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Tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil: Tratamiento (PDQ®)

Características biológicas del tumor teratoideo/rabdoide atípico del sistema nervioso central infantil

El tumor teratoideo/rabdoide atípico (AT/RT) del sistema nervioso central (SNC) infantil se describió por primera vez como una entidad clínica aislada en 1987,[1] con base en sus características patológicas y genéticas distintivas. Antes de eso, se clasificaba, con mayor frecuencia, como meduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo o carcinoma del plexo coroide. En 1993, la Organización Mundial de la Salud empezó a clasificar el AT/RT como una neoplasia embrionaria de grado IV.[2]

Desde el punto de vista histológico, el AT/RT clásico es morfológicamente heterogéneo, por lo general, contiene capas de células epiteliales grandes con abundante citoplasma eosinofílico y células rabdoides dispersas, con mayor frecuencia, con componentes acompañantes de células neuroectodérmicas primitivas (células pequeñas, redondas y azuladas), células mesenquimatosas o células gliales.[3]

La tinción inmunohistoquímica de marcadores epiteliales (citoqueratina o antígeno de la membrana epitelial), proteína ácida fibrilar glial, sinaptofisina (o neurofilamento) y músculo liso (desmina) puede ayudar a identificar la heterogeneidad de diferenciación, pero variará según la composición celular.[4] Si bien no están presentes en todos los AT/RT, las células rabdoides expresarán vimentina, antígeno de la membrana epitelial y actina de músculo liso.

La prueba inmunohistoquímica para la proteína SMARCB1 es útil para establecer el diagnóstico de AT/RT. Se observa una pérdida de tinción SMARCB1 en las células neoplásicas, pero esta permanece en las células que no son neoplásicas (por ejemplo, las células endoteliales vasculares).[5-7]

El AT/RT es un tumor de crecimiento rápido que puede tener un índice de rotulación MIB-1 de 50 a 100%.[2]

Gen SMARCB1

El AT/RT es el primer tumor cerebral primario infantil en el que se identificó un gen apto para la supresión tumoral, el SMARCB1 (también conocido como INI1 y hSNF5).[8] La pérdida de SMARCB1 produce una activación anómala de la vía sonic hedgehog y puede conducir a la oncogenia mediante la expresión de GLI1.[9] En una serie de seis lactantes, se pensó que los AT/RT surgieron del velo medular superior. La señalización de sonic hedgehog mediante la expresión de GLI1 está profundamente involucrada en la morfogenia de las estructuras de la línea media cerebelar; esto indica, en parte, porqué surgen los tumores en esta región.[10] Se encontró que SMARCB1 es anómalo en la mayoría de los tumores rabdoides, incluso las neoplasias malignas rabdoides del SNC renales y extrarrenales.[8] Las alteraciones (tanto mutaciones como pérdidas o ganancias) en otros genes son muy poco frecuentes en pacientes de AT/RT relacionado con SMARCB1.[11-13]

SMARCB1 es un componente de Switch (SWI) y sacarosa no fermentable (SNF) trifosfato de adenosina, dependiente del complejo remodelador de la cromatina.[14] Se desconoce la función exacta del gen SMARCB1, pero es probable que una mutación produzca una regulación transcripcional alterada de las dianas anterógradas. Los casos familiares poco frecuentes de tumores rabdoides que expresan SMARCB1 y carecen de mutaciones en SMARCB1 también se relacionaron con mutaciones de la línea germinal de SMARCA4/BRG1, otro miembro del complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF.[7,15]

Además de las mutaciones somáticas, se notificaron mutaciones de la línea germinal de SMARCB1 en un subconjunto importante de pacientes de AT/RT.[8,16] En un estudio de 65 niños con tumores rabdoides, se encontró que 23 (35%) presentaban mutaciones o deleciones en la línea germinal en SMARCB1.[5] Las alteraciones en la línea germinal de SMARCB1 en los niños se presentaron a una edad más temprana que los casos esporádicos (mediana de edad, alrededor de 5 versus 18 meses) y fue más probable que se presentaran con tumores múltiples.[5] Se encontró que uno de los padres era portador de una anomalía en la línea germinal de SMARCB1 en 7 de 22 casos evaluados que presentaban alteraciones en la línea germinal y que cuatro de los padres portadores no estaban afectados por cánceres relacionados con SMARCB1.[5] Esto indica que un AT/RT muestra un patrón hereditario autosómico con penetrancia incompleta.

También se observó mosaicismo gonadal, como se puso en evidencia en familias con múltiples hermanos afectados por AT/RT con alteraciones idénticas en SMARCB1, pero en las que ambos padres carecían de una mutación o deleción en SMARCB1.[5,6] Los exámenes de detección de mutaciones de la línea germinal de SMARCB1 de niños diagnosticados con AT/RT pueden proporcionar información útil para orientar a las familias sobre las consecuencias genéticas del diagnóstico de AT/RT de su hijo.[5]

Síndrome de predisposición a tumores rabdoides

Se definió claramente el síndrome de predisposición a tumores rabdoides (RTPS) relacionados principalmente con alteraciones en la línea germinal de SMARCB1.[8,16] Se supone firmemente un RTPS en pacientes con presentación sincrónica de tumor rabdoide renal maligno y AT/RT, tumores rabdoides malignos bilaterales renales, o tumores rabdoides malignos en dos o más hermanos.

Este síndrome se manifiesta por una marcada predisposición a la presentación de tumores rabdoides malignos durante la lactancia y la primera infancia. Se piensa que hasta un tercio de los AT/RT surgen en el entorno de un RTPS; la mayoría de ellos se presentan en el primer año de vida. La neoplasia maligna más frecuente del RTPS que no afecta el SNC es el tumor rabdoide maligno del riñón, que también se observa durante la lactancia.

Para mayor información sobre el RTPS, consultar la sección Síndrome de predisposición rabdoide en el sumario del PDQ sobre Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles.

Bibliografía

  1. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA: Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurosurg 85 (1): 56-65, 1996. [PUBMED Abstract]
  2. Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, et al.: The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 61 (3): 215-25; discussion 226-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  3. Kleihues P, Cavenee WK, eds.: Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000.
  4. McLendon RE, Adekunle A, Rajaram V, et al.: Embryonal central nervous system neoplasms arising in infants and young children: a pediatric brain tumor consortium study. Arch Pathol Lab Med 135 (8): 984-93, 2011. [PUBMED Abstract]
  5. Eaton KW, Tooke LS, Wainwright LM, et al.: Spectrum of SMARCB1/INI1 mutations in familial and sporadic rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 56 (1): 7-15, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Bruggers CS, Bleyl SB, Pysher T, et al.: Clinicopathologic comparison of familial versus sporadic atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) of the central nervous system. Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1026-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  7. Hasselblatt M, Gesk S, Oyen F, et al.: Nonsense mutation and inactivation of SMARCA4 (BRG1) in an atypical teratoid/rhabdoid tumor showing retained SMARCB1 (INI1) expression. Am J Surg Pathol 35 (6): 933-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Biegel JA, Tan L, Zhang F, et al.: Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 8 (11): 3461-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  9. Jagani Z, Mora-Blanco EL, Sansam CG, et al.: Loss of the tumor suppressor Snf5 leads to aberrant activation of the Hedgehog-Gli pathway. Nat Med 16 (12): 1429-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Tomita T, Frassanito P: Tumors of the superior medullary velum in infancy and childhood: report of 6 cases. J Neurosurg Pediatr 11 (1): 52-9, 2013. [PUBMED Abstract]
  11. Lee RS, Stewart C, Carter SL, et al.: A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers. J Clin Invest 122 (8): 2983-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  12. Kieran MW, Roberts CW, Chi SN, et al.: Absence of oncogenic canonical pathway mutations in aggressive pediatric rhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1155-7, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Hasselblatt M, Isken S, Linge A, et al.: High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors. Genes Chromosomes Cancer 52 (2): 185-90, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Biegel JA, Kalpana G, Knudsen ES, et al.: The role of INI1 and the SWI/SNF complex in the development of rhabdoid tumors: meeting summary from the workshop on childhood atypical teratoid/rhabdoid tumors. Cancer Res 62 (1): 323-8, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Schneppenheim R, Frühwald MC, Gesk S, et al.: Germline nonsense mutation and somatic inactivation of SMARCA4/BRG1 in a family with rhabdoid tumor predisposition syndrome. Am J Hum Genet 86 (2): 279-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Biegel JA, Fogelgren B, Wainwright LM, et al.: Germline INI1 mutation in a patient with a central nervous system atypical teratoid tumor and renal rhabdoid tumor. Genes Chromosomes Cancer 28 (1): 31-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  • Actualización: 17 de octubre de 2014