignaron al azar en una proporción 1:1 para recibir afatinib (398 pacientes, 40 mg orales diarios) o erlotinib (397 pacientes, 150 mg orales diarios).[24][Grado de comprobación: 1iiDiii] El criterio principal de valoración fue la SSP. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG y la tasa de respuesta.
    • Después de una mediana de seguimiento de 6,7 meses, la SSP fue de 2,4 versus 1,9 meses (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,68–1,00).
    • Después de una mediana de seguimiento de 18,4 meses, la mediana de SG fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (7,9 vs. 6,8 meses; CRI, 0,81; IC 95 %, 0,69–0,95; P = 0,007). La supervivencia a los 6 meses (63,6 % vs. 54,6 %; P = 0,009), 12 meses (36,4 % vs. 28,2 %; P = 0,015) y 18 meses (22 % vs. 14,4 %; P = 0,013) fueron significativamente mejores en los pacientes que recibieron afatinib.
    • No se presentaron diferencias significativas en la tasa de respuesta en los dos grupos (6 % vs. 3 %; P = 0,551).
    • La frecuencia de efectos adversos fue similar entre los dos grupos, 57 % de los pacientes presentó efectos adversos de grado 3 o mayor. La diarrea y la estomatitis relacionadas con el tratamiento de grado 3 fueron más comunes en el grupo de afatinib; no obstante, la erupción o el acné de grado 3 fueron más comunes en los pacientes que recibieron erlotinib.
    • El afatinib, en comparación con el erlotinib, representa otra opción para el tratamiento de segunda línea de pacientes con CPCNP escamosas en estadio IV.
Terapia dirigida a EGFR para mutaciones T790M en EGFR adquiridas luego de una terapia dirigida a EGFR previa
Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

  1. En un estudio sin anonimato de fase III (AURA 3 [NCT02151981]) se evaluó el osimertinib en pacientes de CPCNP con mutaciones sensibilizantes en EGFR cuya enfermedad progresó después de recibir inhibidores de EGFR como terapia de primera línea y que tenían la mutación resistente T790M en EGFR según se determinó en la prueba Cobas® EGFR Mutation Test.[25] En el ensayo se asignó al azar a 419 pacientes (en una proporción 2:1) para recibir 80 mg orales diarios de osimertinib, o pemetrexed con carboplatino, o cisplatino IV cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos; se permitió que el grupo de quimioterapia recibiera pemetrexed de mantenimiento. El criterio principal de valoración fue la SSP.
    • El osimertinib fue superior a la quimioterapia para prolongar la mediana de SSP (10,1 vs. 4,4 meses; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,23–0,41; P < 0,001).
    • La TRO fue de 71 % para el osimertinib versus 31 % para la terapia con derivados del platino (oportunidad relativa para la respuesta objetiva, 5,39; IV 95 %, 3,47–8,48; P < 0,001).
    • Entre los 144 pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), la mediana de duración de la SSP fue de 8,5 meses con osimertinib versus 4,2 meses con terapia con derivados del platino (CRI, 0,32; IC 95 %, 0,21–0,49).
    • Los efectos adversos de grado 3 o mayor se presentaron en 23 % de los pacientes tratados con osimertinib versus 47 % de los pacientes tratados con derivados del platino.[25][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK

Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de la quimioterapia de primera línea
Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En un estudio (NCT00585195) en el que se realizaron exámenes para detectar reordenamientos de ALK en 1500 pacientes de CPCNP, se identificó a 82 pacientes con enfermedad avanzada y expresión de ALK que se inscribieron en un ensayo clínico de ampliación de una cohorte realizado después del aumento escalonado de la dosis de fase I, en este estudio se estableció que la dosis recomendada para una inhibición dual con crizotinib y un inhibidor de ALK es de 250 mg 2 veces al día en ciclos de 28 días.[26] La mayoría de pacientes habían recibido tratamiento previo.
    • Al cabo de una media de duración del tratamiento de 6,4 meses, la tasa de respuesta general fue de 57 % (47 de 82 pacientes, 46 respuestas parciales confirmadas y 1 respuesta completa confirmada); 27 pacientes (33 %) presentaban enfermedad estable.[26][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • El cálculo de la probabilidad de una SSP a 6 meses fue de 72 %.
    • La SG a 1 año fue de 74 % (IC 95 %, 63–82), y la SG a 2 años fue de 54 % (40–66).
    • La supervivencia en 30 pacientes con expresión de ALK que recibieron crizotinib en el entorno de segunda o tercera línea fue significativamente más larga que en 23 controles con expresión de ALK, identificados en una cohorte diferente que recibió cualquier terapia de segunda línea (mediana de SG no alcanzada [IC 95 %, 14 meses–no alcanzada] vs. 6 meses [IC 95 %, 4–17]; SG a 1 año, 70 % [IC 95 %, 50–83] vs. 44 % [IC 95 %, 23–64] y SG a 2 años, 55 % [33–72] vs. 12 % [2–30]; CRI, 0,36; IC 95 %, 0,17–0,75; P = 0,004).[27][Grado de comprobación: 3iiiD]
    • Los efectos tóxicos comunes fueron efectos secundarios gastrointestinales (leves) de grado 1 o 2.
    • Los pacientes con reordenamientos de ALK fueron más jóvenes que aquellos sin reordenamientos; la mayoría de los pacientes tenían escasa exposición al tabaco o ninguna exposición al tabaco; todos los pacientes tenían adenocarcinomas.
  2. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 347 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK y que se habían sometido antes a un régimen de quimioterapia con derivados del platino, recibieron crizotinib (250 mg oral 2 veces al día) o quimioterapia (pemetrexed 500 mg/m2 si no habían recibido pemetrexed, o recibieron docetaxel 75mg/m2 IV cada 21 días).[28]
    • El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en favor del crizotinib (7,7 vs. 3,0 meses, P < 0,001).[28][Grado de comprobación: 1iiDiii]
    • La SG, el criterio secundario de valoración, no fue significativamente diferente, pero hubo un cruce importante de pacientes en el diseño.
Inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK luego de una terapia previa con inhibidores de la tirosina cinasa dirigidos a ALK
Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

  1. En un ensayo sin anonimato de un solo grupo, se inscribió a 163 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que expresaban translocación de ALK, y cuya enfermedad progresó mientras recibían crizotinib o no lo toleraron.[29]
    • El criterio principal de valoración fue la TRO, de acuerdo con los Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST, versión 1.0) con un criterio secundario de valoración de duración de la respuesta (DR). La TRO evaluada por revisión independiente enmascarada fue de 43,6 % (IC 95 %, 36–52) y la mediana de DR fue de 7,1 meses (intervalo, 5,6–no estimable).[29][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Cabe destacar que, 38 % de los pacientes necesitaron una modificación de la dosis debido a efectos tóxicos gastrointestinales; se presentó un aumento de la alanina-transaminasa a más de 5 veces del límite normal superior en 27 % de los pacientes.
Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

  1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT01871805), se inscribió a 87 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV con translocación de ALK y cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib.[30]
    • El criterio principal de valoración fue la respuesta objetiva de acuerdo con RECIST (versión 1.1). En el momento del análisis del criterio principal de valoración de este estudio en marcha, 48 % de los pacientes (IC 95 %, 36–60) exhibían una respuesta parcial confirmada y 32 % presentaban enfermedad estable según una revisión independiente enmascarada. La mediana de DR fue de 13,5 meses (IC 95 %, 6,7–no estimable). El cálculo de la mediana de DR fue de 8,1 meses (IC 95 %, 6,2–12,6).[30][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • Al inicio, 16 pacientes tenían enfermedad cuantificable en el SNC, y entre ellos, 11 habían recibido radioterapia. La TRO en el SNC fue de 75 % (IC 95 %, 48–93); 25 % lograron una respuesta completa y 50 % lograron una respuesta parcial.
    • Los efectos secundarios más comunes fueron de grado 1 o 2; los efectos adversos más frecuentes, que se presentaron en 23 a 36 % de los pacientes, fueron estreñimiento, fatiga, mialgia y edema periférico. Fue necesario interrumpir las dosis en 36 % de los pacientes y se redujo las dosis a 16 % de los pacientes.
  2. En un segundo ensayo sin anonimato de fase II, se inscribió a 138 pacientes de cáncer de pulmón en estadio IIIB/IV con expresión de ALK cuya enfermedad progresó con crizotinib.[31]
    • El criterio principal de valoración fue la TRO evaluada por una revisión central independiente. La TRO fue de 50 % (IC 95 %, 41–59). La mediana de DR fue de 11,2 meses (IC 95 %, 9,6–no alcanzada). La mediana de SSP fue de 8,9 meses (IC 95 %, 5,6–11,3).[31][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • La TRO en el SNC de 35 pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 57 % (IC 95 %, 39–74).
    • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 25 a 33 % de los pacientes y fueron estreñimiento, fatiga y edema periférico.
Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

  1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112, 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión de 90 mg diarios (n = 110).[32]
    • El criterio principal de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
    • En el momento límite de inclusión de datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[32][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
    • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron la dosis más alta y fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 %; grado ≥3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento escalonado de la dosis a 180 mg. Estos efectos fueron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
    • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dosis de brigatinib de 90 mg diarios durante 7 días, y si se tolera la dosis, se aumenta a 180 mg diarios.

Terapia dirigida a ROS1

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[33]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan reordenamientos de ROS1 con independencia del número de tratamientos sistémicos recibidos antes.

Datos probatorios (crizotinib):

  1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamientos de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día.[34] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante hibridación fluorescente in situ con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a tratamiento previo y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento previo. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
    • La tasa de respuesta general fue de 72% (IC 95 %, 58–84). Del total de pacientes, 6 % presentó una respuesta completa, 66 % presentó una respuesta parcial y 18 % presentó enfermedad estable, como su mejor respuesta.
    • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). El cálculo de DR fue de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5–no alcanzada).[34][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  2. En un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día.[35] En este ensayo, 24 pacientes (18,9%) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 53 pacientes (41,7%) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39%) habían recibido 2 o 3 tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente.
    • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de tratamientos previos. Del total de pacientes, 13,4 % presentó una respuesta completa, 58,3 % presentó una respuesta parcial y 16,5 % presentó una enfermedad estable, como su mejor respuesta.[35][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1‒no alcanzada).
    • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

  1. En un estudio multicéntrico no aleatorizado sin anonimato de fase II (NCT01336634), 57 pacientes con progresión después de por lo menos 1 a 3 regímenes previos con derivados del platino que tenían CPCNP metastásico y mutaciones BRAFV600E se trataron con dabrafenib (inhibidor de BRAF) 150 mg 2 veces al día y trametinib (inhibidor de MEK) 2 mg diarios.[36] Las mutaciones BRAFV600E se comprobaron mediante pruebas locales. El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
    • La tasa de respuesta general fue de 63,2 % (IC 95 %, 49,3–75,6), determinada de modo independiente por evaluaciones realizadas por el investigador y por un comité de revisión independiente. En la evaluación del investigador se encontraron 2 de 36 respuestas completas y el comité de revisión independiente consideró que todas las respuestas fueron parciales.
    • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 9,7 meses (IC 95 %, 6,9–19,6 meses). La mediana de DR calculada fue de 9,0 meses (IC 95 %, 6,9–18,3). Los datos de SG son preliminares.
    • De los pacientes, 49 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grado 3 o 4; los más comunes fueron neutropenia, hiponatremia y anemia.[36][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes con CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba autorizada por la FDA.

Inmunoterapia

El nivolumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que inhibe el punto de control inmunitario coinhibitorio de la proteína muerte programada 1 (PD-1), que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes.[37,38] El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio de PD-1 (que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes) y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.[39] Atezolizumab es un anticuerpo que bloquea PD-L1.

Nivolumab

Datos probatorios (nivolumab):

  1. En dos ensayos clínicos de fase III, uno llevado a cabo con pacientes de CPCNP escamosas tratados antes con derivados del platino y el otro llevado a cabo con pacientes de CPCNP no escamosas, se demostró una mejora significativa de la SG con nivolumab en comparación con el tratamiento estándar previo de quimioterapia con docetaxel.[37,38][Grado de comprobación: 1iiA] Además, las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento de grados 3 y 4 en ambos ensayos fueron significativamente más bajas con nivolumab que docetaxel. Cabe resaltar, que todos los pacientes inscritos en estudios de fase III de nivolumab tenían un EF de 0 o 1 según el ECOG; se excluyó de la inscripción a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o aquellos sometidos a inmunodepresión sistémica.
    1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se asignó a 272 pacientes con CPCNP escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia con derivados del platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[37] El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Se demostró que el nivolumab produjo mejoría significativa de la mediana de SG en comparación con el docetaxel (9,2 vs. 6 meses; P < 0,001). Además, la TRO (20 vs. 9 %; P = 0,008) y la mediana de SSP (de 3,5 vs. 2,8 meses; P < 0,001) favorecieron al nivolumab.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab en comparación con docetaxel (todos los grados, 58 % para nivolumab vs. 86 % para docetaxel; grados 3–4, 7 % para nivolumab vs. 55 % para docetaxel).
    2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III, se asignó al azar a 582 pacientes con CPCNP no escamosas en estadio avanzado que se habían sometido a un régimen de quimioterapia con derivados del platino a recibir nivolumab (3 mg/kg cada 2 semanas) o docetaxel (75 mg/m2 cada 3 semanas), administrados hasta la progresión de la enfermedad.[38] Se permitió la participación de pacientes que habían recibido quimioterapia de mantenimiento después de la biquimioterapia con derivados del platino de primera línea; también se permitió que los pacientes con mutaciones en EGFR o translocaciones de ALK recibieran un régimen de tratamiento adicional con un ITC. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SG.
      • Se demostró que el nivolumab produjo una mejoría significativa de la mediana de SG en comparación con el docetaxel (12,2 vs. 9,4 meses; CRI, 0,73; IC, 0,59–0,89; P = 0,002). En este estudio, la TRO (19 vs. 12 %; P = 0,02), pero no la mediana de SSP (2,3 meses para nivolumab vs. 4,2 meses para docetaxel) favoreció al nivolumab. La mediana de DR fue de 17,2 meses para nivolumab y de 5,6 meses para docetaxel.
      • Las tasas de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento fueron significativamente más bajas con nivolumab en comparación con docetaxel (todos los grados, 69% para nivolumab vs. 88% para docetaxel; grados 3–4, 10% para nivolumab vs. 54% para docetaxel).
    3. En ambos ensayos se demostró un beneficio clínico a largo plazo en los resultados a 2 años. Las tasas de SG a 2 años de nivolumab en comparación con docetaxel para los pacientes de CPCNP escamosas fueron de 23 % (IC 95 %, 16–30) versus 8 % (IC 95 %, 4–13), y las tasas de SG en CPCNP y no escamosas fueron de 29 % (IC 95 %, 24–34) versus 16 % (IC 95 %, 12–20).[40] Se observaron respuestas continuadas a los 2 años en 10 (37 %) pacientes con CPCNP escamosas en quienes se confirmó la respuesta, además de 19 (34 %) entre 56 pacientes con CPCNP y no escamosas en quienes se confirmó la respuesta. Ningún paciente tratado con docetaxel en ninguno de los estudios presentó una respuesta continuada.

En la actualidad, nivolumab se considera un fármaco de terapia estándar de segunda línea para pacientes de CPCNP metastásico con progresión, o un fármaco para administrar después de la quimioterapia con derivados del platino de primera línea; el nivolumab se relaciona con mejor supervivencia y tasas más bajas de efectos tóxicos que el docetaxel. Sin embargo, hasta la fecha en los ensayos clínicos no han participado pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunitarias, enfermedad pulmonar intersticial o con EF del ECOG superior a 1. Los pacientes con afecciones autoinmunitarias no se pueden tratar con nivolumab. Es necesaria una vigilancia estricta de todos los pacientes para detectar efectos tóxicos autoinmunitarios del tratamiento. En la ficha técnica en inglés de la FDA para nivolumab se incluyen algoritmos específicos para el tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunitarios.

Pembrolizumab

Datos probatorios (pembrolizumab):

  1. En un estudio de fase I de ampliación de múltiples cohortes, el pembrolizumab demostró actividad importante con respecto a la tasa de respuesta y la DR.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
    • En el estudio, 495 pacientes recibieron pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 semanas. No se observaron diferencias significativas entre los diferentes programas de tratamiento. Los criterios de exclusión clave fueron presencia de una enfermedad autoinmunitaria, antecedentes de neumonía, necesidad de administrar inmunodepresores sistémicos y un EF superior a 1. La TRO fue de 19,4 % (IC 95 %, 16,0–23,2), que incluyó una tasa de respuesta de 18,0 % (IC 95 %, 14,4–22,2) en 394 los pacientes con tratamiento previo y de 24,8 % (IC 95 %, 16,7–34,3) en 101 pacientes sin tratamiento previo. La mediana de SSP fue de 3,7 meses (IC 95 %, 2,9–4,1) para todos los pacientes, de 3,0 meses (IC 95 %, 2,2–4,0) para los pacientes con tratamiento previo y de 6,0 meses (IC 95 %, 4,1–8,6) para los pacientes sin tratamiento previo. La mediana de DR fue de 12,5 meses (intervalo, 1,0–23,3 meses) en todos los pacientes.
    • En el estudio se evaluó la eficacia del pembrolizumab en pacientes con concentraciones altas de PD-L1, evaluadas mediante el clon 22C3 del anticuerpo anti-PD-L1. Cuando se usó un valor de corte para la tinción membranosa de por lo menos 50 % de células tumorales en un grupo de validación de 73 pacientes, la tasa de respuesta fue de 45,2 % (IC 95 %, 33,5–57,3) y la mediana de SSP en este grupo fue de 6,3 meses (IC 95 %, 2,9–12,5). No se alcanzó la mediana de SG en el momento de la publicación.
    • La prevalencia estimada de PD-L1 determinada mediante tinción tumoral en 1143 pacientes sometidos a exámenes de detección (824 con muestras evaluables), es como sigue: 23,2 % tenían 50 % o más células tumorales con tinción; 37,6 % tenían entre 1 y 49 % células tumorales con tinción y 39,2 % tenían menos de 1 % de células tumorales con tinción.
    • Los efectos adversos más comunes fueron fatiga, prurito y pérdida de apetito. Se notificó que los efectos adversos de grado 3 o más altos afectaron a 9,5 % de los pacientes. Los efectos adversos inflamatorios e inmunitarios que se presentaron en más de 2 % de los pacientes fueron reacciones relacionadas con la infusión (3,0 %), hipotiroidismo (6,9 %) y neumonía (3,6 %).
  2. En un ensayo clínico aleatorizado de fase II/III, los pacientes de CPCNP con expresión de PD-L1 en al menos 1 % de las células tumorales y que se habían sometido a tratamiento previo, se asignaron al azar (1:1:1) para recibir pembrolizumab (2 mg/kg), pembrolizumab (10 mg/kg) o docetaxel (75 mg/m2) cada 3 semanas.[41][Grado de comprobación: 1iiA] Los criterios principales de valoración fueron la SG y la SSP en la población total y en los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de las células tumorales. En este estudio se inscribieron 1034 pacientes asignados de la siguiente manera: 345 a pembrolizumab (2 mg/kg); 346 a pembrolizumab (10 mg/kg); y 343 a docetaxel.
    • En la población total, la mediana de SG fue de 10,4 meses con pembrolizumab (2 mg/kg), 12,7 meses con pembrolizumab (10 mg/kg) y 8,5 meses con docetaxel. La SG fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI 0,71; IC 95 %, 0,58–0,88; P = 0,0008), y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (CRI, 0,61; IC, 0,49–0,75; P < 0,0001).
    • En la población total, la SSP no se prolongó en los grupos de pembrolizumab en comparación con el grupo de docetaxel.
    • Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SG fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 14,9 vs. 8,2 meses; CRI 0,54, IC 95 %, 0,38–0,77; P = 0,0002) y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 17,3 vs. 8,2 meses; CRI, 0,50; IC, 0,36–0,70; P < 0,0001).
    • En el grupo de pacientes con expresión de PD-L1 en un mínimo de 50 % de células tumorales, la SSP fue significativamente más prolongada para el pembrolizumab (2 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 5,0 vs. 4,1 meses; CRI 0,59; IC 95 %, 0,44–0,78; P = 0,0001) y para el pembrolizumab (10 mg/kg) en comparación con el docetaxel (mediana de 5,2 vs. 4,1 meses; CRI, 0,59; IC, 0,45–0,78; P < 0,0001).
    • Los efectos adversos de grados 3 a 5 relacionados con el tratamiento fueron menos comunes con el pembrolizumab que con el docetaxel: 43 (13 %) de los 339 pacientes que recibieron pembrolizumab en dosis de 2 mg/kg, 55 (16 %) de los 343 pacientes que recibieron pembrolizumab en dosis de 10 mg/kg, y 109 (35 %) de los 309 pacientes que recibieron docetaxel.

El pembrolizumab recibió aprobación acelerada como terapia de segunda línea para pacientes de CPCNP cuyos tumores expresan PD-L1 (>50 % de tinción mediante una prueba aprobada por la FDA) y tienen progresión de la enfermedad o después de una quimioterapia de primera línea. Antes de recibir pembrolizumab los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Atezolizumab

Datos probatorios (atezolizumab):

  1. En dos ensayos clínicos internacionales, aleatorizados y sin anonimato (OAK [NCT02008227] y POPLAR [NCT01903993]) se demostró la eficacia y la inocuidad del atezolizumab en 1137 pacientes de CPCNP que habían recibido quimioterapia con derivados del platino.[42,43][Grado de comprobación: 1iiA] En comparación con el docetaxel, el tratamiento con atezolizumab en la población de pacientes prevista produjo mejoría de las tasas de SG en el estudio OAK (4,2 meses) y el estudio POPLAR (2,9 meses).
    • En el ensayo OAK, la mediana de SG fue de 13,8 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 11,8–15,7) en comparación con 9,6 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–11,2) (CRI = 0,74; IC 95 %, 0,63–0,87; P = 0,0004).
    • La mediana de SG en el ensayo POPLAR fue de 12,6 meses para el grupo de atezolizumab (IC 95 %, 9,7–16,0) y 9,7 meses para el grupo de docetaxel (IC 95 %, 8,6–12,0) (CRI, 0,69; IC 95 %, 0,52–0,92).
    • Aunque la magnitud de la mejora se relacionó con la expresión inmunohistoquímica de PD-L1 en las células tumorales y en las células inmunitarias de infiltración tumoral, se observaron beneficios de supervivencia con el uso de atezolizumab en los pacientes con tumores con expresión de PD-L1 o sin esta.
    • En el ensayo POPLAR, las reacciones adversas más comunes (≥20 %) se presentaron en los pacientes que recibieron atezolizumab, estas fueron fatiga, disminución del apetito, disnea, tos, náuseas, dolor osteomuscular y estreñimiento.
    • Los efectos adversos más comunes (≥2 %) de grado 3 a 4 en pacientes tratados con atezolizumab fueron disnea, neumonía, hipoxia, hiponatremia, fatiga, anemia, dolor osteomuscular, aumento de la aspartato-aminotransferasa, aumento de la alanina-aminotransferasa, disfagia y artralgia.
    • En los pacientes que reciben atezolizumab, los efectos adversos inmunitarios de trascendencia clínica son neumonitis, hepatitis, colitis y enfermedad tiroidea.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV progresivo, en recaída y recidivante (terapia de segunda línea) es la siguiente:

  • Se puede considerar la participación en ensayos clínicos como una opción de terapia de segunda línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía
  1. Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al.: Polychemotherapy in advanced non small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 342 (8862): 19-21, 1993. [PUBMED Abstract]
  2. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al.: Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 71 (2): 366-70, 1995. [PUBMED Abstract]
  3. Girling DJ, et al.: Randomized trial of etoposide cyclophosphamide methotrexate and vincristine versus etoposide and vincristine in the palliative treatment of patients with small-cell lung cancer and poor prognosis. Br J Cancer 67 (Suppl 20): A-4;2, 14, 1993.
  4. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al.: Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol 18 (12): 2354-62, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al.: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18 (10): 2095-103, 2000. [PUBMED Abstract]
  6. Huisman C, Smit EF, Giaccone G, et al.: Second-line chemotherapy in relapsing or refractory non-small-cell lung cancer: a review. J Clin Oncol 18 (21): 3722-30, 2000. [PUBMED Abstract]
  7. Di Maio M, Perrone F, Chiodini P, et al.: Individual patient data meta-analysis of docetaxel administered once every 3 weeks compared with once every week second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 25 (11): 1377-82, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al.: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 384 (9944): 665-73, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.: Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22 (9): 1589-97, 2004. [PUBMED Abstract]
  10. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al.: The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist 14 (3): 253-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  11. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353 (2): 123-32, 2005. [PUBMED Abstract]
  12. Bezjak A, Tu D, Seymour L, et al.: Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 24 (24): 3831-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  13. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, et al.: Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 13 (3): 300-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al.: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366 (9496): 1527-37, 2005 Oct 29-Nov 4. [PUBMED Abstract]
  15. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al.: Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 372 (9652): 1809-18, 2008. [PUBMED Abstract]
  16. Miller VA, Kris MG, Shah N, et al.: Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 22 (6): 1103-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  17. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al.: EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 304 (5676): 1497-500, 2004. [PUBMED Abstract]
  18. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.: Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 350 (21): 2129-39, 2004. [PUBMED Abstract]
  19. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al.: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (36): 13306-11, 2004. [PUBMED Abstract]
  20. Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al.: KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib. PLoS Med 2 (1): e17, 2005. [PUBMED Abstract]
  21. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al.: Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353 (2): 133-44, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA, et al.: Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 24 (31): 5034-42, 2006. [PUBMED Abstract]
  23. Clark GM, Zborowski DM, Culbertson JL, et al.: Clinical utility of epidermal growth factor receptor expression for selecting patients with advanced non-small cell lung cancer for treatment with erlotinib. J Thorac Oncol 1 (8): 837-46, 2006. [PUBMED Abstract]
  24. Soria JC, Felip E, Cobo M, et al.: Afatinib versus erlotinib as second-line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (8): 897-907, 2015. [PUBMED Abstract]
  25. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al.: Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 376 (7): 629-640, 2017. [PUBMED Abstract]
  26. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al.: Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 363 (18): 1693-703, 2010. [PUBMED Abstract]
  27. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, et al.: Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 12 (11): 1004-12, 2011. [PUBMED Abstract]
  28. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al.: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 368 (25): 2385-94, 2013. [PUBMED Abstract]
  29. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 370 (13): 1189-97, 2014. [PUBMED Abstract]
  30. Shaw AT, Gandhi L, Gadgeel S, et al.: Alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a single-group, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (2): 234-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  31. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al.: Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. J Clin Oncol 34 (7): 661-8, 2016. [PUBMED Abstract]
  32. Kim DW, Tiseo M, Ahn MJ, et al.: Brigatinib in Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 35 (22): 2490-2498, 2017. [PUBMED Abstract]
  33. Gainor JF, Shaw AT: Novel targets in non-small cell lung cancer: ROS1 and RET fusions. Oncologist 18 (7): 865-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  34. Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al.: Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 371 (21): 1963-71, 2014. [PUBMED Abstract]
  35. Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al.: Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36 (14): 1405-1411, 2018. [PUBMED Abstract]
  36. Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (7): 984-993, 2016. [PUBMED Abstract]
  37. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (2): 123-35, 2015. [PUBMED Abstract]
  38. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 373 (17): 1627-39, 2015. [PUBMED Abstract]
  39. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 372 (21): 2018-28, 2015. [PUBMED Abstract]
  40. Horn L, Spigel DR, Vokes EE, et al.: Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin Oncol 35 (35): 3924-3933, 2017. [PUBMED Abstract]
  41. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 387 (10027): 1540-50, 2016. [PUBMED Abstract]
  42. Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al.: Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 389 (10066): 255-265, 2017. [PUBMED Abstract]
  43. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al.: Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 387 (10030): 1837-46, 2016. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (08/02/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Información sobre los estadios del cáncer de pulmón de células no pequeñas

Se añadieron imágenes en esta sección.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas son:

  • Janet Dancey, MD, FRCPC (Ontario Institute for Cancer Research & NCIC Clinical Trials Group)
  • Patrick Forde, MD (Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins)
  • Raymond Mak, MD (Harvard Medical School)
  • Arun Rajan, MD (National Cancer Institute)
  • Eva Szabo, MD (National Cancer Institute)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/pulmon/pro/tratamiento-pulmon-celulas-no-pequenas-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.

  • Actualización:

Si desea copiar algo de este texto, vea Derechos de autor y uso de imágenes y contenido sobre instrucciones de derechos de autor y permisos. En caso de reproducción digital permitida, por favor, dé crédito al Instituto Nacional del Cáncer como su creador, y enlace al producto original del NCI usando el título original del producto; por ejemplo, “Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud publicada originalmente por el Instituto Nacional del Cáncer.”