Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Durante las últimas 5 décadas, se han logrado avances notables en la formulación de tratamientos curativos para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más del 80 % de los niños logren una supervivencia a largo plazo hasta la edad adulta si tienen acceso a los tratamientos contemporáneos de las neoplasias malignas infantiles.[1] En ocasiones, el tratamiento que hace posible esta supervivencia también produce desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses a años después de terminar el tratamiento del cáncer.

Se han utilizado muchos abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. En estas iniciativas se ha usado una gama de recursos que incluye la investigación de datos de las siguientes fuentes:

Los estudios en los que se informan los desenlaces de los sobrevivientes que han sido descritos en detalle respecto del estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y cuyos efectos específicos se han verificado de manera integral mediante evaluaciones médicas, por lo general, proporcionan la mejor calidad de datos para establecer los perfiles de presentación y riesgo de los efectos tóxicos tardíos vinculados con el tratamiento del cáncer. Cualquiera sea la metodología de un estudio, es importante tener en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohortes en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, se presentan efectos tardíos en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta con el transcurso del tiempo desde el diagnóstico del cáncer. En los estudios poblacionales multinstitucionales se confirma el exceso de morbilidad hospitalaria de niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[2,3,7-10]

En las investigaciones se observó que, entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen a una carga de morbilidad alta de la siguiente manera:[4-6,11-14]

• Del 60 % a más del 90 % presentan una o más afecciones crónicas.
• Del 20 % al 80 % experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales en la edad adulta.

Mediante los parámetros de carga acumulada (en los que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en una sola métrica que tiene en cuenta riesgos contrapuestos), se determinó que a los 50 años de edad los sobrevivientes de la St. Jude Lifetime Cohort presentaron un promedio de 17,1 afecciones crónicas, de las cuales 4,7 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales.[13] Esto contrasta con la carga acumulada en controles emparejados de la comunidad, quienes presentaron 9,2 afecciones crónicas; de estas, 2,3 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (consultar la Figura 1).[13]

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Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study compararon la carga acumulada de afecciones crónicas en 4612 sobrevivientes adolescentes y adultos jóvenes y en 625 controles. Se hizo la evaluación a los 18 años (período de transición de la atención pediátrica a la atención como adultos dentro del sistema de salud) y a los 26 años (período de transición del plan de seguro familiar a un plan de seguro individual).[15]

• A la edad de 18 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 22,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 3,5 en los controles, y también padecieron 128,7 afecciones de menor gravedad (en riesgo de progresar a una afección con mayor grado de incapacidad) versus 12,4 en los controles.
• A la edad de 26 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 40,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 5,7 en los controles, y también padecieron 240,5 afecciones de menor gravedad versus 51,3 en los controles.
• La carga acumulada de afecciones específicas causantes de discapacidad a la edad de 18 y 26 años fue más sobresaliente en los sobrevivientes de tumores de hueso (osteomusculares: 99,9 y 121,70, respectivamente), sarcomas de tejido blando (osteomusculares: 49,5 y 54,1, respectivamente), y tumores del sistema nervioso central (SNC) (neurológicos: 24,7 y 36,8, respectivamente).
• La carga acumulada de afecciones de menor gravedad (susceptibles de intervención) a los 18 y 26 años fue más sobresaliente para las afecciones neurológicas en la mayoría de subgrupos de cáncer; la carga acumulada más alta fue para los sobrevivientes de tumores del SNC (95,2 y 162,3, respectivamente).
• En este estudio se resalta la importancia de optimizar el acceso a la atención médica y a los seguros médicos para los sobrevivientes a medida que envejecen y ya no les es posible recibir atención en los sistemas de atención pediátrica.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:

• Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
• Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas según el riesgo).
• Intensidad del tratamiento y época del tratamiento.

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte, a medida que envejecen, aumenta más allá de la 4.a década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue del 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con el 19,8 % en los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar una afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, el 25,9 % presentó una afección nueva de grado 3 a 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con el 6,0 % de los hermanos sanos (consultar la Figura 2).[4]

La presencia de afecciones crónicas, graves, incapacitantes y potencialmente mortales afecta de forma adversa el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo que respecta al deterioro funcional y la limitación de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[16] Las mujeres sobrevivientes exhiben un deterioro del estado de salud en función de la edad más pronunciado que los varones sobrevivientes.[17] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes analizadas usando criterios clínicos, se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes de detección y medidas de vigilancia.[6]

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Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos mediante la comparación de la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de participantes hispanos (n = 750) y participantes negros que no son hispanos (n = 694) con los participantes blancos que no son hispanos (n = 12 397).[18] Se observaron los siguientes resultados:

• El tratamiento del cáncer no explicó las desigualdades en la mortalidad, las afecciones crónicas o las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
• Las diferencias en el nivel socioeconómico y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros que no son hispanos que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después del ajuste según el nivel socioeconómico.
• El riesgo de presentar diabetes fue elevado en los grupos de minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por nivel socioeconómico y obesidad.
• Fue más probable que los pacientes negros que no son hispanos notificaran afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular.
• Los participantes negros que no son hispanos no notificaron factores de riesgo para el cáncer de piel no melanoma, un hallazgo reproducido en otros estudios;[19] los participantes hispanos tuvieron un riesgo más bajo que los participantes blancos que no son hispanos.

El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y variedad de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos. En el CCSS se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de uso de la radiación terapéutica durante las décadas de tratamiento de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución significativa del riesgo de neoplasias subsiguientes.[20] A excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo para neoplasias malignas resistentes al tratamiento o en recaída, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo, con frecuencia, los sobrevivientes aún presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

En una investigación del CCSS se examinaron los patrones temporales de incidencia acumulada de afecciones crónicas graves o mortales en sobrevivientes tratados entre 1970 y 1999. La incidencia acumulada a 20 años de por lo menos una afección crónica de grado 3 a 5 disminuyó de manera significativa, del 33,2 % para los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1970 y 1979, al 29,3 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989, y hasta el 27,5 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999, en comparación con una incidencia del 4,6 % en la cohorte de hermanos. La disminución general en la incidencia de afecciones crónicas durante las 3 décadas de tratamiento se explica, en parte, por la disminución sustancial de las endocrinopatías, las neoplasias malignas subsiguientes (NMS), las afecciones osteomusculares y las afecciones gastrointestinales, mientras que la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó durante este período. La disminución en la morbilidad no fue uniforme en los diferentes grupos de diagnóstico o tipos de afección debido a diferencias en los patrones de tratamiento y supervivencia a lo largo del tiempo. Para obtener más información, consultar la Figura 3.[21] A pesar de la disminución de las afecciones crónicas con el transcurso del tiempo, el estado de salud autonotificado no ha mejorado en épocas más recientes de tratamiento; este hallazgo podría deberse a la supervivencia de niños con enfermedad de riesgo más alto que habrían fallecido de cáncer en épocas anteriores, o a un conocimiento más profundo de los efectos tardíos y su vigilancia entre los sobrevivientes tratados de manera más reciente.[22]

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Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento de la toxicidad aguda y de la toxicidad específica tardía alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. En consecuencia, los resultados de la investigación sobre los efectos tardíos han desempeñado una función importante en las siguientes áreas:[36]

• Cambio de los abordajes terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
• Formulación de recomendaciones para el asesoramiento sobre los riesgos y los exámenes médicos de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de características clínicas y terapéuticas de quienes tienen un riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

• Crecimiento y desarrollo.
• Funcionamiento orgánico.
• Capacidad reproductiva y estado de salud de los descendientes.
• Carcinogénesis secundaria.
• Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar según las exposiciones terapéuticas, pero hay numerosos factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente. Se deben considerar múltiples factores para evaluar el riesgo de un determinado efecto tardío (consultar la Figura 4).[37]

Factores relacionados con el tumor

• Localización del tumor.
• Efectos directos en el tejido.
• Disfunción orgánica inducida por el tumor.
• Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

• Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o el tejido, tipo de energía de la máquina.
• Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, cronograma de administración.
• Cirugía: técnica, sitio.
• Trasplante de células hematopoyéticas.
• Uso de terapia de modalidad combinada.
• Transfusión de hemoderivados.
• Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

• Sexo.
• Predisposición genética.
• Estado de salud premórbido.
• Estado de desarrollo.
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
• Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
• Entorno hormonal.
• Funcionamiento de los órganos no afectados por el tratamiento del cáncer.
• Nivel socioeconómico.
• Hábitos saludables.

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Las neoplasias subsiguientes (NS), benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS, de causa multifactorial, que varía de acuerdo con los siguientes factores:

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

Esto representa un aumento del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer que es 6 veces mayor que el de la población general.[2]

El riesgo excedente de NS se ha descrito en varios estudios.[3,4]

Evidencia (riesgo excedente de NS):

La incidencia y el tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes 2 grupos diferentes:

Neoplasias subsiguientes sólidas relacionadas con el tratamiento

Las neoplasias subsiguientes (NS) sólidas relacionadas con el tratamiento representan el 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los siguientes casos:[4,10]

• Edad temprana en el momento de la exposición a la radiación.
• Dosis total alta de radiación.
• Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto de neoplasias que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas) (consultar la Figura 5).[4,10,21,22]

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Las NS sólidas en los sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, comprometen las siguiente partes del cuerpo:[4,10,21,23-26]

• Mama.
• Tiroides.
• Sistema nervioso central.
• Hueso y tejido blando.
• Piel.

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[10,27]

• Pulmón.
• Tubo digestivo.
• Sistema genitourinario.

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[4,8,28]

Los receptores de TCH son tratados con quimioterapia de dosis alta y, con frecuencia, ICT, con lo cual su riesgo de NS es único en la población oncológica general.

• En los receptores de un TCH acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos es similar, con independencia de la exposición a la radiación.[29]
• En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el acondicionamiento con Bu-Cy sin ICT se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general.[29]
• La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo el de neoplasias que comprometen la cavidad oral.[29]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas se describen en las secciones a continuación:

Cáncer de mama

Las mujeres sobrevivientes de un cáncer durante la infancia, la adolescencia y la juventud, que recibieron radioterapia en campos que comprenden el tórax tienen un mayor riesgo de presentar cáncer de mama.

• Las tasas de incidencia acumulada de cáncer de mama oscilan del 13 al 20 % entre los 40 y los 45 años de edad en las sobrevivientes de cáncer infantil y llegan al 35 % a los 50 años de edad en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (tasas comparables a las observadas entre los portadores de una mutación en el gen BRCA).[30,31]
• La dosis de radiación y el volumen de la mama expuesta son factores importantes que inciden en el riesgo; los fármacos quimioterapéuticos específicos, en especial los alquilantes y las antraciclinas, también inciden en el riesgo.[30,31]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de mama):

1. El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento después de un diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin (TIE de cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[16,32] Entre las mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil se ha observado lo siguiente:
   • Se notificó un exceso de riesgo de cáncer de mama en mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años de edad o antes.[33]
   • Los datos indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[34]
   • Las pacientes de linfoma de Hodgkin que recibieron un volumen limitado de radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[35]
   • Para las mujeres con linfoma de Hodgkin tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca al 20 %.[16]
   • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[36]
   • El tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionan con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[35,37,38]
2. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se expuso el tejido de la mama a dosis de radiación más bajas administradas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms o sarcoma).
   1. En 116 niños de la cohorte del CCSS tratados con 2 a 20 Gy dirigida a los pulmones (mediana de 14 Gy), la TIE para el cáncer de mama fue del 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[39]
   2. En un informe de 2492 mujeres participantes en los National Wilms Tumor Studies del 1 al 4 (1969–1995), se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[40]
      • De las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, 16 presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, [IC 95 %, 8,7–24,5 %]). El TIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se determinó sobre la base de un seguimiento de 5010 años-persona.
      • De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigida al tórax fue de menos de 12 Gy en el 4 %, 12 Gy en el 64 %, 13 a 15 Gy en el 19 % y de más de 15 Gy en el 13 % de las pacientes.
      • Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).
3. El riesgo de presentar cáncer de mama después de la radioterapia y la quimioterapia con antraciclinas se evaluó en el CCSS. En un estudio de casos y controles anidado de 271 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnosticadas entre 1970 y 1986) que fueron luego diagnosticadas con cáncer de mama, la combinación de antraciclinas y radioterapia en la mama guardó relación con mayor riesgo de cáncer de mama, lo cual es congruente con una interacción aditiva.[31]
   • Para el grupo de estudio, la mediana de edad en el momento del diagnóstico del primer cáncer fue de 15 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer de mama fue de 39 años.
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis creciente de radiación en la mama (OR por cada 10 Gy, 3,9; IC 95 %, 2,5–6,5) y fue similar en los cánceres positivos para el receptor de estrógeno y en los negativos para este receptor.
   • La OR por cada 10 Gy en la mama fue superior en las mujeres que recibieron en los ovarios dosis de menos de 1 Gy (OR, 6,8; IC 95 %, 3,9–12,5) que en las mujeres que recibieron dosis de 15 Gy o más (OR, 1,4; IC 95 %, 1,0–6,4).
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis acumulativa de antraciclinas (OR por cada 100 mg/m2, 1,23; IC 95 %, 1,09–1,39; P para la tendencia < 0,01).
   • Hubo una interacción aditiva entre la radioterapia y el tratamiento con antraciclinas. La OR fue de 19,1 (IC 95 %, 7,6–48,0) para la asociación combinada de tratamiento con antraciclinas y dosis de radiación dirigida a la mama de 10 Gy o más (en comparación con 0 a menos de 1 Gy) versus 9,6 (IC 95 %, 4,4–20,7) sin tratamiento con antraciclinas.
4. Las sobrevivientes de cáncer infantil que no estuvieron expuestas a radiación dirigida a la mama también tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana.
   1. En una investigación del CCSS se examinó el riesgo de cáncer de mama en 3768 participantes mujeres que no recibieron radiación torácica.[41]
      • Se observó un exceso de riesgo 4 veces superior (TIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) de cáncer de mama, en comparación con tasas en la población general.
      • El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (TIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (TIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 5,8 % y del 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
      • El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
   2. Los investigadores del CCSS también examinaron el riesgo de NS entre 7448 participantes que solo recibieron tratamiento con quimioterapia.[9]
      • La incidencia de cáncer de mama fue 4,6 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,6; IC 95 %, 3,5–6,0).
      • Se demostró una respuesta lineal de la dosis entre las antraciclinas y la tasa de cáncer de mama (RR, 1,3/100 mg/m2; IC 95 %, 1,2–1,6).
5. Investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[10]
   • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
   • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
6. En el St. Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE), se evaluó el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente en 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer y se determinó si la vigilancia con imágenes afecta los desenlaces del cáncer de mama.[23]
   • En mujeres que no recibieron radiación dirigida al tórax ni antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 2 % a los 35 años de edad y del 15 % a los 50 años de edad. Para las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron del 7 % a los 35 años de edad y del 46 % a los 50 años de edad.
   • Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron presentando una asociación significativa con el aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excepto para las sobrevivientes con mutaciones génicas de predisposición al cáncer, las que recibían radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más, o quienes presentaban ambas características.
   • En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.
   • Las imágenes duales con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama en esta cohorte conformaron un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama que necesitan tratamiento menos intensivo que los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.

El riesgo de cáncer difiere entre los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radioterapia dirigida al tórax. El primer modelo personalizado de predicción del riesgo de cáncer de mama se desarrolló y se validó usando cohortes multinacionales de mujeres sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticadas antes de los 21 años y que recibieron irradiación torácica (n = 2147). El modelo incluye la edad actual, el campo de irradiación torácica, si la radioterapia torácica se administró en el año siguiente a la menarquia, la exposición a antraciclinas, la edad de la menopausia y el antecedente de cáncer de mama en un familiar de primer grado. El modelo se puede consultar en la página de Internet online risk calculator.[42]

Cáncer de mama subsiguiente versus de nueva aparición

En varios estudios se investigaron las características clínicas de cánceres de mama subsiguientes que surgen en mujeres que recibieron radioterapia como tratamiento de un cáncer infantil.[43-47]

• En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se comprobó por un riesgo 2 veces mayor de cáncer de mama negativo para receptores de estrógeno y progesterona en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin después de 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[43]
• En otros estudios se observó una proporción más alta de subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos ajustados por edad.[44,45]
• Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos tampoco se demostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[46,47]

Mortalidad después del cáncer de mama subsiguiente

En un estudio de mujeres participantes en el CCSS, que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó que las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0) incluso después de ajustar según el tratamiento del cáncer de mama.[48]

• Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir por otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NMS y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
• La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa en comparación con los controles (a los 5 años, un 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. un 2,7 % entre los controles; P < 0,001).

Aunque la evidencia disponible en la actualidad es insuficiente para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

En respaldo de esto, los investigadores del SJLIFE observaron que, en comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.[23]

Los investigadores utilizaron datos del CCSS y 2 modelos de simulación de cáncer de mama de la Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) para estimar los beneficios clínicos, los daños y la rentabilidad de los exámenes de detección del cáncer de mama entre los sobrevivientes de cáncer infantil que habían sido tratados con radiación dirigida al tórax.[49]

• Se anticipa que el examen de detección con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM), como se recomienda en las pautas del COG, evitará la mitad de las muertes por cáncer de mama esperadas entre las sobrevivientes de riesgo alto.
• En un programa anual, un sobreviviente obtendrá un promedio de 4 o 5 resultados positivos falsos en los exámenes de detección, y 1 a 2 resultados benignos de biopsias a lo largo de su vida.
• Debido a los grandes beneficios de supervivencia, se consideró que el equilibrio entre daños y beneficios para los sobrevivientes era apropiado, lo que resultó en una relación entre daños y beneficios más favorable.

Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[9,22,50,51]

• Radioterapia dirigida al cuello por linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y tumores de encéfalo.
• Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
• ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Quimioterapia sola, sin radiación terapéutica.

La incidencia acumulada a 25 años del cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es de 0,5.[10] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es más de 10 veces el de la población general (TIE, 10,5; IC 95 %, 9,1–12).[4] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[26,52]

• Sexo femenino.
• Menor edad en el momento de la exposición.
• Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
• Dosis de radiación. Se observa una relación lineal entre la dosis y la respuesta de la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides hasta una dosis de 10 Gy, luego la relación se estabiliza entre 10 y 30 Gy, y cuando las dosis son más altas se produce una disminución en la OR, en especial en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que indica un efecto citolítico en las células tratadas con dosis más altas.[26,53]

Para obtener información sobre la detección de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides, consultar la sección Nódulos tiroideos.

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) subsiguientes representan un conjunto de subtipos histológicos que abarca desde el glioma de grado alto hasta el meningioma benigno. En el CCSS se ha notificado latencia más corta para los gliomas que para los meningiomas.[54] Las opiniones y prácticas variables con respecto a las neuroimágenes en comparación con la vigilancia de los síntomas en los sobrevivientes a largo plazo tratados con radiación craneal cuestionan la evaluación exacta de la prevalencia de las lesiones de grado bajo y las lesiones benignas, que con probabilidad se subestiman.

Aparecen tumores de encéfalo después de la irradiación craneal dirigida a otro tipo histológico de tumor de encéfalo o cuando se usa para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[55] Las TIE notificadas en los estudios de neoplasias del SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[22]

El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[24,54]

• El riesgo de meningioma después de la radiación aumenta con la dosis de radiación y, en algunos estudios, se potencia aún más con el aumento de la exposición a metotrexato intratecal;[24] sin embargo, esta conclusión no se ha repetido en forma constante.[8]
• También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[56-58]

Los investigadores del Dutch Long-Term Effects after Childhood Cancer (LATER) describieron las características clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron meningiomas confirmados mediante análisis histológico.[59]

• De los 6015 sobrevivientes de cáncer infantil de la cohorte LATER, entre los que 1551 se sometieron a radioterapia craneal previa, 93 sobrevivientes de cáncer infantil presentaron meningiomas.
• De estos pacientes, 89 (95,7 %) se sometieron a tratamiento con radioterapia craneal previa. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 31,8 años (intervalo, 13,2–50,5 años).
• Treinta de los sobrevivientes presentaron meningiomas sincrónicos, y 84 sobrevivientes presentaron síntomas. Solo el 16 % de los meningiomas se detectaron en clínicas especializadas en efectos tardíos.
• Todos los sobrevivientes se sometieron a cirugía, y un tercio de ellos (n = 31) recibió también radioterapia. De los sobrevivientes, 12 se sometieron a 3 o más cirugías por crecimiento del tumor residual, recidivas y nuevos meningiomas. Aunque no se describió el grado de resección quirúrgica, las indicaciones de radioterapia durante el seguimiento tras la resección quirúrgica incluyeron tumor residual, recidivas, localización o nuevo meningioma. Durante el seguimiento, 38 sobrevivientes (40,9 %) presentaron nuevos meningiomas, 22 (23,7 %) tuvieron recidivas y al menos 4 murieron a causa del meningioma.

Es posible que las secuelas neurológicas asociadas con los meningiomas incluyan convulsiones, deficiencias auditivas, vestibulares y visuales, disfunción neurológica focal y cefaleas graves.[7] Pese a que se sabe del aumento del riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, y ha aumentado el reconocimiento de la morbilidad asociada, la literatura médica actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios del uso rutinario de exámenes de detección para estas lesiones.[60] La decisión de iniciar vigilancia se debe tomar de manera conjunta entre el sobreviviente de cáncer y el proveedor de atención de la salud después de un análisis profundo en donde se consideren los riesgos y beneficios de la vigilancia de las neoplasias del SNC, como un meningioma.

Tumores de hueso y de tejido blando

Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores de hueso malignos tienen un riesgo particularmente alto de presentar tumores de hueso y de tejido blando subsiguientes.[61-65]

• La radioterapia se vincula con estos tumores y tiene una relación lineal entre la dosis y la respuesta.[66]
• Después del ajuste por radioterapia, los tratamientos con alquilantes [10] y antraciclinas [67] se relacionaron con el sarcoma; este riesgo aumenta con la exposición acumulada a estos fármacos.[67]
• Hay varios subtipos histológicos de sarcomas de tejido blando, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos de tumores raros.

Evidencia (exceso de riesgo de tumores de hueso y de tejido blando):

1. En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados:[62,63]
   • el riesgo de un cáncer de hueso primario subsiguiente fue 22 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 0,6 %, en comparación con la tasa esperada del 0,03 % en la población general.[62]
   • El exceso de casos de cáncer de hueso primario subsiguiente disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.[62]
   • El riesgo de un sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 1,4 %, en comparación con una tasa esperada del 0,1 % en la población general.[63]
   • La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.[63]
   • Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de vaina del nervio periférico.[63]
   • La TIE de los sarcomas fibromatosos primarios disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que la TIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina de nervio periférico permanecieron altos en forma uniforme durante los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.[63]
   • Por lo general, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico).[63]
   • El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general.[63]
     • Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (TIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (TIE, 74,2).
     • De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, el 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.
2. En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma óseo o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[25]
   • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue del 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y del 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.
3. Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratados entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[66]
   • Los resultados demostraron que el riesgo de sarcoma óseo aumentó de manera leve hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
   • El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95%, 0,62–5,94).
4. En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas; en particular, osteosarcomas.[68-70] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de una neoplasia sólida maligna se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes a 5 años de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 1996, y observados hasta 2009.[61]
   • El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
   • Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs.1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).
5. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil.[67]
   • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
   • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal entre la dosis y la respuesta.
   • La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.
6. En una cohorte de 952 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 2006 que recibieron irradiación, los investigadores del CCSS observaron que el riesgo elevado de sarcomas óseos y de tejido blando variaba según la edad, la ubicación y el sexo.[70]
   • Los sarcomas óseos de cabeza y cuello y los sarcomas de tejido blando se diagnosticaron desde la primera infancia y continuaron hasta la edad adulta (incidencia acumulada a 60 años del 6,8 % y el 9,3 %, respectivamente).
   • La incidencia de los sarcomas óseos de cuerpo y extremidades se redujo después de la adolescencia (incidencia acumulada a 60 años del 3,5 %).
   • La incidencia de sarcoma de tejido blando de cuerpo y extremidades fue muy baja hasta los 30 años, momento en que la incidencia aumentó de manera brusca (incidencia acumulada a 60 años del 6,6 %), en especial, en las mujeres (incidencia acumulada a 60 años del 9,4 %).
7. En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con retinoblastoma hereditario que recibieron irradiación, no se determinó una correlación entre la edad (antes o después de los 12 meses) a la que se administró la radioterapia de haz externo y la formación de una NMS.[64]
   • Los pacientes con una neoplasia maligna subsiguiente o sin esta, no diferían en cuanto al tipo de mutación en RB1. Además, no hubo relación entre el tipo de mutación y la ubicación de la neoplasia maligna subsiguiente, o el tipo de NMS y la edad en el momento del diagnóstico.
   • En el estudio se demostró que los pacientes con una mutación de penetrancia baja que reciben radioterapia de haz externo continúan presentando riesgo de NMS y se les debe realizar un seguimiento minucioso.

Cáncer de piel

Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) representan algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[4,71] La observancia de conductas de protección solar reduce la exposición a radiación ultravioleta que exacerba el riesgo.

Evidencia (exceso de riesgo de CPNM):

1. En comparación con los participantes que no recibieron radioterapia, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[72]
   • El 90 % de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
   • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificaron carcinomas de células basales subsiguientes (CCB). Los niños que recibieron 35 Gy o más de radiación dirigida a un sitio cutáneo presentaron un exceso de riesgo de CCB casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. Los resultados fueron congruentes con una relación lineal entre la dosis y la respuesta con un exceso de OR por cada Gy de 1,09 (IC 95 %, 0,49–2,64).
2. En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del DCOG-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un riesgo 30 veces mayor de presentar CCB.[28]
   • Después del primer diagnóstico de CCB, el 46,7 % de los pacientes presentaron otros CCB.
   • El riesgo de CCB se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación pertinente (sitio de CCB) (CRI, 14,32) y con el porcentaje calculado del área de superficie de la piel expuesta (26–75 %). CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; P_{de tendencia} en los expuestos = 0,002).
   • El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación ni la probabilidad del área de piel de exponerse al sol.
   • De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).
3. Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[5]
   • Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas del 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con el 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

También se notificó melanoma maligno como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM.

Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[73]

• Radioterapia.
• Combinación de alquilantes y antimitóticos.

Evidencia (exceso de riesgo de melanoma):

1. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (N total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[73]
   • Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.
2. Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (TIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años).[74]
   • La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue del 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73 %), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15).
   • Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.

Riesgo de cáncer de piel después de retinoblastoma

La incidencia de melanoma y CPNM se evaluó en una cohorte de 1851 personas blancas sobrevivientes a largo plazo de retinoblastoma (1020, hereditario y 831, no hereditario) diagnosticado entre 1914 y 2006, quienes se vigilaron hasta 2016.[75]

• De todos los pacientes, 33 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 7 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario presentaron melanoma, mientras que 26 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 9 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, presentaron CPNM. La mediana de edad de la aparición del cáncer de piel fue 20 años más temprano en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario en comparación con los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario.
• La mayoría de los CPNM se presentaron en la cabeza y el cuello, mientras que los melanomas estaban repartidos en una zona más amplia, de manera similar a la distribución que se observa en las familias propensas al melanoma.
• Al cabo de 50 años desde el diagnóstico de retinoblastoma, en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario la incidencia acumulada de melanoma fue del 4,5 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 3,7 %. En los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, la incidencia acumulada de melanoma fue del 0,7 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 1,5 %.

Cáncer de pulmón

Entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco común, con una latencia prolongada desde el diagnóstico de cáncer infantil hasta la aparición de una NS pulmonar.[10]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de pulmón):

1. La incidencia acumulada a 25 años de cáncer de pulmón en la cohorte del DCOG-LATER fue del 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,3 %).[10]
   • La incidencia fue alrededor 4 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,3; IC 95 %, 1,9–8,5).
2. Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un linfoma de Hodgkin.[76]
   • El riesgo aumenta conforme lo hace el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
3. El consumo de tabaco se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un linfoma de Hodgkin.[76]
   • El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según se incrementa la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).

Cáncer gastrointestinal

Existe abundante evidencia que avala que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas gastrointestinales con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general; estos datos respaldan la necesidad del inicio temprano de la vigilancia del carcinoma colorrectal.[16,77-79]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer gastrointestinal):

1. El Late Effects Study Group notificó los siguientes resultados:[16]
   • Aumento de 63,9 veces del riesgo de cánceres gástricos, y un aumento de 36,4 veces del riesgo de cánceres colorrectales en los adultos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil.
   • Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.
2. En un estudio británico y francés de casos y controles anidado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió según el tratamiento.[77]
   • El riesgo de cáncer gastrointestinal fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
   • Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para una dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para una dosis de 30 Gy o superior, en comparación con los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
   • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS gastrointestinal (TIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; TIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8).
3. Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS gastrointestinal entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1).[78]
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
   • La TIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
   • El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
   • El riesgo más alto de las NS gastrointestinales se relacionó con la irradiación abdominal (TIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (TIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
   • Las dosis altas de procarbazina (RR, 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS gastrointestinal.
4. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que la TIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0) comparado con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[79]
   • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (N = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % en los sobrevivientes a 5 años.
   • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó un 70 % con cada incremento de 10 Gy en la dosis de radiación, así como con la intensificación del volumen de radiación.
   • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de riesgo de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
5. En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en el 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[80]
   • La prevalencia de pólipos es, por lo menos, tan alta como la notificada con anterioridad para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de un 24 % para los pacientes de cáncer de colon sin poliposis hereditario. No se conocen las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de personas entre los 35 a 49 años.
6. En un estudio de vinculación de registros del DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[81]
   • La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de un 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus un 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus un 1,0 % en los hermanos.
   • Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron la radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), la ICT (CRI, 10,6), el uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), el diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y los antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
   • La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).

Carcinoma renal

De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[27,82,83] Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función en el riesgo de presentar carcinomas renales porque se observaron casos infrecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[82] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las translocaciones Xp11.2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[84-86]

Evidencia (exceso de riesgo de carcinoma renal):

1. Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (TIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7) en comparación con la población general.[82]
   1. El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
      • Sobrevivientes de neuroblastoma (TIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[82] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[87]
      • Personas tratadas con 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[82]
      • Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[82]

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Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-3]

Evidencia (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

Si bien en esta sección también se tratará en breve la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó una revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[6]

Evidencia (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) junto con la radioterapia, administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población.[19]

Antraciclinas y fármacos relacionados

Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan de forma directa los cardiomiocitos por la inhibición de la topoisomerasa-IIβ en los cardiomiocitos y la formación de especies reactivas al oxígeno, con lo cual se activan vías de muerte celular y la inhibición de la apoptosis mitocondrial.[23,24] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción e insuficiencia cardíaca clínica permanente.[25,26]

Los factores de riesgo de la miocardiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[18,27]

• Dosis acumulada; en particular mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
• Edad más temprana en el momento de la exposición, en particular, niños menores de 5 años.
• Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.
• Si bien no es del todo cierto que haya un umbral de dosis baja verdaderamente inocuo, las dosis que superan 250 mg/m2 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de miocardiopatía, con incidencias acumuladas superiores al 5 % después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada del 10 % a los 40 años de edad.[10,17,18,26]
• La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de miocardiopatía,[9,19,28] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[7,29]
• Si bien la insuficiencia cardíaca clínica a veces ocurre al cabo de unos pocos años de la exposición a la antraciclina, en la mayoría de los sobrevivientes —incluso quienes recibieron dosis muy altas—, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas.

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Equivalencia de las dosis de antraciclinas

En forma tradicional, la equivalencia de las dosis de antraciclinas se ha basado en gran medida en la equivalencia de la toxicidad hematológica aguda en lugar de la toxicidad cardíaca tardía.[30]

• La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales por lo general consideraron la daunorrubicina como equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque con anterioridad también se propusieron cocientes más bajos.[31,32]
• En análisis que reunieron a más de 28 000 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo y que se siguieron hasta los 40 años (399 casos de miocardiopatía), se cuestionaron esos supuestos anteriores.[32,33]
  • En estas investigaciones se encontró que la daunorrubicina era significativamente menos cardiotóxica que la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,5; IC 95 %, 0,4–0,7).[32]
  • La mitoxantrona, en comparación con la doxorrubicina, es significativamente más cardiotóxica de lo que se pensaba antes (relación de equivalencia, 10,5; IC 95 %, 6,2–19,1), mientras que la epirrubicina fue isoequivalente a la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,8; IC 95 %, 0,3–1,4).[33]
  • Los datos fueron demasiado escasos para comparar la idarrubicina con la doxorrubicina.

Cardioprotección contra las antraciclinas

Se han explorado estrategias de cardioprotección como las siguientes:

• Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas. En general, los datos sobre la reducción de la toxicidad de las formulaciones liposomales de antraciclinas en los niños son limitados.[34,35]
• Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de infusión se relacionó con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[36,37]
• Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado diversos fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró un beneficio definitivo y no se consideran tratamiento estándar.[38,39]
• Dexrazoxano. Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector, pero sobre todo para adultos con cáncer, para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para usarlo en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien con el tratamiento adicional con antraciclinas.[38]
  • En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano quizás disminuya algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[40-43]
  • Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con un aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[44]
  • En un estudio temprano se sugirió un posible riesgo alto de leucemia mieloide aguda,[45] pero estudios posteriores no han demostrado esta relación.[43,46,47]
  • Si bien estos datos indican que el dexrazoxano protege el corazón a corto plazo, todavía no hay datos que indiquen su efecto en la salud cardíaca a largo plazo.

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan de forma directa los cardiomiocitos, la radioterapia afecta de manera principal la vasculatura fina de los órganos afectados.[6]

Enfermedad cardiovascular

Los efectos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:

• Pericarditis diferida, que se presenta de forma abrupta o como un derrame pericárdico crónico.
• Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Cardiomiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se presenta incluso sin exposición a antraciclinas.
• Cardiopatía isquémica.
• Lesión funcional en las válvulas, a menudo en las aórticas.
• Defectos de conducción.

Estos efectos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:

• Tamaño de la fracción individual de radiación.
• Volumen del corazón expuesto a la radiación.[18,48]
• Dosis total de radiación.
  • En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy (consultar la Figura 6).[9,12,17-19]
  • Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores al 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que las dosis menores de 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo relativo es bajo (es decir, 2,5) y el IC 95 % es alto (es decir, 0,2–41,5); más aún, los análisis dosimétricos por lo general son cálculos de la exposición cardíaca accidental.[9,17,19]
  • Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca (es decir, 1,6 veces) en comparación con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.[18]
  • Las dosis altas de radiación (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionan con una tasa elevada de enfermedad cardíaca (riesgo relativo, 2,4).[18]
  • En consecuencia, se necesitan datos confirmatorios adicionales para una evaluación precisa del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.
  • De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos en ocasiones se demora años y hasta décadas.

Los pacientes expuestos a radioterapia que afecta el sistema cardiovascular y a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[9,18]

Enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío que se observa en los sobrevivientes.

• El daño vascular inducido por la radiación es un proceso complejo que implica daño tanto arterial como capilar, donde las venas son menos sensibles.
• El conjunto de anomalías comprende lesiones lagunares, malformaciones vasculares, telangiectasias, hemorragia intracraneal y enfermedad de moyamoya, cada una con potenciales consecuencias sintomáticas.[49]
• Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[50-53]
• En los sobrevivientes de linfoma que solo recibieron radioterapia dirigida al tórax o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular son la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[51]
• El riesgo aumenta con la dosis acumulativa recibida. En un estudio (N = 325) se notificó que el peligro de accidente cerebrovascular aumentó en un 5 % (CRI, 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada del 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y del 4 % después de 10 años.[54]
• Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron un riesgo significativamente mayor de nuevos accidentes cerebrovasculares.[55]

Evidencia (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):

1. En un estudio multicéntrico retrospectivo neerlandés de 2201 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25 % de los pacientes en edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (ACV y accidentes isquémicos transitorios [AIT]).[51]
   • La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
   • La incidencia acumulada de ACV isquémico o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue del 7 %.
   • La tasa de incidencia estandarizada (TIE) para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de TIE fueron mayores en los sobrevivientes de cáncer infantil, con una TIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
   • La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
   • La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
2. Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al encéfalo y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo en 4227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años).[52]
   • Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un CRI de 17,8 (IC 95 %, 4,4–73,0) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.
3. En un estudio retrospectivo de cohorte de un solo centro con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical, se determinó que la irradiación craneal expuso a los sobrevivientes a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes.[54]
   • La incidencia acumulada del primer accidente cerebrovascular fue del 4 % (IC 95 %, 2,0–8,4) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en un 5 % (CRI, 1,05, IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación.
   • La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue del 38 % (IC 95 %, 17–69) a los 5 años y del 59 % (IC 95 %, 27–92) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.
4. Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores de predicción de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[55]
   • Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 32 años).
   • Los factores de predicción independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
   • La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue del 21 % en general y del 33 % en aquellos tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
   • En un estudio de seguimiento de 224 participantes del CCSS que tuvieron un accidente cerebrovascular se demostró un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y en relación con la salud además de repercusión negativa en el logro social, la función neurocognitiva, el malestar psíquico y otras medidas de la calidad de vida relacionadas con la salud.[56]
5. A partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido, se realizó un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que se vigilaron durante una media de 26 años. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de los 2202 niños tratados con radioterapia.[57]
   • Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de un accidente cerebrovascular a diferencia de los pacientes que no recibieron radioterapia que no tuvieron un riesgo elevado.
   • El riesgo relativo fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
   • A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue del 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con el 1 % para la población general.
6. Los investigadores del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study (N = 178 962) evaluaron el riesgo de hospitalización por un episodio cerebrovascular entre los sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados entre los 15 y 39 años.[58]
   • Los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer adolescentes y adultos jóvenes tenían un aumento del 40 % en el riesgo de hospitalización por episodios cerebrovasculares en comparación con la población general.
   • Los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC) (tasa estandarizada de hospitalización [SHR], 4,6), tumores de cabeza y cuello (SHR, 2,6) y leucemia (SHR, 2,5) tenían el mayor riesgo de hospitalización por una complicación cerebrovascular.
   • Los hombres tenían exceso de riesgo absoluto significativamente más altos que las mujeres, en especial, los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello. A los 60 años, el 9 % de los sobrevivientes de tumores del SNC, el 6 % de los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello, y el 5 % de los sobrevivientes de leucemia se habían hospitalizado por un episodio cerebrovascular.
   • El riesgo de hospitalización por un infarto cerebral aumentó en particular entre los sobrevivientes de un tumor del SNC mayores de 60 años, mientras que este riesgo aumentó en los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello de todas las edades.

Tromboembolismo venoso

Los niños con cáncer tienen un exceso de riesgo de tromboembolismo venoso dentro de los primeros 5 años posteriores al diagnóstico; sin embargo, no se estudió el riesgo a largo plazo de tromboembolismo venoso entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[59]

Los investigadores del CCSS evaluaron el tromboembolismo venoso autonotificado de comienzo tardío (5 años o más después del diagnóstico de cáncer) entre los miembros de la cohorte (mediana de seguimiento de 21,3 años).[60]

• La incidencia acumulada a 35 años de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes fue del 4,9 %, que representa un riesgo más de 2 veces superior en comparación con la cohorte de hermanos (cociente de tasas [CT], 2,2; IC 95 %, 1,7–2,8).
• Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes incluyeron el sexo femenino, el tratamiento con cisplatino o asparaginasa, la obesidad o el peso insuficiente, un cáncer primario recidivante o un cáncer subsiguiente.
• El riesgo de tromboembolismo venoso tardío fue más alto en los sobrevivientes de osteosarcoma de extremidad inferior tratados con cirugía con conservación del miembro en comparación con los pacientes tratados con amputación, quizás por las alteraciones en la anatomía vascular periférica y en la homeostasis.
• El tromboembolismo venoso se relacionó con casi el doble de riesgo de mortalidad tardía (cociente de tasas, 1,9; IC 95 %, 1,6–2,3).

Afecciones cardiovasculares convencionales

• Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que influyen también de forma directa o indirecta en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[6]
• Estas afecciones son tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[7,51,61-64]
• Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento meticuloso para detectar estas afecciones porque representan objetivos de intervención potencialmente modificables.
• Esto incluye la vigilancia de las afecciones relacionadas como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona del crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8] Para obtener más información, consultar la sección Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

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Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los efectos tardíos psicosociales, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for sobrevivientes of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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86. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al.: Risk of diabetes mellitus in long-term survivors of Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (29): 3257-63, 2014. [PUBMED Abstract]
87. Friedman DN, Moskowitz CS, Hilden P, et al.: Radiation Dose and Volume to the Pancreas and Subsequent Risk of Diabetes Mellitus: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 112 (5): 525-532, 2020. [PUBMED Abstract]
88. Williams HE, Howell CR, Chemaitilly W, et al.: Diabetes mellitus among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 126 (4): 870-878, 2020. [PUBMED Abstract]

La disfunción endocrina es muy común entre los niños sobrevivientes de cáncer infantil; en especial aquellos tratados con cirugía o radioterapia que compromete los órganos productores de hormonas, así como aquellos que reciben quimioterapia con alquilantes. 

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La prevalencia de trastornos endocrinos específicos está afectada por los siguientes factores:[1-4]

Los efectos endocrinológicos tardíos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[1-4] Los primeros son más comunes después del tratamiento de tumores en el sistema nervioso central (SNC), para los cuales se notificó una prevalencia del 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de todo el sistema hipotalamohipofisario.[3]

En las siguientes secciones se resume la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de disfunción endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

Sistema hipotalamohipofisario

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo.

• Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria.
• En esencia, todo el sistema hipotalamohipofisario está en riesgo.[30-32]

Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil suele estar limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación, la evidencia que vincula este desenlace a la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral es convincente porque las personas afectadas, por lo general, presentan anomalías metabólicas y de desarrollo temprano durante el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

Es posible que la diabetes insípida de origen central anuncie el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[33-35]

• La diabetes insípida a veces se manifiesta como una deficiencia aislada de la hipófisis en el momento de la presentación de tumores selares o supraselares, si bien con la progresión del tumor quizás se presenten otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
• La diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a los efectos del tumor en el sistema hipotalamohipofisario-adrenal (HHA) o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.
• No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.[3]

Deficiencia hormonal de la adenohipófisis

Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.[32]

Evidencia (prevalencia de deficiencia hormonal de la adenohipófisis):

1. En un estudio de una sola institución, se controló a 1713 adultos sobrevivientes de cáncer y tumores de encéfalo infantiles (mediana de edad, 32 años) durante una mediana de seguimiento de 25 años.[31]
   • La prevalencia de los trastornos del sistema hipotalamohipofisario fue del 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
2. En un estudio se hizo una evaluación sistemática a 3141 sobrevivientes de cáncer infantil para detectar trastornos hipotalamohipofisarios durante una mediana de seguimiento de 24,1 años.[36]
   1. En los pacientes que recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria (n = 1089), se observó lo siguiente:
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona del crecimiento fue del 40,2 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de TSH fue del 11,1 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona luteinizante (LH) u hormona folículo estimulante (FSH) fue del 10,6 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) fue del 3,2 %.
      • La prevalencia estimada de pubertad precoz de origen central fue del 0,9 %.
   2. En los pacientes que no recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria, la prevalencia estimada para la deficiencia de hormona del crecimiento fue del 6,2 %, y fue inferior al 1 % para los otros trastornos hipotalamohipofisarios.
   3. Los factores clínicos relacionados de forma independiente con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Radioterapia hipotalamohipofisaria (incluso con dosis relativamente bajas, a excepción de la deficiencia de ACTH que no se observó hasta >30 Gy).
      • Alquilantes (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Quimioterapia intratecal (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Hidrocefalia con colocación de una derivación (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Convulsiones (deficiencia de TSH, deficiencia de ACTH).
      • Accidente cerebrovascular (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH, deficiencia de LH/FSH, deficiencia de ACTH).
   4. Los desenlaces adversos relacionados con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Estatura baja (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).
      • Carencia mineral ósea grave (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Obesidad (deficiencia de LH/FSH).
      • Debilidad (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud física (deficiencia de TSH).
      • Disfunción sexual (deficiencia de LH/FSH).
      • Deterioro de la memoria y la velocidad de procesamiento (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).

Las 6 hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos

Hormona hipofisaria	Factor hipotalámico	Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona del crecimiento (GH)	Hormona liberadora de GH	+
	Somatostatina	–
Prolactina	Dopamina	–
Hormona luteinizante (LH)	Hormona liberadora de gonadotropina	+
Hormona foliculoestimulante (FSH)	Hormona liberadora de gonadotropina	+
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)	Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides	+
	Somatostatina	–
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)	Hormona liberadora de corticotropina	+
	Vasopresina	+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona del crecimiento es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil.

• El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.
• La deficiencia de la hormona del crecimiento quizás sea ocasionada por dosis relativamente bajas de radiación craneal.[37]
• Es posible que la deficiencia de la hormona del crecimiento se presente después de la administración de 18 Gy a 24 Gy tal como se usa para el tratamiento de la LLA y el linfoma; cuanto más alta la dosis de radiación, más rápido se presentará la deficiencia de la hormona del crecimiento después del tratamiento.[38]
• Entre el 60 % y el 80 % de los pacientes de tumores de encéfalo infantiles irradiados que recibieron dosis superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona del crecimiento sérica frente a una prueba de estimulación, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento.[39,40]

Evidencia (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles):

1. En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona del crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[41]
2. En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona del crecimiento como una función exponencial del tiempo posterior a la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[40]
   • Se pronosticó que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona del crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo posterior a la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 Gy a 30 Gy, y 60 meses y 15 Gy a 20 Gy.
   • Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo del 50 % de deficiencia de hormona del crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 11).

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Evidencia (riesgo de deficiencia del crecimiento en sobrevivientes de cáncer infantil):

1. En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA que recibieron dosis de radioterapia craneal de 24 Gy, 18 Gy o que no recibieron este tipo de radioterapia.[42]
   • El cambio en la estatura, en comparación con la estatura normal de la población expresada como puntuación de desviación estándar (PDE), fue significativo en los 3 grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
2. Los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de estatura baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[43] En un estudio transversal, se determinó la estatura alcanzada en la edad adulta de 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
   • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la estatura adulta y un riesgo mayor de estatura baja en la edad adulta (PDE de la estatura < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
   • El riesgo de estatura baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto en comparación con los hermanos (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
   • Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de estatura baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral (que afecte los cuerpos vertebrales) y el sexo femenino.
3. El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos para la LLA fue estadísticamente significativo a -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[44]
4. En un estudio longitudinal con 372 sobrevivientes de LLA tratados en una sola institución en el contexto de un ensayo de solo quimioterapia, se observaron los siguientes resultados:[45]
   • Las puntuaciones z de estatura disminuyeron durante el tratamiento y mejoraron después de la terapia.
   • Una edad más baja en el momento del diagnóstico (2 a <10 años), el estado de LLA de riesgo bajo, el recuento de glóbulos blancos menor de 50 × 109/l en el momento del diagnóstico, o el estado negativo para el SNC se relacionaron con mejorías significativas en las puntuaciones z para la estatura durante el período sin tratamiento en comparación con los pacientes de más edad en el momento del diagnóstico (edad ≥10 años), que tenían estado de LLA de riesgo estándar o de riesgo alto, un recuento de glóbulos blancos de 50 × 109/l o más alto, o un estado positivo para el SNC.
   • La pérdida de estatura potencial en los pacientes de más edad se atribuyó a la atenuación del período de crecimiento rápido durante el tratamiento, sin recuperación después de este, y a la intensidad de la quimioterapia en pacientes con características de riesgo estándar o riesgo alto.
5. En un estudio francés del CCSS se evaluaron los factores de riesgo de estatura baja en el adulto y la deficiencia de la hormona del crecimiento en 2965 sobrevivientes de cáncer infantil utilizando los datos clínicos y de tratamiento disponibles en las historias clínicas. Se excluyeron los pacientes que recibieron hormonas del crecimiento (6,4 %).[46]
   • Los factores de riesgo independiente para la estatura baja en la edad adulta fueron: ser joven en el momento del tratamiento del cáncer (RR, 0,9 por cada año de edad), presentar una estatura baja en el momento del diagnóstico (≤2 PDE: RR, 6,7), y haber recibido radioterapia dirigida a la hipófisis (5–20 Gy: RR, 4,2; 20–40 Gy: RR, 10,2; ≥ 40 Gy: RR, 19,5), busulfano (RR, 4,5), o más de 300 mg/m2 de lomustina (300–600 mg/m2: RR, 4,2 y ≥600 mg/m2: RR, 9,1).
   • Los niños que se trataron con una radiación de 15 Gy o más dirigidas a un volumen del 90 % o mayor dirigido a 7 o más vértebras y que no recibieron irradiación en la hipófisis tuvieron un aumento del riesgo de estatura baja en la edad adulta (RR, 4,6). Este riesgo aumentó 1,3 a 2,4 veces si además recibieron radiación dirigida a la hipófisis.
6. En una investigación del St. Jude se evaluaron los desenlaces de estatura a largo plazo (mediana de seguimiento, 10,2 años) entre 212 pacientes pediátricos con tumores embrionarios del sistema nervioso central que se trataron con ICE de 23,4 Gy (n = 147), 36 Gy o más (n = 65).[47]
   • En comparación con los estándares de los Estados Unidos, la media de las puntuaciones z de estatura final a los 18 años fue de -1,3 para las mujeres sobrevivientes y de -1,5 para los varones sobrevivientes.
   • Los factores relacionados con el riesgo de deficiencia de estatura fueron la edad más joven en el momento de la ICE, una dosis más alta de ICE y el sexo femenino.
   • Los factores relacionados con tasas de crecimiento más altas antes de los 15 años fueron la edad avanzada en el momento de la ICE, el sexo masculino, las dosis de ICE menores a 36 Gy, la terapia de reemplazo para la hormona del crecimiento y para la insuficiencia suprarrenal central, y la raza blanca.

Crecimiento después de un trasplante de células madre hematopoyéticas

• Los niños sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ICT tienen un riesgo significativo de deficiencia de la hormona del crecimiento y de efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético.[48-50]
• El riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[48-50]
• El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de la leucemia en el SNC.[51]
• En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[50,52] pero no en otros.[53]

Evidencia (deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):

1. En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[54,55]
   • Disminución general en el valor de PDE de la estatura final en comparación con la estatura en el momento del trasplante y la estatura genética. Se calcula que la media de pérdida de estatura es de casi 1 PDE de la estatura (6 cm) en comparación con la media de estatura en el momento del TCMH y la media de la estatura genética.
   • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la estatura final.
   • Se observó que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron factores importantes para la pérdida de estatura a largo plazo.
   • La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una estatura adulta en el intervalo normal de la población general.
2. Se notificó deficiencia de la hormona del crecimiento después de dosis más bajas de fracción única de 10 Gy y dosis fraccionadas de 12 a 18 Gy de ICT.[56]

Terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento

• La terapia de remplazo de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de estatura óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética.[32] El diagnóstico requiere pruebas dinámicas especializadas.[32,57]
• El tratamiento con la hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[58]
• Las preocupaciones concernientes a la inocuidad de la rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento con estimulación del crecimiento tumoral en una población en riesgo alto de segundas neoplasias.[59] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces se ven limitados por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Evidencia (riesgo de neoplasia subsiguiente después de terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento):

1. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[60]
   • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento.
   • Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[60]
   • Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[61]
   • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron hormona del crecimiento, aquellos que la recibieron tuvieron un exceso doble del riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[60]
2. En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[62]
3. En un estudio del CCSS, se notificó de manera específica el riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC después de un período más largo de seguimiento.[63]
   • El cociente de tasas de incidencia ajustado de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento, lo cual indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes entre sobrevivientes de cáncer infantil tratados con hormona del crecimiento se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de episodios.[32,41,58-60,64,65]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante

• La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal.
• Las dosis superiores a 18 Gy a veces producen pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona foliculoestimulante (FSH).[66]

Pubertad precoz de origen central

Prevalencia y factores de riesgo

• La pubertad precoz de origen central es una de las disfunciones hipotalamohipofisarias más comunes con prevalencia variable entre estudios según la composición de las cohortes de estudio y el método de comprobación.[3,67,68]
• Los niños con tumores que crecen cerca del sistema hipotalamohipofisario (incluso los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1) o los tratados con radiación craneal son más vulnerables.[3]
  • En un estudio de 178 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles (mediana de seguimiento de 6,6, años), hubo pubertad precoz en el 12,2 % de los sobrevivientes con una incidencia acumulada a 5 años del 4,0 %.[3]
  • Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[67,69,70]
• La hidrocefalia también aumenta el riesgo de pubertad precoz de origen central.[71]

Diagnóstico

• La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del sistema hipotalamohipofisario-gonadal.
• No es posible realizar la evaluación de la pubertad con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal.[72]
• La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[72]

Tratamiento y desenlaces relacionados con la pubertad precoz de origen central

• Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz a veces conduce al cierre rápido del cartílago de crecimiento esquelético y a una estatura baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[67,72]
• El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal quizás oculta una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento en apariencia normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención.[72]
• El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se determina mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (edad ósea) por medio de una radiografía de la mano izquierda.[73]
• Para lograr retrasar el avance de la pubertad se usan diversas preparaciones de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento; en especial, cuando al mismo tiempo se tratan otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[32,74]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

• La deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona folículo estimulante (FSH) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) quizás se manifieste con retraso puberal, interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico.
• El riesgo de deficiencia de LH o FSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; es posible que la deficiencia de LH o FSH después de la exposición a dosis bajas ocurra en momentos posteriores.[4]
• Con la administración de dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy) se observan deficiencias de LH o FSH, con una incidencia acumulada del 10 % al 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[4,71]
• El tratamiento de estas deficiencias se hace con reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.[32]

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil tal vez tenga profundas consecuencias clínicas y estar subvalorada.

Prevalencia y factores de riesgo

• El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis iguales o mayores a 30 Gy; la deficiencia de TSH después de la exposición a dosis bajas de radiación quizás se presente en momentos posteriores.[4]
• La incidencia acumulada de la deficiencia de TSH fue del 23 % (±8 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con ICE adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor a 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la TSH (44 ± 19 % para una dosis ≥42 Gy y 11 ± 8 % para una dosis <42 Gy).[75]
• Entre los sobrevivientes de meduloblastomas tratados con fotones (mediana de seguimiento de 9,6 años) o protones (mediana de seguimiento de 3,8 años), se presentó hipotiroidismo primario en 12 de 54 pacientes (22 %) después de la radioterapia con fotones y en 3 de 41 pacientes (7 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,1; P = 0,27). Se presentó hipotiroidismo de origen central (deficiencia de TSH) en 13 de 54 pacientes (24 %) después de la radioterapia con fotones y en 4 de 41 pacientes (10 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,16; P = 18).[76]
• En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 4 años de hipotiroidismo fue del 20,1 %; el 90 % de la deficiencia de la TSH fue de origen central.[11]

Cuadro clínico inicial y diagnóstico

• Los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) a veces son graduales y pasan desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo.
• Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío.
• Las personas con deficiencia de TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T₄ libre y de TSH o concentraciones inadecuadamente normales.
• El hipotiroidismo primario mixto y de origen central también surge a raíz de lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación a ambas estructuras), con lo cual se eleva un poco la concentración de la TSH a pesar de la contribución de las alteraciones hipotalamohipofisarias al hipotiroidismo en las personas afectadas.
• Es posible que el diagnóstico de la deficiencia de la TSH sea difícil y los profesionales médicos no deben dudar en revaluar a los sobrevivientes con síntomas de hipotiroidismo y concentraciones normales de T₄ libre.[32,77]

Tratamiento de la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

• La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH.
• La dosis de levotiroxina solo se debe ajustar según las concentraciones plasmáticas de T₄ libre; y se anticipa que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento debido al origen central de este tipo de deficiencia.
• El hipotiroidismo de origen central no se debe tratar antes de evaluar el funcionamiento de otras deficiencias hipotalámicas o hipofisarias porque es posible que precipite una insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con deficiencia de ACTH.

Deficiencia de hormona adrenocorticotrópica

Prevalencia y factores de riesgo

• La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es menos frecuente que otras alteraciones neuroendocrinas, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (con independencia de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[32,75,78,79]
• La deficiencia de la ACTH se presenta casi con exclusividad en sobrevivientes que antes estuvieron expuestos a dosis hipotalámicas hipofisarias de 30 Gy o mayores.
  • La incidencia acumulada de la deficiencia de la ACTH fue del 38 % (±6 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con irradiación craneoespinal adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radioterapia administrada al hipotálamo (mediana, 42,2 Gy para deficiencia no relacionada con la ACTH vs. 41,3 Gy para deficiencia de la ACTH) no afectó el estado de la ACTH.[75]
  • En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 5 años de deficiencia de la ACTH fue del 8 %, y se presentó casi en forma exclusiva después de dosis ≥40 Gy de_{EBR dirigidas} al hipotálamo y la hipófisis.[11]
• Si bien es poco frecuente, a veces se presenta una deficiencia de la ACTH en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy y se notificó en menos del 3 % de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.[79]

Diagnóstico y abordaje

• Se deberá sospechar la deficiencia de la ACTH cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol matutino son bajas (como examen de detección, una concentración de cortisol medida a las 8 a.m. de 10 µg/dl o superior se considera compatible con la suficiencia de la ACTH, mientras que una concentración de 5 µg/dl o inferior hace sospechar la insuficiencia).
• Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la ACTH con dosis bajas.[78]
• Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al sistema hipotalamohipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.[32]
• Los pacientes con una deficiencia parcial de la ACTH tal vez solo tengan síntomas leves a menos que padezcan de otra enfermedad.[32]
• Es posible que una enfermedad altere la homeostasis habitual de estos pacientes y conlleve una evolución más grave, prolongada o complicada de lo esperado Cualquier tipo de deficiencia de la ACTH, completa, incompleta o inadvertida, pone en peligro la vida del paciente cuando coincide con otra enfermedad.
• El tratamiento de la deficiencia de la ACTH se basa en el reemplazo con hidrocortisona, que incluye dosis para situaciones de estrés por enfermedad con el fin de preparar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.[32]

Hiperprolactinemia

• Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del infundíbulo hipofisario.
• El hipotiroidismo primario quizás conduzca a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).
• En estos pacientes, la respuesta de la prolactina a la TRH suele ser exagerada.[37,80]
• La hiperprolactinemia en ocasiones genera retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. La hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática, y con frecuencia se relaciona con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario).
• No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.

En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos hipofisarios y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa

Tratamiento predisponente	Efectos endocrinos o metabólicos	Exámenes médicos de detección
FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; IMC = índice de masa corporal; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptación de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Deficiencia de la hormona del crecimiento	Evaluación del estado nutricional
		Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo, la hipófisis o las vías ópticas; hidrocefalia. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Pubertad precoz	Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
		Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Deficiencia de gonadotropina	Antecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
		Hallazgos del examen: estadio de Tannerb
		Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Insuficiencia suprarrenal de origen central	Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión sin causa aparente
		Consulta endocrinológica para quienes recibieron una dosis de radiación ≥30 Gy
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Hiperprolactinemia	Antecedentes o hallazgos del examen: galactorrea
		Concentración de prolactina
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Sobrepeso u obesidad	Talla, peso e IMC
		Evaluación de la presión arterial
	Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa)	Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Hipotiroidismo de origen central	TSHc Concentración de tiroxina libre (T4libre)

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Los efectos tardíos en el sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos a tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for sobrevivientes of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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El sistema osteomuscular de niños y adolescentes en crecimiento es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:

Si bien estos efectos tardíos se describen por separado, es importante tener en cuenta que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular perjudica el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante tal vez produzca después inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. De este modo, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves por defunción o imposibilidad de participar en las pruebas de seguimiento, o que se presentaran muestras excesivas de aquellos con los efectos tardíos osteomusculares más graves dado que estos pacientes estuvieron disponibles al regresar para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que están en tratamiento en la actualidad en vista de los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer en respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.

En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos óseos y articulares, y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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