Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Enfoque multimodal
Función de la cirugía
Función de la radioterapia
Función de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para los tumores clínicamente localizados
        Ensayo de primera generación (preifosfamida)
        Ensayos de segunda generación (posifosfamida)
        Función de la hipertermia regional
        Función de la perfusión en un miembro aislado
        Función de la quimioterapia en la enfermedad avanzada

Nota: algunas referencias bibliográficas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. El Consejo de Redacción del PDQ usa un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ¹.)

Enfoque multimodal

En la mayoría de los casos, se usa una modalidad combinada de la radioterapia preoperatoria (preRX) o postoperatoria (PORT) en vez de los procedimientos quirúrgicos radicales que se utilizaban en el pasado como la amputación. Podría ser incluso posible usar cirugía sin PORT en determinados casos. Por ejemplo, se informó de una serie de casos llevada a cabo en un centro especializado en el derivado de pacientes para el tratamiento del sarcoma en el cual se seleccionaron 74 pacientes con tumores de las extremidades primarias y el tronco de 5 cm o menos de tamaño que no presentaron compromiso histológico de los márgenes quirúrgicos. A los pacientes se les observó sin administrarles radioterapia y el cálculo de la tasa de recurrencia local luego de 10 años fue de 11%.[1][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La función de la quimioterapia no está tan bien definida como la de la radioterapia. debido a la naturaleza evolutiva de las opciones de tratamiento de esta enfermedad, todos los pacientes con dichas lesiones deben ser incluidos, siempre que sea posible, en un ensayo clínico. La información sobre ensayos clínicos en curso está disponible en el portal de internet del NCI ²

Función de la cirugía

El resecado quirúrgico es el tratamiento de elección para el tratamiento de los sarcomas. Siempre que sea posible, una escisión quirúrgica de margen amplio que preserve la funcionalidad, constituye la piedra angular de un tratamiento eficaz para los tumores de las extremidades. Esto se puede facilitar mediante cirugía reconstructiva de los tejidos blandos, lo que generalmente permite márgenes más amplios que los que se obtienen cuando el plan quirúrgico implica el cierre directo del sitio de escisión.[2] Cortar la masa tumoral o desmenuzar el tumor macrocítico a lo largo del plano de la seudocápsula de células tumorales comprimidas y tejido reactivo que con frecuencia rodea al sarcoma de tejido blando, está relacionado con un riesgo elevado de recurrencia local. Aún los sarcomas de tejido blando de grado alto en las extremidades pueden tratarse de forma eficaz mientras se preserva el miembro con tratamiento de modalidad combinada que consiste de preRX o PORT para reducir la recurrencia local.(Para mayor información, consultar la siguiente sección Función de la radioterapia ³.)

Solamente un ensayo pequeño aleatorizado de una sola institución ha comparado de forma directa la amputación con cirugía preservadora del miembro en el sarcoma de tejido blando en las extremidades.[3] En una proporción de randomización de 2:1, 27 pacientes con sarcoma de las extremidades de grado alto, se asignaron a una escisión de margen amplio más PORT (45 Gy–50 Gy al área de escisión local amplia y un total de 60 Gy–70 Gy al lecho tumoral en el transcurso de 6–7 semanas) y 16 se asignaron a amputación ya sea en la coyuntura próxima o sobre esta. Ambos grupos recibieron quimioterapia adyuvante (es decir, doxorrubicina, ciclofosfamida y metotrexato de dosis alta). A los 63 meses, con una mediana de seguimiento de 56 meses, hubo cuatro recidivas locales en los 27 pacientes que se sometieron a cirugía preservadora del miembro y ninguna recidiva en los 16 pacientes que se sometieron a amputación P₂ = 0,12. Las tasas de supervivencia general (SG) no fueron estadísticamente significativas (tasa actuaria de supervivencia general a 5-años de 83 contra 88%, P₂ = 0,99).[3][Grado de comprobación: 1iiA]

El control local de los sarcomas de tejido blando de grado alto del tronco y la cabeza y el cuello se puede lograr con cirugía combinada con radioterapia.[4] Podría ser posible el uso de cirugía sin PORT en algunos casos. Por ejemplo, un centro especializado de derivación para el tratamiento del sarcoma informó de una serie de casos en el que se seleccionaron 74 pacientes con tumores primarios de las extremidades y el tronco de 5 cm o menos de tamaño y se encontró que no había compromiso histológico de los márgenes quirúrgicos.[1] Estos se observaron sin radioterapia y el cálculo de la tasa de recurrencia local después de 10 años fue de 11%.[1][Grado de comprobación: 3iiiDiv] La función de la quimioterapia no está tan bien definida como la función de la radioterapia, debido a la naturaleza evolutiva de las opciones de tratamiento para esta enfermedad, a los pacientes se les debe ofrecer, siempre que sea posible, la opción de participar en un ensayo clínico.

El tratamiento eficaz de un sarcoma retroperineal demanda la remoción de toda la enfermedad macrocítica a la vez que se preservan las vísceras adyacentes que no estén invadidas por el tumor. El pronóstico para los pacientes con sarcoma retroperineales de grado alto es menos favorable que para los pacientes con tumores en otros sitios, en parte por la dificultad en completar el resecado de estos tumores y la limitación de la dosis debido a la toxicidad de la radiación de dosis altas en los órganos viscerales.[5-8]

En el entorno de la metástasis a distancia, la cirugía podría estar relacionada con una supervivencia a largo plazo sin enfermedad en pacientes con metástasis pulmonar y una biología de la enfermedad subyacente óptima (es decir, los pacientes con un número limitado de metástasis y un crecimiento lento del nódulo) que ha sido sometido o se está sometiendo a un resecado completo del tumor primario.[9-11] No está claro hasta qué grado los resultados favorables se atribuyen a la eficacia de la cirugía o una selección cuidadosa de los pacientes sustentada en factores relacionados con una enfermedad menos virulenta.

Función de la radioterapia

La radiación desempeña una función importante en la terapia preservadora del miembro. Tanto las radioterapias de haz externo (RTHE) pre y posoperatorias, al igual que la braquiterapia, han mostrado disminuir el riesgo de recidiva local. Estas no han mostrado aumentar la SG pero se usan para evitar todas las amputaciones excepto los tumores más avanzados localmente o los miembros gravemente comprometidos con enfermedad vascular, donde no es posible una preservación de la función aceptable. En el caso de la RTHE se evita a toda la circunferencia del miembro a fin de preservar las estructuras nerviosas y vasculares que son de suma importancia para el funcionamiento y preservación del miembro.

PORT se ha probado en un ensayo aleatorizado de una sola institución con 141 pacientes con sarcoma de las extremidades que fueron tratados con cirugía preservadora del miembro. Los pacientes con tumores de grado alto (n = 91) también recibieron quimioterapia adyuvante (es decir, cinco cursos de 28 días de doxorrubicina y ciclofosfamida). Todos los pacientes fueron asignados de manera aleatorizada para recibir radiación (45 Gy a un campo amplio, más un refuerzo al lecho tumoral de 18 Gy en el transcurso de 6–7 semanas), simultáneamente con quimioterapia para los casos de tumores de grado alto en oposición a la no administración de radiación.[12] Hasta a los 12 años de seguimiento, solo hubo una recidiva entre 70 pacientes que fueron asignados de manera aleatorizada para recibir radiación contra 17 recidivas entre los 71 pacientes de control. (P = 0,0001), con una reducción similar en el riesgo de recidiva local tanto para los tumores de grado alto como los de grado bajo. Sin embargo, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre los del grupo de radiación y los del grupo de control.[12][Grado de comprobación: 1iiDiii] La calidad de vida global fue similar en ambos grupos, pero el grupo bajo radioterapia presentó déficits funcionales sustancialmente precarios como resultado de la disminución de la fuerza y motilidad de las articulaciones al igual que un aumento en la edema.

Para limitar la toxicidad aguda con preRX, por lo general se administran dosis más bajas y campos pequeños que los que se dan con PORT. PreRX se ha comparado, en un ensayo multicéntrico aleatorizado, directamente con PORT para los casos de sarcomas de tejido blando en las extremidades.[13-15] Este ensayo fue diseñado para incluir 266 pacientes, el ensayo debió suspenderse antes de tiempo cuando ya se contaba con la participación de 190 pacientes debido a que se presentó un aumento en la complicación de las heridas en el grupo preRX. El programa de radiación en el grupo preRX fue de 50Gy de campo amplio en dos fracciones de Gy (primera fase del ensayo) con 16 Gy a 20 Gy adicionales al lecho tumoral y un margen de 2 cm (segunda fase del ensayo) solo si se encontraban células tumorales en los márgenes quirúrgicos.

Los pacientes en el grupo PORT estaban pautados para recibir radiación durante ambas fases del ensayo. Las tasas de complicación de la herida fue 35 contra 17% en los grupos preRX y PORT, respectivamente (P = 0,01). Además la función del miembro a las 6 semanas después de la cirugía fue más precaria en el grupo preRX (P = 0,01).[13] A los 5 años, ambos grupos presentaron tasas de control local similares (93 contra 92%) y SG (73 contra 67%, P = 0,48).[14] De los 129 pacientes evaluados en cuanto a la función del miembro a los 21 y los 27 meses después de la operación (n = 73 para preRX y n = 56 para PORT), la función del miembro fue similar en ambos grupos, pero hubo una tendencia estadística de fibrosis menor en el grupo preRX (P = 0,07).[15]

Se investigó también la braquiterapia como terapia adyuvante para el sarcoma de tejido blando. Aunque tiene posibles ventajas de conveniencia y menos radiación a los tejidos normales circundantes en relación con la RTHE, ambas estrategias de tratamiento no se han comparado directamente en términos de eficacia o morbilidad, Sin embargo, la braquiterapia adyuvante se ha comparado con la cirugía sin radiación.

En un ensayo de una sola institución, 164 pacientes con sarcoma de las extremidades o del tronco superficial fueron asignados de manera aleatorizada durante la cirugía, si se podía extirpar todo el tumor macrocítico, se les colocaría un implante de iridio 192 (que emitiría 42 Gy–45 Gy durante 4–6 días; 78 pacientes) o a un grupo de control sin radiación (86 pacientes).[16,17] Algunos de los pacientes con tumores de grado alto recibieron quimioterapia adyuvante con base en la doxorrubicina si se observaba que corrían un riesgo alto de metástasis (34 pacientes en cada grupo de estudio). Con una mediana de seguimiento de 76 meses, las tasas de recidiva local actual a 5 años fueron 18 y 31% en los grupos de braquiterapia y control respectivamente (P = 0,04). Esta diferencia se vio limitada a pacientes con tumores de grado alto. No se pudo establecer la diferencia en cuanto a las tasas de supervivencia específicas al sarcoma entre los grupos de braquiterapia y de control (84 y 81%, respectivamente; P = 0,65), y no hubo diferencia en el grupo con tumor de grado alto.[16][Grado de diferencia: 1iiDiii] Las tasas de complicaciones de la herida clínicamente importantes (es decir necesidad de revisión de la operación o drenaje repetido de seroma, separación de la herida, hematomas grandes o infecciones purulentas) fueron 24 y 14% en el grupo de radiación y el grupo de control, respectivamente (P = 0,13); las tasas de reoperación de la herida fueron de 10 y 0%, respectivamente (P = 0,006).[17]

La radioterapia de intensidad modulada (RTIM) se ha usado en la administración de preRX o PORT a pacientes con sarcoma de tejido blando de las extremidades en un esfuerzo por evitar la dosis total recetada para el fémur, articulaciones y otros tejidos normales específicos y para mantener el control local mientras presuntamente se reduce la morbilidad a causa de la radiación. Informes iniciales provenientes de una sola institución indican que con esta técnica es posible obtener tasas altas de control local y cierta reducción en cuanto a la morbilidad.[18,19]

En algunos tumores de las extremidades o el tronco, se puede llevar a cabo cirugía solamente sin necesidad de radiación. Las pruebas que respaldan este enfoque están limitadas a una serie de casos relativamente pequeñas de una sola institución[1,20,21] o en análisis de los resultados obtenidos del registro de tumores del National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[22] Sin embargo, estas comparaciones adolecen de un potencial estadístico bajo y tasas de evaluabilidad diferencial que pudieron haber sesgado el análisis.[1] Los factores de selección de pacientes podrían variar entre cirujanos. En general, este enfoque se toma en cuenta en pacientes con tumores de las extremidades de grado bajo o tronco superficial que miden 5 cm de diámetro o menos (T1) y cuentan con márgenes quirúrgicos microscópicos negativos; el control tumoral local a largo plazo es alrededor de 90% en tales pacientes.[23]

En ocasiones no se puede llevar a cabo una escisión quirúrgica durante el tratamiento inicial de los sarcomas de tejido blando debido a que la tasa de morbilidad sería inaceptable u órganos cercanos muy importantes hacen que el resecado sea casi imposible. En tales circunstancias, se usa la radioterapia como el tratamiento principal.[24] Sin embargo, esto debe considerarse un tratamiento de último recurso. La experiencia se limita a serie de casos retrospectivos en centros individuales.[24][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Función de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante para los tumores clínicamente localizados

La función de la quimioterapia adyuvante no resulta del todo clara. La investigación sobre su uso cae en dos categorías o generaciones, regímenes pre y postifosfamida. En conversaciones con los pacientes, cualquier beneficio potencial debe tomarse en cuenta dado el carácter tóxico de la quimioterapia a corto o largo plazo.

Ensayo de primera generación (preifosfamida)

Varios ensayos prospectivos aleatorizados no pudieron determinar de manera concluyente si la quimioterapia adyuvante con base en la doxorrubicina beneficia a los adultos con sarcoma de tejido blando resecables. La mayoría de estos estudios contaron con la participación de una cantidad pequeña de pacientes y no mostraron una supervivencia sin metástasis o el beneficio de una SG con la quimioterapia adyuvante.[4] Un estudio pequeño con quimioterapia adyuvante mostró un efecto positivo tanto en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y la SG en pacientes tratados con quimioterapia posoperatoria.[25] El interestudio contó con una variabilidad amplia entre los informes de los ensayos que incluyó diferencias entre los regímenes terapéuticos, dosis farmacológicas, tamaño de la muestra y grado histológico.

Un metaanálisis cuantitativo de datos actualizados sobre 1.568 pacientes de 14 ensayos con terapia adyuvante con base en la doxorrubicina mostró un beneficio absoluto con la terapia adyuvante de 6% para un intervalo local sin recaída (intervalo de confianza [IC], 95%, 1–10%), 10% para intervalo a distancia sin enfermedad (IC 95%, 5–15%), y 10% de supervivencia sin recidiva ( IC 95%, 5–15%). No se observó beneficio alguno en la SG estadísticamente significativo a 10 años: diferencia absoluta 4% (IC 95%, -1–+9%).[26,27][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, solo una pequeña proporción de pacientes en este metanálisis fueron tratados con ifosfamida, un fármaco con una demostrada actividad contra el sarcoma de tejido blando. Además, un análisis de subconjunto indicó que los pacientes con sarcoma de las extremidades pudieron haberse beneficiado de la quimioterapia adyuvante (cociente de riesgo instantáneo [CRI] de morbilidad = 0,8, P = 0,029), pero no se establecieron pruebas claras que los pacientes con sarcoma de las extremidades tuvieran resultados diferentes que fueran estadísticamente significativos del de los en pacientes con tumores en otros sitios (P = 0,58).[27]

Ensayos de segunda generación (posifosfamida)

Se realizaron ensayos quimioterapéuticos subsiguientes usando una combinación de antraciclina e ifosfamida en pacientes que primeramente presentaron sarcoma de tejido blando de las extremidades o del tronco. Los datos resultan conflictivos y el asunto aún no se ha dilucidado. En un estudio pequeño de factibilidad, 59 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto, donde 58 de los cuales presentaron las extremidades o el tronco como sitio primario, se sometieron a resecado primario más PORT y fueron asignados aleatorizadamente a observación contra un régimen de dosis densa de seis cursos de 14 días con ifosfamida, dacarbazina (DTIC) y doxorrubicina (régimen de IFADIC) con factor estimulante de la colonia de granulocito (G-CSF) apoyo de médula ósea y uroprotección mesna.[28] No se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG o supervivencia sin recaída (SSR), pero el estudio carecía de suficiente potenciación.

En un segundo ensayo llevado a cabo por el Italian National Council for Research, los pacientes de riesgo alto se trataron con terapia local (es decir, resecado amplio más preRX o PORT, o amputación según fuera clínicamente necesario) y luego se les asignó de forma aleatorizada a observación contra cinco cursos de 21 días con epidoxorrubicina-4 (epirrubicina) más ifosfamida con mesna y G-CSF).[25,29] Sobre la base de cálculos potenciadores, la planificación del tamaño del estudio consistió de 190 pacientes, pero el ensayo se suspendió luego que ya se contara con 104 pacientes debido a que un análisis interino revelara una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,001) en cuanto a SSE que favorecía al grupo bajo quimioterapia. (Cuando se presentó el informe inicial ya revisado por los colegas científicos de este estudio, la SSE todavía favorecía al grupo de quimioterapia (mediana de SSE de 48 meses contra 16 meses), pero el valor de P se había elevado a 0,04.[25]

Aunque no hubo diferencia alguna en cuanto a la supervivencia sin metástasis al momento del informe, hubo una mejoría en la mediana de SG (75 meses contra 46 meses, P = 0,03). Sin embargo, en el momento del informe de seguimiento (mediana de 89,6 meses en un rango entre 56–119 meses), las diferencias en cuanto a SG ya no eran estadísticamente significativas (58,5% contra 43,1% [P = 0,07]). La diferencia en la SSE también perdió importancia estadística (47,2 contra 16,0% [P = 0.09]).[29] En total, el ensayo resultó subpotenciado debido a que se suspendió temprano, y los resultados promisorios tempranos que llevaron a la suspensión del ensayo disminuyeron conforme el ensayo maduró.

En un tercer ensayo de un solo centro subpotenciado, , 88 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto (64 de los cuales presentaron tumores primarios troncales o de las extremidades) se sometieron a cirugía (con radiación o sin esta) y luego se asignaron de forma aleatorizada para recibir cuatro cursos de 21 días de quimioterapia (epirrubicina [n = 26] o epirrubicina más ifosfamida [n = 19]) contra quimioterapia no adyuvante (n = 43).[30] El ensayo cerró prematuramente debido a una tasa de inscripción lenta. Luego de una mediana de 94 meses, la SSE a 5 años en el grupo de quimioterapia y de control fue de 69 contra 44%, respectivamente (P = 0,01); la tasa de SG a 5 años fue de 72 contra 47% (P = 0,06). Todo el beneficio relacionado con la quimioterapia pareció estar restringido a los 19 pacientes que recibieron epirrubicina más ifosfamida.

Todavía en otro ensayo subpotenciado con 137 pacientes con sarcoma de tejido blando de riesgo alto (93% con tumores primarios de las extremidades o troncales) que cumplieron con los criterios de inclusión fueron asignados de forma aleatorizada a someterse a resecado quirúrgico (con radiación o sin esta) o a recibir tres cursos preoperatorios de 21 días de doxorrubicina más ifosfamida.[31] Este ensayo multicéntrico del European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-62874 ⁴) cerró a causa de una inscripción lenta y resultados que no fueron lo suficientemente promisorios como para continuarlo. Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la SSE a cinco años en los grupos de cirugía sola y de quimioterapia más cirugía fue de 52 y 56%, respectivamente (P = 0,35); y la SG fue de 64% y 65%, respectivamente (P = 0,22).

Estos últimos cuatro ensayos han sido combinados con los 14 ensayos de primera generación en un metaanálisis de ensayos.[32] De los 18 ensayos aleatorizados con pacientes de sarcoma de tejido blando resecables, cinco ensayos utilizaron una combinación de doxorrubicina (50–90 mg/m² por curso) más ifosfamida (1500–5000 mg/m² por curso). Los restantes 13 ensayos usaron doxorrubicina (50–70 mg/m² por curso) solo o con otros fármacos. La reducción absoluta del riesgo en las tasas de recurrencia local relacionadas con cualquier quimioterapia que se añada a la quimioterapia local fue de 4 puntos porcentuales (IC 95%, 0–7%), y fue 5 puntos porcentuales ( IC 95%, 1–12%) cuando la ifosfamida se combinó con la doxorrubicina. La reducción absoluta en cuanto a la mortalidad general fue de 6 puntos porcentuales con cualquier quimioterapia (IC 95%, 2–11%; [es decir una reducción de 46–40%]), 11 puntos porcentuales para la doxorrubicina más ifosfamida (IC 95%, 3–19%; [es decir una reducción de 41–30%]), y 5 puntos porcentuales para la doxorrubicina sin ifosfamida.[32][Grado de comprobación: 1iiA]

Un ensayo multicéntrico aleatorizado adicional (EORTC-62931 ⁵), el mayor ensayo del que se tiene informe hasta hoy que usa doxorrubicina adyuvante (75 mg/m²) más ifosfamida (5000 mg/m²), se publicó subsiguientemente como resumen y no se incluyó en el metaanálisis que se mencionó anteriormente.[33] Los resultados difirieron de los reportados en el metaanálisis.[32] Luego del tratamiento local, se asignó de manera aleatorizada a 351 pacientes a cinco cursos de 21 días de tratamiento adyuvante contra observación. El ensayo se suspendió por fútil ya que la SSR a 5 años fue de 52% en ambos grupos. La SG fue de 64% en el grupo de quimioterapia contra 69% en el grupo de observación. En un resumen subsiguiente los investigadores del EORTC informaron de un análisis combinado de este ensayo y su ensayo previo (EORTC-62771 ⁶) [34] de ciclofosfamida adyuvante más doxorrubicina más DTIC (CYVADIC), representando así los dos mayores ensayos de terapia adyuvante en el sarcoma de tejido blando en adulto en la literatura médica.[35] El análisis combinado no mostró mejoría en cuanto a la SSR o la SG relacionada con la quimioterapia adyuvante.[35][Grado de comprobación: 1iiA]

En resumen, la incidencia de la quimioterapia adyuvante en la supervivencia no resulta clara, pero es probable que sea pequeña en cuanto a magnitud absoluta. Por tanto, cuando se conversa con el paciente, se debe tomar en cuenta cualquier beneficio potencial en el contexto del carácter tóxico de la quimioterapia a largo y corto plazo.

Función de la hipertermia regional

El uso de la hipertermia regional para perfeccionar los efectos locales de la quimioterapia sistémica en el entorno adyuvante y neoadyuvante está aún bajo investigación. En un ensayo multicéntrico de fase lll 341 pacientes de riesgo alto (tumores ≥5 cm, grado 2–3, y profundo hacia la facia) con sarcomas de tejido blando (149 tumores de las extremidades y 192 tumores que no eran en las extremidades) fueron asignados de manera aleatorizada para recibir cuatro cursos de quimioterapia de 21 días (etopósido 125 mg/m² en el primer y cuarto día; ifosfamida 1500 mg/m² en el primer y cuarto día; doxorrubicina 50 mg/m² en el primer día) con hipertermia regional o sin esta, tanto antes como después de la terapia local.[36] Aproximadamente 11% de los pacientes fueron tratados por tumores recidivantes. La hipertermia regional se designó para producir temperaturas tumorales de 42°C por 60 minutos y se administró en el primer y cuarto día de cada curso quimioterapéutico. Luego de los primeros cuatro cursos de quimioterapia, se llevó a cabo la escisión quirúrgica definitiva del tumor, de ser posible, seguida de radioterapia, si así se indicó (es decir, una administración con una mediana de dosis de 52.7 Gy ), y luego los últimos cuatro ciclos de quimioterapia con hipertermia o sin esta. Tres de los nueve centros de tratamiento con experiencia particularmente en la hipertermia dio tratamiento al 91% de los pacientes en el ensayo.

La duración de la mediana de seguimiento fue 34 meses. En 56 pacientes se presentó evolución local en el grupo de hipertermia y 76 pacientes en el grupo de control. El CRI relativo en cuanto a la evolución local o defunción fue de 0.58 (IC 95%, 0,41–0,84), con una diferencia absoluta a dos años de 15% (76 contra 61%; IC 95%, de la diferencia 6–26). La disminución del riesgo de evolución local o defunción se observó tanto en los tumores de las extremidades como en los que no afectaron a las extremidades. Sin embargo, la hipertermia no tuvo efectos en las tasas de fracaso a distancia ni hubo tampoco un efecto estadístico significativo en cuanto a la SG (CRI 88, 88, IC 95%, 0,64–1.21; P = 0,43).[36][Grado de comprobación: 1iiDiii], 0,64–1,21; P = 0,43).[36][Grado de comprobación: 1iiDiii] En el grupo de hipertermia hubo una tasa mayor de leucopenia de grado 3 a 4: 77,6 contra 63,5% (P = 0,005). Debido a que una gran proporción de los pacientes se trataron en centros especializados, no hay certeza de que estos hallazgos se puedan generalizar y extenderlos a otros entornos.

Función de la perfusión en un miembro aislado

La perfusión en un miembro aislado está siendo investigada como un medio de administrar dosis alta de quimioterapia y permitir la preservación del miembro en caso de sarcoma de tejido blando primario de las extremidades ,no resecable o recidivante que de otra forma requeriría amputación, según la opinión de los cirujanos.[37,38] Entre los fármacos comunes que se usan en el procedimiento se encuentra FNT α, melfalán e interferón γ. La experiencia está limitada a serie de casos con tasas de respuesta e informes de resultados en que se logró evitar la amputación.[37,38][Grado de comprobación 3iiiDiv] La técnica requiere experiencia especializada a fin de evitar una toxicidad sistémica y local grave como los efectos sistémicos de FNT α. La técnica no se ha comparado directamente con enfoques estándares de terapia sistémica y local combinadas.

Función de la quimioterapia en la enfermedad avanzada

Doxorrubicina es parte esencial de la terapia sistémica en el manejo del sarcoma de tejido blando local, avanzado o metastásico. La doxorrubicina, liposomal pegilada encapsulada es una formulación de doxorrubicina designada para prolongar la hemivida de la doxorrubicina circulante y disminuir la emisión del fármaco activo.[39] La carga farmacocinética da como resultado una menor mielosupresión y posiblemente menos efectos cardiotóxicos, pero hay una incidencia substancial de reacciones de tipo hipersensibles y de síndrome manos-pies. No está del todo claro su actividad clínica en relación con la doxorrubicina encapsulada.[39][Grado de comprobación 3iiiDiv] Otros fármacos de los que se piensa tienen actividad clínica por si solos, son la ifosfamida, epirrubicina, gemcitabina y paclitaxel.[40-43][Grado de comprobación 3iiiDiv] Su actividad clínica en relación con la doxorrubicina por si sola como fármaco, no resulta clara y no se les conoce actividad superior alguna.

Existe polémica en cuanto a si hay beneficio clínico en añadir otros fármacos a la doxorrubicina por si sola como fármaco. Un análisis sistemático de las pruebas y metaanálisis llevado a cabo por Cochrane Collaboration resumió los ocho ensayos aleatorizados cuyos informes datan de 1976 a 1995.[44] No se ha informado en la literatura médica de ningún ensayo aleatorizado adicional ni de ningún otro en curso entre 1995 y 2002. La doxorrubicina por si sola como fármaco se ha comparado con una variedad de combinaciones que contienen doxorrubicina que incluyen vincristina, vindesina, ciclofosfamida, estreptozocitina, mitomicina-C, cisplatino o ifosfamida. Los regímenes combinados, y de manera persistente, causaron más náusea y toxicidad hematológica. Sin embargo, las mejores tasas de respuesta relacionadas con la terapia combinada fueron marginales y dependieron del modelo estadístico utilizado. (modelo de efectos fijos O_resp= 1.29; IC 95%, 1.03–1.60, P = 0,03; modelo de efectos aleatorios O_resp = 1,26; IC 95%, 0,96–1.67, P = 0,10) No hubo diferencia estadísticamente significativa en el 1- (O_mortalidad = 0,87; IC 95%, 0,73–1,05, P = 0,14) o tasas de mortalidad a 2 años (O_mortalidad= 0,84; IC 95%, 0,67–1,6, P = 0,13). [44]

Estos resultados fueron muy similar aún cuando los análisis fueron restringidos a los cuatro ensayos que usaron DTIC o ifosfamida como parte del régimen combinado con fármacos de doxorrubicina que fueron postulados como de una actividad mayor que los demás que se probaron. Un metaanálisis subsiguiente de los tres ensayos aleatorizados publicados de regímenes quimioterapéuticos que contenían ifosfamida contra aquellos que no arribaron a conclusiones similares: las tasas de respuesta tumoral fueron mejores cuando los regímenes incluyeron la ifosfamida (RR_resp = 1,52; IC 95%, 1,1–2,08), pero no la mortalidad a un año (RR_mortality = 0,98; IC 95%, 0,85–1,13).[45][Grado de comprobación: 1iiDiv]. Por tanto, la tasa de respuesta constituyo un indicador precario de la SG. No se informó de resultados en cuanto a la calidad de vida en ninguno de los ensayos aleatorizados mencionados anteriormente, pero la toxicidad fue más precaria cuando a la doxorrubicina se le añadieron fármacos.

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