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Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Información general sobre los efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez

Durante las últimas cinco décadas, se han logrado avances notables en la formulación tratamientos curativos para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más de 80 % de los niños logren una supervivencia a largo plazo hasta la edad adulta si tienen acceso a los tratamientos contemporáneos de las neoplasias malignas infantiles.[1] El tratamiento que hace posible esta supervivencia, en ocasiones también produce desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses a años después de terminar el tratamiento del cáncer.

Se ha utilizado una variedad de abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. En estas iniciativas se han usado una gama de recursos que incluye la investigación de datos de las siguientes fuentes:

  • Registros poblacionales.[2,3]
  • Desenlaces autonotificados (provenientes de estudios de cohortes de gran escala).[4]
  • Evaluaciones médicas.[5,6]

Los estudios en los que se informan los desenlaces de los sobrevivientes que han sido descritos en detalle respecto del estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y cuyos efectos específicos se han verificado de manera integral mediante evaluaciones médicas, por lo general, proporcionan la mejor calidad de datos para establecer los perfiles de presentación y riesgo de los efectos tóxicos tardíos vinculados con el tratamiento del cáncer. Cualquiera sea la metodología de un estudio, es importante tener en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohortes en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, se presentan efectos tardíos en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta con el transcurso del tiempo desde el diagnóstico del cáncer. En los estudios poblacionales multinstitucionales se confirma el exceso de morbilidad hospitalaria de niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[2,3,7-10]

En las investigaciones se observó que, entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen a una carga de morbilidad alta de la siguiente manera:[4-6,11-14]

  • De 60 a más de 90 % presentan una o más afecciones crónicas.
  • De 20 a 80 % experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales en la edad adulta.

Mediante los parámetros de carga acumulada (en los que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en una sola métrica que tiene en cuenta riesgos contrapuestos), se determinó que a los 50 años de edad los sobrevivientes de la St. Jude Lifetime Cohort presentaron un promedio de 17,1 afecciones crónicas; de las cuales, 4,7 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales.[13] Esto contrasta con la carga acumulada en controles emparejados de la comunidad, quienes presentaron 9,2 afecciones crónicas; de estas, 2,3 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (consultar la Figura 1).[13]

AmpliarEl diagrama muestra la distribución de la carga acumulada por edad entre los sobrevivientes de subtipos específicos de cáncer infantil y los controles de la comunidad que participaron en el St. Jude Lifetime Cohort Study.
Figura 1. La figura muestra la distribución de la carga acumulada por edad entre los sobrevivientes de subtipos específicos de cáncer infantil y los controles de la comunidad que participaron en el St. Jude Lifetime Cohort Study. La carga acumulada a los 30 años y la tasa de aumento de la carga acumulada varía entre los subtipos de cáncer y de sistemas orgánicos. Reproducción de The Lancet, Volume 390, Issue 10112, Bhakta N, Liu Q, Ness KK, Baassiri M, Eissa H, Yeo F, Chemaitilly W, Ehrhardt MJ, Bass J, Bishop MW, Shelton K, Lu L, Huang S, Li Z, Caron E, Lanctot J, Howell C, Folse T, Joshi V, Green DM, Mulrooney DA, Armstrong GT, Krull KR, Brinkman TM, Khan RB, Srivastava DK, Hudson MM, Yasui Y, Robison LL, The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE), páginas 2569–2582, Derechos de autor (2017), autorizado por Elsevier. Cumulative burden of individual: carga acumulada individual; Neoplasms: neoplasias; Cardiovascular: cardiovascular; Renal: renal; Haematological: hematológico; Ocular: ocular; Gastrointestinal: gastrointestinal; Pulmonary: pulmonar; Endocrine: endocrino; Musculoskeletal: osteomuscular; Neurological: neurológico; Reproductive: reproductor; Infections: infecciones; Auditory: auditivo; Controls: controles; ALL: leucemia linfoblástica aguda; AML: leucemia mieloide aguda; Hodgkin's: linfoma de Hodgkin; NHL: linfoma no Hodgkin; CNS: sistema nervioso central; Bone tumours: tumores óseos; STS: sarcomas de tejidos blandos; Wilms' tumours: tumor de Wilms; Neuroblastoma: neuroblastoma; Retinoblastoma: retinoblastoma; Germ cell: células germinativas; Primary diagnosis by age strata: diagnóstico primario por estrato de edad.

Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study compararon la carga acumulada de afecciones crónicas en 4612 sobrevivientes adolescentes y adultos jóvenes y en 625 controles. Se hizo la evaluación a los 18 años (periodo de transición de la atención pediátrica a la atención como adultos dentro del sistema de salud) y a los 26 años (periodo de transición del plan de seguro familiar a un plan de seguro individual).[15]

  • A la edad de 18 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 22,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 3,5 en los controles, y también padecieron 128,7 afecciones de baja gravedad (en riesgo de progresar a una afección con mayor grado de incapacidad) versus 12,4 en los controles.
  • A la edad de 26 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 40,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 5,7 en los controles, y también padecieron 240,5 afecciones de baja gravedad versus 51,3 en los controles.
  • La carga acumulada de afecciones específicas causantes de discapacidad a la edad de 18 y 26 años fue más sobresaliente en los sobrevivientes de tumores de hueso (osteomusculares: 99,9 y 121,70, respectivamente), sarcomas de tejido blando (osteomusculares: 49,5 y 54,1, respectivamente), y tumores del sistema nervioso central (SNC) (neurológicos: 24,7 y 36,8, respectivamente).
  • La carga acumulada de afecciones de baja gravedad (susceptibles de intervención) a los 18 y 26 años fue más sobresaliente para las afecciones neurológicas en la mayoría de subgrupos de cáncer; la carga acumulada más alta fue para los sobrevivientes de tumores del SNC (95,2 y 162,3, respectivamente).
  • En este estudio se resalta la importancia de optimizar el acceso a la atención médica y a los seguros médicos para los sobrevivientes a medida que envejecen y ya no se pueden atender en los sistemas de atención pediátrica.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:

  • Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
  • Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas según el riesgo).
  • Intensidad del tratamiento y época del tratamiento.

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte que envejece aumenta más allá de la cuarta década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal autonotificada fue de 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con 19,8 % en los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar una afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, 25,9 % presentó una afección nueva de grado 3 a 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con 6,0 % de los hermanos sanos (consultar la Figura 2).[4]

La presencia de afecciones crónicas, graves, incapacitantes y potencialmente mortales afecta de forma adversa el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo que respecta al deterioro funcional y la limitación de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[16] Las mujeres sobrevivientes exhiben un deterioro del estado de salud en función de la edad más pronunciado que los varones sobrevivientes.[17] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes analizadas usando criterios clínicos, se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes de detección y medidas de vigilancia.[6]

AmpliarEl diagrama muestra la incidencia acumulada de las afecciones crónicas según la edad en los sobrevivientes y sus hermanos.
Figura 2. Incidencia acumulada de afecciones crónicas en: A) afecciones crónicas de grados 3 a 5; B) afecciones múltiples de grados 3 a 5 en sobrevivientes; C) afecciones múltiples de grados 3 a 5 en hermanos; D) afecciones a partir de un estado previo sin afecciones de grados 3 a 5 en sobrevivientes según la edad de 25, 35 o 45 años; y E) afecciones a partir de un estado previo sin afecciones de grados 3 a 5 en hermanos según la edad de 25, 35 o 45 años. Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger: Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of Clinical Oncology, Volume 32 (Issue 12), Pages 1218-1227. Reproducción autorizada por © (2014) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Cumulative Incidence: incidencia acumulada; survivors: sobrevivientes; siblings: hermanos; age (años): edad (años); 1st condition: primera afección; 2nd condition: segunda afección; 3rd condition: tercera afección; 4th condition: cuarta afección.

Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos mediante la comparación de la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de participantes hispanos (n = 750) y participantes negros no hispanos (n = 694) con las de participantes blancos no hispanos (n = 12 397).[18] Se observaron los siguientes resultados:

  • El tratamiento del cáncer no explicó las disparidades en la mortalidad, las afecciones crónicas o las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
  • Las diferencias en la situación socioeconómica y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros no hispanos que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después del ajuste según el estado socioeconómico.
  • El riesgo de presentar diabetes fue elevado en los grupos de minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por situación socioeconómica y obesidad.
  • Fue más probable que los pacientes negros no hispanos notificaran afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular.
  • Los participantes negros no hispanos no notificaron factores de riesgo para el cáncer de piel no melanoma, un hallazgo reproducido en otros estudios;[19] los participantes hispanos tuvieron un riesgo más bajo que los participantes blancos no hispanos.

El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y variedad de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos. En el CCSS se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de uso de la radiación terapéutica durante las décadas de tratamiento de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución significativa del riesgo de neoplasias subsiguientes.[20] A excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo para neoplasias resistentes al tratamiento o en recaída, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo y con frecuencia, los sobrevivientes todavía presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

En una investigación del CCSS se examinaron los patrones temporales de incidencia acumulada de afecciones crónicas graves o mortales en sobrevivientes tratados entre 1970 y 1999. La incidencia acumulada a 20 años de por lo menos una afección crónica de grado 3 a 5 disminuyó de manera significativa, de 33,2 % para los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1970 y 1979, a 29,3 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989, y hasta 27,5 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999, en comparación con una incidencia de 4,6 % en la cohorte de hermanos. La disminución general en la incidencia de afecciones crónicas durante las 3 décadas de tratamiento se explica, en parte, por la disminución sustancial de las endocrinopatías, las neoplasias malignas subsiguientes, las afecciones osteomusculares y las afecciones gastrointestinales, mientras que la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó durante este periodo. La disminución en la morbilidad no fue uniforme en los diferentes grupos de diagnóstico o tipos de afección debido a diferencias en los patrones de tratamiento y supervivencia a lo largo del tiempo (para obtener más información, consultar la Figura 3).[21] A pesar de las disminuciones en las afecciones crónicas con el transcurso del tiempo, el estado de salud autonotificado no ha mejorado en épocas más recientes de tratamiento; este hallazgo podría deberse a la supervivencia de niños con enfermedad de riesgo más alto que habrían fallecido de cáncer en épocas anteriores, o a una concientización más profunda de los efectos tardíos y su vigilancia entre los sobrevivientes tratados más recientemente.[22]

AmpliarEn la imagen se observa la incidencia acumulada de enfermedades crónicas de grado 3 a 5 en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años por década de diagnóstico y la incidencia en sus hermanos.
Figura 3. Incidencia acumulada de enfermedades crónicas de grado 3 a 5 en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años por década de diagnóstico y la incidencia en sus hermanos. A) Incidencia acumulada de la primera afección de grado 3 a 5. B) Incidencia acumulada de dos o más afecciones de grado 3 a 5. El área sombreada representa el intervalo de confianza (IC) de 95 %. Debajo del eje x se indica el número de participantes en riesgo (número censurado) en cada intervalo de 5 años posterior al diagnóstico. El número censurado no incluye a los que presentaron un episodio competitivo de riesgo (muerte por una causa diferente a una afección crónica de grado 5). Reproducción de The Lancet Oncology, Volume 19, Issue 12, Todd M Gibson, Sogol Mostoufi-Moab, Kayla L Stratton, Wendy M Leisenring, Dana Barnea, Eric J Chow, Sarah S Donaldson, Rebecca M Howell, Melissa M Hudson, Anita Mahajan, Paul C Nathan, Kirsten K Ness, Charles A Sklar, Emily S Tonorezos, Christopher B Weldon, Elizabeth M Wells, Yutaka Yasui, Gregory T Armstrong, Leslie L Robinson, Kevin C Oeffinger, Temporal patterns in the risk of chronic health conditions in survivors of childhood cancer diagnosed 1970-99: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Páginas 1590-1601, Derechos de autor (2018), con autorización de Elsevier. Cumulative Incidence (%): incidencia acumulada (%); Siblings: hermanos; Time since diagnosis (years): tiempo desde el diagnóstico (años); Number at risk (number censored): número en riesgo (número censurado).

Mortalidad

Tal como se observa en los siguientes estudios, los efectos tardíos también contribuyen a un exceso de riesgo de muerte prematura entre los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo:

  • En varios estudios de cohortes grandes de sobrevivientes, se notificó mortalidad temprana en las personas tratadas por cáncer infantil en comparación con los controles de la población general emparejados por edad y sexo. El cáncer primario en recaída o resistente al tratamiento sigue siendo la causa más frecuente de muerte, seguida de un exceso de mortalidad por causa específica debido a cánceres primarios subsiguientes, así como toxicidad cardíaca y pulmonar.[23-26]
  • En un análisis de los datos del CCSS y el programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) en los que se evaluó la supervivencia condicional, se demostró una tasa de supervivencia subsiguiente a 5 años de 92 % o más para la mayoría de los diagnósticos después de 5, 10, 15 y 20 años. Entre quienes sobrevivieron por lo menos 5 años desde el diagnóstico, la probabilidad de morir por cualquier causa en los 10 años siguientes fue de 8,8 % en el estudio del CCSS y de 10,6 % en el estudio SEER; las neoplasias fueron la causa de muerte en cerca del 75 % de los sobrevivientes.[27]

A pesar de las tasas altas de morbilidad prematura, la mortalidad general ha disminuido con el tiempo.[24,26,28,29]

  • Esta reducción se relaciona con una disminución de las defunciones por el cáncer primario sin un aumento de la mortalidad por cánceres subsiguientes o toxicidad relacionada con el tratamiento; la primera refleja mejoras en la eficacia terapéutica y la última refleja los cambios en el tratamiento posterior al estudio de las causas de los efectos tardíos.
  • La expectativa de que las tasas de mortalidad de los sobrevivientes sigan superando las de la población general se debe a que es probable que las secuelas a largo plazo aumenten con la edad.
  • Si se realiza un control durante períodos prolongados hasta la edad adulta de los pacientes tratados con protocolos terapéuticos, será posible evaluar el exceso de mortalidad de por vida en relación con intervenciones terapéuticas específicas.

Los investigadores del CCSS evaluaron la mortalidad tardía por cualquier causa y la mortalidad relacionada con la salud (incluso con efectos tardíos del tratamiento del cáncer), las neoplasias malignas subsiguientes (NMS), las afecciones de la salud crónicas y los desenlaces neurocognitivos entre 6148 sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda infantil (mediana de edad, 27,9 años; intervalo, 5,9–61,9 años) diagnosticados entre 1970 y 1999.[30]

  • En términos generales, la tasa de mortalidad tardía por cualquier causa a 20 años fue de 6,6 %.
  • En comparación con los pacientes que se trataron con regímenes en la década de 1970, los pacientes que se trataron con regímenes estratificados según el riesgo en la década de 1990 presentaron una mortalidad tardía relacionada con la salud más baja (cociente de tasas: riesgo estándar en la década de 1990, 0,2; riesgo alto en la década de 1990, 0,3), lo que fue comparable con la población de los Estados Unidos (razón estandarizada de mortalidad [REM]: riesgo estándar en la década de 1990, 1,3; riesgo alto en la década de 1990, 1,7).
  • En comparación con los participantes que se trataron con regímenes en la década de 1970, los pacientes que se trataron con regímenes de riesgo estándar en la década de 1990 presentaron una tasa más baja de neoplasias subsiguientes (cociente de tasas, 0,3) que no difirió de la población de los Estados Unidos (razón estandarizada de incidencia, 1,0), menos afecciones crónicas de la salud graves (incidencia acumulada a 20 años, 11,0 % para el riesgo estándar de la década de 1990 vs. 22,5 % de la década de 1970) y una prevalencia del deterioro de la memoria y la eficiencia para completar tareas más baja.

Sobrevivientes de cánceres en adolescentes y adultos jóvenes

Se dispone de escasa información sobre la mortalidad tardía entre sobrevivientes de cáncer en adolescentes y adultos jóvenes (AAJ).[31]

  1. Utilizando los datos del SEER, se estudió la supervivencia relativa condicional hasta 25 años después del diagnóstico en una cohorte de pacientes AAJ (N = 205 954) con un primer diagnóstico de cáncer (tiroides, melanoma, testículo, mama, linfoma, leucemia y tumores del SNC).[31]
    • Para todos los tipos de cáncer combinados, entre las personas que sobrevivieron hasta 5 años, la tasa relativa de supervivencia a 5 años subsiguiente fue superior a 95 % a los 7 años del diagnóstico.
    • La mayoría de los pacientes de cáncer en AAJ que sobrevivieron por lo menos 7 años después del diagnóstico presentaron pocas diferencias en la supervivencia con respecto a la población general.
    • Para tipos de cáncer específicos, incluso tumores del SNC, cáncer de mama en mujeres, linfoma de Hodgkin y leucemia, existe evidencia de que el exceso de riesgo de mortalidad persistió o reapareció más de 10 años después del diagnóstico de cáncer.
    • La supervivencia relativa condicional fue más baja en pacientes AAJ, aunque los pacientes de 15 a 29 años exhibieron una tasa de supervivencia más alta que los pacientes de 30 a 39 años en el momento del diagnóstico de sus tumores del SNC.
  2. En un análisis independiente de sobrevivientes a 5 años de cáncer en AAJ (edad 15–39 años en el momento del diagnóstico), donde también se utilizaron los datos del SEER (N = 282 969), se demostró lo siguiente:[32]
    • La tasa de mortalidad por cualquier causa a 10 años disminuyó de 8,3 % para los pacientes diagnosticados entre 1975 y 1984 a 5,4 % para los pacientes diagnosticados entre 2005 y 2011.
    • La reducción de la mortalidad fue resultado, ante todo, de un menor número de muertes por el cáncer inicial.
  3. Los investigadores del CCSS compararon las afecciones crónicas y la mortalidad por todas las causas y por causa específica entre los 5804 sobrevivientes de cáncer en AAJ de aparición temprana (diagnóstico de cáncer, edad 15–20 años; mediana de edad, 42 años) y 5804 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnóstico de cáncer, edad <15 años; mediana de edad, 34 años) emparejados según el diagnóstico del cáncer primario.[33]
    • La REM fue de 5,9 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,5–6,2) para los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano en la adolescencia y la juventud, y de 6,2 (IC 95 %, 5,8–6,6) para los sobrevivientes de cáncer infantil más jóvenes, en comparación con la población general.
    • Los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano en la adolescencia y la juventud tuvieron una REM más baja para la muerte por causas relacionadas con la salud que los sobrevivientes de cáncer infantil (REM, 4,8 [IC 95 %, 4,4–5,1] vs. 6,8 [IC 95 %, 6,2–7,4]), que se observó sobre todo más de 20 años después del diagnóstico de cáncer.
    • Los sobrevivientes de cáncer infantil y de cáncer de inicio temprano en la adolescencia y la juventud tuvieron un riesgo mayor de presentar afecciones graves e incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (grados 3 a 5) que hermanos de la misma edad (cociente de riesgo instantáneo, 4,2 [IC 95 %, 3,7–4,8] para sobrevivientes de cáncer de inicio temprano en la adolescencia y la juventud, y 5,6 [95 % CI, 4,9–6,3] para sobrevivientes de cáncer infantil), si bien el riesgo fue menor para los sobrevivientes de cáncer de inicio temprano en la adolescencia y la juventud que para los sobrevivientes de cáncer infantil.
  4. En un estudio retrospectivo de cohortes poblacionales, realizado por Kaiser Permanente, se examinó la mortalidad por causa específica en los sobrevivientes a 2 años (N = 10 574) de cánceres en AAJ (pacientes de 13 a 39 años diagnosticados entre 1990 y 2012) y se comparó con la de personas sin cáncer.[34]
    • Los sobrevivientes de cáncer en AAJ tuvieron un riesgo de muerte 10,4 veces mayor en comparación con la cohorte emparejada sin cáncer y este riesgo siguió siendo elevado más de 20 años después del diagnóstico (cociente de tasas de incidencia [CTI], 2,9).
    • A partir de los 15 años después del diagnóstico, la incidencia de la mortalidad relacionada con segundos cánceres superó la tasa de mortalidad relacionada con la recidiva.
    • El riesgo de muerte por suicidio se duplicó en los sobrevivientes de cáncer en AAJ en comparación con la cohorte sin cáncer.
  5. En un estudio de cohorte poblacional retrospectivo se investigaron las comorbilidades crónicas de 6778 sobrevivientes a 2 años de cáncer en AAJ diagnosticado y supervisado en Kaiser Permanente.[35]
    • Alrededor de 17 % de los sobrevivientes presentó más de una comorbilidad; las comorbilidades más comunes fueron la dislipidemia (22 por 1000 años-persona), la hipertensión (16 por 1000 años-persona), la diabetes (10 por 1000 años-persona), los trastornos de la tiroides (9 por 1000 años-persona) y la depresión o ansiedad graves (8 por 1000 años-persona).
    • Los CTI fueron más altos en los sobrevivientes que en los controles sin un antecedente de cáncer; las mayores diferencias se observaron en la necrosis avascular (CTI, 8,25), seguida por la osteoporosis (CTI, 5,75), el reemplazo articular (CTI, 3,89), el accidente cerebrovascular (CTI, 3,19), la insuficiencia ovárica prematura (CTI, 2,87), y la cardiomiopatía o insuficiencia cardíaca (CTI, 2,64).
    • Para los sobrevivientes de cáncer en AAJ, la prevalencia de comorbilidades múltiples fue de cerca de 40 % 10 años después de la fecha índice (punto de tiempo a los 2 años del diagnóstico), en comparación con el 20 % para aquellos sin cáncer (P < 0,001).

Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. En consecuencia, los resultados de la investigación sobre los efectos tardíos han desempeñado una función importante en las siguientes áreas:[36]

  • Cambio de los enfoques terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
  • Establecimiento de recomendaciones para el asesoramiento sobre los riesgos y los exámenes médicos de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de características clínicas y terapéuticas de quienes tienen el riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

  • Crecimiento y desarrollo.
  • Funcionamiento orgánico.
  • Capacidad reproductiva y estado de salud de los descendientes.
  • Carcinogénesis secundaria.
  • Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar según las exposiciones terapéuticas, pero hay numerosos factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente. Se deben considerar múltiples factores para evaluar el riesgo de un determinado efecto tardío (consultar la Figura 4).[37]

Factores relacionados con el tumor

  • Localización del tumor.
  • Efectos directos en el tejido.
  • Disfunción orgánica inducida por el tumor.
  • Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

  • Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o el tejido, tipo de energía de la máquina.
  • Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, cronograma de administración.
  • Cirugía: técnica, sitio.
  • Trasplante de células hematopoyéticas.
  • Uso de terapia de modalidad combinada.
  • Transfusión de hemoderivados.
  • Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

  • Sexo.
  • Predisposición genética.
  • Estado de salud premórbido.
  • Estado de desarrollo.
  • Edad en el momento del diagnóstico.
  • Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
  • Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
  • Entorno hormonal.
  • Funcionamiento de los órganos no afectados por el tratamiento del cáncer.
  • Posición socioeconómica.
  • Hábitos saludables.

AmpliarEn el diagrama se observan los factores que influyen en la morbilidad y la mortalidad del sobreviviente de cáncer infantil.
Figura 4. Factores que influyen en la morbilidad y la mortalidad del sobreviviente de cáncer infantil. Cada flecha indica un factor diferente que afecta la morbilidad y la mortalidad y que ejerce su efecto a lo largo del proceso de atención. Cabe señalar, que todos los factores pueden comenzar a ejercer su influencia sobre la morbilidad durante el periodo de tratamiento del cáncer. Los factores se dividen entre los inmodificables (rojo), los que quizás se puedan tratar en el futuro (amarillo) y aquellos para los que existen dianas de intervención conocidas o áreas en las que la terapia y la vigilancia ya se han modificado (azul). Reproducción de CA: CA: A Cancer Journal for Clinicians, Volume 68, Issue 2, Dixon SB, Bjornard KL, Alberts NM, et al., Factors influencing risk-based care of the childhood cancer survivor in the 21st century, páginas 133-152, Derechos de autor © 2018 American Cancer Society, con autorización de John Wiley and Sons. Cancer Diagnosis: diagnóstico del cáncer; Tumor (histology, site, biology): tumor (características histológicas, localización, características biológicas); Demographics (Age, Sex, Race/Ethnicity): características demográficas (edad, sexo, raza o etnia); Growth, Development, Aging, Psychological Factors: crecimiento, desarrollo, envejecimiento, factores psicológicos; Genetics: genética; Cancer Treatment: tratamiento del cáncer; Cancer Treatment Events: actividades del tratamiento del cáncer; Premorbid Conditions: afecciones premórbidas; Comorbid Conditions: afecciones comórbidas; Access to Care, Health Knowledge, Perceptions, Behaviors: acceso a la atención médica, conocimientos sobre la salud, percepciones y comportamientos; Acquired Risk Factors (smoking, inactivity, etc.): factores de riesgo adquiridos (tabaquismo, inactividad, etc.); Early Morbidity: morbilidad temprana; Late Morbidity: morbilidad tardía; Mortality: mortalidad; Cancer Treatment-related: relacionado con el tratamiento del cáncer; Non-treatment-related: no relacionado con el tratamiento.

Recursos para la atención de apoyo al sobreviviente

Exámenes de detección según el riesgo

La American Society of Pediatric Hematology/Oncology, la International Society of Pediatric Oncology, la American Academy of Pediatrics, el Children’s Oncology Group (COG) y el Institute of Medicine reconocen la necesidad de establecer un seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de cáncer infantil. Se recomienda un seguimiento médico según el riesgo, que incluya un plan sistemático de exámenes de detección, vigilancia y prevención de por vida que incorpore cálculos de riesgo a partir de los siguientes aspectos:[37]

  • Cáncer anterior.
  • Tratamiento del cáncer.
  • Predisposición genética.
  • Comportamientos relacionados con el estilo de vida.
  • Afecciones comórbidas.
  • Sexo.

Parte del seguimiento a largo plazo también se enfoca en la identificación apropiada del avance educativo y vocacional. Es posible que los tratamientos específicos para el cáncer infantil, en especial los que afectan directamente las estructuras del sistema nervioso, generen deterioros sensoriales, motrices y neurocognitivas con consecuencias adversas en el estado funcional, los logros educativos y las oportunidades vocacionales futuras. En apoyo a esto, en una investigación del CCSS se observó lo siguiente:[38]

  • El tratamiento con dosis de radiación craneal de 25 Gy o más se vinculó con posibilidades más altas de desempleo (relacionado con la salud: oportunidad relativa [OR], 3,47; intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,54–4,74; búsqueda de trabajo: OR, 1,77; IC 95 %, 1,15–2,71).
  • Los sobrevivientes desempleados notificaron grados más altos de funcionamiento físico precario que los sobrevivientes empleados, un grado de escolaridad e ingresos más bajos, y mayor probabilidad de contar con seguro del sistema público en comparación con los hermanos desempleados.

Estos datos subrayan la importancia de facilitar el acceso de los sobrevivientes a los servicios correctivos, los cuales revelaron una repercusión positiva en los logros educativos que,[39] a su vez, es posible que mejoren las oportunidades vocacionales.

Además de los exámenes de detección para los efectos tardíos del tratamiento según el riesgo, también se hace hincapié en la repercusión de los comportamientos que afectan la salud en los riesgos relacionados con el cáncer. En los sobrevivientes del cáncer infantil se hace hincapié en los comportamientos que favorecen la salud. Las iniciativas educativas centradas en conductas para un estilo de vida saludable comprenden los siguientes aspectos:

  • Abstinencia del tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol y el consumo de drogas ilícitas para reducir el riesgo de toxicidad orgánica y, posiblemente, neoplasias subsiguientes.
  • Prácticas alimentarias saludables y un estilo de vida activo para reducir las complicaciones metabólicas y cardiovasculares relacionadas con el tratamiento.

El abordaje preventivo de los comportamientos nocivos y peligrosos es pertinente dado que en varios estudios de investigación se confirma que los sobrevivientes a largo plazo consumen tabaco y alcohol, y llevan estilos de vida inactivos a pesar del mayor riesgo de efectos tardíos cardíacos, pulmonares y metabólicos.[40-42]

Acceso de los sobrevivientes a la atención según el riesgo

La mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil no reciben la atención que se recomienda según el riesgo. En el CCSS se observó lo siguiente:

  • De los sobrevivientes, 92,8 % notificaron recibir alguna forma de atención médica el año anterior.[43]
  • Cerca de 39,4 % notificaron recibir atención centrada en el cáncer previo (atención enfocada en el sobreviviente).[43]
  • La vigilancia de los casos nuevos de cáncer fue muy baja en sobrevivientes que presentaban el riesgo más alto de cáncer de colon, mama o piel; lo que indica que los sobrevivientes y sus médicos necesitan recibir educación sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes y la vigilancia recomendada.[44]
  • Los factores sociodemográficos se han vinculado con la disminución de las tasas de atención de seguimiento a medida que pasa el tiempo desde el momento del diagnóstico. En la encuesta más reciente de seguimiento de los participantes del CCSS, los varones que tenían ingresos familiares anuales inferiores a $20 000 y menores logros educativos (educación de bachillerato o menos) fueron más propensos a notificar no haber recibido atención para su salud. Esta tendencia es preocupante porque la prevalencia de las afecciones crónicas aumenta a medida que pasa más tiempo desde el diagnóstico de cáncer en los adultos tratados por cáncer durante la niñez.[45]
  • En un estudio complementario donde se incluyeron 975 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se identificaron factores relacionados con el cumplimiento de las consultas médicas relacionadas con el cáncer recomendadas según el riesgo. El riesgo relativo (RR) de hacer una consulta relacionada con el cáncer fue mayor entre los sobrevivientes con las siguientes características:[46]
    • Otorgaban más importancia a estas consultas.
    • Percibían una mayor susceptibilidad a presentar problemas de salud.
    • Padecían un problema de salud crónico relacionado con el cáncer de moderado a potencialmente mortal.
    • Estaban en contacto con personal sanitario de atención primaria por un problema relacionado con el cáncer.
    • Habían recibido un informe resumido sobre el tratamiento del cáncer.
    • Expresaban una mayor confianza en la capacidad de los médicos para responder preguntas e inquietudes.

El acceso al seguro médico desempeña una función importante en la atención de los sobrevivientes según su riesgo.[47,48] La falta de acceso a un seguro médico afecta los siguientes aspectos:

  • Consultas relacionadas con el cáncer. En el CCSS, fue menos probable que los sobrevivientes sin seguro médico notificaran una consulta relacionada con el cáncer que quienes tenían un seguro privado (RR ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,75–0,91) o una consulta en un centro oncológico (RR ajustado, 0,83; IC 95 %, 0,71–0,98). Los sobrevivientes sin seguro tenían índices más bajos de utilización en todas las mediciones de atención que los sobrevivientes con seguro privado. En contraste, fue más probable que los sobrevivientes con seguro público notificaran haber asistido a una consulta relacionada con el cáncer (RR ajustado, 1,22; IC 95 %, 1,11–1,35) o una consulta en un centro oncológico (RR ajustado 1,41; IC 95 %, 1,18–1,70) que los sobrevivientes con seguro privado.[47]
  • Resultados de la atención de la salud. En un estudio en el que se compararon los resultados de atención de la salud de AAJ sobrevivientes de cáncer a largo plazo con adultos jóvenes sin antecedentes de cáncer, la proporción de sobrevivientes sin seguro médico no difirió entre los dos grupos.[49]
  • Carga económica. Los subgrupos de sobrevivientes AAJ quizás tengan un riesgo adicional de enfrentar obstáculos para la atención de la salud. Los sobrevivientes más jóvenes (20–29 años de edad), las mujeres, los sobrevivientes que no eran blancos y los sobrevivientes que notificaron tener una salud más precaria enfrentaron más barreras económicas, lo que quizás impida la detección temprana de efectos tardíos.[49]

En términos generales, la falta de seguro médico sigue siendo una preocupación importante para los sobrevivientes de cáncer infantil debido a cuestiones de salud, desempleo y otros factores sociales.[50,51] La legislación, como la Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA),[52,53] mejoró el acceso y la retención del seguro médico de los sobrevivientes; sin embargo, no se han estudiado bien la calidad y las limitaciones relacionadas con estas normas.

Transición a la atención del sobreviviente

Programas de seguimiento a largo plazo

La transición de la atención pediátrica al entorno de atención de salud para adultos es necesaria para la mayoría de los sobrevivientes de cáncer infantil en los Estados Unidos.

Cuando se dispone de programas multidisciplinarios de seguimiento a largo plazo en el centro oncológico pediátrico, se trabaja en colaboración con los médicos de la comunidad para proporcionar atención a los sobrevivientes de cáncer infantil. Este tipo de atención compartida se propuso como modelo óptimo para facilitar la coordinación entre el equipo del centro de oncología y los grupos médicos de la comunidad que atienden a los sobrevivientes.[54]

Un servicio esencial de los programas de seguimiento a largo plazo es la organización de un plan de atención individualizado de supervivencia que incluya los siguientes aspectos:

  • Detalles acerca de las intervenciones terapéuticas administradas para el cáncer infantil y sus riesgos sobre la salud (por ejemplo, tipo y dosis acumulada de quimioterapia, campos y dosis de radioterapia, procedimientos quirúrgicos, transfusiones de hemoderivados y trasplante de células hematopoyéticas).
  • Recomendaciones personalizadas para los exámenes médicos de detección.
  • Información acerca de los factores de estilo de vida que modifican los riesgos.

En una investigación del CCSS en la que se analizaron las percepciones sobre la salud futura y el riesgo de cáncer se resaltó la importancia de continuar la educación de los sobrevivientes durante las evaluaciones del seguimiento a largo plazo. En un subgrupo importante de adultos sobrevivientes se notificó falta de preocupación sobre los riesgos futuros de salud (24 %) y de cáncer subsiguiente (35 %), incluso después de la exposición a tratamientos relacionados con un aumento del riesgo. Estas conclusiones señalan el problema de que los sobrevivientes quizás sean menos propensos a participar en exámenes de detección beneficiosos y en actividades de reducción del riesgo.[55]

En el CCSS se evaluaron las prácticas de vigilancia y detección de 11 337 sobrevivientes de cáncer infantil. Se estableció que menos de la mitad de los sobrevivientes de riesgo alto que tenían la susceptibilidad más alta a presentar NMS o disfunción cardíaca recibieron la vigilancia recomendada, lo que acarrea riesgo de morbilidad y mortalidad prevenibles.[44]

  • Entre los sobrevivientes, 27 % tenía un plan de atención de seguimiento y, entre el personal de atención primaria, 20 % tenía dicho plan. Los sobrevivientes tratados después de 1990 tenían más probabilidades de contar con un plan de atención del sobreviviente.
  • Los sobrevivientes de riesgo alto que tenían un plan de atención del sobreviviente exhibieron mayor cumplimiento con la vigilancia recomendada por el COG para la mama (22 vs. 8 %), la piel (35 vs. 23 %) y el corazón (67 vs. 33 %). La existencia de un plan de atención del sobreviviente se relacionó con mayor cumplimiento de la vigilancia de la piel (40 vs. 23 %).
  • Entre 2007 y 2016, en los sobrevivientes de riesgo alto, aumentó el cumplimiento de la vigilancia colorrectal (14 a 41 %, P < 0,001) y cardíaca (22 a 38 %, P < 0,001) y disminuyó el cumplimiento de la vigilancia mamaria (38 a 13 %, P < 0,001).
  • En el caso de los sobrevivientes de riesgo medio, se observó mejor cumplimiento de las recomendaciones expedidas por la American Cancer Society para los exámenes de detección mamarios (57 %), cervicouterinos (84 %) y colorrectales (69 %), en comparación con las recomendaciones expedidas por el COG. La existencia de un plan de atención del sobreviviente se relacionó con un mayor cumplimiento de los exámenes de detección mamarios y colorrectales. Los sobrevivientes cumplieron en menor medida con los exámenes de detección mamarios que la población general y también cumplieron en menor medida con los exámenes de detección cervicouterinos que sus hermanas.

En el caso de los sobrevivientes que no recibieron esta información, el COG ofrece una plantilla que los sobrevivientes a veces usan para organizar un resumen del tratamiento personal (consultar las Survivorship Guidelines, Appendix 1 del COG).

Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers

Para facilitar el acceso del sobreviviente y el proveedor a información sucinta para guiar la atención según el riesgo, los investigadores del COG organizaron un compendio de recomendaciones de vigilancia sanitaria según la exposición y el riesgo con el fin de estandarizar la atención de los sobrevivientes de cáncer infantil.[56]

El compendio de recursos incluye lo siguiente:

  • Directrices de seguimiento a largo plazo. Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers del COG son apropiadas para sobrevivientes asintomáticos que se presentan para una evaluación médica de rutina a partir de las exposiciones; esta se realiza 2 o más años después de finalizar el tratamiento.
  • Health Links. Los materiales educativos para pacientes, conocidos como Health Links, proporcionan información detallada con directrices sobre temas específicos para mejorar el mantenimiento y la promoción de la salud en esta población de sobrevivientes de cáncer.[57]
  • Revisiones integrales. Los grupos multidisciplinarios de trabajo por sistemas (es decir, cardiovascular, neurocognitivo y reproductivo) son responsables de dar seguimiento a la bibliografía médica, evaluar el contenido de las directrices y proporcionar recomendaciones para su revisión a medida que se dispone de información nueva. De forma periódica se publican revisiones integrales sobre los efectos tardíos específicos del cáncer infantil.

La información sobre los efectos tardíos se resume en los cuadros de este sumario.

Varios grupos se han dedicado a la investigación a fin de evaluar el rendimiento de los exámenes de detección según el riesgo, como lo recomiendan el COG y otros grupos cooperativos de oncología pediátrica.[6,58,59] Entre las consideraciones pertinentes a la interpretación de los resultados de estos estudios se incluyen las siguientes:

  • Variabilidad de la edad de la cohorte en el momento del tratamiento.
  • Edad en el momento del examen de detección.
  • Tiempo transcurrido desde el tratamiento del cáncer.
  • Sesgo de participación.

En conjunto, estos estudios demuestran que los exámenes de detección permiten identificar una proporción importante de personas con complicaciones clínicas de diferentes grados de gravedad relacionadas con el tratamiento que no se habían reconocido antes. En los resultados de los estudios también se identificaron evaluaciones de rendimiento bajo que alentaron revisiones de las recomendaciones sobre los exámenes de detección. En las investigaciones en curso se evalúa la rentabilidad de los exámenes de detección en un contexto en el que se toman en cuenta los beneficios, los riesgos y los perjuicios.

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Neoplasias subsiguientes

Las neoplasias subsiguientes (NS), benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS, de causa multifactorial, que varía de acuerdo con los siguientes factores:

  • Factores relacionados con el huésped (es decir, características genéticas, funcionamiento inmunitario, estado hormonal).
  • Tratamiento del cáncer primario.
  • Exposiciones ambientales.
  • Factores relacionados con el estilo de vida.

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

  • Todas la NS: 20,5 % (IC 95 %, 19,1–21,8 %).
  • Cáncer de piel no melanoma (CPNM): 9,1 % (IC 95 %, 8,1–10,1 %).
  • NS con características histológicas malignas (excluidos los CPNM): 7,9 % (IC 95 %, 7,2–8,5 %).
  • Meningioma: 3,1 % (IC 95 %, 2,5–3,8 %).

Esto representa un aumento del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer que es 6 veces mayor que el de la población general.[2]

El excedente de riesgo de NS se ha descrito en varios estudios.[3,4]

Evidencia (riesgo excedente de NS):

  1. En una cohorte del CCSS, la incidencia acumulada a los 55 años de edad de cualquiera NS nueva (incluso neoplasias malignas, CPNM, meningiomas benignos y otras neoplasias benignas) después de los 40 años de edad fue de 34,6 %. La incidencia de NS malignas fue de 16,3 %. En un análisis multivariante, el sexo femenino y la exposición a la radiación terapéutica se relacionaron con un aumento del riesgo de presentar NS.[3] Más aún, mediante un seguimiento prolongado, se estableció que las NS múltiples son comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil que envejecen.[5,6]
  2. En el CCSS también se notificó que las personas tratadas en las épocas de tratamientos más recientes presentaron una disminución del riesgo de NS (incluso neoplasias malignas subsiguientes, CPNM y meningiomas benignos) en comparación con aquellas que se trataron antes; si bien esto se relacionó con la disminución de la exposición a la radiación terapéutica, las personas tratadas en la década de 1990 todavía tienen un aumento de riesgo de NS en comparación con la población general.[4]
  3. Los investigadores del CCSS evaluaron la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el meningioma en 4221 participantes que recibieron radioterapia craneal.[7]
    • La incidencia acumulada de un meningioma subsiguiente a los 40 años fue de 5,6 % en este grupo de pacientes; además, la incidencia no tuvo una meseta demostrable.
    • Los factores de riesgo de un meningioma subsiguiente fueron el sexo femenino (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,7; IC 95 %, 1,2–2,3) y las dosis más altas de radiación craneal (CRI, 2,6; IC 95 %, 1,6–4,2 después de 30 Gy o más).
    • Entre los sobrevivientes que notificaron meningioma, el riesgo de secuelas neurológicas 5 años o más después del diagnóstico del cáncer primario aumentó en términos de convulsiones (CRI, 10,0; IC 95 %, 7,0–15,3); deficiencias auditivas, vestibulares, visuales y sensoriales (CRI, 2,3; IC 95 %, 1,3–4,0); disfunción neurológica focal (CRI, 4,9; IC 95 %, 3,2–7,5) y cefaleas graves (CRI, 3,2; IC 95 %, 1,9–5,4).
    • Con una mediana de seguimiento de 72 meses después de un diagnóstico de meningioma, 13 % de los pacientes habían muerto; 6 de las muertes se atribuyeron al meningioma.
  4. Los investigadores del Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)-LATER evaluaron la incidencia acumulada del meningioma y formularon modelos del exceso de riesgo relativo de meningiomas benignos en pacientes de cáncer infantil.[8]
    • Entre 5843 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento, 23,3 años; intervalo, 5,0–52,2 años), 97 pacientes presentaron un meningioma benigno; 80 después de un volumen total de radiación craneal y 14 después de un volumen parcial de radiación craneal.
    • La incidencia acumulada a 40 años de meningioma después de cualquier radiación craneal fue de 12,4 % (IC 95 %, 9,8–15,2 %).
    • En comparación con las dosis de radiación craneal de 1 a 19 Gy, la ausencia de radiación craneal se relacionó con un riesgo bajo de meningioma (CRI, 0,04; IC 95 %, 0,01–0,15), sin embargo se observó un aumento del riesgo para dosis de 20 a 39 Gy (CRI, 1,66; IC 95 %, 0,83–3,33) y 40 Gy o más (CRI, 2,81; IC 95 %, 1,30–6,08).
    • Los sobrevivientes que se diagnosticaron antes de los 5 años de edad mostraron un aumento significativo del riesgo (CRI, 2,38; IC 95 %, 1,39–4,07) en comparación con los pacientes diagnosticados entre los 10 y los 17 años.
    • El volumen de radiación no se relacionó de manera significativa con un aumento del riesgo (CRI para el volumen total vs. el volumen parcial, 1,66; IC 95 %, 0,86–3,22) y los efectos de la dosis no variaron significativamente en función de la edad de exposición o el volumen de radiación.
    • El tratamiento con carboplatino se relacionó con el riesgo de meningioma (CRI, 3,55; IC 95 %, 1,62–7,78), pero no se observó una respuesta a la dosis y los 9 casos expuestos habían recibido dosis altas de radiación craneal.
  5. Los investigadores del CCSS evaluaron también la relación entre la quimioterapia y las neoplasias malignas subsiguientes (NMS) entre sobrevivientes a largo plazo que no habían sido irradiados.[9]
    • De 1498 NMS en 1344 sobrevivientes, 229 se presentaron en 206 sobrevivientes que se trataron solo con quimioterapia.
    • La incidencia acumulada a 30 años de NMS fue de 3,9 % en el grupo de quimioterapia sola, 9,0 % en el grupo de quimioterapia y radiación, 10,8 % en el de radiación sola y 3,4 % en el grupo que no recibió ninguno de los dos tratamientos.
    • Los cocientes de incidencia estandarizada (TIE) de las NMS aumentaron para cualquier NMS (TIE, 2,8), leucemia o linfoma subsiguiente (TIE, 1,9), cáncer de mama (TIE, 4,6), sarcoma de tejido blando (TIE, 3,4), cáncer de tiroides (TIE, 3,8) y melanoma (TIE, 2,3).
    • La tasa de NMS se relacionó de manera significativa con la exposición a quimioterapia con derivados del platino en dosis superiores a 750 mg/m2 (tasa relativa, 2,7) y alquilantes (tasa relativa, 1,2 cada 5000 mg/m2).
    • La tasa de cáncer de mama exhibió una respuesta linear en relación a la dosis (tasa relativa, 1,3 cada 100 mg/m2) con la exposición a antraciclina.
  6. Investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001 (mediana de seguimiento, 20,7 años).[10]
    • La incidencia acumulada de NS a 25 años fue de 3,9 % y no cambió a lo largo de las décadas.
    • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo relacionado con la dosis, de todos los cánceres sólidos y el cáncer de mama. Esta relación fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres infantiles relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, cáncer del sistema nervioso central [SNC] y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
    • Entre las mujeres sobrevivientes que no recibieron radiación torácica o irradiación corporal total (ICT) y presentaron cáncer de mama (n = 31), los CRI para los terciles de dosis de doxorrubicina fueron de 1,3 (IC 95 %, 0,3–6,1), 5,6 (IC 95 %, 1,9–16,2) y 9,9 (IC 95 %, 4,2–23,8).
    • Se confirmó una relación entre la dosis y la respuesta con ciclofosfamida y un sarcoma subsiguiente; en particular, el sarcoma óseo. El CRI para el sarcoma subsiguiente fue de 3,1 (IC 95 %, 1,5–6,0) en los sobrevivientes que recibieron dosis de ciclofosfamida superiores a 9400 mg/m2 y de 2,6 (IC 95 %, 1,3–5,2) en aquellos que recibieron ifosfamida.
  7. Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study evaluaron la contribución al riesgo de NS de las mutaciones patogénicas y posiblemente patogénicas en genes de predisposición al cáncer en sobrevivientes de cáncer infantil.[11]
    • De los 3006 participantes del estudio en quienes se evaluó la secuenciación del genoma completo (30 veces), se diagnosticaron 1120 NS en 439 sobrevivientes (14,6 %), y se identificaron 175 mutaciones patogénicas o posiblemente patogénicas en 5,8 % de los sobrevivientes; la prevalencia de mutaciones patogénicas y posiblemente patogénicas en sobrevivientes no irradiados con NS fue mucho más alta, de 18 %.
    • Las mutaciones se relacionaron con un incremento significativo en las tasas de cáncer de mama (riesgo relativo [RR], 13,9) y sarcoma (RR, 10,6) en los sobrevivientes irradiados y que presentaron cualquier NS (RR, 4,7), cáncer de mama (RR, 7,7), cáncer de piel no melanoma (RR, 11), y 2 o más NS de tipo histológico diferente (RR, 18,6).
    • Los portadores de mutaciones no presentaron aumento de la tasa de meningioma o cáncer de tiroides.
  8. En un estudio de 4905 sobrevivientes de trasplante de células hematopoyéticas (TCH) alogénico que se sometieron a trasplante entre 1969 y 2014 por enfermedades malignas o no malignas, y que se observaron durante una mediana de 12,5 años, se demostró un fuerte efecto de la dosis de ICT y la dosis de fraccionamiento en el riesgo de NS.[12]
    • La incidencia acumulada a 20 años de NS después de TCH para las personas tratadas antes de los 20 años de edad fue de 8,1 %.
    • El riesgo más alto de NS correspondió a los sobrevivientes expuestos a dosis altas de ICT de fracción única (6–12 Gy) o dosis muy altas de ICT fraccionadas (14,4–17,5 Gy).
    • Con dosis bajas de ICT (2–4,5 Gy), el riesgo de NS fue comparable al riesgo con quimioterapia sola, aunque es aún dos veces más alto que en la población general.
    • Entre las personas tratadas antes de los 20 años de edad, el número de NS fue 12,5 veces más alto que lo esperado para la población general, y el exceso de riesgo absoluto fue de 10,6 por 1000 años-persona. Los sobrevivientes tratados con TCH en este grupo de edad joven fueron más propensos a presentar NS que los sobrevivientes que se trataron después de los 50 años de edad (CRI, 2,3).

La incidencia y el tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

  • Diagnóstico del cáncer primario.
  • Tipo de tratamiento recibido.
  • Presencia de afecciones genéticas.

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes dos grupos diferentes:

  • Síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento (SMD-t) y leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento (LMA-t).
  • NS sólidas relacionadas con el tratamiento.

Síndrome mielodisplásico relacionado con el tratamiento y leucemia relacionada con el tratamiento

Se notificaron leucemias primarias subsiguientes en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, leucemia, sarcoma, tumores del SNC, linfoma no Hodgkin, neuroblastoma y tumor de Wilms. En una cohorte de casi 70 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil, estos presentaron un riesgo 4 veces más alto (TIE, 3,7) de leucemia, con un exceso de riesgo absoluto de 7,5. En particular, se notificó un riesgo relativo 6 veces más alto de presentar leucemia mieloide (TIE, 5,8).[13]

  • El riesgo se mantuvo elevado de manera significativa 20 años después de la neoplasia maligna primaria inicial (TIE, 2,4).
  • Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin presentaron el exceso de riesgo más alto de leucemias subsiguientes (TIE, 7,9) y en particular una leucemia mieloide (TIE, 12,1); el mayor exceso de riesgo se observó antes de los 20 años de seguimiento.

Las características del SMD-t y la LMA-t son las siguientes:[14,15]

  • Latencia corta (<10 años desde el diagnóstico del cáncer primario). El riesgo del SMD-t o la LMA-t se estabiliza luego de 10 a 15 años. Si bien el riesgo de leucemia subsiguiente permanece muy elevado más allá de los 15 años posteriores al diagnóstico primario (TIE, 3,5; IC 95 %, 1,9–6,0), estos incidentes son relativamente poco frecuentes, con un exceso de riesgo absoluto de 0,02 casos por 1000 años-persona.[15]
  • Relación con los alquilantes o los inhibidores de la topoisomerasa II.

El SMD-t y la LMA-t son trastornos clonales que se caracterizan por cambios cromosómicos específicos. En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud se reconocen los siguientes dos tipos de SMD-t y LMA-t:[16]

  • Tipo vinculado a un alquilante: los alquilantes vinculados al SMD-t y la LMA-t son la ciclofosfamida, la ifosfamida, la mecloretamina, el melfalán, el busulfano, las nitrosoureas, el clorambucilo y la dacarbazina.[17]

    El riesgo de SMD-t o LMA-t vinculado a un alquilante depende de la dosis, con una latencia de 3 a 5 años después de la exposición; se relaciona con anomalías que afectan los cromosomas 5 (-5/del(5q)) y 7 (-7/del(7q)).[17]

  • Tipo vinculado a un inhibidor de la topoisomerasa II: los inhibidores de la topoisomerasa II son el etopósido, el tenipósido y los fármacos relacionados con las antraciclinas.

    La mayoría de las translocaciones que se observan en pacientes expuestos a inhibidores de la topoisomerasa II afectan la región de ruptura situada entre los exones 5 y 11 de la banda 11q23, y fusionan el KMT2A con un gen compañero.[17] La LMA-t vinculada a un inhibidor de la topoisomerasa II se presenta como leucemia evidente después de una latencia de 6 meses a 3 años y se relaciona con translocaciones equilibradas que comprometen las bandas cromosómicas 11q23 o 21q22.[18]

(Para obtener más información, consultar la sección sobre Leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos relacionados con el tratamiento en el sumario del PDQ Tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias mieloides malignas infantiles).

Neoplasias subsiguientes sólidas relacionadas con el tratamiento

Las neoplasias subsiguientes (NS) sólidas relacionadas con el tratamiento representan 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los siguientes casos:[4,10]

  • Edad temprana en el momento de la exposición a la radiación.
  • Dosis total alta de radiación.
  • Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto de neoplasias que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas) (consultar la Figura 5).[4,10,19,20]

AmpliarEn la figura se muestra la respuesta a la dosis de radiación ajustada (Gy) según el tipo de segundo cáncer: sarcoma, cáncer de piel (CCB), meningioma, cáncer de glándulas salivales, glioma, cáncer de mama y cáncer de tiroides.
Figura 5. Respuesta a la dosis de radiación ajustada según el tipo de segundo cáncer, de acuerdo a estudios publicados con anterioridad sobre segundos sarcomas, cánceres de piel, meningiomas, cánceres de glándulas salivales, gliomas, cánceres de mama y cánceres de tiroides. El orden de segundos cánceres de arriba abajo en la figura es el mismo que en la leyenda a la derecha del recuadro. Reproducción de International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 94, Issue 4, Inskip PD, Sigurdson AJ, Veiga L, et al., Radiation-Related New Primary Solid Cancers in the Childhood Cancer Survivor Study: Comparative Radiation Dose Response and Modification of Treatment Effects, páginas 800-807, Derechos de autor © 2016, con autorización de Elsevier. Relative risk: riesgo relativo; Dose (Gy): dosis (Gy); Sarcoma: sarcoma; Skin (BCC): piel (carcinoma de células basales, CCB); meningioma: meningioma; salivary gland: glándulas salivales; glioma: glioma; breast: mama; thyroid gland: glándula tiroidea.

Las NS sólidas en los sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, comprometen las siguiente partes del cuerpo:[4,10,19,21-24]

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[10,25]

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[4,8,26]

Los receptores de TCH son tratados con quimioterapia de dosis alta y, con frecuencia, ICT, con lo cual su riesgo de NS es único en la población oncológica general.

  • En los receptores de un trasplante de células hematopoyéticas acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos es similar, con independencia de la exposición a la radiación.[27]
  • En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el acondicionamiento con Bu-Cy sin irradiación corporal total (ICT) se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general.[27]
  • La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo el de aquellas que comprometen la cavidad oral.[27]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas se describen en las secciones a continuación:

Cáncer de mama

Las mujeres sobrevivientes de un cáncer propio de la infancia, la adolescencia y temprano en la juventud, que recibieron radioterapia en campos que comprenden el tórax tienen un riesgo mayor de presentar cáncer de mama.

  • Las tasas de incidencia acumulada de cáncer de mama oscilan de 13 a 20 % entre los 40 y los 45 años de edad en las sobrevivientes de cáncer infantil y llegan a 35 % a los 50 años de edad en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (tasas comparables a las observadas entre los portadores de una mutación del gen BRCA).[28,29]
  • La dosis de radiación y el volumen de la mama expuesta son factores importantes que inciden en el riesgo; los fármacos quimioterapéuticos específicos, en especial los alquilantes y las antraciclinas, también inciden en el riesgo.[28,29]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de mama):

  1. El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento después de un diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin (TIE de cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[14,30] Entre las mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil se ha observado lo siguiente:
    • Se notificó un exceso de riesgo de cáncer de mama en mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años de edad o antes.[31]
    • Los datos indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[32]
    • Las pacientes de linfoma de Hodgkin que recibieron un volumen limitado de radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[33]
    • Para las mujeres con linfoma de Hodgkin tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca a 20 %.[14]
    • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[34]
    • El tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionan con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[33,35,36]
  2. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se expuso el tejido de la mama a dosis de radiación más bajas administradas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms, sarcoma).
    1. En 116 niños de la cohorte del CCSS tratados con 2 a 20 Gy dirigida a los pulmones (mediana de 14 Gy), la TIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[37]
    2. En un informe de 2492 mujeres participantes en los National Wilms Tumor Studies del 1 al 4 (1969–1995), se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[38]
      • De las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, 16 presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, [IC 95 %, 8,7–24,5 %]). El TIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se determinó sobre la base de un seguimiento de 5010 años-persona.
      • De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigida al tórax fue de menos de 12 Gy en 4 %, 12 Gy en 64 %, 13 a 15 Gy en 19 % y de más de 15 Gy en 13 % de las pacientes.
      • Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).
  3. El riesgo de presentar cáncer de mama después de la radioterapia y la quimioterapia con antraciclinas se evaluó en el CCSS. En un estudio de casos y controles anidado de 271 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnosticadas entre 1970 y 1986) que fueron luego diagnosticadas con cáncer de mama, la combinación de antraciclinas y radioterapia en la mama guardó relación con mayor riesgo de cáncer de mama, lo cual es congruente con una interacción aditiva.[29]
    • Para el grupo de estudio, la mediana de edad en el momento del diagnóstico del primer cáncer fue de 15 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer de mama fue de 39 años.
    • La oportunidad relativa (OR) para el cáncer de mama aumentó con la dosis creciente de radiación en la mama (OR por cada 10 Gy, 3,9; IC 95 %, 2,5–6,5) y fue similar en los cánceres positivos para el receptor de estrógeno y en los negativos para este receptor.
    • La OR por cada 10 Gy en la mama fue superior en las mujeres que recibieron en los ovarios dosis de menos de 1 Gy (OR, 6,8; IC 95 %, 3,9–12,5) que en las mujeres que recibieron dosis de 15 Gy o más (OR, 1,4; IC 95 %, 1,0–6,4).
    • La oportunidad relativa para el cáncer de mama aumentó con la dosis acumulativa de antraciclinas (OR por cada 100 mg/m2, 1,23; IC 95 %, 1,09–1,39; P para la tendencia < 0,01).
    • Hubo una interacción aditiva entre la radioterapia y el tratamiento con antraciclinas. La OR fue de 19,1 (IC 95 %, 7,6–48,0) para la asociación combinada de tratamiento con antraciclinas y dosis de radiación dirigida a la mama de 10 Gy o más (en comparación con 0 a menos de 1 Gy) versus 9,6 (IC 95 %, 4,4–20,7) sin tratamiento con antraciclinas.
  4. Las sobrevivientes de cáncer infantil que no estuvieron expuestas a radiación dirigida a la mama también tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana.
    1. En una investigación del CCSS de 3768 participantes mujeres que no recibieron radiación dirigida al tórax se examinó el riesgo de cáncer de mama.[39]
      • Se observó un exceso de riesgo 4 veces superior (TIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) de cáncer de mama, en comparación con tasas en la población general.
      • El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (TIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (TIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama fue de 5,8 y 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
      • El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
    2. Los investigadores del CCSS también examinaron el riesgo de NS entre 7448 participantes que solo recibieron tratamiento con quimioterapia.[9]
      • La incidencia de cáncer de mama fue 4,6 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,6; IC 95 %, 3,5–6,0).
      • Se demostró una respuesta lineal de la dosis entre las antraciclinas y la tasa de cáncer de mama (RR, 1,3/100 mg/m2; IC 95 %, 1,2–1,6).
  5. Investigadores holandeses del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[10]
    • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
    • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
  6. En el St. Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE), se evaluó el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente en 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer y se determinó si la vigilancia con imágenes afecta los desenlaces del cáncer de mama.[21]
    • En mujeres que no recibieron radiación dirigida al tórax ni antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue de 2 % a los 35 años de edad y de 15 % a los 50 años de edad. Para las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron de 7 % a los 35 años de edad y de 46 % a los 50 años de edad.
    • Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron estando muy vinculadas a un aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excepto para las sobrevivientes con mutaciones génicas predisponentes o radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más, o ambas.
    • En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.
    • Las imágenes duales con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama en esta cohorte conformaron un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama que necesitan tratamiento menos intensivo que los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.
Cáncer de mama subsiguiente versus de nueva aparición

En varios estudios se investigaron las características clínicas de cánceres de mama subsiguientes que surgen en mujeres que recibieron radioterapia como tratamiento de un cáncer infantil.[40-44]

  • En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se comprobó por un riesgo dos veces mayor de cáncer de mama negativo para receptores de estrógeno y progesterona en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin después de 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[40]
  • En otros estudios se observó una proporción más alta de subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos ajustados por edad.[41,42]
  • Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos tampoco se demostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[43,44]
Mortalidad después del cáncer de mama subsiguiente

En un estudio de mujeres participantes en el CCSS que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó que las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0) incluso después de ajustar según el tratamiento del cáncer de mama.[45]

  • Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir por otras causas relacionadas con la salud, incluso otras neoplasias malignas posteriores y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
  • La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa en comparación con los controles (a los 5 años, 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. 2,7 % entre los controles; P < 0,001).

Aunque la evidencia disponible actualmente es insuficiente para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

En respaldo de esto, los investigadores de SJLIFE observaron que, en comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.[21]

Los investigadores utilizaron datos del CCSS y dos modelos de simulación de cáncer de mama de la Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) para estimar los beneficios clínicos, los daños y la rentabilidad de los exámenes de detección del cáncer de mama entre los sobrevivientes de cáncer infantil que habían sido tratados con radiación dirigida al tórax.[46]

  • Se anticipa que el examen de detección con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM), como se recomienda en las pautas del COG, evitará la mitad de las muertes por cáncer de mama esperadas entre las sobrevivientes de riesgo alto.
  • En un programa anual, un sobreviviente obtendrá un promedio de 4 o 5 resultados positivos falsos en los exámenes de detección, y 1 a 2 resultados benignos de biopsias a lo largo de su vida.
  • Debido a los grandes beneficios de supervivencia, se consideró que el equilibrio entre daños y beneficios para los sobrevivientes era apropiado, lo que resultó en una relación entre daños y beneficios más favorable.

Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[9,20,47,48]

  • Radioterapia dirigida al cuello por linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y tumores de encéfalo.
  • Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
  • ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
  • Quimioterapia sola, sin radiación terapéutica.

La incidencia acumulada a 25 años del cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es de 0,5.[10] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es más de 10 veces el de la población general (TIE, 10,5; IC 95 %, 9,1–12).[4] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[24,49]

  • Sexo femenino.
  • Menor edad en el momento de la exposición.
  • Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
  • Dosis de radiación. Se observa una relación lineal entre la dosis y la respuesta de la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides hasta una dosis de 10 Gy, luego la relación se estabiliza entre 10 y 30 Gy, y cuando las dosis son más altas se produce una disminución en la OR, en especial en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que indica un efecto citolítico en las células tratadas con dosis más altas.[24,50]

(Para obtener más información sobre la detección de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides, consultar la sección de este sumario sobre Nódulos tiroideos).

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) subsiguientes representan un conjunto de subtipos histológicos que abarca desde el glioma de grado alto hasta el meningioma benigno. En el CCSS se ha notificado latencia más corta para los gliomas que para los meningiomas.[51] Las opiniones y prácticas variables con respecto a las neuroimágenes en comparación con la vigilancia de los síntomas en los sobrevivientes a largo plazo tratados con radiación craneal cuestionan la evaluación exacta de la prevalencia de las lesiones de grado bajo y las lesiones benignas, que probablemente se subestiman.

Aparecen tumores de encéfalo después de la irradiación craneal dirigida a otro tipo histológico de tumor de encéfalo o cuando se usa para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[52] Las TIE notificadas en los estudios de neoplasias del SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[20]

El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[22,51]

  • El riesgo de meningioma después de la radiación aumenta con la dosis de radiación y, en algunos estudios, se potencia aún más con el aumento de la exposición a metotrexato intratecal;[22] sin embargo, esta conclusión no se ha repetido en forma constante.[8]
  • También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[53-55]

Las secuelas neurológicas asociadas con los meningiomas pueden incluir convulsiones, deficiencias auditivas, vestibulares y visuales, disfunción neurológica focal y cefaleas graves.[7] Pese a que se sabe del aumento del riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, y ha aumentado el reconocimiento de la morbilidad asociada, la literatura médica actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios del uso rutinario de exámenes de detección para estas lesiones.[56] La decisión de iniciar la vigilancia debe tomarla el sobreviviente de cáncer con ayuda del proveedor de atención después de analizar muy bien los posibles daños y beneficios de la vigilancia para las neoplasias del SNC, como un meningioma.

Tumores de hueso y de tejido blando

Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores de hueso malignos tienen un riesgo particularmente alto de presentar tumores de hueso y de tejido blando subsiguientes.[57-60]

  • La radioterapia se vincula con estos tumores y tiene una relación lineal entre la dosis y la respuesta.[61]
  • Después del ajuste por radioterapia, los tratamientos con alquilantes [10] y antraciclinas [62] se relacionaron con el sarcoma; este riesgo aumenta con la exposición acumulada a estos fármacos.[62]
  • Hay varios subtipos histológicos de sarcomas de tejido blando, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos de tumores raros.

Evidencia (exceso de riesgo de tumores de hueso y de tejido blando):

  1. En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados.[58,59]
    • El riesgo de un cáncer de hueso primario subsiguiente fue 22 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años de 0,6 %, en comparación con la tasa esperada de 0,03 % en la población general.[58]
    • El exceso de casos de cáncer de hueso primario subsiguiente disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.[58]
    • El riesgo de un sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años de 1,4 %, en comparación con una tasa esperada de 0,1 % en la población general.[59]
    • La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.[59]
    • Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de vaina del nervio periférico.[59]
    • La TIE de los sarcomas fibromatosos primarios disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que la TIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina de nervio periférico permanecieron altos en forma uniforme durante los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.[59]
    • Por lo general, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico).[59]
    • El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general.[59]
      • Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (TIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (TIE, 74,2).
      • De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.
  2. En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma óseo o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[23]
    • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue de 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y de 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.
  3. Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratados entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[61]
    • Los resultados demostraron que el riesgo de sarcoma óseo aumentó ligeramente hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
    • El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95%, 0,62–5,94).
  4. En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas; en particular, osteosarcomas.[63-65] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de una neoplasia sólida maligna se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes a 5 años de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 1996, y observados hasta 2009.[57]
    • El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
    • Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs.1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).
  5. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil.[62]
    • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
    • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal entre la dosis y la respuesta.
    • La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.
  6. En una cohorte de 952 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 2006 que recibieron irradiación, los investigadores del CCSS observaron que el riesgo elevado de sarcomas óseos y de tejido blando variaba según la edad, la ubicación y el sexo.[65]
    • Los sarcomas óseos de cabeza y cuello y los sarcomas de tejido blando se diagnosticaron desde la primera infancia y continuaron hasta la edad adulta (incidencia acumulada a 60 años de 6,8 y 9,3 %, respectivamente).
    • La incidencia de los sarcomas óseos de cuerpo y extremidades se redujo después de la adolescencia (incidencia acumulada a 60 años, 3,5 %).
    • La incidencia de sarcoma de tejido blando de cuerpo y extremidades fue muy baja hasta los 30 años, momento en que la incidencia aumentó de manera brusca (incidencia acumulada a 60 años, 6,6 %), en especial, en las mujeres (incidencia acumulada a 60 años, 9,4 %).
  7. En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con retinoblastoma hereditario que recibieron irradiación, no se determinó una correlación entre la edad (antes o después de los 12 meses) a la que se administró la radioterapia de haz externo y la formación de una neoplasia maligna subsiguiente.[60]
    • Los pacientes con una neoplasia maligna subsiguiente o sin esta, no diferían en cuanto al tipo de mutación en RB1. Además, no hubo relación entre el tipo de mutación y la ubicación de la neoplasia maligna subsiguiente, o el tipo de neoplasia maligna subsiguiente y la edad en el momento del diagnóstico.
    • En el estudio se demostró que los pacientes con una mutación de penetrancia baja que reciben radioterapia de haz externo continúan presentando riesgo de neoplasia maligna subsiguiente y se les debe realizar un seguimiento minucioso.

Cáncer de piel

Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) representan algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[4,66] La observancia de conductas de protección solar reduce la exposición a radiación ultravioleta que exacerba el riesgo.

Evidencia (exceso de riesgo de CPNM):

  1. En comparación con los participantes que no recibieron radioterapia, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[67]
    • Noventa por ciento de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
    • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificaron carcinomas de células basales subsiguientes (CCB). Los niños que recibieron 35 Gy o más, dirigidos a un sitio cutáneo presentaron un exceso de riesgo de cáncer de células basales casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia; los resultados fueron congruentes con una relación lineal entre la dosis y la respuesta, con un exceso de OR de 1,09 (IC 95 %, 0,49–2,64) por cada Gy.
  2. En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del Dutch Childhood Oncology Group (DCOG)-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un riesgo 30 veces mayor de presentar CCB.[26]
    • Después del primer diagnóstico de CCB, 46,7 % de los pacientes presentaron CCB adicionales.
    • El riesgo de CCB se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación pertinente (sitio de CCB) (CRI, 14,32) y con el porcentaje calculado del área de superficie de la piel expuesta (26–75 %). CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; Pde tendencia en los expuestos = 0,002).
    • El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación y la probabilidad del área de piel de exponerse al sol.
    • De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).
  3. Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[5]
    • Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas de 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

También se notificó melanoma maligno como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM.

Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[68]

  • Radioterapia.
  • Combinación de alquilantes y antimitóticos.

Evidencia (exceso de riesgo de melanoma):

  1. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (N total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[68]
    • Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.
  2. Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (TIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años).[69]
    • La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue de 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73 %), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15).
    • Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.

Cáncer de pulmón

Entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco común, con una latencia prolongada desde el diagnóstico de cáncer infantil hasta la aparición de una NS pulmonar.[10]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de pulmón):

  1. La incidencia acumulada a 25 años de cáncer de pulmón entre la cohorte del DCOG-LATER fue de 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,3 %).[10]
    • La incidencia fue alrededor de 4 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,3; IC 95 %, 1,9–8,5).
  2. Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un linfoma de Hodgkin.[70]
    • El riesgo aumenta conforme aumenta el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
  3. El tabaquismo se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un linfoma de Hodgkin.[70]
    • El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según el aumento de la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).

Cáncer gastrointestinal

Existe abundante evidencia que avala que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas gastrointestinales con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general; estos datos respaldan la necesidad del inicio temprano de la vigilancia del carcinoma colorrectal.[14,71-73]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer gastrointestinal):

  1. El Late Effects Study Group, notificó un aumento de 63,9 veces del riesgo de cánceres gástricos, y un aumento de 36,4 veces del riesgo de cánceres colorrectales en los sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin infantil. Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.[14]
  2. En un estudio británico y francés de casos y controles anidado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió según el tratamiento.[71]
    • El riesgo de cáncer gastrointestinal fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
    • Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para una dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para una dosis de 30 Gy o superior, en comparación con los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
    • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS gastrointestinal (TIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; TIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8).
  3. Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS gastrointestinal entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1).[72]
    • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
    • La TIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
    • El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
    • El riesgo más alto de las NS gastrointestinales se relacionó con la irradiación abdominal (TIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (TIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
    • Las dosis altas de procarbazina (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS gastrointestinal.
  4. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que la TIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0) comparado con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[73]
    • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (N = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % en los sobrevivientes a 5 años.
    • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó 70 % con cada incremento de 10 Gy en la dosis de radiación, así como con la intensificación del volumen de radiación.
    • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de riesgo de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
  5. En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[74]
    • La prevalencia de pólipos es por lo menos tan alta como la notificada previamente para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de 24 % para los pacientes de cáncer de colon sin poliposis hereditario; las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de 35 a 49 años no están claras.
  6. En un estudio de vinculación de registros de DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[75]
    • La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus 1,0 % en los hermanos.
    • Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron la radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), la ICT (CRI, 10,6), el uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), el diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y los antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
    • La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).

Carcinoma renal

De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[25,76,77] Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función en el riesgo de presentar carcinomas renales porque se observaron casos infrecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[76] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las translocaciones Xp11,2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[78-80]

Evidencia (exceso de riesgo de carcinoma renal):

  1. Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (TIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7) en comparación con la población general.[76]
    1. El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
      • Sobrevivientes de neuroblastoma (TIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[76] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[81]
      • Personas tratadas con 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[76]
      • Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[76]

Resultados de supervivencia después de neoplasias subsiguientes

El desenlace después del diagnóstico de una NS es variable porque es posible que el tratamiento de algunos subtipos histológicos se vea comprometido si el tratamiento del cáncer infantil incluyó dosis acumuladas de fármacos en el umbral de tolerancia tisular.[82]

Se compararon personas menores de 60 años que presentaban por primera vez una neoplasia maligna primaria (n = 1 332 203) con sobrevivientes de cáncer infantil (n = 1409) que presentaban una segunda neoplasia maligna primaria utilizando los datos del programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[83]

  • Los sobrevivientes de cáncer infantil a los que se les diagnosticó una segunda neoplasia maligna primaria presentaron una supervivencia general más deficiente que la de sus pares sin antecedentes de cáncer (CRI, 1,86; IC 95 %, 1,72–2,02) después de que en el estudio se hubiese tenido en cuenta el tipo de cáncer, la edad, el sexo, la raza y la década en la que se hizo el diagnóstico.
  • El antecedente de cáncer infantil se relacionó de manera constante con un riesgo de muerte 2 a 3 veces mayor por las segundas neoplasias malignas primarias de diagnóstico más frecuente, incluso cáncer de mama, cáncer de tiroides, leucemia mielógena aguda, cáncer de encéfalo, melanoma, cáncer de hueso y sarcoma de tejido blando.

En un estudio de mujeres participantes en el CCSS que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó que las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0) incluso después de ajustar según el tratamiento del cáncer de mama.[45]

  • Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir como resultado de otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NS malignas y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
  • La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa en comparación con los controles (a los 5 años, 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. 2,7 % entre los controles; P < 0,001).

Neoplasias subsiguientes y susceptibilidad genética

En la bibliografía se sustenta de forma clara la función de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación de NS. Sin embargo, la variabilidad interindividual indica que la variación genética desempeña una función en la susceptibilidad a exposiciones genotóxicas o que un síndrome de susceptibilidad genética confiere un aumento de riesgo de cáncer; por ejemplo, el síndrome de Li-Fraumeni.[84,85]

En estudios previos se demostró que los sobrevivientes de cáncer infantil con antecedentes familiares del síndrome de Li-Fraumeni en particular o con antecedentes familiares de cáncer tienen un aumento de riesgo de presentar una NS.[86,87]

Es posible que el riesgo de NS se modifique debido a mutaciones en los genes de penetrancia alta que conducen a estas enfermedades genéticas graves (por ejemplo, el síndrome de Li-Fraumeni).[87] Sin embargo, se espera que el riesgo atribuible sea muy reducido debido a la prevalencia extremadamente baja de mutaciones en los genes de penetrancia alta.

De igual manera, los niños con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presentan un tumor primario tienen un riesgo mayor de NS, en comparación con los sobrevivientes de cáncer infantil sin NF1. El tratamiento con radiación pero sin alquilantes aumenta el riesgo de NS en los sobrevivientes de NF1.[88]

En el Cuadro 1 se resume el conjunto de neoplasias, los genes afectados y el modelo mendeliano de herencia de síndromes específicos de predisposición hereditaria al cáncer.

Cuadro 1. Síndromes específicos de predisposición hereditaria al cáncera
Síndrome Tipos principales de tumor Gen afectado Modelo de herencia
LMA = leucemia mieloide aguda; SMD = síndrome mielodisplásico; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental.
aAdaptado de Strahm et al.[89]
bDominante en una fracción de pacientes; se pueden presentar mutaciones espontáneas.
Poliposis adenomatosa del colon Cáncer de colon, hepatoblastoma, cánceres intestinales, cáncer de estómago y cáncer de tiroides APC Dominante
Ataxia-telangiectasia Leucemia, linfoma ATM Recesivo
Síndrome de Beckwith-Wiedemann Carcinoma suprarrenal, hepatoblastoma, rabdomiosarcoma y tumor de Wilms CDKN1C/NSD1 Dominante
Síndrome de Bloom Leucemia, linfoma, cáncer de piel BLM Recesivo
Anemia de Diamond-Blackfan Cáncer de colon, sarcoma osteogénico, LMA/SMD RPS19 y otros genes RP Dominante, espontáneob
Anemia de Fanconi Tumores ginecológicos, leucemia, carcinoma de células escamosas FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG Recesivo
Síndrome de poliposis juvenil Tumores gastrointestinales SMAD4/DPC4 Dominante
Síndrome de Li-Fraumeni Carcinoma corticosuprarrenal, tumor de encéfalo, carcinoma de mama, leucemia, osteosarcoma, sarcoma de tejido blando TP53 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 Tumor de células de los islotes del páncreas, adenoma de paratiroides, adenoma hipofisario MEN1 Dominante
Neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma RET Dominante
Neurofibromatosis de tipo 1 Neurofibroma, glioma de la vía óptica, tumor de vaina del nervio periférico NF1 Dominante
Neurofibromatosis de tipo 2 Schwannoma vestibular NF2 Dominante
Síndrome del carcinoma nevoide de células basales Carcinoma de células basales, meduloblastoma PTCH Dominante
Síndrome de Peutz-Jeghers Cánceres intestinales, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas STK11 Dominante
Retinoblastoma Osteosarcoma, retinoblastoma RB1 Dominante
Esclerosis tuberosa Hamartoma, angiomiolipoma renal, carcinoma de células renales TSC1/TSC2 Dominante
Síndrome de Von Hippel-Lindau Hemangioblastoma, feocromocitoma, carcinoma de células renales, tumores de retina y del sistema nervioso central VHL Dominante
Síndrome WAGR Gonadoblastoma, tumor de Wilms WT1 Dominante
Síndrome de tumor de Wilms Tumor de Wilms WT1 Dominante
Xeroderma pigmentoso Leucemia, melanoma XPA, XPB, XPC, XPD, XPE, XPF, XPG, POLH Recesivo

Enzimas que metabolizan fármacos y polimorfismos de reparación del DNA

Es más probable que la variabilidad interindividual con respecto al riesgo de NS se relacione con polimorfismos comunes en los genes de penetrancia baja que regulan la disponibilidad de metabolitos activos de fármacos o son responsables de la reparación del DNA. Las interacciones entre los genes y el ambiente quizás magnifiquen las diferencias funcionales sutiles que producen las variaciones genéticas.

En una investigación relacionada, los investigadores del SJLIFE evaluaron los tratamientos del cáncer y las mutaciones patógenas de la línea germinal en 127 genes de 6 vías de reparación del DNA principales para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil con mayor riesgo de NS.[90]

  • Entre los 4402 sobrevivientes que se sometieron a secuenciación del genoma completo, 495 (11,2 %) presentaron 1269 NS.
  • Entre 508 sobrevivientes (11,5 %), se identificaron 538 mutaciones germinales patógenas en 98 vías de reparación del DNA (por ejemplo, POLG, MUTYH, ERCC2 y BRCA2).

    Se determinó que los siguientes 3 grupos tenían un riesgo elevado de NS:

    • Las sobrevivientes mujeres con mutaciones en genes de recombinación homóloga que se trataron con dosis altas de radiación (≥20 Gy) dirigida al tórax (CRI, 4,4; IC 95 %, 1,6–12,4) o una dosis acumulada de antraciclinas en el segundo o tercer tercil (CRI, IC 4,4; 95 %, 1,7–11,4) tuvieron un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama.
    • Los sobrevivientes con mutaciones en genes de recombinación homóloga que recibieron dosis de alquilantes en el tercer tercil tuvieron una mayor tasa de sarcomas subsiguientes (CRI, 14,9; IC 95 %, 4,0–38,0).
    • Los sobrevivientes con mutaciones en los genes de reparación por escisión de nucleótidos que se trataron con radiación dirigida al cuello (≥30 Gy) tuvieron un aumento del riesgo de cáncer de tiroides subsiguiente (CRI, 12,9; IC 95 %, 1,6–46,6).
Enzimas que metabolizan fármacos

El metabolismo de los genotóxicos se produce en dos fases.

  1. La fase l comprende la activación de sustratos en intermediadores electrofílicos de reactividad alta que pueden dañar el DNA, una reacción que lleva a cabo principalmente la familia de enzimas del citocromo p450 (CYP).
  2. La función de las enzimas de fase II (conjugación) es inactivar los sustratos genotóxicos. Las proteínas de fase II son la glutatión S–transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona–oxidorreductasa-1 (NQO1), entre otras enzimas.

El equilibrio entre los dos grupos de enzimas es de suma importancia para la respuesta celular a los xenobióticos; por ejemplo, la actividad alta de una enzima de fase l y la actividad baja de una enzima de fase II quizás produzcan daños en el DNA.

Polimorfismos de reparación del DNA

Los mecanismos de reparación del DNA protegen las células somáticas de mutaciones en los genes oncosupresores y los oncogenes que pueden conducir al inicio y progresión del cáncer. La capacidad individual de reparación del DNA parece estar determinada por las características genéticas.[91] Varios genes de reparación de DNA contienen variantes polimorfas que conducen a grandes variaciones interindividuales en la capacidad de reparación del DNA.[91] La evaluación de la contribución de los polimorfismos que influyen en la reparación del DNA en el riesgo de NS es un área activa de investigación.

Detección y seguimiento de las neoplasias malignas subsiguientes

Es importante mantener una vigilancia activa para identificar a los sobrevivientes de cáncer infantil en riesgo.[92] Debido al tamaño relativamente pequeño de la población de sobrevivientes de cáncer infantil, así como la prevalencia y el tiempo hasta la aparición de complicaciones relacionadas con el tratamiento, no es factible emprender estudios clínicos para evaluar el efecto de las recomendaciones de detección en la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el efecto tardío.

Los estudios bien realizados con poblaciones grandes de sobrevivientes de cáncer infantil aportaron evidencia irrefutable que vincula exposiciones terapéuticas específicas con efectos tardíos. Varios grupos cooperativos nacionales e internacionales (Scottish Collegiate Guidelines Network, Children’s Cancer and Leukaemia Group, Children’s Oncology Group [COG], DCOG) usaron esta evidencia para formular por consenso directrices de práctica clínica para aumentar la conciencia y estandarizar las necesidades inmediatas de atención de los sobrevivientes de cáncer infantil vulnerables desde el punto de vista clínico.[93]

En todas las directrices sobre exámenes médicos de detección para los sobrevivientes de cáncer infantil se emplea un abordaje híbrido que se basa tanto en la evidencia (utilizando relaciones establecidas entre exposiciones terapéuticas y efectos tardíos para identificar categorías de riesgo alto) como en la experiencia clínica colectiva de los expertos (armonizando la magnitud del riesgo con la intensidad de las recomendaciones de detección). Las recomendaciones de detección en estas directrices representan una declaración de consenso de un grupo de expertos en efectos tardíos del tratamiento del cáncer infantil.[92,93]

Las directrices del COG para las NS malignas indican que ciertas poblaciones de riesgo alto entre los sobrevivientes de cáncer infantil, ameritan un enfoque de vigilancia intensificada debido a factores predisponentes del huésped, o factores conductuales y terapéuticos.[92]

  • Exámenes de detección de la leucemia: el SMD-t o la LMA-t se suele manifestar dentro de los 10 años posteriores a la exposición. Las recomendaciones incluyen la vigilancia usando los antecedentes y el examen físico en busca de signos y síntomas de pancitopenia durante 10 años después de la exposición a alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II.
  • Exámenes de detección después de la exposición a la radiación: la mayoría de las otras NS se relacionan con la exposición a la radiación y se suelen manifestar luego de 10 años de la exposición. Las recomendaciones de los exámenes de detección incluyen realizar un cuidadoso examen físico anual de la piel y los tejidos (con frecuencia subyacentes) cercanos al campo de radiación.

    Las observaciones específicas para la detección de las NS más comunes relacionados con la radiación son las siguientes:

    • Exámenes de detección del cáncer de piel de aparición temprana: Se recomienda un examen dermatológico anual que se centre en las lesiones cutáneas y los nevos pigmentados en el campo de radiación. Se asesora a los sobrevivientes sobre los siguientes aspectos:
      • Aumento del riesgo de cáncer de piel.
      • Posible exacerbación de estos riesgos por el bronceado.
      • Beneficios de adherirse a comportamientos para proteger la piel de la exposición excesiva a la radiación ultravioleta.
    • Exámenes de detección del cáncer de mama de aparición temprana: debido a que el desenlace del cáncer de mama se vincula directamente con el estadio en el momento del diagnóstico, es posible que la vigilancia minuciosa que permite establecer un diagnóstico temprano confiera una ventaja de supervivencia.[94] Varios grupos de cáncer infantil respaldaron la recomendación de iniciar temprano la vigilancia del cáncer de mama (antes de la detección del cáncer de mama en la población) mediante mamografía, imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama o ambas modalidades de imágenes en mujeres jóvenes que recibieron irradiación dirigida al tórax.[94]

      La mamografía, que es el instrumento de detección de aceptación más generalizada para el cáncer de mama en la población general, quizás no sea la herramienta de detección ideal por sí sola para cánceres de mama relacionados con la radiación que se presentan en mujeres relativamente jóvenes con mamas densas. De acuerdo con la investigación realizada entre mujeres jóvenes que heredaron la susceptibilidad al cáncer de mama, es posible que los métodos de imágenes dobles mejoren la detección temprana relacionada con una sensibilidad más alta de la IRM para detectar lesiones premenopáusicas en mamas densas y la superioridad de la mamografía para identificar un carcinoma ductal in situ;[95-97] en consecuencia, la American Cancer Society recomienda el uso adicional de la IRM para la detección.[98] La sensibilidad y especificidad altas para detectar las lesiones en estadio temprano de la vigilancia por imágenes dobles se contrarresta con una tasa importante de evaluaciones adicionales atribuibles a resultados positivos falsos.[97]

      Muchos médicos se preocupan por los posibles daños vinculados con la exposición a la radiación por la mamografía anual en estas mujeres jóvenes. A este respecto, es importante considerar que se calcula que la media de dosis de radiación dirigida a la mama en las mamografías contemporáneas de detección estándar de 2 proyecciones es de 3,85 a 4,5 mGy.[99-101] Así, 15 mamografías adicionales de detección realizadas entre los 25 y los 39 años aumentarían la exposición total a la radiación en una mujer tratada con 20 Gy de radiación dirigida al del tórax hasta un total de 20,05775 Gy. Los beneficios de la detección de las lesiones tempranas de cáncer de mama en mujeres con riesgo alto se deben equilibrar con la predisposición al riesgo que determina 0,3 % de exposición adicional a la radiación.

      Para mantener a las mujeres jóvenes comprometidas en la vigilancia de la salud de las mamas, en la COG Guideline se recomienda lo siguiente para las mujeres que recibieron una dosis de radiación de 10 Gy o más dirigidas al manto, el mediastino, todo el pulmón y los campos axilares:

      • Autoexamen mensual de la mama desde la pubertad.
      • Examen clínico anual de la mama desde la pubertad hasta los 25 años.
      • Examen clínico de la mama cada 6 meses con mamografía e IRM anuales comenzando 8 años después de la radioterapia o a los 25 años de edad (lo que ocurra más tarde).

      El riesgo de cáncer de mama en pacientes que recibieron menos de 10 Gy de radiación con posible efecto en la mama es de una magnitud más baja que para quienes recibieron 10 Gy o más. El control de las pacientes tratadas con menos de 10 Gy de radiación con posible efecto en la mama se determina en forma individual después de una consulta con el profesional médico sobre los beneficios y riesgos o daños de los exámenes de detección. Si se toma la decisión de administrar los exámenes de detección, se usan las recomendaciones para mujeres expuestas a 10 Gy o más.

    • Exámenes de detección del cáncer colorrectal de aparición temprana: Los exámenes de detección para quienes están en riesgo de cáncer colorrectal de aparición temprana (es decir, dosis de radiación de 20 Gy o más dirigidas al abdomen, la pelvis o la columna vertebral) incluyen una colonoscopia cada 5 años o una prueba de DNA multiobjetivo en la materia fecal cada 3 años desde los 30 años de edad o 5 años después de la radioterapia (lo que ocurra más tarde).[74]
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Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-3]

Evidencia (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

  1. Entre más de 20 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en América del Norte (en el Childhood Cancer Survivor Study [CCSS]), los participantes tratados entre 1970 y 1986 tuvieron una razón estandarizada de mortalidad de 7,0 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,9–8,2) para la mortalidad cardíaca, que se tradujo en un exceso de muertes de 0,36 por 1000 años-persona.[4] La mortalidad tardía por problemas cardíacos en niños que fueron tratados más recientemente (es decir, en la década del 90) ha disminuido (por ejemplo, la incidencia acumulada fue de 0,5 % en 1970–1974 vs. 0,1 % en 1990–1994).[1]
  2. La enfermedad cardíaca cobra cada vez más importancia a medida que los sobrevivientes de cáncer infantil alcanzan la madurez, conforme se observa en el estudio poblacional British Childhood Cancer Survivor Study, que incluyó a 34 489 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil diagnosticado entre 1940 y 2006.[2,5]
    • En los sobrevivientes de cáncer infantil de 60 años de edad y más, la enfermedad circulatoria supera a las neoplasias primarias subsiguientes como la causa principal del excedente de mortalidad (37 % del número excedente de muertes fue causado por afecciones circulatorias, en comparación con 31 % de las muertes ocasionadas por neoplasias primarias subsiguiente).[2]
    • El riesgo de mortalidad cardíaca y por miocardiopatía o insuficiencia cardíaca general fue mayor entre los diagnosticados entre 1980 y 1989. Los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989 tuvieron 28,9 veces el número excedente de muertes por problemas cardíacos que los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico ya sea antes de 1970 o de 1990 al presente.[5]

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

  • Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Cardiopatía pericárdica.
  • Valvulopatía.
  • Trastornos de conducción.
  • Enfermedad cerebrovascular.
  • Tromboembolismo venoso.

Si bien en esta sección también se tratará en breve la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó una revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[6]

Fuentes de evidencia científica para desenlaces cardiovasculares

  • Varios estudios se centran en los episodios cardíacos entre los sobrevivientes de cáncer infantil. Existen estudios de cohortes muy grandes, muchos con varias décadas de seguimiento, realizados en hospitales,[7-10] con base en ensayos clínicos [11,12] o estudios poblacionales.[2,3,5,13]
  • Cabe destacar, que la edad media de estas poblaciones es aún joven (periodo temprano o medio de la adultez). Por ende, el riesgo notificado de desenlaces cardiovasculares graves quizá sea muy alto en relación con la población general de la misma edad, mientras que el riesgo absoluto a menudo aún es bajo, con lo que limita la potencia de muchos estudios.
  • Entre los estudios muy grandes con miles de sobrevivientes, la principal limitación ha sido la capacidad inadecuada para determinar clínicamente las complicaciones cardiovasculares tardías, con una mayor dependencia de los registros administrativos (por ejemplo, registros de defunción), las autonotificaciones o los informes indirectos.
  • Si bien cada diseño de estudio tiene algunos sesgos inherentes, la bibliografía en general, que se basa en una combinación de desenlaces autonotificados, comprobación clínica y fuentes de datos administrativos, presenta una conclusión firme de que ciertas exposiciones relacionadas con el cáncer predisponen a los sobrevivientes a un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad cardiovasculares.
  • Aunque la investigación de los efectos tardíos no está al día con los cambios en el tratamiento contemporáneo, muchas terapias vinculadas con los efectos tardíos cardiovasculares aún son de uso común en la actualidad.[14,15]
  • La investigación en curso es importante para asegurar que el uso de los nuevos fármacos dirigidos que se introducen no produzca efectos cardiovasculares inesperados.[16]

Evidencia (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

  1. Los investigadores del CCSS notificaron episodios cardíacos de importancia entre los participantes diagnosticados con cáncer infantil entre 1970 y 1999.[17]
    • En esta actualización, la incidencia acumulada a 20 años de insuficiencia cardíaca y arteriopatía coronaria para pacientes tratados en la década de los 90 disminuyó con el transcurso de las décadas a 0,54 % y 0,19 %, respectivamente, pero fue significativa solo para la arteriopatía coronaria.
    • El riesgo de arteriopatía coronaria disminuyó en forma considerable desde las décadas de los 70, 80 y 90 (0,38 %, 0,24 % y 0,19 %, respectivamente; cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,65) y se atribuyó a reducciones históricas en la exposición a radiación cardíaca, en particular entre sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.
    • Para los pacientes tratados en la década de los 90, la incidencia acumulada a 20 años fue de 0,05 % para valvulopatía, 0,03 % para enfermedad pericárdica y 0,13 % para arritmias; estas cifras no se modificaron con el cambio de época (1970–1990).
  2. En el CCSS, se usaron datos de 24 214 sobrevivientes a 5 años diagnosticados entre 1970 y 1999 para evaluar los efectos de la dosis de radioterapia y el volumen cardíaco expuesto, fármacos quimioterapéuticos específicos y la edad en el momento de la exposición en el riesgo de cardiopatía de inicio tardío (consultar la Figura 6).[18]
    • La incidencia acumulada de enfermedad cardíaca (cualquier cardiopatía, arteriopatía coronaria e insuficiencia cardíaca) 30 años después del diagnóstico fue de 4,8 %. Los varones sobrevivientes tuvieron mayor probabilidad de presentar arteriopatía coronaria y menos probabilidad de presentar insuficiencia cardíaca que las mujeres sobrevivientes. Los sobrevivientes negros no hispanos tuvieron mayor probabilidad de presentar cualquier enfermedad cardíaca que los sobrevivientes blancos no hispanos.
    • Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionaron con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca de 1,6 veces comparado con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.
    • Las dosis altas (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionaron con una tasa elevada de enfermedad cardíaca en comparación con sobrevivientes no expuestos.
    • Se observó una relación entre la dosis y la respuesta de la exposición a antraciclina y la insuficiencia cardíaca; los niños más jóvenes (<13 años) presentaron el riesgo más alto de insuficiencia cardíaca después de una dosificación comparable.
    AmpliarGráfico en el que se muestra el riesgo cardíaco relacionado con el tratamiento en sobrevivientes de cáncer infantil.
    Figura 6. Incidencia acumulada del riesgo cardíaco relacionado con el tratamiento en sobrevivientes de cáncer infantil, a partir de (A-C) la media de dosis cardiaca, (D-F) el volumen del corazón (%) que recibe radioterapia (RT) mayor o igual a 20 Gy, y (G-I) el volumen del corazón (%) que recibe RT mayor o igual a 5 Gy cuando la dosis cardiaca máxima es menor a 20 Gy. (J-L) Dosis acumulada de antraciclina. (*) 0 % de dosis máxima de radiación dirigida al corazón = 0,1 a 19,9 Gy. (†) 0 % dosis máxima de radiación dirigida al corazón = 0,1 a 4,9 Gy. Reproducción autorizada. © 2019 American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados. Bates JE, Howell RM, Liu Q, et al: Therapy-Related Cardiac Risk in Childhood Cancer Survivors: An Analysis of the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol , Vol. 37 (Issue 13), 2019: 1090-1101. Cumulative Incidence: incidencia acumulada; Time Since Diagnosis (years): tiempo desde el diagnóstico (años); Any Cardiac Disease: cualquier cardiopatía; None: ninguna; Coronary Artery Disease: arteriopatía coronaria; Heart Failure: insuficiencia cardíaca; No RT to heart: sin RT dirigida al corazón.
  3. Se realizó el seguimiento durante una mediana de 26 años de una cohorte multicéntrica francesa de 3162 sobrevivientes a 5 años tratados entre 1942 y 1986.[9]
    • La incidencia acumulada de cualquier cardiopatía (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, arritmias, valvulopatías o enfermedades pericárdicas) a los 40 años de edad fue de 11 % (7 % si se limita a aquellos que necesitaron una intervención médica).
    • El riesgo aumentó con dosis más altas de antraciclina y radiación; en particular, dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más y dosis de radiación dirigida al corazón de 15 Gy o más.
    • Se identificó una interacción significativa entre la dosis de radiación, la exposición a la antraciclina y la edad alcanzada.
  4. Se realizó el seguimiento durante una mediana de 22,2 años desde el diagnóstico de cáncer de una cohorte holandesa hospitalaria de 1362 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años (mediana de edad alcanzada, 29,1 años).[19]
    • La incidencia acumulada a 30 años de episodios cardíacos sintomáticos por causas específicas (insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, valvulopatía, arritmias o pericarditis) aumentó de modo significativo después del tratamiento con antraciclinas y radiación cardíaca (12,6 %; IC 95 %, 4,3–20,3), antraciclinas solas (7,3 %; IC 95 %, 3,8–10,7) y radiación cardíaca sola (4,0 %; IC 95 %, 0,5–7,4) en comparación con otros tratamientos.
  5. En un estudio de seguimiento del CCSS, se demostró que la incidencia acumulada de episodios cardíacos graves (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad pericárdica y anomalías valvulares) sigue aumentando en los sobrevivientes de cáncer infantil más allá de los 45 años de edad.[7]
    • El riesgo de estos episodios se potenció (es decir, más allá de lo que cabría esperar por un modelo aditivo) por la presencia de afecciones simultáneas posiblemente modificables como obesidad, dislipidemia, diabetes y, en particular, hipertensión.
    • La hipertensión se relacionó de forma independiente con todos los desenlaces cardíacos graves (cociente de tasas [CT], 6 a 19 veces mayor), incluso después del ajuste por el uso de antraciclinas e irradiación dirigida al tórax.
  6. De los 670 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH) y que vivieron 10 años o más, se realizó una evaluación clínica de 348 pacientes en el St. Jude Lifetime Cohort Study.[20]
    • En general, los sobrevivientes tenían una carga acumulada más alta (una medición novedosa de la carga de enfermedad en la que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en un solo parámetro) que los controles comunitarios, con la carga total acumulada entre los grados 3 y 5 de los sobrevivientes de 30 años de edad, comparable a la de los controles comunitarios a los 50 años.
    • En estos sobrevivientes se notificó que, a los 50 años de edad, la incidencia acumulada de por lo menos una afección cardiovascular de grado 3 a grado 5 fue de 45,5 % (IC 95 %, 36,6–54,3 %), en comparación con 15,7 % (IC 95 %, 7,0–24,4 %) para los controles de la comunidad.
    • El infarto de miocardio y los defectos cardíacos estructurales fueron los que más contribuyeron al exceso de la carga acumulada de grado 3 a grado 5 en los sobrevivientes, mientras que no hubo una diferencia notable entre los sobrevivientes y los controles de la comunidad a los 50 años de edad para la carga acumulada de grados 3 a 5 de dislipidemia o hipertensión arterial esencial.
  7. En otro informe del St. Jude Lifetime Cohort Study, se comparó la prevalencia de anomalías electrocardiográficas (ECG) graves y leves entre 2715 participantes y 268 controles de la comunidad.[21]
    • Las anomalías graves en el ECG fueron mucho más prevalentes en los sobrevivientes (10,7 %) que en los controles (4,9 %); las anomalías más comunes fueron anomalías aisladas de la onda ST-T (7,2 %), indicios de infarto de miocardio (3,7 %) e hipertrofia ventricular izquierda con rasgos de distensión (2,8 %).
    • Las exposiciones al tratamiento que predijeron un aumento de riesgo de anomalías graves incluyeron dosis de antraciclina de 300 mg/m2 o más (oportunidad relativa [OR], 1,7; IC 95 %, 1,1–2,5) y radiación cardíaca (OR, 2,1; IC 95 %, 1,5–2,9 [1–1999 cGy]; OR, 2,6; IC 95 %, 1,6–3,9 [2000–2999 cGy]; OR, 10,5; IC 95 %, 6,5–16,9 [≥3000 cGy]).
    • Las anomalías graves en el ECG permitieron pronosticar la mortalidad por todas las causas (CRI, 4,0; IC 95 %, 2,1–7,8).
  8. En el Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study, se investigó la mortalidad cardíaca en más de 200 000 sobrevivientes a 5 años de cáncer de adolescentes y adultos jóvenes (edad 15–39 años).[3]
    • Se determinó que la edad en el momento del diagnóstico y el tipo de cáncer eran importantes para determinar el riesgo de mortalidad cardíaca.
    • La razón estandarizada de mortalidad para todas las enfermedades cardíacas combinadas más alta fue la de las personas diagnosticadas entre los 15 y los 19 años (4,2) y disminuyó a 1,2 para aquellos de 35 a 39 años (2P para la tendencia < 0,0001). Este efecto de la edad fue más aparente en los sobrevivientes del linfoma de Hodgkin, en quienes también se concluyó que presentaban el mayor riesgo global.
    • Las limitaciones de este estudio incluyeron la falta de información detallada sobre las exposiciones a la radioterapia (dosis y campos), las exposiciones a la quimioterapia (en particular, dosis de antraciclina) y los factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, tabaquismo, obesidad, hipertensión, diabetes y antecedentes familiares).
  9. Investigadores holandeses evaluaron el riesgo de insuficiencia cardíaca, los cambios temporales según los períodos de tratamiento y los factores de riesgo para la insuficiencia cardíaca en 6165 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 27,3 años; mediana de seguimiento, 19,8 años) diagnosticados entre 1963 y 2002.[22]
    • La incidencia acumulada de presentar insuficiencia cardíaca 40 años después de un diagnóstico de cáncer infantil fue de 4,4 % (3,4–5,5 %) entre los miembros de la cohorte.
    • La incidencia acumulada a 20 años de insuficiencia cardíaca de grado 3 o superior fue más alta en los sobrevivientes que se trataron en los períodos de tratamiento más recientes (para los sobrevivientes diagnosticados entre 1990 y 2001, 1,5 %; entre 1980 y 1989, 1,6 %; y entre 1970 y 1979, 0,5 %) que en los sobrevivientes que se trataron antes; sin embargo, la mortalidad por insuficiencia cardíaca disminuyó en los pacientes que se trataron en períodos más recientes.
    • Con el análisis multivariante se demostró que los pacientes que recibieron dosis más altas de mitoxantrona o ciclofosfamida tenían un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con los sobrevivientes que estuvieron expuestos a dosis más bajas.

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) junto con la radioterapia, administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población (consultar la Figura 7).[19]

AmpliarCinco gráficos que muestran la incidencia marginal y por causa específica de episodios cardíacos en los sobrevivientes de cáncer infantil de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento.
Figura 7. Incidencia acumulada de episodios cardíacos (EC) (A, B) Marginal (Kaplan-Meier) y (C-E) por causa específica (riesgo competitivo) en sobrevivientes de cáncer infantil estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento. (A) Incidencia marginal acumulada para todos los EC, estratificada de acuerdo con la terapia de potencial cardiotóxico (CTX) o sin terapia CTX, rango logarítmico P < 0,001. (B) Incidencia marginal acumulada de todos los EC, estratificada de acuerdo con diferentes terapias CTX, rango logarítmico P < 0,001. (C) Incidencia acumulada por causa específica de insuficiencia cardíaca congestiva, estratificada de acuerdo con grupos diferentes de tratamiento, rango logarítmico P < 0,001. (D) Incidencia acumulada por causa específica de isquemia cardíaca, estratificada de acuerdo con irradiación cardíaca (RTX) o sin RTX, rango logarítmico P = 0,01. (E) Incidencia acumulada por causa específica de valvulopatía, estratificada de acuerdo con RTX o sin RTX, rango logarítmico P < 0,001. Las áreas sombreadas con colores se refieren a IC 95%. Ant, antraciclina. Helena J. van der Pal, Elvira C. van Dalen, Evelien van Delden, Irma W. van Dijk, Wouter E. Kok, Ronald B. Geskus, Elske Sieswerda, Foppe Oldenburger, Caro C. Koning, Flora E. van Leeuwen, Huib N. Caron, Leontien C. Kremer, High Risk of Symptomatic Cardiac Events in Childhood Cancer Survivors, Journal of Clinical Oncology, volume 30, issue 13, pages 1429-1437. Reproducido con permiso. © (2012) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

Antraciclinas y fármacos relacionados

Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan directamente los cardiomiocitos por la inhibición de la topoisomerasa-IIβ en los cardiomiocitos y la formación de especies reactivas al oxígeno, con lo cual se activan vías de muerte celular y la inhibición de la apoptosis mitocondrial.[23,24] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción e insuficiencia cardíaca clínica permanente.[25,26]

Los factores de riesgo de la miocardiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[18,27]

  • Dosis acumulada; en particular mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
  • Edad más temprana en el momento de la exposición, en particular, niños menores de 5 años.
  • Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.
  • Si bien no es completamente cierto que haya un umbral de dosis baja verdaderamente inocuo, las dosis que superan 250 mg/m2 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de miocardiopatía, con incidencias acumuladas superiores a 5 % después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada de 10 % a los 40 años de edad.[10,17,18,26]
  • La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de miocardiopatía,[9,19,28] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[7,29]
  • Si bien la insuficiencia cardíaca clínica a veces ocurre al cabo de unos pocos años de la exposición a la antraciclina, en la mayoría de los sobrevivientes —incluso quienes recibieron dosis muy altas—, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas.

AmpliarEl gráfico muestra el riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina.
Figura 8. Riesgo de insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclina (ICC-A) de acuerdo con la dosis acumulada de antraciclina. Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Reproducido de European Journal of Cancer, Volume 42, Elvira C. van Dalen, Helena J.H. van der Pal, Wouter E.M. Kok, Huib N. Caron, Leontien C.M. Kremer, Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: A long-term follow-up study, Páginas 3191-3198, Derechos de autor (2006), con permiso de Elsevier.

Equivalencia de las dosis de antraciclinas

En forma tradicional, la equivalencia de las dosis de antraciclinas se ha basado en gran medida en la equivalencia de la toxicidad hematológica aguda en lugar de la toxicidad cardíaca tardía.[30]

  1. La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales por lo general consideraron la daunorrubicina como equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque anteriormente también se propusieron cocientes más bajos.[31,32]
  2. En análisis que reunieron a más de 28 000 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo y que se siguieron hasta los 40 años (399 casos de miocardiopatía), se cuestionaron esos supuestos anteriores.[32,33]
    • En estas investigaciones se encontró que la daunorrubicina era significativamente menos cardiotóxica que la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,5; IC 95 %, 0,4–0,7).[32]
    • La mitoxantrona, en comparación con la doxorrubicina, es significativamente más cardiotóxica de lo que se pensaba antes (relación de equivalencia, 10,5; IC 95 %, 6,2–19,1), mientras que la epirrubicina fue isoequivalente a la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,8; IC 95 %, 0,3–1,4).[33]
    • Los datos fueron demasiado escasos para comparar la idarrubicina con la doxorrubicina.
Cardioprotección contra las antraciclinas

Se han explorado estrategias de cardioprotección como las siguientes:

  1. Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas. En general, los datos sobre la reducción de la toxicidad de las formulaciones liposomales de antraciclinas en los niños son limitados.[34,35]
  2. Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de infusión se relacionó con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[36,37]
  3. Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado diversos fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró un beneficio definitivo y no se consideran tratamiento estándar.[38,39]
  4. Dexrazoxano. Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector pero sobre todo para adultos con cáncer, para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para usarlo en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien con el tratamiento adicional con antraciclinas.[38]
    • En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano quizás disminuya algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[40-43]
    • Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con un aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[44]
    • En un estudio temprano se sugirió un posible riesgo alto de leucemia mieloide aguda,[45] pero estudios posteriores no han demostrado esta relación.[43,46,47]
    • Si bien estos datos indican que el dexrazoxano protege el corazón a corto plazo, todavía no hay datos de largo plazo que indiquen el efecto en la salud cardíaca.

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan directamente los cardiomiocitos, la radioterapia afecta principalmente la vasculatura fina de los órganos afectados.[6]

Enfermedad cardiovascular

Los efectos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:

  • Pericarditis diferida, que se presenta de forma abrupta o como un derrame pericárdico crónico.
  • Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
  • Cardiomiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se presenta incluso sin exposición a antraciclinas.
  • Cardiopatía isquémica.
  • Lesión funcional en las válvulas, a menudo en las aórticas.
  • Defectos de conducción.

Estos efectos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:

  • Tamaño de la fracción individual de radiación.
  • Volumen del corazón expuesto a la radiación.[18,48]
  • Dosis total de radiación.
    • En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy (consultar la Figura 6).[9,12,17-19]
    • Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores a 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que las dosis menores de 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo relativo es bajo (es decir, 2,5) y el IC 95 % es alto (es decir, 0,2–41,5); más aún, los análisis dosimétricos por lo general son cálculos de la exposición cardíaca accidental.[9,17,19]
    • Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca (es decir, 1,6 veces) en comparación con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.[18]
    • Las dosis altas de radiación (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionan con una tasa elevada de enfermedad cardíaca (riesgo relativo, 2,4).[18]
    • En consecuencia, se necesitan datos confirmatorios adicionales para una evaluación precisa del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.
    • De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos en ocasiones se demora años y hasta décadas.

Los pacientes expuestos a radioterapia que afecta el sistema cardiovascular y a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[9,18]

Enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío que se observa en los sobrevivientes.

  • El daño vascular inducido por la radiación es un proceso complejo que implica daño tanto arterial como capilar, donde las venas son menos sensibles.
  • El conjunto de anomalías comprende lesiones lagunares, malformaciones vasculares, telangiectasias, hemorragia intracraneal y enfermedad de moyamoya, cada una con potenciales consecuencias sintomáticas.[49]
  • Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[50-53]
  • En los sobrevivientes de linfoma que solo recibieron radioterapia dirigida al tórax o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular son la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[51]
  • El riesgo aumenta con la dosis acumulativa recibida. En un estudio (N = 325) se notificó que el peligro de accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (CRI, 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada de 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y de 4 % después de 10 años.[54]
  • Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron un riesgo significativamente mayor de recidivas de accidentes cerebrovasculares.[55]

Evidencia (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):

  1. En un estudio multicéntrico retrospectivo holandés de 2201 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25 % de los pacientes en edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (ACV y accidentes isquémicos transitorios [AIT]).[51]
    • La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
    • La incidencia acumulada de ACV isquémico o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue de 7 %.
    • La tasa de incidencia estandarizada (TIE) para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de TIE fueron mayores en los sobrevivientes de cáncer infantil, con una TIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
    • La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
    • La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
  2. Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al encéfalo y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo en 4227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años).[52]
    • Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un CRI de 17,8 (IC 95 %, 4,4–73,0) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.
  3. En un estudio retrospectivo de cohorte de un solo centro con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical, se determinó que la irradiación craneal expuso a los sobrevivientes a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes.[54]
    • La incidencia acumulada del primer accidente cerebrovascular fue de 4 % (IC 95 %, 2,0–8,4) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en 5 % (CRI, 1,05, IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación.
    • La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue de 38 % (IC 95 %, 17–69) a los 5 años y de 59 % (IC 95 %, 27–92) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.
  4. Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores pronósticos de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[55]
    • Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 32 años).
    • Los factores pronósticos independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
    • La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue de 21 % en general y de 33 % en aquellos tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
    • En un estudio de seguimiento de 224 participantes del CCSS que tuvieron un accidente cerebrovascular se demostró un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y en relación con la salud además de repercusión negativa en el logro social, la función neurocognitiva, el malestar psíquico y otras medidas de la calidad de vida relacionadas con la salud.[56]
  5. A partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido, se realizó un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que se vigilaron durante una media de 26 años. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de los 2202 niños tratados con radioterapia.[57]
    • Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de un accidente cerebrovascular a diferencia de los pacientes que no recibieron radioterapia que no tuvieron un riesgo elevado.
    • El riesgo relativo fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
    • A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue de 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con 1 % para la población general.
  6. Los investigadores del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study (N = 178 962) evaluaron el riesgo de hospitalización por un episodio cerebrovascular entre los sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados entre los 15 y 39 años.[58]
    • Los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer adolescentes y adultos jóvenes tenían un aumento de 40 % del riesgo de hospitalización por episodios cerebrovasculares en comparación con la población general.
    • Los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC) (tasa estandarizada de hospitalización [SHR], 4,6), tumores de cabeza y cuello (SHR, 2,6) y leucemia (SHR, 2,5) tenían el mayor riesgo de hospitalización por una complicación cerebrovascular.
    • Los hombres tenían exceso de riesgo absoluto significativamente más altos que las mujeres, en especial, los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello. A los 60 años, 9 % de los sobrevivientes de tumores del SNC, 6 % de los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello y 5 % de los sobrevivientes de leucemia se habían hospitalizado por un episodio cerebrovascular.
    • El riesgo de hospitalización por un infarto cerebral aumentó en particular entre los sobrevivientes de un tumor del SNC mayores de 60 años, mientras que este riesgo aumentó en los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello de todas las edades.
Tromboembolismo venoso

Los niños con cáncer tienen un exceso de riesgo de tromboembolismo venoso dentro de los primeros 5 años posteriores al diagnóstico; sin embargo, no se estudió el riesgo a largo plazo de tromboembolismo venoso entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[59]

Los investigadores del CCSS evaluaron el tromboembolismo venoso autonotificado de comienzo tardío (5 años o más después del diagnóstico de cáncer) entre los miembros de la cohorte (mediana de seguimiento de 21,3 años).[60]

  • La incidencia acumulada a 35 años de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes fue de 4,9 %, que representa un riesgo más de 2 veces superior en comparación con la cohorte de hermanos (cociente de tasas [CT], 2,2; IC 95 %, 1,7–2,8).
  • Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes incluyeron el sexo femenino, el tratamiento con cisplatino o asparaginasa, la obesidad o el peso insuficiente, un cáncer primario recidivante o un cáncer subsiguiente.
  • El riesgo de tromboembolismo venoso tardío fue más alto en los sobrevivientes de osteosarcoma de extremidad inferior tratados con cirugía para conservar el miembro en comparación con los pacientes tratados con amputación, posiblemente por las alteraciones en la anatomía vascular periférica y en la homeostasis.
  • El tromboembolismo venoso se relacionó con casi el doble de riesgo de mortalidad tardía (cociente de tasas, 1,9; IC 95 %, 1,6–2,3).

Afecciones cardiovasculares convencionales

  • Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que influyen también directa o indirectamente en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[6]
  • Estas afecciones son tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[7,51,61-63]
  • Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento meticuloso para detectar estas afecciones porque representan objetivos de intervención potencialmente modificables.
  • Esto incluye la vigilancia de las afecciones relacionadas como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona del crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares).

Otros factores de riesgo

Sexo. Según parece, en algunos estudios, aunque no en todos, el sexo femenino se relaciona con un riesgo mayor de miocardiopatía relacionada con las antraciclinas.[6]

Características genéticas Existe evidencia emergente que indica que los factores genéticos, como los polimorfismos de un solo nucleótido en los genes que regulan el metabolismo y la distribución de los fármacos, podrían explicar la heterogeneidad de la susceptibilidad a lesiones cardíacas mediadas por antraciclinas.[64-70] Sin embargo, estos hallazgos genéticos aún necesitan validación adicional antes de incorporarse en cualquier algoritmo de exámenes clínicos de detección.[71]

Disfunción cardíaca del periparto

Los sobrevivientes a largo plazo de neoplasias malignas de la niñez, la adolescencia y el período de adultez temprana con exposición anterior a tratamientos potencialmente cardiotóxicos están en riesgo de disfunción cardíaca del periparto.

En la población general, la miocardiopatía del periparto (PPCM) es una afección inusual caracterizada por la insuficiencia cardíaca durante el embarazo (por lo general en el último trimestre o <5 meses del periodo posparto). Se calcula que la incidencia en la población general es de 1:3000 nacidos vivos.[72]

Los datos sobre la prevalencia en sobrevivientes de neoplasias malignas de la niñez, la adolescencia y la adultez temprana que recibieron tratamientos cardiotóxicos son limitados.

  • En una serie retrospectiva del SJCRH, ocurrieron 3 casos de disfunción cardíaca del periparto en 1554 embarazos completados, que corresponde a una incidencia de 0,2 %; 27 % de las 847 sobrevivientes a largo plazo no se habían expuesto a tratamientos cardiotóxicos.[73]
  • En una serie de 64 mujeres que habían recibido tratamiento cardiotóxico (44 % recibió radioterapia dirigida al tórax y antraciclinas, 14 % recibió radioterapia dirigida al tórax, 42 % recibió solo antraciclinas), 5 mujeres (7,8 %) tuvieron episodios cardíacos del periparto (3 sintomáticos, 2 subclínicos). De los 110 nacidos vivos, 2 madres se clasificaron con diagnóstico de PPCM, lo cual representa un riesgo 55 veces mayor que la población general. Los factores de riesgo fueron la edad más joven en el momento del diagnóstico de cáncer y una dosis de antraciclinas más alta. En cuatro mujeres, la función cardíaca en el posparto no volvió al estado inicial (80 %).[74]

Las Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers del Children’s Oncology Group recomiendan evaluaciones cardiológicas con ecocardiografías iniciales para las pacientes embarazadas o que planean quedar embarazadas, si su tratamiento del cáncer incluyó dosis de antraciclina superiores a 250 mg/m 2, dosis de radioterapia dirigida al tórax de más de 35 Gy, o antraciclinas (cualquier dosis) en combinación con radioterapia dirigida al tórax (>15 Gy).

Para las sobrevivientes sin anomalías previas o aquellas con características normales antes del embarazo o al comienzo del embarazo, quizás se realicen ecocardiografías de seguimiento según lo determine el médico.

  • Las sobrevivientes con antecedentes de disfunción sistólica o disfunción sistólica durante el embarazo o al comienzo del embarazo presentan el riesgo más alto de miocardiopatía del periparto y deben recibir un seguimiento periódico para detectar insuficiencia cardíaca durante el embarazo, el trabajo de parto y el parto.

Trasplante de corazón después de cáncer infantil

Los datos sobre la prevalencia y los resultados de los sobrevivientes con deficiencia cardíaca que necesitan trasplante de corazón son limitados.

  • En un estudio de trasplantes de vísceras macizas con 13 318 sobrevivientes en el CCSS, 62 sobrevivientes tenían insuficiencia cardíaca en etapa terminal que justificaba trasplante de corazón y 37 de ellos recibieron este trasplante.[75]
  • A los 35 años del diagnóstico de cáncer, la incidencia acumulada del trasplante de corazón fue de 0,30 %, y la incidencia acumulada de entrar en la lista de espera o de recibir un corazón fue de 0,49 %.[75]
  • La tasa de supervivencia a 5 años del trasplante de corazón fue de 80,6 %, que es similar al desenlace en la población general del mismo intervalo de edad.[75]

Conocimientos insuficientes

A pesar del abundante conocimiento adquirido en los últimos 20 años para comprender mejor la carga y los factores de riesgo a largo plazo de la enfermedad cardiovascular en los sobrevivientes de cáncer infantil, aún se necesitan investigar muchas áreas como las siguientes:

  • Es posible que la radiación tenga efectos directos e indirectos en el endotelio vascular, lo que contribuye al daño vascular más allá del campo primario de radiación.[76]
  • Aún se deben determinar los efectos a largo plazo de las dosis de radiación más bajas, en particular en el entorno de tecnología avanzada que permite centrarse en el tumor desde múltiples direcciones y reduce la exposición de tejidos normales adyacentes.[77]
  • Todavía no están claros los efectos a largo plazo de los antineoplásicos más nuevos que se basan en objetivos moleculares, aunque se sabe que algunos de ellos producen efectos tóxicos cardíacos en el corto plazo.[16]
  • Es necesario estudiar más la eficacia de las estrategias de protección cardíaca en los niños, incluso el uso de formulaciones alternativas de antraciclinas que han resultado alentadoras para los adultos.[39]

Exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

Hay una variedad de grupos nacionales, como el Children's Oncology Group (COG) patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (consultar el Cuadro 2), que publicaron recomendaciones sobre los exámenes de detección y la vigilancia de los efectos tardíos cardiovasculares y de otro tipo en los sobrevivientes de cáncer infantil.[78-80] (Para obtener más información, consultar las Long-Term Follow-Up Guidelines del COG.)

Grupos profesionales (entorno pediátrico y de adultos) formularon recomendaciones de vigilancia sanitaria que se basan en la evidencia e identificaron falta de conocimientos para ayudar a orientar los estudios futuros.[27,81]

Los grupos nacionales y de oncólogos profesionales especializados en adultos también formularon recomendaciones relacionadas con la vigilancia de la toxicidad cardíaca.[82]

Consenso en torno a exámenes de detección, vigilancia y asesoramiento

  • No hay pruebas claras (al menos hasta los 50 años de edad o 30 a 40 años después del tratamiento) de que se produzca una meseta en el riesgo después de cierto tiempo para los sobrevivientes expuestos a tratamientos de cáncer relacionados con efectos tardíos cardiovasculares.[13,19,50,83,84] Por lo tanto, se recomienda vigilancia de por vida, aunque la relación de la eficacia en función del costo de ciertas estrategias de detección todavía no es clara.[27,85-87]
  • No obstante, cada vez hay más bibliografía en la que se comienza a establecer el rendimiento de estos estudios de detección, lo cual ayudará a guiar la formulación de directrices futuras.[8,88-90] Por ejemplo, en estos estudios de sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se encontraron indicios de miocardiopatía de acuerdo con cambios ecocardiográficos en casi 6 % de los sobrevivientes en riesgo. En general, en una cohorte de más de 1000 sobrevivientes (mediana de edad, 32 años), en casi 60 % de los sobrevivientes en riesgo sometidos a detección se identificó alguna anomalía cardíaca mediante comprobación clínica.[8]
  • Dado el aumento de evidencia que avala que las afecciones cardiovasculares convencionales, como hipertensión, dislipidemia y diabetes, aumentan mucho el riesgo de enfermedades cardiovasculares más graves entre los sobrevivientes, los médicos deben considerar con cuidado los valores de referencia y los exámenes de detección de seguimiento, así como el tratamiento de estas afecciones comórbidas que afectan la salud cardiovascular (consultar el Cuadro 2).[7,51,61,91,92]
  • También hay nueva evidencia científica que indica que la adopción de factores de estilo de vida más sanos disminuye la morbilidad cardiovascular futura en sobrevivientes en riesgo.[93,94] Por lo tanto, se asesora a los sobrevivientes, igual que a la población general, para que mantengan un peso saludable, participen con regularidad en actividades físicas, cumplan con un régimen de alimentación saludable para el corazón y se abstengan de fumar.
  • El COG ha organizado folletos sobre la enfermedad cardiovascular y temas conexos, incluso opciones para un estilo de vida escritos en términos coloquiales para facilitar el asesoramiento y la información para los sobrevivientes.

Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares

  • Los intentos por formular una predicción más individualizada del riesgo de enfermedad cardiovascular podrían contribuir a refinar la vigilancia y el asesoramiento en el futuro.
  • Varios grupos han colaborado para formular y validar calculadoras de riesgo individualizado para insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca isquémica y accidente cerebrovascular hasta los 50 años de edad.[28,92,95]
  • Modelos actualizados basados solo en datos del CCSS han incorporado la hipertensión, la dislipidemia y la diabetes, además de su evolución temporal para refinar más la predicción.[92]
  • Una calculadora del riesgo en línea que incorpora estos modelos se puede consultar en el siguiente enlace en inglés https://ccss.stjude.org/cvcalc.

Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares

  1. Se ha creado y validado una calculadora de riesgo de insuficiencia cardíaca sobre la base de las características demográficas y de tratamiento fácilmente disponibles, con datos de cuatro cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil bien anotadas (CCSS, National Wilms Tumor Study Group, los Países Bajos y SJCRH) que es posible que proporcione un cálculo más individualizado del riesgo de insuficiencia cardíaca clínica de los sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil que recién completaron el tratamiento y hasta los 40 años de edad. Debido a la edad temprana de los participantes en el momento de la predicción inicial (supervivencia a 5 años), este estimador es limitado dado que no se pudo incorporar información sobre afecciones cardiovasculares convencionales, tales como hipertensión, dislipidemia o diabetes.[28]
  2. En otro estudio de colaboración, se usaron datos del CCSS, los Países Bajos y el SJCRH para formular modelos de predicción del riesgo a 50 años de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Mediante el empleo de puntuaciones de riesgo derivadas de un modelo de predicción estándar que incluía sexo, exposición a la quimioterapia y exposición a la radioterapia, se identificaron grupos diferenciados a partir del análisis estadístico: riesgo bajo, riesgo moderado y riesgo alto. Las incidencias acumuladas a los 50 años en los grupos de riesgo bajo del CCSS fueron inferiores a 5 % en comparación con cerca de 20 % en los grupos de riesgo alto y solo 1 % en los hermanos.[95]
  3. Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales siguen siendo importantes para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular entre los adultos sobrevivientes de cáncer infantil, como se demostró en una investigación del CCSS que construyó modelos de predicción teniendo en cuenta las exposiciones a tratamientos del cáncer cardiotóxicos, en combinación con información sobre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales como la hipertensión, la dislipidemia y la diabetes. Las puntuaciones de riesgo a partir información demográfica, del tratamiento del cáncer, hipertensión, dislipidemia y diabetes demostraron un buen desempeño (área bajo la curva de rendimiento diagnóstico y el estadístico de concordancia ≥0,70) para predecir episodios cardiovasculares en los modelos aplicados a cohortes de descubrimiento y replicación. Las exposiciones con mayor influencia fueron el uso de antraciclinas, el uso de radioterapia, la presencia de diabetes y la presencia de hipertensión.[92]
Cuadro 2. Efectos tardíos cardiovascularesa,b
Tratamiento predisponente Posibles efectos cardiovasculares Exámenes médicos de detección
aLas directrices del Children's Oncology Group (COG) también se refieren a otras afecciones que tal vez afecten el riesgo cardiovascular, como obesidad y diabetes mellitus o deterioro del metabolismo de la glucosa.
bAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier antraciclina o radiación con exposición del corazón Toxicidad cardíaca (arritmia, miocardiopatía o insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica, valvulopatía y cardiopatía isquémica) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Electrocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo
Ecocardiograma al principio del seguimiento a largo plazo, repetido periódicamente de acuerdo con las exposiciones previas y otros factores de riesgo
Radiación con exposición del cuello y la base del cráneo (en especial ≥40 Gy) Arteriopatía carotídea o subclavia Antecedentes médicos y examen físico anuales; considerar una ecografía Doppler 10 años después de la exposición
Radiación con exposición del encéfalo o el cráneo (≥18 Gy) Enfermedad cerebrovascular (cavernomas, moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva y accidente cerebrovascular) Antecedentes médicos y examen físico anuales
Radiación con exposición del abdomen Diabetes Exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Irradiación corporal total (por lo general <14 Gy) Dislipidemia; diabetes Lipidograma en ayunas y exámenes de detección de diabetes cada 2 años
Exposición a metales pesados (carboplatino y cisplatino) e ifosfamida; radiación con exposición de los riñones; trasplante de células madre hematopoyéticas y nefrectomía Hipertensión (como consecuencia de toxicidad renal) Controles anuales de presión sanguínea; estudios de laboratorio del funcionamiento renal al principio del seguimiento a largo plazo y repetición conforme se indique clínicamente.
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Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Neurocognitivos

Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen tratamientos dirigidos al sistema nervioso central (SNC). Si bien hay considerable evidencia científica publicada sobre este desenlace, a menudo su calidad está limitada por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, evaluaciones transversales versus evaluaciones prospectivas y variabilidad en el tiempo de evaluación de las exposiciones al tratamiento. Entre los tratamientos dirigidos al SNC, se incluyen los siguientes:

  • Radioterapia craneal.
  • Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
  • Quimioterapia intratecal.

Los niños con tumores de encéfalo o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resulten afectados. Los factores de riesgo de los efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[1-5]

  • Sexo femenino.
  • Edad más temprana en el momento del tratamiento.
  • Localización del tumor.
  • Tratamiento con radioterapia craneal y fármacos quimioterapéuticos (sistémicos o intratecales).
  • Dosis más alta de radiación craneal.
  • Tiempo desde el tratamiento.

Los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC a veces difieren de los trastornos del desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores de encéfalo difiere del trastorno por déficit de atención o hiperactividad (TDAH) del desarrollo debido a que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad importantes y, en cambio, tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[6,7]

Además de los efectos directos de los tratamientos neurotóxicos, como la radiación craneal, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) observaron que las afecciones crónicas que resultan de las exposiciones a tratamientos que no son neurotóxicos (por ejemplo, radiación torácica) pueden afectar de modo adverso el funcionamiento neurocognitivo, debido a disfunción cardiopulmonar y endocrina.[8] Además, algunas secuelas de la terapia neurotóxica (por ejemplo, hipoacusia grave) se vincularon con deterioros neurocognitivos independientes del tratamiento neurotóxico recibido.[9]

En una investigación relacionada del CCSS se evaluaron asociaciones longitudinales entre la actividad física y los problemas neurocognitivos en adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[10]

  • Los sobrevivientes eran menos propensos a notificar actividad física constante (28,1 vs. 33,6 %) en comparación con sus hermanos.
  • Los sobrevivientes que notificaron más actividad física constante presentaron menos problemas neurocognitivos y mayores mejoras de problemas neurocognitivos años después del tratamiento.
  • El índice de masa corporal (IMC) y las enfermedades crónicas graves afectaron, en cierta medida, la relación entre la actividad física y la neurocognición, pero este efecto fue pequeño.

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de tumores de encéfalo

Los efectos cognitivos a largo plazo causados por la enfermedad y los tratamientos administrados son efectos de morbilidad bien establecidos en sobrevivientes de tumores de encéfalo durante la niñez y la adolescencia. En este grupo, los factores de riesgo para los efectos adversos neurocognitivos son los siguientes:

  • Radioterapia dirigida al cráneo.
    • Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo, en particular, en los niños de corta edad.[11]
    • Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta, conforme a la cual los pacientes que reciben las dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[12]
    • Se ha observado que la dosis de radiación dirigida a regiones específicas del encéfalo como los lóbulos temporales y el hipocampo, afecta de manera significativa las puntuaciones longitudinales del coeficiente intelectual (CI) y las puntuaciones de los logros académicos en los niños tratados con irradiación craneoespinal por un meduloblastoma.[13]
  • Sitio del tumor.[11,14]
  • Hidrocefalia con derivación.[11,15,16]
  • Mutismo cerebeloso posquirúrgico.[17]
  • Dificultades auditivas, incluso hipoacusia neurosensorial.[9,15,18]
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular.[19]
  • Convulsiones.[14,20]

El impacto negativo del tratamiento con radiación se caracterizó por cambios en las puntuaciones de CI, que cayeron alrededor de entre 2 a 5 años después del diagnóstico.[21-23]

  • La disminución continúa 5 a 10 años después; sin embargo, se tiene menos información sobre la posible estabilización o la disminución adicional de las puntuaciones de CI varias décadas después del diagnóstico.[21-23]
  • La disminución de las puntuaciones de CI con el paso del tiempo suele reflejar más la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[12]
  • Los niños afectados tal vez también presenten alteraciones en otras áreas cognitivas, incluso en el ámbito académico (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptuales.[22,24,25]
  • Los cambios en el funcionamiento cognitivo se explican, en parte, por la reducción (inducida por la radiación) del volumen de sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de las vías de la sustancia blanca evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[26,27]
    • La reducción de la integridad de la sustancia blanca se vinculó de forma directa con una menor velocidad de procesamiento cognitivo en los sobrevivientes de tumores de encéfalo,[28] mientras que un mayor volumen de sustancia blanca se relacionó con una mejor memoria funcional; sobre todo en las mujeres.[27]
    • Los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más precisos reducen la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[14,16,29]

Evidencia (factores pronósticos de deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC):

Los estudios de cohortes longitudinales han permitido entender la evolución y los factores pronósticos del deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC.

  1. En un ensayo prospectivo longitudinal multicéntrico se evaluaron los predictores de desempeño cognitivo en 139 lactantes con tumores de encéfalo tratados con quimioterapia, con radioterapia focal de protones o fotones o sin estas.[30]
    • Al inicio, el CI, la memoria de trabajo notificada por progenitor y el funcionamiento adaptativo notificado por progenitor fueron peores que las expectativas normativas; los factores de predicción fueron: edad más joven y nivel socioeconómico más bajo.
    • El CI permaneció estable con el tiempo, mientras que aumentaron la atención y la disfunción ejecutiva notificadas por progenitor.
    • Los resultados cognitivos no fueron diferentes según la exposición al tratamiento (quimioterapia sola vs. quimioterapia y radioterapia).
    • Los cambios en el funcionamiento cognitivo se relacionaron con una ubicación supratentorial del tumor y derivación de líquido cefalorraquídeo.
  2. En el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH), se estudió a 78 pacientes menores de 20 años (media de 9,7 años) con diagnóstico de glioma de grado bajo.[31]
    • Se observó deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radioterapia craneal conformada (consultar la Figura 9).
    • La edad en el momento de la radiación craneal fue más importante que la dosis para pronosticar un deterioro cognitivo y se estimó que los niños menores de 5 años tendrían el mayor deterioro cognitivo.

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      Figura 9. Puntajes de coeficientes intelectuales (IQ, en la figura) modelados por edad después de la administración de radioterapia conformada (CRT, en la figura) para un glioma infantil de grado bajo. La edad se mide en años y el tiempo se mide en meses después del inicio de la CRT. Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volume 27, issue 22, pages 3691-3697. Reproducido con permiso. © (2009) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados.

  3. En un estudio de 51 niños con gliomas de grado bajo y tumores glioneurales de grado bajo diagnosticados durante el primer año de vida, la media de la puntuación de CI fue de 75,5; 75 % de los niños tenían una puntuación de CI inferior a 85.[32]
    • Los factores pronósticos de un CI bajo fueron la localización supratentorial del tumor primario y el tratamiento con más regímenes de quimioterapia, pero no el uso de radiación.
    • La capacidad del niño de completar tareas apropiadas para la edad se afectó de la misma manera que las puntuaciones de CI.
  4. En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o 36 a 39,6 Gy de radiación craneoespinal (con una dosis conformada de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), se evaluó la velocidad de procesamiento, la atención y el funcionamiento de la memoria.[33]
    • Las puntuaciones de velocidad de procesamiento disminuyeron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en la atención y la memoria. Las dosis de radiación más altas y la edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad de procesamiento más lenta a lo largo del tiempo.
    • Los estudios de memoria funcional y logros académicos de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (SJCRH SJMB03 [NCT00085202]) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico pero,[34,35] en ambos estudios, un síndrome de fosa posterior, una dosis más alta de radiación craneal y una edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más precario con el paso del tiempo.
    • La hipoacusia grave se relacionó con un deterioro intelectual y académico con el paso del tiempo.[35]
  5. En un estudio prospectivo se compararon 36 pacientes de meduloblastoma infantil que presentaron síndrome de la fosa posterior con 36 pacientes de meduloblastoma que no presentaron este síndrome, pero que estuvieron emparejados según el tratamiento y la edad en el momento del diagnóstico.[36]
    • El grupo de síndrome de la fosa posterior presentó una media más baja para las puntuaciones de capacidad intelectual, velocidad de procesamiento, memoria funcional y relaciones espaciales en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico.
    • El grupo con síndrome de la fosa posterior exhibió poca recuperación con el tiempo y empeoramiento adicional en algunos dominios (atención y memoria funcional) en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior.
  6. Un grupo de investigadores canadienses evaluó el efecto de la radiación (volumen de dosis y refuerzo) y las complicaciones neurológicas en modelos de funcionamiento intelectual en una cohorte de 113 sobrevivientes de meduloblastoma (media de edad en el momento del diagnóstico, 7,5 años; media de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 6 años).[37]
    • Los sobrevivientes tratados con dosis reducidas de radioterapia craneoespinal y refuerzo al lecho del tumor exhibieron un funcionamiento intelectual estable.
    • Las complicaciones neurológicas, como la hidrocefalia que requiere derivación del líquido cefalorraquídeo y produce mutismo, y el tratamiento con dosis más altas y volúmenes de refuerzo más grandes produjeron una disminución intelectual con una evolución característica.
  7. En los estudios se están empezando a examinar los desenlaces cognitivos en subtipos de tumores de encéfalo con características histológicas distintivas.
    • En los datos de una muestra de 121 pacientes de meduloblastoma se observó una variación en los desenlaces cognitivos de 4 subgrupos moleculares distintos y diferencias en los perfiles de cambio con el paso del tiempo.[38]
    • Se requiere más investigación para establecer si los desenlaces neurocognitivos varían entre los subtipos biológicos característicos de los tumores de encéfalo infantiles.

Evidencia (factores pronósticos de deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC):

Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y quizás empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre el funcionamiento neurocognitivo en sobrevivientes a muy largo plazo de tumores del SNC.

  1. En un estudio longitudinal se evaluó la relación entre la dosis dirigida al hipocampo y el deterioro de la memoria a corto plazo en 80 niños y adolescentes con gliomas de bajo grado (mediana de edad, 9,5 años en el momento del tratamiento) que recibieron 54 Gy de radioterapia.[39]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento neurocognitivo de 9,8 años, la dosis dirigida al hipocampo más alta (volumen de 40 Gy) se vinculó con un deterioro más grave en la memoria tardía.
  2. De los sobrevivientes adultos que participaron en el CCSS, los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[3]
  3. En otro estudio del CCSS donde se evaluaron los patrones de mortalidad y morbilidad en 2821 adultos sobrevivientes de tumores del SNC se notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3 %) y de memoria (14,3–37,4 %); se observaron diferencias según el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[40]
  4. En un informe del St. Jude Lifetime Cohort Study de 224 sobrevivientes adultos de tumores de encéfalo en la niñez, se observó que 20 a 30 % de los sobrevivientes exhibieron deterioro neurocognitivo grave (definido como un mínimo de 2 desviaciones estándar por debajo de la media de referencia) en las evaluaciones clínicas de inteligencia, memoria y funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, planificación, organización y flexibilidad).[14]
    • Entre los adultos de la población general, la tasa de deterioro esperada en este umbral es de 2 %.
    • Los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal a todo el encéfalo tuvieron entre 1,5 y 3 veces más probabilidades de deterioro neurocognitivo grave que los sobrevivientes que no la recibieron.
    • La hidrocefalia con colocación de una derivación y las convulsiones también se relacionaron con un aumento del riesgo de deterioro.
  5. En el CCSS, los investigadores compararon los desenlaces a largo plazo de aspectos neuropsicológicos y de nivel socioeconómico de 181 adultos sobrevivientes de gliomas infantiles de grado bajo con los desenlaces de un grupo de comparación compuesto por hermanos emparejados por edad y sexo.[41]
    • Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia (mediana de edad en el momento del diagnóstico de 7 años; mediana de edad en el momento de la evaluación de 41 años) tuvieron una puntuación más baja en el CI calculado que los sobrevivientes tratados con cirugía sola, que tuvieron una puntuación más baja que los hermanos (cirugía y radioterapia, 93,9; cirugía sola, 101,2; hermanos, 108,5; todos los valores de P < 0,0001).
    • La edad más temprana en el momento del diagnóstico predijo puntuaciones bajas en todos los resultados neuropsicológicos, excepto la velocidad de atención o procesamiento.
    • Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia tuvieron puntuaciones de empleo, ingreso y educación más de 2 veces por encima de las puntuaciones de los sobrevivientes tratados con cirugía sola.
  6. En una revisión retrospectiva de 528 sobrevivientes de tumores de encéfalo diagnosticados entre 2000 y 2015, la prevalencia de un diagnóstico de TDAH fue de 13,1 %.[42]
    • De los sobrevivientes, 12,1 % recibieron medicación para el TDAH y 19,9 % de los sobrevivientes tuvieron síntomas de TDAH sin un diagnóstico clínico.
    • El diagnóstico de TDAH se relacionó con una edad más joven en el momento del diagnóstico del tumor y una ubicación supratentorial del mismo, pero no con el sexo, el tipo del tumor ni el tipo de tratamiento.

Es posible que las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento tengan un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores de encéfalo.

  • En la niñez y la adolescencia, los deteriores neurocognitivos se han relacionado con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de las habilidades sociales.[43,44]
  • Los sobrevivientes de tumores del SNC tienen más probabilidades de necesitar servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[45]
  • Los sobrevivientes adultos de tumores del SNC tienen menos probabilidades de vivir en forma independiente, casarse y graduarse de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[45-47]
Desenlaces cognitivos después de la radioterapia con protones

Están surgiendo datos acerca de los desenlaces cognitivos tras la radiación de protones dirigida al SNC.[48-52] Sin embargo, estos estudios se han visto limitados por el análisis retrospectivo de desenlaces cognitivos en cohortes relativamente pequeñas de pacientes con tumores de encéfalo infantiles heterogéneos desde el punto de vista clínico y por el uso de pacientes con antecedentes de tratamiento con fotones o de poblaciones estándar como grupos de comparación.

  • En los estudios que describen sobre todo los cambios en el CI durante el seguimiento temprano (<5 años desde la radiación), los resultados demuestran una ausencia de diferencia en las pendientes de cambio del CI entre los pacientes tratados con fotones y protones, [48] además de disminuciones significativas en la velocidad de procesamiento cognitivo en los pacientes tratados con radiación de protones.[49]
  • En un estudio se comparó la evolución intelectual entre pacientes pediátricos con meduloblastoma que recibieron radioterapia con protones y fotones (4,3 años de media de seguimiento después de una mediana de dosis de irradiación craneoespinal de 23,4 Gy). Cabe destacar que la dosis de refuerzo y los márgenes fueron significativamente diferentes entre los dos grupos.[51]
    • Los niños que recibieron radioterapia con protones presentaron resultados superiores a largo plazo en el CI general, el razonamiento perceptivo y la memoria funcional en comparación con los niños que recibieron radioterapia con fotones.
    • El grupo de radioterapia con fotones mostró una disminución significativa en el CI general, la memoria funcional y la velocidad de procesamiento.
    • El grupo de radioterapia con protones mostró puntuaciones estables a lo largo del tiempo en todos los dominios, excepto en la velocidad de procesamiento.

Teniendo en cuenta el tiempo de seguimiento relativamente corto desde la radiación, el seguimiento longitudinal es importante para determinar si la radiación de protones ofrece un beneficio clínico apreciable en la protección del funcionamiento cognitivo en comparación con la radiación de fotones. Además, volúmenes de radiación de fotones dirigidos con más precisión quizás reduzcan las posibles diferencias.

Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda

A fin de reducir al máximo el riesgo de secuelas cognitivas tardías, para el tratamiento contemporáneo de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) se utiliza un abordaje de riesgo estratificado que reserva la irradiación craneal para los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.

Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de los pacientes de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneos de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radioterapia y dosis altas de quimioterapia, con lo cual se dificulta la diferenciación del efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, cada vez se obtienen más de datos sobre los desenlaces según el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola.

Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal

En los sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA), la radiación craneal quizás produzca secuelas neurológicas clínicas y radiográficas tardías como las siguientes:

  • Leucoencefalopatía clínica. La leucoencefalopatía clínica, caracterizada por espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia y convulsiones, es poco frecuente después del tratamiento contemporáneo de la LLA. Por el contrario, las neuroimágenes suelen mostrar anomalías en la sustancia blanca en sobrevivientes tratados con irradiación craneal o dosis altas de metotrexato.
    • Se notificó leucoencefalopatía radiográfica en hasta 80 % de los niños que recibieron algunos regímenes de tratamiento.
    • Se informó que las dosis más altas y los ciclos más numerosos de metotrexato intravenoso aumentan el riesgo de leucoencefalopatía.[53]
    • En muchos pacientes, las anomalías en la sustancia blanca son transitorias y su prevalencia, grado e intensidad disminuyen cuando pasa más tiempo después de completar el tratamiento.[53]
    • La leucoencefalopatía produce volúmenes reducidos de sustancia blanca que se correlacionaron con deficiencias cognitivas.[53]
    • Aunque estas anomalías son leves en los pacientes irradiados (disminución general del CI de casi 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana tal vez presenten dificultades de aprendizaje importantes.[54,55]
  • Deficiencias neuropsicológicas. Hay informes sobre deficiencias del funcionamiento neuropsicológico, en aspectos como la integración visomotriz, la velocidad de procesamiento, la atención y la memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[54,56,57]
    • Las mujeres y los niños tratados en edades más tempranas son más vulnerables a los efectos adversos de la radiación craneal en el encéfalo en desarrollo.[58]
    • El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución del funcionamiento cognitivo a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de la radioterapia.[58,59]
    • En unos pocos estudios se indica que los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil tratados con irradiación craneal tienen riesgo de deterioro cognitivo progresivo compatible con un deterioro cognitivo leve de inicio temprano; este riesgo es más elevado en los pacientes tratados con dosis de 24 Gy de radiación craneal.[60,61]
Leucemia linfoblástica aguda y tratamiento del sistema nervioso central con quimioterapia sola

Debido a su penetrancia en el sistema nervioso central (SNC), se ha utilizado el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos de dosis bajas y altas para tratar la leucemia en el SNC.

  • El metotrexato sistémico en dosis altas, combinado con radioterapia o sin esta, puede conducir a una leucoencefalopatía infrecuente pero bien descrita, la cual se relacionó con deterioro cognitivo.[53]
  • Cuando se comparan en forma directa los desenlaces neurocognitivos posteriores a los regímenes de radioterapia y quimioterapia sola, se aprecia un mejor resultado para los pacientes que se trataron con quimioterapia sola, aunque en algunos estudios no se observa una diferencia significativa.[62,63]
  • En un análisis longitudinal de 210 sobrevivientes de LLA infantil, la leucoencefalopatía aguda durante el tratamiento del SNC con quimioterapia sola predijo riesgos más altos de problemas neuroconductuales a largo plazo (por ejemplo, deficiencias en la organización e iniciación de tareas [componentes de la función ejecutiva]) y reducción de la integridad de la sustancia blanca en las regiones frontales del encéfalo.[64]
  • En comparación con la irradiación craneal, la quimioterapia sola dirigida al SNC produce deficiencias neurocognitivas que comprometen los procesos de atención, la velocidad de procesamiento de la información, la memoria, la comprensión verbal, las destrezas visoespaciales, el funcionamiento visomotriz y el funcionamiento ejecutivo; aunque se suele preservar el funcionamiento intelectual general.[56,62,65-67]
  • Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los desenlaces neurocognitivos a largo plazo y que notifiquen datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[65]
  • Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA se ubican en general en el promedio de lectura y ortografía; las deficiencias afectan sobre todo el desempeño en aritmética.[62,68]
  • Los factores de riesgo de un desenlace neurocognitivo adverso después del tratamiento con quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[67,69]
  • Se ha observado un estado de limitación cognitiva relacionado con una integridad reducida de las regiones neuroanatómicas esenciales para la formación de recuerdos (por ejemplo, volumen hipocámpico disminuido con aumento de la activación y cortezas parietales más delgadas).[64]
  • Todavía se investiga de forma activa el efecto a largo plazo de estas anomalías neurocognitivas y de neuroimágenes prevalentes en el estado funcional en adultos en proceso de envejecimiento tratados por una LLA infantil, en particular, aquellos tratados con abordajes contemporáneos de quimioterapia sola.

Evidencia (funcionamiento neurocognitivo de cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. Los investigadores del CCSS identificaron asociaciones específicas por sexo entre el tratamiento y las afecciones crónicas que producen deterioro cognitivo en 1207 sobrevivientes de LLA (media de edad, 30,6 años) que solo recibieron quimioterapia.[70]
    • Los sobrevivientes de ambos sexos notificaron aumento de la prevalencia de alteración en la eficiencia para completar tareas (atención y velocidad de procesamiento; oportunidad relativa ajustada [OR], 1,89 en hombres; OR, 1,50 en mujeres) y deterioro de la memoria (OR, 1,89 en hombres; OR, 1,96 en mujeres) en comparación con 2,273 hermanos del mismo sexo.
    • Entre los sobrevivientes varones, la eficiencia para completar tareas se vinculó con afecciones neurológicas (OR, 4,33) y afecciones pulmonares (OR, 4,99) de grado 2 a 4. El deterioro de la memoria se relacionó con una dosis acumulada alta de metotrexato intratecal (OR, 1,68) y exposición a dexametasona (OR, 2,44).
    • Entre las sobrevivientes mujeres, las afecciones endocrinas de grado 2 a 4 se vincularon con un riesgo más alto de alteración en la eficiencia para completar tareas (OR, 2,19) y la memoria (OR, 2,26).
  2. En el CCSS se examinaron los problemas cognitivos, de comportamiento y aprendizaje, notificados por los padres de 1560 adolescentes sobrevivientes de LLA infantil que se trataron con quimioterapia sola entre 1970 y 1999.[71]
    • Los sobrevivientes tratados con irradiación craneal tuvieron una frecuencia mucho más alta de problemas en ansiedad y depresión, desatención e hiperactividad, así como retraimiento social que los pacientes que no recibieron irradiación craneal.
    • En comparación con los hermanos, los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola tuvieron más probabilidad de demostrar comportamiento obstinado (19 % de los sobrevivientes vs. 14 % de los hermanos, P = 0,010), desatención e hiperactividad (19 % vs. 14 %, P < 0,0001), retraimiento social (18 % vs. 12 %, P = 0,002) y presentaron tasas más altas de problemas de aprendizaje (28 % vs. 14 %, P < 0,0001).
    • En modelos multivariantes aplicados a los sobrevivientes, el aumento de la dosis acumulada de metotrexato intravenoso (es decir, >4,3 g/m2) confirió un aumento de riesgo de desatención e hiperactividad (riesgo relativo [RR], 1,53).
    • Los sobrevivientes adolescentes con problemas cognitivos o de comportamiento, y aquellos con problemas de aprendizaje tuvieron menos probabilidades de graduarse en la universidad en la juventud que los sobrevivientes adolescentes sin esos problemas.
    • Los problemas de desatención e hiperactividad se relacionaron con el riesgo más alto de recibir educación especial durante la adolescencia. La participación en educación especial durante la adolescencia no mejoró los logros educativos en la edad adulta.
  3. En el ensayo del SJCRH Total XV (NCT00137111) , en el que se omitió la irradiación craneal profiláctica, una evaluación cognitiva integral realizada en la semana 120 a 243 pacientes reveló lo siguiente:[72]
    • Un riesgo más alto de funcionamiento inferior al promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las habilidades académicas o la memoria.
    • El riesgo de deficiencias cognitivas se correlacionó con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad ni el sexo en el momento del diagnóstico.
    • El seguimiento prolongado (promedio de 7,7 años desde el diagnóstico) de esta cohorte permitió demostrar que la inteligencia estaba dentro de los límites normales en comparación con las expectativas poblacionales, pero las mediciones de la función ejecutiva, velocidad de procesamiento y memoria estuvieron por debajo de las medias poblacionales.
    • Las concentraciones sanguíneas más altas de metotrexato se relacionaron con disfunción ejecutiva, corteza cerebral más gruesa y actividad más alta de las regiones frontales del encéfalo en la IRM funcional.
  4. En un estudio prospectivo grande sobre desenlaces neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, se asignó al azar a 555 niños a recibir terapia dirigida al SNC según el grupo de riesgo.[73]
    1. El grupo de riesgo bajo se asignó al azar a recibir metotrexato intratecal o dosis altas de metotrexato.
    2. El grupo de riesgo alto se asignó al azar a recibir dosis altas de metotrexato o 24 Gy de radioterapia craneal.
    • Se observó una reducción significativa en las puntuaciones de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, con independencia del tratamiento administrado al SNC.
    • Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI inferiores a 80 al cabo de 3 años del tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, cualquiera sea el tratamiento asignado, lo cual indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.
  5. Se han observado deficiencias cognitivas persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de los logros educativos y desempleo.[55,58,61] Los resultados de un estudio de más de 500 sobrevivientes adultos de LLA infantil (promedio de 26 años después del diagnóstico) mostraron lo siguiente:[55]
    • Los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en todos los dominios neurocognitivos (oscilaron entre 28,6 y 58,9 % en cada dominio).
    • La tasa de deterioro grave aumentó en función de la dosis de radiación craneal, pero fue común entre los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y quimioterapia sola.
    • El deterioro de las habilidades de la función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico según la dosis de radiación craneal; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó de forma progresiva a medida que bajaba la edad en el momento de administración de la radiación craneal y según la dosis; y el deterioro neurocognitivo se relacionó con desenlaces funcionales en la edad adulta, incluso menos probabilidades de obtener un título universitario y un empleo a tiempo completo.
    • Se necesita que los profesionales de la salud mantengan un control continuo para identificar los problemas neurocognitivos que quizá surjan con el tiempo.
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con corticoesteroides

El tipo de corticoesteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la LLA quizás afecte el funcionamiento cognitivo.

  • En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo (media de seguimiento de 9,8 años) realizadas a 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en las puntuaciones medias del rendimiento neurocognitivo y académico.[74]
  • En contraste, en un estudio de 567 sobrevivientes adultos de leucemia infantil (media de edad, 33 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años), la exposición a la dexametasona se relacionó con un aumento del riesgo de déficit de atención (RR, 2,12; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,11–4,03) y del funcionamiento ejecutivo (RR, 2,42; IC 95 %, 1,20–4,91), independientemente de la exposición al metotrexato. La hidrocortisona intratecal también aumentó el riesgo de problemas de atención (RR, 1,24; IC 95 %, 1,05–1,46).[55]

Otros tipos de cáncer

Se notificaron deterioros neurocognitivos en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles fuera del SNC (n = 5937, incluso LLA), entre 13 y 21 % de los sobrevivientes notificó un deterioro en la eficiencia para completar tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional.[57]

  • Esta tasa de deterioro fue casi 50 % más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos.
  • Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.

Datos recientes indican que las afecciones crónicas que se inician durante la edad adulta tal vez contribuyan a los deterioros cognitivos en los sobrevivientes a largo plazo de cánceres fuera del SNC.

En un informe del St. Jude Lifetime Cohort Study se evaluó si los niños que sufrieron una lesión en el SNC tienen un riesgo más alto de deterioros neurocognitivos asociados con aparición posterior de afecciones crónicas de inicio tardío.[75]

  • Se completó un conjunto de pruebas neurocognitivas y un examen clínico a 2859 sobrevivientes de 18 años o más al cabo de por lo menos 10 años del diagnóstico. De estos pacientes, 1598 habían recibido terapia dirigida al SNC con radiación craneal, metotrexato intratecal o neurocirugía.
  • Los sobrevivientes que recibieron tratamiento en el SNC presentaron un peor desempeño en todas las pruebas neurocognitivas que los sobrevivientes que no recibieron dicho tratamiento, y fue más probable que presentaran deterioro neurocognitivo general (46,9 vs. 35,3 %).
  • Se observó un vínculo entre la dosis y la respuesta en cuanto al puntaje de gravedad o carga de enfermedades crónicas y el grado de deterioro neurocognitivo general solo en los sobrevivientes que recibieron tratamiento en el SNC (OR alta, 2,24; IC 95 %, 1,42–3,53; OR muy alta, 4,07; IC 95 %, 2,30–7,17).
  • Las afecciones cardiovasculares y pulmonares se relacionaron con desenlaces cognitivos (velocidad de procesamiento, funcionamiento ejecutivo y deterioro de la memoria) solo en los sobrevivientes que recibieron tratamiento en el SNC y presentaban afecciones neurológicas.

Se notificaron deterioros neurocognitivos como resultado de los siguientes cánceres:

  • Leucemia mieloide aguda (LMA). Investigadores del CCSS compararon los desenlaces neurocognitivos y psicosociales de 482 sobrevivientes (mediana de edad, 30 años) con los de 3190 hermanos del grupo de control (mediana de edad, 32 años).[76] En comparación con los hermanos, los sobrevivientes de LMA fueron más propensos a notificar afectación de la calidad de vida emocional general (CRI, 2,19; IC 95 %, 1,51–3,18), neurocognitiva (CRI, 2,03; IC 95 %, 1,47–2,79) y física (CRI, 2,71; IC 95 %, 1,61–4,56). Los sobrevivientes también tenían un aumento del riesgo de deficiencias psicosociales, incluso un menor nivel de educación (CRI, 1,15; IC 95 %, 1,03–1,30), desempleo (CRI, 1,41; IC 95 %, 1,16–1,71) e ingresos más bajos (CRI, 1,39; IC 95 %, 1,17–1,65). Los desenlaces no fueron estadísticamente diferentes entre los sobrevivientes que recibieron un trasplante y los sobrevivientes que solo recibieron quimioterapia intensiva sola.
  • Osteosarcoma. En un estudio en el que se evaluó el funcionamiento neurocognitivo de 80 sobrevivientes a largo plazo de osteosarcoma (media de tiempo desde el diagnóstico, 24,7 años), los sobrevivientes presentaron puntuaciones medias más bajas en las habilidades de lectura, atención, memoria y velocidad de procesamiento que los controles de la comunidad.[77]
    • La presencia de afecciones cardíacas, pulmonares y endocrinas se relacionó en gran medida con un peor desempeño en las mediciones de memoria y velocidad de procesamiento.[77]
  • Sarcoma de tejido blando. Los investigadores de la St. Jude Lifetime Cohort evaluaron el funcionamiento neurocognitivo y el estado de salud de 150 sobrevivientes de sarcoma de tejido blando infantil (mediana de edad, 33 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 24 años).[78]
    • En comparación con los controles de la comunidad y la población, los sobrevivientes presentaron parámetros más bajos de razonamiento verbal, matemáticas y memoria a largo plazo.
    • Se observó que la exposición acumulada a las antraciclinas (cada 100 mg/m2 se relacionaba con valores de razonamiento verbal, lectura y vitalidad notificada por el paciente más precarios.
    • Las afecciones neurológicas y neurosensoriales crónicas se relacionaron con puntuaciones más precarias para las matemáticas e hipoacusia.
    • Un mejor rendimiento cognitivo se relacionó con un mayor logro social.
  • Tumor de Wilms. Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study examinaron la prevalencia y los factores de predicción de desenlaces neurocognitivos, logro social, perturbación emocional y calidad de vida relacionada con la salud en los sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms infantil (n = 158; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 29 años; mediana de edad, 33 años) y se compararon los resultados con controles de la comunidad.[79]
    • Los sobrevivientes a largo plazo de tumor de Wilms exhibieron un funcionamiento neurocognitivo inferior (que abarcó razonamiento verbal, desempeño académico, atención, memoria y funcionamiento ejecutivo), en comparación con los controles.
    • Fue menos probable que los sobrevivientes de tumor de Wilms se graduasen de la universidad (OR, 2,23) y, además, presentaron más afecciones neurológicas de moderadas a graves en comparación con los controles (18,4 vs. 8,2 %; P < 0,001).
  • Retinoblastoma. Los primeros estudios del funcionamiento intelectual en sobrevivientes de retinoblastoma indicaron una inteligencia superior al promedio en los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral en comparación con los hermanos no afectados y la población en general, en especial quienes estaban ciegos como resultado de su enfermedad.[80-82]

    En estudios posteriores se han notificado resultados variados y hallazgos contradictorios, en parte debido a la baja confiabilidad de las mediciones de las pruebas y la repetición de las pruebas utilizadas para evaluar los desenlaces cognitivos a una edad muy temprana, así como las diferencias temporales en las exposiciones al tratamiento.

    • La evaluación en serie del funcionamiento cognitivo y adaptativo en un grupo de sobrevivientes menores de 6 años reveló deterioro del desarrollo funcional a lo largo del tiempo; el deterioro más pronunciado se observó en pacientes con deleción 13q.[83]
      • En un seguimiento longitudinal posterior de esta cohorte se identificó mejoría del funcionamiento adaptativo en todos los grupos de tratamiento y mejoría de la función cognitiva en los sobrevivientes tratados con enucleación sola desde los 5 hasta los 10 años de edad.[84]
      • A los 10 años de edad, el funcionamiento general se ubicó dentro del intervalo promedio, si bien el cálculo del CI fue significativamente inferior a la media normativa en los niños tratados con enucleación sola.[84]
    • En un estudio de sobrevivientes adultos con un seguimiento a muy largo plazo, con un promedio de 33 años después del diagnóstico, se demostró en gran medida un funcionamiento cognitivo dentro de la media para los dominios de inteligencia, memoria, atención y función ejecutiva.[85]
  • Linfoma. En el pasado, los sobrevivientes de linfoma no se consideraban en riesgo de presentar efectos tardíos neurocognitivos.
    • Sin embargo, en un informe se observó que más de dos tercios de los sobrevivientes de linfoma no Hodgkin infantil experimentaron por lo menos un leve deterioro neurocognitivo, incluso alteraciones graves en la función ejecutiva (13 %), la atención (9 %) y la memoria (4 %).[86]
    • De manera similar, en un estudio de 62 sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin infantil, los sobrevivientes tuvieron un peor desempeño en las mediciones de atención sostenida, memoria a corto y largo plazo, y fluidez cognitiva en comparación con datos normativos nacionales.[87] Cabe destacar que las mediciones del funcionamiento cardíaco y pulmonar también se vincularon con deterioro neurocognitivo en este grupo de sobrevivientes.

Trasplante de células madre hematopoyéticas

También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en niños, y estas incluyen, entre otras, las siguientes:

  1. En un informe del SJCRH de 268 pacientes tratados con TCMH, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías.[88]
    • Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron irradiación corporal total y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
    • Estas diferencias fueron pequeñas en relación con las del funcionamiento premórbido; en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.
  2. En una serie de 38 pacientes sometidos a TCMH y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros significativos en las destrezas visomotrices y las puntuaciones de memoria en el primer año posterior al trasplante.[89]
    • A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en las puntuaciones del desarrollo visomotriz y la memoria, pero se hicieron evidentes nuevas deficiencias en las puntuaciones de memoria a largo plazo.
    • A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevas deficiencias en las puntuaciones de memoria verbal a largo plazo.
    • El mayor deterioro del funcionamiento neurocognitivo se presentó en pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.

Secuelas neurológicas

El riesgo de complicaciones neurológicas quizás esté determinado por los siguientes aspectos:

  • Localización del tumor.
  • Neurocirugía.
  • Radioterapia craneal.
  • Fármacos quimioterapéuticos neurotóxicos específicos.

En los niños con tumores en el SNC, es posible que el efecto de la masa, la infiltración tumoral y el aumento de la presión intracraneal produzcan alteraciones motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como convulsiones y complicaciones cerebrovasculares.[90]

En numerosos informes se describen anomalías en la integridad y el funcionamiento del SNC, pero tales estudios suelen tener limitaciones por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la determinación transversal de los resultados y el período variable de tiempo de evaluación desde las exposiciones del tratamiento. Por el contrario, en relativamente pocos estudios se determinan de modo integral o sistemático los desenlaces relacionados con el funcionamiento del sistema nervioso periférico.

Los sobrevivientes de tumores del SNC siguen teniendo un riesgo más alto de nuevas complicaciones neurológicas adversas a lo largo de su vida que los hermanos. No se ha alcanzado una meseta para las nuevas secuelas adversas, incluso 30 años después del diagnóstico, según un estudio longitudinal de 1876 sobrevivientes de tumores del SNC a 5 años del CCSS. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 23 años y la mediana de edad de los pacientes estudiados fue de 30,3 años.[91]

  • La radiación craneal, el accidente cerebrovascular, la recidiva del tumor y la presentación de un meningioma se relacionaron de modo independiente con la presentación tardía de secuelas neurológicas (convulsiones, disfunción neurológica focal y anomalías neurosensoriales).
  • Este hallazgo apoya la necesidad de controlar en forma minuciosa a estos pacientes con seguimiento neurológico continuo en el marco o en estrecha asociación con una clínica multidisciplinaria para sobrevivientes de cáncer.

Las complicaciones neurológicas que a veces se presentan en los sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:

Convulsiones

Las convulsiones pueden ser secundarias al efecto de la masa tumoral dentro del SNC o el resultado de terapias neurotóxicas dirigidas al SNC.

  • En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia de convulsiones aumentó de 27 % en sobrevivientes a 5 años desde el diagnóstico a 41 % en sobrevivientes a 30 años desde el diagnóstico.[91]
    • Las convulsiones de aparición tardía se relacionaron con radiación de 50 Gy dirigida al lóbulo frontal (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,8) y radiación dirigida al lóbulo temporal de manera dependiente de la dosis (CRI, 1,9 para 1–49 Gy; CRI, 2,2 para >50 Gy).
    • Otros factores de riesgo relacionados con convulsiones de aparición tardía incluyeron recidiva (CRI, 2,3), presentación de un meningioma (CRI, 2,6) y antecedentes de accidente cerebrovascular (CRI, 2,0).
    • El riesgo de convulsiones fue más elevado en los sobrevivientes que en los hermanos (CRI, 12,7).
  • Entre los sobrevivientes de leucemia infantil en el CCSS (N = 4151; 64,5 % tratados con irradiación craneal), 6,1 % notificó un trastorno convulsivo, y las convulsiones ocurrieron más de 5 años después del diagnóstico en 51 % de estos pacientes.[92]

Leucoencefalopatía

  • Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la irradiación craneal y la administración de dosis altas de metotrexato sistémico.[61,93]
    • Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a presentar volúmenes reducidos de sustancia blanca relacionados con la leucoencefalopatía.
    • Los cambios en la sustancia blanca a veces se acompañan de otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas y atrofia cerebrales.

Neuropatía periférica

Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica.[94-96]

  • La neuropatía periférica se presenta durante el tratamiento y suele mejorar o resolverse, desde el punto de vista clínico, después del tratamiento.[94]
  • Dosis más altas acumuladas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil, lo cual indica que los efectos persistentes de estos fármacos afectan el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[94]
  • Los investigadores de la St. Jude Lifetime Cohort encontraron vínculos entre la neuropatía periférica y el deterioro en las mediciones de desempeño del movimiento (movilidad y resistencia al caminar) y la calidad de vida (funcionamiento físico, desempeño físico y salud general) entre los sobrevivientes de LLA infantil.
  • El deterioro del equilibrio estático de pie (factor pronóstico de caída en los siguientes 90 días) fue más frecuente en los sobrevivientes en comparación con los controles, pero no se relacionó con la neuropatía periférica.[97]
  • En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico de 25 años), la evaluación estandarizada del funcionamiento neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[95]
    • En los sobrevivientes con deterioro sensorial, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones en la capacidad de resistencia y movilidad.

Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.

Accidente cerebrovascular

  • Los sobrevivientes de tumores del SNC en la niñez tienen un riesgo 43 veces más elevado de sufrir accidentes cerebrovasculares en comparación con los hermanos.[40,98]
    • La radioterapia craneal (dependiente de la dosis), la arteroesclerosis inicial, la hipertensión y la etnia afroamericana son factores de riesgo identificados.[99-101] Para obtener información sobre el accidente cerebrovascular, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad cerebrovascular.

Hipersomnia (somnolencia diurna) o narcolepsia

  • En una revisión retrospectiva de pacientes con tumor de encéfalo tratados en el SJCRH, los investigadores identificaron a 39 de 2336 pacientes con diagnóstico de hipersomnia o narcolepsia, para una tasa de prevalencia de 1670 casos por 100 000, muy por encima de una tasa de prevalencia de 20 a 50 casos por 100 000 notificados en la población general.[102]
    • Esto podría ser una subestimación en los sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles porque en muchos pacientes con síntomas leves a moderados, como fatiga y trastornos del sueño, a veces no se reconocen estos trastornos ni se derivan a un especialista del sueño.
    • La hipersomnia o narcolepsia se diagnosticó a una mediana de 6 años (intervalo, 0,4–13,2 años) desde el diagnóstico del tumor y 4,7 años (intervalo, 1,5–10,4 años) desde la radiación craneal.
    • La ubicación del tumor en la línea media y el uso de medicamentos antiepilépticos se correlacionaron con hipersomnia o narcolepsia, mientras que una dosis de radiación superior a 30 Gy tendió a ser significativa.
    • La ubicación del tumor en la fosa posterior se relacionó con un riesgo reducido de hipersomnia.
    • El tratamiento de la hipersomnia o narcolepsia se debe individualizar y la intervención farmacológica con estimulantes a veces resulta beneficiosa.
  • En una evaluación inicial de 82 sobrevivientes de tumores del SNC infantil (mediana de edad, 13,8 años) que participaban en un ensayo controlado aleatorizado sobre neurorretroalimentación, 48 % de los sobrevivientes refirieron problemas para dormir y obtuvieron puntuaciones significativamente peores que la norma en la Sleep Disturbance Scale for Children en las subescalas de inicio y mantenimiento del sueño, de somnolencia excesiva y en la escala total.[103]
    • Los problemas emocionales y la hiperactividad o desatención fueron posibles factores de riesgo independientes para los problemas de sueño. Los problemas de sueño se relacionaron también con un peor funcionamiento ejecutivo notificado por los padres.

Otras secuelas neurológicas

  • En un informe del CCSS en el que se compararon los efectos tardíos neurológicos autonotificados de 4151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, convulsiones y cefaleas.[92]
    • La incidencia general acumulada fue de 44 % a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8 % a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2 %) y convulsiones (7 %).
    • Los niños tratados con regímenes que incluían irradiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tuvieron un aumento del riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.
  • En un estudio transversal en el que se evaluó la morbilidad neurológica y la calidad de vida de 162 sobrevivientes de LLA infantil (mediana de edad en el momento de la evaluación, 15,7 años; mediana de tiempo a partir de la conclusión del tratamiento, 7,4 años) de acuerdo con un examen neurológico, se presentaron síntomas neurológicos en 83 % de los sobrevivientes, pero la morbilidad relacionada con los síntomas fue baja y la calidad de vida fue alta en la mayoría de ellos.[104]
    • Los síntomas notificados con más frecuencia fueron neuropatía (63 %), cefalea (46,9 %), mareos (33,3 %) y dorsalgia (22,8 %).
    • El sexo femenino, haber recibido 10 dosis o más de quimioterapia intratecal, la irradiación craneal, leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y antecedentes de recaída de la LLA se relacionaron con morbilidad neurológica.
  • Los estudios de neuroimagen en sobrevivientes de LLA que recibieron irradiación y aquellos que no la recibieron exhiben una variedad de anomalías del SNC, como leucoencefalopatía, lagunas cerebrales, atrofia cerebral y calcificaciones distróficas (microangiopatía mineralizante).[53,61,93,105]
    • Entre estas, las anomalías en la integridad y el volumen de la sustancia blanca cerebral se correlacionaron con los desenlaces neurocognitivos.
  • También se observaron cavernomas en sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal. Se ha especulado que son el resultado de procesos angiogénicos en oposición a oncogénicos.[106]
  • En un estudio transversal retrospectivo, 101 sobrevivientes de LLA infantil (media de tiempo desde el diagnóstico, 27,6 años) tratados con irradiación craneal (63,4 % recibieron ≤18 Gy) se sometieron a pruebas neurocognitivas e IRM 3T encefálica.[107]
    • Se identificaron hemorragias intracerebrales focales pequeñas que solo eran visibles en secuencias de IRM muy sensibles, y se determinó la ubicación mediante imágenes ponderadas.
    • Se detectó por lo menos una microhemorragia en 85 % de los sobrevivientes, con mayor frecuencia en los lóbulos frontales.
    • Una dosis de radiación de 24 Gy confirió un riesgo 5 veces más alto de microhemorragias múltiples cuando se comparó con una dosis de 18 Gy.
    • No se encontraron diferencias significativas en las puntuaciones neurocognitivas según la presencia o ausencia de microhemorragias, o de acuerdo con la ubicación.
  • Los investigadores del CCSS evaluaron las secuelas neurológicas relacionadas con el tratamiento en sobrevivientes de tumores del SNC infantil.[91]
    • En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia acumulada de cefaleas aumentó desde 38 % a los 5 años del diagnóstico hasta 53 % a 30 años del diagnóstico.
    • Los problemas de coordinación aumentaron de 21 % 5 años después del diagnóstico, a 53 % 30 años después del diagnóstico; los deterioros motores aumentaron de 21 a 35 % durante este período.
    • El aumento de riesgo de deterioros motores se relacionó con la recidiva tumoral (CRI, 2,6), presentación de un meningioma (CRI, 2,3) y accidente cerebrovascular (CRI, 14,9).
    • La incidencia acumulada de hipoacusia aumentó de 9 % 5 años después del diagnóstico, a 23 % 30 años después del diagnóstico; la incidencia acumulada de acúfenos aumentó de 8 % 5 años después del diagnóstico, a 21 % 30 años después del diagnóstico; y la incidencia acumulada de vértigo aumentó de 9 % 5 años después del diagnóstico, a 17 % 30 años después del diagnóstico.
    • Los riesgos de deterioro motor (CRI, 7,6) e hipoacusia (CRI, 18,4) fueron elevados en comparación con los riesgos de los hermanos.

En el Cuadro 3 se resumen los efectos tardíos en el SNC y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso centrala
Tratamiento predisponente Efectos neurológicos Exámenes médicos de detección
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Fármacos derivados del platino (carboplatino y cisplatino) Neuropatía sensorial periférica Examen neurológico
Alcaloides vegetales (vinblastina y vincristina) Neuropatía sensorial periférica o motriz (arreflexia, debilidad, pie caído y parestesias) Examen neurológico
Metotrexato (dosis alta, IV o IT); citarabina (dosis alta IV o IT); radioterapia con exposición del encéfalo Leucoencefalopatía clínica (espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia, convulsiones), cefaleas, convulsiones, deterioro sensorial Antecedentes: deficiencias cognitivas, motrices o sensoriales, convulsiones
Examen neurológico
Radioterapia con exposición de las estructuras cerebrovasculares Complicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, enfermedad de moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva) Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía encefálica Deterioro motriz o sensorial (parálisis, trastornos del movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis de los nervios oculares, paresia de la mirada, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]); convulsiones Examen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía encefálica Hidrocefalia, disfunción de la derivación Radiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebral Vejiga neurogénica, incontinencia urinaria Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Neurocirugía en la columna vertebral Intestino neurogénico, incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico e incontinencia fecal
Examen del recto
Tratamiento predisponente Efectos neuropsicológicos Exámenes médicos de detección
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta, IV o IT), radioterapia con exposición del encéfalo, neurocirugía encefálica Deficiencias neurocognitivas (funcionamiento ejecutivo, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), deficiencias de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento Evaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neuropsicológica formal

Psicosociales

Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una reducción de la calidad de vida u otros desenlaces psicosociales adversos. El diagnóstico de cáncer infantil a veces afecta los desenlaces psicológicos y el logro de la independencia funcional y social en la vida adulta. En varias investigaciones se demostró que los sobrevivientes de tumores del SNC infantil son particularmente vulnerables.[108,109]

La evidencia científica de una adaptación psicosocial adversa después del cáncer infantil se ha obtenido de una variedad de fuentes que abarcan desde desenlaces notificados por pacientes o sus representantes hasta datos de registros poblacionales. La evidencia obtenida del primer tipo de fuente a veces es limitada por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, así como por la variación de métodos y lugares (encuestas clínicas vs. encuestas a distancia) de las evaluaciones. La evidencia obtenida del segundo tipo de fuente a menudo no se correlaciona bien con las características clínicas y de tratamiento para permitir la identificación de sobrevivientes con riesgo alto de alteraciones psicosociales.

Idoneidad social

Los sobrevivientes con deficiencias neurocognitivas son particularmente vulnerables a presentar carencias en el logro de la idoneidad social esperada en la edad adulta.

  • En un estudio poblacional de adultos sobrevivientes de tumores del SNC diagnosticados en la niñez o la adolescencia, los sobrevivientes tuvieron desenlaces significativamente más precarios en las funciones de autopercepción y autoestima que la población general. El sexo femenino, las secuelas físicas visibles, el tipo específico de tumor y el tratamiento con radioterapia craneal fueron pronósticos de los desenlaces precarios en la autopercepción.[110]
  • En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los múltiples indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más prevalentes en los sobrevivientes que notificaron una disfunción neurocognitiva.[3]
  • En conjunto, en los estudios en los que se evalúan los desenlaces psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC se indican deficiencias en la competencia social que empeoran con el tiempo.[111] Estos incluyen problemas por el rechazo de pares y el aislamiento durante la niñez o la adolescencia, así como la incapacidad para cultivar amistades y mantener relaciones románticas como adultos.
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, fue menos probable que los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos llevaran una vida independiente como adultos que los hermanos del grupo de control.[46]
  • En un informe del St. Jude Lifetime Cohort Study con 224 sobrevivientes de tumores del SNC (mediana de edad actual, 26 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 18 años), el deterioro neurocognitivo se relacionó de forma significativa con logros educativos inferiores, desempleo y dependencia.[14]
  • En una serie con 1560 sobrevivientes adolescentes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola, en el CCSS se identificó una proporción significativa de sobrevivientes que todavía experimentaban problemas de comportamiento obstinado, desatención e hiperactividad y aislamiento social, que se relacionaron con un aumento de riesgo de necesitar educación especial y predijeron logros educacionales reducidos en la edad adulta.[71]
  • En un estudio transversal de 855 sobrevivientes de leucemia infantil (media, 10,2 años desde el diagnóstico), los investigadores del French Childhood Cancer Survivor Study for Leukemia (Leucémie de l’Enfant et de l’Adolescent o LEA) identificaron factores independientes relacionados con la repetición de un grado en la escuela, como la baja educación de los padres y los problemas financieros en el hogar, resaltando la importancia de tener en cuenta los factores socioeconómicos que a veces afectan el acceso al apoyo educativo. Los sobrevivientes que eran adolescentes (edad 11–17 años) en el momento del diagnóstico también presentaron un riesgo mayor al de los sobrevivientes que eran niños (edad <11 años) en el momento del diagnóstico.[112]

Sufrimiento psicológico y tendencias suicidas

Los sobrevivientes de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico y tendencias suicidas.[113]

  • El St. Jude Lifetime Cohort Study se usó para comparar el riesgo de ideas suicidas, comportamiento suicida y mortalidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil en comparación con la población general. Los sobrevivientes (n = 3096) notificaron una prevalencia a 12 meses de ideación suicida similar a la prevalencia en la población general (tasas de incidencia estandarizada [TIE], 0,68) y además notificaron una prevalencia más baja de comportamiento suicida (planificación: TIE, 0,17; intentos: TIE, 0,07) y mortalidad (tasa de mortalidad estandarizada, 0,60). Entre los sobrevivientes, la depresión (RR, 12,30), la ansiedad (RR, 2,19) y el estrés financiero (RR, 1,47) fueron factores de riesgo de ideación suicida. Los sobrevivientes que en la actualidad estaban solteros, viudos o divorciados; aquellos que no trabajaban a tiempo completo; quienes notificaron estrés financiero en el último año y quienes tenían alteraciones del sueño presentaron una prevalencia de 30 a 50 % más alta de ideación suicida.[114]
  • En un estudio del CCSS en el que se evaluó la prevalencia de las ideas de suicidio recurrentes en 9128 adultos sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil, estos fueron más propensos a notificar ideas de suicidio tardías (OR, 1,9; IC 95 %, 1,5–2,5) e ideas de suicidio recurrentes (OR, 2,6; IC 95 %, 1,8–3,8) que sus hermanos. Los antecedentes de convulsiones de los sobrevivientes se relacionaron con el doble de probabilidad de presentar ideas de suicidio.[115]
  • En un estudio poblacional en el que se evaluó el suicidio entre adultos tratados por cáncer antes de los 25 años, el riesgo absoluto fue bajo (24 casos entre 3375 defunciones), pero el CRI de suicidio aumentó entre quienes se trataron por cáncer en la niñez (0–14 años; CRI, 2,5 IC 95 %, 1,7–3,8) y en la adolescencia y la adultez temprana (15–24 años; CRI, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,6).[116]

Las afecciones crónicas también pueden afectar aspectos de la salud psicológica.

  • En un estudio en el que se evaluaron los desenlaces psicológicos en sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22 % de los sobrevivientes y 8 % de los hermanos del grupo de control notificaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15 % de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo 3 veces más alto que el riesgo de los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[117]
  • En un informe del CCSS, se notificó que la presencia de afecciones pulmonares, endocrinas y cardíacas crónicas en una muestra de 5021 adultos sobrevivientes de cáncer infantil se vinculó con un aumento del riesgo de síntomas de sufrimiento psicológico.[118]
  • En una investigación del CCSS en la que se evaluaron los desenlaces psicológicos y educativos a largo plazo en sobrevivientes de neuroblastoma, los sobrevivientes tenían riesgo elevado de alteraciones psicológicas que se relacionaron con el uso de servicios de educación especial y menores logros académicos. La presencia de 2 o más afecciones crónicas, pero no las exposiciones terapéuticas comunes, fue predictiva de las alteraciones psicológicas. En concreto, la enfermedad pulmonar predijo alteraciones en los 5 dominios psicológicos, mientras que la enfermedad endocrina y la neuropatía periférica fueron predictivas en forma individual de alteraciones en 3 dominios.[119]

La incorporación de exámenes de detección psicológicos en las consultas médicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes vuelven a los consultorios de seguimiento a largo plazo quizás produzca una submuestra sesgada de los sobrevivientes con más dificultades y sea más difícil establecer tasas precisas de prevalencia.

  • En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizaron exámenes de detección de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute.[120]
    • En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 sobrevivientes obtuvieron un resultado positivo (indicador de sufrimiento psicológico) y 14 sobrevivientes notificaron por lo menos un síntoma suicida.
    • Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico fueron, entre otros, la insatisfacción de los sobrevivientes con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con irradiación craneal.
    • En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de los aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, en 80 % de los casos, no se generó malestar en los sobrevivientes al completar el instrumento.

(Para obtener más información sobre el sufrimiento psicológico y los pacientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Adaptación al cáncer: Ansiedad y sufrimiento).

Estrés postraumático después del cáncer infantil

A pesar del exceso de factores estresantes relacionados con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, en general, en los estudios se revelan índices bajos de síntomas de estrés postraumático y trastorno por estrés postraumático (TEPT) en niños con cáncer, que por lo habitual no superan los índices en los niños sanos en las comparaciones.[121]

  • Se notificó que la prevalencia de TEPT y síntomas de estrés postraumático es de 15 a 20 % en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[122]
  • El estilo de adaptación del paciente y los padres son factores determinantes importantes de TEPT en el entorno de la oncología pediátrica.[123,124]
  • Los sobrevivientes con TEPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[125,126]
  • Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9 %) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TEPT.[127]
    • El TEPT fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones con los hermanos.
    • El TEPT se relacionó estrechamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a $20 000, estar desempleado, contar con estudios secundarios o inferiores y ser mayor de 30 años.
    • En particular, los sobrevivientes tratados con irradiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo alto de presentar TEPT.
    • El tratamiento intensivo del cáncer también se relacionó con un aumento del riesgo de TEPT pleno.
  • Dado que evitar lugares y personas relacionadas con el cáncer forma parte del TEPT, el síndrome a veces interfiere con la obtención de atención médica adecuada.[128]
    • Aquellas personas con TEPT perciben mayores amenazas actuales para su vida o la vida de sus hijos.
    • Otros factores de riesgo de TEPT son el funcionamiento familiar deficiente, la disminución del apoyo social y los factores de estrés que no se relacionan con el cáncer.

Consecuencias psicosociales en niños, adolescentes y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer

La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se centró en personas que presentaron cáncer durante la niñez. Se sabe poco acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer durante la adolescencia o del efecto del cáncer infantil en los desenlaces psicosociales de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ).

Evidencia (desenlaces psicosociales en sobrevivientes de cáncer en AAJ):

  1. En un estudio poblacional de pacientes con antecedentes de 6 tipos de cáncer que se diagnostican a menudo entre los 15 y 21 años, se estableció el vínculo entre los pacientes y la información sanitaria del ámbito provincial con el fin de comparar las tasas de consultas ambulatorias (médicos de familia y psiquiatras) por razones psiquiátricas y el periodo hasta un episodio psiquiátrico grave (consulta a urgencias, hospitalización y suicidio). El estudio incluyó a 2208 sobrevivientes de cáncer en AAJ y 10 457 controles emparejados.[129]
    • Los sobrevivientes de cáncer en AAJ a 5 años presentaron tasas más altas de consultas ambulatorias de salud mental que los controles (671 vs. 506 consultas por 1000 años-persona; RR, 1,3), un riesgo más alto de un episodio psiquiátrico grave (CRI, 1,2), y un riesgo más alto de un episodio grave relacionado con un trastorno psiquiátrico (CRI, 2,0).
    • El tratamiento en una institución para adultos se relacionó con una tasa de consultas ambulatorias mucho más alta en comparación con el entorno de trabamiento pediátrico (RR, 1,8).
  2. Se comparó a sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado durante la adolescencia (entre los 15 y 18 años) (N = 825) con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer.[130]
    • Las mujeres sobrevivientes de cáncer durante la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde.
    • Fue más probable que los sobrevivientes vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo.
    • Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer se hubieran casado o tenido hijos. Los sobrevivientes tenían muchos más años en el momento de casarse por primera vez y en el momento del nacimiento de su primer hijo que aquellos controles de la muestra ajustada por edad.
    • Los sobrevivientes de esta cohorte estaban mucho menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control de la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[131]
  3. En una encuesta de 4054 AAJ sobrevivientes de cáncer y 345 592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, se notificaron los siguientes resultados:[132]
    • Los sobrevivientes AAJ de cáncer eran más propensos a fumar (26 vs. 18 %), ser obesos (31 vs. 9 %) y sufrir de afecciones crónicas como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7 %), hipertensión (35 vs. 9 %), asma (15 vs. 8 %), incapacidades (36 vs 18 %) y salud mental precaria (20 vs. 10 %).
    • También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15 %).
  4. En el CCSS, se evaluaron los desenlaces en 2979 adolescentes sobrevivientes de cáncer y 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en 6 dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, comportamiento obstinado, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[133]
    • Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (IC 99 %, 1,1–2,1) que los hermanos de presentar síntomas de depresión o ansiedad, y 1,7 veces más alta de exhibir comportamientos antisociales que los hermanos (IC 99 %, 1,3–2,2).
    • Las puntuaciones en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevadas en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC en comparación con las puntuaciones de los hermanos.
    • Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial.
    • Los tratamientos dirigidos al SNC (radioterapia craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de desenlaces conductuales adversos.
  5. En otro estudio del CCSS, se evaluó el funcionamiento psicológico y neurocognitivo de 2589 sobrevivientes a largo plazo de un cáncer diagnosticado cuando eran adolescentes o adultos jóvenes.[134]
    • En comparación con la cohorte de hermanos, los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico siendo adolescentes o adultos jóvenes notificaron tasas más altas de depresión (OR, 1,55; IC 95 %, 1,04–2,30) y ansiedad (OR, 2,00; IC 95 %, 1,17–3,43) y más problemas cognitivos que afectaban el rendimiento funcional (OR, 1,72; IC 95 %, 1,21–2,43), la regulación emocional (OR, 1,74; IC 95 %, 1,26–2,40) y la memoria (OR, 1,44; IC 95 %, 1,09–1,89).
    • Los sobrevivientes de linfoma y sarcoma que recibieron el diagnóstico durante la adolescencia tardía tuvieron menor riesgo de problemas psicosociales y neurocognitivos en comparación con quienes recibieron el diagnóstico antes de los 11 años de edad. Estos desenlaces no difirieron según la edad en el momento del diagnóstico en los sobrevivientes de leucemia o tumores del SNC.
    • Fue menos probable que aquellos sobrevivientes que recibieron el diagnóstico cuando eran adolescentes o adultos jóvenes obtuvieran una educación universitaria, trabajaran a tiempo completo, contrajeran matrimonio o vivieran de forma independiente en comparación con sus hermanos del grupo de control; los desenlaces inferiores en el dominio social se relacionaron con síntomas neurocognitivos.
  6. En un estudio de seguimiento del CCSS se evaluaron los perfiles de síntomas comórbidos de 3993 adolescentes (13–17 años) tratados por cáncer.[135] En el análisis de perfil latente se identificaron cuatro perfiles de síntomas:
    • Sin síntomas importantes.
    • Síntomas internalizados elevados (ansiedad o depresión, retraimiento social y problemas de atención).
    • Síntomas externalizados elevados (comportamiento obstinado y problemas de atención).
    • Síntomas internalizados y externalizados elevados.

    Los resultados generales apoyan la idea de que los síntomas conductuales, emocionales y sociales se suelen presentar en forma simultánea y se vinculan con exposiciones al tratamiento (radiación craneal, corticoesteroides y metotrexato) y efectos tardíos (obesidad, dolor relacionado con el cáncer y deterioro sensorial) en los adolescentes sobrevivientes que se diagnosticaron entre 1970 y 1986.

  7. En otro estudio del CCSS se caracterizó la prevalencia del riesgo de dolor, la interferencia clínicamente significativa del dolor en las actividades diarias y el dolor recurrente en 10 012 adultos sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 23 años).[136]
    • Una minoría significativa de sobrevivientes refirió dolor de moderado a grave (29 %), interferencia del dolor de moderada a importante (20 %) y dolor recurrente de moderado a grave (9 %).
    • La edad avanzada en el momento del diagnóstico y el seguimiento, el sexo femenino y la presencia de afecciones crónicas de grados 3 a 4 se asociaron con un aumento del riesgo de peores desenlaces respecto al dolor.
    • Las razas minoritarias, tener un diagnóstico de tumor del SNC y el tratamiento de quimioterapia con derivados de platino y radiación craneal se relacionaron con un aumento del riesgo de dolor de presentación tardía e interferencia del dolor.
    • La depresión y la ansiedad se vincularon con un aumento del riesgo de todos los desenlaces de dolor, y la vitalidad precaria intervino en los efectos de la ansiedad sobre el dolor intenso y la interferencia del dolor.
  8. En un informe del St. Jude Lifetime Cohort Study se evaluaron las asociaciones entre evaluaciones médicas, neurocognitivas y físicas, además del dolor autonotificado, calidad de vida y funcionamiento social en 2836 sobrevivientes (media de edad, 32,2 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 23,7 años) y 343 controles comunitarios sin cáncer.[137]
    • El dolor moderado a muy intenso que interfiere de manera moderada a extrema con las actividades diarias fue notificado por 18 % de los sobrevivientes, en comparación con 8 % de los controles (P < 0,001).
    • Los sobrevivientes de sarcoma de tejido blando (OR, 9,25), linfoma no Hodgkin (OR, 4,13) y sarcoma de Ewing u osteosarcoma (OR, 3,93) presentaron la probabilidad más alta de dolor con interferencia diaria, en comparación con los controles.
    • En modelos multivariantes, las exposiciones a tratamientos, los antecedentes de amputación (OR, 1,89) y la cirugía con conservación de extremidades (OR, 2,30) fueron las características asociadas con aumento de la probabilidad de interferencia diaria.
    • El dolor con interferencia diaria se asoció con aumento del riesgo de deterioro neurocognitivo (atención: RR, 1,88; memoria: RR, 1,65) y funcionamiento físico (capacidad aeróbica: RR, 2,29; movilidad: RR, 1,71).
    • El dolor con interferencia diaria también se asoció con aumento del riesgo de deterioro del funcionamiento social (incapacidad de mantenerse empleado o asistir a la escuela: RR, 4,46; ayuda con las necesidades rutinarias o de cuidado personal: RR, 5,64), y calidad de vida relacionada con la salud (física: RR, 6,34; emocional: RR, 2,83).

Evidencia (independencia funcional y social):

  1. En un estudio de 665 sobrevivientes de tumores del SNC (54 % varones; 52 % tratados con radioterapia craneal; mediana de edad, 15 años; y 12 años desde el diagnóstico), los investigadores del CCSS observaron los siguientes resultados:[108]
    • Casi 50 % de los sobrevivientes presentaron dificultades sociales en las relaciones con sus pares que excedían las dificultades de los sobrevivientes de tumores sólidos y de los hermanos del grupo de control.
    • La exposición a radiación craneal predijo la dificultad en las relaciones sociales y de pares, además las alteraciones cognitivas intervinieron en estas asociaciones.
  2. En el St. Jude Lifetime Cohort Study se investigó la independencia funcional y social en 306 sobrevivientes de tumores del SNC (astrocitoma [n = 130], meduloblastoma [n = 77], ependimoma [n = 36], y otros [n = 63]; mediana de edad, 25 años; y tiempo desde el diagnóstico, 16,8 años).[109]
    • Solo 40 % de los sobrevivientes a largo plazo en esta cohorte lograron la independencia completa como adultos.
    • Los factores pronósticos de la falta de independencia fueron el tratamiento con irradiación craneoespinal, antecedentes de hidrocefalia con derivación y una edad más joven en el momento del diagnóstico.
    • Además de la alteración en la puntuación de CI, las limitaciones funcionales en la capacidad aeróbica, la flexibilidad y la función física adaptativa se relacionaron de manera significativa con la falta de independencia.

El aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en los adultos.[138] Como resultado, estos problemas psicológicos quizás aumenten el riesgo futuro de afecciones crónicas y sustenten la necesidad de que, de forma rutinaria, se realicen exámenes de detección y se traten los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.

Debido a los retos que enfrentan los adolescentes y los adultos jóvenes en el momento del diagnóstico del cáncer y durante el seguimiento a largo plazo, quizá sea útil que este grupo acceda a programas que aborden los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que afectan su transición a la supervivencia.[139,140]

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los efectos tardíos psicosociales, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato digestivo

Dentales

Aspectos generales

La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía local pueden causar varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de la evidencia científica vigente relacionada con este desenlace es limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, y la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:

También se presentan osteorradionecrosis y segundos cánceres en la cavidad oral.

Anomalías en el desarrollo de la dentición

Las anomalías notificadas en el desarrollo de la dentición en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:[1-11]

  • Falta de desarrollo de la dentición.
  • Hipodoncia.
  • Microdoncia.
  • Hipoplasia adamantina.
  • Deformidad radicular.

La prevalencia de hipodoncia ha variado mucho en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación.

Los tratamientos para el cáncer que se relacionaron con defectos en el desarrollo dental son los siguientes:[3,10]

  • Radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello.
  • Cualquier tipo de quimioterapia.
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Los niños menores de 5 años tienen el mayor riesgo de presentar anomalías de la dentición, como agenesia radicular, erupción demorada, defectos adamantinos o exceso de caries relacionadas con la alteración de la actividad de los ameloblastos (productores de esmalte) y los odontoblastos (productores de dentina) temprano en la vida.[3]

Los siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo de la dentición:

  1. Radioterapia.
    • La radiación dirigida a la cavidad oral o las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías de la dentición porque los ameloblastos se pueden dañar de modo permanente con dosis de tan solo 10 Gy; además, la exposición de las glándulas mayores y menores repercute en la función salival.[3-5]
    • El grado más importante de aplasia dental o erupción demorada se presenta en los niños más pequeños (<4 años) expuestos a dosis de radiación de 20 Gy o más.[12]
    • En ocasiones, los dientes en desarrollo se irradian durante el tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de nasofaringe y tumores de encéfalo, y durante la irradiación corporal total (ICT) para un TCMH.
    • Las dosis de 10 a 40 Gy a veces causan acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[13]
    • Se notificaron anomalías de la dentición significativas, como la hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía en más de 85 % de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación superiores a 40 Gy.[4,14]
  2. Quimioterapia.
    • La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo de la dentición.[3,5,6]
    • La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia o el neuroblastoma se vincula con acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anormalidades en el esmalte.[8,15-17]
    • En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y un aumento de la exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo importante de anomalías en el desarrollo de la dentición en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
  3. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
    • Es posible que el acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en particular los regímenes con ICT, produzcan agenesia dental y malformaciones en las raíces.[1,2]
    • Los niños más pequeños que no han desarrollado la dentición secundaria son los más vulnerables.[1,2,5]
    • Los niños que se someten a TCMH con ICT a veces presentan raíces en forma de v, microdoncia, hipoplasia adamantina o cierre apical prematuro.[1,2,7]
    • Una edad más joven en el momento del TCMH se vincula con problemas más graves de malformación dental y menor crecimiento vertical de la parte inferior de la cara.[8]
    • Las anomalías de la dentición se notificaron en pacientes que recibieron TCMH sin ICT, en particular en pacientes menores de 2 años en el momento del trasplante.[17]

Disfunción de las glándulas salivales

La xerostomía, sensación de sequedad en la boca, es un efecto secundario posible después de la irradiación de cabeza y cuello o el TCMH que a veces afecta gravemente la calidad de vida.[18]

  • Las complicaciones producidas por la reducción de la secreción de saliva son las siguientes:[18,19]
    • Aumento de caries.
    • Susceptibilidad a infecciones orales.
    • Alteraciones del sueño.
    • Dificultades para masticar, tragar y hablar.
  • La prevalencia de la disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimulada o no estimulada).[20]
  • En general, la prevalencia de xerostomía persistente autonotificada después del tratamiento suele ser baja en los sobrevivientes de cáncer infantil.
  • En el CCSS, la prevalencia de xerostomía autonotificada por los sobrevivientes fue de 2,8 % en comparación con 0,3 % de los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]

Los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el funcionamiento de las glándulas salivales son los siguientes:

  1. Radioterapia.
    • La irradiación accidental de las glándulas salivales relacionada con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin genera un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, que a veces se revierte después de dosis inferiores a 40 Gy, pero que tal vez sea irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizante.[18]
    • En un estudio alemán de 114 pacientes pediátricos, el riesgo de xerostomía aguda y tardía aumentó según la dosis dirigida a la glándula parótida y submandibular. En general, se observó xerostomía de grado 1 o superior en pacientes que recibieron una dosis máxima superior a 20 Gy en las glándulas salivales. Las probabilidades de presentar xerostomía aguda y tardía fueron más altas en los pacientes que recibieron quimioterapia simultánea en comparación con los que recibieron radioterapia sola, con una oportunidad relativa (OR) de 3,64 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,49–8,89) para la xerostomía aguda y de 5,15 (IC 95 %, 1,20–22,15) para la xerostomía tardía.[21]
  2. Trasplante de células madre hematopoyéticas.
    • Los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento para el trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
    • La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con la enfermedad dental resultante.
    • En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, 60 % de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de ICT en una sola dosis tuvieron una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con 26 % de aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[22]
    • En contraste, en otro estudio, la prevalencia de reducción de secreción salival no difirió entre los sobrevivientes a largo plazo según el régimen de acondicionamiento (ICT en dosis única, 47 %; ICT fraccionada, 47 %; busulfano, 42 %).[23]
  3. Quimioterapia.
    • La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[18]
    • Solo en un estudio de pacientes pediátricos se demostró un exceso de riesgo (OR, 12,32, IC 95 %, 2,1–74,4) de disminución del flujo de saliva estimulado en pacientes tratados con ciclofosfamida; sin embargo, no se observó un aumento de caries dental y no se evaluó la xerostomía notificada por el paciente.[6]

Anomalías en el desarrollo craneofacial

  • La alteración del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello, que se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[4,24]
  • El grado y la gravedad de desfiguramiento osteomuscular se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, así como el volumen y la dosis de la radioterapia; el riesgo es más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron radioterapia de 30 Gy o más.[24]

Otras complicaciones orales

  • La osteorradionecrosis en la mandíbula es una complicación infrecuente en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radiación craneofacial (>40 Gy), en particular después de extracciones dentales en mandíbulas irradiadas.[25,26]
  • Suelen ser necesarias varias intervenciones quirúrgicas para corregir las anomalías cosméticas y funcionales.
  • Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[5]

Atención posterior al tratamiento

  • En algunos estudios, se indica que los productos con fluoruro o los enjuagues con clorhexidina tal vez sean beneficiosos para los pacientes que se sometieron a radioterapia.[27]
  • La caries dental es una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo salival. El uso de fluoruro tópico reduce considerablemente la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos mejoran secuelas como la xerostomía.[19]
  • La frecuencia de las consultas dentales de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubica por debajo de la recomendación de la American Dental Association que indica que todos los adultos acudan al odontólogo una vez por año.[28]
  • En las Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines, se recomienda limpieza dental y exámenes dos veces por año para todos los sobrevivientes de cáncer infantil.
  • Estos hallazgos proporcionan más razones para que los proveedores de atención de la salud alienten a los sobrevivientes del tratamiento del cáncer en la niñez a someterse a la atención dental rutinaria y a evaluaciones de la higiene dental.

(Para obtener más información sobre las complicaciones orales, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).

En el Cuadro 4 se resumen los efectos tardíos orales y dentales, y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 4. Efectos tardíos orales o dentalesa
Tratamiento predisponente Efectos orales o dentales Exámenes médicos de detección e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IRM = imágenes por resonancia magnética; TC = tomografía computarizada.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Cualquier tipo de quimioterapia; radioterapia con exposición de la cavidad oral Anomalías del desarrollo dental; agenesia de dientes o raíces; microdoncia; adelgazamiento o acortamiento de las raíces; displasia adamantina Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Radioterapia con exposición de la cavidad oral Oclusión dental defectuosa y disfunción de la articulación temporomandibular Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Consulta con un ortodoncista especializado en el tratamiento de sobrevivientes de cáncer infantil irradiados
Radiografía panorámica (Panorex) inicial antes de los procedimientos dentales para evaluar el desarrollo de las raíces
Derivación a un otorrinolaringólogo para obtener dispositivos auxiliares para la apertura de la mandíbula
Radioterapia con exposición de la cavidad oral; trasplante de células hematopoyéticas con antecedentes de EICH crónica Xerostomía o disfunción de las glándulas salivales; enfermedad periodontal; caries; cáncer oral (carcinoma de células escamosas) Evaluación y limpieza dentales cada 6 meses
Tratamiento complementario con sustitutos de saliva, hidratantes y sialagogos (pilocarpina)
Atención dental habitual que incluya aplicaciones de fluoruro
Derivación para biopsia de lesiones sospechosas.
Radioterapia con exposición de la cavidad oral (≥40 Gy) Osteorradionecrosis Antecedentes: curación deficiente o tardía después de procedimientos dentales
Hallazgos del examen: dolor maxilar persistente, hinchazón o trismo
Los estudios con imágenes (radiografía, TC o IRM) quizás sean útiles para el diagnóstico
A veces se necesita una biopsia quirúrgica para confirmar el diagnóstico
Considerar el tratamiento con oxígeno hiperbárico

Tubo digestivo

Aspectos generales

El tubo digestivo es sensible a los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. Sin embargo, estas modalidades importantes de tratamiento también causan problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis.

Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el tubo digestivo se ven limitados por la recopilación retrospectiva de los datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.

Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:

  • Efectos tardíos en el tubo digestivo superior e inferior relacionados con la intensidad de la dosis de quimioterapia o de radiación abdominal.
  • Adherencias posteriores a la cirugía abdominal que predisponen a la obstrucción intestinal posoperatoria.

Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el aparato digestivo:

  • Dismotilidad esofágica.
  • Estenosis esofágica.
  • Reflujo gastroesofágico.
  • Gastritis, enteritis o colitis.
  • Disfunción de la motilidad del tubo digestivo (diarrea, estreñimiento, encopresis, obstrucción intestinal).
  • Neoplasias malignas subsiguientes.

Efectos del tipo histológico del cáncer en los desenlaces en el tubo digestivo

El abdomen representa una localización relativamente común de varios tumores malignos infantiles, como el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma.

Los tumores intraabdominales a menudo necesitan tratamiento multimodal, a veces resección del intestino, quimioterapia que lesiona el intestino o radioterapia. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean particularmente propensos a producir problemas a largo plazo en el tubo digestivo.

Desenlaces en el tubo digestivo a partir de estudios de cohortes específicos

Evidencia (desenlaces en el tubo digestivo a partir de estudios de cohortes específicos):

  1. En los sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones digestivas autonotificadas fue de 37,6 % 20 años después del diagnóstico del cáncer (25,8 % por complicaciones digestivas altas y 15,5 % por complicaciones digestivas bajas); estas cifras representan un exceso de riesgo de casi el doble de complicaciones digestivas altas (riesgo relativo [RR], 1,8; IC 95 %, 1,6–2,0) y de complicaciones digestivas bajas (RR, 1,9; IC 95, 1,7–2,2), en comparación con los hermanos de control.[29]

    Los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones digestivas específicas son los siguientes:

    • Mayor edad en el momento del diagnóstico.
    • Intensificación del tratamiento (antraciclinas para complicaciones digestivas altas y alquilantes para complicaciones digestivas bajas).
    • Radioterapia abdominal.
    • Cirugía abdominal.
  2. En un estudio de cohorte de niños tratados con quimioterapia sola por una leucemia mieloide aguda, se estableció que los trastornos digestivos eran bastante infrecuentes y no tan distintos a los notificados por los hermanos de control.[30]

Daños relacionados con la radiación dirigida al tubo digestivo

  • Los daños tardíos por la radiación dirigida al tubo digestivo se atribuyen a lesión vascular.
  • Se puede presentar necrosis, úlcera, estenosis o perforación, caracterizadas por hipoabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infección.[31-33]
  • En general, las dosis de radiación fraccionada de 20 a 30 Gy se pueden administrar al intestino delgado sin morbilidad significativa en el largo plazo.[34]
  • Las dosis superiores a 40 GY se relacionan con un riesgo más alto de obstrucción intestinal o enterocolitis crónica.[34]
  • Los fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.

En un número limitado de informes, se describen complicaciones digestivas en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radioterapia:[35-37]

  1. En el CCSS se evaluó la incidencia y el riesgo de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico en 12 316 sobrevivientes a 5 años (2002 con tumores abdominopélvicos y 10 314 sin este tipo de tumores) y 4023 hermanos.[38]
    • Los diagnósticos más comunes en los sobrevivientes con tumores abdominopélvicos fueron tumor de Wilms y neuroblastomas, pero también se incluyeron sarcomas de tejidos blandos, linfomas y tumores de hueso.
    • La incidencia acumulada de una obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico a los 35 años fue de 5,8 % en los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, 1,0 % entre aquellos sin tumores abdominopélvicos y 0,3 % en los hermanos.
    • El riesgo alto de obstrucción intestinal que exigió tratamiento quirúrgico se relacionó con la presencia de un tumor abdominopélvico (cociente de tasas ajustado [CTA], 3,6; P < 0,001) y la exposición a la radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis dentro de los 5 años siguientes al diagnóstico de cáncer (CTA, 2,4; P < 0,001).
    • En los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico fue de 12 años (intervalo, 8–19 años).
    • El linfoma se relacionó con la incidencia acumulada más alta de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico (7,2 % a los 35 años del diagnóstico).
  2. En el CCSS se evaluó la enfermedad anorrectal de inicio tardío en miembros de la cohorte:[39]
    • Entre los sobrevivientes, la radioterapia pélvica superior a 30 Gy dentro de los 5 años del diagnóstico de cáncer se relacionó con enfermedad anorrectal de inicio tardío (CTA para 30–49,9 Gy vs. ninguna, 1,6; CTA para ≥50 Gy vs. ninguna, 5,4).
    • La enfermedad anorrectal que se notificó con mayor frecuencia fue la fístula anal, seguida de estenosis y neoplasia maligna anorrectal posterior.
    • La enfermedad anorrectal de inicio tardío se relacionó con afectación psicológica en todos los ámbitos, que se caracteriza por un aumento de sufrimiento emocional y deterioro de la calidad de vida.
  3. Según informes del Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, en el que se evaluó la toxicidad en el tubo digestivo en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, las anomalías en el intestino irradiado fueron infrecuentes.[35-37]
    • Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca de 10 % de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular, y de vejiga o próstata, como adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica y formación de estenosis o fístulas intestinales.

En el Cuadro 5 se resumen los efectos tardíos en el tubo digestivo y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 5. Efectos tardíos en el tubo digestivoa
Tratamiento predisponente Efectos digestivos Exámenes médicos de detección e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; RUV= riñones, uréter, vejiga (radiografía simple del abdomen).
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia con exposición del esófago, trasplante de células hematopoyéticas con cualquier antecedente de EICH crónica Reflujo gastroesofágico, dismotilidad esofágica, estenosis esofágica Antecedentes: disfagia y pirosis
Dilatación del esófago y cirugía antirreflujo
Radioterapia con exposición del intestino Enterocolitis crónica, fístulas, estenosis Antecedentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea
Concentraciones séricas de proteínas y albúmina una vez al año para pacientes con diarrea crónica o fístulas
Consulta quirúrgica o gastroenterológica para pacientes sintomáticos
Radioterapia con exposición del intestino; laparotomía Obstrucción intestinal Antecedentes: dolor abdominal, distensión, vómitos y estreñimiento
Hallazgos del examen: sensibilidad a la palpación, defensa abdominal y distensión (episodio agudo)
Obtención de una radiografía RUV en pacientes con síntomas clínicos de obstrucción
Consulta quirúrgica para pacientes que no responden al tratamiento clínico
Cirugía pélvica y cistectomía Incontinencia fecal Antecedentes: estreñimiento crónico e incontinencia fecal
Examen del recto

Hepatobiliares

Aspectos generales

Las complicaciones hepáticas del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como toxicidad aguda en respuesta al tratamiento.[40] Debido a que muchos quimioterapéuticos y la radiación son hepatotóxicos, las anomalías transitorias del funcionamiento hepático son comunes durante el tratamiento. Las complicaciones hepáticas graves son infrecuentes. Los sobrevivientes de cáncer infantil presentan, en ocasiones, una lesión hepática prolongada.[41]

Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:

  • No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
  • Los niños con tumores hepáticos primarios que exigen una resección hepática importante o incluso un trasplante, tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
  • Los niños sometidos a radioterapia dirigida al hígado tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
  • Los niños que se someten a un trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesiones hepáticas.

Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y el efecto progresivo de una hepatitis viral u otras complicaciones infecciosas, exigen atención adicional en futuros estudios.

Tipos de efectos tardíos hepatobiliares

Las elevación asintomática de enzimas hepáticas es la complicación hepatobiliar más común.

  • Elevación asintomática de enzimas hepáticas La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de progreso lento. Si bien las concentraciones elevadas de alanina–aminotransferasa (ALT), aspartato–aminotransferasa (AST) y γ-glutamil–transferasa (γ-GT) pueden reflejar una lesión hepática aguda transitoria durante la quimioterapia, no pronostican disfunción hepática tardía o cirrosis.
    • Investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7 % de 1362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento 12,4 años desde el diagnóstico) evaluada mediante ALT para la lesión hepatocelular y mediante γ-GT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva.
      • Los factores pronósticos de concentraciones elevadas de ALT y γ-GT evaluados por medio de análisis multivariantes incluyeron la radioterapia con exposición del hígado, un índice de masa corporal (IMC) más alto, un mayor consumo de alcohol y el tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó de forma significativa con concentraciones elevadas de γ-GT.[42]
    • Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de concentraciones elevadas de ALT entre 2751 adultos sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de edad, 31,4 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 23,2 años).[43]
      • En 41,3 % de los sobrevivientes predominó una concentración de ALT mayor que los límites superiores de normalidad específicos para el sexo; sin embargo, la prevalencia de daño hepático de grado 3 o 4 fue infrecuente (<1 %).
      • Los factores de riesgo independiente para la elevación de la ALT incluyeron la raza o la etnia blanca no hispana, la edad más avanzada en el momento de la evaluación, el sobrepeso o la obesidad, la presencia de síndrome metabólico, el tratamiento actual con una estatina, la infección por hepatitis C, el tratamiento previo con busulfano o tioguanina, el antecedente de cirugía hepática y el porcentaje del hígado que se trató con dosis de 10 Gy, 15 Gy, 20 Gy, o mayores.

Las complicaciones hepatobiliares que se notifican menos son las siguientes:[44]

Colelitiasis
  • En pocos estudios, un aumento de riesgo de colelitiasis se relacionó con el conducto ileal, la nutrición parenteral, la cirugía abdominal, la radioterapia abdominal y el TCMH.[45,46]
  • La incidencia acumulada de colecistectomía tardía (5 o más años después del diagnóstico de cáncer) en 25 549 participantes del CCSS diagnosticados entre 1970 y 1999 (mediana de seguimiento, 21,9 años) fue de 7,2 % en comparación con 6,6 % en un grupo de control de hermanos (cociente de tasas, 1,3; IC 95 %, 1,1–1,5).[47] Los factores de riesgo independiente para la colecistectomía incluyen la edad, el sexo femenino, un mayor IMC y exposición a dosis altas (>750 mg/m2) de quimioterapia con derivados de platino (cociente de tasas, 2,6; IC 95 %, 1,5–4,5), quimioterapia con alcaloide de vinca (cociente de tasas, 1,4; IC 95 %, 1,1–1,8) o ICT (cociente de tasas, 2,2; IC 95 %, 1,2–2,4).
Hiperplasia nodular focal
  • En estudios con imágenes de detección después de la quimioterapia o un TCMH se descubrieron de forma casual lesiones formadas por la regeneración del hígado, llamadas hiperplasia focal nodular (HFN).[48,49]
  • Se piensa que las HFN son una manifestación iatrogénica benigna de daño vascular, y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) e irradiación hepática.
  • Se desconoce la prevalencia de la HFN que, si bien se menciona como inferior a 1 % en algunos artículos,[49] es probable que esté subestimada.
  • En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35 % a los 150 meses del trasplante.[48]
  • La HFN puede simular tumores metastásicos o subsiguientes, pero en las imágenes con IRM exhiben un modelo característico que suele ser diagnóstico.
  • Por lo general, no son necesarias la biopsia o la resección a menos que las lesiones crezcan o los pacientes tengan síntomas preocupantes.
Hiperplasia nodular regenerativa
  • La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve.[44]
  • La etiopatogenia de la hiperplasia nodular regenerativa no está bien establecida, pero es posible que represente una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[50]
  • Esta afección se ha observado con poca frecuencia en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con irradiación dirigida al hígado o sin esta.[51,52]
  • A veces se necesita realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.
Cambio en la grasa microvesicular.
  • Se observaron indicios histológicos de infiltración grasa (93 %) y siderosis (hasta 70 %) en niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que recién habían completado el tratamiento intensificado. Entre los pacientes, 11 % presentó fibrosis que se relacionó con una concentración sérica más alta de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).[53]
  • También se notificó que el hígado graso con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radioterapia craneal e ICT antes de un trasplante de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[54]
  • Se necesitan estudios prospectivos para definir si el cambio agudo del hígado graso después del tratamiento contribuye a la presentación de esteatohepatitis tardía o síndrome metabólico en esta población.
Sobrecarga de hierro relacionada con las transfusiones
  • La transfusión de glóbulos rojos a veces produce una acumulación del hierro excedente causada por la alteración de la homeostasis del almacenamiento y la distribución de este mineral cuando se acumula hierro exógeno en los órganos.
  • Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en el ámbito de la oncología pediátrica, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad no se conocen bien.
  • La IRM se ha convertido en un medio exacto y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos y aparatos.[55,56]
  • En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de mediana de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última transfusión), las concentraciones de hierro en las IMR estaban elevadas en el hígado (49,3 %) y el páncreas (26,4 %), pero no en el corazón.[55]
  • En un análisis multivariante, el volumen acumulado de concentrados de eritrocitos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[55]
  • La recepción de un trasplante alogénico es un factor de riesgo significativo de sobrecarga de hierro transfusional.[57]

Factores de riesgo relacionados con el tratamiento de los efectos tardíos hepatobiliares

El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de efectos hepatobiliares tardíos. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con causas microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas y otras causas tóxicas.

Los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en la presentación de complicaciones hepatobiliares son los siguientes:

Quimioterapia
  • Los fármacos quimioterapéuticos con potencial hepatotóxico comprobado son los antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina.
  • Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas, en particular, 6-tioguanina.[58]
  • Se notificó fibrosis progresiva e hipertensión portal en un subgrupo de niños que presentaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[58-60]
  • Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[61,62]
  • También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ICT, busulfano o ciclofosfamida, y carmustina, ciclofosfamida o etopósido.[63] Debido a que la dosis alta de ciclofosfamida es común a todos estos regímenes, se sospechó que era un factor causal.
Radioterapia
  • La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[64]
  • En los adultos, todo el hígado tolera hasta 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional; la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66 % de acuerdo con el volumen de hígado afectado y la reserva hepática.[64,65]
  • La hepatopatía inducida por la radiación después del tratamiento contemporáneo es infrecuente en los sobrevivientes a largo plazo sin afecciones predisponentes como la hepatitis vírica o la sobrecarga de hierro.[66]
  • El umbral de dosis para una lesión hepática irreversible es incierto, pero se examina en la iniciativa Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC).
  • El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de quimioterapia con radiomiméticos como la dactinomicina y la doxorrubicina.[67-70]
  • Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de 40 Gy dirigida a por lo menos un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o superiores dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[41]
Trasplante de células madre hematopoyéticas
  • La disfunción hepática crónica en pacientes que se sometieron a un TCMH es de causa multifactorial, por ejemplo, sobrecarga de hierro, EICH crónica y hepatitis vírica.[71]
  • Los pacientes de EICH crónica en el tubo digestivo que presentan bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[72]
  • Si bien la disfunción hepática crónica se observa en más de la mitad de los sobrevivientes de TCMH a largo plazo y la evolución de la enfermedad es lenta, es necesario un seguimiento continuo para establecer su efecto a largo plazo en la salud del sobreviviente.[73]

Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares

En ocasiones, la hepatitis por los virus B y C complica el curso de tratamiento del cáncer infantil y produce una disfunción hepática crónica.

  • La hepatitis B suele tener una progresión clínica aguda más intensa y una tasa más baja de infección crónica.
  • La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica.
  • La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil oscila entre 5 y 50 % según la ubicación geográfica del centro notificador.[74-80]
  • La hepatitis crónica predispone a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular.
  • La infección simultánea con ambos virus de hepatitis B y C combinados o con otros virus hepatotróficos acelera la progresión de la hepatopatía.
  • Dado que la mayoría de los pacientes reciben algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a veces no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomiendan los exámenes de detección según la fecha de diagnóstico o tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[81]
  • Todos los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron tratamiento antes de 1972 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis B, además todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1993 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis C y ser remitidos para analizar las opciones de tratamiento si los resultados de dichos exámenes son positivos.

Atención posterior al tratamiento

Los sobrevivientes con disfunción hepática deberán recibir asesoramiento respecto a los métodos de reducción del riesgo para prevenir lesiones hepáticas.

  • Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse de consumir bebidas alcohólicas y vacunarse contra los virus de la hepatitis A y B.
  • En los pacientes de hepatitis crónica, también se deberán analizar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a los contactos sexuales.

En el Cuadro 6 se resumen los efectos tardíos hepatobiliares y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 6. Efectos tardíos hepatobiliaresa
Tratamiento predisponente Efectos hepáticos Exámenes médicos de detección e intervenciones
ALT = alanina–aminotransferasa; AST = aspartato–aminotransferasa; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Metotrexato, mercaptopurina o tioguanina, y TCMH Disfunción hepática Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Mercaptopurina o tioguanina; TCMH Enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal Hallazgos del examen: ictericia escleral, ictericia, ascitis, hepatomegalia y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST, concentración de bilirrubina y de plaquetas
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Radioterapia con exposición del hígado o las vías biliares, y TCMH Fibrosis hepática o cirrosis, hiperplasia focal nodular Hallazgos del examen: ictericia, angiomas aracnoides, eritema palmar, xantomas, hepatomegalia y esplenomegalia
Exámenes de laboratorio: ALT, AST y concentraciones de bilirrubina
Ferritina en aquellos tratados con un TCMH
Tiempo de protrombina para evaluar la función de la síntesis hepática en pacientes con resultados anormales en los exámenes de detección de alteraciones hepáticas
Exámenes de detección de hepatitis vírica en pacientes con funcionamiento hepático anómalo persistente o en cualquier paciente que recibió una transfusión antes de 1993
Consulta de gastroenterología o hepatología en pacientes con disfunción hepática persistente
Vacunación contra hepatitis A y B en pacientes que carecen de inmunidad
Considerar una flebotomía y terapia con quelantes para una sobrecarga de hierro
Radioterapia con exposición del hígado o las vías biliares Colelitiasis Antecedentes: dolor cólico abdominal relacionado con el consumo de alimentos grasos y flatulencia excesiva
Hallazgos del examen: dolor a la palpación en el cuadrante superior derecho o en el epigastrio (episodio agudo)
Considerar una ecografía de la vesícula biliar para pacientes con dolor abdominal crónico

Páncreas

Se pensaba que el páncreas era relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos en el páncreas. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o irradiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[82-84]

Si bien los corticoesteroides y la asparaginasa se relacionan con toxicidad aguda en el páncreas, no se han notificado secuelas tardías en el funcionamiento pancreático exocrino o endocrino para aquellos que sufren una lesión aguda.

Evidencia (riesgo de diabetes mellitus):

  1. En un estudio retrospectivo de cohortes sobre la base de las autonotificaciones de 2520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus.[85]
    • Se validaron 65 casos de diabetes mellitus; el riesgo aumentó con la radioterapia dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó con la administración de 20 a 29 Gy y luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61.
    • La dosis de radiación dirigida a otras partes del páncreas no tuvo un efecto considerable.
    • En comparación con los pacientes que no recibieron radioterapia, el RR de diabetes mellitus fue de 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas.
    • Los niños menores de 2 años en el momento de la radioterapia fueron más sensibles que los pacientes de más edad (RR de 2,1 para 1 Gy en el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores).
    • En los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 16 %.
  2. En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42 % menores de 25 años en el momento del diagnóstico) después de una mediana de seguimiento de 21,5 años.[86]
    • La incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 8,3 % (IC 95 %, 6,9–9,8 %) para toda la cohorte y de 14,2 % (IC 95 %, 10,7–18,3 %) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica.
    • Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un riesgo de diabetes mellitus 2,3 veces mayor en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia.
    • El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.
  3. Investigadores del CCSS evaluaron el riesgo de diabetes mellitus entre 20 762 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil y 4853 hermanos.[87]
    • Los sobrevivientes que se expusieron a radiación abdominal (n = 4568) tuvieron una probabilidad 3 veces mayor de presentar diabetes que sus hermanos y 1,6 veces mayor que los sobrevivientes que no se expusieron a radiación abdominal.
    • Entre los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal, se identificaron factores de riesgo independientes para la presentación de la diabetes mediante modelado multivariante, entre estos, la edad más avanzada, el IMC más alto y el aumento de la dosis dirigida a la cola del páncreas.
    • También se identificó una interacción significativa entre la edad más joven (<10 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y una dosis media más alta dirigida a la cola del páncreas.
  4. Los investigadores de la St. Jude Lifetime Cohort evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de la diabetes mellitus entre 1044 sobrevivientes adultos de LLA infantil (media de edad, 34 años) quienes se evaluaron clínicamente más de 10 años después del tratamiento y 368 controles comunitarios (media de edad, 35 años).[88]
    • La tasa de prevalencia para la diabetes mellitus de tipo 2 fue de 7,5 % entre los sobrevivientes y 3,8 % entre los controles.
    • Los factores de riesgo independientes para la presentación de la diabetes entre los sobrevivientes incluyeron edad avanzada (OR, 1,05 por cada año adicional), IMC de 30 kg/m2 o mayor (OR, 7,4) y antecedentes de hiperglucemia inducida por fármacos durante el tratamiento (OR, 4,67).

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía
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  2. Hölttä P, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Disturbed root development of permanent teeth after pediatric stem cell transplantation. Dental root development after SCT. Cancer 103 (7): 1484-93, 2005. [PUBMED Abstract]
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Efectos tardíos en el sistema endocrino

La disfunción endocrina es muy común entre los niños sobrevivientes de cáncer infantil; en especial aquellos tratados con cirugía o radioterapia que compromete los órganos productores de hormonas, así como aquellos que reciben quimioterapia con alquilantes.

AmpliarEl gráfico muestra la prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento por sexo.
Figura 10. Prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento, por sexo. Brignardello E, Felicetti F, Castiglione A, et al.: Endocrine health conditions in adult survivors of childhood cancer: the need for specialized adult-focused follow-up clinics. European Journal of Endocrinology 168 (3): 465-472, 2013. Derechos de autor © 2013, European Society of Endocrinology.

La prevalencia de trastornos endocrinos específicos está afectada por los siguientes factores:[1-4]

  • Factores del paciente (por ejemplo, edad en el momento del tratamiento y sexo).
  • Factores del tratamiento (por ejemplo, dosis de radiación y volumen tratado).
  • Tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación (por lo general aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación [consultar la Figura 10]).[1]

Los efectos endocrinológicos tardíos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[1-4] Los primeros son más comunes después del tratamiento de tumores en el sistema nervioso central (SNC), para los cuales se notificó una prevalencia de 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de todo el sistema hipotalamohipofisario.[3]

En las siguientes secciones se resume la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de disfunción endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

Glándula tiroidea

  • La disfunción tiroidea es un efecto tardío frecuente de los campos de radioterapia que abarcan de manera secundaria la glándula tiroidea como es el caso del tratamiento del linfoma de Hodgkin, los tumores de encéfalo, los sarcomas de cabeza y cuello y la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
  • Se cuenta con evidencia científica considerable que vincula la exposición a la radiación con anomalías tiroideas, pero la prevalencia de afecciones específicas varía mucho porque los estudios están limitados por el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de radioterapia, el tiempo desde la exposición a la radiación y el método de averiguación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluación clínica o evaluación diagnóstica con imágenes).
  • Las anomalías tiroideas observadas en exceso en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
    • Hipotiroidismo primario.
    • Hipertiroidismo.
    • Bocio.
    • Nódulos.

Hipotiroidismo

Factores de riesgo

Se notificó un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello con exposición de la glándula tiroidea, en particular, en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.[1-4]

El tratamiento con yodo I 131-metayodobencilguanidina (131I-MIBG) puede causar hipotiroidismo primario a pesar de la protección tiroidea por medio de yoduro potásico, perclorato o la combinación de yoduro potásico, tiroxina (T4) y un tiamazol, que disminuye pero no elimina completamente el riesgo de hipotiroidismo inducido por el 131I-MIBG.[5] No se han notificado anomalías tiroideas de presentación tardía en los sobrevivientes de cáncer infantil que se sometieron a centellografía con 123I-MIBG o 131I-MIBG (sin tratamiento) para el seguimiento del estado de la enfermedad.[6,7]

Cuadro clínico inicial
  • La mayoría de los niños tratados con radioterapia presentan hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero a veces se presentan casos nuevos más tarde.
  • Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para establecer el diagnóstico.[8]
  • Las anomalías que se notifican con más frecuencia son las siguientes:
    • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
    • Disminución de la tiroxina (T4).
    • Elevación de la TSH y disminución de la T4.
  • El hipotiroidismo central es producto de la exposición a la radiación del sistema hipotalamohipofisario; por lo general son bajas las concentraciones de T4 libre y TSH.
  • El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la TSH con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento.
  • El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la TSH y una disminución de la T4.
  • El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.

Evidencia (prevalencia y factores de riesgo de hipotiroidismo):

  1. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1086 pacientes tratados en 62 centros; entre ellos, 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.[9] Se dispuso de información de seguimiento de 264 pacientes (60,9 %, mediana de seguimiento, 40 meses), entre quienes 60 pacientes (22,7 %) exhibieron valores patológicos.
    • En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes tratados con dosis de radiación de 15 a 25 Gy dirigidas a la glándula tiroidea tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea tuvieron un CRI de 3,769 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal (ICE) tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  2. El Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) investigó la prevalencia del hipotiroidismo autonotificado evaluado mediante cuestionarios seriales en 12 015 sobrevivientes. Se observó un total de 1193 casos de hipotiroidismo, 777 (65 %) de los cuales ocurrieron 5 o más años después del diagnóstico de cáncer.[10]
    • La prevalencia a los 5 años del diagnóstico de cáncer y la incidencia a lo largo de 30 años después del diagnóstico de cáncer fue más alta en los sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (32,3 %) y cánceres del SNC (17,7 %).
    • La incidencia guardó una relación significativa con la dosis de radiación dirigida a la tiroides y la hipófisis. Los efectos combinados de las dosis dirigidas a la tiroides, el hipotálamo y la hipófisis son menos que aditivas cuando las dosis hipofisarias son mayores de 16 Gy.
    • Los riesgos de la radiación fueron más elevados en los varones que en las mujeres y guardaron relación inversa con la edad en el momento de la exposición y el tiempo transcurrido desde la exposición, pero permanecieron elevados más de 25 años después de la exposición.
    • Ciertos tipos de quimioterapia se relacionaron en forma significativa con el riesgo: bleomicina (cociente de tasas, 3,4) y los fármacos alquilantes CCNU (cociente de tasas, 3,0) y ciclofosfamida (cociente de tasas, 1,3). El riesgo de quimioterapia más importante ocurrió entre sobrevivientes de cáncer del SNC. Se observó una respuesta significativa a la dosis para CCNU (P < 0,01).
  3. En una cohorte de niños sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratados entre 1970 y 1986, se evaluó a los sobrevivientes respecto a la enfermedad tiroidea mediante un cuestionario autonotificado en el CCSS.[11]
    • Entre 1791 sobrevivientes que recibieron seguimiento durante una mediana de 14 años, 34 % notificó que había sido diagnosticado con al menos una anomalía tiroidea.
    • Para el hipotiroidismo, hubo una respuesta bien definida según la dosis (consultar la Figura 11) y el riesgo a 20 años fue de:
      • 20 % para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
      • 30 % para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
      • 50 % para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
    • En comparación con un grupo de control de hermanos, el riesgo relativo (RR) de hipotiroidismo fue de 17,1.
    • El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo de hipotiroidismo y el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico.
    • Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo.
    Ampliar
    Figura 11. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos de Childhood Cancer Survivor Study. Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, september 1, 2000. Derechos de autor 2000, The Endocrine Society
  4. En un estudio de seguimiento del CCSS, se compararon los datos autonotificados de 14 290 sobrevivientes con los datos de 4031 hermanos del grupo de control.[2]
    • El RR fue de 3,8 para el hipotiroidismo y siguió siendo significativamente más alto en los sobrevivientes en comparación con los controles, incluso sin administración de radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.
    • Estos resultados indican la necesidad de poner en práctica estrategias de supervisión individualizadas y continuas a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer infantil.
  5. Las mejoras continuas en la precisión de la radioterapia son prometedoras para disminuir la dosis de radioterapia recibida por la tiroides en un subconjunto de pacientes, como se demuestra en un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumor de encéfalo tratados con radioterapia de protones.[12]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 4,4 años, la incidencia acumulada de hipotiroidismo primario fue de 3 % después de la ICE y de 1,6 % en general, lo cual es mucho más baja que en informes previos de 56 a 65 % de incidencia después de la ICE con fotones.[12]

Hipertiroidismo

Si bien el hipertiroidismo es menos común que el hipotiroidismo, los sobrevivientes de cáncer infantil también se enfrentan a un riesgo mayor de hipertiroidismo.[2,11,13,14]

Evidencia (prevalencia y factores de riesgo de hipertiroidismo):

  1. Los investigadores del CCSS evaluaron la prevalencia de la enfermedad tiroidea en 1791 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil tratados entre 1970 y 1986, a los que se les realizó seguimiento durante una mediana de 14 años.[11]
    • Entre los sobrevivientes, 5 % notificó hipertiroidismo, lo cual fue 8 veces superior a la incidencia notificada por los controles.
    • La dosis tiroidea de 35 Gy o más fue el único factor de riesgo identificado para el hipertiroidismo.
  2. En otro estudio del CCSS se evaluó el riesgo de hipertiroidismo en relación con la dosis de radiación terapéutica accidental en la glándula tiroidea y la hipófisis.[13]
    • El hipertiroidismo fue autonotificado por 179 sobrevivientes, con 148 casos diagnosticados 5 o más años después del diagnóstico de cáncer.
    • La proporción acumulada de sobrevivientes con hipertiroidismo a los 30 años después del diagnóstico de cáncer fue de 2,5 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–2,9 %).
    • La radiación tiroidea incrementó el riesgo de hipertiroidismo con evidencia científica de una relación lineal entre la dosis de radiación tiroidea y la respuesta, para un intervalo de la dosis de 0 a 63 Gy.
    • La dosis de radiación dirigida a la hipófisis y la quimioterapia no guardaron una relación significativa con el hipertiroidismo.
    • El riesgo de hipertiroidismo asociado con la radiación siguió elevado durante más de 25 años después de la exposición.

Nódulos tiroideos

La manifestación clínica de una neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos, a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes.

Factores de riesgo

Los siguientes factores se vinculan con un aumento del riesgo de nódulos tiroideos:

  1. Dosis de radiación, tiempo transcurrido desde el diagnóstico, sexo femenino.
    • Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[2,11,15-18]
    • En un estudio de sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo significativos para la presentación de nódulos tiroideos.[11]
    • En una cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a 2 años, tratados antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento del cáncer infantil y se estabilizó en dosis que excedieron los 10 Gy.[16]
    • Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides en relación con el intervalo de dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer de tiroides aumentó con dosis de radiación de 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[18]
  2. Edad en el momento de la radioterapia.
    • En la misma cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a 2 años, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto cuando la radioterapia se administró antes de los 5 años de edad; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[16]
    • Una edad menor durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[15-18]
  3. Exposición al 131I-MIBG.
    • Durante la niñez y la adolescencia hay un mayor riesgo de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-MIBG.
    • Los niños tratados con 131l-MIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo del funcionamiento tiroideo sino, también, por la presentación de nódulos o cáncer de tiroides.[19]
  4. Quimioterapia.
    • Asimismo, se observó un aumento de riesgo de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides en asociación con la quimioterapia, de manera independiente de la exposición a la radiación.[2,15,16]
      • En un estudio combinado de dos cohortes de 16 757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes con cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en personas que no se habían expuesto a radioterapia.[20]
      • En el CCSS, el cociente de tasas de presentar cáncer de tiroides fue de 2,5 (P <0,01) en los sobrevivientes que no recibieron radiación dirigida a la tiroides en comparación con los hermanos del grupo de control.[2]
      • La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil a partir de los factores de riesgo demográficos y del tratamiento son áreas de investigación activa.[21]

Exámenes de detección del cáncer de tiroides

  • En varias investigaciones se demostró la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para detectar nódulos tiroideos o cánceres de tiroides, y para distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[22-24]
  • Sin embargo, los exámenes de detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúan siendo polémicos por la carencia de datos que indiquen un beneficio de supervivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas.
  • Debido a que estas lesiones tienden a crecer en forma lenta, muy pocas veces son mortales y su manifestación clínica tal vez se produzca muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[25]
  • Los grupos de expertos se abstienen de promover o disuadir el uso de la ecografía como instrumento de detección del cáncer de tiroides y esto continúa siendo un área de investigación activa.[26]
  • Después de una evaluación sistemática de la evidencia científica, el International Guideline Harmonization Group concluyó que el inicio de la vigilancia y la modalidad de vigilancia (palpación de la tiroides vs. ecografía) se deben determinar mediante una toma de decisiones compartida entre el profesional médico y el sobreviviente, al cabo de una consideración minuciosa de los beneficios y los perjuicios. Sus recomendaciones van acompañadas de una ayuda para facilitar las conversaciones sobre este tema.[27]

(Para obtener más información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes).

Disfunción tiroidea posterior a un trasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la niñez tienen un aumento del riesgo de disfunción tiroidea.[28]

  • En un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el riesgo de disfunción tiroidea después de un TCMH fue mucho menor (15–16 %) luego de una irradiación corporal total (ICT) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ICT (46–48 %).[28]
  • El aumento del riesgo de disfunción tiroidea no difirió entre los niños que recibieron un régimen con ICT o un régimen a base de busulfano (P = 0,48).[28]
  • No se han estudiado otras terapias de dosis altas.

La deficiencia de TSH (hipotiroidismo de origen central) se describe con los efectos tardíos que afectan la hipófisis.

En el Cuadro 7 se resumen los efectos tardíos en la tiroides y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroidesa
Tratamiento predisponente Efectos endocrinos o metabólicos Exámenes médicos de detección
131I-MIBG = yodo I 131-metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea; tiroidectomía Hipotiroidismo primario Concentración de TSH
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea Hipertiroidismo Concentración de T4 libre
Concentración de TSH
Radioterapia con exposición de la glándula tiroidea, incluye 131I-MIBG Nódulos tiroideos Examen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

Sistema hipotalamohipofisario

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo.

  • Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria.
  • En esencia, todo el sistema hipotalamohipofisario está en riesgo.[29-31]

Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil suele estar limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación, la evidencia que vincula este desenlace a la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral es convincente porque las personas afectadas, por lo general, presentan anomalías metabólicas y de desarrollo temprano durante el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

La diabetes insípida de origen central puede anunciar el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[32-34]

  • La diabetes insípida a veces se manifiesta como una deficiencia aislada de la hipófisis en el momento de la presentación de tumores selares o supraselares, si bien con la progresión del tumor quizás se presenten otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
  • La diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a los efectos del tumor en el sistema hipotalamohipofisario-adrenal (HHA) o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.
  • No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.[3]

Deficiencia hormonal de la adenohipófisis

Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.[31]

Evidencia (prevalencia de deficiencia hormonal de la adenohipófisis):

  1. En un estudio de una sola institución, se controló a 1713 adultos sobrevivientes de cáncer y tumores de encéfalo infantiles (mediana de edad, 32 años) durante una mediana de seguimiento de 25 años.[30]
    • La prevalencia de los trastornos del sistema hipotalamohipofisario fue de 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
  2. En un estudio se hizo una evaluación sistemática a 3141 sobrevivientes de cáncer infantil para detectar trastornos hipotalamohipofisarios durante una mediana de seguimiento de 24,1 años.[35]
    1. En los pacientes que recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria (n = 1089), se observó lo siguiente:
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona del crecimiento fue de 40,2 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de TSH fue de 11,1 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona luteinizante (LH) u hormona folículo estimulante (FSH) fue de 10,6 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) fue de 3,2 %.
      • La prevalencia estimada de pubertad precoz de origen central fue de 0,9 %.
    2. En los pacientes que no recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria, la prevalencia estimada para la deficiencia de hormona del crecimiento fue de 6,2 %, y la prevalencia fue inferior a 1 % para los otros trastornos hipotalamohipofisarios.
    3. Los factores clínicos relacionados de forma independiente con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Radioterapia hipotalamohipofisaria (incluso con dosis relativamente bajas, a excepción de la deficiencia de ACTH que no se observó hasta >30 Gy).
      • Alquilantes (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Quimioterapia intratecal (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Hidrocefalia con colocación de una derivación (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Convulsiones (deficiencia de TSH, deficiencia de ACTH).
      • Accidente cerebrovascular (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH, deficiencia de LH/FSH, deficiencia de ACTH).
    4. Los desenlaces adversos relacionados con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Estatura baja (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).
      • Carencia mineral ósea grave (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Obesidad (deficiencia de LH/FSH).
      • Debilidad (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud física (deficiencia de TSH).
      • Disfunción sexual (deficiencia de LH/FSH).
      • Deterioro de la memoria y la velocidad de procesamiento (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).

Las seis hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos
Hormona hipofisaria Factor hipotalámico Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona del crecimiento (GH) Hormona liberadora de GH +
Somatostatina
Prolactina Dopamina
Hormona luteinizante (LH) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona foliculoestimulante (FSH) Hormona liberadora de gonadotropina +
Hormona estimulante de la tiroides (TSH) Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides +
Somatostatina
Hormona adrenocorticotropa (ACTH) Hormona liberadora de corticotropina +
Vasopresina +

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona del crecimiento es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil.

  • El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.
  • La deficiencia de la hormona del crecimiento puede ser ocasionada por dosis relativamente bajas de radiación craneal.[36]
  • Es posible que la deficiencia de la hormona del crecimiento se presente después de la administración de 18 Gy a 24 Gy tal como se usa para el tratamiento de la LLA y el linfoma; cuanto más alta la dosis de radiación, más rápido se presentará la deficiencia de la hormona del crecimiento después del tratamiento.[37]
  • Entre 60 y 80 % de los pacientes de tumores de encéfalo infantiles irradiados que recibieron dosis superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona del crecimiento sérica frente a una prueba de estimulación, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento.[38,39]

Evidencia (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles):

  1. En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona del crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[40]
  2. En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona del crecimiento como una función exponencial del tiempo posterior a la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[39]
    • Se predijo que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona del crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo posterior a la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy.
    • Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50 % de deficiencia de hormona del crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 12).

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Figura 12. Valor máximo de hormona de crecimiento (GH en la figura) según la dosis media dirigida al hipotálamo y el tiempo (meses) transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, valor máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}. Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volume 29, issue 36, páginas 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados

Evidencia (riesgo de deficiencia del crecimiento en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA que recibieron dosis de radioterapia craneal de 24 Gy, 18 Gy o que no recibieron este tipo de radioterapia.[41]
    • El cambio en la estatura, en comparación con la estatura normal de la población expresada como puntuación de desviación estándar (PDE), fue significativo en los 3 grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
  2. Los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de estatura baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[42] En un estudio transversal, se determinó la estatura alcanzada en la edad adulta de 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la estatura adulta y un riesgo mayor de estatura baja en la edad adulta (PDE de la estatura < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • El riesgo de estatura baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto en comparación con los hermanos (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
    • Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de estatura baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral (porque afecta los cuerpos vertebrales) y el sexo femenino.
  3. El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos para la LLA fue estadísticamente significativo a -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[43]
  4. En un estudio longitudinal con 372 sobrevivientes de LLA tratados en una sola institución en el contexto de un ensayo de solo quimioterapia, se observaron los siguientes resultados:[44]
    • Las puntuaciones z de estatura disminuyeron durante el tratamiento y mejoraron después de la terapia.
    • Una edad más baja en el momento del diagnóstico (2 a <10 años), el estado de LLA de riesgo bajo, el recuento de glóbulos blancos menor de 50 × 109/L en el momento del diagnóstico, o el estado negativo para el SNC se relacionaron con mejorías significativas en las puntuaciones z para la estatura durante el periodo sin tratamiento en comparación con los pacientes de más edad en el momento del diagnóstico (edad ≥10 años), que tenían estado de LLA de riesgo estándar o de riesgo alto, un recuento de glóbulos blancos de 50 × 109/L o más alto, o un estado positivo para el SNC.
    • La pérdida de estatura potencial en los pacientes de más edad se atribuyó a la atenuación del periodo de crecimiento rápido durante el tratamiento, sin recuperación después de este, y a la intensidad de la quimioterapia en pacientes con características de riesgo estándar o riesgo alto.
  5. En un estudio francés del CCSS se evaluaron los factores de riesgo de estatura baja en el adulto y la deficiencia de la hormona del crecimiento en 2965 sobrevivientes de cáncer infantil utilizando los datos clínicos y de tratamiento disponibles en las historias clínicas. Se excluyeron los pacientes que recibieron hormonas del crecimiento (6,4 %).[45]
    • Los factores de riesgo independiente para la estatura baja fueron: ser joven en el momento del tratamiento del cáncer (RR, 0,9 por cada año de edad), presentar una estatura baja en el momento del diagnóstico (≤2 PDE: RR, 6,7), y haber recibido radioterapia dirigida a la hipófisis (5–20 Gy: RR, 4,2; 20–40 Gy: RR, 10,2; ≥ 40 Gy: RR, 19,5), busulfano (RR, 4,5), o más de 300 mg/m2 de lomustina (300–600 mg/m2: ; RR, 4,2 y ≥600 mg/m2: RR, 9,1).
    • Los niños que se trataron con una radiación de 15 Gy o más dirigidas a un volumen de 90 % o mayor de 7 vértebras y que no recibieron irradiación en la hipófisis tuvieron un aumento del riesgo de estatura baja (RR, 4,6). Este riesgo aumentó 1,3 a 2,4 veces si además recibieron radiación dirigida a la hipófisis.
  6. En una investigación del St. Jude se evaluaron los desenlaces de estatura a largo plazo (mediana de seguimiento, 10,2 años) entre 212 pacientes pediátricos con tumores embrionarios del sistema nervioso central que se trataron con ICE de 23,4 Gy (n = 147), 36 Gy o más (n = 65).[46]
    • En comparación con los estándares de los Estados Unidos, la media de las puntuaciones z de estatura final a los 18 años fue de -1,3 para las sobrevivientes mujeres y de -1,5 para los sobrevivientes hombres.
    • Los factores relacionados con el riesgo de deficiencia de estatura fueron la edad más joven en el momento de la ICE, una dosis más alta de ICE y el sexo femenino.
    • Los factores relacionados con tasas mayores de crecimiento antes de los 15 años fueron la edad avanzada en el momento de la ICE, el sexo masculino, las dosis de ICE menores a 36 Gy, la terapia de reemplazo para la hormona del crecimiento y para la insuficiencia suprarrenal central, y la raza blanca.
Crecimiento después de un trasplante de células madre hematopoyéticas
  • Los niños sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ICT tienen un riesgo significativo de deficiencia de la hormona del crecimiento y de efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético.[47-49]
  • El riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[47-49]
  • El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de la leucemia en el SNC.[50]
  • En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[49,51] pero no en otros.[52]

Evidencia (deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):

  1. En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[53,54]
    • Disminución general en el valor de PDE de la estatura final en comparación con la estatura en el momento del trasplante y la estatura genética. Se calcula que la media de pérdida de estatura es de casi 1 PDE de la estatura (6 cm) en comparación con la media de estatura en el momento del TCMH y la media de la estatura genética.
    • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la estatura final.
    • Se encontró que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron factores importantes para la pérdida de estatura a largo plazo.
    • La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una estatura adulta en el intervalo normal de la población general.
  2. Se notificó deficiencia de la hormona del crecimiento después de dosis más bajas de fracción única de 10 Gy y dosis fraccionadas de 12 a 18 Gy de ICT.[55]
Terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento
  • La terapia de remplazo de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de estatura óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética.[31] El diagnóstico requiere pruebas dinámicas especializadas.[31,56]
  • El tratamiento con la hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[57]
  • Las preocupaciones concernientes a la inocuidad de la rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento con estimulación del crecimiento tumoral en una población en riesgo alto de segundas neoplasias.[58] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces se ven limitados por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Evidencia (riesgo de neoplasia subsiguiente después de terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento):

  1. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[59]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento.
    • Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[59]
    • Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[60]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron hormona del crecimiento, aquellos que lo recibieron tuvieron un exceso doble del riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[59]
  2. En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[61]
  3. En un estudio del CCSS, se notificó específicamente el riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC después de un período más largo de seguimiento.[62]
    • El cociente de tasas de incidencia ajustado de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento, lo cual indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes entre sobrevivientes de cáncer infantil tratados con hormona del crecimiento se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de episodios.[31,40,57-59,63,64]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante

  • La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal.
  • Las dosis superiores a 18 Gy a veces producen pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona foliculoestimulante (FSH).[65]
Pubertad precoz de origen central
Diagnóstico de pubertad precoz de origen central
  • La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del sistema hipotalamohipofisario-gonadal.
  • La evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal.[66]
  • La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[66]
Prevalencia y factores de riesgo
  • La pubertad precoz de origen central es una de las disfunciones hipotalamohipofisarias más comunes con prevalencia variable entre estudios según la composición de las cohortes de estudio y el método de comprobación.[3,67,68]
  • Los niños con tumores que crecen cerca del sistema hipotalamohipofisario (incluso los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1) o los tratados con radiación craneal son más vulnerables.[3]
    • En un estudio de 178 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles (mediana de seguimiento de 6,6, años), hubo pubertad precoz en 12,2 % de los sobrevivientes con una incidencia acumulada a 5 años de 4,0 %.[3]
    • Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[67,69,70]
  • La hidrocefalia también aumenta el riesgo de pubertad precoz de origen central.[71]
Tratamiento y desenlaces relacionados con la pubertad precoz de origen central
  • Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz a veces conduce al cierre rápido del cartílago de crecimiento esquelético y a una estatura baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[66,67]
  • El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención.[66]
  • El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se determina mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[72]
  • Para lograr retrasar el avance de la pubertad se usan diversas preparaciones de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento; en especial, cuando al mismo tiempo se tratan otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[31,73]
Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante
Prevalencia, factores de riesgo y tratamiento
  • La deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona folículo estimulante (FSH) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar con retraso puberal, interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico.
  • El riesgo de deficiencia de LH o FSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; la deficiencia de LH o FSH después de la exposición a dosis bajas puede ocurrir en momentos posteriores.[4]
  • Con la administración de dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy) se observan deficiencias de LH o FSH, con una incidencia acumulada de 10 a 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[4,71]
  • El tratamiento de estas deficiencias se hace con reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.[31]

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y estar subvalorada.

Cuadro clínico inicial y diagnóstico
  • Los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) a veces son graduales y pasan desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo.
  • Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío.
  • Las personas con deficiencia de TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4 libre y de TSH o concentraciones inadecuadamente normales.
  • El hipotiroidismo primario mixto y de origen central también surge a raíz de lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación a ambas estructuras), con lo cual se eleva un poco la concentración de la TSH a pesar de la contribución de las alteraciones hipotalamohipofisarias al hipotiroidismo en las personas afectadas.
  • El diagnóstico de la deficiencia de la TSH podría ser difícil y los profesionales médicos no deben dudar en revaluar a los sobrevivientes con síntomas de hipotiroidismo y concentraciones normales de T4 libre.[31,74]
Prevalencia y factores de riesgo
  • El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis iguales o mayores a 30 Gy; la deficiencia de TSH después de la exposición a dosis bajas de radiación se puede presentar en momentos posteriores.[4]
  • La incidencia acumulada de la deficiencia de TSH fue de 23 % (±8 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con ICE adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor a 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la TSH (44 ± 19 % para una dosis ≥42 Gy y 11 ± 8 % para una dosis <42 Gy).[75]
  • Entre los sobrevivientes de meduloblastomas tratados con fotones (mediana de seguimiento de 9,6 años) o protones (mediana de seguimiento de 3,8 años), se presentó hipotiroidismo primario en 12 de 54 pacientes (22 %) después de la radioterapia con fotones y en 3 de 41 pacientes (7 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,1; P = 0,27). Se presentó hipotiroidismo de origen central (deficiencia de TSH) en 13 de 54 pacientes (24 %) después de la radioterapia con fotones y en 4 de 41 pacientes (10 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,16; P = 18).[76]
  • En un estudio más numeroso con 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 4 años de hipotiroidismo fue de 20,1 %, con 90 % de deficiencia de la TSH de origen central.[12]
Tratamiento de la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides
  • La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH.
  • La dosis de levotiroxina solo se debe ajustar según las concentraciones plasmáticas de T4 libre; y se anticipa que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento debido al origen central de este tipo de deficiencia.
  • El hipotiroidismo de origen central no se debe tratar antes de evaluar el funcionamiento de otras deficiencias hipotalámicas o hipofisarias porque podría precipitar una insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con deficiencia de ACTH.

Deficiencia de hormona adrenocorticotrópica

Prevalencia y factores de riesgo
  • La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es menos frecuente que otras alteraciones neuroendocrinas, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (independientemente de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[31,75,77,78]
  • La deficiencia de la ACTH se presenta casi con exclusividad en sobrevivientes que antes estuvieron expuestos a dosis hipotalámicas hipofisarias de 30 Gy o mayores.
    • La incidencia acumulada de la deficiencia de la ACTH fue 38 % (±6 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con irradiación craneoespinal adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radioterapia administrada al hipotálamo (mediana, 42,2 Gy para deficiencia no relacionada con la ACTH vs. 41,3 Gy para deficiencia de la ACTH) no afectó el estado de la ACTH.[75]
    • En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 5 años de deficiencia de la ACTH fue de 8 %, y se presentó casi en forma exclusiva después de dosis ≥40 Gy deEBR dirigidas al hipotálamo y la hipófisis.[12]
  • Si bien es poco frecuente, a veces se presenta una deficiencia de la ACTH en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy y se notificó en menos de 3 % de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.[78]
Diagnóstico y abordaje
  • Se deberá sospechar la deficiencia de la ACTH cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol matutino son bajas (como examen de detección, una concentración de cortisol medida las 8 a.m. de 10 µg/dl o superior se considera compatible con la suficiencia de la ACTH, mientras que una concentración de 5 µg/dl o inferior hace sospechar la insuficiencia).
  • Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la ACTH con dosis bajas.[77]
  • Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al sistema hipotalamohipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.
  • Los pacientes con una deficiencia parcial de la ACTH tal vez solo tengan síntomas leves a menos de que padezcan de otra enfermedad.
  • Es posible que una enfermedad altere la homeostasis habitual de estos pacientes y conlleve una evolución más grave, prolongada o complicada de lo esperado Cualquier tipo de deficiencia de la ACTH, completa, incompleta o inadvertida, pone en peligro la vida del paciente cuando coincide con otra enfermedad.
  • El tratamiento de la deficiencia de la ACTH es el reemplazo con hidrocortisona, que incluye dosis para situaciones de estrés por enfermedad con el fin de preparar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.[31]

Hiperprolactinemia

  • Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del infundíbulo hipofisario.
  • El hipotiroidismo primario quizás conduzca a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).
  • En estos pacientes, la respuesta de la prolactina a la TRH suele ser exagerada.[36,79]
  • La hiperprolactinemia en ocasiones genera retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. La hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática, y con frecuencia se relaciona con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario).
  • No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.

En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos en la hipófisis y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa
Tratamiento predisponente Efectos endocrinos o metabólicos Exámenes médicos de detección
FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; IMC = índice de masa corporal; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Deficiencia de la hormona del crecimiento Evaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo, la hipófisis o las vías ópticas; hidrocefalia. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Pubertad precoz Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Deficiencia de gonadotropina Antecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
Hallazgos del examen: estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Insuficiencia suprarrenal de origen central Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión sin causa aparente
Consulta endocrinológica para quienes recibieron una dosis de radiación ≥30 Gy
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Hiperprolactinemia Antecedentes o hallazgos del examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Sobrepeso u obesidad Talla, peso e IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa) Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario. Hipotiroidismo de origen central TSHc Concentración de tiroxina libre (T4 libre)

Testículo y ovario

La función hormonal de los testículos y los ovarios se analizan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un aumento de riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer infantil. La evidencia para este desenlace se ha obtenido por la notificación de afecciones clínicamente manifiestas en los sobrevivientes, por la evaluación retrospectiva de datos de historias clínicas y registros hospitalarios, así como de evaluaciones clínicas sistemáticas de cohortes bien caracterizadas desde el punto de vista clínico. Los estudios tienen limitaciones debido al sesgo de selección de la cohorte y de participación, la heterogeneidad en el enfoque de tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación. A pesar de estas limitaciones, existe evidencia concluyente que indica que el síndrome metabólico se relaciona estrechamente con episodios cardiovasculares y mortalidad.

Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero por lo general incluyen una combinación de obesidad de origen central (abdominal) con por lo menos dos de las siguientes características:[80]

  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados y reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [HDL]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina y diabetes mellitus de tipo 2).

Evidencia (prevalencia y factores de riesgo del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En un estudio, se controló a 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años) durante una mediana de seguimiento de 26,1 años.[81]
    • La prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6 %, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95 %, 1,22–1,69).
    • Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal.
    • Los componentes del síndrome metabólico, con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles, incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de HDL.
  2. Un grupo de investigadores franceses evaluó la prevalencia general y específica por edad, así como los factores de riesgo del síndrome metabólico y sus componentes en 650 adultos sobrevivientes de leucemia infantil tratados sin TCMH.[82]
    • La prevalencia general de la afección fue de 6,9 %, según la siguiente prevalencia acumulada específica por edad:
      • 20 años—1,3 %.
      • 25 años—6,1 %.
      • 30 años—10,8 %.
      • 35 años—22,4 %.
    • La prevalencia de componentes individuales del síndrome metabólico fue la siguiente:
      • Aumento de glucemia en ayunas—5,8 %.
      • Aumento de triglicéridos—11,7 %.
      • Aumento de la circunferencia abdominal—16,7 %.
      • Disminución del colesterol HDL—26,8 %.
      • Aumento de la presión arterial—36,7 %.
    • Los factores clínicos que predijeron significativamente el riesgo de síndrome metabólico incluyeron el sexo masculino (OR, 2,64; IC 95 %, 1,32–5,29), la edad en la última evaluación (OR, 1,10, IC 95 %, 1,04–1,17) y el índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico (OR, 1,15; IC 95 %, 1,01–1,32); pero no la dosis acumulada de esteroides. Los pacientes irradiados y los no irradiados exhibieron patrones distintos de anomalías metabólicas, con obesidad abdominal más frecuente en los pacientes irradiados e hipertensión más frecuente en los pacientes no irradiados.
  3. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles.[83]
    • En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y porcentaje de grasa total más altos según las mediciones por absorciometría de rayos X de energía dual.

Repercusión del estilo de vida sobre los factores de riesgo modificables

  • La contribución de los factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico al riesgo de episodios cardíacos graves indica que los sobrevivientes son aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[84]
  • En varios estudios se sustentaron los posibles beneficios de las modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.[85-87]

Evidencia (modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. Los sobrevivientes que participaron en el St. Jude Lifetime Cohort Study y que cumplieron con un estilo de vida saludable para el corazón presentaron un riesgo más bajo de síndrome metabólico.[85]
    • Las mujeres (RR, 2,4; IC 95 %, 1,7–3,3) y los varones (RR, 2,2; IC 95 %, 1,6–3,0) de la cohorte que no siguieron las recomendaciones alimentarias y las pautas de actividad física presentaron un exceso de riesgo de más del doble de presentar características clínicas de síndrome metabólico.
  2. En una investigación del CCSS se evaluó el efecto del ejercicio en el riesgo de enfermedad cardiovascular entre sobrevivientes de linfoma de Hodgkin.[86]
    • El ejercicio vigoroso se relacionó con un riesgo más bajo de episodios cardiovasculares en forma dependiente de la dosis, sin importar el perfil de riesgo cardiovascular y el tratamiento.
    • Los sobrevivientes que cumplieron con las directrices nacionales de ejercicio de intensidad vigorosa, presentaron una reducción de 51 % en el riesgo de presentar cualquier episodio cardiovascular en comparación con aquellos que no siguieron las directrices.
  3. En otra investigación del CCSS se evaluó la relación entre el ejercicio y la mortalidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[87]
    • Después de ajustar por las afecciones crónicas y las exposiciones de tratamiento, la mortalidad por todas las causas tuvo una relación inversa con los cuartiles del ejercicio notificado por los supervivientes (0, 3–6, 9–12, y 15–21 horas de equivalentes metabólicos de una tarea [MET]/semana).
    • Los sobrevivientes que cumplieron con los niveles recomendados de ejercicio vigoroso (≥9 horas de MET/semana) durante la adultez temprana y los que aumentaron el ejercicio durante 8 años, presentaron un riesgo de mortalidad más bajo.

Metabolismo anómalo de la glucosa

La radioterapia abdominal y la ICT se reconocen cada vez más como factores de riesgo independientes de diabetes mellitus para los sobrevivientes de cáncer infantil.[2,88-92]

Evidencia (factores de riesgo de diabetes mellitus en sobrevivientes de cáncer infantil):

  1. En un estudio de cohortes de un solo centro con 532 adultos (mediana de seguimiento, 17,9 años) sobrevivientes a largo plazo (mediana de edad, 25,6 años), se observó lo siguiente:[90]
    • El tratamiento, pero no la variación genética, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico.
    • Este síndrome fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3 %, P = 0,002) y abdominal (23,4 %, P = 0,009) que en los sobrevivientes que no la recibieron (10,0 %).
  2. En un estudio transversal, se evaluaron los factores de riesgo cardiovascular y la resistencia a la insulina en una cohorte heterogénea, desde el punto de vista clínico, de 319 sobrevivientes de cáncer infantil durante 5 años o más desde el diagnóstico y 208 hermanos de control.[93]
    • La resistencia a la insulina fue significativamente más alta en los sobrevivientes tratados con cisplatino y radiación craneal (92 % de tumores de encéfalo) y en aquellos que recibieron corticoesteroides, pero no cisplatino (la mayoría de sobrevivientes de leucemia), en comparación con los hermanos.
    • La resistencia a la insulina no difirió entre los sobrevivientes tratados con cirugía sola y los hermanos.
    • Entre los sobrevivientes, el análisis de los fármacos quimioterapéuticos individuales no permitió encontrar relaciones con factores de riesgo cardiovascular o resistencia a la insulina.
    • Sin embargo, en comparación con sus hermanos, casi todos estos fármacos quimioterapéuticos (incluso cuando se analizan de manera individual) se relacionan con un perfil de riesgo cardiovascular alto, caracterizado por una masa corporal total magra más baja, un porcentaje alto de masa grasa y resistencia a la insulina.
  3. En una cohorte europea multicéntrica de 2520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 28 años), se establecieron vínculos significativos entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[91]
  4. En un informe del CCSS se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos del grupo de control seleccionados al azar, y se introdujeron ajustes por edad, el IMC y varios factores demográficos.[94]
    • El riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,03–2,05; P < 0,001).
    • Se encontraron relaciones significativas entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, radioterapia abdominal o ICT.
    • Los sobrevivientes fueron mucho más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.

En el Cuadro 10 se resumen los efectos tardíos del síndrome metabólico y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólicoa
Tratamiento predisponente Posibles efectos tardíos Exámenes médicos de detección
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Irradiación abdominal; irradiación corporal total. Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa) Talla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Composición corporal: peso insuficiente, sobrepeso y obesidad

  • Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una composición corporal anormal, que incluye peso insuficiente (IMC, <18,5), sobrepeso (IMC, >25,0 a IMC, <30,0) u obesidad (IMC, ≥30,0).
  • El IMC en el momento del diagnóstico se identificó como un factor importante para pronosticar peso insuficiente o sobrepeso durante el seguimiento, lo cual es indicativo de que los factores genéticos o del entorno contribuyen a la aparición o la persistencia de una composición corporal anormal.[95,96]

Peso insuficiente

  • Los investigadores del CCSS identificaron factores de riesgo relacionados con el tratamiento para el peso insuficiente; entre ellos la ICT (mujeres) o la irradiación abdominal (varones), el uso de alquilantes o antraciclinas.[96]
  • En una cohorte holandesa de 893 sobrevivientes de cáncer infantil vigilados durante una mediana de casi 15 años, se relacionó el peso insuficiente con una prevalencia alta de estados de salud adversos moderados o graves, y con informes de una afección grave.[95]

Sobrepeso u obesidad

  • Hasta la fecha, los pacientes de cáncer con un aumento de la incidencia de sobrepeso y obesidad son sobre todo sobrevivientes de LLA [95,97-101] y de tumores del SNC [29,102] tratados con radioterapia craneal.[96,103]
  • La presentación de sobrepeso u obesidad después de recibir radioterapia craneal es multifactorial e incluye los siguientes aspectos:[99,104,105]
    • Deficiencia de la hormona del crecimiento.
    • Sensibilidad a la leptina.
    • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.

Evidencia (factores de riesgo de sobrepeso y obesidad):

  1. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores de riesgo independientes para la obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil, entre ellos tratamiento, estilo de vida y consumo de medicamentos:[106]
    • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años de edad (RR, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,24).
    • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95 %, 1,06–1,33).
    • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95 %, 1,05–1,3; P = 0,01).
    • Consumo de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95 %, 1,08–1,54).
    • Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95 %, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95 %, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[106]

Alteraciones de la composición corporal posteriores a la leucemia linfoblástica aguda infantil

  1. Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con obesidad; en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[97,99,107]
    • Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen 4 veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres no tratadas por cáncer.[97]
    • Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerable mayor de aumento del IMC durante la juventud en comparación con las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o aquellas de la población general.[99]
    • Estas mujeres también tienen una adiposidad visceral significativamente mayor y en consecuencia, resistencia a la insulina.[108,109]
  2. Las alteraciones de la composición corporal se ven atenuadas en los varones.
    • No obstante, en un estudio de varones sobrevivientes a largo plazo de LLA (media de edad, 29 años), se observó una adiposidad corporal significativamente más alta que en los controles emparejados por edad, a pesar de tener peso e IMC normales.[110]
    • Los posibles indicadores de aumento de adiposidad son las concentraciones altas de leptina y concentraciones bajas de la globulina fijadora de hormonas.[110]
    • Los marcadores endocrinos testiculares séricos (testosterona, FSH o inhibina B) no se relacionaron con adiposidad corporal.[110]
  3. Todos los regímenes terapéuticos para la LLA se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[100,101,111-113]
    • En varios estudios se notificó que los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también exhiben cambios a largo plazo en la composición corporal, con aumentos relativos de grasa corporal [109,114-116] y adiposidad visceral en comparación con masa magra.[108]
    • Estos cambios no se detectan si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.
  4. Es posible que una predisposición genética al exceso de adiposidad se acentúe cuando el niño con LLA recibe irradiación craneal. Los determinantes genéticos del IMC identificados en la población general se investigaron en dos cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil (n = 1458) (CCSS y St. Jude Lifetime Cohort Study).[117]
    • Entre los sobrevivientes de LLA que recibieron radioterapia craneal en la infancia, los investigadores identificaron interacciones estadísticas entre la radioterapia craneal en sobrevivientes con variantes de la línea germinal que se sabe afectan el riesgo genético basal de adiposidad. Esto indica que una predisposición genética a un exceso de adiposidad quizás se acentúe cuando la persona recibe radioterapia craneal para el tratamiento de una LLA infantil.

Evidencia (cambios de la composición corporal en adultos sobrevivientes de LLA infantil):

  1. En un estudio de cohorte con 365 adultos sobrevivientes de LLA (149 tratados con radioterapia craneal y 216 tratados sin este tipo de radioterapia) se compararon la composición corporal, el equilibrio energético y el estado físico con personas emparejadas según la edad, el sexo y la raza.[118]
    • Las mujeres sobrevivientes que no estuvieron expuestas a irradiación craneal tuvieron valores de composición corporal comparables a los de sus pares.
    • Sin embargo, la circunferencia de la cintura, la proporción cintura-estatura, y la masa adiposa total y porcentual fueron más altas en los sobrevivientes varones y las mujeres sobrevivientes expuestas a radiación craneal que entre los miembros del grupo de comparación.
    • Los sobrevivientes de ambos sexos expuestos a radioterapia craneal presentaron IMC y porcentaje de grasa corporal más altos que los sobrevivientes que no estuvieron expuestos a radioterapia craneal.
    • Si bien los sobrevivientes que no recibieron radioterapia craneal presentaron un equilibrio energético similar al de su grupo de comparación, tuvieron mediciones significativamente más altas de estado físico deficiente (deterioro de la flexibilidad, deficiencias sensitivomotoras periféricas, debilidad muscular proximal y tolerancia precaria al ejercicio).
  2. En contraste, en un informe del CCSS en el que se usaron datos autonotificados de estatura y peso, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control,[97] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento promedio de 7,8 años.[99]
  3. Investigadores suizos evaluaron el peso autonotificado en 1936 sobrevivientes adultos de LLA infantil y sobrevivientes de linfoma no Hodgkin y de Hodgkin (mediana de edad, 24 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 17 años) y los compararon con hermanos y la población general.[119]
    • La proporción de sobrevivientes que notificaron sobrepeso (26 %) fue comparable a la de los hermanos (24 %) y la población suiza general (25 %).
    • No se obtuvo evidencia científica de una relación entre la dosis acumulada de glucocorticoides y el sobrepeso.
    • Además, tampoco se obtuvo evidencia que indicara que el uso de radioterapia craneal modificara el efecto de la dosis acumulada de glucocorticoides en el riesgo de sobrepeso.

Los resultados variables en los estudios seguramente guardan relación con el uso del IMC como parámetro para determinar una composición corporal anómala, que no evalúa de manera adecuada la adiposidad visceral que contribuye al riesgo metabólico en esta población.[120]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al tratamiento de tumores del sistema nervioso central

Entre los sobrevivientes de tumores de encéfalo tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, el riesgo más alto de obesidad se observó en las mujeres tratadas a una edad más temprana.[121]

Los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[122-125]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas

  • Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de masa adiposa corporal (porcentaje de grasa) aunque su IMC suele ser normal.[92,126-128]
  • Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó un descenso longitudinal del IMC relacionado con una disminución importante de masa magra.[129]
  • Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ICT y la gravedad de la EICH crónica.[129]

Composición corporal y fragilidad

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de la esperada de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad.[130]

  • El estado de estas personas se denomina prefrágil si tienen 2 de estas 5 características y frágil si tienen 3 o más de estas características.[130]
  • El fenotipo de fragilidad aumenta su prevalencia con el envejecimiento y se relacionó con un exceso de riesgo de mortalidad y afecciones crónicas.[130]
  • En los participantes del CCSS, la prevalencia general de la fragilidad entre los sobrevivientes (6,4 %) fue tres veces más alta que la notificada por los hermanos del grupo de control (2,2 %).[131]
    • La prevalencia más alta de la fragilidad se notificó en sobrevivientes de tumores del SNC (9,5 %) y tumores de hueso (8,1 %).
    • La radiación craneal, la radiación pélvica (≥34 Gy) y la cirugía de pulmón fueron factores de riesgo independientes de fragilidad en la cohorte del CCSS.
  • En los participantes del St. Jude Lifetime Cohort Study (mediana de edad en el momento de ingresar al estudio, 30 años), la prevalencia de fragilidad aumentó de 6,2 a 13,6 % durante los 5 años de seguimiento.[132]
    • Los factores de riesgo de fragilidad en el momento del seguimiento fueron la radioterapia torácica con dosis de 20 Gy o más altas (OR, 1,98), las afecciones cardiacas (OR, 1,58) y neurológicas (OR, 2,58), la falta de entrenamiento de fortalecimiento (OR, 1,74), el estilo de vida sedentario (OR, 1,75), y la fragilidad en el momento de ingresar al estudio (OR, 11,12).
    • El antecedente de fragilidad fue el factor de riesgo más fuerte para la muerte durante el seguimiento (OR, 3,52).
  • El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.

En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos en la composición corporal y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporala
Tratamiento predisponente Posibles efectos tardíos Exámenes médicos de detección
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia craneal Sobrepeso u obesidad Talla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Los efectos tardíos en el sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos a tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Asplenia

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasiva que pone en peligro la vida:[1]

  • Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos de tratamiento anteriores tienen riesgos que perduran.[2,3]
  • Es posible que los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy queden asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radiación afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen influir de manera adversa en el funcionamiento esplénico según las mediciones de las pruebas de glóbulos rojos vacuolados.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia.
  • La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo bajo) después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
  • Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study observaron un aumento significativo del riesgo de mortalidad tardía relacionada con infecciones en sobrevivientes tratados con esplenectomía (riesgo relativo [RR], 7,7; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,1–19,1).[6]
    • La radiación dirigida al bazo también se relacionó con un riesgo, vinculado a la dosis, de mortalidad tardía por infecciones (0,1–9,9 Gy: RR, 2,0, IC 95 %, 0,9-4,5; 10,0–19,9 Gy: RR, 5,5, IC 95 %, 1,9–15,4; >20,0 Gy: RR, 6,0; IC 95 %, 1,8–20,2).
    • La incidencia acumulada baja de mortalidad tardía relacionada con infecciones de 1,5 % 35 años después de la esplenectomía y de 0,6 % después de la radiación dirigida al bazo indican que estas situaciones son poco comunes.

Las personas con asplenia, sin importar el origen del estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, en especial de bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad.

El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños pequeños que en los niños más grandes y quizás el riesgo sea más alto durante los años inmediatamente posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía.

En los niños asplénicos, es posible que la bacteriemia obedezca a los siguientes microorganismos:

  • Streptococcus pneumoniae. El patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia.
  • Otros estreptococos.
  • Haemophilus influenzae de tipo b (Hib).
  • Neisseria meningitidis.
  • Escherichia coli; Staphylococcus aureus.
  • Bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.

Las personas con asplenia funcional o quirúrgica también tienen un aumento de riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Atención posterior al tratamiento

  • Los médicos deben tener en cuenta y fomentar la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, antigripal) y vacunas elaboradas con antígenos purificados (por ejemplo, antineumocócica), componentes bacterianos (por ejemplo, vacuna contra la difteria, el tétanos y la tosferina) o con antígenos recombinados genomanipulados (por ejemplo, antihepatitis B) para todos los sobrevivientes de cáncer y trasplantes, de acuerdo con las dosis y esquemas recomendados.[7-9]
  • Se deben administrar dos dosis primarias de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente con un intervalo de 2 meses a los niños con asplenia, desde los 2 años hasta la adolescencia, y se debe administrar una dosis de refuerzo cada 5 años.[10] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2020 del Red Book).
    • No se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócicas para los niños con asplenia. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Meningococcal Infections del Red Book).
    • No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes, o al mismo tiempo que otras vacunas obligatorias.
  • La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV) se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia.[11,12] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Pneumococal Infections del Red Book).
    • Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, se deberá iniciar la administración de PPSV23 a los 24 meses de edad.
    • Se deberá administrar una segunda dosis 5 años más tarde.
    • Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 y que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.
    • Para las personas asplénicas de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.
  • La vacunación contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de vida, tal como se recomienda para los niños sanos de corta edad y para los niños con asplenia que no se vacunaron antes.[11] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2020 del Red Book).

Se recomienda la profilaxis antimicrobiana diaria contra las infecciones neumocócicas en niños pequeños con asplenia, sin importar su estado de vacunación.

  • Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana diaria se ha demostrado solo en pacientes con anemia de células falciformes, esta experiencia se ha extendido a otros niños de riesgo alto, como los niños asplénicos con antecedentes de neoplasias malignas o talasemia.
  • En general, se deberá considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la vacunación) para todos los niños menores de 5 años con asplenia durante por lo menos 1 año después de la esplenectomía.
  • La edad a la que se suspende la profilaxis antimicrobiana es una decisión empírica.
    • Sobre la base de un estudio multicéntrico de la enfermedad de células falciformes, la penicilina profiláctica se puede suspender a los 5 años de edad en aquellos que reciben atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica.
    • No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas.
    • Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la niñez y la edad adulta; en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.

En el Cuadro 12 se resumen los efectos tardíos en el bazo y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazoa
Tratamiento predisponente Efectos inmunitarios Exámenes médicos de detección e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia con exposición del bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activa Asplenia o hiposplenia; sepsis fulminante después de una esplenectomía Cultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5°C), antibióticos empíricos
Vacunación contra organismos encapsulados (vacunas antineumocócicas, contra Haemophilus influenzae tipo b y meningocócicas)
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Complicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionadas con EICH crónica]) Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, y sepsis
Hallazgos del examen: revisión minuciosa de los ojos, la nariz, los senos nasales y los pulmones

Para obtener más información sobre vacunaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Inmunidad humoral

Aunque el sistema inmunitario se recupera de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia activas, existe evidencia de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan en todos los sobrevivientes. En los sobrevivientes de leucemia infantil, se observaron respuestas anormales a la radiación de la inmunidad innata, la timopoyesis y el daño del DNA.[13]

  • Se observaron defectos en la recuperación inmunitaria caracterizados por la disminución del número de células B al cabo de 2 años en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo estándar e intermedio.[14]
  • Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se ven reducidos en los pacientes de LLA hasta al menos un año después de terminar el tratamiento;[15,16] lo que indica inmunidad humoral anormal [17] y la necesidad de una revacunación en tales niños.
  • Los sobrevivientes de cáncer infantil a veces permanecen susceptibles a infecciones prevenibles mediante vacunas. La intensidad del tratamiento, la edad en el momento del diagnóstico y el tiempo transcurrido desde el tratamiento se relacionan con el riesgo de perder la inmunidad previa.[18,19]

Si bien hay una escasez de datos sobre los beneficios de la administración de vacunas activas en esta población, la revacunación es necesaria para proporcionar anticuerpos protectores.

  • El plan de revacunación recomendado dependerá de las vacunas recibidas antes y de la intensidad del tratamiento.[20,21]
  • En algunos niños que recibieron tratamiento intensivo, tal vez sea aconsejable evaluar los anticuerpos contra los antígenos de vacunación comunes para determinar la necesidad de revacunación. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2020 del Red Book).

El estado inmunitario también se ve comprometido después de un TCMH, en particular cuando se relaciona con la EICH.[22]

  • En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con TCMH alogénico, se observaron respuestas de anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la vacunación contra tétanos (95,7 %), rubéola (92,3 %), poliovirus (97,9 %) y en los receptores de la vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTaP) (100 %).[23]
    • Las respuestas a la tosferina (25,0 %), el sarampión (66,7 %), la parotiditis infecciosa (61,5 %), la hepatitis B (72,9 %) y la difteria (48,6 %) en los receptores de la vacuna contra el tétanos y la difteria (Td) fueron menos favorables.
    • Los factores relacionados con el fracaso de la vacunación incluyen edad mayor en el momento de la vacunación, recuento más bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración más alta de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los receptores; valor negativo antes de la vacunación; antecedentes de EICH aguda o crónica y acondicionamiento con radiación.

Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los CDC y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[24,25]

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluidos los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

El sistema osteomuscular de niños y adolescentes en crecimiento es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:

  • Problemas en los huesos y las articulaciones (crecimiento anormal de los huesos o los músculos).
  • Deformidades y pérdidas funcionales relacionadas con la cirugía para una amputación o para salvar un miembro, contractura articular, osteoporosis o fracturas, y osteonecrosis.
  • Cambios en la composición corporal (obesidad y pérdida de masa muscular magra).

Si bien estos efectos tardíos se describen por separado, es importante tener en cuenta que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular perjudica el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante tal vez produzca después inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. De este modo, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves por defunción o imposibilidad de participar en las pruebas de seguimiento, o que se presentaran muestras excesivas de aquellos con los efectos tardíos osteomusculares más graves dado que estos pacientes estuvieron disponibles al regresar para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que están en tratamiento en la actualidad en vista de los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer en respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.

Crecimiento óseo anormal

El efecto de la radiación en el crecimiento óseo depende de los sitios irradiados, como los siguientes:

Radiación dirigida a la cabeza y el encéfalo

La radiación puede inhibir la maduración y el desarrollo normales de los huesos y los músculos, de una manera que depende de la edad y de la dosis.

  • La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales, en particular, en niños tratados antes de los 5 años o con dosis de radiación de 20 Gy o más, [1-4] o que se trataron con quimioterapia simultánea.[5]
  • Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbitario y el retinoblastoma, son dos de los tipos más comunes de cánceres tratados con estos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se presentan problemas relacionados con la dentadura y los senos paranasales.

La radioterapia craneal daña el sistema hipotalamohipofisario de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, y es posible que produzca deficiencia de la hormona del crecimiento.[6,7] Si no se trata esta deficiencia durante los años de crecimiento, o algunas veces incluso cuando se administra el tratamiento apropiado, la radioterapia craneal conduce a una estatura final mucho más baja. Los pacientes con un tumor en el sistema nervioso central (SNC) [8,9] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [10,11] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal tienen el riesgo más alto. Los pacientes tratados con irradiación corporal total (ICT) de fracción única,[12-14] y aquellos tratados con radiación craneal para tumores sólidos fuera del SNC [15] también tienen riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento. Si además se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o tratamientos anteriores administrados en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se ve afectado por dos mecanismos separados: deficiencia de la hormona del crecimiento y daño directo a la columna vertebral.

Radiación dirigida a la columna vertebral y los huesos largos

También es posible que la radioterapia afecte de forma directa el crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (así como los grupos musculares relacionados con ellos), y que a veces provoque el cierre prematuro de las epífisis, lo que da lugar a las siguientes características:[16-23]

  • Estatura baja.
  • Crecimiento asimétrico (escoliosis o cifosis).
  • Discrepancias en la longitud de las extremidades.

La radioterapia con ortovoltaje, que se usaba de manera frecuente antes de 1970, enviaba dosis altas de radiación a los huesos y era habitual que se relacionara con anomalías subsiguientes del crecimiento óseo.

Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, si un tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral, tal vez sea difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo.

Se evaluaron los efectos en la estatura de la radioterapia dirigida a la columna vertebral en sobrevivientes de tumor de Wilms.

Evidencia (efecto de la radioterapia en la columna vertebral y los huesos largos):

  1. En un estudio transversal se evaluó la prevalencia y los factores de riesgo de la deficiencia de vitamina D (<20 ng/ml), así como su asociación con la densidad mineral ósea en 446 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo (mediana de edad, 27,5 años; mediana de tiempo desde completar el tratamiento, 14,2 años).[24]
    • Se presentó deficiencia de vitamina D en 24 % de los sobrevivientes.
    • Los factores independientes de predicción de la deficiencia de vitamina D fueron un IMC alto (OR, 1,78 en pacientes con sobrepeso; OR, 2,4 en pacientes con obesidad) y una raza o etnia negras o hispanas (OR, 2,4).
    • El riesgo de disminución de la densidad mineral ósea fue tres veces superior (OR, 3,58) en los sobrevivientes con deficiencia de vitamina D.
  2. En el National Wilms Tumor Study (estudios del 1 al 4), se evaluó la pérdida de estatura en 2778 niños.[16]
    • Se repitieron las mediciones de la estatura durante el seguimiento a largo plazo.
    • Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia en la estatura mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la estatura con respecto al sexo y el avance de la edad.
    • Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las estaturas de 205 pacientes que se midieron entre los 17 y 18 años.
    • Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, la deficiencia calculada de estatura adulta fue de 7,7 cm cuando se lo comparó con el grupo que no recibió radioterapia.
    • Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos.
    • Entre aquellos cuyas mediciones de estatura en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajos que sus contrapartes no irradiados, con una clara relación entre la dosis y la respuestas.
    • La quimioterapia no confirió un riesgo adicional.
  3. También se volvió a evaluar el efecto de la radioterapia en la presentación de escoliosis. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes; solo un paciente necesitó una intervención ortopédica.[25]
    • La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue de 102 meses (intervalo, 16–146 meses).
    • Se observó una clara relación entre la dosis y la respuesta; los niños tratados con dosis más bajas de radiación (<24 Gy) tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que quienes recibieron más de 24 Gy de radiación.
    • También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones de uso en la actualidad para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño.
  4. El efecto de la irradiación craneoespinal en el crecimiento óseo se evaluó en 220 pacientes pediátricos con tumores de encéfalo que recibieron este tipo de irradiación.[26]
    • El crecimiento vertebral exhibió una correlación significativa con la dosis de radiación (>39 Gy) y la deficiencia de hormona del crecimiento.
    • Entre los pacientes, 83 % presentaron cambios en la médula grasa, 31 % sufrieron cambios degenerativos en los discos (cambio en la señal, abultamiento y pérdida de altura), 13 % sufrieron cambios degenerativos en los huesos de la columna, 17 % exhibieron abultamiento o pérdida de altura, y 27 % presentaron escoliosis.
    • Incluso cuando se administró irradiación simétrica dirigida a los cuerpos vertebrales, el riesgo de escoliosis fue más alto después de la irradiación craneoespinal.
    • La edad en el momento de la irradiación fue un factor de riesgo significativo de escoliosis (P = 0,0067), pero no se correlacionó con la dosis de radiación.
    • El reemplazo adecuado de la hormona del crecimiento fue importante para el crecimiento de los huesos.

Osteoporosis y fracturas

Aunque el aumento de las tasas de fracturas de los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil no se notifican,[27] la masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas en pacientes de edad más avanzada. Los factores relacionados con el tratamiento que afectan la pérdida mineral ósea son los siguientes:

  • Quimioterapia. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos; esto produce una reducción del volumen óseo y la formación de hueso nuevo.[28,29] Es posible que este efecto se exacerbe por el uso crónico de corticoesteroides, otra clase de fármacos que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias hematológicas malignas y para los tratamientos de apoyo de una variedad de cánceres infantiles.
  • Radioterapia. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la deficiencia de la hormona del crecimiento o el hipogonadismo, quizás contribuyan a una pérdida constante de minerales óseos.[30-33]
  • Nutrición y actividad. La nutrición subóptima y la inactividad física predisponen aún más a deficiencias en la acumulación de minerales óseos.

La mayor parte del conocimiento disponible acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[34]

  • En niños con LLA el proceso leucémico y la deficiencia de vitamina D quizás cumplan una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[35]
  • El tratamiento antileucémico produce pérdida adicional de la densidad mineral ósea;[36] esto se normaliza con el paso del tiempo [37] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[38]
  • Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea comprenden los siguientes tratamientos:[32,39-41]
    • Dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2).
    • Dosis acumuladas altas de corticoesteroides (>9 g/m2).
    • Radioterapia craneal o craneoespinal.
    • Glucocorticoides más potentes, como la dexametasona.
    • La presentación de osteonecrosis durante el tratamiento de la LLA.[42]

La evaluación clínica de la densidad mineral ósea en adultos tratados por LLA infantil indica que la mayoría de las deficiencias minerales óseas se normalizan con el tiempo tras la interrupción del tratamiento osteotóxico.[32]

Evidencia (densidad mineral ósea baja):

  1. Una cohorte de 845 adultos sobrevivientes de la LLA infantil se evaluaron a una mediana de edad de 31 años.[32]
    • La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente, con solo 5,7 y 23,8 % de los pacientes que exhibieron puntuaciones z de densidad mineral ósea compatibles con osteoporosis y osteopenia, respectivamente.
    • La dosis de radiación craneal de 24 Gy o más, pero no las dosis acumuladas de metotrexato o equivalentes de prednisona, se relacionó con la duplicación del riesgo de puntuaciones z de densidad mineral ósea de -1 o inferiores.
    • En un subconjunto de 400 sobrevivientes con evaluaciones de densidad mineral ósea longitudinal, las puntuaciones z de la densidad mineral ósea tendieron a mejorar desde la adolescencia a la edad adulta joven.
  2. Entre los 862 sobrevivientes de LLA (mediana de edad, 31,3 años) evaluados mediante tomografía computarizada cuantitativa de las vértebras L1 a L2, 30 % de los sobrevivientes tenían una densidad mineral ósea baja (puntuación Z inferior a -1) y 18,6 % cumplieron con los criterios de fragilidad o prefragilidad.[43]
    • El fenotipo de prefragilidad se caracteriza por tener 2 de 5 características (masa muscular baja, agotamiento autonotificado, gasto energético bajo, velocidad de marcha lenta y debilidad) y el fenotipo frágil se caracteriza por tener 3 o más de estas características.
    • Los factores modificables como la deficiencia de la hormona del crecimiento, el tabaquismo y el consumo de alcohol fueron factores pronósticos significativos de estos desenlaces, con un efecto variable según el sexo.
    • Estos datos subrayan la importancia de la orientación sobre el modo de vida y los exámenes de detección de las deficiencias hormonales durante las evaluaciones de seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo.
  3. Se ha notificado que los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas (TCMH) alogénicos condicionados con ICT presentan deficiencias en la densidad mineral ósea, que es probable que sean de etiología multifactorial.[44,45]
    • Investigadores franceses observaron un riesgo considerable de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con TCMH que tenían deficiencia gonadal.[46]
    • Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes con diagnóstico de hipogonadismo después de un TCMH.[47]

Riesgo de fracturas en sobrevivientes de cáncer infantil

  • A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de las deficiencias de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) fue más baja que la notificada por los hermanos del grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multivariantes fueron los siguientes:[27]
    • En las sobrevivientes, mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato y deterioro del equilibrio.
    • En los sobrevivientes varones, antecedentes de tabaquismo y raza blanca.

En los sobrevivientes varones las fracturas inducidas por radiación se presentan con dosis de radiación de 50 Gy o más, que se usan a menudo para tratar el sarcoma de Ewing en las extremidades.[48,49]

Modelo de predicción del riesgo de deficiencia de densidad mineral ósea

Se utilizaron los datos del St. Jude Lifetime Cohort (formulación) y del Erasmus Medical Center (validación) en los Países Bajos para formular y validar modelos de predicción para la densidad mineral ósea baja o muy baja según las características clínicas y de tratamiento que identifican a los sobrevivientes adultos de cáncer infantil que requieren detección mediante absorciometría de rayos X de doble energía.[50]

  • La densidad mineral ósea baja se definió como puntuación Z de -1 o menos para la densidad mineral ósea de la columna lumbar o de todo el cuerpo; la densidad mineral ósea muy baja se definió como una puntuación Z de -2 o menos.
  • Se presentó densidad mineral baja en 51 y 45 % de los participantes del St. Jude Lifetime y de los participantes holandeses, representados por sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas y sólidas, respectivamente, y se presentó densidad mineral ósea muy baja en 20 y 10 % de los participantes, respectivamente.
  • En el modelo, que incluyó sexo masculino, estatura, peso, edad, situación actual de tabaquismo e irradiación craneal, se demostraron buenos resultados para predecir el riesgo de densidad mineral ósea baja (áreas bajo la curva de 0,72 en la St. Jude Lifetime Cohort y de 0,69 en la cohorte holandesa).
  • En el modelo, que incluyó sexo masculino, estatura, peso, edad, irradiación craneal e irradiación abdominal, se demostraron buenos resultados para predecir el riesgo de densidad mineral ósea muy baja (áreas bajo la curva de 0,76 en la St. Jude Lifetime Cohort y de 0,75 en la cohorte holandesa).
  • Mediante estos modelos se identificaron correctamente los estados de densidad mineral ósea en la mayoría de los sobrevivientes adultos blancos de hasta 40 años utilizando las características del paciente y del tratamiento, medidas con facilidad.

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa sobre todo en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratados con corticoesteroides.[51-53] La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos de hueso que con mayor frecuencia afectan las articulaciones que soportan peso, en especial las caderas y las rodillas.

  • La prevalencia de osteonecrosis osciló entre 1 y 22 % según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[53-60]
  • En estudios longitudinales de cohortes, se identificó una gama de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que oscilan desde cambios asintomáticos y de resolución espontánea en las imágenes hasta un colapso articular progresivo doloroso que exige el reemplazo de la articulación.[61,62]
  • La osteonecrosis sintomática, caracterizada por dolor, inflamación articular y reducción de la movilidad, por lo común se presenta durante los primeros 2 años de tratamiento; en particular, en pacientes de LLA.
  • Estos síntomas tal vez mejoren con el tiempo, persistan o progresen en los años posteriores a la finalización del tratamiento.[63]
  • En una serie, 60 % de los pacientes siguieron teniendo síntomas en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años después del diagnóstico de la osteonecrosis.[64]
  • Se ha observado el deterioro del rendimiento físico y la reducción de la calidad de vida en sobrevivientes a largo plazo de leucemia y linfoma infantil (media de edad, 28 años) con osteonecrosis.[65]
  • En los pacientes en los que persisten los síntomas graves, algunas veces se realizan procedimientos quirúrgicos, como descompresión central, osteotomía y artroplastia.[64]

Los factores que aumentan el riesgo de osteonecrosis son los siguientes:

Exposición a corticoesteroides y, posiblemente, administración simultánea de metotrexato y asparaginasa

  • El factor de tratamiento más importante que confiere riesgo de osteonecrosis es la exposición prolongada a los corticoesteroides, que es característica en los regímenes usados para la LLA, el linfoma no Hodgkin y el TCMH.[56,59,60,66,67]
  • Es posible que el riesgo de osteonecrosis se relacione con el tipo de corticoesteroide; en algunos estudios de pacientes de LLA se indica un mayor riesgo con el uso de dexametasona que con prednisona.[68,69]
  • El cronograma de dosificación de los corticoesteroides también afecta el riesgo de presentar osteonecrosis. En el ensayo del Children’s Oncology Group (COG)-1961 para la LLA de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona continua (diaria) o un cronograma de semanas alternadas de dexametasona durante la fase de intensificación diferida; el cronograma de semanas alternadas se relacionó con una incidencia más baja de osteonecrosis.[53]
  • Además de la exposición a corticoesteroides, la exposición al metotrexato y la asparaginasa simultánea contribuyen a la presentación de osteonecrosis.[70,71]

Presentación de tromboembolismo durante el tratamiento antileucémico

  • En una revisión retrospectiva de 208 niños tratados por LLA, los investigadores de la McMaster University notificaron un aumento de 5,21 veces (IC 95 %, 1,82–14,91) de las probabilidades de osteonecrosis entre los niños que experimentaron tromboembolismo durante el tratamiento antileucémico en comparación con los que no presentaban un tromboembolismo, incluso después de tener en cuenta la edad y la exposición a la asparaginasa.[71]

Acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas y evolución

  • En un estudio grande de casos y controles en el que se evaluaron los factores de riesgo para la osteonecrosis mediante el uso de datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se observaron riesgos más bajos de osteonecrosis en pacientes con enfermedades benignas y en quienes recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para enfermedades malignas, en comparación con los observados en los pacientes que recibieron regímenes mielosupresores para enfermedades malignas.[72]
  • En varios estudios se notificó un aumento del riesgo de osteonecrosis relacionado con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[57,66,72]

Edad en el momento del diagnóstico o el trasplante

  • En varios estudios se demostró que la edad en el momento del diagnóstico (o en el momento de un trasplante) es un factor pronóstico independiente significativo de osteonecrosis.[53,54,59,64,66,68,72]
  • La osteonecrosis es significativamente más común en los niños mayores y los adolescentes que en los niños más pequeños. En el ensayo COG-1961 para la LLA de riesgo alto, la incidencia acumulada a 5 años de osteonecrosis sintomática fue de 1,0 % para los pacientes de 1 a 9 años, de 9,9 % para los pacientes de 10 a 15 años y de 20 % para los pacientes de 16 a 21 años (P < 0,0001).[53]

Raza

  • La osteonecrosis es más frecuente en pacientes blancos que en pacientes negros.[67,73]

Factores genéticos

  • Los factores genéticos que influyen en el metabolismo de los folatos, el metabolismo de los glucocorticoides y la adipogénesis se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes.[67,74,75]
  • Dos estudios de genes propuestos indican que los niños homocigóticos para una repetición de 28 pares de bases dentro de la región 5' no traducida del gen TYMS tienen un mayor riesgo de osteonecrosis.[67,75] Este gen se vincula con la producción y el reemplazo de folato, y se inhibe con metotrexato.
  • Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi 6 veces más alto (oportunidad relativa, 5,6; intervalo de confianza de 95 %, 2,7–11,3) de osteonecrosis en los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de los osteoblastos.[58]
  • En los estudios de asociación del genoma completo, se identificaron posibles variantes de riesgo en BMP7, PROX1-AS1, GRID2 (en niños menores de 10 años) y en GRIN3A, todos los cuales se vinculan con actividad del receptor de glucocorticoides.[74,76]

Sexo

  • Los estudios que evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis produjeron resultados contradictorios, aunque algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [61,64,73] que no fue confirmada por otros estudios.[52]

Osteocondroma

  • Los osteocondromas son protuberancias óseas benignas que se presentan de forma espontánea o en relación con la radioterapia. Por lo general, se presentan como una lesión única; sin embargo, a veces hay lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[77]
  • La terapia con hormona del crecimiento tal vez influya en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[14,78]
  • Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es muy infrecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico.[79]
  • La resección quirúrgica solo es necesaria cuando la lesión interfiere con el alineamiento articular y el movimiento.[80]

Evidencia (riesgo de osteocondroma):

  1. Cerca de 5 % de los niños sometidos a TCMH con mielosupresión presentarán un osteocondroma, por lo común, en las regiones metafisarias de los huesos largos.[77,81]
  2. En un estudio italiano grande, se notificó un riesgo acumulado de 6,1 % de aparición de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana en el momento del trasplante (≤3 años) y el uso de ICT.[82]
  3. Se han notificado osteocondromas en pacientes con neuroblastoma que recibieron radioterapia local, terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 e isotretinoína. [83]
    • Los osteocondromas se presentaron en el momento de una mediana de 8,2 años a partir del diagnóstico y la tasa de incidencia acumulada fue de 4,9 % a los 10 años del diagnóstico en 362 pacientes menores de 10 años.
    • En esta serie, la mayoría de los osteocondromas no se relacionaron con radiación y presentaron características de osteocondroma benigno del desarrollo.
    • Todavía son objeto de especulación la función patógena de la quimioterapia, la terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 y la isotretinoína en la formación de un osteocondroma.

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores de hueso al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado.

  • El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[84]
  • Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas de ajuste de la prótesis, dolor crónico en el otro miembro, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[84,85]
  • Si bien las cirugías para salvar un miembro ofrecen un desenlace estéticamente más agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación.
  • Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas de las endoprótesis y amplitud limitada del movimiento articular.[84,86]
  • En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro que exigen una amputación.[87,88]

En varios estudios se compararon los desenlaces funcionales después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido al uso de métodos heterogéneos de evaluación funcional y de cohortes de tamaño pequeño.

  • En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro produce un funcionamiento mejor que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[84,88,89]
  • De manera similar, no hay una diferencia considerable entre los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo en los sobrevivientes sometidos a amputación y los procedimientos quirúrgicos para salvar un miembro.[87]
  • En un análisis longitudinal del estado de salud en sobrevivientes de sarcoma de las extremidades en el CCSS, se indica una relación entre la amputación de extremidades inferiores y el aumento de las limitaciones en la actividad con la edad, así como una relación entre la amputación de la extremidad superior y menores logros académicos.[90]

Contracturas articulares

El TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica se relaciona con contracturas articulares.[91-93]

En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos en los huesos y articulaciones, y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulacionesa
Tratamiento predisponente Efectos osteomusculares Exámenes médicos de detección
DXA = absorciometría dual de rayos X; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
Radioterapia con exposición del sistema osteomuscular Hipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis) y discrepancia en la longitud de las extremidades Hallazgos del examen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radioterapia con exposición de la cabeza y el cuello Anomalías craneofaciales Antecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, estrés postraumático y aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radioterapia con exposición del sistema osteomuscular Fracturas inducidas por la radiación Examen del hueso afectado
Metotrexato, corticoesteroides (dexametasona y prednisona), radioterapia con exposición del sistema osteomuscular y TCMH Reducción de la densidad mineral ósea Prueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticoesteroides (dexametasona, prednisona) Osteonecrosis Antecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad y amplitud limitada de movimientos
Examen osteomuscular
Radiación con exposición de la cavidad oral Osteorradionecrosis Antecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, y trismo
Amputación Complicaciones relacionadas con la amputación (alteraciones cosméticas, limitaciones funcionales o de la actividad, integridad del muñón, dolor crónico y aumento de gasto energético) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Hallazgos del examen: integridad del muñón
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembro Complicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales o de la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, discrepancia en el largo de las extremidades, aumento del gasto energético y disfunción de la prótesis [aflojamiento, falta de unión y fracturas]) Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Hallazgos del examen: integridad del muñón
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica Contractura articular Examen osteomuscular

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

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Efectos tardíos en el aparato reproductor

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia que afecten negativamente cualquiera de los componentes del sistema hipotalamohipofisario o las gónadas a veces comprometen los desenlaces relacionados con la reproducción en los sobrevivientes de cáncer infantil. La evidencia científica para este desenlace en los sobrevivientes de cáncer infantil es limitada porque los estudios se caracterizan por un tamaño pequeño de la muestra, sesgo de selección de la cohorte y sesgo de participación, evaluación transversal, heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, tiempo transcurrido desde el tratamiento y método de confirmación. En particular, la bibliografía no ofrece datos objetivos sobre la capacidad reproductiva (por ejemplo, análisis de semen en los hombres, recuento de folículos primordiales en las mujeres) y los desenlaces después de los abordajes contemporáneos de tratamiento adaptados al riesgo.[1,2]

El riesgo de esterilidad por lo general se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos por el cáncer y el tipo específico, la dosis y la combinación del tratamiento citotóxico.

  • La orquiectomía o la ooforectomía realizadas para controlar los tumores de células germinativas en la niñez reducen la cantidad de células germinativas.
  • Los alquilantes y los fármacos similares que producen entrecruzamiento en las hebras del DNA que se usan en el tratamiento de los cánceres infantiles son los quimioterapéuticos principales relacionados con un riesgo alto de esterilidad. Los factores que influyen en el riesgo de lesiones gonadales en niños tratados con quimioterapia con alquilantes son los siguientes:
    • Dosis acumulada.

      En los estudios iniciales se usaron las dosis de alquilantes para definir las dosis relacionadas con riesgo de toxicidad gonadal en una cohorte específica. Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) crearon la dosis equivalente de ciclofosfamida como parámetro para normalizar las dosis acumuladas de varios alquilantes que es independiente de la población en estudio. La dosis de alquilante y la dosis equivalente de ciclofosfamida tienen un desempeño similar cuando se usan en varios modelos para diferentes desenlaces en los sobrevivientes que comprenden exposiciones de tratamiento, pero solo la dosis equivalente de ciclofosfamida permite una comparación entre cohortes sometidas a diferentes tratamientos. Las investigaciones en las que se evalúan los factores de riesgo de toxicidad gonadal varían en cuanto al uso de dosis acumuladas según cada alquilante, la dosis del alquilante y la dosis equivalente de ciclofosfamida.[3]

    • Alquilante específico.
    • Duración del tratamiento.
    • Edad en el momento del tratamiento.
    • Sexo.
  • El riesgo de lesión por radiación en el sistema hipotalamohipofisario o las gónadas se relaciona con el volumen tratado, la dosis total, el esquema de fraccionamiento y la edad en el momento del tratamiento.

Además del tratamiento del cáncer, la edad en el momento del tratamiento y el sexo, es probable que los factores genéticos influyan en el riesgo de esterilidad permanente. Cabe señalar que, en los protocolos de tratamiento del cáncer infantil, con frecuencia se indica un tratamiento combinado; por lo tanto, quizá sea necesario considerar los efectos agregados de exposiciones gonadotóxicas en la evaluación de la capacidad reproductiva. Para calcular los riesgos de disfunción gonadal y esterilidad, se requiere de información detallada sobre las modalidades específicas de tratamiento del cáncer, incluso los procedimientos quirúrgicos específicos, el tipo y dosis acumuladas de fármacos quimioterapéuticos, y los volúmenes y las dosis del tratamiento de radiación.

Cabe destacar que el riesgo del tratamiento indicado por esterilidad no se traduce solo en la situación de esterilidad del adulto. Esto es importante, en especial, para pacientes que no pudieron participar en la preservación de espermatozoides u ovocitos debido a su corta edad en el momento del diagnóstico y tratamiento del cáncer.

  • En un estudio de sobrevivientes del St Jude Lifetime Cohort Study (N = 1067), la mayoría de los sobrevivientes adultos de cáncer infantil (61,9 %) se consideraron vulnerables a la esterilidad, lo cual se asoció en forma marcada con factores sociodemográficos (edad más avanzada, etnia blanca, estar casado o tener pareja, nivel educativo más alto), tratamiento gonadotóxico, inquietudes en torno a la esterilidad, intentos previos infructíferos para concebir y disfunción sexual (todos P < 0,05).[4]
    • Las percepciones de riesgo fueron con frecuencia discordantes respecto del funcionamiento gonadal evaluado a nivel de laboratorio. Se identificó deterioro de la función gonadal evaluada a nivel de laboratorio en 24 % de las sobrevivientes y 56% de los sobrevivientes varones, pero la concordancia con las percepciones de riesgo de los sobrevivientes fue baja. La mayoría de los sobrevivientes con percepciones discordantes sobrestimaron el riesgo (20 % de los sobrevivientes varones y 44 % de las sobrevivientes).
    • A los sobrevivientes en riesgo —como los que muestran signos iniciales de problemas de esterilidad y los que sufren incertidumbres relacionadas con la esterilidad, preocupación o malestar— se les debe ofrecer la prueba de fertilidad.

Testículos

Los tratamientos contra el cáncer que tal vez perjudiquen el funcionamiento testicular y reproductivo son los siguientes:

Cirugía que afecta el funcionamiento de los testículos

Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular a veces tienen un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[5,6]

  • La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales en hombres con neoplasias testiculares;[7,8]
  • además, quizá se presente impotencia después de disecciones pélvicas extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[9,10]

Radiación que afecta el funcionamiento de los testículos

En los hombres tratados por cáncer infantil, existe la posibilidad de una lesión gonadal si los campos de tratamiento de la radiación incluyen la pelvis, las gónadas o todo el cuerpo.

  • El epitelio germinativo es más sensible a las lesiones por radiación que las células de Leydig que producen andrógenos.
  • A veces se observa una disminución en el recuento de espermatozoides entre 3 y 6 semanas después de la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación toma de 1 a 3 años.[11]
  • El epitelio germinativo se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy).[11]
  • Es posible que se produzca la insuficiencia irreversible de las células germinativas con dosis de más de 2 a 4 Gy de irradiación fraccionada.[11]
  • La administración de dosis más altas de radiación, como las de 24 Gy, que se usaron para tratar la recaída testicular de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) conduce a la insuficiencia de las células germinativas y la disfunción de las células de Leydig.[12]

El daño que la radiación produce en las células de Leydig se relaciona con la dosis administrada y la edad en el momento del tratamiento.

  • La producción de testosterona tal vez sea normal en pacientes prepúberes tratados con menos de 12 Gy de irradiación testicular fraccionada, pero las concentraciones plasmáticas elevadas de la hormona luteinizante observadas en este grupo indican una lesión subclínica.[13]
  • Por lo general, la insuficiencia gonadal se presenta cuando los varones prepúberes se tratan con más de 20 Gy de radiación dirigida a los testículos; se necesita la administración de terapia con andrógenos para lograr la masculinización.[13]
  • En los pacientes varones sexualmente maduros, se suele preservar la función de las células de Leydig si la dosis de radiación no excede los 30 Gy.[13]
  • Aunque los datos disponibles indican que las células de Leydig son más vulnerables cuando se exponen a la radiación antes de la pubertad, hay factores de confusión, como la edad en el momento de la prueba y los efectos de la orquiectomía y la quimioterapia, que limitan la confiabilidad de esta observación.[13]

Quimioterapia que afecta el funcionamiento de los testículos

La dosis acumulada de alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, mecloretamina y dacarbazina) es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinativas del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente.[14]

  • En general, se preserva la función de las células de Leydig pero es común la insuficiencia de las células germinativas en hombres tratados con dosis acumuladas altas de ciclofosfamida (7500 mg/m2 o más) y más de 3 meses de terapia combinada con alquilantes.
  • En la mayoría de los estudios se indica que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes pospúberes.[15-18]

En los estudios de daño de las células germinativas testiculares, comprobado por oligospermia o azoospermia, después de la administración de alquilantes con radioterapia o sin esta, se notificó lo siguiente:

  • Ciclofosfamida:
    • Los varones sobrevivientes de linfoma no Hodgkin que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 y se sometieron a radioterapia pélvica tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperación de la espermatogénesis.[19]
    • En los sobrevivientes de sarcoma de Ewing y sarcoma de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[20]
    • Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los pacientes expuestos.[21-23]
    • En una cohorte pequeña, se notificó calidad normal del semen en sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida e irradiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[24]
    • El tratamiento con ciclofosfamida equivalente a una dosis de menos de 4 g/m2 produce, con poca frecuencia, azoospermia u oligospermia; 88,6 % de 31 hombres tratados tenían espermatozoides normales.[25]
    • De 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un TCMH por anemia aplásica, 67 % conservó la espermatogénesis.[26]
  • Dacarbazina:
    • La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) produjo a menudo oligospermia o azoospermia en adultos durante el curso de tratamiento. Sin embargo, recuperaron la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP).[27]
  • Alquilantes y procarbazina:
    • La mayoría de los estudios indican que la quimioterapia combinada con un alquilante y procarbazina produce un daño grave al epitelio germinativo del testículo que es irreversible cuando se administran dosis acumuladas altas.[15,28-31]
    • La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después del tratamiento con 2 ciclos de MOPP, en lugar de 6 ciclos de esta combinación.[32]
    • La elevación de la concentración inicial de la hormona foliculoestimulante (FSH), que refleja deterioro de la espermatogénesis, fue menos frecuente en los pacientes que recibieron 2 ciclos de vincristina, procarbazina, prednisona y doxorrubicina (OPPA) que en los que recibieron 2 ciclos de OPPA combinados con 2 o más ciclos de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (COPP).[33]
  • Alquilantes y radiación craneal de dosis bajas:
    • En un estudio transversal en el que se incluyeron adultos varones sobrevivientes de LLA infantil que recibieron quimioterapia de alquilantes con radiación craneal o sin esta, los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital demostraron que la radiación craneal en dosis menores de 26 Gy no tiene un efecto comprobable independiente sobre la espermatogénesis.[34]

Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

El riesgo de disfunción gonadal y esterilidad relacionada con el acondicionamiento con irradiación corporal total (ICT), dosis altas de quimioterapia con alquilantes, o ambos, es considerable. Debido a que el trasplante a menudo se realiza para un cáncer recidivante o resistente al tratamiento, el tratamiento previo con quimioterapia con alquilantes o la radioterapia dirigida al sistema hipotalamohipofisario o a las gónadas quizás confiera riesgos adicionales.

  • La edad en el momento del tratamiento también influye en el riesgo de lesiones gonadales. Los niños pequeños y los adolescentes tratados con dosis altas de ciclofosfamida (200 mg/kg) por lo general conservarán el funcionamiento de las células de Leydig y la producción de testosterona, pero es común la insuficiencia de las células germinativas.[35]
  • Después del acondicionamiento con ICT, la mayoría de los pacientes varones conservan la capacidad de producir testosterona, pero tendrán insuficiencia de células germinativas.[35]
  • Hay datos limitados que permiten indicar que una proporción mayor de niños varones conservará la función germinativa o recuperará la espermatogénesis (de acuerdo con la evolución puberal y las concentraciones de gonadotropina) después del acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina y melfalán que aquellos tratados con acondicionamiento mielosupresor con busulfano y ciclofosfamida.[36]

Recuperación del funcionamiento de las células germinativas

Es posible recuperar el funcionamiento de las células germinativas después de quimioterapia citotóxica y radioterapia; sin embargo hay poca evidencia con desenlaces irrefutables como el recuento espermático. En la mayoría de los estudios se usan biomarcadores hormonales como las concentraciones de inhibina B y de la FSH para calcular la presencia de espermatogénesis; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor predictivo de un resultado positivo de estas pruebas.[37,38] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más exacta para determinar la espermatogénesis adecuada.

Funcionamiento de las células de Leydig en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil

El funcionamiento de las células de Leydig en los sobrevivientes de cáncer infantil no se ha estudiado de manera adecuada. Los investigadores de laSt. Jude Lifetime Cohort evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de la insuficiencia y la disfunción de las células de Leydig en 1516 hombres (mediana de edad, 30,8 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 22 años).[39]

  • La prevalencia de la insuficiencia de las células de Leydig (definida como testosterona <250 ng/dl y hormona luteinizante >9,85 UI/L) fue de 6,9 %.
  • La prevalencia de la disfunción de las células de Leydig (definida como testosterona ≥250 ng/dl y hormona luteinizante >9,85 UI/L) fue de 14,7 %.
  • Los factores de riesgo independientes para la insuficiencia de las células de Leydig son una edad de 26 años o más en el momento de la evaluación, radioterapia testicular en cualquier dosis y alquilantes en dosis equivalentes a la ciclofosfamida de 4000 mg/m2 o más alta.
  • La orquiectomía unilateral y factores de riesgo similares de la insuficiencia de las células de Leydig se relacionaron con la disfunción de estas células.
  • El riesgo de insuficiencia y disfunción de las células de Leydig aumentó con la edad avanzada, las dosis de radioterapia más altas y el aumento de la exposición a alquilantes.
  • Los desenlaces adversos relacionados de manera significativa con la insuficiencia de las células de Leydig (pero no con su disfunción) son la obesidad abdominal, la diabetes mellitus, la disfunción eréctil, la debilidad muscular y la mortalidad por todas las causas.

Ovario

Los tratamientos del cáncer que perjudican el funcionamiento o la reserva ovárica son los siguientes:

  • Cirugía (ooforectomía).
  • Radioterapia (exposición del sistema hipotalamohipofisario o los ovarios).
  • Quimioterapia (alquilantes, fármacos similares que producen entrecruzamiento en las hebras del DNA, como la procarbazina).
  • TCMH.

Cirugía que afecta el funcionamiento ovárico

La ooforectomía realizada para tratar los tumores de células germinativas reduce la reserva ovárica. En los tratamientos contemporáneos se utilizan procedimientos quirúrgicos para conservar la capacidad reproductiva combinados con quimioterapia sistémica para disminuir este riesgo.[40]

Radiación que afecta el funcionamiento ovárico

En las mujeres tratadas por cánceres infantiles, existe la posibilidad de lesión gonadal primaria si los campos de tratamiento incluyen la columna sacrolumbar, el abdomen, la pelvis o todo el cuerpo. La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la irradiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. Los ovarios de las mujeres jóvenes son más resistentes al daño de la radiación que los de las mujeres de más edad por su mayor dotación de folículos primordiales.

La irradiación total del abdomen con dosis de 20 Gy o más se relaciona con el riesgo más alto de disfunción ovárica. De las mujeres en una serie, 71 % no pudieron alcanzar la pubertad y 26 % sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total en el abdomen de 20 a 30 Gy.[41] En otros estudios se notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [42] o irradiación craneoespinal [43,44] durante la niñez.

Quimioterapia que afecta el funcionamiento ovárico

El funcionamiento ovárico a veces se altera después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina. En general, las niñas mantienen la función gonadal al recibir dosis acumuladas de alquilantes más altas que los varones. La mayoría de las sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con quimioterapia combinada adaptada al riesgo retienen o recuperan el funcionamiento ovárico. Sin embrago, el riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura es considerable si el tratamiento incluye una modalidad combinada de quimioterapia con alquilantes y radioterapia abdominal o pélvica, o dosis intensivas de alquilantes para el acondicionamiento mielosupresor administrado antes de un TCMH [45-49]

Insuficiencia ovárica prematura

La insuficiencia ovárica prematura está bien documentada en sobrevivientes de cáncer infantil; en particular, en mujeres tratadas con alquilantes y radioterapia abdominal.[45,49-51]

En los estudios, se relacionaron los siguientes factores con un aumento de la tasa de insuficiencia ovárica prematura (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura):

  • Edad en el momento del tratamiento y edad alcanzada.
  • Aumento de las dosis de radioterapia abdominopélvica.
  • Exposición a alquilantes o procarbazina.
  • Ooforectomía.

El funcionamiento ovárico aparentemente normal al terminar la quimioterapia no se deberá interpretar como prueba de que no se produjo una lesión ovárica.

Evidencia (exceso de riesgo de insuficiencia ovárica prematura después de la administración de quimioterapia y radiación):

  1. De 3390 participantes aptas del CCSS, 215 (6,3 %) presentaron insuficiencia ovárica aguda (definida como la ausencia de períodos menstruales o la interrupción de estos períodos dentro de los 5 años del diagnóstico).[46]
    • Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda tenían más años (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y fue más probable que les diagnosticaran un linfoma de Hodgkin, o que se hubieran sometido a radioterapia abdominal o pélvica, que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.
    • De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75 % había recibido radioterapia abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 20 Gy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda y más de 70 % de las pacientes presentaron insuficiencia ovárica aguda.
    • En el marco de un modelo de regresión logística multivariante, el aumento de las dosis de radiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.
  2. El estado menopáusico de 2930 sobrevivientes que participaron en un estudio del CCSS se comparó con el estado de 1399 hermanas. La menopausia prematura no quirúrgica se definió como el cese de la menstruación que dura más de 6 meses, comienza 5 años después del diagnóstico del cáncer, pero antes de los 40 años, y que no tiene otra causa como embarazo, cirugía o medicamentos.[49]
    • En 110 sobrevivientes que presentaron menopausia prematura no quirúrgica, la prevalencia fue de 9,1 % a los 40 años en una población con una mediana de edad de 34 años.
    • En análisis multivariantes, los factores de riesgo independientes significativos de menopausia prematura no quirúrgica fueron la exposición a dosis de procarbazina mayores de 4000 mg/m2 (oportunidad relativa [OR], 8,96; intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,02–16,00 [P < 0,0001]), cualquier dosis de radiación dirigida a los ovarios (OR, 2,73 [IC 95 %, 1,33–5,61; P = 0,0062] para una dosis menor de 5 Gy y CRI, 8,02 [IC 95 %, 2,81–22,85; P < 0,0001] para una dosis mayor de 5 Gy), y ser receptor de trasplante de células madre (OR, 6,35; IC 95 %, 1,19–33,93 [P = 0,0307]).
    • Una dosis equivalente de ciclofosfamida de 6000 mg/m2 o más, que incluyó procarbazina fue significativa en el análisis univariante, pero no logró ser significativa en el análisis multivariante.
    • Para los sobrevivientes que recibieron dosis de procarbazina mayores de 4,000 mg/m2, la prevalencia de menopausia prematura no quirúrgica a los 40 años fue de 39,7 % en comparación con 4,2 % en los sobrevivientes que no recibieron procarbazina (P < 0,0001).
    • La exposición de los ovarios a una dosis de radiación mayor de 5 Gy produjo una prevalencia de menopausia prematura no quirúrgica a los 40 años de 24,1 % en comparación con una prevalencia de 3,0 % para quienes no recibieron radiación (P < 0,0001).
    • La exposición a la ciclofosfamida (cualquier dosis), la ooforectomía unilateral, el hábito de fumar y el índice de masa corporal (IMC) no presentaron una relación significativa con el riesgo de menopausia prematura no quirúrgica.
    • En comparación con las sobrevivientes que no presentaron menopausia prematura no quirúrgica, aquellas que presentaron menopausia prematura no quirúrgica tuvieron una probabilidad más baja de embarazo o parto de un hijo vivo entre los 31 y los 40 años de edad. No se encontraron diferencias en las tasas de embarazos y nacidos vivos antes de los 30 años en sobrevivientes que finalmente presentaron menopausia prematura no quirúrgica y las que no presentaron este tipo de menopausia.
  3. En un estudio francés de cohortes de 1109 mujeres sobrevivientes de cáncer sólido infantil, se identificaron los factores de riesgo de la menopausia no quirúrgica, que comprendieron el tratamiento con fármacos alquilantes, la radiación que expone los ovarios y la ooforectomía.[51]
    • Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubert