Aunque comprenden menos del 1 % de todos los tumores gastrointestinales (GI), los tumores de estroma gastrointestinal (GIST o GIST) son los tumores mesenquimatosos más comunes del aparato digestivo.[1-3] Se calcula que hay más de 6000 casos nuevos de GIST por año en los Estados Unidos, con una incidencia anual ajustada por edad de 6,78 por millón de 2001 a 2011. Los GIST afectan a pacientes de todas las edades, pero se presentan con más frecuencia en adultos mayores (mediana de edad, 65–69 años).[4,5] Los GIST afectan con la misma frecuencia a hombres y mujeres en todo el mundo. A nivel geográfico, los GIST son más frecuentes en China (Shanghái), Taiwán, Corea y Noruega.[5] En los Estados Unidos, los GIST se diagnostican con más frecuencia en las personas afroamericanas (13,7 por millón) y asiáticas o nativas de las islas del Pacífico (11 por millón) que en las personas blancas (6,5 por millón).[4]
No se conoce la verdadera incidencia, en parte porque los tumores pequeños de crecimiento lento (es decir, <1 cm) no son evidentes desde el punto de vista clínico o no se incluyen en los registros de cáncer.[5-7]
La mayoría de los GIST son esporádicos, pero hay formas familiares poco frecuentes que se relacionan con la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) o mutaciones hereditarias en KIT y SDH.[2,3] No es frecuente que se presenten en niños o en adultos jóvenes (<1 % de los casos), con una mediana de edad de 15 años en los casos que casi siempre se relacionan con una predisposición genética subyacente.[8,9] Para obtener más información, consultar Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal infantiles.
Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) se presentan en cualquier parte del aparato digestivo, pero con mayor frecuencia se encuentran en el estómago o el intestino delgado. En el American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual se enumeran las siguientes distribuciones aproximadas:[10]
Los GIST varían en tamaño, desde menos de 1 cm hasta más de 40 cm, con un tamaño promedio de alrededor de 5 cm cuando se diagnostican mediante evaluación clínica. Por lo general, surgen dentro de la pared muscular del aparato digestivo.[11] Es posible que los GIST pequeños formen masas sólidas subserosas, intramurales o, con menos frecuencia, masas intraluminales polipoides. Los tumores grandes suelen formar masas externas unidas a la cara externa de la pared intestinal que comprometen las capas musculares.[11]
El cuadro clínico inicial de los pacientes con GIST varía según los siguientes aspectos:[12,13]
Los signos y síntomas de GIST son los siguientes:
Es posible encontrar por casualidad lesiones más pequeñas durante una cirugía, estudio radiológico o endoscopia. Se desconoce la evolución natural de estos tumores incidentales y la frecuencia de progresión a enfermedad sintomática. Es posible que un reservorio sustancial de GIST pequeños no progrese a estadios sintomáticos.
Los sitios comunes de metástasis incluyen la diseminación hepática y peritoneal dentro de la cavidad abdominal. En los adultos, el compromiso de los ganglios linfáticos y la diseminación a los pulmones u otros sitios extraabdominales es infrecuente.[14]
En algunos pacientes se notificó hipotiroidismo paraneoplásico consuntivo poco frecuente (debido a la sobreexpresión de una enzima inactivadora tiroidea).[15]
En el ámbito pediátrico, los GIST se suelen relacionar con la pérdida de SDH en la línea germinal. El comportamiento clínico se distingue por la localización gástrica, evolución menos activa, presentación multifocal y metástasis en los ganglios linfáticos. La pérdida germinal de SDH también se relaciona con cáncer de riñón hereditario, paragangliomas y otros tumores.[16,17]
Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) se deben incluir en el diagnóstico diferencial de cualquier neoplasia maligna no epitelial intraabdominal. Las intervenciones diagnósticas estándar incluyen los siguientes procedimientos:[12]
La ecografía endoscópica con biopsia por aspiración con aguja fina es útil para la detección de los GIST en el aparato digestivo superior, ya que la mayoría de los tumores surgen debajo de la capa mucosa y crecen de manera endofítica. Se prefiere la biopsia por aguja fina guiada por ecografía endoscópica a la biopsia percutánea, debido al riesgo de hemorragia tumoral y diseminación peritoneal.[12,18,19] Para los GIST resecables localizados con hallazgos clásicos en las imágenes, algunos cirujanos proceden directamente con una cirugía sin biopsia.
Los factores pronósticos de los GIST no metastásicos son los siguientes:
Alrededor del 20 % al 25 % de los GIST gástricos y del 40 % al 50 % de los GIST de intestino delgado son agresivos desde el punto de vista clínico.[13,20] Se calcula que alrededor del 10 % al 25 % de los pacientes presentan enfermedad metastásica.[14,20] Para los GIST no metastásicos, los parámetros clave que afectan el riesgo de recidiva o metástasis son el índice mitótico (mitosis por 50 campos de gran aumento), el tamaño del tumor y la localización del tumor (ver el Cuadro 1).[11,21-25]
También se reconoce que la rotura tumoral empeora de manera notable la supervivencia sin recidiva.[26-28] Además, la apariencia tumoral en las imágenes de TC quizás prediga el riesgo de recidiva. Los tumores con riesgo metastásico más alto incluyen los tumores lobulados o con realce heterogéneo, así como aquellos con infiltración de grasa mesentérica, ulceración, linfadenopatía regional o crecimiento exofítico.[29-32]
Índice mitótico (mitosis/CGA) | Tamaño del tumor (cm) | Tasa de metástasis (%) | Riesgo de enfermedad progresiva |
---|---|---|---|
GIST = tumores de estroma gastrointestinal; CGA = campo de gran aumento. | |||
aAdaptado de Miettinen et al[25] y Laurini et al.[33] | |||
≤5 por 50 | ≤2 | 0 | Ninguno |
>2 a ≤5 | 1,9 | Muy bajo | |
>5 a ≤10 | 3,6 | Bajo | |
>10 | 12 | Moderado | |
>5 por 50 | ≤2 | 0 | Ninguno |
>2 a ≤5 | 16 | Moderado | |
>5 a ≤10 | 55 | Alto | |
>10 | 86 | Alto |
Índice mitótico (mitosis/CGA) | Tamaño (cm) | Tasa de metástasis (%) | Riesgo de enfermedad progresiva |
---|---|---|---|
GIST = tumores de estroma gastrointestinal; CGA = campo de gran aumento. | |||
aAdaptado de Miettinen et al[25] y Laurini et al.[33] | |||
≤5 por 50 | ≤2 | 0 | Ninguno |
>2 a ≤5 | 1,9–8,5 | Bajo | |
>5 a ≤10 | 24 | Datos insuficientes–Moderado | |
>10 | 34–52 | Alto | |
>5 por 50 | ≤2 | 50–54 | Datos insuficientes–Alto |
>2 a ≤5 | 50–73 | Alto | |
>5 a ≤10 | 85 | Alto | |
>10 | 71–90 | Alto |
La TC, la TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) y la IRM se usan para controlar los efectos de la terapia sistémica en pacientes con enfermedad irresecable, metastásica o recidivante.[34]
Se debe realizar una TEP inicial antes del tratamiento con un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC) en los pacientes que se supervisarán con una TEP con 18F-FDG para determinar la respuesta. Es posible que las imágenes realizadas mediante TEP detecten la actividad del imatinib en los GIST mucho antes que las imágenes con TC, con disminución de la avidez tumoral detectada tan pronto como 24 horas después de la primera dosis. Por lo tanto, la TEP quizás sea una modalidad diagnóstica útil para la evaluación muy temprana de la respuesta a la terapia con imatinib y para detectar la resistencia a los ITC.[12]
No se ha estudiado la modalidad ni la frecuencia óptimas para la vigilancia de la enfermedad metastásica o recidivante en pacientes sometidos a resección de GIST. En función de la probabilidad de recidiva, las recomendaciones de seguimiento se derivan de la opinión de expertos y del análisis clínico.
Para los pacientes con enfermedad localizada que se tratan mediante cirugía, los programas de seguimiento de rutina quizás varíen según las instituciones y dependen del estado de riesgo del tumor.[35] Las imágenes abdominales o pélvicas se pueden realizar cada 3 a 6 meses, pero es posible que no sea necesario obtener imágenes de las lesiones de riesgo muy bajo con esa frecuencia.[35]
Los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) surgen en células intersticiales de Cajal (CIC) o en sus precursores similares a células madre.[1-4] Las CIC son similares a marcapasos intermediarios entre el sistema nervioso autónomo gastrointestinal y las células del músculo liso que regulan la motilidad gastrointestinal y el funcionamiento nervioso autónomo.[5,6] Las CIC se encuentran alrededor del plexo mientérico y la capa muscular en todo el aparato digestivo. Las CIC o sus precursoras similares a células madre se pueden diferenciar y convertirse en células del músculo liso si se perturba la señalización de KIT.[7]
Los GIST se componen de células fusiformes (70 %), células epitelioides (20 %) o células fusiformes y epitelioides mezcladas (10 %).[8] Los patrones histológicos varían desde tumores sin hallazgos de interés con actividad mitótica muy baja hasta patrones de apariencia muy agresiva.[9]
Alrededor del 85 % de los GIST contienen mutaciones oncogénicas en 1 de los 2 receptores tirosina–cinasa (RTK):[10,11]
La activación constitutiva de cualquiera de estos RTK desempeña una función central en la patogénesis de los GIST.[1,12] Los tumores sin mutaciones detectables en KIT o PDGFRA representan entre el 12 % y el 15 % de todos los GIST. Menos del 5 % de los GIST se presentan en el entorno de enfermedades sindrómicas, como la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1), el síndrome de la tríada de Carney (deleción de SDH) y otras enfermedades familiares.[10,13-15]
Cerca del 95 % de los GIST expresan el antígeno CD117, un epítopo de KIT RTK que expresan las CIC.[10] Sin embargo, la expresión inmunohistoquímica (IHQ) de CD117 no es específica de los GIST y se puede observar en otras neoplasias mesenquimatosas, neurales y neuroendocrinas.[10] La tinción IHQ para DOG1 ayuda a distinguir los GIST de otros tumores mesenquimatosos, en particular aquellos que no expresan KIT.[10,16-18]
Los subtipos de GIST son los siguientes:
En el American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual se incluye un sistema de estadificación formal para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST). No obstante, en la práctica, la estadificación del AJCC no se aplica de forma sistemática cuando la evaluación del riesgo se determina según las características clínicas que se indican en la sección Pronóstico.[1]
El tratamiento de los pacientes con tumores de estroma gastrointestinal (GIST) exige un esfuerzo multidisciplinario que implica una estrecha colaboración entre patólogos, oncólogos médicos, cirujanos y expertos en imaginología.[1]
La resección quirúrgica es la modalidad de tratamiento principal para los siguientes tipos de pacientes:[2][Nivel de evidencia C2]
La vigilancia endoscópica es una opción para los pacientes con tumores de 2 cm o menos con un índice mitótico de 5 o menos por 50 campos de gran aumento. Las bajas tasas de progresión y metástasis en estos tumores hacen viable la vigilancia endoscópica en lugar de la resección quirúrgica.[3]
La meta del tratamiento quirúrgico es la resección macroscópica completa, con una pseudocápsula intacta y márgenes microscópicos negativos para compromiso tumoral.[4] Debido a que los GIST por lo general están encapsulados y son relativamente menos infiltrantes que otras neoplasias malignas, no es necesaria una escisión amplia. Por lo general, la linfadenectomía es innecesaria, dado que la metástasis en los ganglios linfáticos es poco frecuente en los GIST. Sin embargo, se debe considerar la linfadenectomía en pacientes con GIST con deficiencia de SDH y adenopatías patológicas.
Si es viable desde el punto de vista anatómico, cada vez se realiza más cirugía laparoscópica en lugar de laparotomía. Los informes demuestran tasas más bajas de recidiva, hospitalizaciones más breves y menor morbilidad.[5-8]
La terapia neoadyuvante con imatinib se administra a pacientes con GIST grandes o de difícil acceso que se consideran marginalmente resecables. A menudo se observa una contracción tumoral significativa con la terapia dirigida, por lo que es posible que este abordaje evite una resección de un órgano importante o permita una cirugía con conservación de órganos. Es posible considerar la secuenciación genética para identificar mutaciones de sensibilidad o de resistencia antes de la terapia neoadyuvante con imatinib.
Para los pacientes con recidivas oligometastáticas (por ejemplo, implantes intraabdominales aislados o lesiones hepáticas solitarias), la resección quirúrgica se puede usar junto con inhibidores de tirosina–cinasas (ITC).[9,10][Nivel de evidencia C1] Solo se debe considerar después de una consulta multidisciplinaria.
Existe un acuerdo a nivel mundial acerca de que la quimioterapia estándar no tiene ninguna función en el tratamiento primario de los GIST.[4,11,12]
Antes del advenimiento de la terapia molecular dirigida con ITC, los esfuerzos para tratar los GIST con quimioterapia citotóxica convencional fueron en esencia inútiles.[1] La resistencia extrema de los GIST a la quimioterapia quizás se deba en parte al aumento de la expresión de la glicoproteína P, producto del gen MDR-1 y de la MRP1, que son bombas de expulsión celular que tal vez impidan que los fármacos quimioterapéuticos alcancen concentraciones intracelulares terapéuticas en las células de los GIST.[1,13]
Los inhibidores de tirosina–cinasas (ITC) inhiben los receptores tirosina–cinasa KIT o PDGFRA que funcionan de forma anómala y de esta manera causan una reducción rápida del crecimiento tumoral. El tratamiento con ITC se indica para pacientes con GIST irresecables, de resecabilidad limítrofe, metastásicos o recidivantes. También se indica como terapia adyuvante para los pacientes con GIST con riesgo alto de recidiva.
El ITC mesilato de imatinib se usa como terapia de primera línea para la mayoría de los pacientes con GIST con mutación en KIT y PDGFRA.[14] Para los pacientes con GIST caracterizados por una mutación PDGFRA D842V, el avapritinib se usa como terapia de primera línea, dado el alto beneficio clínico y la resistencia al imatinib en este subtipo.[15] Otros fármacos ITC aprobados para líneas de tratamiento subsiguientes en pacientes con GIST con mutaciones en KIT o PDGFRA son el sunitinib, el regorafenib y el ripretinib. Otros fármacos ITC que se administran de manera ocasional son el nilotinib, el sorafenib y el pazopanib.
Por lo general, el imatinib no se administra a los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]) debido a las tasas altas de resistencia. Es posible que otros ITC (es decir, sunitinib o regorafenib) tengan alguna actividad, pero se recomienda a la mayoría de los pacientes que consideren inscribirse en ensayos clínicos, si son aptos.
Para obtener más información sobre la eficacia, la inocuidad y el tratamiento de la toxicidad del imatinib, o de otros fármacos en el entorno de la resistencia o intolerancia al imatinib, consultar las secciones Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables, Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal primarios irresecables y Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal metastásicos o recidivantes.
Con poca frecuencia, la radioterapia tiene alguna función en el tratamiento de los pacientes con GIST. En ocasiones, se usa para paliar las metástasis dolorosas o en pacientes con tumores sangrantes irresecables.[1]
Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal primarios resecables son las siguientes:
Por lo general, los GIST que miden 2 cm o más se resecan mediante cirugía, mientras que el tratamiento de los GIST que se encuentran de manera casual y miden menos de 2 cm continúa siendo controvertido. No hay evidencia de que los pacientes se deban someter a una nueva escisión en casos en los que se logra una resección completa de toda la enfermedad macroscópica, pero en los que se observan márgenes positivos al microscopio. Es posible que la conducta expectante y la terapia adyuvante con imatinib sean apropiadas para estos pacientes.[1,2]
En general, es posible extirpar los GIST gástricos mediante resección en cuña laparoscópica, cuando sea viable desde el punto de vista técnico. Dado que los GIST afectan con poca frecuencia los ganglios linfáticos locorregionales, no se indica la disección de ganglios linfáticos a menos que haya compromiso ganglionar puesto de manifiesto clínicamente. Como estos tumores pueden tener pseudocápsulas frágiles, se debe tener cuidado para evitar la ruptura de la pseudocápsula durante la cirugía, lo que podría resultar en una diseminación peritoneal.
Los resultados de 3 estudios de fase III respaldan el uso de imatinib adyuvante postoperatorio para pacientes con GIST localizados totalmente resecados que presentan un riesgo alto de recidiva en función del tamaño del tumor, la localización tumoral, el índice mitótico y la presencia de rotura tumoral. [3-10]
Evidencia (estudios de fase III de imatinib posoperatorio):
Se desconoce la duración recomendada del tratamiento adyuvante; sin embargo, a partir de los resultados del estudio SSG XVIII, en la práctica, por lo general, se administra la terapia durante 3 años. Es importante señalar que la evidencia indica que el imatinib tal vez suprima el crecimiento de GIST, en lugar de ser citotóxico. Por lo tanto, es posible retrasar la recidiva al suprimir la enfermedad metastásica indetectable.[5,11-13] Por ejemplo, la tasa de recidiva aumentó dentro de los 6 a 12 meses posteriores a la interrupción del imatinib adyuvante en los grupos de 1 y 3 años del ensayo SSG XVIII.[5] Este concepto ha llevado a que los pacientes de riesgo más alto reciban imatinib de manera indefinida, aunque no hay evidencia directa en los ensayos que lo respalden.
La mayoría de los pacientes inician la terapia con imatinib a una dosis de 400 mg por día. Se recomienda la genotipificación molecular de los pacientes con GIST, ya que puede afectar el uso de imatinib adyuvante, así como la dosis óptima. Los pacientes cuyo tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT tal vez se beneficien de dosis más altas de imatinib (800 mg por día) según los datos del entorno metastásico.[14] Es poco probable que los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH y relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1] ) o GIST con mutación PDGFRA D842V se beneficien de la terapia adyuvante con imatinib.[5]
Aunque no es totalmente concluyente, hay alguna evidencia de fase II que respalda la continuación de la terapia con imatinib durante 5 años o más.
Evidencia (estudios de fase II de imatinib posoperatorio):
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) primarios irresecables son las siguientes:
Hasta que la terapia quirúrgica sea viable, es posible usar el tratamiento con imatinib neoadyuvante, que toma hasta de 6 a 12 meses, en pacientes con GIST primarios muy grandes o GIST pequeños posicionados de forma precaria (considerados irresecables sin riesgo de morbilidad significativa o déficit funcional, como la necesidad de una gastrectomía, pancreatectomía u otra resección de órganos importante propiamente dichas).[1,2] La terapia con imatinib neoadyuvante en pacientes con GIST se respalda en los primeros resultados de 2 estudios de fase II en los Estados Unidos [3] y en Asia, [4], así como en varias series de casos y pequeños informes retrospectivos.[2,5-10] El imatinib neoadyuvante puede ser particularmente beneficioso en los GIST rectales, dada la naturaleza voluminosa de la enfermedad y la cirugía extensa necesaria para una resección completa.[11,12]
Evidencia (estudios de fase II de imatinib neoadyuvante):
Si se planea un ITC preoperatorio, se debe considerar una biopsia para confirmar el diagnóstico y, quizás, la caracterización molecular. Es posible que el análisis mutacional ayude a descartar las mutaciones no sensibles antes de iniciar la terapia de citorreducción con imatinib. La biopsia y el perfil molecular quizás también determinen si un tumor hospeda una mutación en el exón 9 de KIT, que requiera un aumento de la dosis inicial de imatinib.[1,13] El imatinib neoadyuvante no se usa para pacientes con un GIST que hospede una mutación PDGFRA D842V. Algunas directrices, como las de la European Society of Medical Oncology, recomiendan considerar el avapritinib neoadyuvante.[14] Sin embargo, el avapritinib no se ha probado ni validado en el entorno neoadyuvante. Además, los pacientes con GIST con KIT o PDGFRA de tipo natural (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]) no se beneficiarían de la terapia neoadyuvante y deberían proceder directamente a la cirugía, si es viable.
Si se indica, el imatinib neoadyuvante se inicia a dosis de 400 mg por día en la mayoría de los pacientes. Es posible ofrecer a los pacientes con GIST con mutación en el exón 9 de KIT una dosis más alta (800 mg por día) según los datos del entorno avanzado.[15] Las imágenes de seguimiento, con tomografía computarizada (TC) o tomografía por emisión de positrones (TEP)-TC, se realizan a intervalos reducidos. La TEP-TC es particularmente útil para evaluar la respuesta temprana inicial si no se realizó un perfil molecular inicial antes del tratamiento neoadyuvante.[16] Se desconoce la duración óptima del tratamiento neoadyuvante y se debe individualizar a partir de un análisis multidisciplinario. La terapia neoadyuvante con ITC impide la estratificación del riesgo después de la resección quirúrgica. Por lo tanto, los pacientes deben continuar recibiendo imatinib después de la cirugía durante al menos 3 años.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal (GIST) metastásicos o recidivantes son las siguientes:
El tratamiento primario de los pacientes con GIST metastásicos o recidivantes incluye tratamiento médico con un inhibidor de tirosina–cinasas (ITC); en casos seleccionados, se agrega terapia quirúrgica. Los pacientes con tumores metastásicos o recidivantes que no responden a estas medidas tal vez sean aptos para participar en ensayos clínicos.
El tratamiento con imatinib es la terapia estándar de primera línea para la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica o recidivante. La dosis inicial es de 400 mg al día, excepto para los pacientes con tumores que contienen mutaciones en el exón 9 de KIT, que pueden recibir 800 mg al día.[1] La única excepción son los pacientes con GIST caracterizados por la mutación PDGFRA D842V. En este subtipo, el avapritinib se usa como terapia de primera línea con un beneficio clínico alto y resistencia al imatinib.[2] La mayoría de los pacientes inician el imatinib de forma empírica mientras esperan la confirmación de la caracterización molecular del tumor. Ese perfil quizás requiera un cambio en la dosificación de imatinib (es decir, exón 9 de KIT), un cambio a avapritinib (es decir, mutación PDGFRA D842V) o indicar la probabilidad de resistencia a ITC (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionado con la neurofibromatosis de tipo 1 [NF1]).
Todos los pacientes sometidos a terapia con ITC se vigilan muy de cerca para detectar la respuesta tumoral y los efectos secundarios que tal vez requieran reducir las dosis, interrumpir o cesar la terapia con ITC cuando la toxicidad sea persistente y excesiva. Además, es posible que sea necesario modificar la dosis del ITC o sustituirlo por otro que no afecte las concentraciones de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP450 3A4) para los pacientes que tomen medicamentos que afectan las concentraciones de CYP450 3A4.[3]
La respuesta se evalúa mediante tomografía computarizada (TC), imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografía por emisión de positrones con flúor F 18-fludesoxiglucosa (TEP con 18F-FDG).[3-7] Por lo general, el tratamiento continúa de manera indefinida si no hay progresión de la enfermedad ni toxicidad intolerable, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 24 a 40 meses y una mediana de supervivencia cercana a 45 a 60 meses.[3,8-14] Una cohorte de pacientes de los ensayos iniciales de imatinib continuó con el tratamiento y se observó supervivencia a largo plazo. En un análisis multivariante, la edad menor de 60 años, el estado funcional 0, el tamaño más pequeño de la lesión más grande y la mutación en el exón 11 de KIT fueron factores pronósticos significativos para la probabilidad de sobrevivir más allá de los 10 años.[10] Se observó un hallazgo similar para el exón 11 en un estudio de fase II.[9]
Evidencia (terapia con imatinib):
En caso de progresión tumoral en pacientes sin mutaciones en el exón 9 de KIT con dosis más bajas de imatinib (es decir, 400 mg diarios), es posible aumentar la dosis de imatinib a 800 mg diarios (en dosis fraccionadas). Como alternativa, en el tratamiento de la resistencia al imatinib, se puede cambiar el tratamiento del paciente a sunitinib.[23]
Los efectos tóxicos más comunes relacionados con la terapia con imatinib, que quizás mejoren con el tratamiento prolongado, son los siguientes:[6,11,24-26]
Hay pocos informes sobre insuficiencia cardíaca relacionada con el uso de imatinib,[27] sobre todo en pacientes con cardiopatía preexistente. No se observó exceso de toxicidad cardíaca en ninguno de los ensayos de fase III de imatinib mencionados más arriba para pacientes con GIST avanzados.[15,16] No obstante, es mejor informar a los pacientes de este riesgo antes de iniciar el tratamiento con imatinib y vigilar mediante evaluación clínica si hay signos de insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda.
Los pacientes con un GIST que hospeda una mutación D842V en el exón 18 de PDGFRA deben recibir avapritinib al inicio. Sin embargo, en los pacientes cuyos GIST son asintomáticos o de crecimiento lento, es razonable un período de observación para evitar los efectos tóxicos del tratamiento.
Evidencia (avapritinib en pacientes con una mutación PDGFRA D842V):
Evidencia (avapritinib en pacientes que no respondieron al imatinib y al menos un ITC adicional):
Si se indica, se administra avapritinib en dosis diarias de 300 mg. El avapritinib es teratógeno y, por lo tanto, exige anticoncepción eficaz hasta 6 semanas después de la dosis final.[29] La dosis de 300 mg fue generalmente bien tolerada en el estudio de fase I NAVIGATOR, con efectos tóxicos de grado 3 a 4, como anemia, hiperbilirrubinemia, fatiga, dolor abdominal, diarrea, edema periférico, derrame pleural y deterioro cognitivo.[2]
Los efectos cognitivos se deben vigilar de cerca, y los cambios en el tratamiento (reducciones, modificaciones, interrupción) se deben realizar de inmediato. A partir de un análisis a posteriori de pacientes que recibieron 300 mg diarios, se observaron efectos cognitivos de grado 1 a 2 en el 37 % de los pacientes y el 52 % de los pacientes mayores de 65 años. Estos efectos incluyeron deterioro cognitivo, cambios de humor, trastorno del sueño, mareos, alucinaciones, y hemorragia intracraneal. Por lo general, estos efectos cognitivos mejoraron una vez que se realizaron cambios en el tratamiento.[29]
Cabe destacar que, para los pacientes con GIST que no hospedan una mutación PDGFRA D842V, no se debe usar avapritinib hasta que se pruebe el imatinib y, al menos, dos fármacos adicionales (sunitinib y regorafenib). En el ensayo sin anonimato de fase III VOYAGER se demostró que el regorafenib mejoró la SSP más que el avapritinib en pacientes sin una mutación PDGFRA D842V.[28]
En el caso de progresión del tumor o intolerancia al imatinib, los datos respaldan la terapia de segunda línea con aumento de la dosis de imatinib a 800 mg por día (como se describió más arriba) o sunitinib.[16,21] El sunitinib se administra a una dosis diaria de 50 mg en un régimen de 4 semanas y luego 2 semanas sin el fármaco; como alternativa, se puede administrar una dosis diaria de 37,5 mg.[30] Del mismo modo que con el imatinib, la respuesta a la terapia con sunitinib se evalúa con TC, IRM o TEP con 18F-FDG, y el tratamiento suele continuar de manera indefinida si no hay progresión de la enfermedad ni toxicidad intolerable.[3,4,30-36]
Evidencia (sunitinib):
La caracterización molecular del GIST también influye en la respuesta al sunitinib. A partir de un estudio de fase I/II de 97 pacientes, se observó una tasa de beneficio clínico más alta, beneficio para la SSP y la SG en pacientes con mutaciones en el exón 9 de KIT, en comparación con pacientes con KIT, o mutaciones en el exón 11 de KIT.[33]
Los efectos secundarios comunes relacionados con el sunitinib son los siguientes:[30,37]
Los efectos tóxicos menos frecuentes incluyen hemorragia, fiebre yeritrodisestesia palmoplantar.[30] A veces la terapia con sunitinib resulta cardiotóxica. En un estudio retrospectivo de fase I/II en el que se evaluó la eficacia del sunitinib en pacientes con GIST metastásicos resistentes al imatinib, un 8 % de los pacientes que recibieron ciclos repetidos de sunitinib presentaron insuficiencia cardíaca congestiva, mientras que un 47 % de los pacientes presentaron hipertensión (>150 por 100 mm de Hg). Se observó reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en, al menos, del 10 % al 28 % de los pacientes.[38]
La FDA aprobó el regorafenib para el tratamiento de los GIST resistentes a la terapia de primera línea. El regorafenib es un inhibidor multicinasa con actividad contra KIT, PDGFRA y VEGFR, entre otros. El regorafenib ha demostrado actividad contra los-GIST en estudios de fase II y fase III.[39,40]
Evidencia (regorafenib):
El ripretinib se indica para pacientes con GIST avanzados que presentan progresión de la enfermedad con 3 o más ITC (o son intolerantes a los mismos), incluso imatinib. Actúa como inhibidor del control del interruptor con múltiples dianas, como los exones 11, 13, 14, 18 de KIT 9, y estabiliza la molécula KIT en su forma activa.
Según el perfil de toxicidad del ripretinib, se debe obtener un ecocardiograma inicial o una ventriculografía nuclear (MUGA), y se debe controlar en serie la presión arterial y los signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Se justifican los exámenes dermatológicos, dada la relación con el desarrollo de cánceres cutáneos y eritrodisestesia palmoplantar. El ripretinib es teratógeno y justifica la administración simultánea de métodos anticonceptivos eficaces. Tampoco se debe administrar antes de una operación (1 semana antes o 2 semanas después de la cirugía) debido al riesgo de retraso en la cicatrización de la herida.[41,42]
Evidencia (ripretinib):
El nilotinib es un ITC de segunda generación con dianas similares al imatinib. En un estudio de fase III de nilotinib versus el mejor tratamiento de apoyo en los GIST resistentes a imatinib y sunitinib, se observó algún beneficio de la SSP según la evaluación local, pero ningún beneficio según la evaluación central. El análisis a posteriori reveló una diferencia modesta pero significativa en la mediana de SG de 4 meses.[44]
El sorafenib se dirige a varias cinasas y tiene una estructura y mecanismo de acción similares al regorafenib. En un ensayo de fase II de pacientes con GIST resistentes al imatinib y al sunitinib, se observó que el sorafenib ofreció un beneficio potencial, con una tasa de control de la enfermedad del 68 % y una mediana de SSP de 5 meses.[45]
El pazopanib inhibe la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y mostró un beneficio modesto de la SSP, en comparación con el mejor tratamiento de apoyo, en un ensayo pequeño de fase II de pacientes con GIST resistentes al imatinib y al sunitinib. Sin embargo, el pazopanib presentó una tasa alta de toxicidad.[46]
Los pacientes sin mutaciones en KIT o PDGFRA, como los GIST con deficiencia de SDH y relacionados con NF1, no se benefician del tratamiento inicial con ITC ni con imatinib. No obstante, es posible que estos pacientes presenten una respuesta modesta al sunitinib y el regorafenib.[47] Estos tumores suelen tener una evolución relativamente poco activa y se desconoce el tratamiento óptimo de los pacientes, por lo tanto, se debe alentar a que se inscriban en un ensayo clínico si hubiera alguno disponible.
Es posible que se agregue la operación quirúrgica al tratamiento médico para pacientes con GIST seleccionados con el objetivo de retrasar o prevenir la recidiva, aunque el beneficio de este abordaje terapéutico en pacientes con GIST metastásicos aún no se ha demostrado en ningún ensayo clínico aleatorizado.
Evidencia (cirugía):
En general, las indicaciones para la cirugía en el tratamiento de los GIST metastásicos o recidivantes son las siguientes:[3]
La enfermedad estable y la progresión limitada de la enfermedad identifican subgrupos de pacientes con enfermedad avanzada que se seleccionan por la estabilidad relativa de la enfermedad. Por lo tanto, los desenlaces favorables que se han observado en las series de casos quizás sean principalmente el resultado del sesgo de selección en lugar del beneficio real de la cirugía.
La mediana de tiempo hasta que se presentó resistencia secundaria al imatinib fue de cerca de 2 años.[12] Por lo tanto, se indica que la cirugía para la enfermedad metastásica o recidivante en pacientes que reciben imatinib o sunitinib se debe realizar antes de los 2 años. La mayoría de los expertos recomiendan considerar la cirugía después de 6 a 12 meses de estabilidad de la enfermedad con terapia con ITC.[3] Es posible continuar la terapia farmacológica después de la cirugía.
Los pacientes con progresión generalizada de la enfermedad mientras reciben terapias estándar o con ciertos subtipos moleculares (es decir, GIST con deficiencia de SDH o relacionados con NF1) quizás se beneficien de su inscripción en ensayos clínicos. Estos pacientes se deben derivar a centros de investigación multidisciplinarios especializados.
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
El desarrollo eventual de resistencia al imatinib, sunitinib y regorafenib es casi universal. No hay ningún tratamiento estándar cuando esto ocurre y los pacientes deben considerar tratamientos en fase de investigación, como los nuevos inhibidores orales de tirosina–cinasas. Si son aptos, se alienta a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
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Los miembros del Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal (GIST). Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para los tumores de estroma gastrointestinal. A continuación, se indican las secciones del resumen en las que se citaron las referencias.
8 a 12 semanas
Citada en:
6 a 9 meses
Citada en:
1 año de imatinib
Citada en:
2 años de imatinib
Citada en:
1 año de imatinib versus 3 años
Citada en:
5 años de imatinib
Citada en:
Duración variable de la administración de imatinib
Citada en:
Imatinib
Citada en:
Citada en:
Avapritinib
Citada en:
Avapritinib versus regorafenib
Citada en:
Sunitinib
Citada en:
Regorafenib
Citada en:
Ripretinib
Citada en:
Ripretinib versus sunitinib
Citada en:
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PDQ® sobre el tratamiento para adultos. PDQ Tratamiento de los tumores de estroma gastrointestinal. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/sarcoma-de-tejido-blando/pro/tratamiento-tegi-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
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