Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez–para profesionales de salud (PDQ®)

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Información general sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez

Durante las últimas cinco décadas, se ha logrado avances notables en la formulación de un tratamiento para la cura de las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más de 80% de los niños con acceso a los tratamientos contemporáneos para las neoplasias malignas infantiles vivan por largo tiempo hacia la adultez.[1,2] El tratamiento que es la causa de que esta sobrevivencia también pueda producir desenlaces adversos a largo plazo para la salud, estos son los llamados efectos tardíos que se manifiestan meses o años después de finalizado el tratamiento del cáncer.

Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a largo plazo que se relaciona con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. Estas iniciativas han utilizado un espectro de recursos que incluye el análisis de los datos a partir de lo siguiente:

  • Registros demográficos.[3-5]
  • Resultados autonotificados (proporcionados mediante estudios de cohortes en gran escala).[6,7]
  • Evaluaciones médicas.[8,9]

En general, los estudios que informan de los resultados en sobrevivientes se han caracterizado bien en relación con el estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y han verificado de manera integral efectos específicos mediante evaluaciones médicas, y proporcionan la calidad más alta de datos para establecer la presentación y los perfiles de efectos tóxicos vinculados con el tratamiento del cáncer. Independientemente de la metodología de un estudio, es importante tomar en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohorte en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, los efectos tardíos se presentan en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil y muestran una prevalencia creciente en relación con un mayor lapso transcurrido a partir del diagnóstico de cáncer. Los estudios demográficos confirman el exceso de morbilidad relacionada con la hospitalización entre niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[3-5,10-12]

Las investigaciones mostraron que los efectos tardíos contribuyen con una carga de morbilidad alta entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez.[6,8,9,13]

  • Entre 60 y más de 90% presentan una o más afecciones crónicas.
  • Entre 20 y 80% experimentan complicaciones potencialmente mortales en la edad adulta.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con las siguientes diferencias:

  • Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
  • Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación versus evaluaciones médicas con base en el riesgo).

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) mostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte que envejecen aumenta más allá de la cuarta década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada, autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue de 53,6% entre los sobrevivientes, en comparación con 19,8% entre los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar afecciones previas graves, incapacitantes, potencialmente mortales o mortales, 25,9% presentó una nueva afección de grado 3 a 5 a los 10 años, en comparación con 6,0% de los hermanos sanos.[6] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos en cohortes verificadas clínicamente se relaciona con afecciones subclínicas y no diagnosticados que se detectan mediante exámenes de detección y medidas de vigilancia.[9]

Ampliar Efectos tardíos – Incidencia acumulada de enfermedades crónicas; en la ilustración, se muestran las gráficas de incidencia acumulada (%) de la enfermedad crónica en el intervalo de 5 a 50 años de edad en los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron: A) leucemia, B) tumores del SNC, C) linfoma de Hodgkin, D) linfoma no Hodgkin, E) tumores renales, F) neuroblastoma, G) sarcoma de tejido blando y H) tumores óseos, comparados con sus hermanos.
Figura 1. Incidencia acumulada de enfermedades crónicas por afecciones graves, incapacitantes, potencialmente mortales o mortales, según el diagnóstico de cáncer infantil: A) leucemia, B) tumores del SNC, C) linfoma de Hodgkin, D) linfoma no Hodgkin, E) tumores renales, F) neuroblastoma, G) sarcoma de tejido blando y H) tumores óseos.[6] Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger, Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study, Journal of Clinical Oncology, volume 32, issue 12, pages 1218-1227. Reimpreso con permiso. © (2014) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Los autores, los editores y ASCO no se responsabilizan por errores u omisiones en la traducción.

El reconocimiento de los efectos tardíos, simultáneamente con los avances en la biología, las ciencias radiológicas y los cuidados médicos de apoyo, ha conducido a un cambio en la prevalencia y el espectro del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo para la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna con base en una variedad de factores clínicos, biológicos y, algunas veces, genéticos. Con excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo por neoplasias de crecimiento rápido, resistentes o recidivantes de multiplicación celular rápida, los efectos potencialmente mortales son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo, con frecuencia los sobrevivientes todavía presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento de cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, musculoesquelético y neurológico.

Mortalidad

Los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobreviviente de cáncer infantil a largo plazo. Varios estudios de cohortes muy grandes de sobrevivientes ajustados por edad y sexo, notificaron mortalidad temprana entre las personas que se trataron por cáncer infantil comparados con controles de la población general apareados por edad y sexo. El cáncer primario que recae o es resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de defunción, seguido de una mortalidad excesiva por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes y toxicidad cardíaca y pulmonar.[14-18]; [19][Grado de comprobación: 3iA]

A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[14,20] Esta reducción se relaciona con una disminución de las defunciones por cáncer primario que no se vincula con un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. La primera refleja mejorías en la eficacia terapéutica y el último refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos. La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes seguirán excediendo las de la población general se basa en las secuelas a largo plazo que tienen probabilidad de aumentar con la edad alcanzada. Si se realiza un seguimiento a los pacientes tratados con protocolos terapéuticos durante períodos prolongados hasta la edad adulta, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida que se relaciona con intervenciones terapéuticas específicas.

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía, alentó las investigaciones a evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. Los resultados de estos estudios desempeñaron una función importante en las siguientes áreas:[14,20]

  • Cambio de los enfoques terapéuticos pediátricos del cáncer para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento entre los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
  • Establecimiento de recomendaciones para la orientación relacionada con los riesgos y recomendaciones de exámenes de detección para los sobrevivientes a largo plazo al identificar las características clínicas y de tratamiento de quienes presentan el riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

  • Crecimiento y desarrollo.
  • Funcionamiento orgánico.
  • Capacidad reproductiva y estado saludable de los hijos.
  • Carcinogénesis secundaria.
  • Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar sobre la base de exposiciones terapéuticas, pero la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente se ven influidas por numerosos factores. Los factores que se deben tomar en cuenta en la evaluación de riesgos de un determinado efecto tardío son los siguientes:

Factores relacionados con el tumor

  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

  • Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido, tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de sustancia, intensidad de las dosis, dosis acumulada, esquema de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.
  • Uso de terapia de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

  • Sexo.
  • Predisposición genética.
  • Estado premórbido de salud.
  • Estado de desarrollo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Entorno hormonal.
  • Funcionamiento de los órganos no afectados por el cáncer.
  • Posición socioeconómica.
  • Hábitos de salud.

Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

Exámenes de detección con base en el riesgo

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine apoyan la necesidad de un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico con base en el riesgo, que incluya un plan sistemático de identificación, vigilancia y prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo con base en lo siguiente:[21,22]

  • Cáncer anterior.
  • Tratamiento del cáncer.
  • Predisposición genética.
  • Modo de vida.
  • Afecciones comórbidas.

Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en la identificación apropiada del avance educativo y vocacional. Los tratamientos específicos para el cáncer infantil, especialmente aquellos que afectan directamente las estructuras del sistema nervioso, pueden producir deficiencias sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras.[23] En apoyo de esta idea, en una investigación del CCSS se observó lo siguiente:[24]

  • El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más, se relacionó con mayores probabilidades de desempleo (relacionado con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; intervalo de confianza [IC] 95%, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95%, 1,15–2,71).
  • Los sobrevivientes desempleados presentaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, tenían un grado de escolaridad e ingresos inferiores y era más probable que estuvieran asegurados por el sistema público que los hermanos desempleados.

Estos datos recalcan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, que mostraron incidir positivamente en los logros educacionales [25] que, a su vez, pueden mejorar las oportunidades vocacionales.

Además de la identificación sistemática de los efectos tardíos del tratamiento sustentada en el riesgo, también se enfatiza la repercusión de los comportamientos de salud sobre los riesgos relacionados con el cáncer. Los comportamientos que fomentan la salud también se enfatizan en los sobrevivientes del cáncer infantil. Los esfuerzos educativos dirigidos parecen valer la pena en las siguientes áreas:[26]

  • El tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias malignas subsiguientes.
  • Las prácticas alimentarias saludables y un modo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento.

El abordaje preventivo de los hábitos nocivos y peligrosos es pertinente, como lo confirman varias investigaciones de sobrevivientes a largo plazo que consumen tabaco y alcohol, y ejercen modos de vida inactivos que se traducen en tasas más altas que las ideales debido a su mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[26-28]

Acceso de los sobrevivientes a la atención de salud con base en el riesgo.

La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención sustentada en el riesgo recomendada. En el CCSS se observó lo siguiente:

  • 88,8% de los sobrevivientes informaron recibir alguna forma de atención médica.[29]
  • 31,5% notificaron recibir atención enfocada en su cáncer previo (atención enfocada en el sobreviviente).[29]
  • 17,8 % notificaron recibir atención enfocada en el sobreviviente que incluyó asesoramiento acerca de la reducción de riesgos y conversación o indicaciones de pruebas de detección.[29]
  • La vigilancia de los casos nuevos de cáncer en sobrevivientes fue muy baja en quienes presentaban el riesgo más alto de cánceres de colon, mama o piel, lo que indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan educarse sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[30]

El acceso al seguro de enfermedad parece desempeñar una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo. La falta de acceso a un seguro de salud afecta lo siguiente:

  • Consultas relacionadas con el cáncer. En un estudio del CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes dieran cuenta de una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (riesgo relativo [RR] ajustado, 0,83; IC 95%, 0,75–0,91) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado, 0,83; IC 95%, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, era más probable que los sobrevivientes con seguro público confirmaran el uso de una consulta médica relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95%, 1,11–1,35) o una visita a un centro oncológico (RR ajustado 1,41; IC 95%, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[31]
  • Resultados de salud. En un estudio en el que se compararon resultados de atención de la salud de adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer a largo plazo con adultos jóvenes con antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro de salud no difirió entre los dos grupos.[32]
  • Carga económica. Los subgrupos de sobrevivientes AAJ podrían correr un riesgo adicional de obstáculos para la atención de la salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres, quienes no eran blancas y los sobrevivientes que dijeron contar con una salud más precaria, enfrentaron más barreras financieras que pueden impedir la detección temprana de efectos tardíos.[32]

En términos generales, la falta de seguro de enfermedad sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[33,34] La legislación, como la de la Health Insurance Portability y el Accountability Act,[35,36] mejoró el acceso al seguro de enfermedad y la retención de este para los sobrevivientes, aunque no se estudió bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas políticas.

Transición de la atención del sobreviviente

Programas de seguimiento a largo plazo

La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.

Cuando se dispone de ellos, en los programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en el centro de cáncer infantil, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para prestar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que proporcionan atención a los sobrevivientes.[37]

Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluya lo siguiente:

  • Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus posibles riesgos para la salud (por ejemplo, tipo y dosis acumulada de quimioterapia, campos y dosis de radioterapia, procedimientos quirúrgicos, trasfusiones de hemoderivados y trasplante de células hematopoyéticas).
  • Recomendaciones de exámenes médicos de detección personalizados.
  • lnformación acerca de los factores de estilos de vida que modifican los riesgos.

Para los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes pueden usar para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar el documento del COG en inglés Survivorship Guidelines Appendix 1).

Directrices del Children's Oncology Group para el seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cánceres en los niños, los adolescentes y los adultos jóvenes

Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta que guíe la atención con base en el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria con base en la exposición y el riesgo con la meta de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[21]

El compendio de recursos incluye lo siguiente:

  • Directrices de seguimiento a largo plazo. Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers del COG resultan apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para una evaluación médica de rutina fundamentada en una exposición de dos años o más después de finalizar el tratamiento.
  • Enlaces sobre salud. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como "Health Links'' suministran información en detalle con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[38]
  • Revisiones amplias. Los grupos multidisciplinarios de trabajo que se dedican a los sistemas (es decir, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo), que son responsables de dar seguimiento a la bibliografía médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para su revisión a medida de que se dispone de información nueva, publicaron varias revisiones integrales sobre los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.[39-50]

La información sobre los efectos tardíos se resume en los cuadros de todo este sumario.

Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección con base en el riego como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[9,51,52] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudio se incluyen las siguientes:

  • Variabilidad de la edad de la cohorte en el momento del tratamiento.
  • Edad en el momento del examen de detección.
  • Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
  • Sesgo de participación.

De forma colectiva, estos estudios demuestran que los exámenes de detección identifican una proporción importante de personas con complicaciones clínicas con diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento que no habían sido reconocidas con anterioridad. Los resultados de los estudios también identificaron evaluaciones de rendimiento bajo que alentaron revisiones de las recomendaciones de los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en que se toma en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.

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  47. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  48. Metzger ML, Meacham LR, Patterson B, et al.: Female reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: guidelines for the assessment and management of female reproductive complications. J Clin Oncol 31 (9): 1239-47, 2013. [PUBMED Abstract]
  49. Kenney LB, Cohen LE, Shnorhavorian M, et al.: Male reproductive health after childhood, adolescent, and young adult cancers: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (27): 3408-16, 2012. [PUBMED Abstract]
  50. Effinger KE, Migliorati CA, Hudson MM, et al.: Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: a Children's Oncology Group report. Support Care Cancer 22 (7): 2009-19, 2014. [PUBMED Abstract]
  51. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  52. Wasilewski-Masker K, Mertens AC, Patterson B, et al.: Severity of health conditions identified in a pediatric cancer survivor program. Pediatr Blood Cancer 54 (7): 976-82, 2010. [PUBMED Abstract]

Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), que pueden ser benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan al menos dos meses después de la finalización del tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS que varía de acuerdo con lo siguiente:

  • Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
  • Tratamiento del cáncer primario.
  • Exposiciones ambientales.
  • Factores relacionados con el modo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95%, 13,9–16,6).[1] El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) informó de las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

  • Todas la NS: 20,5% (IC 95%, 19,1%–21,8%).
  • NS con características histológicas malignas (excluyen el cáncer de piel no melanomatoso [CPNM]: 7,9% (IC 95%, 7,2–8,5%).
  • CPNM: 9,1% (IC 95%, 8,1–10,1%).
  • Meningioma: 3,1% (IC 95%, 2,5–3,8%).

Esto representa un aumento del riesgo seis veces mayor de NS entre los sobrevivientes en comparación con la población general.[2]

El riesgo de NS sigue siendo elevado más de 30 años después del diagnóstico del cáncer primario. Más aún, con el seguimiento prolongado se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que continúan viviendo por más tiempo.[3,4]

La presentación de una NS probablemente tiene etiología multifactorial y es consecuencia de una combinación de influencias que incluyen interacciones genéticas con el ambiente e interacciones entre genes. El desenlace después de un diagnóstico de NS es variable porque el tratamiento para algunos subtipos histológicos puede estar comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de sustancias y modalidades en el umbral de tolerancia tisular.[5]

La incidencia y tipo de NS depende de lo siguiente:

  • Diagnóstico del cáncer primario.
  • Tipo de tratamiento recibido.
  • Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferentes:

  • Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la quimioterapia.
  • NS sólidas relacionadas con la radiación.

Síndrome mielodisplásico y leucemia relacionados con el tratamiento

Se notificó el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda (t-SMD/LMA) relacionados con la terapia después del tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y los sarcomas, con una incidencia acumulada cercana a 2% 15 años después del tratamiento.[6-9]

Las características del t-SMD/LMA incluyen lo siguiente:[6,10,11]

  • Latencia corta (<10 años a partir del diagnóstico de cáncer primario). Riesgo de efecto meseta del t-SMD/LMA luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece elevado de forma significativa más allá de los 15 años a partir del diagnóstico primario (cociente de incidencia estandarizada [CIE], 3,5; IC 95%, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1.000 años-persona.[11]
  • Relación con los alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa ll.

t-SMD/LMA es un trastorno clonal que se caracteriza por cambios cromosómicos inconfundibles. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de t-SMD/LMA:[12]

  • Tipo relacionado con alquilantes: los alquilantes relacionados con el t-SMD/LMA incluyen la ciclofosfamida, la ifosfamida, la meclormetina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[13]

    El riesgo de t-SMD/LMA relacionado con un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[13]

  • Tipo relacionado con inhibidores de la topoisomerasa ll: los inhibidores de la topoisomerasa ll incluyen el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.

    La mayoría de las traslocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II perturban el valor crítico en la región del complejo génico entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el mixed lineage leukemia con un gen acompañante.[13] Un t-LMA relacionado con un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con traslocaciones equilibradas que comprometen bandas del cromosoma 11q23 o 21q22.[14]

Neoplasias sólidas relacionadas con el tratamiento

Las NS sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80% de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólido continúa aumentando conforme aumenta el seguimiento. El riesgo de NS sólido es más alto cuando se presenta lo siguiente:[2]

  • Exposición a la radiación a una edad temprana.
  • Dosis total de radiación.
  • Mayor período de seguimiento después de la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un espectro neoplásico que oscila entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM, meningiomas) a neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama, glioblastomas).[2,8,15-18]

Las NS en los sobrevivientes de cáncer infantil por lo general comprometen los siguientes órganos:[2,6,8,16,19]

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[2,6,15]

Los NS benignos y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, también se han observado, con un aumento de la prevalencia en sobrevivientes los cuales fueron tratados con radioterapia por un cáncer en la niñez.[2,16,17]

Además, de la exposición a la radiación, la exposición a ciertas sustancias cancerígenas puede causar NS sólidos. En los receptores de un trasplante de células hematopoyéticas acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos parece ser similar, independientemente de la exposición a la radiación. En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el condicionamiento con Bu-Cy sin irradiación total del cuerpo (ITC) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general. La enfermedad de injerto contra huésped aumentó el riesgo de NS, sobre todo en aquellas que comprometen la cavidad oral.[20]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas son las siguientes:[21]

  • Cáncer de mama: el cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento luego de un LH, por lo general debido a dosis altas de radiación dirigidas al tórax que se usan en el tratamiento del LH (CIE o cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[6,22] Entre las sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:
    • Se ha informado de un exceso del riesgo entre las sobrevivientes de LH tratadas con dosis altas de radiación con un volumen de imagen extendido a los 30 años de edad o menos.[23] Los datos emergentes indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación hacia el campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[24]
    • Para las pacientes de LH tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama se acerca a 20% hacia los 45 años de edad.[6]
    • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años, y el riesgo de un cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[25]

    En un estudio con base en la población, se notificó que el cáncer de mama inducido por la radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se observó por un aumento doble del cáncer de mama con receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo en sobrevivientes de LH a los 15 años en comparación con mujeres con cáncer de mama esporádico.[26] Este hallazgo contradice otros estudios de casos y controles más pequeños realizados en hospitales sobre cáncer de mama en sobrevivientes de LH en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos, tampoco se mostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[27-29]

    El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica mayor o igual a 5 Gy (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionaron con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[30,31]

    La mayoría de los datos que describen el riesgo del cáncer de mama relacionado con la radiación se basan en pacientes tratadas por LH con dosis que oscilan entre 15 y 50 Gy. Las dosis de radiación más bajas que se usan para tratar el cáncer metastásico en los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms, sarcoma) que exponen los tejidos de la mama también parecen aumentar el riesgo de cáncer de mama. En 116 niñas de la cohorte del CCSS tratadas con 2 a 20 Gy dirigidos a los pulmones (mediana 14 Gy), la RIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95%, 27,1–70,1).[32] En un informe de 2.492 mujeres participantes en los National Wilms Tumor Studies 1 a 4 (1969–1995), 16 de 369 que recibieron irradiación dirigida al pecho por un tumor de Wilms metastásico presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8% [IC 95%, 1,3–7,41]). La CIE de 27,6 (IC 95%, 16,1–44,2) se basó en 5.010 años-persona de seguimiento. De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigidas al pecho fueron de menos de 12 Gy en 4%, 12 Gy en 64%, 13 a 15 Gy en 19% y superiores a 15 Gy en 13% de las pacientes. Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al pecho o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).[33]

    Aunque las pruebas disponibles actualmente son insuficientes para mostrar un beneficio en la sobrevivencia desde que se inició la vigilancia de mujeres con cáncer de mama tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano pueden mejorar el pronóstico; en particular, para quienes pueden disponer de opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

  • Cáncer de tiroides: el cáncer de la tiroidea se observa después de lo siguiente:[2,6,34]
    • Radioterapia dirigida al cuello por LH, LLA y tumores cerebrales.
    • Yodo 131 metayodobenzilguanidina (131I-mIBG) para el tratamiento de un neuroblastoma.
    • ITC en el caso de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

    Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides es 18 veces más alto que el de la población general;[35] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[36,37]

    • Sexo femenino.
    • Menor edad en el momento de la exposición.
    • Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
    • Dosis de radiación. Hasta 29 Gy, se observa una relación lineal de la respuesta a la dosis entre la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides, con una disminución de la oportunidad relativa (OR) cuando se administran dosis más altas, especialmente en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que proporciona pruebas de un efecto citocida.[36,38]
  • Tumores del SNC: los tumores del cerebro se forman luego de la irradiación craneal para tumores con características histológicas diferenciadas [16] o por el manejo de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[7,39] Los CIE notificados en los estudios de neoplasias de SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[40]

    El riesgo de tumores cerebrales subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[2,16]

    • El riesgo de meningioma después de la radiación no solo aumenta con la dosis de radiación, sino que aumenta con dosis más altas de metotrexato intratecal.[41]
    • También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son la consecuencia de procesos angiogénicos en contraste con una verdadera carcinogénesis.[42-44]

    Pese al aumento bien establecido del riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, la bibliografía actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios de los exámenes de detección de rutina de estas lesiones.[40]

  • Tumores óseos y de tejido blando: se notificó que el riesgo de tumores óseos subsiguientes es 133 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil que el de la población general, con un riesgo acumulado calculado a 20 años de 2,8%.[45] Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores óseos malignos tienen un riesgo particularmente mayor.[46]

    La radioterapia se vincula con una relación lineal entre dosis y efecto.[46,47] Después del ajuste por radioterapia, el tratamiento con alquilantes también se relacionó con el cáncer óseo, con un riesgo que aumenta con la acumulación de exposición a medicamentos.[46] Estos datos de estudios anteriores coinciden con los observados por los investigadores del CCSS y otros:

    • En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma de hueso o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[48]
    • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08% para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y de 0,5% para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.[48]
    • En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas, osteosarcomas en particular.[49-51]

    Los sarcomas de tejido blando pueden ser de varios subtipos histológicos, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos y otros tipos poco frecuentes. El CCSS informó sobre 105 casos y 422 controles apareados inscritos un estudio de casos y controles con 14.372 sobrevivientes de cáncer infantil.[52]

    • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en el momento de una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
    • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95%, 1,8–9,5), lo que mostró una relación lineal de reacción ante la dosis.
    • La exposición a antraciclinas se relacionó con un riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95%, 1,6–7,7), independientemente de la dosis de radiación.
  • Cáncer de piel:

    El cáncer de piel no melanomatoso (CPNM) es uno de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhibe una fuerte relación con la radioterapia.[53] En el CCSS se observó lo siguiente:

    • En comparación con los participantes que no recibieron radiación, los participantes en el CCSS tratados con radioterapia presentaron un aumento de riesgo de CPNM 6,3 veces más alto (IC 95%, 3,5–11,3).[54]
    • Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
    • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificó carcinoma de células basales subsiguiente. Los niños que recibieron 35 Gy o más al sitio de la piel presentaron un riesgo de cáncer de células basales de casi 40 veces más de presentar un cáncer de células basales (OR, 39,8; IC 95%, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia; los resultados fueron congruentes con la relación lineal dosis-respuesta, con un exceso de OR por GY de 1,09 Gy (IC 95%, 0,49–2,64).[54]

      Estos datos subrayan la importancia de aconsejar a los sobrevivientes sobre comportamientos de protección contra el sol para disminuir la exposición a la radiación ultravioleta que puede exacerbar este riesgo.[17]

    Se ha informado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica una población en riesgo alto de NS maligno invasivo.[3] Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3% (IC 95%, 13,0–27,6%) a los 15 años entre los sobrevivientes expuestos a la radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7% (IC 95%, 7,2%–14,2%) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

    El melanoma maligno también se notificó como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (total N = 151.575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años) se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100.000 sobrevivientes de cáncer infantil.[55]

    Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios incluyen los siguientes:[55]

    • Radioterapia.
    • Combinación de alquilantes y antimitóticos.

    Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de LH, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.[55]

    Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de aproximadamente 2,5 veces (CIE, 2,2; IC 95%, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años). La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años a partir del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55% (IC 95%, 0,37–0,73), y el exceso de riesgo absoluto fue 0,10 por 1.000 años-personas (IC 95%, 0,05–0,15). Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento, pronosticaron el riesgo de melanoma.[56]

  • Cáncer de pulmón: entre las cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón es una NS relativamente poco frecuente; la incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue de 0,1% (IC 95%, 0,0–0,2%).[2] Entre los adultos sobrevivientes de LH infantil se ha observado lo siguiente:[57]
    • Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación al pecho por LH. El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
    • El hábito de fumar se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un LH. El aumento del riesgo de cáncer de pulmón con el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).
  • Cáncer gastrointestinal (GI): hay pruebas emergentes de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas GI con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general.[6,58-60]

    El Late Effects Study Group notificó un aumento 63,9 veces más alto de cánceres gástricos y un aumento 36,4 veces más alto de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de LH infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[6]

    En un estudio británico y francés de casos y controles anidado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió con el tratamiento. También se observó lo siguiente:[58]

    • El riesgo de cáncer GI fue 9,7 más alto que los controles de la población.
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42%), el hígado (24%) y el estómago (19%).
    • Una relación dosis-respuesta fuerte a radiación relacionada, con una OR de 5,2 (IC 95%, 1,7–16,0) para dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95%, 2,6–35,2) para dosis de 30 Gy o más altas, en comparación con la respuesta a la dosis de los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
    • La quimioterapia sola y las modalidades de terapia combinada se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS GI (CIE, 9,1; IC 95%, 2,3–23,6; CIE = 29,0; IC 95%, 20,5–39,8).

    Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto para las NS GI entre sus participantes en el estudio que en la población general (IC 95%, 3,4–6,1) También informaron lo siguiente:[59]

    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39%), el recto o el ano (16%), el hígado (18%) y el estómago (13%).
    • La CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
    • La característica histológica de NS GI más prevalente fue el adenocarcinoma (56%).
    • El riesgo más alto para las NS GI se relacionó con radiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la irradiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
    • Las dosis altas de procarbazina de dosis alta (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y fármacos con platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron independientemente el riesgo de NS GI.

    Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95%, 6,6–17,0) comparados con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[60]

    • La incidencia del carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó abruptamente conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53% en la cohorte completa (N = 13.048) y 2,3 ± 0.83% para los sobrevivientes a 5 años.
    • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70% con cada aumento de 10Gy en la dosis de radiación y el aumento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
    • El tratamiento con quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.

    En conjunto, estos estudios sustentan la necesidad de dar inicio a una vigilancia del carcinoma colorrectal a una edad temprana en los sobrevivientes que reciben exposiciones de riesgo alto.[6,58-60]

  • Carcinoma renal: de acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, los investigadores del CCSS notificaron un exceso significativo de carcinoma renal subsiguiente entre 14.358 sobrevivientes a 5 años de la cohorte (CIE, 8,0; IC 95% 5,2–11,7) en comparación con la población general. El exceso absoluto de riesgo de 8,4 por 105 años-persona notificado indica que estos casos son relativamente poco frecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes:
    • Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95%, 38,4–175,2).[61] Se ha planteado la hipótesis que la radiación predispone al carcinoma renal en niños con neuroblastoma de riesgo alto.[62]
    • Aquellos tratados con radioterapia dirigida al riñón con 5 Gy o más (RR, 3,8; 95% CI, 1,6–9,3).[61]
    • Aquellos tratados con quimioterapia con base en platino (RR, 3,5; IC 95%, 1,0–11,2).[61] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las traslocaciones Xp11,2 y fusiones del gen TFE3 e indican que la quimioterapia citotóxica puede contribuir a la carcinogénesis renal.[63,64]

    La predisposición genética subyacente también puede desempeñar una función porque se han observado casos poco frecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[61]

Neoplasias malignas subsiguientes y susceptibilidad genética

La bibliografía sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual que existe indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un mayor riesgo de cáncer, como la presencia del síndrome Li-Fraumeni. En estudios anteriores se mostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares de cáncer o, más aún, con síndrome Li-Fraumeni, tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[65,66]

El riesgo de NS posiblemente se podría modificar por mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome Li-Fraumeni).[66] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

En el Cuadro 1 se resume el espectro de neoplasias, genes afectados y modelo de herencia mendeliano de síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes hereditarios seleccionados de predisposición al cáncera
Síndrome Principales tipos de tumor Gen afectado Carácter de la herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[67]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colon Cáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago, cáncer de tiroides APC Dominante
Ataxia-telangiectasia Leucemia, linfoma ATM Recesivo
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Carcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de Wilms CDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de Bloom Leucemia, linfoma, cáncer de piel BLM Recesivo
Anemia de Diamond-Blackfan Cáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMD RPS19 y otros genes RP Dominante, espontáneob
Anemia de Fanconi Tumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosas FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesivo
Síndrome de poliposis juvenil Tumores gastrointestinales SMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni Carcinoma corticosuprarrenal, tumor cerebral, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando TP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 1 Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma paratiroideo, adenoma hipofisario MEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple 2 Carcinoma medular tiroideo, feocromocitoma RET Dominante
Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibroma, glioma de las vías ópticas, tumor de la vaina del nervio periférico NF1 Dominante
Neurofibromatosis tipo 2 Schwannoma vestibular NF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevo basocelular Carcinoma de células basales, meduloblastoma PTCH Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers Cánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas STK11 Dominante
Retinoblastoma Osteosarcoma, retinoblastoma RB1 Dominante
Esclerosis tuberosa Hamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renales TSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de von Hippel-Lindau Hemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y tumores de nervios centrales VHL Dominante
Síndrome de WAGR Gonadoblastoma, tumor de Wilms WT1 Dominante
Síndrome de tumor de Wilms Tumor de Wilms WT1 Dominante
Xeroderma pigmentoso Leucemia, melanoma XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesivo

Enzimas que metabolizan medicamentos y polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

La variabilidad interpersonal con respecto al riesgo de NS es más probable que se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetración baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos del medicamento o son responsables de la reparación del ácido desoxirribonucleico, (ADN). Las interacciones genéticas y ambientales pueden magnificar diferencias funcionales sutiles que resultan de las variaciones genéticas.

Enzimas que metabolizan medicamentos

El metabolismo de los genotóxicos se produce en dos fases.

  1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el ADN, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP).
  2. Función de las enzimas en fase ll (conjugación) para inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase ll incluyen la glutation S-transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa-1 (NQO1) y otras.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima en fase ll puede provocar daños en el ADN.

Polimorfismos de reparación del ácido desoxirribonucleico

Los mecanismos de reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) protegen las células somáticas de mutaciones en los genes supresores de tumores y los oncogenes que pueden conducir a la presentación y el avance del cáncer. La capacidad individual de reparación del ADN parece estar determinada genéticamente.[68] Varios genes de reparación de ADN contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del ADN.[68] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del ADN contra el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[69] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, y la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío.

Estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil han aportado pruebas irrefutables que vinculan exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children's Oncology Group [COG] Dutch Children's Oncology Group) usaron estas pruebas para formular directrices de práctica clínica sustentadas en consenso para aumentar la concienciación y estandarización de las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista médico.[70]

Todas las directrices para detectar el estado de salud de los sobrevivientes de cáncer infantil emplean un abordaje híbrido que se basa tanto en pruebas (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un panel de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[69,70]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque alto en cuanto a la supervivencia debido a factores predisponentes del paciente receptor o factores conductuales y terapéuticos.[69]

  • Exámenes de detección de la leucemia: el t-SMD/LMA habitualmente se manifiesta dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia de los antecedentes y el examen físico en busca de signos y síntomas de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
  • Exámenes de detección después de la exposición a la radiación: la mayor parte de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y, habitualmente, se manifiestan luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones para la detección incluyen un examen físico anual cuidadoso de la piel y los tejidos subyacentes en el campo de radiación.

    Los comentarios específicos para la detección de las NS más comunes relacionados con la detección son los siguientes:

    • Pruebas de detección del cáncer de piel de aparición temprana: el examen dermatológico anual se centra en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se debe asesorar a los sobrevivientes sobre lo siguiente:
      • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
      • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
      • Beneficios de la adhesión a comportamientos que protejan la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
    • Pruebas de detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido que el desenlace posterior al cáncer de mama está estrechamente vinculado al estadio en el momento del diagnóstico, la vigilancia cuidadosa que permite establecer un diagnóstico temprano puede conferir una ventaja para la sobrevivencia.[71] Varios grupos de cáncer pediátrico han asumido la recomendación de iniciar temprano la vigilancia temprana (antes de la detección para cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imaginología por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imaginología en mujeres jóvenes que recibieron irradiación dirigida al tórax.[72]

      La mamografía, que es la herramienta de detección más ampliamente aceptada para el cáncer de mama en la población general, puede no ser la herramienta de detección ideal por sí misma para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas; en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM.[73]

      Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación relacionados con la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que la dosis media dirigida a la mama que se calcula con los mamogramas contemporáneos de detección estándar de dos proyecciones es de aproximadamente 3,85 a 4,5 mGy.[74-76] Por tanto, 15 mamogramas adicionales de detección entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax a 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con el riesgo predisponente de 0,3% de exposición adicional a la radiación.

      Para mantener la participación de las mujeres jóvenes en la vigilancia sanitaria de las mamas, la COG Guideline recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron dosis de radiación de 20 Gy o más dirigida al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares:

      • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
      • Examen anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
      • Examen clínico de la mama cada seis meses con mamografía e IRM comenzando ocho años después de la radioterapia o hasta los 25 años de edad (lo que ocurra primero).

      El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama es de menor magnitud en comparación con aquellos que recibieron más de 20 Gy. El seguimiento de pacientes tratados con menos de 20 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina caso por caso luego de conversar con el proveedor en relación con los beneficios y riesgo o perjuicios del examen de detección. Si se toma la decisión de administrar el examen de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a más de 20 Gy.

    • Exámenes de detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 30 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluye una colonoscopía cada cinco años desde los 35 años de edad o después de 10 años de la radioterapia (lo que ocurra más tarde).
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Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Se notificó que la cardiopatía posterior a la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[1-5]

Las siguientes pruebas apoyan el exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura:

  • Entre más de 20.000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en América del Norte (en el Childhood Cancer Survivor Study [CCSS]) los participantes tratados entre 1970 y 1986 tuvieron un cociente de incidencia estandarizado de mortalidad cardíaca de 7,0 (intervalo de confianza [IC] 95%, 5,9–8,2) de mortalidad cardíaca, que se tradujo en un exceso de muertes de 0,36 por 1.000 años-persona.[1]
  • Se analizó la enfermedad circulatoria por todas las causas y la mortalidad cardíaca específica en 4.122 sobrevivientes a 5 años de centros seleccionados de Francia y el Reino Unido, con un promedio de seguimiento de 27 años. Es importante destacar que incluso las dosis de radiación de 5 a 14 Gy dirigidas al corazón se relacionaron con un aumento de riesgo de muerte cardíaca (riesgo relativo [RR], 12,5; P < 0,05).[3]
  • Se analizaron todas las causas de mortalidad cardiovasculares y cardíacas específicas en 4.122 sobrevivientes a 5 años de centros determinados en Francia e Inglaterra, con un seguimiento promedio de 27 años. Es importante que aún las dosis de radiación de 5 Gy a 14 Gy al corazón se relacionaron con un aumento del riesgo de muerte cardíaca (riesgo relativo [RR], 12,5; P < 0,05).[3]

Se notificó que, hacia los 45 años, la incidencia general acumulada de incidentes cardíacos que amenazan la vida o mortales es de aproximadamente 5% para coronariopatías e insuficiencia cardíaca por separado, y de 1 a 2% por trastornos valvulares o arritmias.[6] En comparación con los hermanos, los sobrevivientes a 5 años tuvieron un RR cercano, si no en exceso, de 10 veces de coronariopatías o enfermedad cerebrovascular.[7] La carga de enfermedad subclínica es probablemente mucho mayor.[8]

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

  • Miocardiopatía o insuficiencia cardíaca.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Cardiopatía pericárdica.
  • Valvulopatía.
  • Trastornos de conducción.
  • Enfermedad cerebrovascular.

En esta sección también se trata brevemente sobre la influencia de trastornos relacionados tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, vinculadas con estos efectos tardíos, pero no se analizan en detalle estos trastornos como consecuencia del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó un análisis amplio de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[5]

En general, ha habido una gran cantidad de estudios que abordaron el tema de los episodios cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil. Además de muchos estudios más pequeños que no se cubren aquí en detalle, la bibliografía incluye estudios grandes de cohortes hospitalarias,[3,6,8-11] de ensayos clínicos [12] o demográficas;[2,4] muchos de ellos con varias décadas de seguimiento. Sin embargo, incluso con décadas de seguimiento, la edad promedio de estas poblaciones todavía puede ser relativamente joven (en la mitad de la adultez o en la adultez temprana). Además, mientras que el riesgo de desenlaces episodios cardiovasculares graves puede ser muy alto en relación con la población general de la misma edad, el riesgo absoluto a menudo sigue siendo bajo; ello limita la fuerza de muchos estudios. Entre los estudios muy grandes con miles de sobrevivientes, la principal limitación ha sido la capacidad inadecuada para determinar clínicamente complicaciones cardiovasculares tardías, con una mayor dependencia en registros administrativos (por ejemplo, registros de defunción), o en autonotificaciones o informes de apoderados.

Si bien cada diseño de estudio tiene algunos sesgos inherentes, la bibliografía acumulada, con base en una combinación de desenlaces autonotificados, comprobación clínica y fuentes de datos administrativos, presenta una conclusión firme de que ciertas exposiciones relacionadas con el cáncer predisponen a los sobrevivientes a un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Aunque la investigación de los efectos tardíos suele ir a la zaga de los cambios en el tratamiento contemporáneo, muchas terapias vinculadas con los efectos tardíos cardiovasculares siguen siendo de uso común hoy en día.[13,14] La investigación en curso será importante para asegurar que las nuevas sustancias dirigidas que se están introduciendo actualmente no produzcan efectos cardiovasculares inesperados.[15]

Los resultados de estudios de cohorte seleccionados que describen la prevalencia de desenlaces cardiovasculares son los siguientes:

  • Investigadores austríacos y alemanes evaluaron la presentación de cardiopatías (mediante autonotificaciones del paciente acompañadas por un informe médico) en una cohorte de 1.132 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (LH) infantil controlados durante una mediana de 20 años. La incidencia acumulada de cardiopatías en 25 años aumentó con las dosis de radiación más altas dirigidas al mediastino: 3% (no irradiados), 5% (20 Gy), 6% (25 Gy), 10% (30 Gy) y 21% (36 Gy). Los defectos valvulares fueron los más comunes, seguidos de coronariopatías, miocardiopatías, alteraciones del ritmo cardíaco y anomalías pericárdicas.[16]
  • En una cohorte hospitalaria holandesa de 1362 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (mediana de edad alcanzada, 29,1 años; mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 22,2 años), la incidencia acumulada a 30 años de episodios cardíacos sintomáticos por causas específicas (insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, valvulopatía, arritmias o pericarditis) aumentó de modo significativo después del tratamiento con antraciclinas y radiación cardíaca (12,6%; IC 95%, 4,3–10,3), antraciclinas solas (7,3%; IC 95%, 3,8–10.7) y radiación cardíaca sola (4,0%; IC 95%, 0,5–7,4) en comparación con otros tratamientos. No parece haber una relación exponencial entre la dosis acumulada de antraciclina, la dosis de radiación cardíaca y el riesgo de un episodio cardíaco sintomático.[11]
  • En un informe de CCSS de más de 14.000 sobrevivientes a 5 años, se examinó en detalle la relación dosis-respuesta de la radioterapia y la quimioterapia (antraciclina) vinculada con la autonotificación (o la causa de muerte) debido a infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares. Las dosis de radiación cardíaca de 15 Gy o más se relacionaron con un riesgo sustancialmente mayor en comparación con el riesgo observado en los sobrevivientes no irradiados, mientras que las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más se relacionaron con un riesgo significativamente mayor de insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares, independiente de la exposición a la radiación. En general, la incidencia acumulada de los desenlaces cardíacos adversos continuó aumentando más de 30 años después del diagnóstico del cáncer original.[10]
  • En un estudio de seguimiento de CCSS, se mostró que la incidencia acumulada de estos episodios cardíacos graves siguió aumentando más allá de los 45 años de edad. Más aún, el riesgo de estos episodios se potenció (es decir, más allá de lo que cabría esperar por un modelo aditivo) por la presencia de trastornos simultáneos potencialmente modificables, tales como obesidad, dislipidemia, diabetes y, en particular, hipertensión. La hipertensión se relacionó de forma independiente con todos los desenlaces cardíacos graves (RR, 6 a 19 veces más), incluso después del ajuste por el uso de antraciclinas e irradiación dirigida al pecho.[6]
  • Con el uso de los datos bien comentados de cuatro cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil (CCSS y datos del National Wilms Tumor Study Group, Holanda y el St. Jude Children’s Research Hospital), se creó y validó una calculadora de riesgo de insuficiencia cardíaca con base en características demográficas y de tratamiento de fácil acceso, que puede proporcionar un cálculo clínico más individualizado riesgo de insuficiencia cardiaca para sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que recién completaron el tratamiento y hasta los 40 años de edad. Una limitación de esta calculadora es que, debido a la temprana edad de los participantes en el momento del pronóstico inicial (supervivencia a 5 años), no se podría incorporar información sobre los trastornos cardiovasculares convencionales como hipertensión, dislipidemia o diabetes.[17]

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular, antraciclinas y antraquinonas) junto con radioterapia, tanto solas o combinadas, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población (consultar la Figura 2).

Ampliar Cinco gráficos que muestran la incidencia marginal y por causa específica de episodios cardíacos en los sobrevivientes de cáncer infantil de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento.
Figura 2. (A, B) Marginal (Kaplan-Meier) y (C-E) por causa específica (riesgo competitivo) en sobrevivientes de cáncer infantil estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento. (A) Incidencia marginal acumulada para todos los EC, estratificada de acuerdo con la terapia de potencial cardiotóxico (CTX) o sin terapia CTX, rango logarítmico P < 0,001. (B) Incidencia marginal acumulada de todos los EC, estratificada de acuerdo con diferentes terapias CTX, rango logarítmico P < 0,001. (C) Incidencia acumulada por causa específica de insuficiencia cardíaca congestiva, estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento, rango logarítmico P < 0,001. (D) Incidencia acumulada por causa específica de isquemia cardíaca, estratificada de acuerdo con irradiación cardíaca (RTX) o sin RTX, rango logarítmico P = 0,01. (E) Incidencia acumulada por causa específica de valvulopatía, estratificada de acuerdo con RTX o sin RTX, rango logarítmico P < 0,001. Las áreas sombreadas con colores se refieren a IC 95%. Ant, antraciclina. Helena J. van der Pal, Elvira C. van Dalen, Evelien van Delden, Irma W. van Dijk, Wouter E. Kok, Ronald B. Geskus, Elske Sieswerda, Foppe Oldenburger, Caro C. Koning, Flora E. van Leeuwen, Huib N. Caron, Leontien C. Kremer, High Risk of Symptomatic Cardiac Events in Childhood Cancer Survivors, Journal of Clinical Oncology, volume 30, issue 13, pages 1429-1437. Reproducido con permiso. © (2012) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. “Los autores, editores y ASCO no se hacen responsables de errores u omisiones en la traducción.”

Antraciclinas y sustancias relacionadas

Las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) son conocidas por dañar directamente los cardiomiocitos por la formación de especies reactivas de oxígeno y la inducción de apoptosis mitocondrial.[5,18] Los desenlaces posteriores a la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso adelgazamiento de la pared, lo que conduce a la sobrecarga ventricular y la remodelación patológica que, con el tiempo, conduce a la disfunción e insuficiencia cardíaca clínica permanente.[19-22]

Los factores de riesgo de la miocardiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[23]

  • Dosis acumuladas; en particular, dosis mayores de 250 a to 300 mg/m2.
  • Edad temprana en el momento de la exposición; en particular, niños menores de 5 años.
  • Aumento del tiempo de exposición.

Entre estos factores, la dosis acumulada parece ser el más importante (consultar la figura ). Si bien no es completamente exacto si hay un umbral de dosis verdaderamente inocuo, las dosis que exceden 250 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de miocardiopatía, con incidencias acumuladas superiores a 5% después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que llegan o sobrepasan una incidencia acumulada de 10% a los 40 años de edad.[9,10,17,20,22] La radiación simultánea dirigida al pecho o el corazón aumenta aún más el riesgo de miocardiopatía,[11,17] así como lo hace la presencia de otros rasgos metabólicos como la hipertensión.[6,24] Aunque la presentación clínica de insuficiencia cardíaca puede aparecer en el término de pocos años después de la exposición a antraciclinas, la manifestación clínica puede no aparecer por décadas, incluso en aquellos que recibieron dosis muy altas.

Ampliar El gráfico muestra el riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina.
Figura 3. Riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina.[9] Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Reproducido de European Journal of Cancer, Volume 42, Elvira C. van Dalen, Helena J.H. van der Pal, Wouter E.M. Kok, Huib N. Caron, Leontien C.M. Kremer, Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: A long-term follow-up study, Páginas 3191-3198, Derechos de autor (2006), con permiso de Elsevier.

Equivalencia de las dosis de antraciclinas

Todavía no es claro cuál es la mejor forma de administrar juntas dosis de diferentes antraciclinas. Se han utilizado una variedad de fórmulas de equivalencia (en relación con la doxorrubicina); sin embargo, ellas se basan en gran medida en una equivalencia de efectos tóxicos hematológicos, que pueden no ser necesariamente los mismos que para los efectos tóxicos cardíacos.[17,25,26] La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales generalmente consideraron a la daunorrubicina equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque también se propusieron tasas importantes más bajas.[27] Otras sustancias, como idarrubicina, epirrubicina y mitoxantrona (una antraquinona) se diseñaron para reducir la toxicidad cardiaca manteniendo un efecto antitumoral similar, aunque los datos que apoyan esto se limitan principalmente a pacientes adultos de cáncer.[28] Del mismo modo, los datos sobre si las formulaciones de liposomas de antraciclinas reducen la toxicidad cardíaca en los niños también son limitados.[28]

Cardioprotección contra los efectos tóxicos de las antraciclinas

Además de las sustancias y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas, se han explorado otras estrategias de cardioprotección como las siguientes:[23]

  • Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de la infusión se ha relacionado con una disminución de insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[29,30]
  • Administración simultánea de cardioprotectores. Se ha probado una variedad de sustancias como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas del calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguna mostró ser beneficiosa de modo definitivo y no se consideran para la atención estándar.[31,32] Hay más datos para dexrazoxano como cardioprotector, pero una vez más, sobre todo para pacientes adultos de cáncer; la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos lo aprobó para mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que se pueden beneficiar de más terapia con antraciclinas.[31] Los datos de niños muestra que el dexrazoxano puede mejorar algunos marcadores indirectos de toxicidad cardíaca.[33,34]

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan directamente los cardiomiocitos, la radioterapia torácica afecta principalmente la vasculatura fina de los órganos afectados.[5] Entre los efectos cardíacos de la radioterapia específicamente dirigida al corazón se incluyen los siguientes:

  • Pericarditis diferida, que se puede presentar abruptamente o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Miocardiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se puede presentar incluso sin exposición a antraciclinas.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Lesiones funcionales en las válvulas, a menudo en las aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos tóxicos cardíacos se relacionan con la dosis de radiación total, el tamaño de la fracción individual de radiación y el volumen expuesto del corazón. En varios estudios se mostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy.[3,10,11,16,35,36] Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores a 10% después de 20 a 30 años de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía. Sin embargo, incluso dosis tan bajas como de 5 Gy se relacionaron con un aumento de riesgo de mortalidad cardíaca y morbilidad cardíaca grave, posiblemente con una relación exponencial con la dosis.[3,11] De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos puede tomar años y hasta décadas. Por último, los pacientes que fueron expuestos tanto a radioterapia que afecta el sistema cardiovascular como a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[6,11]

Ampliar Cuatro diagramas muestran la incidencia cumulativa de los trastornos cardíacos entre los supervivientes de cáncer infantil mediante dosis de radiación cardíaca promedio. El primer diagrama muestra la incidencia cumulativa  (%) de la insuficiencia cardíaca congestiva durante el tiempo transcurrido desde el diagnóstico (años) por 5  niveles de radiación: ausencia de radiación cardíaca, menos de  500 cGy de radiación cardíaca, 500 a menos de 1500 cGy  de radiación cardíaca, 1500 a menos de 3500 cGy de radiación cardíaca y ≥3500 cGy de radiación cardíaca. El segundo, tercero y cuarto diagrama muestran la incidencia con el tiempo para el infarto al miocardio, enfermedad pericárdica y enfermedad valvular, con los mismos niveles de dosis de radiación.
Figura 4. Incidencia cumulativa de los tratornos cardíacos entre niños supervivientes de cáncer mediante dosis de radiación cardíaca promedio.[10]BMJ 2009; 339:b4606. © 2009 by British Medical Journal Publishing Group.

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío para los sobrevivientes. Mientras los sobrevivientes de tumores cerebrales presentaron tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a radiación craneal (≥18 Gy) y radiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen mayor riesgo.[37-39] En los sobrevivientes de linfoma que sólo recibieron la terapia dirigida al pecho o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular es la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[38]

Del mismo modo que con los desenlaces cardíacos, el riesgo aumenta con la dosis acumulada recibida. En un estudio (N = 325), se notificó que el peligro de derrame cerebral aumento en 5% (cociente de riesgos instantáneo [CRI], 1,05; IC 95%, 1,01–1,09; P = 0,02), con cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada de 2% para el primer derrame cerebral después de 5 años y de 4% después de 10 años.[40] Los sobrevivientes que sufrieron un derrame cerebral tenían tuvieron entonces un riesgo significativo mayor de experimentar recidivas de derrames cerebrales.

Los resultados de estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular o vasculopatía en sobrevivientes de cáncer infantil son los siguientes:

  • En un estudio multicéntrico retrospectivo realizado en Holanda con 2.201 sobrevivientes de LH a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25% de edad pediátrica) a los que se les realizó seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares [ACV] y ataques isquémicos transitorios [AIT]. La mayoría de los episodios isquémicos fueron de aterosclerosis en una arteria grande (36%) o embolia cardíaca (24%). La incidencia acumulada de ACV o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue de 7%. La razón de incidencia estandarizada (RIE) para ACV fue 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de RIE parecieron ser mayores entre los sobrevivientes de cáncer infantil, con RIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT. La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI = 2,5; IC 95%, 1,1–5,6) versus la no administración de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo. Por último, la hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.[38]
  • Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al cerebro y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo entre 4.227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años). Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 17,8 (IC 95%, 4,4–73) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.[39]
  • En un estudio retrospectivo de cohorte con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o radiación cervical, se determinó que la radiación craneal expuso a los sobrevivientes de cáncer infantil a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes. La incidencia acumulada de un primer accidente cerebrovascular fue de 4% (IC 95%, 2,0–8,4) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5% (CRI, 1,05, IC 95%, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación. La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38% (IC 95%, 17–69) a los 5 años y de 59% (IC 95%, 27–92) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.[40]

Afecciones cardiovasculares habituales

Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que pueden influir directa o indirectamente en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[5] Estas afecciones siguen siendo importantes para los sobrevivientes de cáncer, como lo son para la población general, ya que son factores de riesgo independientes de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[6,38,41,42] Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben controlar cuidadosamente para detectar estas afecciones porque ellas representan porque representan objetivos de intervención que se pueden modificar. Esto incluye estar atento a afecciones relacionadas, tales como obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo, deficiencia de la hormona de crecimiento), que pueden ser más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil: si estas afecciones no se tratan o controlan, se pueden vincular a un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8,43]

Otros factores de riesgo

En algunos estudios, aunque no en todos, se indica que el sexo femenino se puede vincular con un riesgo mayor de miocardiopatía relacionada con las antraciclinas.[5] Además, hay pruebas emergentes de que los factores genéticos, como los polimorfismo de un solo nucleótido en los genes que regulan el metabolismo y la distribución, podrían explicar la heterogeneidad de la susceptibilidad a lesiones cardíacas mediadas por antraciclinas.[44-46] Sin embargo, estos hallazgos genéticos necesitan más validación antes de incorporarse en cualquier algoritmo de exámenes clínicos de detección.[47]

Conocimientos insuficientes

Si bien gran parte del conocimiento adquirido en los últimos 20 años para comprender mejor la carga y los factores de riesgo a largo plazo de las cardiopatías en los sobrevivientes de cáncer infantil, aún se necesitas investigar muchas áreas como las siguientes:

  • La radiación puede tener efectos tanto directos como indirectos en el endotelio vascular, lo que contribuye al daño vascular más allá del campo primario de radiación.[48]
  • Todavía quedan por determinar los efectos a largo plazo de las dosis bajas de radiación, en particular a la luz las de tecnologías más nuevas que permiten que los radioncólogos reduzcan la dosis dirigida a órganos importantes situados fuera del campo tumoral.[49]
  • Todavía no están claros los efectos a largo plazo de los antineoplásicos más nuevos que se dirigen a objetivos moleculares, aunque se sabe que algunos de ellos producen efectos tóxicos cardíacos en el corto plazo.[15]
  • Es necesario estudiar más la eficacia de las estrategias de protección en los niños, incluso el uso de formulaciones alternativas de antraciclinas que parecen promisorias para los adultos.[23]

Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

Hay una variedad de grupos nacionales, como el Children’s Oncology Group (COG) patrocinados por los Institutos Nacionales de Salud (consultar el Cuadro 2) que publicaron recomendaciones sobre los exámenes de detección y la vigilancia de los efectos tardíos cardiovasculares y otros para los sobrevivientes de cáncer infantil.[50-54] En este momento se está realizando un esfuerzo para armonizar algunas de estas directrices.[55] Los grupos de oncólogos profesionales y nacionales formularon recomendaciones relacionadas con el control de la toxicidad cardíaca.[56] Por el momento, no hay pruebas claras (al menos hasta los 50 años de edad o 30 a 40 años después del tratamiento) de que haya una meseta en el riesgo que se produce después de cierto tiempo para los sobrevivientes expuestos a tratamientos de cáncer relacionados con efectos tardíos cardiovasculares.[3,4,10,11,37,57] Por lo tanto, se recomienda algún tipo de vigilancia de por vida, incluso si la relación entre el costo y la eficacias de ciertas estrategias de detección sigan siendo poco claras.[58,59]

No obstante, en una cantidad cada vez mayor de bibliografía se está comenzando a establecer el rendimiento de estos estudios de detección; ello ayudará a guiar la formulación de directrices futuras.[8,60] Por ejemplo, en estos estudios, se encontraron pruebas de miocardiopatía en los sobrevivientes adultos en edad de cáncer infantil con base en que se encuentran cambios ecocardiográficos en aproximadamente 6% de los sobrevivientes en riesgo. En general, en una cohorte de más de 1.000 sobrevivientes (mediana de edad, 32 años), casi 60% de los sobrevivientes en riesgo sometidos a detección se identificó alguna anomalía cardiaca clínicamente comprobada.[8]

También se debe asesorar a los sobrevivientes sobre los beneficios cardiovasculares de los siguientes factores:

  • Mantenimiento de un peso saludable.
  • Adherencia a un régimen alimentario saludable para el corazón.
  • Participación regular en actividades físicas.
  • Abstención de fumar.

Los sobrevivientes deben obtener una autorización médica antes de participar en programas de ejercicios extremos. Dada la creciente evidencia de que las enfermedades cardiovasculares convencionales, como hipertensión, dislipidemia y diabetes, aumentan sustancialmente el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves entre los sobrevivientes, los médicos deben considerar cuidadosamente los valores de referencia y los exámenes de detección de seguimiento, así como el tratamiento de estas afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular.[6,38,41,42]

Además de poner a disposición del público un conjunto completo de directrices, el COG también ha elaborado una serie de folletos sobre temas cardiovasculares y relacionados, que incluyen las posibles elecciones de modos de vida y que están redactados para un público no especializado, también disponibles en el mismo sitio de Internet.

Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovascularesa,b
Terapia predisponente Posibles efectos cardiovasculares Evaluación del estado de salud
aLas directrices del Children's Oncology Group (COG) también se refieren a otras afecciones que pueden afectar el riesgo cardiovascular, como obesidad y diabetes mellitus o deterioro del metabolismo de la glucosa.
bAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier antraciclinas o radiación dirigida al corazón Toxicidad cardíaca (arritmia, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica, valvulopatía, cardiopatía isquémica) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Electrocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo
Ecocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo, repetido periódicamente con base en exposiciones previas y otros factores de riesgo
Radiación dirigida al área (≥40 Gy) Arteriopatía carotídea o subclavia Antecedentes médicos y examen físico anuales; considerar una ecografía Doppler 10 años después de la exposición
Radiación dirigida al cerebro o el cráneo (≥18 Gy) Enfermedad cerebrovascular (cavernomas, Moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva, derrame cerebral) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Irradiación total del cuerpo Dislipidemia Lipidograma en ayunas cada dos años
Exposición a metales pesados (carboplatino, cisplatino), ifosfamida y metotrexato; radiación dirigida a los riñones; trasplante de células madre hematopoyéticas; nefrectomía Hipertensión (como consecuencia de toxicidad renal) Toma de presión sanguínea y urianálisis anuales; estudios de laboratorio del funcionamiento renal al principio del seguimiento a largo plazo
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Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen terapias dirigidas al sistema nervioso central (SNC). Si bien hay considerables pruebas publicadas sobre este desenlace, su calidad es a menudo limitada por el tamaño pequeño de la muestra, la selección de la cohorte y el sesgo de participación, evaluaciones transversales versus evaluaciones prospectivas y variabilidad en el tiempo de evaluación de las exposiciones del tratamiento. Entre las terapias dirigidas al SNC, se incluyen las siguientes:

  • Radioterapia craneal.
  • Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
  • Quimioterapia intratecal.

Los niños con tumores cerebrales o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resultarán afectados. Los factores de riesgo de efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[1-6]

  • Sexo femenino.
  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Localización del tumor.
  • Dosis más altas de radiación craneal.
  • Tratamiento conjunto con radioterapia craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal).
  • Posición socioeconómica más baja.

Cabe señalar que los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC pueden diferir de los trastornos de desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores cerebrales parece diferir del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad significativas, pero tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[7,8]

Los estudios de neuroimaginología de sobrevivientes de LLA que recibieron irradiación y aquellos que no la recibieron exhiben una variedad de anomalías del SNC, como leucoencefalopatía, lagunas cerebrales, atrofia cerebral y calcificaciones distróficas (microangiopatía mineralizante). Entre estas, las anomalías en la integridad y el volumen de la sustancia blanca cerebral se correlacionaron con los desenlaces neurocognitivos.[9-12]

También se observaron cavernomas en sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal. Se ha especulado que son el resultado procesos angiogénicos en oposición a la tumorogénesis.[13]

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de tumores cerebrales

Las tasas de supervivencia han aumentado en las últimas décadas en los niños con tumores cerebrales; sin embargo, los efectos cognitivos a largo plazo causados por su enfermedad y los tratamientos administrados son causa de una morbilidad bien establecida en este grupo de sobrevivientes. En los niños y los adolescentes sobrevivientes de tumores cerebrales, los factores de riesgo de los efectos neurocognitivos adversos son los siguientes:

  • Radioterapia dirigida al cráneo. Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo; en particular, en los niños más pequeños.[14] Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta: los pacientes que reciben dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[15]
  • Sitio del tumor.[14]
  • Hidrocefalia por derivación.[14,16,17]
  • Mutismo cerebeloso posquirúrgico.[18]
  • Dificultades auditivas.[16]
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular.[19]

El efecto negativo del tratamiento con radiación se ha caracterizado por cambios en los puntajes del coeficiente intelectual (CI), en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico; la disminución continúa 5 a 10 años después, aunque se sabe menos sobre la posible estabilización o mayor disminución de los puntajes de CI varias décadas después del diagnóstico.[20-22] La disminución de los puntajes de CI con el paso del tiempo suele reflejar la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, más que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[15] Los niños afectados también pueden presentar déficits en otras áreas cognitivas, como dificultades académicas (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptivas.[21,23,24]

Estos cambios en el funcionamiento cognitivo se pueden explicar, en parte, por la reducción del volumen de la sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de sus vías evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[25-27] En efecto, la reducción de la integridad de la sustancia blanca se relacionó directamente con una velocidad de procesamiento cognitivo más lenta en los sobrevivientes de tumores cerebrales,[28] mientras que un mayor volumen de esta sustancia se relacionó con mejor memoria de trabajo, sobre todo en las mujeres.[27] Cabe señalar que los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más específicos parecen reducir la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[17,29]

Los estudios de cohortes longitudinales proporcionaron una comprensión clara sobre la trayectoria y los factores pronósticos de deterioro cognitivo entre los sobrevivientes de tumores del SNC. Los siguientes son los resultados de estudios de cohortes representativos:

  • En un informe del St. Jude Children’s Research Hospital, se observó deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radiación craneal conformada en 78 niños menores de 20 años (media, 9,7 años) diagnosticados con glioma de grado bajo (ver la Figura 5). La edad en el momento de la irradiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo: se calculó que los niños menores de 5 años exhibieron el mayor deterioro cognitivo.[30]

    AmpliarEfectos tardios
    Figura 5. Puntajes de coeficientes intelectuales (CI) modelados por edad después de la administración de radioterapia conformada (RTC) por glioma infantil de grado bajo. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la RTC.[30] Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volumen 27, número 22, páginas 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

  • En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o 36 a 39,6 Gy de radiación craneal espinal (con una dosis conformada de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), los puntajes de velocidad de procesamiento se deterioraron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en relación con la atención y la memoria. Las dosis más altas de radiación y la edad más temprana en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad más lenta de procesamiento con el tiempo.[31] Los estudios de memoria funcional y logro académico de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (St. Jude SJMB03 [NCT00085202]) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico,[32,33] aunque en ambos estudios, el síndrome de fosa posterior, la dosis más alta de radiación craneal y una menor edad en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más deficiente con el tiempo. Además, la pérdida importante de audición se relacionó con deterioro intelectual y académico con el paso del tiempo.[33]

Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y posiblemente empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre la función neurocognitiva a muy largo plazo en sobrevivientes de tumores del SNC.

  • De los sobrevivientes adultos que participaron en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5.937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[4] Por otra parte, una gran proporción de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con irradiación craneal notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3%), y de memoria (14,3–37,4%), con diferencias observadas por el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[34]

Las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento pueden tener un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores cerebrales.

  • En la niñez y la adolescencia, los déficits neurocognitivos se relacionaron con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de destrezas sociales.[35,36]
  • Es más probable que los sobrevivientes de tumores del SNC necesiten recibir servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[37]
  • Es menos probable que los sobrevivientes adultos de tumores del SNC vivan de modo independiente, se casen y se gradúen de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[37-39]

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda

El aumento de las tasas de curación de los niños con LLA en las últimas décadas aumentó el grado de atención prestado a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen tasas altas de supervivencia. A fin de reducir al máximo el riesgo de secuelas tardías, los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de recaída. Se reserva la irradiación craneal para menos de 20% de los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.[40]

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneo de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radioterapia y dosis altas de quimioterapia; lo que dificulta diferenciar el efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, se dispone cada vez más de datos de resultados sobre el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola.

Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal

En los sobrevivientes de LLA, la radiación craneal puede producir secuelas neurológicas radiográficas y clínicas tardías. La leucoencefalopatía clínica, caracterizada por espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesis y convulsiones, no es frecuente después del tratamiento contemporáneo de la LLA. Por el contrario, la neuroimágenes suelen mostrar anomalías en la sustancia blanca de sobrevivientes tratados con irradiación craneal o dosis altas de metotrexato. Se notificó leucoencefalopatía radiográfica en hasta 80% de los niños a los que se les administraron algunos regímenes de tratamiento. Se informó que las dosis más altas y los ciclos más numerosos de metotrexato intravenoso aumentan el riesgo de leucoencefalopatía.[9] En muchos pacientes, las anomalías en la sustancia blanca son transitorias y su prevalencia, alcance e intensidad disminuyen con el mayor tiempo trascurrido después de completado el tratamiento.[9] La leucoencefalopatía produce volúmenes reducidos de sustancia blanca que se correlacionaron con deficiencias cognitivas. Aunque estas anomalías son leves en los pacientes irradiados(disminución general del CI de aproximadamente 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana pueden tener dificultades significativas para el aprendizaje.[41,42] Hay informes sobre déficits de funcionamiento neuropsicológico, como integración visión-motricidad, velocidad de procesamiento, atención y memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[41,43,44] Las niñas y los niños tratados a edades más tempranas son más vulnerables a la radiación craneal.[45] El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución del funcionamiento cognitivo en la medida en que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de radioterapia.[45]

Leucemia linfoblástica aguda y quimioterapia sola para el tratamiento del sistema nervioso central

Debido a su capacidad de penetración en el SNC, se utilizó el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos para la leucemia del SNC de dosis bajas y altas. El metotrexato sistémico en dosis altas y combinado con radioterapia o sin esta puede conducir a una leucoencefalopatía que es poco frecuente, pero está bien descrita, que se ha relacionado con deterioro neurocognitivo.[9] Cuando los desenlaces neurocognitivos posteriores a los regímenes de radioterapia y quimioterapia sola se comparan directamente, las pruebas indican un mejor resultado para aquellos tratados con quimioterapia sola, aunque en algunos estudios no se observa una diferencia significativa.[46,47]

En comparación con la irradiación craneal, la quimioterapia sola dirigida al SNC produce déficits neurocognitivos que comprometen los procesos de atención, la rapidez de procesamiento de la información, la memoria, la comprensión verbal, las destrezas visuales-espaciales , el funcionamiento visual-motriz y el funcionamiento ejecutivo; se suele preservar el funcionamiento intelectual general.[43,46,48,49] Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los resultados neurocognitivos a largo plazo que den cuenta de datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[49] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA parecen ubicarse generalmente en el promedio de lectura y ortografía, con un déficit que afecta principalmente el desempeño en aritmética.[46,50,51] Los factores de riesgo de un resultado neurocognitivo adverso después de quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[52,53]

En los estudios de funcionamiento neurocognitivo de cohortes de sobrevivientes de cáncer en la niñez se observó lo siguiente:

  • En el ensayo del St. Jude, Total XV (NCT00137111), en el que se omitió la irradiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes realizada en la semana 120 reveló un riesgo más alto de funcionamiento por debajo del promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las destrezas académicas o la memoria. El riesgo de déficit cognitivo se correlaciona con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad en el momento del diagnóstico ni el sexo. Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento longitudinal para describir mejor la prevalencia y la magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[54]
  • En un estudio prospectivo grande (N = 555) sobre resultados neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, asignados al azar a un tratamiento dirigido al SNC según el grupo de riesgo (riesgo bajo: metotrexato intratecal vs. metotrexato de dosis altas; riesgo alto: metotrexato de dosis altas vs. 24 Gy de radioterapia craneal), se observó una reducción importante en los puntajes de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, independientemente del tratamiento administrado al SNC. Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI menores de 80 a los 3 años posteriores al tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, independientemente del tratamiento asignado; esto indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.[55]
  • Se han observado déficits cognitivos persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de logros educativos y con desempleo.[11,42,45] De acuerdo con los resultados de las pruebas neurocognitivas y los desenlaces notificados por los pacientes en más de 500 adultos sobrevivientes de LLA infantil 26 años después del diagnóstico, los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en la mayoría de los dominios neurocognitivo y de comportamiento. El deterioro fue frecuente en los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y en aquellos tratados con quimioterapia sola. El deterioro de las habilidades de la función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó progresivamente en relación con una edad más joven en el momento de administración de la radiación craneal y dependió de la dosis; la función neurocognitiva se relacionó con los resultados funcionales en la edad adulta, incluso la graduación universitaria y el empleo a tiempo completo. Se recomienda el control continuo realizado por profesionales de la salud para identificar los problemas neurocognitivos que puedan surgir con el tiempo.[42]
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con esteroides

El tipo de esteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la LLA puede afectar el funcionamiento cognitivo. En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo (media de seguimiento, 9,8 años) realizadas a 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que habían recibido dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en los puntajes medios del rendimiento neurocognitivo y académico.[56] En contraste, en un estudio de 567 sobrevivientes adultos de leucemia infantil (media de edad, 33 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años), la exposición a la dexametasona se relacionó con un mayor riesgo de déficit de atención (riesgo relativo [RR], 2,12; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,11–4,03) y del funcionamiento ejecutivo (RR, 2,42; IC 95%, 1,20–4,91), independientemente de la exposición al metotrexato. La hidrocortisona intratecal también aumentó el riesgo de problemas de atención (RR, 1,24; IC 95%, 1,05–1,46).[42]

Otros cánceres

Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles que no eran del SNC (n = 5.937, incluso LLA), entre 13 y 21% de los sobrevivientes notificó un deterioro de la eficiencia para las tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue aproximadamente 50% más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos. Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[44]

Trasplante de células madre

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. Ellas son las siguientes:

  • En un informe del St. Jude Children's Research Hospital en el que se trató a 268 pacientes con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías. Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron irradiación total del cuerpo y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las el funcionamiento premórbido, en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.[57]
  • En una serie de 38 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros importantes en las destrezas motrices visuales y los puntajes de memoria en el primer año posterior al trasplante. A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes de desarrollo motriz visual y de memoria, pero se hicieron evidentes nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo. A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo. El mayor deterioro del funcionamiento neurocognitivo se presentó en pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.[58]

Se cree que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos después de un trasplante de células madre se relacionan con el daño de la sustancia blanca del cerebro. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, el desempeño en las mediciones neurocognitivas generalmente relacionadas con la sustancia blanca se compararon con el desempeño en las mediciones que se pensó que estaban correlacionadas con la función de la sustancia gris. Los puntajes de sustancia blanca compuesta fueron significativamente más bajos que los de sustancia gris compuesta; esto respalda la creencia de que el daño a la sustancia blanca contribuye a los efectos tardíos neurocognitivos en esta población.[59]

Secuelas neurológicas

El riesgo de complicaciones neurológicas puede estar predispuesto por lo siguiente:

  • Localización del tumor.
  • Neurocirugía.
  • Radioterapia craneal.
  • Sustancias quimioterapéuticas neurotóxicas específicas.

En los niños con tumores en el SNC, el efecto de la masa, la infiltración del tumor y el aumento de la presión intracraneal pueden producir déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares. En numerosos informes se describen anomalías en la integridad y el funcionamiento del SNC, pero tales estudios son típicamente limitados por el tamaño pequeño de la muestra, la selección de la cohorte y el sesgo de participación, la determinación transversal de los resultados y el período variable de tiempo de evaluación desde las exposiciones al tratamiento. En contraste, en relativamente pocos estudios se determinan de modo integral o sistemático los desenlaces relacionados con el funcionamiento del sistema nervioso periférico.

Las complicaciones neurológicas que se pueden presentar en sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:

  • Leucoencefalopatía. Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la irradiación craneal y la administración sistémica de metotrexato de dosis altas. Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a presentar volúmenes reducidos de sustancia blanca relacionados con leucoencefalopatía.[10-12,43] Los cambios en la sustancia blanca pueden ir acompañados por otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas cerebrales y atrofia cerebral.
  • Neuropatía periférica. Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica. Esta afección se presenta durante el tratamiento y suele desaparecer después de su conclusión. Sin embargo, las dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estas sustancias pueden afectar el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[60]

    En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada del funcionamiento neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[61] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones por resistencia y con movilidad deficiente. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.

  • Derrame cerebral. Para información sobre los derrames cerebrales, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad cerebrovascular.
  • Otras secuelas neurológicas. En un informe del CCSS en el que se comparó a 4.151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44% a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8% a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2%) y crisis convulsivas (7%). Los niños tratados con regímenes que incluían irradiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tenían mayor riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[62]
Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso centrala
Terapia predisponente Efectos neurológicos Evaluación del estado de salud
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Sustancias a base de platino (carboplatino, cisplatino) Neuropatía sensorial periférica Examen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina, vincristina) Neuropatía sensorial periférica o motriz (arreflexia, debilidad, pie caído, parestesias) Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radiación que afecta el cerebro Leucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, crisis convulsivas), cefaleas, crisis convulsivas, déficits sensoriales Antecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta las estructuras cerebrovasculares Complicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva) Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía cerebral Déficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos de movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis ocular nerviosa, paresia de mirada fija, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]), crisis convulsivas Examen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el cerebro Hidrocefalia, disfunción de una endoprótesis Radiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebral Vejiga neurogénica, incontinencia urinaria Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinarias, disuria, nocturia, flujo urinario anómalo
Neurocirugía en la columna vertebral Intestino neurogénico, incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto
Terapia predisponente Efectos neuropsicológicos Evaluación del estado de salud
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta IV o IT), radiación que afecta el cerebro, neurocirugía en el cerebro Déficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento Evaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neurofisiológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una calidad de vida reducida u otras consecuencias psicosociales adversas. Las pruebas de la adaptación psicosocial adversa después del cáncer infantil se derivaron de una variedad de fuentes que abarcan desde los desenlaces notificados por pacientes o sus representantes hasta datos de desenlaces de registros demográficos. Los primeros pueden ser limitados por el tamaño pequeño de la muestra, la selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la variación de métodos de variables y lugares (encuestas clínica vs. encuestas a distancia) de las evaluaciones. Los últimos a menudo no se correlacionan bien con características clínicas y de tratamiento que permitan la identificación de sobrevivientes con riesgo alto de déficits psicosociales.

Los sobrevivientes con déficits neurocognitivos son particularmente vulnerables a desenlaces psicosociales adversos que afectan el logro de la idoneidad social esperada en la edad adulta.

  • En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más probables en sobrevivientes que informaron sobre una disfunción neurocognitiva.[4]
  • Conjuntamente, los estudios en los que se evalúan los resultados psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC indican déficits en competencia social que empeoran con el tiempo.[63]
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos, tuvieron menos probabilidades de llevar una vida independiente como adultos que los hermanos en el grupo de control.[38]

Los sobrevivientes de cáncer infantil también están en riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico. En un estudio longitudinal de más de 4.500 sobrevivientes, se encontraron subgrupos de sobrevivientes con riesgo de presentar síntomas persistentes y crecientes de ansiedad y depresión durante un período de 16 años. Los sobrevivientes que notificaron dolor y empeoramiento del estado de salud tenían el mayor riesgo de presentar síntomas de ansiedad, depresión y somatización con el tiempo.[64]

Los sobrevivientes adultos de cáncer infantil también tienen riesgo de ideas de suicidio comparados con los hermanos; es más probable que los sobrevivientes de tumores en el SNC notifiquen pensamientos suicidas. En un estudio del CCSS en el que se evaluó la prevalencia de las ideación suicida recidivante en 9.128 sobrevivientes adultos a largo plazo de cáncer infantil, estos fueron más propensos a notificar ideas suicidas tardías (oportunidad relativa [OR], 51,9; IC 95%, 51,5–2,5) e ideas suicidas recidivantes (OR, 52.6; IC 95%, 51,8–3,8) en comparación con sus hermanos.[65] Los antecedentes de crisis epilépticas de los sobrevivientes se relacionaron con un aumento doble de ideas suicidas.

La presencia de afecciones crónicas también puede afectar aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron las consecuencias psicológicas de sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22% de los sobrevivientes y 8% de los hermanos del grupo de control informaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15% de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo tres veces más alto en comparación con los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[66]

La incorporación de la identificación de los aspectos psicológicos durante las visitas clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser útil; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes regresen a los consultorios para seguimiento a largo plazo puede dar lugar a una submuestra sesgada de aquellos sobrevivientes con más dificultades y puede ser difícil establecer las tasas precisas de prevalencia. En una revisión de la adaptación conductual, emocional y social en sobrevivientes de tumores cerebrales infantiles, se ilustra este punto: la prevalencia de mala adaptación psicológica oscila entre 25 y 93%.[67] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizó una identificación sistemática de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sujetos tuvieron un resultado positivo (lo que indica sufrimiento psicológico) y 14 sujetos notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico incluyeron la insatisfacción de los sujetos con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con irradiación craneal. En este estudio, la lista mostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, no pareció que los sobrevivientes sufrieran para completar la tarea en 80% de casos.[68] Estos datos apoyan la viabilidad y la importancia de la evaluación constante de los trastornos psicosociales en un entorno médico clínico.

(Para mayor información sobre el sufrimiento psicológico y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Adaptación al cáncer: ansiedad y sufrimiento).

Tensión postraumática después del cáncer infantil

A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, los estudios generalmente revelaron índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer, que normalmente no son más altos que aquellos de los niños sanos en las comparaciones.[69] El estilo de adaptación del paciente y los padres son importantes factores determinantes de TTPT en el entorno de la oncología pediátrica.[70,71]

Se notificó la prevalencia de TTPT y síntomas de tensión postraumática en 15 a 20% de los sobrevivientes adultos jóvenes de cáncer infantil, con una variación de la prevalencia, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[72]

  • Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[73,74]
  • Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9%) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT. Esto fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones entre hermanos.[75] En este estudio, el TTPT se relacionó significativamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a 20.000 dólares, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores, y ser mayor de 30 años. Los sobrevivientes tratados con irradiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo particularmente alto de TTPT. El tratamiento intensivo también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.

Dado que evitar los lugares y las personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la obtención de atención adecuada de la salud. Aquellos con TTPT perciben mayores amenazas actuales para sus vidas o las vidas de sus hijos. Otros factores de riesgo incluyen un funcionamiento familiar deficiente, un apoyo social reducido y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[76]

Consecuencias psicosociales en niños, adolescentes y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se enfocó en individuos con una manifestación de cáncer durante la niñez. Poco se sabe acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer que se presenta en la adolescencia o del efecto del cáncer infantil en las consecuencias psicosociales de los adolescentes y adultos jóvenes. Los estudios que se presentan a continuación describen las consecuencias psicosociales en estos grupos:

  • En 820 sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado en la adolescencia entre los 15 y 18 años) comparados con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer, las sobrevivientes de cáncer en la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde. Fue más probable que los sobrevivientes varones vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo. Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer en la adolescencia se hubieran casado o hubieran tenido hijos. Los sobrevivientes fueron de edad mucho más grande cuando se casaron por primera vez o nació su primer hijo que aquellos de la muestra ajustada por edad.[77]

    Los sobrevivientes de esta cohorte estaban significativamente menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control en la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[78]

  • En una encuesta con 4.054 adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) sobrevivientes de cáncer y 345.592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, los primeros tuvieron mayores probabilidades de fumar (26 vs. 18%), ser obesos (31 vs. 27%) y presentar afecciones graves, como cardiopatía (14 vs. 7%), hipertensión (35 vs. 9%), asma (15 vs. 8%), incapacidad (36 vs. 18%), y salud mental precaria (20 vs. 10%). También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15%).[79]
  • En el CCSS, se evaluaron los resultados de 2.979 sobrevivientes adolescentes y de 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en seis dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[80] Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (IC 99%, 1,1–2,1) que los hermanos de tener síntomas de depresión o ansiedad, y tuvieron una probabilidad 1,7 veces más alta (IC 99%, 1,3–2,2) que los hermanos de exhibir comportamientos antisociales. Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de hermanos. Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial. Los tratamientos dirigidos al SNC (radioterapia craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de consecuencias conductuales adversas.

Cabe señalar que el aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en la edad adulta.[81] Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas de salud, apoyar la necesidad de realizar exámenes de detección de forma rutinaria y tratar los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.

Debido a los retos que enfrentan los adolescentes y los adultos jóvenes en el momento del diagnóstico del cáncer y en el curso del seguimiento a largo plazo, es necesario que este grupo tenga acceso a programas que aborden los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que afectan su transición a la supervivencia.[82,83]

Para información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los psicosociales, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación en salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales

Aspectos generales

La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía local pueden causar varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de las pruebas actuales relacionadas con este resultado está limitada debido a la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, los sesgos en la selección de cohortes y la participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Las siguientes son las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil:

Anomalías en el desarrollo dental

Las anomalías del desarrollo dental que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son ausencia de desarrollo dental, hipodoncia, microdoncia, hipoplasia del esmalte y deformación de las raíces.[1-9] La prevalencia de la hipodoncia ha variado ampliamente en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación. Los tratamientos del cáncer que se relacionaron con anomalías en el desarrollo dental son la radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello, cualquier tipo de quimioterapia y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los niños menores de 5 años tienen el riesgo más alto de presentar anomalías dentales, como agenesia de las raíces, dentición tardía, defectos en el esmalte o número excesivo de caries relacionadas con la interrupción de la actividad de los ameloblastocitos (que elaboran el esmalte) y de los odontoblastocitos (que elaboran la dentina) en los primeros años de vida.[3]

Las siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo dental:

  • La radiación dirigida a la cavidad oral o a las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías dentales porque los ameloblastocitos se pueden dañar de modo permanente con dosis tan bajas como de 10 Gy.[3,5,6,10] Sin embargo, el grado más importante de aplasia dental o erupción demorada se presenta en niños más pequeños (<4 años) expuestos a dosis de radiación de 20 Gy o más.[11] La dentadura en desarrollo se puede irradiar en el curso del tratamiento de los sarcomas de cabeza y cuello, el linfoma de Hodgkin, el neuroblastoma, la leucemia del sistema nervioso central y el cáncer de nasofaringe, y como componente de la irradiación total del cuerpo (ITC). Las dosis de 10 a 40 Gy pueden causar acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[12] Se notificaron anomalías dentales importantes, como la hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía, en más de 85% de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación más altas de 40 Gy.[4,5]
  • La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo dental.[3,6,7] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia puede causar acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anomalías en el esmalte.[13-15] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y una mayor exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo importantes de las anomalías en el desarrollo dental en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
  • El acondicionamiento para un TCMH, en particular los regímenes con ITC, puede producir agenesia dental y malformaciones en las raíces. Los niños pequeños que no han desarrollado la dentadura secundaria son los más vulnerables.[1,2,6] Los niños que se someten a TCMH con ITC pueden presentar raíces en forma de v, microdoncia, hipoplasia del esmalte o cierre apical prematuro.[1,2,8] Entre más joven sea el paciente cuando se le administra tratamiento con TCMH, más grave serán los problemas de desarrollo dental y más deficiente será el crecimiento vertical del rostro inferior. Estos pacientes con riesgo alto necesitan una vigilancia atenta e intervenciones adecuadas.[9]

Disfunción de las glándulas salivales

La xerostomía, sensación de boca seca, es un posible efecto secundario posterior a la irradiación a la cabeza y el cuello o el TCMH que puede afectar, gravemente la calidad de vida. Las complicaciones de la reducción de la secreción salival son un mayor número de caries, susceptibilidad a las infecciones orales, problemas para dormir y dificultades para masticar, deglutir y hablar.[16,17] La prevalencia de disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento de cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimuladas o no estimuladas).[18] En general, la prevalencia de la xerostomía persistente, posterior a la terapia y autonotificada no es frecuente en los sobrevivientes de cáncer infantil. En el CCSS, la prevalencia de la xerostomía autonotificada en los sobrevivientes fue de 2,8% en comparación con 0,3% en los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]

  • La irradiación de las glándulas salivales se relaciona con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o el linfoma de Hodgkin que produce un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, este se puede revertir después de dosis menores de 40 Gy, pero puede ser irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizadora.[16]
  • La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[16] En un solo estudio de niños, se mostró un exceso de riesgo (oportunidad relativa, 12,32 [2,1–74,4]) de disminución de las tasas de flujo de saliva en pacientes tratados con ciclofosfamida; sin embargo, no se observó un aumento de caries ni se evaluó la xerostomía notificada por los pacientes.[7]
  • Los receptores de TCMH tienen un mayor riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento del trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con enfermedad dental resultante. En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, 60% de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de dosis única de ITC tuvo una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con 26% en aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[19] Por el contrario, en otro estudio, la prevalencia de la disminución de la secreción salival disminuida no difirió en los sobrevivientes a largo plazo con base en los regímenes de acondicionamiento (ITC de dosis única, 47%; ITC fraccionada, 47%; busulfano, 42%).[20]
  • Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[6]

Anomalías en el desarrollo craneofacial

El trastorno del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello que se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[5,21,22] El alcance y gravedad del desfiguramiento musculoesquelético se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, y el volumen y dosis de la radioterapia; se observa un riesgo más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron 30 Gy o más. La corrección de las anomalías cosméticas y funcionales suele necesitar varias intervenciones quirúrgicas.

Control posterior a la terapia

Algunos estudios indican que puede haber un beneficio en los productos con fluoruro o los enjuagues con clorexidina para los pacientes que se sometieron a radioterapia.[23] Las caries son una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo salivales. El uso de fluoruro tópico puede reducir considerablemente la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[17]

Se notificó que la incidencia de visitas dentales de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubica por debajo de la recomendación de la American Dental Association de que todos los adultos visiten al odontólogo una vez por año.[24] En las Children’s Oncology Group Long-term Follow-Up Guidelines, se recomienda una limpieza dental y exámenes dos veces por año para todos los sobrevivientes de cáncer infantil. Estos hallazgos proporcionan más razones a los proveedores de atención de la salud para alentar a los sobrevivientes del tratamiento en la niñez a que se realicen evaluaciones de cuidado e higiene dentales. (Para mayor información sobre las complicaciones orales en los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentalesa
Terapia predisponente Efectos orales o dentales Examen de detección/Intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier tipo de quimioterapia; radiación con efecto en la cavidad oral Anomalías de desarrollo dental; agenesia de dientes o raíces; microdoncia; adelgazamiento o acortamiento de las raíces; displasia del esmalte Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Panorex inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral Oclusión dental defectuosa; disfunción de la articulación temporomandibular Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Panorex al inicio antes de realizar los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radiación que afecta la cavidad oral; trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Xerostomía o disfunción de las glándulas salivales; enfermedad periodontal; caries; cáncer oral (carcinoma de células escamosas) Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Cuidados de apoyo con sustitutos de saliva, hidratantes y sialagogos (pilocarpina)
Cuidado dental regular que incluya aplicaciones de fluoruro
Radiación que afecta la cavidad oral (≥40 Gy) Osteorradionecrosis Antecedentes: curación deficiente o tardía después de procedimientos dentales
Examen: dolor persistente de mandíbula, hinchazón o trismo
Los estudios de imaginología (radiografía, exploración por TC o IRM) pueden ayudar a realizar el diagnóstico
Se puede necesitar biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Considerar tratamiento con oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

Aspectos generales

El tubo gastrointestinal (GI) es sensible a las toxicidades agudas de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. Sin embargo, estas modalidades importantes de tratamiento también pueden causar problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis. Los informes publicados sobre las consecuencias en el tubo GI son limitados por la recopilación de datos retrospectiva, las muestras pequeñas, los sesgos de selección de cohortes y participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Los siguientes son los conceptos clave sobre las complicaciones GI que se observan en los sobrevivientes de cáncer infantil:

  • Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tratamiento:
    • El cáncer y su tratamiento pueden aumentar el riesgo de efectos tardíos en el tubo digestivo superior e inferior.
    • La intensidad de la dosis de quimioterapia y la administración de irradiación abdominal influyen en el riesgo de efectos tardíos del tubo digestivo.
    • La cirugía abdominal aumenta el riesgo de adherencias y predispone a los pacientes a una obstrucción intestinal posoperatoria.
  • Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tubo digestivo:
    • Dismotilidad esofágica.
    • Reflujo gastroesofágico.
    • Gastritis, enteritis o colitis.
    • Disfunción de la motilidad GI (diarrea, estreñimiento u obstrucción intestinal).
    • Hemorroides.
    • Neoplasias malignas subsiguientes.

Consecuencias gastrointestinales en los estudios de cohortes seleccionados

Las siguientes son las consecuencias gastrointestinales (GI) en los estudios de cohortes seleccionados:

  • En los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones GI autonotificadas fue de 37,6% a los 20 años (25,8% para las complicaciones del tubo GI superior y 15,5% para las complicaciones del tubo GI inferior) desde el diagnóstico del cáncer, lo que representa casi el doble de exceso de riesgo de complicaciones del tubo gastrointestinal superior (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95% , 1,6–2,0) y de complicaciones del tubo GI inferior (RR, 1,9; IC 95%, 1,7–2,2) en comparación con los hermanos del grupo de control. Los siguientes son los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones GI:[25]
    • Mayor edad en el momento del diagnóstico.
    • Intensificación del tratamiento (antraciclinas por complicaciones GI superiores y alquilantes por complicaciones GI inferiores).
    • Radioterapia abdominal.
    • Cirugía abdominal.
  • En otro estudio de cohortes de niños tratados con quimioterapia sola por leucemia mieloide aguda, los trastornos GI notificados fueron relativamente poco frecuentes y no se diferenciaron mucho de los notificados para los hermanos del grupo de control.[26]
  • La lesión tardía por radiación dirigida al tubo digestivo se atribuye a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, úlceras o perforación, caracterizadas por malabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infecciones.[27-29] En general, las dosis fraccionadas de 20 a 30 Gy se pueden administrar en el intestino delgado sin morbilidad importante a largo plazo. Las dosis mayores de 40 GY producen obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[30] Las sustancias quimioterapéuticas sensibilizadoras, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

Efectos de las características histológicas del cáncer en los desenlaces gastrointestinales

Los tumores intrabdominales son un lugar relativamente común para varios tumores malignos pediátricos, incluso el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma. Para estos tumores, a menudo es necesario un tratamiento multimodal, de vez en cuando es necesaria la resección del intestino y quimioterapia o radioterapia que lesionan el intestino. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean especialmente propensos a problemas a largo plazo en el tubo digestivo.

En un número limitado de informes, se describen complicaciones GI en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radioterapia:[31-35]

  • En un estudio se evaluaron en detalle síntomas intestinales de 44 niños con cáncer sometidos a radioterapia a todo el abdomen (10–40 Gy) y al campo afectado (25–40 Gy) y que se expusieron a intervenciones adicionales, como laparotomía a 43 pacientes (98%) y quimioterapia a 25 pacientes (57%) que los predispusieron a complicaciones en el tubo GI.[31] Se observó obstrucción tardía del intestino delgado en 36% de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y 7 años. Esta complicación fue precedida de modo uniforme por toxicidad en el intestino delgado durante el tratamiento.
  • Según informes del Rhabdomyosarcoma Study que evaluó la toxicidad GI en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, en pocas ocasiones se observaron anomalías en el intestino irradiado.[32,33,35] Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca de 10% de sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular y de vejiga o próstata; estas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica, y la formación de estenosis o fístula intestinales.[32,35]
  • Con poca frecuencia, los niños sometidos a dosis más bajas de radiación por un tumor de Wilms también presentaron toxicidad GI crónica. En varios estudios se notificaron casos de obstrucción del intestino delgado después de una cirugía abdominal, pero la función de la radioterapia parece ser menos importante dado que no se observaron sistemáticamente hallazgos operatorios de enteritis.[34,36]
  • En otro estudio, se evaluó el riesgo de obstrucción del intestino delgado en pacientes diagnosticados con neoplasias malignas intrabdominales en una sola institución.[37] De 291 pacientes, 11 (3,8%) presentaron obstrucción del intestino delgado con una media de seguimiento de 3,6 años. El tumor de Wilms, el rabdomiosarcoma y el linfoma de Burkitt parecieron relacionarse con el riesgo más alto.
Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivoa
Terapia predisponente Efectos gastrointestinales Evaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta al esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica Estenosis esofágica Antecedentes: disfagia, pirosis
Dilatación del esófago, cirugía antirreflujo
Radiación que afecta al intestino Enterocolitis crónica, fístulas, estenosis Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea
Concentraciones de proteínas y albúmina séricas anuales para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radiación que afecta al intestino, laparotomía Obstrucción intestinal Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos, estreñimiento
Examen: sensibilidad a la presión, contractura abdominal, distensión (episodio agudo)
Obtención de una RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al manejo clínico
Cirugía pélvica, cistectomía Incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico, encopresis
Examen del recto

Complicaciones hepatobiliares

Aspectos generales

Las complicaciones hepáticas que resultan del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[38] Debido a que muchas sustancias quimioterapéuticas y la radiación son hepatotóxicas, las anomalías transitorias del funcionamiento hepático son comunes durante el tratamiento. Las complicaciones hepáticas agudas graves se presentan con poca frecuencia. Los sobrevivientes de cáncer infantil pueden presentar, en ocasiones, una lesión hepática durante mucho tiempo. Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:

  • No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
  • Los niños con tumores primarios del hígado que necesitan una resección importante del hígado, o incluso un trasplante, tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a radioterapia dirigida al hígado tienen un riesgo más alto de lesión hepática.
  • Los niños sometidos a trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesión hepática.

Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y la evolución de efecto de la hepatitis viral u otra complicación infecciosa, requieren atención adicional en futuros estudios.

Tipos de complicaciones hepatobiliares

  • Aumentos asintomáticos de biomarcadores sanguíneos. Los biomarcadores sanguíneos son los siguientes: alanina-aminotransferasa (ALAT), aspartato-aminotransaminasa (ASAT) y gammaglutamil-transferasa (GGT). La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de evolución lenta. Los investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7% de 1.362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento desde el diagnóstico, 12,4 años) evaluada mediante ALAT para la lesión hepatocelular y mediante GGT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALAT y GGT evaluados por medio de análisis multifactoriales incluyeron tratamiento con radioterapia que afecta el hígado, índice de masa corporal (IMC) más alto, consumo de alcohol y tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó significativamente con concentraciones elevadas de GGT.[39] En un informe del CCSS, la probabilidad de que los sobrevivientes de cáncer infantil informaran sobre una problema de salud hepático fue más del doble más alta y casi nueve veces más alta de que informaran sobre cirrosis en comparación con los hermanos del grupo de control.[25]

Las complicaciones hepatobiliares que se notifican menos son las siguientes:

  • Colelitiasis. En un número limitado de estudios, se vinculó un aumento del riesgo de colelitiasis por derivación urinaria, nutrición parenteral, cirugía abdominal, radioterapia abdominal y TCMH.[40,41] La enfermedad de la vesícula biliar fue la afección hepática de presentación tardía más frecuente entre los participantes del CCSS y estos presentaron el doble de exceso de riesgo que los controles fraternos (RR, 2,0; IC 95%, 2,0–40,0).[25]
  • Hiperplasia nodular focal. Las lesiones ocasionadas por regeneración hepática llamadas hiperplasias nodulares focales se notaron casualmente después de la administración de quimioterapia o un TCMH.[42,43] Se cree que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas de daño vascular y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) y con radioterapia dirigida al hígado. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1% en algunos trabajos;[43] sin embargo, es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35% a los 150 meses del trasplante.[42] Las lesiones pueden imitar tumores metastásicos o subsiguientes, pero las IRM son generalmente diagnósticas y, a menos que las lesiones crezcan o los pacientes presenten síntomas preocupantes, no es necesaria una biopsia ni una resección.
  • Hiperplasia nodular regenerativa. La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero puede representar una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[44] Esta afección se observó con poca frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con radioterapia dirigida al hígado o sin esta.[45,46] Puede ser necesario realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.
  • Cambio en la grasa microvesicular. En el estudio de una cohorte que completó recientemente un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93% de los pacientes y siderosis en hasta 70% de los pacientes.[47] Se presentó fibrosis en 11% y se la relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de las lipoproteínas de baja densidad (LBD). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencias en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radioterapia craneal antes del trasplante de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[48] Es necesario realizar estudios prospectivos para determinar si un cambio agudo en la grasa hepática después del tratamiento contribuye a la presentación en esta población de una esteatohepatitis o un síndrome metabólico.
  • Sobrecarga de hierro relacionada con tranfusiones. Las tranfusiones de glóbulos rojos pueden producir una acumulación excesiva de hierro debido a la interrupción de la homeostasis del almacenamiento y la distribución de hierro cuando el hierro exógeno se carga en los órganos. Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en pacientes de cáncer en la niñez, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad permanecen caracterizados de modo incompleto. Las IRM se han convertido en un medio preciso y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos y sistemas.[49,50] En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última tranfusión), las concentraciones de hierro en las IMR eran elevadas en el hígado (49,3%) y el páncreas (26,4%), pero no en el corazón. En un análisis multifactorial, la incidencia acumulada del volumen de hematocritos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[49] Es necesaria más investigación para caracterizar mejor a los sobrevivientes con riesgo clínicamente importante de sobrecarga de hierro que se pueden beneficiar de intervenciones para reducir la carga de hierro y la disfunción orgánica.

Factores de riesgo de complicaciones hepatobiliares relacionadas con el tratamiento

El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de complicaciones hepatobiliares de presentación tardía. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con etiologías microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y tóxicas, entre otras.

  • Quimioterapia. Las sustancias quimioterapéuticas con potencial hepatotóxico comprobado incluyen antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, especialmente, la 6-tioguanina. Se notificaron fibrosis evolutiva e hipertensión portal en un subconjunto de niños que presentaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[51-53] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[54,55]

    También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ITC, busulfano o ciclofosfamida y carmustina o ciclofosfamida o etopósido.[56] Debido a que las dosis altas de ciclofosfamida son comunes en todos estos regímenes, se especuló que los metabolitos tóxicos de la ciclofosfamida producidos por la variabilidad del metabolismo de la sustancia pueden ser un factor causal.

  • Radioterapia. La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca un daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[57] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66% de acuerdo con el volumen de hígado afectado y con la reserva hepática.[57,58]

    Con base en datos limitados de cohortes pediátricas tratadas entre las décadas de 1970 y 1980, la hepatopatía persistente causada por la radiación parece no ser común en los sobrevivientes a largo plazo sin trastornos predisponentes tales como la hepatitis viral y la sobrecarga de hierro tratados con terapias contemporáneas.[59] El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de sustancias quimioterapéuticas radiomiméticas como la dactinomicina y la doxorrubicina.[60-63] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[64]

  • Trasplante de células madre hematopoyéticas. La disfunción hepática crónica en pacientes sometidos a TCMH tiene una etiología multifactorial. Las etiologías más comunes de disfunción hepática crónica son la sobrecarga de hierro, la EICH crónica y la hepatitis vírica.[65] Los pacientes de EICH crónica en el tubo GI que presenta bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[66] Mientras la disfunción hepática crónica se puede observar en más de la mitad de los sobrevivientes a largo plazo de trasplantes de células madre, la evolución de la enfermedad es leve y lenta en la mayoría de los pacientes.[67]

Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares

La hepatitis por los virus B y C pueden complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y producir una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener una evolución clínica aguda más intensiva y una tasa más baja de infecciones crónicas. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil ha oscilado entre 5 y 50% según la ubicación geográfica del centro notificador.[68-74]

La hepatitis crónica predispone a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. Las infecciones simultáneas por ambos virus aceleran el avance de la hepatopatía. Dado que la mayoría de los pacientes recibieron algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a que no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomienda la identificación sistemática del diagnóstico y el tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[75] En consecuencia, los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1972 se deben evaluar por el virus de la hepatitis B y todos los niños que recibieron esas tranfusiones antes de 1993 se deben evaluar por el virus de la hepatitis C y referirse para discutir las opciones de tratamiento.

Control posterior al tratamiento

Los sobrevivientes con disfunción hepática deben recibir orientación sobre métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse del consumo de bebidas alcohólicas e inmunización contra los virus de la hepatitis A y B. Para los pacientes con hepatitis crónica, también se deben revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a través del contacto sexual.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliaresa
Terapia predisponente Efectos hepáticos Evaluación del estado de salud e intervenciones
ALT = alanina aminotransferasa; ASAT = aspartato aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, TCMH Disfunción hepática Exámenes de laboratorio: ALAT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina, TCMH Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal Examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia, esplenomegalia
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar, TCMH Fibrosis hepática o cirrosis Examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, hepatomegalia xantomatosa, esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALAT, ASAT, concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales de las pruebas de detección hepáticas
Pruebas de detección de hepatitis vírica en pacientes con funcionamiento hepático anómalo que persiste o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática que persiste
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radiación que afecta al hígado o el conducto biliar Colelitiasis Antecedentes: dolor por cólicos abdominales relacionado con consumos de alimentos grasos, flatulencia excesiva
Examen: sensibilidad en el cuadrante superior derecho o sensibilidad epigástrica (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se consideró que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o irradiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[76-78]

A continuación se presenta un resumen de estudios seleccionados de cohortes de pacientes de cáncer que sustentan esta relación:

  • En un estudio de cohortes retrospectivo, con base en autonotificaciones de 2.520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus. Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radioterapia dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó hasta 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61. Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable. Comparado con los pacientes que no recibieron radioterapia, el RR de la diabetes mellitus fue 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas. Los niños menores de 2 años en el momento de la radioterapia fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores). Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 16%.[79]
  • En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2.264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42% menores de 25 años en el momento del diagnóstico). Después de una mediana de seguimiento de 21,5 años, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 8,3% (IC 95%, 6,9–9,8%) para toda la cohorte y de 14,2% (IC 95%, 10,7–18,3%) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica. Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un aumento de riesgo 2,3 más alto de diabetes mellitus en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.[80]
  • En un informe del CCSS en el que se comparó a 8.599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2.936 hermanos en el grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, IMC y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95%, 1,3–2,5; P < 0,001). Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0-4 años), el uso de alquilantes, e ITC o radioterapia abdominal. Además, los sobrevivientes fueron significativamente más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[81]

Para mayor información en inglés sobre efectos tardíos del tubo digestivo, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer.

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Efectos tardíos en el sistema endocrino

Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea es un efecto diferido frecuente de los campos de radioterapia que incluyen accidentalmente la tiroides al tratar el linfoma de Hodgkin (LH), los tumores cerebrales, los sarcomas de cabeza y cuello, y la leucemia linfoblástica aguda. Hay pruebas considerables que vinculan la exposición a la radiación con anomalías tiroideas, pero la prevalencia de afecciones específicas varía ampliamente porque los estudios están limitados por la selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento con radiación, el tiempo desde la exposición a radiación y el método de confirmación (por ejemplo, auto-informe vs. evaluación clínica o evaluación diagnóstica con imágenes).

Las anomalías tiroideas observadas en exceso en sobrevivientes de cáncer infantil incluyen las siguientes:

  • Hipotiroidismo primario.
  • Hipertiroidismo.
  • Bocio.
  • Nódulos.

Hipotiroidismo

De los niños tratados con radioterapia, la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero se pueden presentar casos nuevos más tarde. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos que se utilicen para establecer el diagnóstico.[1] Las anomalías que se notifican con más frecuencia son:

  • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (HET).
  • Disminución de la tiroxina (T4).
  • Elevación de la HET y disminución de T4.

El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la HET con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la HET y una disminución de T4. El remplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

Se ha notificado un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello que expone la glándula tiroidea; en particular, en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin. Los siguientes son los resultados de algunos estudios seleccionados:

  • En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cánceres infantiles y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia del hipotiroidismo primario en los individuos expuestos a la radiación dirigida al cuello fue de 13,8%.[2]
  • El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1.086 pacientes tratados en 62 centros, incluso 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la glándula tiroidea o la hipófisis.[3] Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9%, mediana de seguimiento, 40 meses); 60 pacientes (22,7%) exhibieron valores patológicos. Se observó lo siguiente:
    • En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes que recibieron dosis de 15 a 25 Gy dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigidos a la glándula tiroidea tuvieron un CRI de 3,768 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de remplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoevaluación.[4] De 1.791 sobrevivientes, 34% notificó que había recibido diagnóstico de por lo menos una anomalía tiroidea. En relación con el hipotiroidismo, hubo una clara respuesta a la dosis, con un riesgo a 20 años:
    • 20% para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 30% para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la tiroides.
    • 50% para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la tiroides.

    El riesgo relativo (RR) de hipertiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo fue de 8,0 y el de nódulos tiroideos fue de 27,0. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo tanto para el hipotiroidismo como para el hipertiroidismo: el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Las mujeres tuvieron un mayor riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.

    AmpliarEfectos tardios
    Figura 6. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos del Childhood Cancer Survivor Study.[4] Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.

Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, que pueden ser benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[4-8] La manifestación clínica de la neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer tiroideo aumentó con dosis de radiación de 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[8]

Los siguientes factores se vinculan con un mayor riesgo de presentación de un nódulo tiroideo:

  • Tiempo desde el diagnóstico, sexo femenino y dosis de radiación. En un estudio de sobrevivientes de LH, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo importantes para la presentación de nódulos tiroideos.[4] Sobre la base de una cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento de cáncer infantil y se estancó en dosis que excedieron 10 Gy.[6]
  • Edad en el momento de recibir radioterapia. Con base en la misma cohorte de 3.254 sobrevivientes de cáncer infantil tratados a los 2 años, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto si la radioterapia se administró antes de los 5 años; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[6] Una menor edad durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[5-8]
  • Exposición a yodo l 131 metayodobenzilguanidina (131l-mIBG). En la niñez y la adolescencia, hay una mayor incidencia de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-mIBG). Los niños tratados con 131l-mIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo del funcionamiento tiroideo sino, también, de la presentación de nódulos o cánceres tiroideos.[9]
  • Quimioterapia. Si bien se sabe que el riesgo de cáncer de tiroides aumenta con la exposición a la radioterapia y al 131I-mIBG, también se observó un aumento de riesgo de nódulos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radiación.[5,6]

    En un estudio combinado de dos cohortes de 16.757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes de cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en quienes no se expusieron a la radioterapia.[10] La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil con base en los factores de riesgo demográficos y los relacionados con el tratamiento son áreas de investigación activa.[11]

Varias investigaciones mostraron la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para identificar nódulos o cánceres de tiroides, y distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[12,13] Sin embargo, la detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúa siendo polémica por la carencia de datos que indiquen un beneficio de sobrevivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser de crecimiento lento, muy pocas veces son mortales y se pueden manifestar clínicamente muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[14]

(Para mayor información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasmas subsiguientes).

Disfunción tiroidea posterior al trasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la niñez tienen un mayor riesgo de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho menor (15–16%) luego de una irradiación total del cuerpo (ITC) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ITC (46–48%). Tradicionalmente, los regímenes en los que no se utiliza la ITC no se relacionaron con un riesgo mayor. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento de riesgo de disfunción tiroidea no se diferenció entre los niños que recibieron un régimen con base en ITC o un régimen con base en busulfano (P = 0,48).[15] No se han estudiado otros tratamientos de dosis altas.

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroidesa
Terapia predisponente Efectos endocrinos y metabólicos Evaluación del estado de salud
HET = hormona estimulante de la tiroides; mIBG = metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta la glándula tiroidea; tiroidectomía Hipotiroidismo primario Concentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroidea Hipertiroidismo Concentración sin T4
Concentración de HET
Radiación que afecta la glándula tiroidea, incluso mIBG Nódulos tiroideos Examen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

La deficiencia de HET (hipotiroidismo de origen central) se trata con los efectos tardíos que afectan a la hipófisis.

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de un espectro de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo. Además, la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis pueden inducir daño anatómico directo a estas estructuras y resultar en disfunción hipotalámica/hipofisaria. En esencia, todos los ejes hipotalámicos hipofisarios están en riesgo.[2,16-18] Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil es a menudo limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, la selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación, las pruebas que vinculan este desenlace con la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral es bastante convincente, porque las personas afectadas suelen presentar anomalías metabólicas y de desarrollo temprano en el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

La diabetes insípida de origen central puede anunciar el diagnóstico de craneofaringioma, tumor supraselar de células germinativas o histiocitosis de células de Langerhans.[19-21] En estas condiciones, aunque la diabetes insípida se puede presentar como una deficiencia hipofisaria aislada, aunque las deficiencias adicionales de la hormona hipofisaria se pueden presentar con el avance del tumor. Sin embargo, la diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a un tumor muy cercano a la región selar o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.

No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a los sobrevivientes de cáncer infantil.

Deficiencia de la hormona de la adenohipófisis

Las deficiencias de hormonas de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con radiación craneal. En un estudio de 1.713 adultos sobrevivientes de cáncer infantil y tumores cerebrales (mediana de edad, 32 años) controlados en una sola institución (mediana de duración del seguimiento, 25 años), la prevalencia de los trastornos del eje hipotalámico-hipofisario fue 56,4% en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.[2] Las seis hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos
Hormona hipofisaria Factor hipotalámico Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona de crecimiento (HC) Hormona liberadora de la hormona de crecimiento +
Somatostatina
Prolactina Dopamina
Hormona luteinizante (HL) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona foliculoestimulante (HFE) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona estimulante de la tiroides (HET) Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides +
Somatostatina
Hormona adrenocorticotrópica (HACT) Hormona liberadora de corticotropina +
Vasopresina +

Deficiencia de la hormona de crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. La DHC es sensible a las dosis bajas de radiación. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación es mucho más largo que para la DHC.[22] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia fue de aproximadamente 35,6%.[23]

Ampliar El gráfico muestra la prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento por sexo.
Figura 7. Prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento, por sexo.[24] Derechos de autor © 2013, European Society of Endocrinology.

Por lo general, la DHC se observa en estos sobrevivientes a largo plazo por las dosis de radiación utilizadas para el tratamiento de los cánceres cerebrales infantiles. Aproximadamente entre 60 y 80% de los pacientes de tumores cerebrales infantiles irradiados que recibieron dosis mayores de 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona de crecimiento (HC) sérica a un estímulo que la provoque, habitualmente en los 5 años a partir del tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; entre mayor sea dosis de radiación, más temprano se presenta la DHC después del tratamiento.

  • Un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del sistema nervioso central (SNC) indica que la deficiencia de la HC habitualmente se puede mostrar en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[25]
  • En un informe con datos de 118 pacientes de tumores cerebrales localizados tratados con radioterapia, la HC máxima se modeló como una función exponencial del tiempo después de RTC y la dosis media de radiación al hipotálamo. Se predijo que el paciente promedio presentará DHC con las siguientes combinaciones del tiempo después de la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy. Una dosis acumulada de 16,1 Gy al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50% de DHC a 5 años (DT50/5).[26]

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Figura 8. Máximo de hormona de crecimiento (HC) según la dosis media dirigida al hipotálamo y tiempo transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}.[26] Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volumen 29, número 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Los niños tratados por leucemia con terapia dirigida al SNC también tienen un aumento del riesgo de deficiencia de la HC. Los resultados de estudios seleccionados de sobrevivientes de leucemia linfocítica aguda (LLA) infantil son los siguientes:

  • En un estudio, se evaluó a 127 pacientes de LLA tratados con 24 Gy, 18 Gy o sin radioterapia craneal. El cambio en talla, comparada con la talla normal de la población expresada en puntaje de desviación estándar (PDE) fue significativo en los tres grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.[27]
  • En otro estudio se encontraron resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con 24 Gy de radioterapia craneal, de los cuales 74% exhibía PDE de -1 o más y los restantes tenían puntajes de -2 o más.[28]
  • Los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la edad adulta, aunque el riesgo es más alto para aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal en una edad temprana.[29] En este estudio trasversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta de 2.434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un riesgo mayor de talla baja en la edad adulta (PDE de la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95%, 1,9–6,0).
    • En los sobrevivientes, los factores de riesgo importantes de presentar talla baja incluyeron un diagnóstico de LLA antes de la pubertad, dosis altas de radioterapia craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y sexo femenino.
  • El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos por LLA fue estadísticamente significativo: -0,59 DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la HC en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[30]

Los niños sometidos a TCMH con ITC tienen un riesgo importante tanto de DHC como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis únicas en lugar de fraccionadas de ITC, irradiación craneal administrada anterior al trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[31-33] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida parecen aumentar el riesgo,[33,34] pero no en otros.[35] El hiperfraccionamiento de la dosis de ITC reduce considerablemente el riesgo en pacientes que no se sometieron a irradiación craneal antes del trasplante para la profilaxis o el tratamiento de leucemia en el SNC.[36]

El Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation estudió y analizó los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[37,38]

  • Disminución general en la PDE en la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de aproximadamente 1 talla-PDE (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de la talla genética.
  • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con HC o esteroides no influyeron en la talla final.
  • Se encontró que la ITC (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron la talla adulta en el rango normal de la población general.

La terapia de remplazo de la DHC proporciona el beneficio de lograr resultados de talla óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética. El tratamiento con HC recombinate (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar exitosamente el tratamiento del cáncer o de un tumor cerebral, y después de una discusión interdisciplinaria en la que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia. Las preocupaciones concernientes al uso de rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la HC que estimula el crecimiento de un tumor en una población con un mayor riesgo de segundas neoplasias.[39] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra. Se notificaron los siguientes resultados de estudios de sobrevivientes que recibieron tratamiento con HC o que no lo recibieron:

  • En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con HC; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la HC y los que no lo hicieron.[40]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95%, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la HC. Los sujetos tratados con HC recibieron un diagnóstico de 15 neoplasias malignas subsiguientes —todos tumores sólidos— con un RR general de 3,21 (IC 95%, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[40] Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente debido a la HC.[41]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con HC, aquellos que sí lo recibieron tuvieron un exceso de riesgo doble de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95%, 1,33–3,47; P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).
  • En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con HC no se relaciona con un mayor riesgo de avance o recidiva de un tumor del SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[42]
  • En un estudio reciente del CCSS, se notificó específicamente sobre el riesgo de neoplasias del SNC subsiguientes después de un período más largo de seguimiento. La tasa proporcional ajustada de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con HC fue de 1,0 (IC 95%, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con la de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con HC; ello indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.[43]

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de ocasiones en las que se presentan.[39,40]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante: pubertad precoz de origen central y deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La radioterapia craneal puede afectar adversamente el desarrollo puberal. Las dosis mayores de 18 Gy pueden producir pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy pueden producir deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE).[44]

Pubertad precoz de origen central

La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz de origen central puede conducir al rápido cierre de las placas esqueléticas de crecimiento y la talla baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una DHC.[45] El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una DHC simultánea con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; este hecho puede inducir a error a los proveedores de atención. También es importante señalar que la evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinales y las consecuencias en el tamaño gonadal. La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[45]

Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 24 Gy o más altas. No obstante, se observó pubertad temprana y rapidez en alcanzar la talla máxima en niñas tratadas con 18 Gy de radioterapia craneal.[46,47] El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se puede determinar mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (o la edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[48]

Cuando es adecuado, la demora en el avance de la pubertad se basa en el uso de diversas preparaciones de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina, que es un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento, particularmente cuando se tratan simultáneamente otras anomalías hipofisarias como la DHC.[49]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

La deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (HFE) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar en el retraso puberal, la detención de la pubertad o los síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico. Con dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias en HL o HFE, con una incidencia acumulada de 10 a 20% de 5 a 10 años posteriores al tratamiento.[50,51] El tratamiento de estas deficiencias descansa en el remplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estadio puberal.

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (HET) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciada. Los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se pueden presentar gradualmente y pasar desapercibidos hasta que se comienza a administrar una terapia de remplazo para la tiroides. Además de diferir la pubertad y ralentizar el crecimiento, el hipotiroidismo puede causar fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. Las personas con deficiencia de HET tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4 libre, y concentraciones bajas o inadecuadamente normales de HET.

La dosis de radiación dirigida al hipotálamo que supere 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la HET (44% ± 19% por dosis ≥42 Gy) y 11% ± 8% por (dosis de <42 Gy).[52] Esto les sucede hasta a 65% de los sobrevivientes de tumores cerebrales, a 43% de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35% de los receptores de trasplante de médula ósea, y a 10 a 15% de los sobrevivientes de leucemia.[53,54]

También se pueden presentar hipotiroidismo mixto y de origen central; estos reflejan lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la HET pueden ser elevados y, además, la dinámica de secreción de la HET ser anormal con un aumento embotado o ausente de HET, o un pico de respuesta diferida a la hormona liberadora de la HET.[55] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil derivados para evaluar un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo mixto en 15 pacientes (7%).[55] En los pacientes sometidos a ITC (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o radioterapia craneoespinal (dosis craneales totales fraccionadas mayores de 30 Gy), 15% presentaba hipotiroidismo mixto. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56% presentó hipotiroidismo, incluso 38% con hipotiroidismo primario y 19% con hipotiroidismo de origen central.[56]

La terapia de remplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de HET. La dosis de levotiroxina se debe ajustar únicamente con concentraciones plasmáticas de T4 libres; se espera que las concentraciones de HET se mantengan bajas durante el tratamiento, dado el carácter de origen central de esta deficiencia.

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos frecuente que otros déficits neuroendocrinos, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores cerebrales (independientemente de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, DHC o hipotiroidismo de origen central.[22,52,57-59] Si bien poco frecuente, se puede presentar una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis de menos de 24 Gy; se notificó que esta deficiencia se presentó en menos de 3% de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[59] Se deberá sospechar el diagnóstico cuando se miden concentraciones plasmáticas bajas de cortisol matutino (para la detección, una concentración de cortisol determinada a las 8 a.m. que sea de 10 mcg/dl o más reasegura la suficiencia de HACT, mientras que un valor de 5 mcg/dl o menos hace sospechar la insuficiencia). Es necesaria la confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la HACT con dosis bajas.[58] Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al eje hipotalámico hipofisario, se recomienda el control endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas como se indicó desde el punto de vista clínico para este grupo de riesgo alto.

Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT pueden tener solo síntomas leves a menos de que enfermen. La enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y conducir a un curso más grave, prolongado o complicado de lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o indetectada puede ser peligrosa para la vida si coincide con otra enfermedad.

El tratamiento de la deficiencia de HACT se basa en la sustitución con hidrocortisona, incluso dosis de estrés en situaciones de enfermedad para adaptar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.

Hiperprolactinemia

Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis más altas de 50 Gy de radioterapia dirigida al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la HLT. En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la HLT suele ser exagerada.[22,60]

En general, la hiperprolactinemia puede generar retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. No obstante, la hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal no suele ser sintomática y, dadas sus frecuentes relaciones con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario) no es habitual que necesite tratamiento.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa
Terapia predisponente Efectos endocrinos o metabólicos Evaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal; HET = hormona estimulante de la tiroides; HFE = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de HET no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de remplazo.
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Deficiencia de la hormona de crecimiento Evaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC, estadio de Tannera
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Pubertad precoz Talla, peso, IMC, estadio de Tannera
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Deficiencia de gonadotropina Antecedentes: pubertad, funcionamiento sexual
Examen: estadio de Tannerb
Concentraciones de HFE, HL, estradiol o testosterona
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Insuficiencia suprarrenal de origen central Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo, hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para aquellos sometidos a dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Hiperprolactinemia Antecedentes o examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Sobrepeso u obesidad Talla, peso, IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa) Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Radiación que afecta el eje hipotalámico hipofisario Hipotiroidismo de origen central Concentración de HETc libre de tiroxina (T4 libre)

Testículo y ovario

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un mayor riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer. Las pruebas de este desenlace varían desde afecciones clínicamente manifiestas que los sobrevivientes notifican hasta a la evaluación retrospectiva de datos de historias clínicas y registros hospitalarios, y evaluaciones clínicas sistemáticas de cohortes clínicamente bien caracterizadas. Los estudios tienen limitaciones por la selección de cohortes y el sesgo de participación, la heterogeneidad en enfoque de tratamiento, tiempo de tratamiento y el método de confirmación. A pesar de estas limitaciones, las pruebas convincentes indican que el síndrome metabólico se relaciona estrechamente con episodios cardiovasculares y mortalidad. Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero generalmente incluyen una combinación de obesidad de origen central (abdominal) con por lo menos dos o más de las siguientes características:

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados, reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [LDA]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2).[61]

Los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en particular, los tratados con radioterapia craneal, pueden tener una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo potencialmente modificables de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[62-68] La contribución de factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico hasta el riesgo de episodios cardíacos importantes indica que los sobrevivientes son bastante aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[69]

Los siguientes son resultados de estudios seleccionados que describen el síndrome metabólico en cohortes de cáncer infantil:

  • En un estudio de 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años; mediana de duración del seguimiento, 26,1 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6%, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95%, 1,22–1,69). Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal. Los componentes del síndrome metabólico con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de LGD.[67]
  • En una cohorte europea de 184 adultos sobrevivientes de leucemia infantil (81,5% presentaba LLA; mediana de edad, 21,2 años; mediana de duración del seguimiento, 15,4 años), la prevalencia de síndrome metabólico fue de 9,2%. En este estudio, se encontró que la exposición a la ITC tuvo una relación importante con el síndrome metabólico, con vínculos significativos entre la ITC y la hipertrigliceridemia, y el LDG bajo y el deterioro de la glucosa en ayunas.[68]

La irradiación abdominal es un factor de riesgo adicional de síndrome metabólico. Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con irradiación abdominal también tienen un mayor riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de tiempo de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles. En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y porcentaje de grasa total más altos evaluados mediante absorciometría de rayos X de energía dual.[70]

Metabolismo anómalo de la glucosa

La radioterapia abdominal y la ITC en el entorno de un TCMH se reconocen cada vez más como factores independientes de riesgo de diabetes mellitus en los sobrevivientes de cáncer infantil.[63,68,70-74]

  • En un estudio de cohortes de 532 adultos de un solo centro (mediana de edad, 25,6 años), se observó que en los sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 17,9 años) el tratamiento, pero no la variación de las características genéticas, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico. Este fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3%, P = 0,002) y abdominal (23,4%, P = 0,009) que en los que no la recibieron (10,0%).[73] En un estudio transversal de evaluación de factores de riesgo cardiovascular y resistencia a la insulina en una cohorte clínicamente heterogénea de 319 sobrevivientes de cáncer infantil durante 5 años o más desde el diagnóstico y 208 hermanos de control, la resistencia a la insulina fue significativamente más alta en los sobrevivientes tratados con cisplatino más radiación craneal (92% de tumores cerebrales) y en aquellos que recibieron esteroides, pero no cisplatino (la mayoría de sobrevivientes de leucemia), en comparación con sus hermanos.[75] La resistencia a la insulina no difirió entre los sobrevivientes tratados con cirugía sola y los hermanos. Entre los sobrevivientes, el análisis de las sustancias quimioterapéuticas individuales no permitió encontrar relaciones con factores de riesgo cardiovascular o resistencia a la insulina. Sin embargo, en comparación con sus hermanos, casi todas esas sustancias parecían estar relacionadas con un perfil de riesgo cardiovascular alto, caracterizado por una masa corporal total magra, alto porcentaje de masa grasa y resistencia a la insulina cuando se examinaron individualmente.
  • En una cohorte europea multicéntrica de 2.520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de duración del seguimiento, 28 años), se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[74]
  • En un informe de la CCSS en el que se comparó a 8.599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2.936 hermanos en el grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, índice de masa corporal (IMC) y varios factores demográficos, el riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95%, 1,03–2,05; P < 0,001). Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0-4 años), el uso de alquilantes, y la radioterapia abdominal o la ITC. Además, los sobrevivientes fueron significativamente más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.[76]
Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólicoa
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Irradiación total del cuerpo Componentes del síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa) Talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Obesidad y sobrepeso

Hasta la fecha, los principales grupos oncológicos reconocieron un aumento de la incidencia de la obesidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes de la LLA [77-86] y los tumores del SNC [16,17] tratados con radioterapia craneal.[87,88] Además, los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[89-94]

Además de los factores de tratamiento, los factores de estilo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores independientes de riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[95]

  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años (RR, 1,12; IC 95%, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95%, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95%, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95%, 1,08–1,54).

Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95%, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95%, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[95]

La obesidad que se presenta después de la radioterapia craneal obedece a múltiples factores, como los siguientes:[83,96,97]

  • DHC.
  • Sensibilidad a la leptina.
  • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.

Alteraciones de la composición corporal posteriores a la leucemia linfoblástica aguda

Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con la obesidad, en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[64,80,83,98] Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen cuatro veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres no tratadas por cáncer.[80] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes que las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o aquellas de la población general.[83] En apariencia, estas mujeres también tienen un aumento importante de adiposidad visceral que se relaciona con resistencia a la insulina.[99,100] Estos desenlaces se atenúan en los varones.

Todos los regímenes terapéuticos para la LLA se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[84-86,101,102] Los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola también exhiben cambios a largo plazo en la composición corporal, con aumentos relativos de grasa corporal [100,103-105] y adiposidad visceral en comparación con la masa magra.[99] Estos cambios pueden no ser detectados si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población. En un informe del CCSS, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control [80] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento de 7,8 años en promedio.[83] No obstante, es importante indicar que los resultados del CCSS se basaron en mediciones autonotificadas de talla y peso.

Alteraciones de la composición corporal posteriores al tratamiento de tumores del sistema nervioso central

En los sobrevivientes de tumores cerebrales tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un mayor riesgo de obesidad.[106]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas

Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ITC en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de grasa corporal (porcentaje de grasa) mientras que, a menudo, su IMC es normal.[71,107] En los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó una disminución longitudinal importante del IMC relacionada con una disminución importante de masa magra. Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ITC y la gravedad de la EICH crónica.[108]

Composición corporal y fragilidad

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de lo esperado de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad. El fenotipo de fragilidad aumenta su prevalencia con el envejecimiento y se relacionó con un exceso de riesgo de mortalidad y aparición de afecciones crónicas. El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.[109]

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporala
Terapia predisponente Posibles efectos tardíos Evaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia craneal Exceso de peso corporal u obesidad Talla, peso, IMC, presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Para información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Los efectos tardíos del sistema inmunitario no se han estudiado bien, especialmente en los sobrevivientes tratados con tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, la selección de cohortes y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Asplenia

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasiva que pone en peligro la vida:[1]

  • Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos tienen riesgos que perduran.[2,3]
  • Los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy pueden quedar asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radioterapia afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen afectar adversamente el funcionamiento esplénico medido mediante ensayos de glóbulos rojos con depresiones en la membrana celular.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia.
  • La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo bajo) después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Las personas con asplenia, independientemente del motivo del estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, especialmente relacionada con bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad. El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños más pequeños que en los niños de más edad, y este riesgo puede ser mayor en los años inmediatamente posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía.

La bacteriemia puede obedecer a los organismos siguientes:

  • Streptococcus pneumoniae. El patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia.
  • Otros streptococci.
  • Haemophilus influenzae tipo b (Hib).
  • Neisseria meningitidis.
  • Escherichia coli; Staphylococcus aureus.
  • Bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.

Las personas con asplenia funcional o quirúrgica también tienen un aumento de riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Control posterior al tratamiento

Se deben administrar dos dosis primarias de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente en un espacio de 2 meses a los niños con asplenia, desde los 2 años hasta la adolescencia, y se debe administrar una dosis de refuerzo cada 5 años.[6] (Para mayor información en inglés, consultar la sección Scheduling Immunizations del Red Book). No obstante, no se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócicas para niños con asplenia. (Para mayor información en inglés, consultar la sección Meningococcal Infections del Red Book). No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes al mismo tiempo que otras vacunas exigidas.

La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV) se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia. Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, se deberá empezar a administrar PPSV23 a la edad de 24 meses. Se deberá administrar una segunda dosis 5 años más tarde. Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 y que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13. Para las personas sin bazo de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.[7] (Para mayor información en inglés, consultar la sección Pneumococcal Infections del Red Book). La inmunización contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de edad, que se recomienda para los niños pequeños por lo demás sanos y para todos los niños con asplenia previamente inmunizados.[7] (Para mayor información en inglés, consultar la sección Scheduling Immunizations del Red Book).

Para muchos niños con asplenia, se recomienda profilaxis antimicrobiana diaria contra infecciones neumocócicas, independientemente de su estado de vacunación. Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana se ha probado solo en pacientes con anemia de células falciformes, otros niños con asplenia en riesgo particularmente alto, como los niños con neoplasias malignas o talasemia, también deberán recibir quimioprofilaxis diaria. En general, se deberá considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la vacunación) para todos los niños con asplenia menores de 5 años durante por lo menos un año después de la esplenectomía.

La edad en que se interrumpe la quimioprofilaxis es, a menudo, una decisión empírica. Sobre la base de un estudio multicéntrico, se puede suspender la penicilina profiláctica a la edad de 5 años en niños con enfermedad de células falciformes que estén recibiendo atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica. No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas. Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la infancia y la edad adulta, en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.

Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazoa
Terapia predisponente Efectos inmunitarios Evaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta al bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activa Asplenia o hiposplenia; sepsis gravísima después de una esplenectomía Cultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5 °C), antibióticos provisionales
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Complicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionados con EICH crónica]) Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, sepsis
Examen: prestar atención a los ojos, la nariz o los senos nasales, y los pulmones

Para mayor información sobre vacunaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients.

Inmunidad humoral

Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia activas, hay algunas pruebas de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan. Las respuestas de la inmunidad innata, la timopoiesis y el daño del ADN a la radiación mostraron ser anormales en los sobrevivientes de leucemia infantil.[8] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por leucemia linfoblástica aguda durante por lo menos 1 año;[9,10] ello indica la persistencia de inmunidad humoral anormal [11] y la necesidad de una revacunación en tales niños. Muchos sobrevivientes de cáncer infantil permanecerán susceptibles a infecciones prevenibles mediante vacunas.

Si bien hay una escasez de datos sobre los beneficios de la administración de vacunas activas en esta población, la revacunación es necesaria para proporcionar anticuerpos protectores. El plan de reinmunización recomendado dependerá de las vacunas previamente recibidas y de la intensidad del tratamiento.[12,13] En algunos niños que recibieron tratamiento intensivo, se puede considerar evaluar los anticuerpos contra antígenos comunes en las vacunas para determinar la necesidad de revacunación. (Para mayor información en inglés, consultar la sección Scheduling Immunizations del Red Book).

El estado inmunitario también se ve comprometido después de un TCMH, en particular cuando se relaciona con la EICH.[14] En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con TCMH alogénicas, se observaron respuestas a los anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la vacunación contra tétanos (95,7%), rubéola (92,3%), poliovirus (97,9%) y difteria en los recipientes de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP) (100%), difteria (100%). Sin embargo, las respuestas a la tos ferina (25,0%), el sarampión (66,7%), la parotiditis (61,5%), la hepatitis B (72,9%) y la difteria en los recipientes de tétano-difteria (Td) (48,6%) fueron menos favorables. Los factores relacionados con el fracaso de la inmunización incluyen edad mayor en el momento de la vacunación, recuento más bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración más alta de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los recipientes, valor negativo antes de la vacunación, antecedentes de EICH aguda o crónica, y acondicionamiento para la radiación.[15]

Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los CDC y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[16,17]

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema musculoesquelético

El sistema musculoesquelético de niños o adolescentes que están creciendo es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Entre los efectos secundarios documentados están los siguientes:

  • Problemas en los huesos y las articulaciones (crecimiento anormal de los huesos o los músculos).
  • Deformidades y pérdidas funcionales relacionadas con la cirugía para una amputación o para salvar un miembro, contractura articular, osteoporosis o fracturas, y osteonecrosis.
  • Cambios en la composición corporal (obesidad y pérdida de masa muscular magra).

Si bien estos efectos tardíos se consideran individualmente, es importante tener presente que todos los componentes del sistema musculoesquelético se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular puede afectar negativamente al funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante puede llevar posteriormente a inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos musculoesqueléticos en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos estudios son observacionales y transversales o retrospectivos en su diseño. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. Así, es posible que en los estudios se excluyeran pacientes con los efectos musculoesqueléticos más graves porque murieron o no pudieron participar en las pruebas de seguimiento o se presentaran muestras excesivas con los efectos tardíos musculoesqueléticos más graves porque estos pacientes eran accesibles debido a que volvieron para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil en respuesta a las toxicidades documentadas, puede no tener importancia para los pacientes que actualmente están siendo dados los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer, en particular la radioterapia.[1,2]

Huesos y articulaciones

Crecimiento óseo anormal

Radiación dirigida a la cabeza y el cerebro

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, particularmente en niños tratados antes de los 5 años o con dosis de radiación de 20 Gy o más.[3-7] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbital y el retinoblastoma, componen dos de los grupos más comunes de cánceres tratados con esos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se pueden presentar problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.

La radioterapia craneal daña el eje hipotalámico hipofisario de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, y puede producir una deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC).[8,9] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se trata con el tratamiento apropiado, esto lleva a su vez a una talla final considerablemente más baja. Los pacientes con un tumor en el sistema nervioso central [8,10] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [11-13] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen el riesgo más alto. Además, los pacientes tratados con irradiación total del cuerpo (ITC) —en particular, ITC de fracción única— tienen un riesgo de DHC.[14-17] Por otra parte, si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o terapias anteriores administradas en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se puede ver afectado por dos mecanismos separados: DHC y daño directo a la columna vertebral.

Radiación dirigida a la columna vertebral y los huesos largos

La radioterapia también puede afectar directamente al crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (y los grupos musculares relacionados con ellos) y puede causar el cierre prematuro de las epífisis, lo que conduce a lo siguiente:[18-24]

  • Talla corta.
  • Crecimiento asimétrico (escoliosis o cifosis).
  • Discrepancias en la longitud de las extremidades.

La radioterapia con ortovoltaje, usada generalmente antes de 1970, enviaba dosis altas de radiación hacia los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías subsiguientes del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral, puede ser difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo.

Se evaluaron los efectos en la talla de la radioterapia dirigida a la columna vertebral en sobrevivientes de un tumor de Wilms.

  • En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS), se evaluó la pérdida de talla en 2.778 niños.[19] Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia en la talla mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la talla con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las tallas de 205 pacientes medidas de los 17 a los 18 años. Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de talla adulta fue de 7,7 cm cuando se lo contrastó con el grupo que no recibió radioterapia. Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos. Entre aquellos cuyas mediciones de talla en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajas que sus contrapartes no irradiadas, con una evidente relación dosis-efecto. La quimioterapia no confirió un riesgo adicional.
  • El efecto de la radioterapia sobre la presentación de escoliosis también se volvieron a evaluar. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes, con un solo paciente que necesitó una intervención ortopédica.[25] La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (intervalo, 16–146 meses). Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosificaciones más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que quienes recibieron más de 24 Gy de radiación. También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones actualmente usadas para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de muestra fue pequeño.

Osteoporosis o fracturas

La masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas relacionadas con el envejecimiento. Los factores relacionados con el tratamiento que afectan la pérdida mineral ósea son los siguientes:

  • Quimioterapia. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos que produce una reducción del volumen óseo y en la formación de huesos nuevos.[26,27] Este efecto se puede ver exacerbado por el uso crónico de corticosteroides, otra clase de sustancias que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias hematológicas malignas y en los cuidados de apoyo proporcionados para una variedad de cánceres infantiles.
  • Radioterapia. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la DHC o el hipogonadismo, pueden contribuir a una pérdida constante de minerales óseos.[28,29]
  • La nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[26,30] En este grupo, el proceso leucémico y, posiblemente, la deficiencia de vitamina D pueden tener una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[31] El tratamiento contra la leucemia produce más pérdida de la densidad mineral,[32] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [33,34] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[35,36] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea incluyen la terapia con dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2), dosis acumuladas altas de corticosteroides (>9 g/m2), la radioterapia craneal y el uso de glucocorticoides más potentes tales como la dexametasona.[35,37-39]

La evaluación clínica de la densidad mineral ósea en adultos tratados por LLA infantil indica que la mayoría de los déficits minerales óseos se normalizan con el tiempo tras la interrupción de la terapia osteotóxica. La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente en una cohorte de 845 adultos sobrevivientes de la LLA infantil evaluada a una mediana de edad de 31 años: solo 5,7 y 23,8% mostraron puntajes z de densidad mineral ósea compatible con osteoporosis y osteopenia, respectivamente. La dosis de radiación craneal de 24 Gy o más, pero no las dosis equivalentes no acumuladas de metotrexato o prednisona, se relacionó con el doble de riesgo elevado de puntuaciones z de densidad mineral ósea de -1 o menos. En un subconjunto de 400 sobrevivientes con evaluaciones de densidad mineral ósea longitudinal, las puntuaciones z de la densidad mineral ósea tendieron a mejorar de la adolescencia a la edad adulta joven.[39]

Se notificaron déficits de densidad mineral ósea, que probablemente sean de etiología multifactorial, en los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas alogénicas condicionados con ITC.[40,41] Investigadores franceses observaron un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que tenían deficiencia gonadal.[42] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes diagnosticadas con hipogonadismo después de un TCMH.[43][Grado de comprobación: 3iiiC]

A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) fue más baja que la notificada por los hermanos en el grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multifactoriales incluyeron lo siguiente:[44]

  • En las sobrevivientes, mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato y dificultades de equilibrio.
  • En los sobrevivientes varones, antecedentes de tabaquismo y raza blanca.

Se pueden presentar fracturas inducidas por radiación con dosis de 50 Gy o más, como las que se usan a menudo para el tratamiento del sarcoma de Ewing del miembro.[45,46]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa principalmente en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratadas con corticosteroides.[47-49] La prevalencia de osteonecrosis varió entre 1 y 22% según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[49-55] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos del hueso que afectan con más frecuencia las articulaciones que soportan carga, especialmente las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes se identificaron una variedad de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que van desde cambios imaginológicos asintomáticos que se resuelven espontáneamente hasta un colapso articular progresivo doloroso que exige un remplazo de la articulación.[56,57] La osteonecrosis sintomática se caracteriza por dolor, inflamación de la articulación y reducción de la movilidad que se presenta generalmente durante los primeros dos años de tratamiento, particularmente en pacientes de LLA. Estos síntomas pueden mejorar con el tiempo, persistir o avanzar en los años posteriores a la terminación del tratamiento. En una serie, 60% de los pacientes continuaron teniendo síntomas en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años después del diagnóstico de osteonecrosis.[58] Algunas veces, se realizan procedimientos quirúrgicos, incluso descompresión central, osteotomía y reemplazos articulares, para aquellos con síntomas graves que persisten.[58]

Los factores que aumentan el riesgo de osteonecrosis son los siguientes:

  • Exposición a corticosteroides y, posiblemente, metotrexato con asparaginasa simultánea. El factor de tratamiento más importante de riesgo de osteonecrosis es la exposición prolongada a los corticosteroides, que es característica en los regímenes usados para la LLA, el linfoma no Hodgkin y el TCMH.[52,55,59,60] El riesgo de osteonecrosis se puede relacionar con el tipo de corticosteroide: algunos estudios de pacientes de LLA indican un mayor aumento de riesgo con el uso de dexametasona que con prednisona.[61] El esquema de dosificación de los corticosteroides también parece afectar el riesgo de osteonecrosis. En el ensayo de 1961 del Children’s Oncology Group (COG) para la LLA de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona continua (diaria) o un esquema de semanas alternadas de dexametasona durante la fase de intensificación diferida; el esquema de semanas alternadas se relacionó con una incidencia más baja de osteonecrosis.[49] Además de la exposición a corticosteroides, la exposición al metotrexato con asparaginasa simultánea puede contribuir a la presentación de osteonecrosis.[62]
  • Edad en el momento del diagnóstico o el trasplante. En varios estudios se mostró que la edad en el momento del diagnóstico (o en el momento de un trasplante) es un factor pronóstico independiente importante de osteonecrosis.[49,50,55,58,59,61] La osteonecrosis es significativamente más común en los niños más grandes y los adolescentes que en los niños más pequeños. En el ensayo COG-1961 para la LLA de riesgo alto, la incidencia acumulada a 5 años de osteonecrosis sintomática fue de 1,0% para los pacientes de 1 a 9 años, 9,9% para los pacientes de 10 a 15 años y de 20% para los pacientes de 16 a 21 años (P < 0,0001).[49]
  • Raza. La osteonecrosis también se presenta más frecuentemente en blancos que en negros.[60,63]
  • Factores genéticos. También se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes los factores que influyen en el metabolismo de los antifolatos y los glucocorticoides.[60] Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa, 5.6; intervalo de confianza 95%, 2,7–11,3) de riesgo de osteonecrosis entre los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de osteoblastos.[54]

Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis rindieron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [56,58,63] que no fue confirmada por otros estudios.[48,56]

Osteocondroma

Aproximadamente 5% de los niños sometidos a trasplante mielosupresor de células madre presentarán un osteocondroma, un tumor óseo benigno que generalmente se presenta en las regiones metafisarias de los huesos largos. Si bien el osteocondroma generalmente se presenta como una lesión única, se pueden presentar lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[64] En un estudio italiano grande, se notificó un riesgo acumulado de 6,1% de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana en el momento del trasplante (≤3 años) y el uso de ITC.[65] La terapia con hormonas del crecimiento puede influir en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[17,66]

Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es excepcionalmente poco frecuente, es más apropiado el seguimiento clínico.[67] La resección quirúrgica solo es necesaria cuando la lesión interfiere con el alineamiento articular y el movimiento.[68]

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[30] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas de ajuste de la prótesis, dolor crónico en el otro miembro, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[69,70] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas endoprostéticas , movimiento precario de las articulaciones y amplitud limitada de movimiento.[69,71] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro que exigen una amputación.[72,73]

En varios estudios se compararon los desenlaces funcionales después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido a métodos heterogéneos de evaluación funcional y cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro produce un funcionamiento mejor que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[69,73] De manera similar, los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo en los sobrevivientes sometidos a amputación o procedimientos quirúrgicos para salvar un miembro no difieren considerablemente.[72] En un análisis longitudinal del estado de salud en sobrevivientes de sarcoma de las extremidades en el CCSS, se indica una relación entre la amputación de extremidades inferiores y el aumento de limitaciones de la actividad con la edad, así como una relación entre la amputación de la extremidad superior e inferior nivel de estudios.[74]

Contracturas articulares

El trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de enfermedad de injerto contra huésped se relaciona con contracturas articulares.[75-77]

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulacionesa
Terapia predisponente Efectos musculoesqueléticos Evaluación del estado de salud
ADRX = absorciometría de rayos X de energía dual; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radiación que afecta el sistema musculoesquelético Hipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis), discrepancia en la longitud de las extremidades Examen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta la cabeza y el cuello Anomalías craneofaciales Antecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática, aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta el sistema musculoesquelético Fracturas inducidas por la radiación Examen del hueso afectado
Metotrexato, corticosteroides (dexametasona, prednisona), radiación que afecta el sistema musculoesquelético, TCMH Reducción de la densidad mineral ósea Prueba de densidad mineral ósea (ADRX o TC cuantitativa)
Corticosteroides (dexametasona, prednisona) Osteonecrosis Antecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad, amplitud limitada de movimientos
Examen musculoesquelético
Radiación que afecta la cavidad oral Osteorradionecrosis Antecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, trismo
Amputación Complicaciones relacionadas con la amputación (alteraciones cosméticas, limitaciones funcionales o de la actividad, integridad del muñón, dolor crónico, aumento de gasto energético) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembro Complicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales o de la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, discrepancia en el largo de las extremidades, aumento del gasto energético, disfunción de la prótesis [aflojamiento, falta de unión, fracturas]) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Contractura articular Examen musculoesquelético

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema musculoesquelético, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato reproductor

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia que afecten negativamente cualquiera de los componentes del eje hipotalámico hipofisario o las gónadas pueden comprometer los desenlaces relacionados con la reproducción en los sobrevivientes de cáncer infantil. Las pruebas de este desenlace en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por su tamaño pequeño de la muestra, la selección de cohortes y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, la bibliografía carece de datos objetivos sobre la capacidad de reproducción (por ejemplo, análisis de semen en los hombres, recuento de folículos primordiales en las mujeres) y los resultados después de los abordajes contemporáneos de tratamiento adaptados al riesgo.

El riesgo de esterilidad por lo general se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos por el cáncer y el tipo específico, la dosis y la combinación de la terapia citotóxica.

  • La orquiectomía o la ooforectomía realizadas para controlar los tumores de células germinativas en la niñez pueden reducir la cantidad de células germinativas.
  • Los alquilantes y los reticulantes de las hebras internas del ADN son las sustancias quimioterapéuticas principales utilizadas en el tratamiento de los cánceres infantiles que se relacionan con un riesgo alto de infecundidad. Factores que influyen en el riesgo de lesiones gonadales en niños tratados con quimioterapia con alquilantes son los siguientes:
    • Dosis acumulada.
    • Alquilante específico.
    • Duración del tratamiento.
    • Edad en el momento del tratamiento.
    • Sexo.
  • El riesgo de lesión por radiación en el eje hipotalámico hipofisario se relaciona con el volumen tratado, la dosis total, el esquema de fraccionamiento y la edad en el momento del tratamiento.

Además del tratamiento del cáncer, la edad en el momento del tratamiento y el sexo, es probable que los factores genéticos influyan en el riesgo de esterilidad permanente. Cabe señalar que, en los protocolos de tratamiento del cáncer infantil, con frecuencia se suele indicar un tratamiento combinado; por lo tanto, puede ser necesario considerar en la evaluación de la capacidad de reproducción los efectos de exposiciones gonadotóxicas que se agregan. La información detallada sobre las modalidades específicas de tratamiento del cáncer, incluso los procedimientos quirúrgicos específicos, el tipo y dosis acumuladas de sustancias quimioterapéuticas, y los volúmenes de tratamiento de radiación y las dosis, son necesarios para calcular los riesgos de disfunción gonadal y esterilidad.

Testículos

Los tratamientos contra el cáncer que pueden perjudicar la función testicular y la función reproductiva son los siguientes:

  • Cirugía (orquiectomía, disección de ganglio linfático retroperitoneal, disección pélvica extensa).
  • Radioterapia (exposición del eje hipotalámico hipofisario o los testículos).
  • Quimioterapia (alquilantes y reticulantes de las hebras internas del ADN, como la procarbazina).
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Cirugía que afecta el funcionamiento de los testículos

Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular pueden tener un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[1,2] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares,[3,4] y se puede presentar impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[5]

Radiación que afecta el funcionamiento de los testículos

En los hombres tratados por cáncer infantil, existe la posibilidad de una lesión gonadal si los campos de tratamiento de la radiación incluyen la pelvis, las gónadas o todo el cuerpo. E; epitelio germinal es más sensible a lesiones por radiación que las células de Leydig que producen andrógeno. Se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre 3 y 6 semanas después de la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación puede tomar de 1 a 3 años. El epitelio germinal se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). La insuficiencia irreversible de las células germinativas se puede presentar con dosis de más de 2 a 4 Gy de irradiación fraccionada.[6] La administración de dosis más altas de radiación, como las de 24 Gy, que se usaron para tratar la recaída testicular de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) conduce a la insuficiencia de las células germinativas y la disfunción de las células de Leydig.[7]

El daño que la radiación produce en las células de Leydig se relaciona con la dosis administrada y la edad en el momento del tratamiento. La producción de testosterona puede ser normal en prepúberes tratados con menos de 12 Gy de irradiación testicular fraccionada, pero las concentraciones elevadas de la hormona luteinizante plasmática observada en este grupo indican una lesión subclínica. La insuficiencia gonadal se presenta cuando los varones prepúberes se tratan con más de 20 Gy de radiación dirigida a los testículos; es necesario administrar terapia con andrógenos para lograr la masculinización. En los pacientes varones sexualmente maduros, habitualmente se preserva la función de las células de Leydig si la dosis de radiación no excede los 30 Gy. Aunque los datos disponibles indican que las células de Leydig son más vulnerables cuando se exponen a la radiación antes de la pubertad, hay factores de confusión, como la edad en el momento de la prueba y los efectos de la orquiectomía y la quimioterapia, que limitan la confiabilidad de esta observación.[8]

Quimioterapia que afecta el funcionamiento de los testículos

La dosis acumulada de alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, clormetina, dacarbazina) es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinativas del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionan los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente.[9] En general, se preserva la función de las células de Leydig pero es común la insuficiencia de las células germinativas en hombres tratados con dosis acumuladas altas de ciclofosfamida (7.500 mg/m2 o más) y más de tres meses con terapia combinada de alquilantes. La mayoría de los estudios indican que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes pospúberes.[10-13]

En los estudios de daño de las células germinativas testiculares, con pruebas de oligospermia o azoospermia, después de la administración de alquilantes con radioterapia o sin esta, se notificó lo siguiente:

  • Ciclofosfamida:
    • Los sobrevivientes varones de linfoma no Hodgkin que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 y se sometieron a radioterapia pélvica tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperación de la espermatogenia.[14]
    • En los sobrevivientes de sarcoma de Ewing y sarcoma de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[15]
    • Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los sujetos expuestos.[16-18]
    • En una cohorte pequeña, se notificó calidad normal de semen en sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida e irradiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[19]
    • El tratamiento con ciclofosfamida equivalente a una dosis de menos de 4 g/m2 produce con poca frecuencia azoospermia u oligospermia: 88,6% de 31 hombres tratados presentaban esperma normal.[20]
    • En 67% de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a TCMH por anemia aplásica se conservó la espermatogenia.[21]
  • Dacarbazina:
    • La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) produjo frecuentemente oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso del tratamiento. Sin embargo, se presentó la recuperación de la espermatogenia después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP).[22]
  • Alquilantes más procarbazina:
    • La mayoría de los estudios indican que la quimioterapia combinada con un alquilante y procarbazina produce un daño grave al epitelio germinativo del testículo que es irreversible cuando se administran dosis altas acumuladas.[10,23-26]
    • La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después del tratamiento con dos ciclos de MOPP, en lugar de seis ciclos de esta combinación.[27]
    • La elevación del nivel basal de la hormona foliculoestimulante (HFE), que refleja deterioro de la gametogénesis, fue menos frecuente en los pacientes que recibieron dos ciclos de vincristina, procarbazina, prednisona y doxorrubicina (OPPA) que en los que recibieron dos ciclos de OPPA combinados con dos o más ciclos de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (COPP).[28]

Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

El riesgo de disfunción gonadal y esterilidad relacionada con el acondicionado con irradiación total del cuerpo (ITC), dosis altas de quimioterapia con alquilantes o ambos es considerable. Debido a que el trasplante a menudo se realiza para un cáncer recidivante o resistente, el tratamiento previo con quimioterapia con alquilantes o la radioterapia dirigida al eje hipotalámico hipofisario o a las gónadas puede agregar riesgos adicionales. La edad en el momento del tratamiento también influye en el riesgo de lesiones gonadales. Los niños jóvenes y los adolescentes tratados con dosis altas de ciclofosfamida (200 mg / kg) por lo general mantendrán la función de las células de Leydig y la producción de testosterona, pero es común la insuficiencia de las células germinativas. Después del acondicionamiento con TBI, la mayoría de los pacientes conservan su capacidad de producir testosterona, pero experimentarán insuficiencia de células germinativas.[29]

Recuperación de la función gonadal

Es posible recuperar la función gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Los investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto de la función gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo muy influida por la concentración basal de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, ni la edad en el momento de la evaluación del estudio, ni el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, ni la irradiación gonadal, ni el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que se puede producir la recuperación, pero no si la inhibina B ya tienen una concentración extremadamente baja.[30]

Las concentraciones de inhibina B y de la HFE se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogenia; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de estas pruebas.[31] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más precisa de la adecuación de la espermatogenia.

Ovarios

Los tratamientos del cáncer que pueden perjudicar el funcionamiento o la reserva ovárica son los siguientes:

  • Cirugía (ooforectomía).
  • Radioterapia (exposición del eje hipotalámico hipofisario o los ovarios).
  • Quimioterapia (alquilantes, sustancias similares a los reticulantes de las hebras internas del ADN, como la procarbazina).
  • TCMH.

Cirugía que afecta el funcionamiento ovárico

La ooforectomía realizada para tratar los tumores de células germinativas puede reducir la reserva ovárica. En los tratamientos contemporáneos se utilizan procedimientos quirúrgicos para conservar la fecundidad combinados con quimioterapia sistémica para disminuir este riesgo.[32]

Radiación que afecta el funcionamiento ovárico

En las mujeres tratadas por cánceres infantiles, existe la posibilidad de lesión gonadal primaria si los campos de tratamiento incluyen la columna vertebral sacrolumbar, el abdomen, la pelvis o todo el cuerpo. La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la radiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. Los ovarios de las mujeres jóvenes son más resistentes al daño de la radiación que los de las mujeres de más edad por su mayor dotación de folículos primordiales.

La irradiación total del abdomen con dosis de 20 Gy o más se relaciona con el riesgo más alto de disfunción ovárica. De las mujeres en una serie, 71% no pudieron alcanzar la pubertad y 26% sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total en el abdomen de 20 a 30 Gy.[33] En otros estudios se notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [34] o irradiación craneoespinal [35,36] durante la infancia.

Quimioterapia que afecta el funcionamiento ovárico

El funcionamiento ovárico se puede alterar después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina. En general, las niñas mantienen la función gonadal al recibir dosis acumuladas de alquilantes más altas que los varones. La mayoría de las sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con quimioterapia combinada adaptada al riesgo retienen o recuperan el funcionamiento ovárico. Sin embrago, el riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura es importante si el tratamiento incluye un tratamiento de modalidad combinada con quimioterapia con alquilantes y radioterapia abdominal o pélvica, o dosis intensivas de alquilantes para el acondicionamiento mielodepresor administrado antes de un TCMH.[37-40]

Insuficiencia ovárica prematura

La insuficiencia ovárica prematura está bien documentada en sobrevivientes de cáncer infantil; en particular, en mujeres tratadas con alquilantes y radioterapia abdominal al mismo tiempo.[37,41,42] En los estudios, se relacionaron los siguientes factores con un aumento de la tasa de insuficiencia ovárica prematura (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura):

  • Edad en el momento del tratamiento y edad alcanzada.
  • Aumento de las dosis de radioterapia abdominopélvica.
  • Exposición a alquilantes o procarbazina.
  • Ooforectomía.

El funcionamiento ovárico aparentemente normal al terminar la quimioterapia no se deberá interpretar como prueba de que no se produjo una lesión ovárica. En estudios de insuficiencia ovárica aguda, se observó lo siguiente:

  • De 3.390 participantes aptas en el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), 215 (6,3%) presentaron insuficiencia ovárica aguda (definida como la ausencia de períodos menstruales o la interrupción de estos períodos dentro de los 5 años a partir del diagnóstico). Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda eran más grandes (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y fue más probable que se hubieran diagnosticado con linfoma de Hodgkin o que hubieran recibido radioterapia abdominal o pélvica que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.[38] De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75% habían recibido radioterapia abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 20 Gy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda con más de 70% de las pacientes con insuficiencia ovárica aguda. En el marco de un modelo de regresión logística multifactorial, el aumento de las dosis de radiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.[38]
  • Un total de 126 sobrevivientes de cáncer infantil y 33 hermanas de control que participaron en el CCSS experimentaron menopausia prematura (definida como la interrupción de ciclos menstruales antes de los 40 años. La incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica fue marcadamente más alta en las sobrevivientes que en las hermanas (8 vs. 0,8%; riesgo relativo [RR], 13,21; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,26–53,51; P < 0,001).[37] En un modelo de regresión múltiple de Poisson se observó que los factores de riesgo de la menopausia prematura no quirúrgica fueron la edad alcanzada, la exposición a dosis crecientes de radiación dirigida a los ovarios, puntaje creciente de dosis de alquilantes y diagnóstico de linfoma de Hodgkin. Para las sobrevivientes tratadas con alquilantes más radioterapia abdominopélvica, la incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica se acercó a 30%.[37]
    AmpliarEfectos tardios
    Figura 9. Curvas de incidencia acumulada de menopausia prematura no quirúrgica (línea continua) en comparación con hermanas (línea punteada. Las barras verticales indican intervalos de confianza de 95%. Sklar C A et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2006;98:890-896. ©Sklar 2006. Publicado por Oxford University Press.
  • En un estudio de una cohorte francesa de 1.109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica:[42]
    • Exposición a alquilantes y dosis de alquilantes; en particular, durante la adolescencia.
    • Dosis de radiación dirigida a los ovarios.
    • Ooforectomía.

    Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (RR, 9; IC 95%, 2,7–28; P = 0,0003) o juntos con una dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95%, 8–108; P < 0,0001), tuvieron el coeficiente de riesgo más alto de menopausia no quirúrgica. La ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana. La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1% y mucho más baja que la que se observa en los estudios de cohortes del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.[42]

  • En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas entre los 15 y 40 años y que no recibieron anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura. En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23% por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9%, respectivamente. Si la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de edad en el momento del tratamiento. Entre las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22% tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41% de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.[41]

Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

La preservación del funcionamiento ovárico en las mujeres tratadas con un TCMH se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, la administración antes de quimioterapia con alquilantes y radioterapia abdominopélvica, y el régimen de acondicionamiento para el trasplante.[39] En los estudios del funcionamiento ovárico de mujeres tratadas con TCMH se observó lo siguiente:

  • Las niñas y las mujeres jóvenes sometidas a acondicionamiento con ITC o regímenes con base en busulfano parecen tener el mismo riesgo alto de disminución del funcionamiento ovárico y menopausia prematura que las pacientes acondicionadas con ciclofosfamida sola.[39] Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TCMH por anemia aplásica experimentaron amenorrea después del trasplante. En una serie, 36 de 43 mujeres con anemia aplásica acondicionadas con ciclofosfamida (200 mg/kg) recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TCMH.[40]
  • La ITC es especialmente dañina cuando se administra en una sola fracción.[39] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ITC antes de un TCMH presentaron amenorrea. En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy alta con la edad al momento de la radioterapia en el caso de pacientes menores de 25 años.[40]
  • Entre las mujeres con leucemia, la irradiación craneal antes del trasplante redujo aún más la posibilidad de conservar el funcionamiento ovárico.[39]

Fecundidad

La esterilidad sigue siendo uno de los efectos más comunes que alteran la vida experimentados por los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo. Los estudios de cohortes pediátricas demuestran el efecto de la terapia citotóxica en los desenlaces reproductivos. Las investigaciones del CCSS dilucidaron los factores que contribuyen a la subfertilidad entre las sobrevivientes de cáncer infantil. En el marco del CCSS, se evaluó la fecundidad de 6.224 participantes varones de 15 a 44 años que no eran quirúrgicamente estériles. Fue menos probable que engendraran un embarazo que los hermanos (cociente de riesgo instantáneo [CRI] 0,56; IC 95%, 0,49–0,63).[43]

Los factores de tratamiento relacionados con una disminución significativa de engendrar un embarazo son los siguientes:[44]

  • Dosis de radiación mayores de 0,75 Gy dirigidas a los testículos (CRI = 0,12; IC 95%, 0,02–0,64).
  • Dosis más altas equivalentes de ciclofosfamida.
    • ≥ 4 g/m2 a < 8 g/m2: CRI, 0,72; IC 95%, 0,55–0,95.
    • ≥ 8 g/m2 a < 12 g/m2: CRI, 0,49; IC 95%, 0,36–0,68.
    • ≥ 12 g/m2 a < 16 g/m2: CRI, 0,37; IC 95%, 0,24–0,57.
    • ≥ 16 g/m2 a < 20 g/m2: CRI, 0,53; IC 95%, 0,34–0,8.
    • ≥ 20 g/m2: CRI, 0,17; IC 95%, 0,10–0,29.

Se evaluó la fecundidad de 5.149 mujeres y de 1.441 hermanas de 15 a 44 años que participaron en el CCSS. El RR de las primeras de haber estado embarazadas alguna vez fue de 0,81 (IC 95%, 0,73–0,90; P < 0,001), en comparación con las hermanas. En el marco de modelos multifactoriales de sobrevivientes solas, quienes recibieron una dosis de radiación hipotalámica hipofisaria mayor de 30 Gy (RR, 0,61; IC 95%, 0,44–0,83) o una dosis de radiación dirigida al ovario o el útero de más de 5 Gy fue menos probable que hubieran estado embarazadas alguna vez (RR, 0,56 con 5–10 Gy; IC 95%, 0,37–0,85; RR, 0,18 con >10 Gy; IC 95%, 0,13–0,26). Un puntaje agregado de dosis de alquilantes de 3 (RR, 0,72; IC 95%, 0,58–0,90; P = 0,003) o 4 (RR, 0,65; IC 95%, 0,45–0,96; P = 0,03) se relacionó con un riesgo más bajo de embarazo en comparación con aquellas sin exposición a alquilantes.[45] En un estudio de seguimiento de la misma cohorte, se mostró deterioro de la fecundidad en mujeres sobrevivientes que recibieron dosis modestas (22 a 27 Gy) de radiación dirigida al hipotálamo y la hipófisis, y quienes no recibieron radiación o recibieron dosis muy bajas (<0,1 Gy) de radiación dirigida a los ovarios; ello sustenta la contribución de la deficiencia de la fase lútea a la esterilidad en algunas mujeres.[46]

La fecundidad se puede ver afectada por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el envío de espermatozoides al cuello uterino y permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero.[3,4,47]

  • La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales.[3,4]
  • La estructura del útero puede estar afectada por irradiación abdominal. En un estudio se mostró que la longitud del útero era significativamente más corta en 10 mujeres con falla ovárica que se habían tratado con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta a la terapia de remplazo hormonal en tres mujeres sometidas a un examen ecográfico semanal. No se detectó flujo con una ecografía Doppler, realizada ya sea a través de la arteria uterina de cinco mujeres, y a través de una arteria uterina en tres mujeres más.[47]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de complicaciones del embarazo en sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[43,45,48-56]

  • En un estudio de 4.029 embarazos de 1.915 mujeres a las que se les hizo seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63% de nacidos vivos, 1% de mortinatos, 15% de abortos espontáneos, 17% de abortos y 3% de embarazos desconocidos o en gestación. El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con irradiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con irradiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo. Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.[45]
  • En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1.021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos únicos. La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto temprano o la amenaza de aborto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2.500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes en las mujeres que recibieron irradiación dirigida al flanco de una manera que dependió de la dosis.[57]
  • En otro estudio del CCSS, se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones. De 4.106 hombres sexualmente activos, 1.227 notificaron que habían engendrado 2.323 embarazos que resultaron en 69% de nacidos vivos, 13% de abortos espontáneos, 13% de abortos y 5% de embarazos desconocidos o en gestación en el momento del análisis. En comparación con las compañeras de hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.[43]
  • Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la irradiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34.000 embarazos de una población de 1.688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2.737 hermanas y de 16.700 mujeres de la población con fines de comparación. No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados. Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo. En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación, con excepción del aborto espontáneo.[48]
  • En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1.148 hombres y 1.657 mujeres sobrevivientes de cáncer, hubo 4.946 embarazos. La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, y la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal. La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales cuando se administraron dosis de más de 10 Gy. Para las niñas tratadas antes de la menarquía, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como de 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.[55]
  • La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros dieron como resultado nacidos vivos. En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ITC, parece haber un aumento de riesgo de parto prematuro o lactantes de bajo peso al nacer. Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de necesitar cesáreas en comparación con la población normal (42 vs. 16%).[56]
  • Se puede preservar la fecundidad y lograr embarazos fructíferos después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ITC, ciclofosfamida y busulfano son altamente gonadotóxicos. En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TCMH. Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas. Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y nueve quedaron embarazadas. De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ITC y 50% resultaron en la interrupción temprana del embarazo. De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ITC ni busulfano, 21% resultaron en su interrupción temprana. No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida y solo una retuvo el funcionamiento ovárico.[58]

Conservación de la fecundidad

El progreso de la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para conservar o permitir la fecundidad en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia potencialmente tóxicas.[59] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de la terapia. Aunque se observó que la calidad del semen previa al tratamiento en los pacientes de cáncer puede ser menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución del porcentaje de calidad del semen y el efecto de dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares a los de los donantes normales.[60,61] Para quienes no pueden depositar sus espermatozoides en bancos, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular pueden ser una opción. Aún más, los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de esperma y las técnicas similares puedan tornar la capacidad de los espermatozoides extraídos quirúrgicamente o los espermatozoides criopreservados de calidad precaria de los pacientes del cáncer en el logro de una fecundación exitosa.[62]

Para las mujeres, las técnicas de reproducción asistida más exitosas dependen de la cosecha y el depósito en bancos de ovocitos de la paciente pospúber, y la crioconservación de ovocitos no fertilizados o embriones antes de la terapia gonadotóxica.[63] Las opciones para las pacientes prepúberes se limitan a la criopreservación en fase de investigación de tejido ovárico para un autotrasplante posterior, que se puede ofrecer a las niñas con cánceres hematológicos no ováricos.[64]

Descendencia de los sobrevivientes de cáncer infantil

Para los sobrevivientes de cáncer infantil que logran tener descendencia, existe una preocupación sobre la presencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de las sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento significativo de riesgo de anomalías congénitas por la exposición de sus padres a tratamientos mutagénicos de cáncer, tal como se apoya en las siguientes observaciones:

  • En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4.699 hijos de 1.128 hombres y 1.627 mujeres que participaron en el CCSS, no se observaron relaciones significativas entre la radioterapia gonadal o la exposición acumulada a alquilantes, y las anomalías congénitas en los descendientes.[65]
  • En un informe sobre 2.198 descendientes de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, que se compararon con 4.544 descendientes de hermanos que se usaron como controles, no hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples. De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos. En un estudio con base en la población de 2.630 descendientes nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5.504 descendientes nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos o la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner entre los hijos de sobrevivientes y los de hermanos del grupo de control.[66]
  • Los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener descendientes con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a esas sustancias.[67]
  • En un estudio de 5.847 descendientes de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en cinco países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[68] Asimismo, los datos del estudio de los cinco centros indicaron que no hubo un exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos entre los descendientes de pacientes previos en comparación con los descendientes de los hermanos.[69]
  • Los descendientes de receptores de TCMH varones o mujeres no parecen tener un aumento de riesgo de defectos de nacimiento, retraso en el desarrollo o cáncer.[56]

(Para mayor información sobre aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción).

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos reproductivos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Los antineoplásicos específicos, la radioterapia torácica, la cirugía de la pared pulmonar o torácica, y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) pueden comprometer el funcionamiento respiratorio en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil. Los efectos de una lesión pulmonar temprana por el tratamiento del cáncer se pueden exacerbar por el deterioro del funcionamiento pulmonar relacionado con el envejecimiento normal, otras afecciones crónicas concomitantes o el tabaquismo. La calidad de las pruebas actuales con respecto a este desenlace se ve limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de las muestras, el sesgo de selección de cohortes y el sesgo de participación, la descripción de los desenlaces después de abordajes anticuados de tratamiento, la variabilidad en el tiempo posterior al tratamiento y el método de confirmación.

La verdadera prevalencia o incidencia de disfunción pulmonar en los sobrevivientes de cáncer infantil no es clara. Para los niños tratados con TCMH, se observa una enfermedad clínica significativa. Las pruebas de este desenlace en sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por el tamaño pequeño de la muestra, la selección de cohortes y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación. Cabe señalar que no se realizaron estudios grandes de cohortes con evaluaciones clínicas acompañadas por verificaciones funcionales y de calidad de vida.

Los resultados de estudios seleccionados de cohortes que ofrecen resultados del funcionamiento pulmonar a largo plazo son los siguientes:

  • El Childhood Cancer Survivor Study informó sobre un análisis de complicaciones pulmonares autonotificadas de 12.390 sobrevivientes de neoplasias malignas infantiles comunes.[1] Esta cohorte incluye a niños tratados tanto con terapias convencionales como mielosupresoras. En comparación con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un aumento del riesgo relativo (RR) de fibrosis pulmonar, neumonía recidivante, tos crónica, pleuresía, uso de terapia de oxígeno suplementario, pared pectoral anómala, dificultad respiratoria inducida por el ejercicio y bronquitis; el RR osciló entre 1,2 y 13,0 (el más alto por fibrosis pulmonar y el más bajo por bronquitis). La incidencia acumulada de fibrosis pulmonar a los 25 años fue de 5% para quienes recibieron radioterapia dirigida al pecho y de menos de 1% para quienes recibieron quimioterapia pulmonar tóxica.
  • La incidencia autonotificada de disfunción pulmonar entre un subconjunto de adultos tratados por neoplasias malignas en el sistema nervioso central con irradiación craneoespinal (por 1.000 años-personas) fue de 9,1 (intervalo de confianza, 95%, 7,8–10,6) para enfisema o bronquiolitis obliterante, y de más de 3,0 para asma, tos crónica y necesidad de oxígeno suplementario. También se observaron tasas altas de presentación tardía de disfunción pulmonar más de cinco años después del diagnóstico.[2]
  • Investigadores holandeses notificaron desenlaces de 193 sobrevivientes de cáncer infantil evaluados con pruebas de funcionamiento pulmonar en el momento de una mediana de seguimiento de 18 años después del diagnóstico. Se identificó deficiencia del funcionamiento pulmonar (Common Terminology Criteria for Adverse Events de grado 2 o más alto) en 85 pacientes (44,0%) y se incluyeron déficits obstructivos (2,1%), déficit restrictivos (17,6%) y disminución de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (39,9%). Los modelos de regresión logística multifactorial mostraron que, en comparación con el tratamiento con bleomicina sola, el tratamiento con radioterapia, la radioterapia combinada con bleomicina y la radioterapia combinada con cirugía se relacionó con un riesgo más alto de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3]

Complicaciones respiratorias posteriores a la radioterapia

La radioterapia que expone el parénquima pulmonar a la radiación puede producir disfunción pulmonar relacionada con la reducción del volumen pulmonar, deterioro de la adaptabilidad dinámica y deformidad tanto del pulmón como de la pared torácica. La posibilidad de secuelas pulmonares crónicas se relaciona con la dosis de radiación administrada, el volumen de pulmón irradiado y las dosis de radioterapia fraccionada.[4] El tratamiento de modalidad combinada que incluya radioterapia y quimioterapia pulmonar tóxica, o la cirugía de la pared torácica o el tórax aumentan el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3]

Entre las complicaciones agudas y crónicas notificadas después del tratamiento de neoplasias malignas infantiles, se incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva crónica, la fibrosis pulmonar y el neumotórax espontáneo.[5] Estas secuelas no son comunes después de los tratamientos contemporáneos y aparecen con más frecuencia como lesiones subclínicas que se detectan solamente mediante pruebas de imágenes o pruebas para analizar el funcionamiento pulmonar.

Los desenlaces pulmonares notificados en estudios seleccionados de cohortes tratadas con radioterapia torácica son las siguientes:

  • En un estudio de 48 sobrevivientes de tumores sólidos malignos infantiles, con una mediana de seguimiento de 9,7 años después de una mediana de dosis de 12 Gy (intervalo, 10,5–18 Gy) de irradiación dirigida a todo el pulmón, solo nueve pacientes (18,8%) notificaron síntomas respiratorios. Sin embargo, fueron comunes las anomalías en la capacidad vital forzada, el volumen espiratorio forzado en un segundo, la capacidad pulmonar total y la capacidad de difusión (58–73%). La radioterapia con refuerzo focal también se relacionó significativamente con anomalías adicionales.[6] La reducción del tamaño de las fracciones diarias de radiación (por ejemplo, de 1,8 a 1,5 Gy por día) disminuye este riesgo.[7,8]
  • Para los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil, se notifica que la prevalencia de síntomas pulmonares es baja cuando se usan técnicas contemporáneas de radiación dirigida al campo afectado. No obstante, ellos aun exhiben una disfunción subclínica importante.[9]
  • Se notificaron cambios en el funcionamiento pulmonar en niños tratados con radioterapia dirigida a todo el pulmón para tratar un tumor de Wilms metastásico. Una dosis de 12 a 14 Gy redujo la capacidad total y la capacidad vital del pulmón hasta casi 70% de los valores previstos, y hasta menos todavía si el paciente se sometió a toracotomía.[7,8]
  • La administración de bleomicina sola puede producir toxicidad pulmonar y, cuando se combina con radioterapia, puede intensificar las reacciones a la radiación. Las sustancias quimioterapéuticas, como la doxorrubicina, la dactinomicina y el busulfano, son radiomiméticas y pueden reactivar un daño latente causado por la radiación.[7,8,10]

Complicaciones respiratorias posteriores a la quimioterapia

Las sustancias quimioterapéuticas que pueden causar toxicidad pulmonar y que se usan generalmente para el tratamiento de las neoplasias malignas infantiles incluyen la bleomicina, el busulfano y las nitrosoureas (carmustina y lomustina). Estas sustancias inducen por sí mismas daños en los pulmones o potencian los efectos dañinos de la radiación dirigida al pulmón. El tratamiento de modalidad combinada, que incluye quimioterapia pulmonar tóxica y radioterapia torácica, o cirugía en la pared del tórax o el pecho, aumenta el riesgo de deterioro del funcionamiento pulmonar.[3] Los desenlaces observados en cohortes tratadas con quimioterapia pulmonar tóxica son los siguientes:

  • La presentación de fibrosis pulmonar con enfermedad restrictiva permanente relacionada con la bleomicina depende de la dosis; habitualmente ocurre con dosis mayores de 200 a 400 U/m2, que es más alta que las dosis usadas en protocolos de tratamiento para las neoplasias malignas infantiles.[10-12]
  • Los regímenes pediátricos más actuales para tratar linfomas de Hodgkin con radioterapia y doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) mostraron una incidencia significativa de disfunción pulmonar asintomática después del tratamiento; esta aparece mejorar con el paso del tiempo.[13-15] Sin embargo, se notificó toxicidad pulmonar de grados 3 y 4 en 9% de los niños que reciben 12 ciclos de ABVD seguidos de 21 Gy de radiación.[12]
  • La toxicidad pulmonar relacionada con la administración de ABVD puede resultar en fibrosis inducida por la bleomicina o la llamada neumonitis por recuerdo de la radiación, que se relaciona con la administración de doxorrubicina.
  • La neumopatía oclusiva se observó con poca frecuencia y se la atribuyó a la quimioterapia con bleomicina.[16]

Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas

Los pacientes sometidos a un TCMH tienen un aumento de riesgo de toxicidad pulmonar, relacionada con lo siguiente:[17-19]

  • Una disfunción pulmonar preexistente (por ejemplo, asma, terapia pretrasplante).
  • Los regímenes de acondicionamiento, incluso ciclofosfamida, busulfano o carmustina.
  • Irradiación total del cuerpo.
  • Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Pese a que la mayoría de los sobrevivientes no tienen compromiso clínico, se puede presentar una neumopatía restrictiva y se notificó que aumentó en prevalencia con el aumento del tiempo a partir del TCMH, con base en los datos limitados de cohortes que se siguieron de manera longitudinal.[20,21] La neumopatía obstructiva es menos común, así como el síndrome pulmonar de aparición tardía que incluye el espectro de enfermedad restrictiva y obstructiva. Se pueden presentar bronquiolitis obliterante, con neumonía organizativa o sin ella, daño alveolar difuso y neumonía intersticial como uno de los componentes de este síndrome generalmente entre 6 y 12 meses después del trasplante. Se pueden presentar tos, disnea o sibilancia tanto con una radiografía normal como con infiltraciones difusas o en parches; no obstante, la mayoría de los pacientes no tienen síntomas.[18,22,23]

Otros factores relacionados con efectos tardíos respiratorios

Entre los factores adicionales que contribuyen a los efectos tardíos pulmonares crónicos, se incluyen una infección sobreimpuesta, una neumonopatía subyacente (por ejemplo, asma), toxicidad respiratoria, EICH crónica y los efectos de compromiso pulmonar crónico debido al tumor o a una reacción al tumor. La lobectomía pulmonar durante la infancia no parece tener un efecto importante en el funcionamiento pulmonar en el largo plazo,[24] pero el efecto a largo plazo de la cirugía del pulmón en niños que presentan cáncer no está bien definido.

Las complicaciones pulmonares también se pueden exacerbar por fumar cigarrillos u otras sustancias. Si bien las tasas de tabaquismo en los sobrevivientes de cáncer infantil tienden a ser más bajas que las de la población general, sigue siendo importante para prevenir el inicio del consumo de tabaco y promover su cese en esta población distinta.[25]

Las evaluaciones del funcionamiento pulmonar de 433 adultos sobrevivientes de cáncer infantil tratados con modalidades tóxicas para los pulmonares mostraron un riesgo significativamente más alto para la disfunción pulmonar en los fumadores en comparación con los no fumadores. Los valores medios del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEM1) o la capacidad vital máxima (CVM) fueron más bajos en quienes fumaron menos de seis paquetes por año y quienes fumaron seis paquetes o más por año en comparación con los que nunca habían fumado; esto indica que los sobrevivientes que son ex fumadores o fumadores actuales tienen un aumento de riesgo de futuras neumopatías obstructivas o restrictivas.[26]

Cuadro 14. Efectos tardíos respiratoriosa
Terapia predisponente Efectos respiratorios Evaluación del estado de salud e intervenciones
CDCO = capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón; EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Busulfano, carmustina (BCNU)/lomustina (CCNU), bleomicina, radiación que afecta a los pulmones, cirugía que afecta al funcionamiento pulmonar (lobectomía, metastasectomía, resección en cuña) Disfunción pulmonar subclínica, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, neumopatía restrictiva, neumopatía obstructiva Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal
Trasplante de células madre hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Toxicidad pulmonar (bronquiolitis obliterante, bronquitis crónica, bronquiectasia) Antecedentes: tos, falta de aliento, disnea de esfuerzo, sibilancia
Examen pulmonar
Pruebas del funcionamiento pulmonar (incluso CDCO y espirometría)
Radiografía de tórax
Orientación para evitar el tabaco o dejar de fumar
Para pacientes con pruebas de funcionamiento pulmonar o radiografía de tórax anormales, considerar repetir la evaluación antes de administrarles anestesia general
Consulta de pulmonología para pacientes con disfunción pulmonar sintomática
Vacunación neumocócica y antigripal

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos respiratorios, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.[27]

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Efectos tardíos en los sentidos

Audición

Los niños tratados por neoplasias malignas pueden tener riesgo de pérdida de audición temprana o de comienzo tardío, que puede afectar el aprendizaje, la comunicación, el rendimiento escolar, la interacción social y la calidad de vida en general. La pérdida de audición como efecto tardío del tratamiento se puede presentar después de la exposición a compuestos de platino (cisplatino y carboplatino), la radioterapia craneal o ambas. Estas exposiciones terapéuticas son más frecuentes durante el tratamiento de tumores sólidos en el sistema nervioso central (SNC) u otras partes del cuerpo. Los niños son más susceptibles a los efectos ototóxicos de las sustancias con platino que los adultos.[1,2]

Los factores de riesgo relacionados con la pérdida de audición son los siguientes:

  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Dosis acumuladas más altas de quimioterapia con base en platino.
  • Exposición al cisplatino combinada con carboplatino mielosupresor.[3]
  • Tumores en el SNC.
  • Radioterapia craneal simultánea.

Pérdida de audición y tratamiento con base en platino

La pérdida auditiva neurosensorial relacionada con el platino se presenta como toxicidad aguda que generalmente es irreversible y bilateral. La pérdida de audición se manifiesta inicialmente en las frecuencias altas y avanza a las frecuencias del habla con el aumento de la exposición acumulada. La prevalencia de pérdida auditiva ha variado ampliamente por serie y se basa en el tratamiento con platino (por ejemplo, el tipo de platino, la dosis, la duración de la infusión), los factores del huésped (por ejemplo, susceptibilidad genética, funcionamiento renal), la administración de terapia ototóxica adicional (radioterapia craneal, aminoglucósidos, diuréticos de asa) y los criterios de evaluación utilizados para notificar la prevalencia y gravedad de la pérdida de audición.[4]

  • La pérdida de la audición inducida por cisplatino que compromete las frecuencias del habla (500–2000 Hz) se suele presentar con dosis acumuladas que exceden 400 mg/m2 en pacientes pediátricos.[3,5] Se notificó que la prolongación de la duración de la infusión o el fraccionamiento de la dosis reducen el riesgo de una pérdida importante de audición.[6] La exposición al cisplatino combinada con el carboplatino mielosupresor aumenta el riesgo de pérdida grave de audición.[3] Se notificó que los efectos ototóxicos posteriores a la quimioterapia con platino empeoran con los años que pasan después de terminar el tratamiento.[7] La radioterapia dirigida a la fosa posterior del octavo nervio craneal (que indica daño cloquear al final del tratamiento) aumenta el riesgo de pérdida de audición de presentación tardía en los sobrevivientes tratados con cisplatino.[8]
  • El uso de carboplatino en dosis convencionales (no mielodepresoras) generalmente no es ototóxico.[9] Sin embargo, se notificó la pérdida de audición de aparición tardía en poblaciones específicas. En un estudio solo de efectos tóxicos otológicos después del trasplante de células madre sin dosificación de carboplatino para el retinoblastoma, se notificó que 8 de 175 niños presentaron pérdida de audición. En 7 de los 8 niños, la aparición de efectos tóxicos otológicos se retrasó una mediana de 3,7 años.[10] En otro estudio en el que se evaluaron los desenlaces audiológicos en 60 sobrevivientes de retinoblastoma tratados con carboplatino sistémico mielodepresor y vincristina, se calculó una incidencia acumulada de pérdida de audición de 20,3% a los 10 años. Entre los 10 pacientes (17%) que presentaron pérdida auditiva sostenida de grado 3 o grado 4, nueve eran menores de 6 meses en el momento de iniciar la quimioterapia. Una edad menor al inicio del tratamiento fue el único factor pronóstico significativo de pérdida de la audición; la incidencia acumulada de pérdida de audición fue de 39% en los pacientes menores de 6 meses versus de solo 8,3% en los pacientes de 6 meses o más.[11]
  • El uso de carboplatino como régimen de acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas, en particular combinado con terapia previa con carboplatino o cisplatino, puede causar efectos ototóxicos importantes.[3,5]

Pérdida de audición y radioterapia craneal

Cuando se usa como modalidad simple, la radioterapia craneal puede producir efectos ototóxicos que se pueden presentar gradualmente y manifestarse meses o años después de la exposición. La dosis liminar que produce toxicidad auditiva después de la radioterapia sola se ubica en el intervalo de 35 a 45 GY para niños.[12] La pérdida auditiva neurosensorial de la frecuencia alta no es habitual si la dosis acumulada de radiación es inferior a 35 Gy y, con poca frecuencia es grave con dosis inferiores a 45 Gy.[13] La excepción se presenta en pacientes con tumores supratentoriales y derivaciones ventriculoperitoneales, para quienes dosis inferiores a 30 Gy se pueden relacionar con pérdida de audición de la frecuencia intermedia (1.000–2.000 Hz).[12,14] Para reducir el riesgo de pérdida de la audición, la dosis coclear promedio no debe exceder de 30 a 35 Gy, administrados durante más de seis semanas. La edad joven del paciente y la presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia puede aumentar la susceptibilidad a la pérdida de la audición.

Cuando se usa radioterapia craneal simultánea con cisplatino, esta puede exacerbar significativamente la pérdida de la audición relacionada con la quimioterapia con platino.[12,15-17] En un informe del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los sobrevivientes a 5 años tuvieron un mayor riesgo de problemas auditivos de sonidos (riesgo relativo [RR], 2,3), tinitus (RR, 1,7), hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,4) e hipoacusia en uno o ambos oídos que no se corrigió con un audífono (RR, 5,2) en comparación con los hermanos. La radioterapia dirigida al lóbulo temporal (>30 Gy) y la fosa posterior (>50 Gy, pero también 30–49,9 Gy) se relacionó con estos desenlaces adversos. La exposición al platino se relacionó con un riesgo mayor de problemas de audición de sonidos (RR, 2,1), tinitus (RR, 2,8) e hipoacusia para la que se necesitó un audífono (RR, 4,1).[18]

Cuadro 15. Efectos tardíos en la audicióna
Terapia predisponente Posibles efectos en la audición Evaluación del estado de salud e intervenciones
Sustancias con platino (cisplatino, carboplatino), radiación que afecta el oído Efectos ototóxicos; pérdida neurosensorial de audición, tinitus , vértigo, ceruminosis por deshidratación, hipoacusia conductiva Antecedentes: dificultades auditivas, tinitus , vértigo
Examen otoscópico
Evaluación audiológica
Amplificación, en pacientes con pérdida progresiva de audición
Terapia del habla y el lenguaje para los niños con pérdida de audición
Consulta otorrinolaringológica para pacientes con infección crónica, tapón de cerumen u otros problemas anatómicos que exacerben o contribuyan a la pérdida de audición
Adaptación de la infraestructura educativa (por ejemplo, asientos preferenciales en el aula, sistema de amplificación de FM, etc.)
FM = frecuencia modulada  
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.  

Orbitarios y ópticos

Las complicaciones orbitarias son frecuentes después de la administración de radioterapia para el retinoblastoma y después de la irradiación total del cuerpo (ITC) en niños con sarcoma de cabeza y cuello, y tumores del SNC.

Retinoblastoma

Para los sobrevivientes de retinoblastoma, un volumen orbitario pequeño puede obedecer a la enucleación o la radioterapia. Una edad menor de 1 año puede aumentar el riesgo, pero esta conclusión no es uniforme entre los estudios.[19,20] Se han realizado avances en el tratamiento del retinoblastoma con mejores implantes para la enucleación, quimiorreducción intravenosa y quimioterapia intrarterial, además de termoterapia, crioterapia y radioterapia con placas. Es necesario realizar un seguimiento más prolongado para evaluar el efecto en la visión de los pacientes sometidos a estas modalidades de tratamiento más contemporáneas.[19,21,22] Anteriormente, los tumores ubicados cerca de la mácula y la fóvea se relacionaban con un mayor riesgo de complicaciones que conducían a la pérdida de la visión, aunque el tratamiento de estos tumores con ablación de la fóvea mediante láser mostró ser prometedor para preservar la visión.[23-26]

(Para mayor información sobre el tratamiento del retinoblastoma, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del retinoblastoma).

Rabdomiosarcoma

Los sobrevivientes de rabdomiosarcoma orbitario tienen riesgo de xeroftalmia, cataratas, hipoplasia orbitaria, ptosis, retinopatía, queratoconjuntivitis, neuropatía óptica, epitelioma del párpado y deterioro de la visión después de dosis de radioterapia de 30 a 65 Gy. Los intervalos de dosis más altos (>50 Gy) se relacionan con epiteliomas del párpado, queratoconjuntivitis, atrofia del conducto lagrimal y xeroftalmia grave. La retinitis y la neuropatía óptica también pueden ser una consecuencia de dosis de 50 a 65 Gy y hasta de dosis totales más bajas si el tamaño de la fracción individual es mayor de 2 Gy.[27] Se notificaron cataratas después de dosis menores de 10 a 18 Gy.[28-30]

(Para mayor información sobre el tratamiento del rabdomiosarcoma infantil, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento del rabdomiosarcoma infantil).

Glioma de la vía óptica y craneofaringioma

Los sobrevivientes de glioma de la vía óptica y craneofaringioma también tienen riesgo de complicaciones visuales que obedecen, en parte, a la proximidad del tumor al nervio óptico.

El seguimiento longitudinal (media de 9 años) de 21 pacientes de gliomas de la vía óptica indicó que, antes del tratamiento, 81% de los pacientes presentaba reducción de la agudeza visual, 81% exhibía palidez del nervio óptico y todos presentaban reducción de los potenciales de evocación visual en uno o ambos ojos. El tratamiento detuvo la pérdida de agudeza durante 4 a 5 años. La agudeza visual se mantuvo estable o mejoró en 33% de los pacientes en el momento del último seguimiento; sin embargo, disminuyó en promedio. La agudeza visual en el momento del seguimiento se relacionó con el volumen tumoral al inicio de la presentación.[31]

En un estudio de 25 pacientes diagnosticados con craneofaringioma, 67% presentó complicaciones visuales en el momento de una media de seguimiento de 11 años.[32] En una revisión retrospectiva de 30 niños con craneofaringioma, se encontró que 19 pacientes presentaban pérdida de visión antes de la cirugía; 21 pacientes presentaron pérdida de visión posterior a la cirugía. La pérdida preoperatoria de visión pronosticó la pérdida posoperatoria de esta.[33]

Efectos específicos del tratamiento

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un riesgo elevado de efectos oculares tardíos relacionados tanto con la exposición del ojo a glucocorticoides como con la radiación. El CCSS informó que los sobrevivientes a 5 años o más desde el momento del diagnóstico tenían un mayor riesgo de cataratas (RR, 10,8), glaucoma (RR, 2,5), ceguera legal (RR, 2,6), visión doble (RR, 4,1) y xeroftalmia (RR, 1,9) en comparación con sus hermanos. La dosis de radiación dirigida al ojo se relaciona de modo significativo con el riesgo de cataratas, ceguera legal, visión doble y xeroftalmia según la dosis. El riesgo de cataratas se relacionó con una dosis de radiación de 30 Gy o más dirigida a la fosa posterior y el lóbulo temporal, así como con el tratamiento con prednisona. La incidencia acumulada de cataratas, visión doble, xeroftalmia y ceguera legal continuó en aumento hasta 20 años posteriores al diagnóstico para quienes recibieron más de 5 Gy dirigidos al ojo.[34] En 517 sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda infantil, la incidencia acumulada de cataratas en 15 años fue de 4,5% (mediana, 10,9 años desde el diagnóstico), evaluada sistemáticamente mediantes exámenes con lámpara de hendidura. La radioterapia dirigida al SNC fue el único factor de riesgo de cataratas relacionado con el tratamiento, que se presentó en 11,1% de los sobrevivientes sometidos a radiación, en comparación con 2,8% de quienes no la recibieron.[35]

Las complicaciones oculares, como las cataratas y el síndrome de xeroftalmia, son comunes después de un trasplante de células madre en la niñez. En comparación con los pacientes tratados con busulfano u otro tipo de quimioterapia, los pacientes tratados con una dosis única o fraccionada de ITC tienen mayor riesgo de cataratas. El riesgo oscila entre 10 y 60% a los 10 años posteriores al tratamiento; ello depende de la dosis total y el fraccionamiento, con un período de latencia más corto y cataratas más graves que se observan después de una fracción única y una tasa de dosis más alta de ITC.[36-39] Los pacientes que reciben dosis de ITC menores de 40 Gy tienen una probabilidad menor de 10% de presentar cataratas graves.[39] Los corticosteroides y la enfermedad de injerto contra huésped pueden aumentar aún más el riesgo.[36,40] Se observó que la queratopatía epitelial superficial es más frecuente si el paciente se expuso a concentraciones altas y repetidas de ciclosporina A.[41]

Cuadro 16. Efectos tardíos ocularesa
Terapia predisponente Efectos oculares o visuales Evaluación del estado de salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Busulfano, corticosteroides, radiación que afecta el ojo Cataratas Antecedentes: disminución de la agudeza, halos, diplopía
Examen del ojo: agudeza visual, oftalmoscopia
Consulta oftalmológica
Radiación que afecta el ojo, incluso yodo radiactivo (I-131) Toxicidad ocular (hipoplasia orbitaria, atrofia del conducto lagrimal, xeroftalmia [queratoconjuntivitis seca], queratitis, telangiectasias, retinopatía, neuropatía del quiasma óptico, enoftalmia, dolor crónico en el ojo, maculopatía, papilopatía, glaucoma) Antecedentes: cambios en la visión (disminución de la agudeza visual, halos, diplopía), xeroftalmia, irritación constante del ojo, lagrimeo excesivo, sensibilidad a la luz, mala visión nocturna, dolor en el ojo
Examen del ojo: agudeza visual, fondo de ojo
Consulta oftalmológica
Trasplante de células hematopoyéticas con algún antecedente de EICH crónica Xeroftalmia (queratoconjuntivitis seca) Antecedentes: xeroftalmia (ardor, picazón, sensación de cuerpo extraño, inflamación)
Examen del ojo: agudeza visual, oftalmoscopia
Enucleación Deterioro cosmético, ajuste precario de la prótesis, hipoplasia orbitaria Evaluación de prótesis oculares
Oftalmología

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos en los órganos de los sentidos, incluso factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato urinario

La toxicidad aguda que produce el tratamiento del cáncer en el aparato urinario es bien conocida. Se sabe menos acerca de los desenlaces genitourinarios en los sobrevivientes a largo plazo.[1] Las pruebas de lesión renal a largo plazo en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitadas porque los estudios se caracterizan por su tamaño pequeño de la muestra, la selección de cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, se deben considerar las imprecisiones del diagnóstico de la disfunción renal crónica por el cálculo las ecuaciones de disfunción glomerular.[2] Los tratamientos para el cáncer que predisponen a lesiones renales tardías o hipertensión más tarde en la vida incluyen sustancias quimioterapéuticas (cisplatino, carboplatino, ifosfamida, metotrexato), así como radioterapia renal y nefrectomía. El riesgo y el grado de la disfunción renal dependen del tipo e intensidad del tratamiento; la interpretación de los estudios se ve comprometida por la variabilidad de las pruebas utilizadas.

Son pocos los estudios de gran escala que evaluaron los desenlaces tardíos para la salud renal y los factores de riesgo para la disfunción renal en los sobrevivientes tratados con modalidades potencialmente nefrotóxicas. En un estudio transversal numeroso de 1.442 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad alcanzada, 19,3 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 12,1 años), los investigadores holandeses evaluaron la presencia de albuminuria, hipomagnesemia, hipofosfatemia e hipertensión arterial, y calcularon la tasa de filtración glomerular (TFG) en sobrevivientes tratados con ifosfamida, cisplatino, carboplatino, dosis altas de ciclofosfamida (>1 g/m2 o más por ciclo) o dosis altas de metotrexato (>1g/m2 o más por ciclo), radioterapia dirigida a la región de los riñones, irradiación total del cuerpo (ITC) o nefrectomía. Se detectó por lo menos una anomalía del funcionamiento renal o hipertensión en 28,1% de los sobrevivientes. Los antecedentes de nefrectomía (OR 8,6; intervalo de confianza [IC] 95%, 3,4–21,4) constituyeron la relación más fuerte con una TFG de menos de 90 ml/min por 1,73 m2. La prevalencia de la disminución de la TFG fue la más alta en aquellos tratados con terapia multimodal, incluso nefrectomía, quimioterapia nefrotóxica y radioterapia abdominal. Casi 5% de estos sobrevivientes tenían una TFG de menos de 90 m/min por 1,73 m2. La radiación abdominal fue el único factor de riesgo significativo relacionado con el tratamiento de la hipertensión (OR 2,5; IC 95%, 1,4–4,5).[3]

Factores relacionados con el tratamiento que afectan el riñón

Los tratamientos del cáncer que predisponen a lesión renal e hipertensión tardías son los siguientes:[4-6]

  • Nefrectomía. Los sobrevivientes de cáncer infantil sometidos a nefrectomía tienen riesgo de lesión por hiperfiltración. La hipertrofia compensadora del riñón restante se produce normalmente después de la nefrectomía, pero con el tiempo, el daño renal se puede manifestar como una reducción de filtración glomerular, microalbuminuria y proteinuria, hipertensión y, con poca frecuencia, glomeruloesclerosis focal que conduce a insuficiencia renal crónica. En un estudio transversal de 1.442 5 sobrevivientes de cáncer infantil-años (mediana de 12,1 años a partir del diagnóstico), 28,1% de todos los sobrevivientes presentaban por lo menos un efecto adverso renal con hipertensión arterial (14,8%) y albuminuria (14,5%) como los más prevalentes. Los sobrevivientes sometidos a nefrectomía tuvieron el riesgo más alto de disminución del funcionamiento renal (OR, 8,6; IC 95%, 3,4–21,4).[3,5]
  • Quimioterapia.
    • Cisplatino. El cisplatino puede causar daños glomerulares y tubulares que conducen a una disminución de la TFG y pérdida de electrolitos (en particular, magnesio, calcio y potasio).[7-9] Se notificó nefrotoxicidad relacionada con el platino en 30 a 100% de los niños expuestos.[10] Sin embargo, la prevalencia de disfunción renal persistente en sobrevivientes a largo plazo parece ser considerablemente más baja. Entre 63 niños tratados con agentes sustancias con platino, la TFG fue de menos de 60 ml/min/1,73 m2 en 11% de los niños e hipomagnesemia que exige suplementos orales en 7% de los niños a los 10 años después de la finalización del tratamiento. Entre 651 pacientes de sarcoma evaluados después de la interrupción del tratamiento antineoplásico (mediana de seguimiento 2 años), se presentó hipomagnesemia en 12,1% de los pacientes después de la terapia con cisplatino y en 15,6% pacientes después de la terapia con carboplatino, en comparación con 4,5% de los pacientes que no recibieron ningún derivado del platino. En todos los grupos, la frecuencia de la hipomagnesemia disminuyó con el seguimiento permanente, pero el magnesio sérico se mantuvo bajo en los pacientes tratados con platino durante todo el período de estudio.[9,11]
    • Carboplatino. El carboplatino es un análogo del cisplatino y es menos nefrotóxico que el cisplatino. En un estudio prospectivo longitudinal de cohortes de niños realizado en un solo centro de niños controlados durante más de 10 años después del tratamiento con cisplatino o carboplatino, se encontró que una edad mayor en el momento del tratamiento fue un factor de riesgo importante de nefrotoxicidad, especialmente, para los pacientes que recibieron carboplatino, mientras que el esquema de dosis de cisplatino y las dosis acumuladas de carboplatino también fueron factores pronósticos importantes de toxicidad. La nefrotoxicidad del platino no cambió significativamente durante 10 años.[9] La combinación de carboplatino con ifosfamida se puede relacionar con más daño renal que la combinación de cisplatino e ifosfamida.[7-9] Del mismo modo que con la ototoxicidad, se debe realizar un seguimiento a largo plazo adicional a un mayor número de sobrevivientes tratados con carboplatino (sin otras sustancias y modalidades nefrotóxicas) antes de poder definir mejor la toxicidad renal.
    • Ifosfamida. La ifosfamida también puede causar toxicidad glomerular y tubular, con acidosis tubular renal y síndrome de Fanconi, que es un defecto tubular proximal que se caracteriza por un deterioro de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y bicarbonato. Las dosis de ifosfamida mayores de 60 g/m2 y de hasta 100 g/m2, una edad menor de 5 años en el momento del tratamiento y la combinación de cisplatino con carboplatino aumentan el riesgo de toxicidad tubular renal relacionada con la ifosfamida.[12-14] En un estudio francés en el que se evaluó la incidencia de la toxicidad renal tardía después de la administración de ifosfamida, se notificó un funcionamiento tubular normal en 90% de los sobrevivientes de cáncer infantil estudiados (mediana de seguimiento de hasta 10 años); 79% de los sobrevivientes de cáncer tenía una TFG normal y todos presentaban concentraciones séricas de bicarbonato y calcio normales. Se observó hipomagnesemia e hipofosfatemia en 1% de los sobrevivientes de cáncer. Si bien se detectó glucosuria en 37% de los sobrevivientes de cáncer, esta fue leve en 95% de los casos. Se observó proteinuria en 12% de los sobrevivientes de cáncer. En análisis multifactoriales, la dosis de ifosfamida y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de tubulopatía; la edad mayor en el momento del diagnóstico y el intervalo desde la administración de la terapia fueron factores pronósticos de una TFG anómala.[14]
  • Dosis altas de metotrexato. Se notificó que las dosis altas de metotrexato (1.000–33.000 mg/m2) causan disfunción renal aguda en 0 a 12,4% de los pacientes. Esto tiene como resultado la eliminación diferida del fármaco, pero no se describieron secuelas renales a largo plazo.[5,15]
  • Radioterapia. La radioterapia dirigida al riñón puede causar nefritis por radiación o nefropatía después de un período de latencia de 3 a 12 meses. El riñón es relativamente radiosensible, con una tolerancia a dosis de 20 Gy (5% de complicaciones en 5 años).[16] Se considera poco probable que las dosis de 18 Gy causen secuelas renales graves o crónicas. En contraste, hasta 50% de aquellos tratados con 20 Gy pueden presentar disfunción glomerular o hipertensión dentro de los 20 años.[17] Los datos cuantitativos específicos son escasos, pero en un estudio de 108 niños tratados por tumor de Wilms sometidos a nefrectomía unilateral se observó que 41% de los niños que recibieron menos de 12 Gy dirigidos al riñón contralateral restante, 56% de los niños que recibieron 12 Gy a 24 Gy y 91% de los niños que recibieron más de 24 Gy tuvieron una disminución de la depuración de creatinina, definida como menos de 63 ml/min/ m2.[18] En un informe del German Registry for the Evaluation of Side Effects after Radiation in Childhood and Adolescence (consorcio RISK), se notifica que se evaluó a 126 pacientes que recibieron radioterapia a partes de los riñones por distintos cánceres. Todos los pacientes también recibieron quimioterapia potencialmente nefrotóxica. Los volúmenes renales completos expuestos a radiación de más de 20 Gy (P =,031) o 30 Gy (P =0,003) se relacionaron con un riesgo mayor de grados leves de nefrotoxicidad.[19]
    • Edad en el momento de la radioterapia. Los neonatos parecen tener una mayor sensibilidad a la radioterapia; las dosis de 12 a 24 Gy en 1,25 a 1,5 Gy por fracción dirigidas a todo el riñón se relacionaron con una disminución de la TFG. Sin embargo, para los niños mayores, no hay pruebas convincentes de que la edad en el momento de la radioterapia se relaciona con una lesión renal.[20]
    • Radioterapia unilateral versus bilateral. En la experiencia del National Wilms Tumor Study, la insuficiencia renal fue más común en los niños con tumores bilaterales que en los niños con tumores unilaterales.[21] Los efectos de la radiación también dependen de que se haya administrado radiación parcial o a todo el riñón. La insuficiencia renal es poco frecuente después de la administración de un volumen parcial de radiación en dosis entre 12 y 27 Gy.[22] Cuando no se usan ciertos antineoplásicos como la ciclosporina y el tenipósido, las dosis de irradiación total del cuerpo en dosis de hasta 13 Gy se relacionan con una incidencia de toxicidad renal de menos de 8%.[23]
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). La nefropatía crónica es una complicación a largo plazo de un TCMH que se relacionó de modo variable con daño renal agudo, funcionamiento renal más bajo antes del trasplante, ITC, regímenes de acondicionamiento como aquellos con fludarabina, enfermedad de injerto contra huésped y administración de inhibidores de la calcineurina.[24-26] La mayoría de los informes sobre desenlaces renales en sobrevivientes de cáncer infantil tratados con TCMH se limitan a resultados descriptivos de cohortes muy pequeñas.

    Para mayor información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el aparato urinario del sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez.

Factores genéticos que predisponen a una disfunción renal

Muchos sobrevivientes de tumor de Wilms infantil que presentan insuficiencia renal crónica tienen síndromes que acompañan las mutaciones en WT1 o eliminaciones que predisponen a la enfermedad renal. Los datos del National Wilms Tumor Study Group y el U.S. Renal Data System indican que la incidencia acumulada en 20 años de enfermedad renal en estadio terminal en niños con tumor de Wilms unilateral y síndrome de Denys-Drash ) es de 74, 36% para aquellos con síndrome de WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental), 7% para pacientes varones con anomalías genitourinarias y 0,6% para 5.347 paciente sin ninguna de estas afecciones.[27] Para los pacientes con tumores de Wilms bilaterales, la incidencia de enfermedad renal en estadio terminal es de 50% en pacientes con síndrome de Denys-Drash, 90% en pacientes con WAGR, 25% en pacientes con anomalías genitourinarias y 12% en el resto de los otros pacientes.[27,28] La enfermedad renal en estadio terminal en pacientes con WAGR y anomalías genitourinarias tiende a presentarse relativamente tarde y, a menudo, durante la adolescencia o después de esta.[27]

Complicaciones en la vejiga relacionadas con el tratamiento

La cirugía pélvica o del sistema nervioso central, la quimioterapia con alquilantes, como ciclofosfamida o ifosfamida, la radioterapia pélvica y ciertos procedimientos quirúrgicos genitourinarios se relacionaron con lo siguiente:[29]

  • Quimioterapia. Los alquilantes con oxazoforina (ciclofosfamida e ifosfamida) y la exposición de la vejiga a la radioterapia se vincularon con la presentación de cistitis hemorrágica. La cistitis hemorrágica relacionada con la quimioterapia se presenta como una toxicidad aguda y parece ser un efecto persistente poco frecuente en las cohortes de sobrevivientes a largo plazo clínicamente bien caracterizados.[30,31] En un estudio de 6.119 niños tratados entre 1986 y 2010, (mediana de edad, 12,2 años ± 6,3 DS), 1,6% (n = 97) presentaron cistitis hemorrágica, la mayoría (75%) con puntajes de gravedad de II o III (escala, I–IV). La edad avanzada, un trasplante de médula ósea o de células madre periféricas anterior, y la presencia del virus BK en la orina fueron factores de riesgo para la cistitis hemorrágica y se relacionaron con puntajes más altos de gravedad.[32]

    La exposición previa a la ciclofosfamida se relacionó con riesgo de carcinoma de vejiga. También se observó un exceso de prevalencia de tumores de vejiga en los sobrevivientes de tipos específicos de diagnóstico (por ejemplo, retinoblastoma hereditario) que apoyan la contribución de los factores genéticos en la presentación de neoplasias subsiguientes.[33,34]

  • Radioterapia. La radioterapia pélvica también se relaciona con un aumento de riesgo de cistitis hemorrágica que se puede presentar como aguda o crónica. El riesgo de cistitis hemorrágica inducida por la radiación es mayor entre sobrevivientes tratados con dosis de radiación de más de 30 Gy dirigidos a toda la vejiga o más de 60 Gy dirigidos a una parte de la vejiga. La fibrosis y la contractura vesical a largo plazo pueden conducir a una secuelas de cistitis hemorrágica o radioterapia.[29]
  • Cirugía. Los procedimientos quirúrgicos que comprometen el tracto genitourinario inferior tienen el potencial de alterar el funcionamiento normal de la vejiga y de los mecanismos normales de micción. Del mismo modo, cualquier tratamiento del cáncer o infiltración tumoral que interrumpe la inervación de la vejiga pueden tener efectos deletéreos sobre el funcionamiento de la vejiga que se pueden manifestar como deterioro del almacenamiento de la vejiga, incapacidad para evitar vaciar la vejiga o incontinencia.
Cuadro 17. Efectos tardíos en el riñón y la vejigaa
Terapia predisponente Efectos renales o genitourinarios Evaluación del estado de salud
AINE = antinflamatorios no esteroideos; GR/CAV = glóbulos rojos por campo de alto voltaje (examen microscópico); NUS = nitrógeno ureico en sangre.
aAdaptado de Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cisplatino o carboplatino; ifosfamida Toxicidad renal (lesión glomerular, lesión tubular [acidosis tubular renal], síndrome de Fanconi, raquitismo hipofosfatémico) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Complementos de electrolitos para pacientes con pérdida continua de electrolitos
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Metotrexato, radiación que afecta a los riñones o el tracto urinario Toxicidad renal (insuficiencia renal, hipertensión) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía Toxicidad renal (proteinuria, hiperfiltración, insuficiencia renal) Presión arterial
Concentraciones de NUS, creatinina, Na, K, Cl, CO2, Ca, Mg, PO4
Análisis de orina
Intercambiar opiniones sobre deportes de contacto, seguridad cuando se practica ciclismo (por ejemplo, evitar las lesiones que causan los manubrios) y uso correcto de cinturones de seguridad (por ejemplo, usar los cinturones de seguridad subabdominales alrededor de la cadera, no alrededor de la cintura)
Aconsejar el uso cuidadoso de AINE
Consulta nefrológica para pacientes con hipertensión, proteinuria o insuficiencia renal evolutiva
Nefrectomía, cirugía pélvica, cistectomía Hidrocele Examen de los testículos
Cistectomía Complicaciones relacionadas con la cistectomía (infecciones crónicas del tracto urinario, disfunción renal, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis, depósito de cálculos, perforación espontánea de neovejigas, deficiencia de vitamina B12, folato o caroteno [pacientes con enterocistoplastía ileal sola]) Evaluación urológica
Concentración de vitamina B12
Cirugía pélvica, cistectomía Incontinencia urinaria, obstrucción del tracto urinario Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Orientación sobre ingesta adecuada de líquidos, micción regular, búsqueda de atención médica por síntomas de disfunción miccional o infecciones del tracto urinario, cumplimiento con el régimen de cateterismo vesical recomendado
Consulta urológica para pacientes con micción disfuncional o infecciones del tracto urinario que recidivan
Ciclofosfamida/Ifosfamida; radiación que impacta la vejiga/conducto urinario Toxicidad de la vejiga (cistitis hemorrágica, fibrosis de la vejiga, goteo por micción disfuncional, reflujo vesicoureteral, hidronefrosis) Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, chorro urinario anómalo
Urianálisis
Cultivo urinario, proporción de calcio o creatinina en la muestra puntual de orina y ecografía de los riñones y vejiga para pacientes con hematuria microscópica (se define como ≥5 RBC/HFP por lo menos en dos ocasiones)
Derivados a nefrología o urología para los pacientes con cultivo negativo a la hematuria microscópica Y ecografía anormal o proporción anormal de calcio o creatinina
Derivado a urología para los pacientes con cultivos negativos a la hematuria macroscópica

Para mayor información en inglés sobre los efectos tardíos urinarios, como factores de riesgo, evaluación y orientación de salud, consultar el documento Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Modificaciones a este sumario (06/25/2015)

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Los revisores principales del sumario sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez son:

  • Louis S. Constine, MD (James P. Wilmot Cancer Center at University of Rochester Medical Center)
  • Melissa Maria Hudson, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
  • Nita Louise Seibel, MD (National Cancer Institute)

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  • Actualización: 25 de junio de 2015

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