Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Durante las últimas 5 décadas, se han logrado avances notables en la formulación de tratamientos curativos para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más del 80 % de los niños logren una supervivencia a largo plazo hasta la edad adulta si tienen acceso a los tratamientos contemporáneos de las neoplasias malignas infantiles.[1] En ocasiones, el tratamiento que hace posible esta supervivencia también produce desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses a años después de terminar el tratamiento del cáncer.

Se han utilizado muchos abordajes para avanzar en la comprensión de la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a una mortalidad temprana. En estas iniciativas se ha usado una gama de recursos que incluye la investigación de datos de las siguientes fuentes:

Los estudios en los que se informan los desenlaces de los sobrevivientes que han sido descritos en detalle respecto del estado clínico y las exposiciones al tratamiento, y cuyos efectos específicos se han verificado de manera integral mediante evaluaciones médicas, por lo general, proporcionan la mejor calidad de datos para establecer los perfiles de presentación y riesgo de los efectos tóxicos tardíos vinculados con el tratamiento del cáncer. Cualquiera sea la metodología de un estudio, es importante tener en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohortes en el contexto de los resultados notificados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, se presentan efectos tardíos en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta con el transcurso del tiempo desde el diagnóstico del cáncer. En los estudios poblacionales multinstitucionales se confirma el exceso de morbilidad hospitalaria de niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer en comparación con los controles ajustados por edad y sexo.[2,3,7-10]

En las investigaciones se observó que, entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen a una carga de morbilidad alta de la siguiente manera:[4-6,11-14]

• Del 60 % a más del 90 % presentan una o más afecciones crónicas.
• Del 20 % al 80 % experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales en la edad adulta.

Mediante los parámetros de carga acumulada (en los que se incorporan múltiples afecciones y episodios recidivantes en una sola métrica que tiene en cuenta riesgos contrapuestos), se determinó que a los 50 años de edad los sobrevivientes de la St. Jude Lifetime Cohort presentaron un promedio de 17,1 afecciones crónicas, de las cuales 4,7 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales.[13] Esto contrasta con la carga acumulada en controles emparejados de la comunidad, quienes presentaron 9,2 afecciones crónicas; de estas, 2,3 fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (consultar la Figura 1).[13]

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Los investigadores del St. Jude Lifetime Cohort Study compararon la carga acumulada de afecciones crónicas en 4612 sobrevivientes adolescentes y adultos jóvenes y en 625 controles. Se hizo la evaluación a los 18 años (período de transición de la atención pediátrica a la atención como adultos dentro del sistema de salud) y a los 26 años (período de transición del plan de seguro familiar a un plan de seguro individual).[15]

• A la edad de 18 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 22,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 3,5 en los controles, y también padecieron 128,7 afecciones de menor gravedad (en riesgo de progresar a una afección con mayor grado de incapacidad) versus 12,4 en los controles.
• A la edad de 26 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 40,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 5,7 en los controles, y también padecieron 240,5 afecciones de menor gravedad versus 51,3 en los controles.
• La carga acumulada de afecciones específicas causantes de discapacidad a la edad de 18 y 26 años fue más sobresaliente en los sobrevivientes de tumores de hueso (osteomusculares: 99,9 y 121,70, respectivamente), sarcomas de tejido blando (osteomusculares: 49,5 y 54,1, respectivamente), y tumores del sistema nervioso central (SNC) (neurológicos: 24,7 y 36,8, respectivamente).
• La carga acumulada de afecciones de menor gravedad (susceptibles de intervención) a los 18 y 26 años fue más sobresaliente para las afecciones neurológicas en la mayoría de subgrupos de cáncer; la carga acumulada más alta fue para los sobrevivientes de tumores del SNC (95,2 y 162,3, respectivamente).
• En este estudio se resalta la importancia de optimizar el acceso a la atención médica y a los seguros médicos para los sobrevivientes a medida que envejecen y ya no les es posible recibir atención en los sistemas de atención pediátrica.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:

• Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
• Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas según el riesgo).
• Intensidad del tratamiento y época del tratamiento.

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte, a medida que envejecen, aumenta más allá de la 4.a década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue del 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con el 19,8 % en los hermanos del grupo de control. De los sobrevivientes que alcanzaron los 35 años sin presentar una afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, el 25,9 % presentó una afección nueva de grado 3 a 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con el 6,0 % de los hermanos sanos (consultar la Figura 2).[4]

La presencia de afecciones crónicas, graves, incapacitantes y potencialmente mortales afecta de forma adversa el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo que respecta al deterioro funcional y la limitación de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[16] Las mujeres sobrevivientes exhiben un deterioro del estado de salud en función de la edad más pronunciado que los varones sobrevivientes.[17] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes analizadas usando criterios clínicos, se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes de detección y medidas de vigilancia.[6]

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Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos mediante la comparación de la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de participantes hispanos (n = 750) y participantes negros que no son hispanos (n = 694) con los participantes blancos que no son hispanos (n = 12 397).[18] Se observaron los siguientes resultados:

• El tratamiento del cáncer no explicó las desigualdades en la mortalidad, las afecciones crónicas o las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
• Las diferencias en el nivel socioeconómico y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros que no son hispanos que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después del ajuste según el nivel socioeconómico.
• El riesgo de presentar diabetes fue elevado en los grupos de minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por nivel socioeconómico y obesidad.
• Fue más probable que los pacientes negros que no son hispanos notificaran afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular.
• Los participantes negros que no son hispanos no notificaron factores de riesgo para el cáncer de piel no melanoma, un hallazgo reproducido en otros estudios;[19] los participantes hispanos tuvieron un riesgo más bajo que los participantes blancos que no son hispanos.

El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y variedad de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos. En el CCSS se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de uso de la radiación terapéutica durante las décadas de tratamiento de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución significativa del riesgo de neoplasias subsiguientes.[20] A excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo para neoplasias malignas resistentes al tratamiento o en recaída, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico). Sin embargo, con frecuencia, los sobrevivientes aún presentan una morbilidad que les altera la vida relacionada con los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

En una investigación del CCSS se examinaron los patrones temporales de incidencia acumulada de afecciones crónicas graves o mortales en sobrevivientes tratados entre 1970 y 1999. La incidencia acumulada a 20 años de por lo menos una afección crónica de grado 3 a 5 disminuyó de manera significativa, del 33,2 % para los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1970 y 1979, al 29,3 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989, y hasta el 27,5 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999, en comparación con una incidencia del 4,6 % en la cohorte de hermanos. La disminución general en la incidencia de afecciones crónicas durante las 3 décadas de tratamiento se explica, en parte, por la disminución sustancial de las endocrinopatías, las neoplasias malignas subsiguientes (NMS), las afecciones osteomusculares y las afecciones gastrointestinales, mientras que la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó durante este período. La disminución en la morbilidad no fue uniforme en los diferentes grupos de diagnóstico o tipos de afección debido a diferencias en los patrones de tratamiento y supervivencia a lo largo del tiempo. Para obtener más información, consultar la Figura 3.[21] A pesar de la disminución de las afecciones crónicas con el transcurso del tiempo, el estado de salud autonotificado no ha mejorado en épocas más recientes de tratamiento; este hallazgo podría deberse a la supervivencia de niños con enfermedad de riesgo más alto que habrían fallecido de cáncer en épocas anteriores, o a un conocimiento más profundo de los efectos tardíos y su vigilancia entre los sobrevivientes tratados de manera más reciente.[22]

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Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento de la toxicidad aguda y de la toxicidad específica tardía alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos relacionados con el tratamiento del cáncer. En consecuencia, los resultados de la investigación sobre los efectos tardíos han desempeñado una función importante en las siguientes áreas:[36]

• Cambio de los abordajes terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.
• Formulación de recomendaciones para el asesoramiento sobre los riesgos y los exámenes médicos de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de características clínicas y terapéuticas de quienes tienen un riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.

Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

• Crecimiento y desarrollo.
• Funcionamiento orgánico.
• Capacidad reproductiva y estado de salud de los descendientes.
• Carcinogénesis secundaria.
• Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar según las exposiciones terapéuticas, pero hay numerosos factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente. Se deben considerar múltiples factores para evaluar el riesgo de un determinado efecto tardío (consultar la Figura 4).[37]

Factores relacionados con el tumor

• Localización del tumor.
• Efectos directos en el tejido.
• Disfunción orgánica inducida por el tumor.
• Efectos mecánicos.

Factores relacionados con el tratamiento

• Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o el tejido, tipo de energía de la máquina.
• Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, cronograma de administración.
• Cirugía: técnica, sitio.
• Trasplante de células hematopoyéticas.
• Uso de terapia de modalidad combinada.
• Transfusión de hemoderivados.
• Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

• Sexo.
• Predisposición genética.
• Estado de salud premórbido.
• Estado de desarrollo.
• Edad en el momento del diagnóstico.
• Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
• Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
• Entorno hormonal.
• Funcionamiento de los órganos no afectados por el tratamiento del cáncer.
• Nivel socioeconómico.
• Hábitos saludables.

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Bibliografía

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2016. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2019. Available online. Last accessed August 8, 2022.
2. Lorenzi MF, Xie L, Rogers PC, et al.: Hospital-related morbidity among childhood cancer survivors in British Columbia, Canada: report of the childhood, adolescent, young adult cancer survivors (CAYACS) program. Int J Cancer 128 (7): 1624-31, 2011. [PUBMED Abstract]
3. Rebholz CE, Reulen RC, Toogood AA, et al.: Health care use of long-term survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 29 (31): 4181-8, 2011. [PUBMED Abstract]
4. Armstrong GT, Kawashima T, Leisenring W, et al.: Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 32 (12): 1218-27, 2014. [PUBMED Abstract]
5. Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LC, et al.: Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. JAMA 297 (24): 2705-15, 2007. [PUBMED Abstract]
6. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
7. Kurt BA, Nolan VG, Ness KK, et al.: Hospitalization rates among survivors of childhood cancer in the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Pediatr Blood Cancer 59 (1): 126-32, 2012. [PUBMED Abstract]
8. Zhang Y, Lorenzi MF, Goddard K, et al.: Late morbidity leading to hospitalization among 5-year survivors of young adult cancer: a report of the childhood, adolescent and young adult cancer survivors research program. Int J Cancer 134 (5): 1174-82, 2014. [PUBMED Abstract]
9. Sørensen GV, Winther JF, de Fine Licht S, et al.: Long-Term Risk of Hospitalization Among Five-Year Survivors of Childhood Leukemia in the Nordic Countries. J Natl Cancer Inst 111 (9): 943-951, 2019. [PUBMED Abstract]
10. Norsker FN, Rechnitzer C, Cederkvist L, et al.: Somatic late effects in 5-year survivors of neuroblastoma: a population-based cohort study within the Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia study. Int J Cancer 143 (12): 3083-3096, 2018. [PUBMED Abstract]
11. Berbis J, Michel G, Chastagner P, et al.: A French cohort of childhood leukemia survivors: impact of hematopoietic stem cell transplantation on health status and quality of life. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1065-72, 2013. [PUBMED Abstract]
12. Phillips SM, Padgett LS, Leisenring WM, et al.: Survivors of childhood cancer in the United States: prevalence and burden of morbidity. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 24 (4): 653-63, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Bhakta N, Liu Q, Ness KK, et al.: The cumulative burden of surviving childhood cancer: an initial report from the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). Lancet 390 (10112): 2569-2582, 2017. [PUBMED Abstract]
14. Salloum R, Chen Y, Yasui Y, et al.: Late Morbidity and Mortality Among Medulloblastoma Survivors Diagnosed Across Three Decades: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 37 (9): 731-740, 2019. [PUBMED Abstract]
15. Ehrhardt MJ, Williams AM, Liu Q, et al.: Cumulative burden of chronic health conditions among adolescent and young adult survivors of childhood cancer: Identification of vulnerable groups at key medical transitions. Pediatr Blood Cancer 68 (6): e29030, 2021. [PUBMED Abstract]
16. Vuotto SC, Krull KR, Li C, et al.: Impact of chronic disease on emotional distress in adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 123 (3): 521-528, 2017. [PUBMED Abstract]
17. Hudson MM, Oeffinger KC, Jones K, et al.: Age-dependent changes in health status in the Childhood Cancer Survivor cohort. J Clin Oncol 33 (5): 479-91, 2015. [PUBMED Abstract]
18. Liu Q, Leisenring WM, Ness KK, et al.: Racial/Ethnic Differences in Adverse Outcomes Among Childhood Cancer Survivors: The Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 34 (14): 1634-43, 2016. [PUBMED Abstract]
19. Ehrhardt MJ, Bhakta N, Liu Q, et al.: Absence of Basal Cell Carcinoma in Irradiated Childhood Cancer Survivors of Black Race: A Report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 25 (9): 1356-60, 2016. [PUBMED Abstract]
20. Turcotte LM, Liu Q, Yasui Y, et al.: Temporal Trends in Treatment and Subsequent Neoplasm Risk Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer, 1970-2015. JAMA 317 (8): 814-824, 2017. [PUBMED Abstract]
21. Gibson TM, Mostoufi-Moab S, Stratton KL, et al.: Temporal patterns in the risk of chronic health conditions in survivors of childhood cancer diagnosed 1970-99: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol 19 (12): 1590-1601, 2018. [PUBMED Abstract]
22. Ness KK, Hudson MM, Jones KE, et al.: Effect of Temporal Changes in Therapeutic Exposure on Self-reported Health Status in Childhood Cancer Survivors. Ann Intern Med 166 (2): 89-98, 2017. [PUBMED Abstract]
23. Tukenova M, Guibout C, Hawkins M, et al.: Radiation therapy and late mortality from second sarcoma, carcinoma, and hematological malignancies after a solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (2): 339-46, 2011. [PUBMED Abstract]
24. Armstrong GT, Chen Y, Yasui Y, et al.: Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer. N Engl J Med 374 (9): 833-42, 2016. [PUBMED Abstract]
25. Holmqvist AS, Chen Y, Wu J, et al.: Late mortality after autologous blood or marrow transplantation in childhood: a Blood or Marrow Transplant Survivor Study-2 report. Blood 131 (24): 2720-2729, 2018. [PUBMED Abstract]
26. Bagnasco F, Caruso S, Andreano A, et al.: Late mortality and causes of death among 5-year survivors of childhood cancer diagnosed in the period 1960-1999 and registered in the Italian Off-Therapy Registry. Eur J Cancer 110: 86-97, 2019. [PUBMED Abstract]
27. Mertens AC, Yong J, Dietz AC, et al.: Conditional survival in pediatric malignancies: analysis of data from the Childhood Cancer Survivor Study and the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer 121 (7): 1108-17, 2015. [PUBMED Abstract]
28. Fidler MM, Reulen RC, Winter DL, et al.: Long term cause specific mortality among 34 489 five year survivors of childhood cancer in Great Britain: population based cohort study. BMJ 354: i4351, 2016. [PUBMED Abstract]
29. Holmqvist AS, Chen Y, Wu J, et al.: Assessment of Late Mortality Risk After Allogeneic Blood or Marrow Transplantation Performed in Childhood. JAMA Oncol 4 (12): e182453, 2018. [PUBMED Abstract]
30. Dixon SB, Chen Y, Yasui Y, et al.: Reduced Morbidity and Mortality in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 38 (29): 3418-3429, 2020. [PUBMED Abstract]
31. Anderson C, Smitherman AB, Nichols HB: Conditional relative survival among long-term survivors of adolescent and young adult cancers. Cancer 124 (14): 3037-3043, 2018. [PUBMED Abstract]
32. Anderson C, Nichols HB: Trends in Late Mortality Among Adolescent and Young Adult Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst 112 (10): 994-1002, 2020. [PUBMED Abstract]
33. Suh E, Stratton KL, Leisenring WM, et al.: Late mortality and chronic health conditions in long-term survivors of early-adolescent and young adult cancers: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol 21 (3): 421-435, 2020. [PUBMED Abstract]
34. Armenian SH, Xu L, Cannavale KL, et al.: Cause-specific mortality in survivors of adolescent and young adult cancer. Cancer 126 (10): 2305-2316, 2020. [PUBMED Abstract]
35. Chao C, Bhatia S, Xu L, et al.: Chronic Comorbidities Among Survivors of Adolescent and Young Adult Cancer. J Clin Oncol 38 (27): 3161-3174, 2020. [PUBMED Abstract]
36. Kremer LC, Mulder RL, Oeffinger KC, et al.: A worldwide collaboration to harmonize guidelines for the long-term follow-up of childhood and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 543-9, 2013. [PUBMED Abstract]
37. Dixon SB, Bjornard KL, Alberts NM, et al.: Factors influencing risk-based care of the childhood cancer survivor in the 21st century. CA Cancer J Clin 68 (2): 133-152, 2018. [PUBMED Abstract]
38. Kirchhoff AC, Leisenring W, Krull KR, et al.: Unemployment among adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Med Care 48 (11): 1015-25, 2010. [PUBMED Abstract]
39. Mitby PA, Robison LL, Whitton JA, et al.: Utilization of special education services and educational attainment among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (4): 1115-26, 2003. [PUBMED Abstract]
40. Lown EA, Hijiya N, Zhang N, et al.: Patterns and predictors of clustered risky health behaviors among adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 122 (17): 2747-56, 2016. [PUBMED Abstract]
41. Gibson TM, Liu W, Armstrong GT, et al.: Longitudinal smoking patterns in survivors of childhood cancer: An update from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 121 (22): 4035-43, 2015. [PUBMED Abstract]
42. Devine KA, Mertens AC, Whitton JA, et al.: Factors associated with physical activity among adolescent and young adult survivors of early childhood cancer: A report from the childhood cancer survivor study (CCSS). Psychooncology 27 (2): 613-619, 2018. [PUBMED Abstract]
43. Mueller EL, Park ER, Kirchhoff AC, et al.: Insurance, chronic health conditions, and utilization of primary and specialty outpatient services: a Childhood Cancer Survivor Study report. J Cancer Surviv 12 (5): 639-646, 2018. [PUBMED Abstract]
44. Yan AP, Chen Y, Henderson TO, et al.: Adherence to Surveillance for Second Malignant Neoplasms and Cardiac Dysfunction in Childhood Cancer Survivors: A Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 38 (15): 1711-1722, 2020. [PUBMED Abstract]
45. Casillas J, Oeffinger KC, Hudson MM, et al.: Identifying Predictors of Longitudinal Decline in the Level of Medical Care Received by Adult Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Health Serv Res 50 (4): 1021-42, 2015. [PUBMED Abstract]
46. Ford JS, Tonorezos ES, Mertens AC, et al.: Barriers and facilitators of risk-based health care for adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 126 (3): 619-627, 2020. [PUBMED Abstract]
47. Casillas J, Castellino SM, Hudson MM, et al.: Impact of insurance type on survivor-focused and general preventive health care utilization in adult survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Cancer 117 (9): 1966-75, 2011. [PUBMED Abstract]
48. Keegan TH, Tao L, DeRouen MC, et al.: Medical care in adolescents and young adult cancer survivors: what are the biggest access-related barriers? J Cancer Surviv 8 (2): 282-92, 2014. [PUBMED Abstract]
49. Kirchhoff AC, Lyles CR, Fluchel M, et al.: Limitations in health care access and utilization among long-term survivors of adolescent and young adult cancer. Cancer 118 (23): 5964-72, 2012. [PUBMED Abstract]
50. Kirchhoff AC, Kuhlthau K, Pajolek H, et al.: Employer-sponsored health insurance coverage limitations: results from the Childhood Cancer Survivor Study. Support Care Cancer 21 (2): 377-83, 2013. [PUBMED Abstract]
51. Kuhlthau KA, Nipp RD, Shui A, et al.: Health insurance coverage, care accessibility and affordability for adult survivors of childhood cancer: a cross-sectional study of a nationally representative database. J Cancer Surviv 10 (6): 964-971, 2016. [PUBMED Abstract]
52. Park ER, Kirchhoff AC, Zallen JP, et al.: Childhood Cancer Survivor Study participants' perceptions and knowledge of health insurance coverage: implications for the Affordable Care Act. J Cancer Surviv 6 (3): 251-9, 2012. [PUBMED Abstract]
53. Warner EL, Park ER, Stroup A, et al.: Childhood cancer survivors' familiarity with and opinions of the Patient Protection and Affordable Care Act. J Oncol Pract 9 (5): 246-50, 2013. [PUBMED Abstract]
54. Jacobs LA, Shulman LN: Follow-up care of cancer survivors: challenges and solutions. Lancet Oncol 18 (1): e19-e29, 2017. [PUBMED Abstract]
55. Gibson TM, Li C, Armstrong GT, et al.: Perceptions of future health and cancer risk in adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 124 (16): 3436-3444, 2018. [PUBMED Abstract]
56. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
57. Eshelman D, Landier W, Sweeney T, et al.: Facilitating care for childhood cancer survivors: integrating children's oncology group long-term follow-up guidelines and health links in clinical practice. J Pediatr Oncol Nurs 21 (5): 271-80, 2004 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
58. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
59. Wasilewski-Masker K, Mertens AC, Patterson B, et al.: Severity of health conditions identified in a pediatric cancer survivor program. Pediatr Blood Cancer 54 (7): 976-82, 2010. [PUBMED Abstract]

Las neoplasias subsiguientes (NS), benignas o malignas, se definen como neoplasias con características histológicas diferentes que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS, de causa multifactorial, que varía de acuerdo con los siguientes factores:

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón estandarizada de mortalidad, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

Esto representa un aumento del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer que es 6 veces mayor que el de la población general.[2]

El riesgo excedente de NS se ha descrito en varios estudios.[3,4]

Evidencia (riesgo excedente de NS):

La incidencia y el tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes 2 grupos diferentes:

Neoplasias subsiguientes sólidas relacionadas con el tratamiento

Las neoplasias subsiguientes (NS) sólidas relacionadas con el tratamiento representan el 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los siguientes casos:[4,10]

• Edad temprana en el momento de la exposición a la radiación.
• Dosis total alta de radiación.
• Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto de neoplasias que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas) (consultar la Figura 5).[4,10,21,22]

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Las NS sólidas en los sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, comprometen las siguiente partes del cuerpo:[4,10,21,23-26]

• Mama.
• Tiroides.
• Sistema nervioso central.
• Hueso y tejido blando.
• Piel.

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[10,27]

• Pulmón.
• Tubo digestivo.
• Sistema genitourinario.

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[4,8,28]

Los receptores de TCH son tratados con quimioterapia de dosis alta y, con frecuencia, ICT, con lo cual su riesgo de NS es único en la población oncológica general.

• En los receptores de un TCH acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), la incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos es similar, con independencia de la exposición a la radiación.[29]
• En un estudio retrospectivo de cohortes con base en registros, el acondicionamiento con Bu-Cy sin ICT se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que en la población general.[29]
• La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo el de neoplasias que comprometen la cavidad oral.[29]

Algunas de las NS sólidas bien establecidas se describen en las secciones a continuación:

Cáncer de mama

Las mujeres sobrevivientes de un cáncer durante la infancia, la adolescencia y la juventud, que recibieron radioterapia en campos que comprenden el tórax tienen un mayor riesgo de presentar cáncer de mama.

• Las tasas de incidencia acumulada de cáncer de mama oscilan del 13 al 20 % entre los 40 y los 45 años de edad en las sobrevivientes de cáncer infantil y llegan al 35 % a los 50 años de edad en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (tasas comparables a las observadas entre los portadores de una mutación en el gen BRCA).[30,31]
• La dosis de radiación y el volumen de la mama expuesta son factores importantes que inciden en el riesgo; los fármacos quimioterapéuticos específicos, en especial los alquilantes y las antraciclinas, también inciden en el riesgo.[30,31]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de mama):

1. El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento después de un diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin (TIE de cáncer de mama subsiguiente, 25–55).[16,32] Entre las mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil se ha observado lo siguiente:
   • Se notificó un exceso de riesgo de cáncer de mama en mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años de edad o antes.[33]
   • Los datos indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[34]
   • Las pacientes de linfoma de Hodgkin que recibieron un volumen limitado de radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[35]
   • Para las mujeres con linfoma de Hodgkin tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca al 20 %.[16]
   • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia <0,001).[36]
   • El tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlacionan con reducciones del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[35,37,38]
2. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se expuso el tejido de la mama a dosis de radiación más bajas administradas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms o sarcoma).
   1. En 116 niños de la cohorte del CCSS tratados con 2 a 20 Gy dirigida a los pulmones (mediana de 14 Gy), la TIE para el cáncer de mama fue del 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[39]
   2. En un informe de 2492 mujeres participantes en los National Wilms Tumor Studies del 1 al 4 (1969–1995), se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[40]
      • De las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, 16 presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, [IC 95 %, 8,7–24,5 %]). El TIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se determinó sobre la base de un seguimiento de 5010 años-persona.
      • De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigida al tórax fue de menos de 12 Gy en el 4 %, 12 Gy en el 64 %, 13 a 15 Gy en el 19 % y de más de 15 Gy en el 13 % de las pacientes.
      • Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).
3. El riesgo de presentar cáncer de mama después de la radioterapia y la quimioterapia con antraciclinas se evaluó en el CCSS. En un estudio de casos y controles anidado de 271 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnosticadas entre 1970 y 1986) que fueron luego diagnosticadas con cáncer de mama, la combinación de antraciclinas y radioterapia en la mama guardó relación con mayor riesgo de cáncer de mama, lo cual es congruente con una interacción aditiva.[31]
   • Para el grupo de estudio, la mediana de edad en el momento del diagnóstico del primer cáncer fue de 15 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer de mama fue de 39 años.
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis creciente de radiación en la mama (OR por cada 10 Gy, 3,9; IC 95 %, 2,5–6,5) y fue similar en los cánceres positivos para el receptor de estrógeno y en los negativos para este receptor.
   • La OR por cada 10 Gy en la mama fue superior en las mujeres que recibieron en los ovarios dosis de menos de 1 Gy (OR, 6,8; IC 95 %, 3,9–12,5) que en las mujeres que recibieron dosis de 15 Gy o más (OR, 1,4; IC 95 %, 1,0–6,4).
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis acumulativa de antraciclinas (OR por cada 100 mg/m2, 1,23; IC 95 %, 1,09–1,39; P para la tendencia < 0,01).
   • Hubo una interacción aditiva entre la radioterapia y el tratamiento con antraciclinas. La OR fue de 19,1 (IC 95 %, 7,6–48,0) para la asociación combinada de tratamiento con antraciclinas y dosis de radiación dirigida a la mama de 10 Gy o más (en comparación con 0 a menos de 1 Gy) versus 9,6 (IC 95 %, 4,4–20,7) sin tratamiento con antraciclinas.
4. Las sobrevivientes de cáncer infantil que no estuvieron expuestas a radiación dirigida a la mama también tienen un aumento de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana.
   1. En una investigación del CCSS se examinó el riesgo de cáncer de mama en 3768 participantes mujeres que no recibieron radiación torácica.[41]
      • Se observó un exceso de riesgo 4 veces superior (TIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) de cáncer de mama, en comparación con tasas en la población general.
      • El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (TIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (TIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 5,8 % y del 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
      • El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
   2. Los investigadores del CCSS también examinaron el riesgo de NS entre 7448 participantes que solo recibieron tratamiento con quimioterapia.[9]
      • La incidencia de cáncer de mama fue 4,6 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,6; IC 95 %, 3,5–6,0).
      • Se demostró una respuesta lineal de la dosis entre las antraciclinas y la tasa de cáncer de mama (RR, 1,3/100 mg/m2; IC 95 %, 1,2–1,6).
5. Investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[10]
   • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
   • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
6. En el St. Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE), se evaluó el riesgo de presentar un cáncer de mama subsiguiente en 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer y se determinó si la vigilancia con imágenes afecta los desenlaces del cáncer de mama.[23]
   • En mujeres que no recibieron radiación dirigida al tórax ni antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 2 % a los 35 años de edad y del 15 % a los 50 años de edad. Para las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron del 7 % a los 35 años de edad y del 46 % a los 50 años de edad.
   • Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron presentando una asociación significativa con el aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excepto para las sobrevivientes con mutaciones génicas de predisposición al cáncer, las que recibían radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más, o quienes presentaban ambas características.
   • En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.
   • Las imágenes duales con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama en esta cohorte conformaron un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama que necesitan tratamiento menos intensivo que los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.

El riesgo de cáncer difiere entre los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radioterapia dirigida al tórax. El primer modelo personalizado de predicción del riesgo de cáncer de mama se desarrolló y se validó usando cohortes multinacionales de mujeres sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticadas antes de los 21 años y que recibieron irradiación torácica (n = 2147). El modelo incluye la edad actual, el campo de irradiación torácica, si la radioterapia torácica se administró en el año siguiente a la menarquia, la exposición a antraciclinas, la edad de la menopausia y el antecedente de cáncer de mama en un familiar de primer grado. El modelo se puede consultar en la página de Internet online risk calculator.[42]

Cáncer de mama subsiguiente versus de nueva aparición

En varios estudios se investigaron las características clínicas de cánceres de mama subsiguientes que surgen en mujeres que recibieron radioterapia como tratamiento de un cáncer infantil.[43-47]

• En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se comprobó por un riesgo 2 veces mayor de cáncer de mama negativo para receptores de estrógeno y progesterona en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin después de 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[43]
• En otros estudios se observó una proporción más alta de subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos ajustados por edad.[44,45]
• Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en los que no se identificó una variación significativa en el estado del receptor hormonal cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos tampoco se demostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[46,47]

Mortalidad después del cáncer de mama subsiguiente

En un estudio de mujeres participantes en el CCSS, que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó que las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0) incluso después de ajustar según el tratamiento del cáncer de mama.[48]

• Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir por otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NMS y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
• La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa en comparación con los controles (a los 5 años, un 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. un 2,7 % entre los controles; P < 0,001).

Aunque la evidencia disponible en la actualidad es insuficiente para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

En respaldo de esto, los investigadores del SJLIFE observaron que, en comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.[23]

Los investigadores utilizaron datos del CCSS y 2 modelos de simulación de cáncer de mama de la Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network (CISNET) para estimar los beneficios clínicos, los daños y la rentabilidad de los exámenes de detección del cáncer de mama entre los sobrevivientes de cáncer infantil que habían sido tratados con radiación dirigida al tórax.[49]

• Se anticipa que el examen de detección con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM), como se recomienda en las pautas del COG, evitará la mitad de las muertes por cáncer de mama esperadas entre las sobrevivientes de riesgo alto.
• En un programa anual, un sobreviviente obtendrá un promedio de 4 o 5 resultados positivos falsos en los exámenes de detección, y 1 a 2 resultados benignos de biopsias a lo largo de su vida.
• Debido a los grandes beneficios de supervivencia, se consideró que el equilibrio entre daños y beneficios para los sobrevivientes era apropiado, lo que resultó en una relación entre daños y beneficios más favorable.

Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[9,22,50,51]

• Radioterapia dirigida al cuello por linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y tumores de encéfalo.
• Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
• ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Quimioterapia sola, sin radiación terapéutica.

La incidencia acumulada a 25 años del cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es de 0,5.[10] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es más de 10 veces el de la población general (TIE, 10,5; IC 95 %, 9,1–12).[4] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[26,52]

• Sexo femenino.
• Menor edad en el momento de la exposición.
• Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
• Dosis de radiación. Se observa una relación lineal entre la dosis y la respuesta de la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides hasta una dosis de 10 Gy, luego la relación se estabiliza entre 10 y 30 Gy, y cuando las dosis son más altas se produce una disminución en la OR, en especial en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que indica un efecto citolítico en las células tratadas con dosis más altas.[26,53]

Para obtener información sobre la detección de los nódulos tiroideos y el cáncer de tiroides, consultar la sección Nódulos tiroideos.

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) subsiguientes representan un conjunto de subtipos histológicos que abarca desde el glioma de grado alto hasta el meningioma benigno. En el CCSS se ha notificado latencia más corta para los gliomas que para los meningiomas.[54] Las opiniones y prácticas variables con respecto a las neuroimágenes en comparación con la vigilancia de los síntomas en los sobrevivientes a largo plazo tratados con radiación craneal cuestionan la evaluación exacta de la prevalencia de las lesiones de grado bajo y las lesiones benignas, que con probabilidad se subestiman.

Aparecen tumores de encéfalo después de la irradiación craneal dirigida a otro tipo histológico de tumor de encéfalo o cuando se usa para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[55] Las TIE notificadas en los estudios de neoplasias del SNC luego del tratamiento de cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3.[22]

El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[24,54]

• El riesgo de meningioma después de la radiación aumenta con la dosis de radiación y, en algunos estudios, se potencia aún más con el aumento de la exposición a metotrexato intratecal;[24] sin embargo, esta conclusión no se ha repetido en forma constante.[8]
• También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[56-58]

Los investigadores del Dutch Long-Term Effects after Childhood Cancer (LATER) describieron las características clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron meningiomas confirmados mediante análisis histológico.[59]

• De los 6015 sobrevivientes de cáncer infantil de la cohorte LATER, entre los que 1551 se sometieron a radioterapia craneal previa, 93 sobrevivientes de cáncer infantil presentaron meningiomas.
• De estos pacientes, 89 (95,7 %) se sometieron a tratamiento con radioterapia craneal previa. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 31,8 años (intervalo, 13,2–50,5 años).
• Treinta de los sobrevivientes presentaron meningiomas sincrónicos, y 84 sobrevivientes presentaron síntomas. Solo el 16 % de los meningiomas se detectaron en clínicas especializadas en efectos tardíos.
• Todos los sobrevivientes se sometieron a cirugía, y un tercio de ellos (n = 31) recibió también radioterapia. De los sobrevivientes, 12 se sometieron a 3 o más cirugías por crecimiento del tumor residual, recidivas y nuevos meningiomas. Aunque no se describió el grado de resección quirúrgica, las indicaciones de radioterapia durante el seguimiento tras la resección quirúrgica incluyeron tumor residual, recidivas, localización o nuevo meningioma. Durante el seguimiento, 38 sobrevivientes (40,9 %) presentaron nuevos meningiomas, 22 (23,7 %) tuvieron recidivas y al menos 4 murieron a causa del meningioma.

Es posible que las secuelas neurológicas asociadas con los meningiomas incluyan convulsiones, deficiencias auditivas, vestibulares y visuales, disfunción neurológica focal y cefaleas graves.[7] Pese a que se sabe del aumento del riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, y ha aumentado el reconocimiento de la morbilidad asociada, la literatura médica actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios del uso rutinario de exámenes de detección para estas lesiones.[60] La decisión de iniciar vigilancia se debe tomar de manera conjunta entre el sobreviviente de cáncer y el proveedor de atención de la salud después de un análisis profundo en donde se consideren los riesgos y beneficios de la vigilancia de las neoplasias del SNC, como un meningioma.

Tumores de hueso y de tejido blando

Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores de hueso malignos tienen un riesgo particularmente alto de presentar tumores de hueso y de tejido blando subsiguientes.[61-65]

• La radioterapia se vincula con estos tumores y tiene una relación lineal entre la dosis y la respuesta.[66]
• Después del ajuste por radioterapia, los tratamientos con alquilantes [10] y antraciclinas [67] se relacionaron con el sarcoma; este riesgo aumenta con la exposición acumulada a estos fármacos.[67]
• Hay varios subtipos histológicos de sarcomas de tejido blando, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos de tumores raros.

Evidencia (exceso de riesgo de tumores de hueso y de tejido blando):

1. En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados:[62,63]
   • el riesgo de un cáncer de hueso primario subsiguiente fue 22 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 0,6 %, en comparación con la tasa esperada del 0,03 % en la población general.[62]
   • El exceso de casos de cáncer de hueso primario subsiguiente disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.[62]
   • El riesgo de un sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 1,4 %, en comparación con una tasa esperada del 0,1 % en la población general.[63]
   • La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.[63]
   • Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de vaina del nervio periférico.[63]
   • La TIE de los sarcomas fibromatosos primarios disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que la TIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de la vaina de nervio periférico permanecieron altos en forma uniforme durante los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.[63]
   • Por lo general, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico).[63]
   • El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general.[63]
     • Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (TIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (TIE, 74,2).
     • De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, el 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.
2. En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma óseo o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[25]
   • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue del 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y del 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.
3. Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratados entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[66]
   • Los resultados demostraron que el riesgo de sarcoma óseo aumentó de manera leve hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
   • El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95%, 0,62–5,94).
4. En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, las NS más comunes que se observan son sarcomas; en particular, osteosarcomas.[68-70] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de una neoplasia sólida maligna se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes a 5 años de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 1996, y observados hasta 2009.[61]
   • El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
   • Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs.1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).
5. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil.[67]
   • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
   • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal entre la dosis y la respuesta.
   • La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.
6. En una cohorte de 952 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 2006 que recibieron irradiación, los investigadores del CCSS observaron que el riesgo elevado de sarcomas óseos y de tejido blando variaba según la edad, la ubicación y el sexo.[70]
   • Los sarcomas óseos de cabeza y cuello y los sarcomas de tejido blando se diagnosticaron desde la primera infancia y continuaron hasta la edad adulta (incidencia acumulada a 60 años del 6,8 % y el 9,3 %, respectivamente).
   • La incidencia de los sarcomas óseos de cuerpo y extremidades se redujo después de la adolescencia (incidencia acumulada a 60 años del 3,5 %).
   • La incidencia de sarcoma de tejido blando de cuerpo y extremidades fue muy baja hasta los 30 años, momento en que la incidencia aumentó de manera brusca (incidencia acumulada a 60 años del 6,6 %), en especial, en las mujeres (incidencia acumulada a 60 años del 9,4 %).
7. En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con retinoblastoma hereditario que recibieron irradiación, no se determinó una correlación entre la edad (antes o después de los 12 meses) a la que se administró la radioterapia de haz externo y la formación de una NMS.[64]
   • Los pacientes con una neoplasia maligna subsiguiente o sin esta, no diferían en cuanto al tipo de mutación en RB1. Además, no hubo relación entre el tipo de mutación y la ubicación de la neoplasia maligna subsiguiente, o el tipo de NMS y la edad en el momento del diagnóstico.
   • En el estudio se demostró que los pacientes con una mutación de penetrancia baja que reciben radioterapia de haz externo continúan presentando riesgo de NMS y se les debe realizar un seguimiento minucioso.

Cáncer de piel

Los cánceres de piel no melanoma (CPNM) representan algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[4,71] La observancia de conductas de protección solar reduce la exposición a radiación ultravioleta que exacerba el riesgo.

Evidencia (exceso de riesgo de CPNM):

1. En comparación con los participantes que no recibieron radioterapia, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 6,3 veces mayor de CPNM (IC 95 %, 3,5–11,3).[72]
   • El 90 % de los tumores se presentaron dentro del campo de radiación.
   • En un estudio de casos y controles del CCSS de la misma cohorte, se notificaron carcinomas de células basales subsiguientes (CCB). Los niños que recibieron 35 Gy o más de radiación dirigida a un sitio cutáneo presentaron un exceso de riesgo de CCB casi 40 veces mayor (OR, 39,8; IC 95 %, 8,6–185), en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. Los resultados fueron congruentes con una relación lineal entre la dosis y la respuesta con un exceso de OR por cada Gy de 1,09 (IC 95 %, 0,49–2,64).
2. En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del DCOG-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un riesgo 30 veces mayor de presentar CCB.[28]
   • Después del primer diagnóstico de CCB, el 46,7 % de los pacientes presentaron otros CCB.
   • El riesgo de CCB se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación pertinente (sitio de CCB) (CRI, 14,32) y con el porcentaje calculado del área de superficie de la piel expuesta (26–75 %). CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; P_{de tendencia} en los expuestos = 0,002).
   • El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación ni la probabilidad del área de piel de exponerse al sol.
   • De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).
3. Se ha notificado que la presentación de un CPNM como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[5]
   • Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas del 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron CPNM como primera NS en comparación con el 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

También se notificó melanoma maligno como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM.

Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[73]

• Radioterapia.
• Combinación de alquilantes y antimitóticos.

Evidencia (exceso de riesgo de melanoma):

1. En una revisión sistemática que incluyó datos de 19 estudios originales (N total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[73]
   • Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales, pero el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.
2. Los investigadores del CCSS observaron un aumento del riesgo de casi 2,5 veces (TIE, 2,42; IC 95 %, 1,77–3,23) de melanoma entre los miembros de su cohorte (mediana de tiempo hasta la presentación, 21,0 años).[74]
   • La incidencia acumulada del primer melanoma subsiguiente a los 35 años del diagnóstico inicial de cáncer fue del 0,55 % (IC 95 %, 0,37–0,73 %), y el exceso de riesgo absoluto fue de 0,10 por 1000 años-persona (IC 95 %, 0,05–0,15).
   • Ni los antecedentes familiares de cáncer, ni las características demográficas o los factores relacionados con el tratamiento pronosticaron el riesgo de melanoma.

Riesgo de cáncer de piel después de retinoblastoma

La incidencia de melanoma y CPNM se evaluó en una cohorte de 1851 personas blancas sobrevivientes a largo plazo de retinoblastoma (1020, hereditario y 831, no hereditario) diagnosticado entre 1914 y 2006, quienes se vigilaron hasta 2016.[75]

• De todos los pacientes, 33 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 7 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario presentaron melanoma, mientras que 26 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 9 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, presentaron CPNM. La mediana de edad de la aparición del cáncer de piel fue 20 años más temprano en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario en comparación con los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario.
• La mayoría de los CPNM se presentaron en la cabeza y el cuello, mientras que los melanomas estaban repartidos en una zona más amplia, de manera similar a la distribución que se observa en las familias propensas al melanoma.
• Al cabo de 50 años desde el diagnóstico de retinoblastoma, en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario la incidencia acumulada de melanoma fue del 4,5 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 3,7 %. En los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, la incidencia acumulada de melanoma fue del 0,7 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 1,5 %.

Cáncer de pulmón

Entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco común, con una latencia prolongada desde el diagnóstico de cáncer infantil hasta la aparición de una NS pulmonar.[10]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de pulmón):

1. La incidencia acumulada a 25 años de cáncer de pulmón en la cohorte del DCOG-LATER fue del 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,3 %).[10]
   • La incidencia fue alrededor 4 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (TIE, 4,3; IC 95 %, 1,9–8,5).
2. Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un linfoma de Hodgkin.[76]
   • El riesgo aumenta conforme lo hace el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
3. El consumo de tabaco se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un linfoma de Hodgkin.[76]
   • El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según se incrementa la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).

Cáncer gastrointestinal

Existe abundante evidencia que avala que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas gastrointestinales con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general; estos datos respaldan la necesidad del inicio temprano de la vigilancia del carcinoma colorrectal.[16,77-79]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer gastrointestinal):

1. El Late Effects Study Group notificó los siguientes resultados:[16]
   • Aumento de 63,9 veces del riesgo de cánceres gástricos, y un aumento de 36,4 veces del riesgo de cánceres colorrectales en los adultos sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil.
   • Además de la radioterapia previa, la edad más temprana (0–5 años) en el momento del tratamiento del cáncer primario aumentó significativamente el riesgo.
2. En un estudio británico y francés de casos y controles anidado en un estudio de cohorte de niños sobrevivientes de cáncer sólido diagnosticado antes de los 17 años, el riesgo de presentar una NS en los órganos digestivos varió según el tratamiento.[77]
   • El riesgo de cáncer gastrointestinal fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
   • Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para una dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para una dosis de 30 Gy o superior, en comparación con los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
   • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS gastrointestinal (TIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; TIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8).
3. Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS gastrointestinal entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1).[78]
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
   • La TIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
   • El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
   • El riesgo más alto de las NS gastrointestinales se relacionó con la irradiación abdominal (TIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (TIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
   • Las dosis altas de procarbazina (RR, 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS gastrointestinal.
4. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que la TIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0) comparado con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[79]
   • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (N = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % en los sobrevivientes a 5 años.
   • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó un 70 % con cada incremento de 10 Gy en la dosis de radiación, así como con la intensificación del volumen de radiación.
   • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de riesgo de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
5. En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en el 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[80]
   • La prevalencia de pólipos es, por lo menos, tan alta como la notificada con anterioridad para la población de riesgo promedio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de un 24 % para los pacientes de cáncer de colon sin poliposis hereditario. No se conocen las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de personas entre los 35 a 49 años.
6. En un estudio de vinculación de registros del DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[81]
   • La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de un 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus un 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus un 1,0 % en los hermanos.
   • Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron la radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), la ICT (CRI, 10,6), el uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), el diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y los antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
   • La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).

Carcinoma renal

De acuerdo con informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[27,82,83] Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función en el riesgo de presentar carcinomas renales porque se observaron casos infrecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[82] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionado con las translocaciones Xp11.2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[84-86]

Evidencia (exceso de riesgo de carcinoma renal):

1. Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (TIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7) en comparación con la población general.[82]
   1. El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
      • Sobrevivientes de neuroblastoma (TIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[82] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[87]
      • Personas tratadas con 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[82]
      • Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[82]

Bibliografía

1. Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, et al.: Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 100 (19): 1368-79, 2008. [PUBMED Abstract]
2. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 102 (14): 1083-95, 2010. [PUBMED Abstract]
3. Turcotte LM, Whitton JA, Friedman DL, et al.: Risk of Subsequent Neoplasms During the Fifth and Sixth Decades of Life in the Childhood Cancer Survivor Study Cohort. J Clin Oncol 33 (31): 3568-75, 2015. [PUBMED Abstract]
4. Turcotte LM, Liu Q, Yasui Y, et al.: Temporal Trends in Treatment and Subsequent Neoplasm Risk Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer, 1970-2015. JAMA 317 (8): 814-824, 2017. [PUBMED Abstract]
5. Armstrong GT, Liu W, Leisenring W, et al.: Occurrence of multiple subsequent neoplasms in long-term survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 29 (22): 3056-64, 2011. [PUBMED Abstract]
6. van Eggermond AM, Schaapveld M, Lugtenburg PJ, et al.: Risk of multiple primary malignancies following treatment of Hodgkin lymphoma. Blood 124 (3): 319-27; quiz 466, 2014. [PUBMED Abstract]
7. Bowers DC, Moskowitz CS, Chou JF, et al.: Morbidity and Mortality Associated With Meningioma After Cranial Radiotherapy: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 35 (14): 1570-1576, 2017. [PUBMED Abstract]
8. Kok JL, Teepen JC, van Leeuwen FE, et al.: Risk of benign meningioma after childhood cancer in the DCOG-LATER cohort: contributions of radiation dose, exposed cranial volume, and age. Neuro Oncol 21 (3): 392-403, 2019. [PUBMED Abstract]
9. Turcotte LM, Liu Q, Yasui Y, et al.: Chemotherapy and Risk of Subsequent Malignant Neoplasms in the Childhood Cancer Survivor Study Cohort. J Clin Oncol 37 (34): 3310-3319, 2019. [PUBMED Abstract]
10. Teepen JC, van Leeuwen FE, Tissing WJ, et al.: Long-Term Risk of Subsequent Malignant Neoplasms After Treatment of Childhood Cancer in the DCOG LATER Study Cohort: Role of Chemotherapy. J Clin Oncol 35 (20): 2288-2298, 2017. [PUBMED Abstract]
11. Wang Z, Wilson CL, Easton J, et al.: Genetic Risk for Subsequent Neoplasms Among Long-Term Survivors of Childhood Cancer. J Clin Oncol 36 (20): 2078-2087, 2018. [PUBMED Abstract]
12. Baker KS, Leisenring WM, Goodman PJ, et al.: Total body irradiation dose and risk of subsequent neoplasms following allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 133 (26): 2790-2799, 2019. [PUBMED Abstract]
13. Henderson TO, Fowler BW, Hamann HA, et al.: Subsequent malignant neoplasms in the Childhood Cancer Survivor Study: Occurrence of cancer types in which human papillomavirus is an established etiologic risk factor. Cancer 128 (2): 373-382, 2022. [PUBMED Abstract]
14. Allodji RS, Hawkins MM, Bright CJ, et al.: Risk of subsequent primary leukaemias among 69,460 five-year survivors of childhood cancer diagnosed from 1940 to 2008 in Europe: A cohort study within PanCareSurFup. Eur J Cancer 117: 71-83, 2019. [PUBMED Abstract]
15. Allodji RS, Tucker MA, Hawkins MM, et al.: Role of radiotherapy and chemotherapy in the risk of leukemia after childhood cancer: An international pooled analysis. Int J Cancer 148 (9): 2079-2089, 2021. [PUBMED Abstract]
16. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al.: High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin's disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 21 (23): 4386-94, 2003. [PUBMED Abstract]
17. Nottage K, Lanctot J, Li Z, et al.: Long-term risk for subsequent leukemia after treatment for childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 117 (23): 6315-8, 2011. [PUBMED Abstract]
18. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127 (20): 2391-405, 2016. [PUBMED Abstract]
19. Thirman MJ, Larson RA: Therapy-related myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 10 (2): 293-320, 1996. [PUBMED Abstract]
20. Pedersen-Bjergaard J, Philip P: Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II. Blood 78 (4): 1147-8, 1991. [PUBMED Abstract]
21. Kok JL, Teepen JC, van der Pal HJ, et al.: Incidence of and Risk Factors for Histologically Confirmed Solid Benign Tumors Among Long-term Survivors of Childhood Cancer. JAMA Oncol 5 (5): 671-680, 2019. [PUBMED Abstract]
22. Inskip PD, Sigurdson AJ, Veiga L, et al.: Radiation-Related New Primary Solid Cancers in the Childhood Cancer Survivor Study: Comparative Radiation Dose Response and Modification of Treatment Effects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 94 (4): 800-7, 2016. [PUBMED Abstract]
23. Ehrhardt MJ, Howell CR, Hale K, et al.: Subsequent Breast Cancer in Female Childhood Cancer Survivors in the St Jude Lifetime Cohort Study (SJLIFE). J Clin Oncol 37 (19): 1647-1656, 2019. [PUBMED Abstract]
24. Taylor AJ, Little MP, Winter DL, et al.: Population-based risks of CNS tumors in survivors of childhood cancer: the British Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (36): 5287-93, 2010. [PUBMED Abstract]
25. Henderson TO, Whitton J, Stovall M, et al.: Secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 99 (4): 300-8, 2007. [PUBMED Abstract]
26. Veiga LH, Holmberg E, Anderson H, et al.: Thyroid Cancer after Childhood Exposure to External Radiation: An Updated Pooled Analysis of 12 Studies. Radiat Res 185 (5): 473-84, 2016. [PUBMED Abstract]
27. Reulen RC, Frobisher C, Winter DL, et al.: Long-term risks of subsequent primary neoplasms among survivors of childhood cancer. JAMA 305 (22): 2311-9, 2011. [PUBMED Abstract]
28. Teepen JC, Kok JL, Kremer LC, et al.: Long-Term Risk of Skin Cancer Among Childhood Cancer Survivors: A DCOG-LATER Cohort Study. J Natl Cancer Inst 111 (8): 845-853, 2019. [PUBMED Abstract]
29. Majhail NS, Brazauskas R, Rizzo JD, et al.: Secondary solid cancers after allogeneic hematopoietic cell transplantation using busulfan-cyclophosphamide conditioning. Blood 117 (1): 316-22, 2011. [PUBMED Abstract]
30. Mulder RL, Kremer LC, Hudson MM, et al.: Recommendations for breast cancer surveillance for female survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer given chest radiation: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 14 (13): e621-9, 2013. [PUBMED Abstract]
31. Veiga LH, Curtis RE, Morton LM, et al.: Association of Breast Cancer Risk After Childhood Cancer With Radiation Dose to the Breast and Anthracycline Use: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. JAMA Pediatr 173 (12): 1171-1179, 2019. [PUBMED Abstract]
32. Kenney LB, Yasui Y, Inskip PD, et al.: Breast cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Ann Intern Med 141 (8): 590-7, 2004. [PUBMED Abstract]
33. Travis LB, Hill D, Dores GM, et al.: Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 97 (19): 1428-37, 2005. [PUBMED Abstract]
34. O'Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, et al.: Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin's lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 28 (7): 1232-9, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Schaapveld M, Aleman BM, van Eggermond AM, et al.: Second Cancer Risk Up to 40 Years after Treatment for Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 373 (26): 2499-511, 2015. [PUBMED Abstract]
36. Inskip PD, Robison LL, Stovall M, et al.: Radiation dose and breast cancer risk in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (24): 3901-7, 2009. [PUBMED Abstract]
37. Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003. [PUBMED Abstract]
38. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al.: Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 95 (13): 971-80, 2003. [PUBMED Abstract]
39. Moskowitz CS, Chou JF, Wolden SL, et al.: Breast cancer after chest radiation therapy for childhood cancer. J Clin Oncol 32 (21): 2217-23, 2014. [PUBMED Abstract]
40. Lange JM, Takashima JR, Peterson SM, et al.: Breast cancer in female survivors of Wilms tumor: a report from the national Wilms tumor late effects study. Cancer 120 (23): 3722-30, 2014. [PUBMED Abstract]
41. Henderson TO, Moskowitz CS, Chou JF, et al.: Breast Cancer Risk in Childhood Cancer Survivors Without a History of Chest Radiotherapy: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 34 (9): 910-8, 2016. [PUBMED Abstract]
42. Moskowitz CS, Ronckers CM, Chou JF, et al.: Development and Validation of a Breast Cancer Risk Prediction Model for Childhood Cancer Survivors Treated With Chest Radiation: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study and the Dutch Hodgkin Late Effects and LATER Cohorts. J Clin Oncol 39 (27): 3012-3021, 2021. [PUBMED Abstract]
43. Dores GM, Anderson WF, Beane Freeman LE, et al.: Risk of breast cancer according to clinicopathologic features among long-term survivors of Hodgkin's lymphoma treated with radiotherapy. Br J Cancer 103 (7): 1081-4, 2010. [PUBMED Abstract]
44. Horst KC, Hancock SL, Ognibene G, et al.: Histologic subtypes of breast cancer following radiotherapy for Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 25 (4): 848-51, 2014. [PUBMED Abstract]
45. Demoor-Goldschmidt C, Supiot S, Mahé MA, et al.: Clinical and histological features of second breast cancers following radiotherapy for childhood and young adult malignancy. Br J Radiol 91 (1086): 20170824, 2018. [PUBMED Abstract]
46. Castiglioni F, Terenziani M, Carcangiu ML, et al.: Radiation effects on development of HER2-positive breast carcinomas. Clin Cancer Res 13 (1): 46-51, 2007. [PUBMED Abstract]
47. Gaffney DK, Hemmersmeier J, Holden J, et al.: Breast cancer after mantle irradiation for Hodgkin's disease: correlation of clinical, pathologic, and molecular features including loss of heterozygosity at BRCA1 and BRCA2. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49 (2): 539-46, 2001. [PUBMED Abstract]
48. Moskowitz CS, Chou JF, Neglia JP, et al.: Mortality After Breast Cancer Among Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 37 (24): 2120-2130, 2019. [PUBMED Abstract]
49. Yeh JM, Lowry KP, Schechter CB, et al.: Clinical Benefits, Harms, and Cost-Effectiveness of Breast Cancer Screening for Survivors of Childhood Cancer Treated With Chest Radiation : A Comparative Modeling Study. Ann Intern Med 173 (5): 331-341, 2020. [PUBMED Abstract]
50. van Santen HM, Tytgat GA, van de Wetering MD, et al.: Differentiated thyroid carcinoma after 131I-MIBG treatment for neuroblastoma during childhood: description of the first two cases. Thyroid 22 (6): 643-6, 2012. [PUBMED Abstract]
51. Vivanco M, Dalle JH, Alberti C, et al.: Malignant and benign thyroid nodules after total body irradiation preceding hematopoietic cell transplantation during childhood. Eur J Endocrinol 167 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
52. Michaelson EM, Chen YH, Silver B, et al.: Thyroid malignancies in survivors of Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 88 (3): 636-41, 2014. [PUBMED Abstract]
53. Sigurdson AJ, Ronckers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 365 (9476): 2014-23, 2005 Jun 11-17. [PUBMED Abstract]
54. Neglia JP, Robison LL, Stovall M, et al.: New primary neoplasms of the central nervous system in survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 98 (21): 1528-37, 2006. [PUBMED Abstract]
55. Hijiya N, Hudson MM, Lensing S, et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 297 (11): 1207-15, 2007. [PUBMED Abstract]
56. Faraci M, Morana G, Bagnasco F, et al.: Magnetic resonance imaging in childhood leukemia survivors treated with cranial radiotherapy: a cross sectional, single center study. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 240-6, 2011. [PUBMED Abstract]
57. Vinchon M, Leblond P, Caron S, et al.: Radiation-induced tumors in children irradiated for brain tumor: a longitudinal study. Childs Nerv Syst 27 (3): 445-53, 2011. [PUBMED Abstract]
58. Koike T, Yanagimachi N, Ishiguro H, et al.: High incidence of radiation-induced cavernous hemangioma in long-term survivors who underwent hematopoietic stem cell transplantation with radiation therapy during childhood or adolescence. Biol Blood Marrow Transplant 18 (7): 1090-8, 2012. [PUBMED Abstract]
59. Verbruggen LC, Kok JL, Teepen JC, et al.: Clinical characteristics of subsequent histologically confirmed meningiomas in long-term childhood cancer survivors: A Dutch LATER study. Eur J Cancer 150: 240-249, 2021. [PUBMED Abstract]
60. Bowers DC, Verbruggen LC, Kremer LCM, et al.: Surveillance for subsequent neoplasms of the CNS for childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a systematic review and recommendations from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 22 (5): e196-e206, 2021. [PUBMED Abstract]
61. Wong JR, Morton LM, Tucker MA, et al.: Risk of subsequent malignant neoplasms in long-term hereditary retinoblastoma survivors after chemotherapy and radiotherapy. J Clin Oncol 32 (29): 3284-90, 2014. [PUBMED Abstract]
62. Fidler MM, Reulen RC, Winter DL, et al.: Risk of Subsequent Bone Cancers Among 69 460 Five-Year Survivors of Childhood and Adolescent Cancer in Europe. J Natl Cancer Inst 110 (2): , 2018. [PUBMED Abstract]
63. Bright CJ, Hawkins MM, Winter DL, et al.: Risk of Soft-Tissue Sarcoma Among 69 460 Five-Year Survivors of Childhood Cancer in Europe. J Natl Cancer Inst 110 (6): 649-660, 2018. [PUBMED Abstract]
64. Chaussade A, Millot G, Wells C, et al.: Correlation between RB1germline mutations and second primary malignancies in hereditary retinoblastoma patients treated with external beam radiotherapy. Eur J Med Genet 62 (3): 217-223, 2019. [PUBMED Abstract]
65. Kube SJ, Blattmann C, Bielack SS, et al.: Secondary malignant neoplasms after bone and soft tissue sarcomas in children, adolescents, and young adults. Cancer 128 (9): 1787-1800, 2022. [PUBMED Abstract]
66. Schwartz B, Benadjaoud MA, Cléro E, et al.: Risk of second bone sarcoma following childhood cancer: role of radiation therapy treatment. Radiat Environ Biophys 53 (2): 381-90, 2014. [PUBMED Abstract]
67. Henderson TO, Rajaraman P, Stovall M, et al.: Risk factors associated with secondary sarcomas in childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (1): 224-30, 2012. [PUBMED Abstract]
68. MacCarthy A, Bayne AM, Brownbill PA, et al.: Second and subsequent tumours among 1927 retinoblastoma patients diagnosed in Britain 1951-2004. Br J Cancer 108 (12): 2455-63, 2013. [PUBMED Abstract]
69. Temming P, Arendt M, Viehmann A, et al.: Incidence of second cancers after radiotherapy and systemic chemotherapy in heritable retinoblastoma survivors: A report from the German reference center. Pediatr Blood Cancer 64 (1): 71-80, 2017. [PUBMED Abstract]
70. Kleinerman RA, Schonfeld SJ, Sigel BS, et al.: Bone and Soft-Tissue Sarcoma Risk in Long-Term Survivors of Hereditary Retinoblastoma Treated With Radiation. J Clin Oncol 37 (35): 3436-3445, 2019. [PUBMED Abstract]
71. Thorsness SL, Freites-Martinez A, Marchetti MA, et al.: Nonmelanoma Skin Cancer in Childhood and Young Adult Cancer Survivors Previously Treated With Radiotherapy. J Natl Compr Canc Netw 17 (3): 237-243, 2019. [PUBMED Abstract]
72. Watt TC, Inskip PD, Stratton K, et al.: Radiation-related risk of basal cell carcinoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 104 (16): 1240-50, 2012. [PUBMED Abstract]
73. Braam KI, Overbeek A, Kaspers GJ, et al.: Malignant melanoma as second malignant neoplasm in long-term childhood cancer survivors: a systematic review. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 665-74, 2012. [PUBMED Abstract]
74. Pappo AS, Armstrong GT, Liu W, et al.: Melanoma as a subsequent neoplasm in adult survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 461-6, 2013. [PUBMED Abstract]
75. Kleinerman RA, Schonfeld SJ, Abramson DH, et al.: Increased Risk of Skin Cancer in 1,851 Long-Term Retinoblastoma Survivors. J Invest Dermatol 141 (12): 2849-2857.e3, 2021. [PUBMED Abstract]
76. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, et al.: Roles of radiotherapy and smoking in lung cancer following Hodgkin's disease. J Natl Cancer Inst 87 (20): 1530-7, 1995. [PUBMED Abstract]
77. Tukenova M, Diallo I, Anderson H, et al.: Second malignant neoplasms in digestive organs after childhood cancer: a cohort-nested case-control study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (3): e383-90, 2012. [PUBMED Abstract]
78. Henderson TO, Oeffinger KC, Whitton J, et al.: Secondary gastrointestinal cancer in childhood cancer survivors: a cohort study. Ann Intern Med 156 (11): 757-66, W-260, 2012. [PUBMED Abstract]
79. Nottage K, McFarlane J, Krasin MJ, et al.: Secondary colorectal carcinoma after childhood cancer. J Clin Oncol 30 (20): 2552-8, 2012. [PUBMED Abstract]
80. Daly PE, Samiee S, Cino M, et al.: High prevalence of adenomatous colorectal polyps in young cancer survivors treated with abdominal radiation therapy: results of a prospective trial. Gut 66 (10): 1797-1801, 2017. [PUBMED Abstract]
81. Teepen JC, Kok JL, van Leeuwen FE, et al.: Colorectal Adenomas and Cancers After Childhood Cancer Treatment: A DCOG-LATER Record Linkage Study. J Natl Cancer Inst 110 (7): 758-767, 2018. [PUBMED Abstract]
82. Wilson CL, Ness KK, Neglia JP, et al.: Renal carcinoma after childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 105 (7): 504-8, 2013. [PUBMED Abstract]
83. de Vathaire F, Scwhartz B, El-Fayech C, et al.: Risk of a Second Kidney Carcinoma Following Childhood Cancer: Role of Chemotherapy and Radiation Dose to Kidneys. J Urol 194 (5): 1390-5, 2015. [PUBMED Abstract]
84. Hedgepeth RC, Zhou M, Ross J: Rapid development of metastatic Xp11 translocation renal cell carcinoma in a girl treated for neuroblastoma. J Pediatr Hematol Oncol 31 (8): 602-4, 2009. [PUBMED Abstract]
85. Argani P, Laé M, Ballard ET, et al.: Translocation carcinomas of the kidney after chemotherapy in childhood. J Clin Oncol 24 (10): 1529-34, 2006. [PUBMED Abstract]
86. Ma J, Pan C, Yin M: Translocation Renal Cell Carcinoma in a Child Previously Treated for Infantile Fibrosarcoma. Pediatr Dev Pathol 21 (4): 418-422, 2018 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
87. Fleitz JM, Wootton-Gorges SL, Wyatt-Ashmead J, et al.: Renal cell carcinoma in long-term survivors of advanced stage neuroblastoma in early childhood. Pediatr Radiol 33 (8): 540-5, 2003. [PUBMED Abstract]
88. Milano MT, Li H, Gail MH, et al.: Long-term survival among patients with Hodgkin's lymphoma who developed breast cancer: a population-based study. J Clin Oncol 28 (34): 5088-96, 2010. [PUBMED Abstract]
89. Brown AL, Arroyo VM, Agrusa JE, et al.: Survival disparities for second primary malignancies diagnosed among childhood cancer survivors: A population-based assessment. Cancer 125 (20): 3623-3630, 2019. [PUBMED Abstract]
90. Archer NM, Amorim RP, Naves R, et al.: An Increased Risk of Second Malignant Neoplasms After Rhabdomyosarcoma: Population-Based Evidence for a Cancer Predisposition Syndrome? Pediatr Blood Cancer 63 (2): 196-201, 2016. [PUBMED Abstract]
91. Wang X, Sun CL, Hageman L, et al.: Clinical and Genetic Risk Prediction of Subsequent CNS Tumors in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the COG ALTE03N1 Study. J Clin Oncol 35 (32): 3688-3696, 2017. [PUBMED Abstract]
92. Waespe N, Belle FN, Redmond S, et al.: Cancer predisposition syndromes as a risk factor for early second primary neoplasms after childhood cancer - A national cohort study. Eur J Cancer 145: 71-80, 2021. [PUBMED Abstract]
93. Andersson A, Enblad G, Tavelin B, et al.: Family history of cancer as a risk factor for second malignancies after Hodgkin's lymphoma. Br J Cancer 98 (5): 1001-5, 2008. [PUBMED Abstract]
94. Hisada M, Garber JE, Fung CY, et al.: Multiple primary cancers in families with Li-Fraumeni syndrome. J Natl Cancer Inst 90 (8): 606-11, 1998. [PUBMED Abstract]
95. de Andrade KC, Khincha PP, Hatton JN, et al.: Cancer incidence, patterns, and genotype-phenotype associations in individuals with pathogenic or likely pathogenic germline TP53 variants: an observational cohort study. Lancet Oncol 22 (12): 1787-1798, 2021. [PUBMED Abstract]
96. Bhatia S, Chen Y, Wong FL, et al.: Subsequent Neoplasms After a Primary Tumor in Individuals With Neurofibromatosis Type 1. J Clin Oncol 37 (32): 3050-3058, 2019. [PUBMED Abstract]
97. de Blank P, Li N, Fisher MJ, et al.: Late morbidity and mortality in adult survivors of childhood glioma with neurofibromatosis type 1: report from the Childhood Cancer Survivor Study. Genet Med 22 (11): 1794-1802, 2020. [PUBMED Abstract]
98. Strahm B, Malkin D: Hereditary cancer predisposition in children: genetic basis and clinical implications. Int J Cancer 119 (9): 2001-6, 2006. [PUBMED Abstract]
99. Cullinan N, Schiller I, Di Giuseppe G, et al.: Utility of a Cancer Predisposition Screening Tool for Predicting Subsequent Malignant Neoplasms in Childhood Cancer Survivors. J Clin Oncol 39 (29): 3207-3216, 2021. [PUBMED Abstract]
100. Qin N, Wang Z, Liu Q, et al.: Pathogenic Germline Mutations in DNA Repair Genes in Combination With Cancer Treatment Exposures and Risk of Subsequent Neoplasms Among Long-Term Survivors of Childhood Cancer. J Clin Oncol 38 (24): 2728-2740, 2020. [PUBMED Abstract]
101. Collins A, Harrington V: Repair of oxidative DNA damage: assessing its contribution to cancer prevention. Mutagenesis 17 (6): 489-93, 2002. [PUBMED Abstract]
102. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
103. Kremer LC, Mulder RL, Oeffinger KC, et al.: A worldwide collaboration to harmonize guidelines for the long-term follow-up of childhood and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 543-9, 2013. [PUBMED Abstract]
104. Mulder RL, Hudson MM, Bhatia S, et al.: Updated Breast Cancer Surveillance Recommendations for Female Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer From the International Guideline Harmonization Group. J Clin Oncol 38 (35): 4194-4207, 2020. [PUBMED Abstract]
105. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al.: Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 351 (5): 427-37, 2004. [PUBMED Abstract]
106. Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, et al.: Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 365 (9473): 1769-78, 2005 May 21-27. [PUBMED Abstract]
107. Tieu MT, Cigsar C, Ahmed S, et al.: Breast cancer detection among young survivors of pediatric Hodgkin lymphoma with screening magnetic resonance imaging. Cancer 120 (16): 2507-13, 2014. [PUBMED Abstract]
108. Saslow D, Boetes C, Burke W, et al.: American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 57 (2): 75-89, 2007 Mar-Apr. [PUBMED Abstract]
109. Berrington de Gonzalez A, Berg CD, Visvanathan K, et al.: Estimated risk of radiation-induced breast cancer from mammographic screening for young BRCA mutation carriers. J Natl Cancer Inst 101 (3): 205-9, 2009. [PUBMED Abstract]
110. Young KC, Burch A, Oduko JM: Radiation doses received in the UK Breast Screening Programme in 2001 and 2002. Br J Radiol 78 (927): 207-18, 2005. [PUBMED Abstract]
111. Spelic DC: Trends in Mammography Dose and Image Quality 1974-2005. Silver Spring, Md: U.S. Food and Drug Administration, 2006. Available online. Last accessed August 8, 2022.

Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-3]

Evidencia (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

Si bien en esta sección también se tratará en breve la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. La American Heart Association publicó una revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[6]

Evidencia (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

Factores de riesgo del tratamiento

La quimioterapia (en particular las antraciclinas y las antraquinonas) junto con la radioterapia, administradas de modo independiente o en combinación, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular de los sobrevivientes de cáncer infantil y se consideran los factores de riesgo más importantes que contribuyen a la enfermedad cardiovascular prematura en esta población.[19]

Antraciclinas y fármacos relacionados

Se sabe que las antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina y epirrubicina) y las antraquinonas (por ejemplo, mitoxantrona) lesionan de forma directa los cardiomiocitos por la inhibición de la topoisomerasa-IIβ en los cardiomiocitos y la formación de especies reactivas al oxígeno, con lo cual se activan vías de muerte celular y la inhibición de la apoptosis mitocondrial.[23,24] Los resultados derivados de la muerte celular son cambios en la estructura del corazón, incluso el adelgazamiento de la pared, lo que conduce a una sobrecarga ventricular y una remodelación patológica que, con el tiempo, produce disfunción e insuficiencia cardíaca clínica permanente.[25,26]

Los factores de riesgo de la miocardiopatía relacionada con las antraciclinas son los siguientes:[18,27]

• Dosis acumulada; en particular mayor de 250 mg/m2 a 300 mg/m2.
• Edad más temprana en el momento de la exposición, en particular, niños menores de 5 años.
• Aumento del tiempo transcurrido desde la exposición.
• Si bien no es del todo cierto que haya un umbral de dosis baja verdaderamente inocuo, las dosis que superan 250 mg/m2 a 300 mg/m2 se relacionaron con un aumento importante del riesgo de miocardiopatía, con incidencias acumuladas superiores al 5 % después de 20 años de seguimiento y, en algunos subgrupos, que alcanzan o superan una incidencia acumulada del 10 % a los 40 años de edad.[10,17,18,26]
• La radioterapia simultánea dirigida al tórax o el corazón aumenta aún más el riesgo de miocardiopatía,[9,19,28] así como la presencia de otros rasgos cardiometabólicos como la hipertensión.[7,29]
• Si bien la insuficiencia cardíaca clínica a veces ocurre al cabo de unos pocos años de la exposición a la antraciclina, en la mayoría de los sobrevivientes —incluso quienes recibieron dosis muy altas—, es posible que las manifestaciones clínicas no aparezcan durante décadas.

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Equivalencia de las dosis de antraciclinas

En forma tradicional, la equivalencia de las dosis de antraciclinas se ha basado en gran medida en la equivalencia de la toxicidad hematológica aguda en lugar de la toxicidad cardíaca tardía.[30]

• La mayoría de las sociedades y grupos de pediatras profesionales por lo general consideraron la daunorrubicina como equivalente o casi equivalente a la doxorrubicina, aunque con anterioridad también se propusieron cocientes más bajos.[31,32]
• En análisis que reunieron a más de 28 000 sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo y que se siguieron hasta los 40 años (399 casos de miocardiopatía), se cuestionaron esos supuestos anteriores.[32,33]
  • En estas investigaciones se encontró que la daunorrubicina era significativamente menos cardiotóxica que la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,5; IC 95 %, 0,4–0,7).[32]
  • La mitoxantrona, en comparación con la doxorrubicina, es significativamente más cardiotóxica de lo que se pensaba antes (relación de equivalencia, 10,5; IC 95 %, 6,2–19,1), mientras que la epirrubicina fue isoequivalente a la doxorrubicina (relación de equivalencia, 0,8; IC 95 %, 0,3–1,4).[33]
  • Los datos fueron demasiado escasos para comparar la idarrubicina con la doxorrubicina.

Cardioprotección contra las antraciclinas

Se han explorado estrategias de cardioprotección como las siguientes:

• Fármacos y formulaciones liposomales nuevas menos cardiotóxicas. En general, los datos sobre la reducción de la toxicidad de las formulaciones liposomales de antraciclinas en los niños son limitados.[34,35]
• Prolongación del tiempo de la infusión. La prolongación del tiempo de infusión se relacionó con una disminución de la insuficiencia cardíaca en pacientes adultos, pero no en niños.[36,37]
• Administración simultánea de cardioprotectores. Se han probado diversos fármacos como cardioprotectores (amifostina, acetilcisteína, antagonistas de los canales de calcio, carvedilol, coenzima Q10 y L-carnitina), pero ninguno mostró un beneficio definitivo y no se consideran tratamiento estándar.[38,39]
• Dexrazoxano. Hay más datos sobre el dexrazoxano como cardioprotector, pero sobre todo para adultos con cáncer, para quienes la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo aprobó para usarlo en mujeres con cáncer de mama metastásico que recibieron 300 mg/m2 de antraciclinas y que tal vez se beneficien con el tratamiento adicional con antraciclinas.[38]
  • En los datos pediátricos, se observa que el dexrazoxano quizás disminuya algunos marcadores de toxicidad cardíaca temprana hasta 5 años después del tratamiento.[40-43]
  • Sin embargo, es posible que el dexrazoxano se vincule con un aumento de riesgo de efectos tóxicos agudos en algunos regímenes.[44]
  • En un estudio temprano se sugirió un posible riesgo alto de leucemia mieloide aguda,[45] pero estudios posteriores no han demostrado esta relación.[43,46,47]
  • Si bien estos datos indican que el dexrazoxano protege el corazón a corto plazo, todavía no hay datos que indiquen su efecto en la salud cardíaca a largo plazo.

Radioterapia

Si bien las antraciclinas dañan de forma directa los cardiomiocitos, la radioterapia afecta de manera principal la vasculatura fina de los órganos afectados.[6]

Enfermedad cardiovascular

Los efectos tardíos de la radioterapia dirigida al corazón son específicamente los siguientes:

• Pericarditis diferida, que se presenta de forma abrupta o como un derrame pericárdico crónico.
• Pancarditis, que incluye fibrosis pericárdica y miocárdica, con fibroelastosis endocárdica o sin esta.
• Cardiomiopatía (en ausencia de una enfermedad pericárdica importante), que se presenta incluso sin exposición a antraciclinas.
• Cardiopatía isquémica.
• Lesión funcional en las válvulas, a menudo en las aórticas.
• Defectos de conducción.

Estos efectos cardíacos tardíos se relacionan con los siguientes aspectos:

• Tamaño de la fracción individual de radiación.
• Volumen del corazón expuesto a la radiación.[18,48]
• Dosis total de radiación.
  • En varios estudios se demostró un aumento importante de riesgo de estos desenlaces con dosis más altas de radiación; en particular, dosis dirigidas al corazón que exceden los 35 Gy (consultar la Figura 6).[9,12,17-19]
  • Con dosis de radiación más altas, se notificaron tasas superiores al 10 % de insuficiencia cardíaca, enfermedad pericárdica y valvulopatía después de 20 a 30 años. Aunque en algunos estudios se indica que las dosis menores de 5 Gy quizás se relacionen con un aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo relativo es bajo (es decir, 2,5) y el IC 95 % es alto (es decir, 0,2–41,5); más aún, los análisis dosimétricos por lo general son cálculos de la exposición cardíaca accidental.[9,17,19]
  • Las dosis bajas a moderadas de radioterapia (5,0–19,9 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos grandes (>50 % del corazón) se relacionan con un aumento del riesgo de enfermedad cardíaca (es decir, 1,6 veces) en comparación con sobrevivientes que no se expusieron a ninguna radioterapia cardíaca.[18]
  • Las dosis altas de radiación (>20 Gy) dirigidas a volúmenes cardíacos pequeños (0,1–29,9 %) se relacionan con una tasa elevada de enfermedad cardíaca (riesgo relativo, 2,4).[18]
  • En consecuencia, se necesitan datos confirmatorios adicionales para una evaluación precisa del riesgo de dosis cardíacas muy bajas.
  • De modo similar a las antraciclinas, la manifestación de estos efectos tardíos en ocasiones se demora años y hasta décadas.

Los pacientes expuestos a radioterapia que afecta el sistema cardiovascular y a quimioterapias cardiotóxicas tienen todavía mayor riesgo de desenlaces cardiovasculares tardíos.[9,18]

Enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular después de la exposición a la radioterapia es otro posible efecto tardío que se observa en los sobrevivientes.

• El daño vascular inducido por la radiación es un proceso complejo que implica daño tanto arterial como capilar, donde las venas son menos sensibles.
• El conjunto de anomalías comprende lesiones lagunares, malformaciones vasculares, telangiectasias, hemorragia intracraneal y enfermedad de moyamoya, cada una con potenciales consecuencias sintomáticas.[49]
• Mientras que los sobrevivientes de tumores de encéfalo presentan tradicionalmente el mayor riesgo, se notificó que otros sobrevivientes expuestos a irradiación craneal (≥18 Gy) e irradiación dirigida al cuello (≥40 Gy), como los sobrevivientes de leucemia y linfoma, también tienen un aumento de riesgo.[50-53]
• En los sobrevivientes de linfoma que solo recibieron radioterapia dirigida al tórax o el cuello, se piensa que las causas de la enfermedad cerebrovascular son la aterosclerosis de los grandes vasos y la embolia cardíaca.[51]
• El riesgo aumenta con la dosis acumulativa recibida. En un estudio (N = 325) se notificó que el peligro de accidente cerebrovascular aumentó en un 5 % (CRI, 1,05; IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02), por cada aumento de 1 Gy en la dosis de radiación, lo que conduce a una incidencia acumulada del 2 % para el primer accidente cerebrovascular después de 5 años y del 4 % después de 10 años.[54]
• Los sobrevivientes que sufrieron un accidente cerebrovascular tuvieron un riesgo significativamente mayor de nuevos accidentes cerebrovasculares.[55]

Evidencia (estudios seleccionados en los que se describen la prevalencia y los factores de riesgo de accidente cerebrovascular [ACV] o vasculopatía):

1. En un estudio multicéntrico retrospectivo neerlandés de 2201 sobrevivientes de linfoma de Hodgkin a 5 años diagnosticados antes de los 51 años (25 % de los pacientes en edad pediátrica) a quienes se sometió a seguimiento durante una mediana de 18 años, 96 pacientes sufrieron enfermedades cerebrovasculares (ACV y accidentes isquémicos transitorios [AIT]).[51]
   • La mayoría de los episodios isquémicos fueron por aterosclerosis en una arteria grande (36 %) o embolia cardíaca (24 %).
   • La incidencia acumulada de ACV isquémico o AIT 30 años después del tratamiento del linfoma fue del 7 %.
   • La tasa de incidencia estandarizada (TIE) para ACV fue de 2,2 y de 3,1 para AIT. Sin embargo, los cálculos de TIE fueron mayores en los sobrevivientes de cáncer infantil, con una TIE de 3,8 para ACV y de 7,6 para AIT.
   • La irradiación dirigida al cuello y el mediastino fue un factor de riesgo independiente de enfermedad cerebrovascular isquémica (CRI, 2,5; IC 95 %, 1,1–5,6) versus la ausencia de radioterapia. El tratamiento con quimioterapia no se relacionó con un aumento del riesgo.
   • La hipertensión, la diabetes mellitus y la hipercolesterolemia se relacionaron con la presentación de enfermedad cerebrovascular isquémica.
2. Investigadores franceses observaron una relación significativa entre la dosis de radiación dirigida al encéfalo y la mortalidad cerebrovascular a largo plazo en 4227 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil (mediana de seguimiento de 29 años).[52]
   • Los sobrevivientes que recibieron más de 50 Gy dirigidos a la cisterna prepontina presentaron un CRI de 17,8 (IC 95 %, 4,4–73,0) de muerte por enfermedad cerebrovascular, en comparación con quienes no recibieron radioterapia o quienes recibieron menos de 0,1 Gy en la región de la cisterna prepontina.
3. En un estudio retrospectivo de cohorte de un solo centro con 325 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal o irradiación cervical, se determinó que la irradiación craneal expuso a los sobrevivientes a un riesgo alto de accidentes cerebrovasculares primarios y recidivantes.[54]
   • La incidencia acumulada del primer accidente cerebrovascular fue del 4 % (IC 95 %, 2,0–8,4) 10 años después de la radioterapia. El peligro de un accidente cerebrovascular aumentó en un 5 % (CRI, 1,05, IC 95 %, 1,01–1,09; P = 0,02) por cada 1 Gy de aumento de la dosis de radiación.
   • La incidencia acumulada de accidente cerebrovascular recidivante fue del 38 % (IC 95 %, 17–69) a los 5 años y del 59 % (IC 95 %, 27–92) 10 años después del primer accidente cerebrovascular.
4. Los investigadores del CCSS evaluaron las tasas y los factores de predicción de accidente cerebrovascular recidivante en los participantes que notificaron un primer accidente cerebrovascular.[55]
   • Entre los participantes que respondieron (329 de 443), 271 confirmaron un primer accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 19 años) y 70 notificaron un segundo accidente cerebrovascular (con una mediana de edad de 32 años).
   • Los factores de predicción independientes de accidente cerebrovascular recidivante fueron la radioterapia craneal con una dosis de 50 Gy o más (vs. ausencia de radioterapia craneal), antecedentes de hipertensión y edad de 40 años o más en el momento del primer accidente cerebrovascular (vs. edad 0–17 años).
   • La incidencia acumulada a 10 años de accidente cerebrovascular tardío recidivante fue del 21 % en general y del 33 % en aquellos tratados con 50 Gy o más de radioterapia craneal.
   • En un estudio de seguimiento de 224 participantes del CCSS que tuvieron un accidente cerebrovascular se demostró un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y en relación con la salud además de repercusión negativa en el logro social, la función neurocognitiva, el malestar psíquico y otras medidas de la calidad de vida relacionadas con la salud.[56]
5. A partir de la cohorte Euro2K, que incluyó 8 centros de Francia y el Reino Unido, se realizó un estudio retrospectivo de 3172 sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años que se vigilaron durante una media de 26 años. Se calcularon las dosis de radiación dirigidas al polígono de Willis recibidas por cada uno de los 2202 niños tratados con radioterapia.[57]
   • Los pacientes que recibieron radioterapia tuvieron 8,5 veces más riesgo (IC 95 %, 6,3–11,0) de un accidente cerebrovascular a diferencia de los pacientes que no recibieron radioterapia que no tuvieron un riesgo elevado.
   • El riesgo relativo fue de 15,7 (IC 95 %, 4,9–50,2) con dosis de 40 Gy o más.
   • A los 45 años de edad, la incidencia acumulada fue del 11,3 % (IC 95 %, 7,1–17,7 %) para los pacientes que recibieron 10 Gy o más dirigidos al polígono de Willis, en comparación con el 1 % para la población general.
6. Los investigadores del Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study (N = 178 962) evaluaron el riesgo de hospitalización por un episodio cerebrovascular entre los sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticados entre los 15 y 39 años.[58]
   • Los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer adolescentes y adultos jóvenes tenían un aumento del 40 % en el riesgo de hospitalización por episodios cerebrovasculares en comparación con la población general.
   • Los sobrevivientes de tumores del sistema nervioso central (SNC) (tasa estandarizada de hospitalización [SHR], 4,6), tumores de cabeza y cuello (SHR, 2,6) y leucemia (SHR, 2,5) tenían el mayor riesgo de hospitalización por una complicación cerebrovascular.
   • Los hombres tenían exceso de riesgo absoluto significativamente más altos que las mujeres, en especial, los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello. A los 60 años, el 9 % de los sobrevivientes de tumores del SNC, el 6 % de los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello, y el 5 % de los sobrevivientes de leucemia se habían hospitalizado por un episodio cerebrovascular.
   • El riesgo de hospitalización por un infarto cerebral aumentó en particular entre los sobrevivientes de un tumor del SNC mayores de 60 años, mientras que este riesgo aumentó en los sobrevivientes de tumores de cabeza y cuello de todas las edades.

Tromboembolismo venoso

Los niños con cáncer tienen un exceso de riesgo de tromboembolismo venoso dentro de los primeros 5 años posteriores al diagnóstico; sin embargo, no se estudió el riesgo a largo plazo de tromboembolismo venoso entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[59]

Los investigadores del CCSS evaluaron el tromboembolismo venoso autonotificado de comienzo tardío (5 años o más después del diagnóstico de cáncer) entre los miembros de la cohorte (mediana de seguimiento de 21,3 años).[60]

• La incidencia acumulada a 35 años de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes fue del 4,9 %, que representa un riesgo más de 2 veces superior en comparación con la cohorte de hermanos (cociente de tasas [CT], 2,2; IC 95 %, 1,7–2,8).
• Los factores de riesgo de tromboembolismo venoso en los sobrevivientes incluyeron el sexo femenino, el tratamiento con cisplatino o asparaginasa, la obesidad o el peso insuficiente, un cáncer primario recidivante o un cáncer subsiguiente.
• El riesgo de tromboembolismo venoso tardío fue más alto en los sobrevivientes de osteosarcoma de extremidad inferior tratados con cirugía con conservación del miembro en comparación con los pacientes tratados con amputación, quizás por las alteraciones en la anatomía vascular periférica y en la homeostasis.
• El tromboembolismo venoso se relacionó con casi el doble de riesgo de mortalidad tardía (cociente de tasas, 1,9; IC 95 %, 1,6–2,3).

Afecciones cardiovasculares convencionales

• Hay diversas exposiciones a tratamientos del cáncer que influyen también de forma directa o indirecta en la presentación de hipertensión, diabetes mellitus y dislipidemia.[6]
• Estas afecciones son tan importantes para los sobrevivientes de cáncer como para la población general porque son factores de riesgo independientes para la presentación de miocardiopatía, cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.[7,51,61-64]
• Los sobrevivientes de cáncer infantil se deben someter a seguimiento meticuloso para detectar estas afecciones porque representan objetivos de intervención potencialmente modificables.
• Esto incluye la vigilancia de las afecciones relacionadas como la obesidad y diversas endocrinopatías (por ejemplo, hipotiroidismo, hipogonadismo y deficiencia de la hormona del crecimiento), que son más comunes en subgrupos de sobrevivientes de cáncer infantil; si estas afecciones no se tratan o controlan, es posible que se vinculen con un perfil metabólico que aumenta el riesgo cardiovascular.[8] Para obtener más información, consultar la sección Predicción del riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Bibliografía

1. Armstrong GT, Chen Y, Yasui Y, et al.: Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer. N Engl J Med 374 (9): 833-42, 2016. [PUBMED Abstract]
2. Fidler MM, Reulen RC, Winter DL, et al.: Long term cause specific mortality among 34 489 five year survivors of childhood cancer in Great Britain: population based cohort study. BMJ 354: i4351, 2016. [PUBMED Abstract]
3. Henson KE, Reulen RC, Winter DL, et al.: Cardiac Mortality Among 200 000 Five-Year Survivors of Cancer Diagnosed at 15 to 39 Years of Age: The Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study. Circulation 134 (20): 1519-1531, 2016. [PUBMED Abstract]
4. Mertens AC, Liu Q, Neglia JP, et al.: Cause-specific late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 100 (19): 1368-79, 2008. [PUBMED Abstract]
5. Fidler MM, Reulen RC, Henson K, et al.: Population-Based Long-Term Cardiac-Specific Mortality Among 34 489 Five-Year Survivors of Childhood Cancer in Great Britain. Circulation 135 (10): 951-963, 2017. [PUBMED Abstract]
6. Lipshultz SE, Adams MJ, Colan SD, et al.: Long-term cardiovascular toxicity in children, adolescents, and young adults who receive cancer therapy: pathophysiology, course, monitoring, management, prevention, and research directions: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 128 (17): 1927-95, 2013. [PUBMED Abstract]
7. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al.: Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3673-80, 2013. [PUBMED Abstract]
8. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
9. Haddy N, Diallo S, El-Fayech C, et al.: Cardiac Diseases Following Childhood Cancer Treatment: Cohort Study. Circulation 133 (1): 31-8, 2016. [PUBMED Abstract]
10. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, et al.: Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42 (18): 3191-8, 2006. [PUBMED Abstract]
11. Green DM, Grigoriev YA, Nan B, et al.: Congestive heart failure after treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study group. J Clin Oncol 19 (7): 1926-34, 2001. [PUBMED Abstract]
12. Schellong G, Riepenhausen M, Bruch C, et al.: Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH follow-up project of the German-Austrian DAL-HD studies. Pediatr Blood Cancer 55 (6): 1145-52, 2010. [PUBMED Abstract]
13. Kero AE, Järvelä LS, Arola M, et al.: Cardiovascular morbidity in long-term survivors of early-onset cancer: a population-based study. Int J Cancer 134 (3): 664-73, 2014. [PUBMED Abstract]
14. Green DM, Kun LE, Matthay KK, et al.: Relevance of historical therapeutic approaches to the contemporary treatment of pediatric solid tumors. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1083-94, 2013. [PUBMED Abstract]
15. Hudson MM, Neglia JP, Woods WG, et al.: Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 334-43, 2012. [PUBMED Abstract]
16. Chow EJ, Antal Z, Constine LS, et al.: New Agents, Emerging Late Effects, and the Development of Precision Survivorship. J Clin Oncol 36 (21): 2231-2240, 2018. [PUBMED Abstract]
17. Mulrooney DA, Hyun G, Ness KK, et al.: Major cardiac events for adult survivors of childhood cancer diagnosed between 1970 and 1999: report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 368: l6794, 2020. [PUBMED Abstract]
18. Bates JE, Howell RM, Liu Q, et al.: Therapy-Related Cardiac Risk in Childhood Cancer Survivors: An Analysis of the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 37 (13): 1090-1101, 2019. [PUBMED Abstract]
19. van der Pal HJ, van Dalen EC, van Delden E, et al.: High risk of symptomatic cardiac events in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 30 (13): 1429-37, 2012. [PUBMED Abstract]
20. Bhakta N, Liu Q, Yeo F, et al.: Cumulative burden of cardiovascular morbidity in paediatric, adolescent, and young adult survivors of Hodgkin's lymphoma: an analysis from the St Jude Lifetime Cohort Study. Lancet Oncol 17 (9): 1325-34, 2016. [PUBMED Abstract]
21. Mulrooney DA, Soliman EZ, Ehrhardt MJ, et al.: Electrocardiographic abnormalities and mortality in aging survivors of childhood cancer: A report from the St Jude Lifetime Cohort Study. Am Heart J 189: 19-27, 2017. [PUBMED Abstract]
22. Feijen EAML, Font-Gonzalez A, Van der Pal HJH, et al.: Risk and Temporal Changes of Heart Failure Among 5-Year Childhood Cancer Survivors: a DCOG-LATER Study. J Am Heart Assoc 8 (1): e009122, 2019. [PUBMED Abstract]
23. Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, et al.: Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Nat Med 18 (11): 1639-42, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Lyu YL, Kerrigan JE, Lin CP, et al.: Topoisomerase IIbeta mediated DNA double-strand breaks: implications in doxorubicin cardiotoxicity and prevention by dexrazoxane. Cancer Res 67 (18): 8839-46, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Hudson MM, Rai SN, Nunez C, et al.: Noninvasive evaluation of late anthracycline cardiac toxicity in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 25 (24): 3635-43, 2007. [PUBMED Abstract]
26. van der Pal HJ, van Dalen EC, Hauptmann M, et al.: Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study. Arch Intern Med 170 (14): 1247-55, 2010. [PUBMED Abstract]
27. Armenian SH, Hudson MM, Mulder RL, et al.: Recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood cancer: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 16 (3): e123-36, 2015. [PUBMED Abstract]
28. Chow EJ, Chen Y, Kremer LC, et al.: Individual prediction of heart failure among childhood cancer survivors. J Clin Oncol 33 (5): 394-402, 2015. [PUBMED Abstract]
29. Armenian SH, Sun CL, Vase T, et al.: Cardiovascular risk factors in hematopoietic cell transplantation survivors: role in development of subsequent cardiovascular disease. Blood 120 (23): 4505-12, 2012. [PUBMED Abstract]
30. Le Deley MC, Leblanc T, Shamsaldin A, et al.: Risk of secondary leukemia after a solid tumor in childhood according to the dose of epipodophyllotoxins and anthracyclines: a case-control study by the Société Française d'Oncologie Pédiatrique. J Clin Oncol 21 (6): 1074-81, 2003. [PUBMED Abstract]
31. Keefe DL: Anthracycline-induced cardiomyopathy. Semin Oncol 28 (4 Suppl 12): 2-7, 2001. [PUBMED Abstract]
32. Feijen EA, Leisenring WM, Stratton KL, et al.: Equivalence Ratio for Daunorubicin to Doxorubicin in Relation to Late Heart Failure in Survivors of Childhood Cancer. J Clin Oncol 33 (32): 3774-80, 2015. [PUBMED Abstract]
33. Feijen EAM, Leisenring WM, Stratton KL, et al.: Derivation of Anthracycline and Anthraquinone Equivalence Ratios to Doxorubicin for Late-Onset Cardiotoxicity. JAMA Oncol 5 (6): 864-871, 2019. [PUBMED Abstract]
34. van Dalen EC, Michiels EM, Caron HN, et al.: Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev (5): CD005006, 2010. [PUBMED Abstract]
35. Krauss AC, Gao X, Li L, et al.: FDA Approval Summary: (Daunorubicin and Cytarabine) Liposome for Injection for the Treatment of Adults with High-Risk Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res 25 (9): 2685-2690, 2019. [PUBMED Abstract]
36. van Dalen EC, van der Pal HJ, Caron HN, et al.: Different dosage schedules for reducing cardiotoxicity in cancer patients receiving anthracycline chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev (4): CD005008, 2009. [PUBMED Abstract]
37. Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, et al.: Doxorubicin administration by continuous infusion is not cardioprotective: the Dana-Farber 91-01 Acute Lymphoblastic Leukemia protocol. J Clin Oncol 20 (6): 1677-82, 2002. [PUBMED Abstract]
38. Hensley ML, Hagerty KL, Kewalramani T, et al.: American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants. J Clin Oncol 27 (1): 127-45, 2009. [PUBMED Abstract]
39. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, et al.: Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev (6): CD003917, 2011. [PUBMED Abstract]
40. Wexler LH, Andrich MP, Venzon D, et al.: Randomized trial of the cardioprotective agent ICRF-187 in pediatric sarcoma patients treated with doxorubicin. J Clin Oncol 14 (2): 362-72, 1996. [PUBMED Abstract]
41. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010. [PUBMED Abstract]
42. Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016. [PUBMED Abstract]
43. Shaikh F, Dupuis LL, Alexander S, et al.: Cardioprotection and Second Malignant Neoplasms Associated With Dexrazoxane in Children Receiving Anthracycline Chemotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Natl Cancer Inst 108 (4): , 2016. [PUBMED Abstract]
44. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009. [PUBMED Abstract]
45. Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al.: Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (5): 493-500, 2007. [PUBMED Abstract]
46. Seif AE, Walker DM, Li Y, et al.: Dexrazoxane exposure and risk of secondary acute myeloid leukemia in pediatric oncology patients. Pediatr Blood Cancer 62 (4): 704-9, 2015. [PUBMED Abstract]
47. Chow EJ, Asselin BL, Schwartz CL, et al.: Late Mortality After Dexrazoxane Treatment: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 33 (24): 2639-45, 2015. [PUBMED Abstract]
48. Mansouri I, Allodji RS, Hill C, et al.: The role of irradiated heart and left ventricular volumes in heart failure occurrence after childhood cancer. Eur J Heart Fail 21 (4): 509-518, 2019. [PUBMED Abstract]
49. Murphy ES, Xie H, Merchant TE, et al.: Review of cranial radiotherapy-induced vasculopathy. J Neurooncol 122 (3): 421-9, 2015. [PUBMED Abstract]
50. Bowers DC, Liu Y, Leisenring W, et al.: Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 24 (33): 5277-82, 2006. [PUBMED Abstract]
51. De Bruin ML, Dorresteijn LD, van't Veer MB, et al.: Increased risk of stroke and transient ischemic attack in 5-year survivors of Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst 101 (13): 928-37, 2009. [PUBMED Abstract]
52. Haddy N, Mousannif A, Tukenova M, et al.: Relationship between the brain radiation dose for the treatment of childhood cancer and the risk of long-term cerebrovascular mortality. Brain 134 (Pt 5): 1362-72, 2011. [PUBMED Abstract]
53. van Dijk IW, van der Pal HJ, van Os RM, et al.: Risk of Symptomatic Stroke After Radiation Therapy for Childhood Cancer: A Long-Term Follow-Up Cohort Analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 96 (3): 597-605, 2016. [PUBMED Abstract]
54. Mueller S, Sear K, Hills NK, et al.: Risk of first and recurrent stroke in childhood cancer survivors treated with cranial and cervical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (4): 643-8, 2013. [PUBMED Abstract]
55. Fullerton HJ, Stratton K, Mueller S, et al.: Recurrent stroke in childhood cancer survivors. Neurology 85 (12): 1056-64, 2015. [PUBMED Abstract]
56. Mueller S, Kline CN, Buerki RA, et al.: Stroke impact on mortality and psychologic morbidity within the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 126 (5): 1051-1059, 2020. [PUBMED Abstract]
57. El-Fayech C, Haddy N, Allodji RS, et al.: Cerebrovascular Diseases in Childhood Cancer Survivors: Role of the Radiation Dose to Willis Circle Arteries. Int J Radiat Oncol Biol Phys 97 (2): 278-286, 2017. [PUBMED Abstract]
58. Bright CJ, Hawkins MM, Guha J, et al.: Risk of Cerebrovascular Events in 178 962 Five-Year Survivors of Cancer Diagnosed at 15 to 39 Years of Age: The TYACSS (Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study). Circulation 135 (13): 1194-1210, 2017. [PUBMED Abstract]
59. Walker AJ, Grainge MJ, Card TR, et al.: Venous thromboembolism in children with cancer - a population-based cohort study. Thromb Res 133 (3): 340-4, 2014. [PUBMED Abstract]
60. Madenci AL, Weil BR, Liu Q, et al.: Long-Term Risk of Venous Thromboembolism in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol : JCO2018784595, 2018. [PUBMED Abstract]
61. Mueller S, Fullerton HJ, Stratton K, et al.: Radiation, atherosclerotic risk factors, and stroke risk in survivors of pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (4): 649-55, 2013. [PUBMED Abstract]
62. Chao C, Xu L, Bhatia S, et al.: Cardiovascular Disease Risk Profiles in Survivors of Adolescent and Young Adult (AYA) Cancer: The Kaiser Permanente AYA Cancer Survivors Study. J Clin Oncol 34 (14): 1626-33, 2016. [PUBMED Abstract]
63. Winther JF, Bhatia S, Cederkvist L, et al.: Risk of cardiovascular disease among Nordic childhood cancer survivors with diabetes mellitus: A report from adult life after childhood cancer in Scandinavia. Cancer 124 (22): 4393-4400, 2018. [PUBMED Abstract]
64. van Dalen EC, Mulder RL, Suh E, et al.: Coronary artery disease surveillance among childhood, adolescent and young adult cancer survivors: A systematic review and recommendations from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Eur J Cancer 156: 127-137, 2021. [PUBMED Abstract]
65. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Kutok JL, et al.: Impact of hemochromatosis gene mutations on cardiac status in doxorubicin-treated survivors of childhood high-risk leukemia. Cancer 119 (19): 3555-62, 2013. [PUBMED Abstract]
66. Visscher H, Ross CJ, Rassekh SR, et al.: Validation of variants in SLC28A3 and UGT1A6 as genetic markers predictive of anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pediatr Blood Cancer 60 (8): 1375-81, 2013. [PUBMED Abstract]
67. Wang X, Liu W, Sun CL, et al.: Hyaluronan synthase 3 variant and anthracycline-related cardiomyopathy: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol 32 (7): 647-53, 2014. [PUBMED Abstract]
68. Wang X, Sun CL, Quiñones-Lombraña A, et al.: CELF4 Variant and Anthracycline-Related Cardiomyopathy: A Children's Oncology Group Genome-Wide Association Study. J Clin Oncol 34 (8): 863-70, 2016. [PUBMED Abstract]
69. Aminkeng F, Bhavsar AP, Visscher H, et al.: A coding variant in RARG confers susceptibility to anthracycline-induced cardiotoxicity in childhood cancer. Nat Genet 47 (9): 1079-84, 2015. [PUBMED Abstract]
70. Visscher H, Rassekh SR, Sandor GS, et al.: Genetic variants in SLC22A17 and SLC22A7 are associated with anthracycline-induced cardiotoxicity in children. Pharmacogenomics 16 (10): 1065-76, 2015. [PUBMED Abstract]
71. Singh P, Wang X, Hageman L, et al.: Association of GSTM1 null variant with anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer-A Children's Oncology Group ALTE03N1 report. Cancer 126 (17): 4051-4058, 2020. [PUBMED Abstract]
72. Davies SM: Getting to the heart of the matter. J Clin Oncol 30 (13): 1399-400, 2012. [PUBMED Abstract]
73. Lewey J, Haythe J: Cardiomyopathy in pregnancy. Semin Perinatol 38 (5): 309-17, 2014. [PUBMED Abstract]
74. Hines MR, Mulrooney DA, Hudson MM, et al.: Pregnancy-associated cardiomyopathy in survivors of childhood cancer. J Cancer Surviv 10 (1): 113-21, 2016. [PUBMED Abstract]
75. Chait-Rubinek L, Mariani JA, Goroncy N, et al.: A Retrospective Evaluation of Risk of Peripartum Cardiac Dysfunction in Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Malignancies. Cancers (Basel) 11 (8): , 2019. [PUBMED Abstract]
76. Dietz AC, Seidel K, Leisenring WM, et al.: Solid organ transplantation after treatment for childhood cancer: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol 20 (10): 1420-1431, 2019. [PUBMED Abstract]
77. Brouwer CA, Postma A, Hooimeijer HL, et al.: Endothelial damage in long-term survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (31): 3906-13, 2013. [PUBMED Abstract]
78. Maraldo MV, Jørgensen M, Brodin NP, et al.: The impact of involved node, involved field and mantle field radiotherapy on estimated radiation doses and risk of late effects for pediatric patients with Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 717-22, 2014. [PUBMED Abstract]
79. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al.: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 22 (24): 4979-90, 2004. [PUBMED Abstract]
80. Skinner R, Wallace WH, Levitt GA, et al.: Long-term follow-up of people who have survived cancer during childhood. Lancet Oncol 7 (6): 489-98, 2006. [PUBMED Abstract]
81. Sieswerda E, Postma A, van Dalen EC, et al.: The Dutch Childhood Oncology Group guideline for follow-up of asymptomatic cardiac dysfunction in childhood cancer survivors. Ann Oncol 23 (8): 2191-8, 2012. [PUBMED Abstract]
82. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, et al.: Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 35 (8): 893-911, 2017. [PUBMED Abstract]
83. Lenihan DJ, Oliva S, Chow EJ, et al.: Cardiac toxicity in cancer survivors. Cancer 119 (Suppl 11): 2131-42, 2013. [PUBMED Abstract]
84. Tukenova M, Guibout C, Oberlin O, et al.: Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer. J Clin Oncol 28 (8): 1308-15, 2010. [PUBMED Abstract]
85. Armstrong GT, Kawashima T, Leisenring W, et al.: Aging and risk of severe, disabling, life-threatening, and fatal events in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 32 (12): 1218-27, 2014. [PUBMED Abstract]
86. Chen AB, Punglia RS, Kuntz KM, et al.: Cost effectiveness and screening interval of lipid screening in Hodgkin's lymphoma survivors. J Clin Oncol 27 (32): 5383-9, 2009. [PUBMED Abstract]
87. Wong FL, Bhatia S, Landier W, et al.: Cost-effectiveness of the children's oncology group long-term follow-up screening guidelines for childhood cancer survivors at risk for treatment-related heart failure. Ann Intern Med 160 (10): 672-83, 2014. [PUBMED Abstract]
88. Yeh JM, Nohria A, Diller L: Routine echocardiography screening for asymptomatic left ventricular dysfunction in childhood cancer survivors: a model-based estimation of the clinical and economic effects. Ann Intern Med 160 (10): 661-71, 2014. [PUBMED Abstract]
89. Landier W, Armenian SH, Lee J, et al.: Yield of screening for long-term complications using the children's oncology group long-term follow-up guidelines. J Clin Oncol 30 (35): 4401-8, 2012. [PUBMED Abstract]
90. Ramjaun A, AlDuhaiby E, Ahmed S, et al.: Echocardiographic Detection of Cardiac Dysfunction in Childhood Cancer Survivors: How Long Is Screening Required? Pediatr Blood Cancer 62 (12): 2197-203, 2015. [PUBMED Abstract]
91. Spewak MB, Williamson RS, Mertens AC, et al.: Yield of screening echocardiograms during pediatric follow-up in survivors treated with anthracyclines and cardiotoxic radiation. Pediatr Blood Cancer 64 (6): , 2017. [PUBMED Abstract]
92. Lipshultz SE, Landy DC, Lopez-Mitnik G, et al.: Cardiovascular status of childhood cancer survivors exposed and unexposed to cardiotoxic therapy. J Clin Oncol 30 (10): 1050-7, 2012. [PUBMED Abstract]
93. Chen Y, Chow EJ, Oeffinger KC, et al.: Traditional Cardiovascular Risk Factors and Individual Prediction of Cardiovascular Events in Childhood Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst 112 (3): 256-265, 2020. [PUBMED Abstract]
94. Scott JM, Li N, Liu Q, et al.: Association of Exercise With Mortality in Adult Survivors of Childhood Cancer. JAMA Oncol 4 (10): 1352-1358, 2018. [PUBMED Abstract]
95. Schindera C, Zürcher SJ, Jung R, et al.: Physical fitness and modifiable cardiovascular disease risk factors in survivors of childhood cancer: A report from the SURfit study. Cancer 127 (10): 1690-1698, 2021. [PUBMED Abstract]
96. Chow EJ, Chen Y, Hudson MM, et al.: Prediction of Ischemic Heart Disease and Stroke in Survivors of Childhood Cancer. J Clin Oncol 36 (1): 44-52, 2018. [PUBMED Abstract]

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el SNC y los efectos tardíos psicosociales, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

1. Robinson KE, Kuttesch JF, Champion JE, et al.: A quantitative meta-analysis of neurocognitive sequelae in survivors of pediatric brain tumors. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 525-31, 2010. [PUBMED Abstract]
2. Reeves CB, Palmer SL, Reddick WE, et al.: Attention and memory functioning among pediatric patients with medulloblastoma. J Pediatr Psychol 31 (3): 272-80, 2006. [PUBMED Abstract]
3. Ellenberg L, Liu Q, Gioia G, et al.: Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Neuropsychology 23 (6): 705-17, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Butler RW, Fairclough DL, Katz ER, et al.: Intellectual functioning and multi-dimensional attentional processes in long-term survivors of a central nervous system related pediatric malignancy. Life Sci 93 (17): 611-6, 2013. [PUBMED Abstract]
5. Patel SK, Mullins WA, O'Neil SH, et al.: Neuropsychological differences between survivors of supratentorial and infratentorial brain tumours. J Intellect Disabil Res 55 (1): 30-40, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Krull KR, Khan RB, Ness KK, et al.: Symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder in long-term survivors of childhood leukemia. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1191-6, 2011. [PUBMED Abstract]
7. Kahalley LS, Conklin HM, Tyc VL, et al.: ADHD and secondary ADHD criteria fail to identify many at-risk survivors of pediatric ALL and brain tumor. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 110-8, 2011. [PUBMED Abstract]
8. Cheung YT, Brinkman TM, Li C, et al.: Chronic Health Conditions and Neurocognitive Function in Aging Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 110 (4): 411-419, 2018. [PUBMED Abstract]
9. Bass JK, Liu W, Banerjee P, et al.: Association of Hearing Impairment With Neurocognition in Survivors of Childhood Cancer. JAMA Oncol 6 (9): 1363-1371, 2020. [PUBMED Abstract]
10. Barlow-Krelina E, Chen Y, Yasui Y, et al.: Consistent Physical Activity and Future Neurocognitive Problems in Adult Survivors of Childhood Cancers: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 38 (18): 2041-2052, 2020. [PUBMED Abstract]
11. Reimers TS, Ehrenfels S, Mortensen EL, et al.: Cognitive deficits in long-term survivors of childhood brain tumors: Identification of predictive factors. Med Pediatr Oncol 40 (1): 26-34, 2003. [PUBMED Abstract]
12. Palmer SL, Goloubeva O, Reddick WE, et al.: Patterns of intellectual development among survivors of pediatric medulloblastoma: a longitudinal analysis. J Clin Oncol 19 (8): 2302-8, 2001. [PUBMED Abstract]
13. Merchant TE, Schreiber JE, Wu S, et al.: Critical combinations of radiation dose and volume predict intelligence quotient and academic achievement scores after craniospinal irradiation in children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 90 (3): 554-61, 2014. [PUBMED Abstract]
14. Brinkman TM, Krasin MJ, Liu W, et al.: Long-Term Neurocognitive Functioning and Social Attainment in Adult Survivors of Pediatric CNS Tumors: Results From the St Jude Lifetime Cohort Study. J Clin Oncol 34 (12): 1358-67, 2016. [PUBMED Abstract]
15. Armstrong GT, Conklin HM, Huang S, et al.: Survival and long-term health and cognitive outcomes after low-grade glioma. Neuro Oncol 13 (2): 223-34, 2011. [PUBMED Abstract]
16. Di Pinto M, Conklin HM, Li C, et al.: Learning and memory following conformal radiation therapy for pediatric craniopharyngioma and low-grade glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (3): e363-9, 2012. [PUBMED Abstract]
17. Ris MD, Walsh K, Wallace D, et al.: Intellectual and academic outcome following two chemotherapy regimens and radiotherapy for average-risk medulloblastoma: COG A9961. Pediatr Blood Cancer 60 (8): 1350-7, 2013. [PUBMED Abstract]
18. Orgel E, O'Neil SH, Kayser K, et al.: Effect of Sensorineural Hearing Loss on Neurocognitive Functioning in Pediatric Brain Tumor Survivors. Pediatr Blood Cancer 63 (3): 527-34, 2016. [PUBMED Abstract]
19. Bowers DC, Liu Y, Leisenring W, et al.: Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 24 (33): 5277-82, 2006. [PUBMED Abstract]
20. Nassar SL, Conklin HM, Zhou Y, et al.: Neurocognitive outcomes among children who experienced seizures during treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 64 (8): , 2017. [PUBMED Abstract]
21. Torres VA, Ashford JM, Wright E, et al.: The impact of socioeconomic status (SES) on cognitive outcomes following radiotherapy for pediatric brain tumors: a prospective, longitudinal trial. Neuro Oncol 23 (7): 1173-1182, 2021. [PUBMED Abstract]
22. Mabbott DJ, Spiegler BJ, Greenberg ML, et al.: Serial evaluation of academic and behavioral outcome after treatment with cranial radiation in childhood. J Clin Oncol 23 (10): 2256-63, 2005. [PUBMED Abstract]
23. Brière ME, Scott JG, McNall-Knapp RY, et al.: Cognitive outcome in pediatric brain tumor survivors: delayed attention deficit at long-term follow-up. Pediatr Blood Cancer 50 (2): 337-40, 2008. [PUBMED Abstract]
24. Edelstein K, Spiegler BJ, Fung S, et al.: Early aging in adult survivors of childhood medulloblastoma: long-term neurocognitive, functional, and physical outcomes. Neuro Oncol 13 (5): 536-45, 2011. [PUBMED Abstract]
25. Mulhern RK, Merchant TE, Gajjar A, et al.: Late neurocognitive sequelae in survivors of brain tumours in childhood. Lancet Oncol 5 (7): 399-408, 2004. [PUBMED Abstract]
26. Mulhern RK, White HA, Glass JO, et al.: Attentional functioning and white matter integrity among survivors of malignant brain tumors of childhood. J Int Neuropsychol Soc 10 (2): 180-9, 2004. [PUBMED Abstract]
27. Brinkman TM, Reddick WE, Luxton J, et al.: Cerebral white matter integrity and executive function in adult survivors of childhood medulloblastoma. Neuro Oncol 14 (Suppl 4): iv25-36, 2012. [PUBMED Abstract]
28. Jacola LM, Ashford JM, Reddick WE, et al.: The relationship between working memory and cerebral white matter volume in survivors of childhood brain tumors treated with conformal radiation therapy. J Neurooncol 119 (1): 197-205, 2014. [PUBMED Abstract]
29. Palmer SL, Glass JO, Li Y, et al.: White matter integrity is associated with cognitive processing in patients treated for a posterior fossa brain tumor. Neuro Oncol 14 (9): 1185-93, 2012. [PUBMED Abstract]
30. Ris MD, Packer R, Goldwein J, et al.: Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 19 (15): 3470-6, 2001. [PUBMED Abstract]
31. Ali JS, Ashford JM, Swain MA, et al.: Predictors of Cognitive Performance Among Infants Treated for Brain Tumors: Findings From a Multisite, Prospective, Longitudinal Trial. J Clin Oncol 39 (21): 2350-2358, 2021. [PUBMED Abstract]
32. Merchant TE, Conklin HM, Wu S, et al.: Late effects of conformal radiation therapy for pediatric patients with low-grade glioma: prospective evaluation of cognitive, endocrine, and hearing deficits. J Clin Oncol 27 (22): 3691-7, 2009. [PUBMED Abstract]
33. Liu APY, Hastings C, Wu S, et al.: Treatment burden and long-term health deficits of patients with low-grade gliomas or glioneuronal tumors diagnosed during the first year of life. Cancer 125 (7): 1163-1175, 2019. [PUBMED Abstract]
34. Palmer SL, Armstrong C, Onar-Thomas A, et al.: Processing speed, attention, and working memory after treatment for medulloblastoma: an international, prospective, and longitudinal study. J Clin Oncol 31 (28): 3494-500, 2013. [PUBMED Abstract]
35. Knight SJ, Conklin HM, Palmer SL, et al.: Working memory abilities among children treated for medulloblastoma: parent report and child performance. J Pediatr Psychol 39 (5): 501-11, 2014. [PUBMED Abstract]
36. Schreiber JE, Gurney JG, Palmer SL, et al.: Examination of risk factors for intellectual and academic outcomes following treatment for pediatric medulloblastoma. Neuro Oncol 16 (8): 1129-36, 2014. [PUBMED Abstract]
37. Schreiber JE, Palmer SL, Conklin HM, et al.: Posterior fossa syndrome and long-term neuropsychological outcomes among children treated for medulloblastoma on a multi-institutional, prospective study. Neuro Oncol 19 (12): 1673-1682, 2017. [PUBMED Abstract]
38. Moxon-Emre I, Bouffet E, Taylor MD, et al.: Impact of craniospinal dose, boost volume, and neurologic complications on intellectual outcome in patients with medulloblastoma. J Clin Oncol 32 (17): 1760-8, 2014. [PUBMED Abstract]
39. Moxon-Emre I, Taylor MD, Bouffet E, et al.: Intellectual Outcome in Molecular Subgroups of Medulloblastoma. J Clin Oncol 34 (34): 4161-4170, 2016. [PUBMED Abstract]
40. Acharya S, Wu S, Ashford JM, et al.: Association between hippocampal dose and memory in survivors of childhood or adolescent low-grade glioma: a 10-year neurocognitive longitudinal study. Neuro Oncol 21 (9): 1175-1183, 2019. [PUBMED Abstract]
41. Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, et al.: Long-term outcomes among adult survivors of childhood central nervous system malignancies in the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (13): 946-58, 2009. [PUBMED Abstract]
42. Ris MD, Leisenring WM, Goodman P, et al.: Neuropsychological and socioeconomic outcomes in adult survivors of pediatric low-grade glioma. Cancer 125 (17): 3050-3058, 2019. [PUBMED Abstract]
43. Shabason EK, Brodsky C, Baran J, et al.: Clinical diagnosis of attention-deficit/hyperactivity disorder in survivors of pediatric brain tumors. J Neurooncol 143 (2): 305-312, 2019. [PUBMED Abstract]
44. Brinkman TM, Palmer SL, Chen S, et al.: Parent-reported social outcomes after treatment for pediatric embryonal tumors: a prospective longitudinal study. J Clin Oncol 30 (33): 4134-40, 2012. [PUBMED Abstract]
45. Moyer KH, Willard VW, Gross AM, et al.: The impact of attention on social functioning in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia and brain tumors. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1290-5, 2012. [PUBMED Abstract]
46. Mitby PA, Robison LL, Whitton JA, et al.: Utilization of special education services and educational attainment among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (4): 1115-26, 2003. [PUBMED Abstract]
47. Kunin-Batson A, Kadan-Lottick N, Zhu L, et al.: Predictors of independent living status in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1197-203, 2011. [PUBMED Abstract]
48. Janson C, Leisenring W, Cox C, et al.: Predictors of marriage and divorce in adult survivors of childhood cancers: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18 (10): 2626-35, 2009. [PUBMED Abstract]
49. Kahalley LS, Ris MD, Grosshans DR, et al.: Comparing Intelligence Quotient Change After Treatment With Proton Versus Photon Radiation Therapy for Pediatric Brain Tumors. J Clin Oncol 34 (10): 1043-9, 2016. [PUBMED Abstract]
50. Pulsifer MB, Sethi RV, Kuhlthau KA, et al.: Early Cognitive Outcomes Following Proton Radiation in Pediatric Patients With Brain and Central Nervous System Tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 93 (2): 400-7, 2015. [PUBMED Abstract]
51. Pulsifer MB, Duncanson H, Grieco J, et al.: Cognitive and Adaptive Outcomes After Proton Radiation for Pediatric Patients With Brain Tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 102 (2): 391-398, 2018. [PUBMED Abstract]
52. Kahalley LS, Peterson R, Ris MD, et al.: Superior Intellectual Outcomes After Proton Radiotherapy Compared With Photon Radiotherapy for Pediatric Medulloblastoma. J Clin Oncol 38 (5): 454-461, 2020. [PUBMED Abstract]
53. Kahalley LS, Douglas Ris M, Mahajan A, et al.: Prospective, longitudinal comparison of neurocognitive change in pediatric brain tumor patients treated with proton radiotherapy versus surgery only. Neuro Oncol 21 (6): 809-818, 2019. [PUBMED Abstract]
54. Reddick WE, Glass JO, Helton KJ, et al.: Prevalence of leukoencephalopathy in children treated for acute lymphoblastic leukemia with high-dose methotrexate. AJNR Am J Neuroradiol 26 (5): 1263-9, 2005. [PUBMED Abstract]
55. Waber DP, Queally JT, Catania L, et al.: Neuropsychological outcomes of standard risk and high risk patients treated for acute lymphoblastic leukemia on Dana-Farber ALL consortium protocol 95-01 at 5 years post-diagnosis. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 758-65, 2012. [PUBMED Abstract]
56. Krull KR, Brinkman TM, Li C, et al.: Neurocognitive outcomes decades after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the St Jude lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (35): 4407-15, 2013. [PUBMED Abstract]
57. Reddick WE, Shan ZY, Glass JO, et al.: Smaller white-matter volumes are associated with larger deficits in attention and learning among long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (4): 941-9, 2006. [PUBMED Abstract]
58. Kadan-Lottick NS, Zeltzer LK, Liu Q, et al.: Neurocognitive functioning in adult survivors of childhood non-central nervous system cancers. J Natl Cancer Inst 102 (12): 881-93, 2010. [PUBMED Abstract]
59. Krull KR, Zhang N, Santucci A, et al.: Long-term decline in intelligence among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation. Blood 122 (4): 550-3, 2013. [PUBMED Abstract]
60. Annett RD, Hile S, Bedrick E, et al.: Neuropsychological functioning of children treated for acute lymphoblastic leukemia: impact of whole brain radiation therapy. Psychooncology 24 (2): 181-9, 2015. [PUBMED Abstract]
61. Schuitema I, Deprez S, Van Hecke W, et al.: Accelerated aging, decreased white matter integrity, and associated neuropsychological dysfunction 25 years after pediatric lymphoid malignancies. J Clin Oncol 31 (27): 3378-88, 2013. [PUBMED Abstract]
62. Armstrong GT, Reddick WE, Petersen RC, et al.: Evaluation of memory impairment in aging adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiotherapy. J Natl Cancer Inst 105 (12): 899-907, 2013. [PUBMED Abstract]
63. Spiegler BJ, Kennedy K, Maze R, et al.: Comparison of long-term neurocognitive outcomes in young children with acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation or high-dose or very high-dose intravenous methotrexate. J Clin Oncol 24 (24): 3858-64, 2006. [PUBMED Abstract]
64. Campbell LK, Scaduto M, Sharp W, et al.: A meta-analysis of the neurocognitive sequelae of treatment for childhood acute lymphocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 65-73, 2007. [PUBMED Abstract]
65. Cheung YT, Sabin ND, Reddick WE, et al.: Leukoencephalopathy and long-term neurobehavioural, neurocognitive, and brain imaging outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy: a longitudinal analysis. Lancet Haematol 3 (10): e456-e466, 2016. [PUBMED Abstract]
66. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et al.: Neuropsychological outcome in chemotherapy-only-treated children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (18): 3025-30, 2008. [PUBMED Abstract]
67. Iyer NS, Balsamo LM, Bracken MB, et al.: Chemotherapy-only treatment effects on long-term neurocognitive functioning in childhood ALL survivors: a review and meta-analysis. Blood 126 (3): 346-53, 2015. [PUBMED Abstract]
68. Jacola LM, Krull KR, Pui CH, et al.: Longitudinal Assessment of Neurocognitive Outcomes in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treated on a Contemporary Chemotherapy Protocol. J Clin Oncol 34 (11): 1239-47, 2016. [PUBMED Abstract]
69. Espy KA, Moore IM, Kaufmann PM, et al.: Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study. J Pediatr Psychol 26 (1): 1-9, 2001 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
70. Buizer AI, de Sonneville LM, Veerman AJ: Effects of chemotherapy on neurocognitive function in children with acute lymphoblastic leukemia: a critical review of the literature. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 447-54, 2009. [PUBMED Abstract]
71. van der Plas E, Qiu W, Nieman BJ, et al.: Sex-Specific Associations Between Chemotherapy, Chronic Conditions, and Neurocognitive Impairment in Acute Lymphoblastic Leukemia Survivors: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 113 (5): 588-596, 2021. [PUBMED Abstract]
72. Jacola LM, Edelstein K, Liu W, et al.: Cognitive, behaviour, and academic functioning in adolescent and young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Psychiatry 3 (10): 965-972, 2016. [PUBMED Abstract]
73. Krull KR, Cheung YT, Liu W, et al.: Chemotherapy Pharmacodynamics and Neuroimaging and Neurocognitive Outcomes in Long-Term Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 34 (22): 2644-53, 2016. [PUBMED Abstract]
74. Halsey C, Buck G, Richards S, et al.: The impact of therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia on intelligence quotients; results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI. J Hematol Oncol 4: 42, 2011. [PUBMED Abstract]
75. Kadan-Lottick NS, Brouwers P, Breiger D, et al.: A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 114 (9): 1746-52, 2009. [PUBMED Abstract]
76. Williams AM, Cheung YT, Hyun G, et al.: Childhood Neurotoxicity and Brain Resilience to Adverse Events during Adulthood. Ann Neurol 89 (3): 534-545, 2021. [PUBMED Abstract]
77. Stefanski KJ, Anixt JS, Goodman P, et al.: Long-Term Neurocognitive and Psychosocial Outcomes After Acute Myeloid Leukemia: A Childhood Cancer Survivor Study Report. J Natl Cancer Inst 113 (4): 481-495, 2021. [PUBMED Abstract]
78. Edelmann MN, Daryani VM, Bishop MW, et al.: Neurocognitive and Patient-Reported Outcomes in Adult Survivors of Childhood Osteosarcoma. JAMA Oncol 2 (2): 201-8, 2016. [PUBMED Abstract]
79. Tonning Olsson I, Brinkman TM, Wang M, et al.: Neurocognitive and psychosocial outcomes in adult survivors of childhood soft-tissue sarcoma: A report from the St. Jude Lifetime Cohort. Cancer 126 (7): 1576-1584, 2020. [PUBMED Abstract]
80. Tonning Olsson I, Brinkman TM, Hyun G, et al.: Neurocognitive outcomes in long-term survivors of Wilms tumor: a report from the St. Jude Lifetime Cohort. J Cancer Surviv 13 (4): 570-579, 2019. [PUBMED Abstract]
81. Levitt EA, Rosenbaum AL, Willerman L, et al.: Intelligence of retinoblastoma patients and their siblings. Child Dev 43 (3): 939-48, 1972. [PUBMED Abstract]
82. Eldridge R, O'Meara K, Kitchin D: Superior intelligence in sighted retinoblastoma patients and their families. J Med Genet 9 (3): 331-5, 1972. [PUBMED Abstract]
83. Williams M: Superior intelligence of children blinded from retinoblastoma. Arch Dis Child 43 (228): 204-10, 1968. [PUBMED Abstract]
84. Willard VW, Qaddoumi I, Chen S, et al.: Developmental and adaptive functioning in children with retinoblastoma: a longitudinal investigation. J Clin Oncol 32 (25): 2788-93, 2014. [PUBMED Abstract]
85. Willard VW, Qaddoumi I, Pan H, et al.: Cognitive and Adaptive Functioning in Youth With Retinoblastoma: A Longitudinal Investigation Through 10 Years of Age. J Clin Oncol 39 (24): 2676-2684, 2021. [PUBMED Abstract]
86. Brinkman TM, Merchant TE, Li Z, et al.: Cognitive function and social attainment in adult survivors of retinoblastoma: a report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 121 (1): 123-31, 2015. [PUBMED Abstract]
87. Ehrhardt MJ, Sandlund JT, Zhang N, et al.: Late outcomes of adult survivors of childhood non-Hodgkin lymphoma: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Pediatr Blood Cancer 64 (6): , 2017. [PUBMED Abstract]
88. Krull KR, Sabin ND, Reddick WE, et al.: Neurocognitive function and CNS integrity in adult survivors of childhood hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 30 (29): 3618-24, 2012. [PUBMED Abstract]
89. Phipps S, Rai SN, Leung WH, et al.: Cognitive and academic consequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol 26 (12): 2027-33, 2008. [PUBMED Abstract]
90. Shah AJ, Epport K, Azen C, et al.: Progressive declines in neurocognitive function among survivors of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 411-8, 2008. [PUBMED Abstract]
91. Kenborg L, Winther JF, Linnet KM, et al.: Neurologic disorders in 4858 survivors of central nervous system tumors in childhood-an Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS) study. Neuro Oncol 21 (1): 125-136, 2019. [PUBMED Abstract]
92. Wells EM, Ullrich NJ, Seidel K, et al.: Longitudinal assessment of late-onset neurologic conditions in survivors of childhood central nervous system tumors: a Childhood Cancer Survivor Study report. Neuro Oncol 20 (1): 132-142, 2018. [PUBMED Abstract]
93. Goldsby RE, Liu Q, Nathan PC, et al.: Late-occurring neurologic sequelae in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 28 (2): 324-31, 2010. [PUBMED Abstract]
94. Phillips NS, Khan RB, Li C, et al.: Seizures' impact on cognition and quality of life in childhood cancer survivors. Cancer 128 (1): 180-191, 2022. [PUBMED Abstract]
95. Zeller B, Tamnes CK, Kanellopoulos A, et al.: Reduced neuroanatomic volumes in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 31 (17): 2078-85, 2013. [PUBMED Abstract]
96. Jain P, Gulati S, Seth R, et al.: Vincristine-induced neuropathy in childhood ALL (acute lymphoblastic leukemia) survivors: prevalence and electrophysiological characteristics. J Child Neurol 29 (7): 932-7, 2014. [PUBMED Abstract]
97. Ness KK, Jones KE, Smith WA, et al.: Chemotherapy-related neuropathic symptoms and functional impairment in adult survivors of extracranial solid tumors of childhood: results from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Arch Phys Med Rehabil 94 (8): 1451-7, 2013. [PUBMED Abstract]
98. Kandula T, Farrar MA, Cohn RJ, et al.: Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Long-term Survivors of Childhood Cancer: Clinical, Neurophysiological, Functional, and Patient-Reported Outcomes. JAMA Neurol 75 (8): 980-988, 2018. [PUBMED Abstract]
99. Rodwin RL, Ross WL, Rotatori J, et al.: Newly identified chemotherapy-induced peripheral neuropathy in a childhood cancer survivorship clinic. Pediatr Blood Cancer 69 (3): e29550, 2022. [PUBMED Abstract]
100. Varedi M, Lu L, Howell CR, et al.: Peripheral Neuropathy, Sensory Processing, and Balance in Survivors of Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 36 (22): 2315-2322, 2018. [PUBMED Abstract]
101. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al.: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (3): 663-73, 2003. [PUBMED Abstract]
102. Ullrich NJ, Robertson R, Kinnamon DD, et al.: Moyamoya following cranial irradiation for primary brain tumors in children. Neurology 68 (12): 932-8, 2007. [PUBMED Abstract]
103. Wang C, Roberts KB, Bindra RS, et al.: Delayed cerebral vasculopathy following cranial radiation therapy for pediatric tumors. Pediatr Neurol 50 (6): 549-56, 2014. [PUBMED Abstract]
104. Mueller S, Fullerton HJ, Stratton K, et al.: Radiation, atherosclerotic risk factors, and stroke risk in survivors of pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (4): 649-55, 2013. [PUBMED Abstract]
105. Reulen RC, Guha J, Bright CJ, et al.: Risk of cerebrovascular disease among 13 457 five-year survivors of childhood cancer: A population-based cohort study. Int J Cancer 148 (3): 572-583, 2021. [PUBMED Abstract]
106. Khan RB, Merchant TE, Sadighi ZS, et al.: Prevalence, risk factors, and response to treatment for hypersomnia of central origin in survivors of childhood brain tumors. J Neurooncol 136 (2): 379-384, 2018. [PUBMED Abstract]
107. van Kooten JAMC, Maurice-Stam H, Schouten AYN, et al.: High occurrence of sleep problems in survivors of a childhood brain tumor with neurocognitive complaints: The association with psychosocial and behavioral executive functioning. Pediatr Blood Cancer 66 (11): e27947, 2019. [PUBMED Abstract]
108. Khan RB, Hudson MM, Ledet DS, et al.: Neurologic morbidity and quality of life in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a prospective cross-sectional study. J Cancer Surviv 8 (4): 688-96, 2014. [PUBMED Abstract]
109. Khong PL, Leung LH, Fung AS, et al.: White matter anisotropy in post-treatment childhood cancer survivors: preliminary evidence of association with neurocognitive function. J Clin Oncol 24 (6): 884-90, 2006. [PUBMED Abstract]
110. Faraci M, Morana G, Bagnasco F, et al.: Magnetic resonance imaging in childhood leukemia survivors treated with cranial radiotherapy: a cross sectional, single center study. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 240-6, 2011. [PUBMED Abstract]
111. Phillips NS, Hillenbrand CM, Mitrea BG, et al.: Cerebral microbleeds in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with cranial radiation. Sci Rep 10 (1): 692, 2020. [PUBMED Abstract]
112. Rodwin RL, Chen Y, Yasui Y, et al.: Longitudinal Evaluation of Neuromuscular Dysfunction in Long-term Survivors of Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 30 (8): 1536-1545, 2021. [PUBMED Abstract]
113. Schulte F, Brinkman TM, Li C, et al.: Social adjustment in adolescent survivors of pediatric central nervous system tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 124 (17): 3596-3608, 2018. [PUBMED Abstract]
114. Brinkman TM, Ness KK, Li Z, et al.: Attainment of Functional and Social Independence in Adult Survivors of Pediatric CNS Tumors: A Report From the St Jude Lifetime Cohort Study. J Clin Oncol 36 (27): 2762-2769, 2018. [PUBMED Abstract]
115. Hörnquist L, Rickardsson J, Lannering B, et al.: Altered self-perception in adult survivors treated for a CNS tumor in childhood or adolescence: population-based outcomes compared with the general population. Neuro Oncol 17 (5): 733-40, 2015. [PUBMED Abstract]
116. Schulte F, Barrera M: Social competence in childhood brain tumor survivors: a comprehensive review. Support Care Cancer 18 (12): 1499-513, 2010. [PUBMED Abstract]
117. Bonneau J, Berbis J, Michel G, et al.: Adolescence and Socioeconomic Factors: Key Factors in the Long-Term Impact of Leukemia on Scholastic Performance-A LEA Study. J Pediatr 205: 168-175.e2, 2019. [PUBMED Abstract]
118. Ernst M, Brähler E, Wild PS, et al.: Risk factors for suicidal ideation in a large, registry-based sample of adult long-term childhood cancer survivors. J Affect Disord 265: 351-356, 2020. [PUBMED Abstract]
119. Lubas MM, Mirzaei Salehabadi S, Lavecchia J, et al.: Suicidality among adult survivors of childhood cancer: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 126 (24): 5347-5355, 2020. [PUBMED Abstract]
120. Brinkman TM, Zhang N, Recklitis CJ, et al.: Suicide ideation and associated mortality in adult survivors of childhood cancer. Cancer 120 (2): 271-7, 2014. [PUBMED Abstract]
121. Gunnes MW, Lie RT, Bjørge T, et al.: Suicide and violent deaths in survivors of cancer in childhood, adolescence and young adulthood-A national cohort study. Int J Cancer 140 (3): 575-580, 2017. [PUBMED Abstract]
122. Sun CL, Francisco L, Baker KS, et al.: Adverse psychological outcomes in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS). Blood 118 (17): 4723-31, 2011. [PUBMED Abstract]
123. Vuotto SC, Krull KR, Li C, et al.: Impact of chronic disease on emotional distress in adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 123 (3): 521-528, 2017. [PUBMED Abstract]
124. Zheng DJ, Krull KR, Chen Y, et al.: Long-term psychological and educational outcomes for survivors of neuroblastoma: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 124 (15): 3220-3230, 2018. [PUBMED Abstract]
125. Recklitis C, O'Leary T, Diller L: Utility of routine psychological screening in the childhood cancer survivor clinic. J Clin Oncol 21 (5): 787-92, 2003. [PUBMED Abstract]
126. Phipps S, Klosky JL, Long A, et al.: Posttraumatic stress and psychological growth in children with cancer: has the traumatic impact of cancer been overestimated? J Clin Oncol 32 (7): 641-6, 2014. [PUBMED Abstract]
127. Stuber ML, Meeske KA, Leisenring W, et al.: Defining medical posttraumatic stress among young adult survivors in the Childhood Cancer Survivor Study. Gen Hosp Psychiatry 33 (4): 347-53, 2011 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
128. Phipps S, Larson S, Long A, et al.: Adaptive style and symptoms of posttraumatic stress in children with cancer and their parents. J Pediatr Psychol 31 (3): 298-309, 2006. [PUBMED Abstract]
129. Phipps S, Jurbergs N, Long A: Symptoms of post-traumatic stress in children with cancer: does personality trump health status? Psychooncology 18 (9): 992-1002, 2009. [PUBMED Abstract]
130. Rourke MT, Hobbie WL, Schwartz L, et al.: Posttraumatic stress disorder (PTSD) in young adult survivors of childhood cancer. Pediatr Blood Cancer 49 (2): 177-82, 2007. [PUBMED Abstract]
131. Schwartz L, Drotar D: Posttraumatic stress and related impairment in survivors of childhood cancer in early adulthood compared to healthy peers. J Pediatr Psychol 31 (4): 356-66, 2006. [PUBMED Abstract]
132. Stuber ML, Meeske KA, Krull KR, et al.: Prevalence and predictors of posttraumatic stress disorder in adult survivors of childhood cancer. Pediatrics 125 (5): e1124-34, 2010. [PUBMED Abstract]
133. Hobbie WL, Stuber M, Meeske K, et al.: Symptoms of posttraumatic stress in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 18 (24): 4060-6, 2000. [PUBMED Abstract]
134. De R, Sutradhar R, Kurdyak P, et al.: Incidence and Predictors of Mental Health Outcomes Among Survivors of Adolescent and Young Adult Cancer: A Population-Based Study Using the IMPACT Cohort. J Clin Oncol 39 (9): 1010-1019, 2021. [PUBMED Abstract]
135. Dieluweit U, Debatin KM, Grabow D, et al.: Social outcomes of long-term survivors of adolescent cancer. Psychooncology 19 (12): 1277-84, 2010. [PUBMED Abstract]
136. Seitz DC, Hagmann D, Besier T, et al.: Life satisfaction in adult survivors of cancer during adolescence: what contributes to the latter satisfaction with life? Qual Life Res 20 (2): 225-36, 2011. [PUBMED Abstract]
137. Tai E, Buchanan N, Townsend J, et al.: Health status of adolescent and young adult cancer survivors. Cancer 118 (19): 4884-91, 2012. [PUBMED Abstract]
138. Schultz KA, Ness KK, Whitton J, et al.: Behavioral and social outcomes in adolescent survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 25 (24): 3649-56, 2007. [PUBMED Abstract]
139. Prasad PK, Hardy KK, Zhang N, et al.: Psychosocial and Neurocognitive Outcomes in Adult Survivors of Adolescent and Early Young Adult Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 33 (23): 2545-52, 2015. [PUBMED Abstract]
140. Brinkman TM, Li C, Vannatta K, et al.: Behavioral, Social, and Emotional Symptom Comorbidities and Profiles in Adolescent Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 34 (28): 3417-25, 2016. [PUBMED Abstract]
141. Karlson CW, Alberts NM, Liu W, et al.: Longitudinal pain and pain interference in long-term survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 126 (12): 2915-2923, 2020. [PUBMED Abstract]
142. Tonning Olsson I, Alberts NM, Li C, et al.: Pain and functional outcomes in adult survivors of childhood cancer: A report from the St. Jude Lifetime Cohort study. Cancer 127 (10): 1679-1689, 2021. [PUBMED Abstract]
143. Frederiksen LE, Erdmann F, Mader L, et al.: Psychiatric disorders in childhood cancer survivors in Denmark, Finland, and Sweden: a register-based cohort study from the SALiCCS research programme. Lancet Psychiatry 9 (1): 35-45, 2022. [PUBMED Abstract]
144. Krull KR, Huang S, Gurney JG, et al.: Adolescent behavior and adult health status in childhood cancer survivors. J Cancer Surviv 4 (3): 210-7, 2010. [PUBMED Abstract]
145. Freyer DR: Transition of care for young adult survivors of childhood and adolescent cancer: rationale and approaches. J Clin Oncol 28 (32): 4810-8, 2010. [PUBMED Abstract]
146. Nathan PC, Hayes-Lattin B, Sisler JJ, et al.: Critical issues in transition and survivorship for adolescents and young adults with cancers. Cancer 117 (10 Suppl): 2335-41, 2011. [PUBMED Abstract]

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for sobrevivientes of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

1. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Agenesis and microdontia of permanent teeth as late adverse effects after stem cell transplantation in young children. Cancer 103 (1): 181-90, 2005. [PUBMED Abstract]
2. Hölttä P, Hovi L, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Disturbed root development of permanent teeth after pediatric stem cell transplantation. Dental root development after SCT. Cancer 103 (7): 1484-93, 2005. [PUBMED Abstract]
3. Kaste SC, Goodman P, Leisenring W, et al.: Impact of radiation and chemotherapy on risk of dental abnormalities: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (24): 5817-27, 2009. [PUBMED Abstract]
4. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000. [PUBMED Abstract]
5. Maciel JC, de Castro CG, Brunetto AL, et al.: Oral health and dental anomalies in patients treated for leukemia in childhood and adolescence. Pediatr Blood Cancer 53 (3): 361-5, 2009. [PUBMED Abstract]
6. Hsieh SG, Hibbert S, Shaw P, et al.: Association of cyclophosphamide use with dental developmental defects and salivary gland dysfunction in recipients of childhood antineoplastic therapy. Cancer 117 (10): 2219-27, 2011. [PUBMED Abstract]
7. Dahllöf G: Oral and dental late effects after pediatric stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (1 Suppl 1): 81-3, 2008. [PUBMED Abstract]
8. Hölttä P, Alaluusua S, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Long-term adverse effects on dentition in children with poor-risk neuroblastoma treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation with or without total body irradiation. Bone Marrow Transplant 29 (2): 121-7, 2002. [PUBMED Abstract]
9. Effinger KE, Migliorati CA, Hudson MM, et al.: Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: a Children's Oncology Group report. Support Care Cancer 22 (7): 2009-19, 2014. [PUBMED Abstract]
10. Kang CM, Hahn SM, Kim HS, et al.: Clinical Risk Factors Influencing Dental Developmental Disturbances in Childhood Cancer Survivors. Cancer Res Treat 50 (3): 926-935, 2018. [PUBMED Abstract]
11. Çetiner D, Çetiner S, Uraz A, et al.: Oral and dental alterations and growth disruption following chemotherapy in long-term survivors of childhood malignancies. Support Care Cancer 27 (5): 1891-1899, 2019. [PUBMED Abstract]
12. Thompson RF, Schneider RA, Albertini F, et al.: Dose to the developing dentition during therapeutic irradiation: organ at risk determination and clinical implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (1): 108-13, 2013. [PUBMED Abstract]
13. Maguire A, Craft AW, Evans RG, et al.: The long-term effects of treatment on the dental condition of children surviving malignant disease. Cancer 60 (10): 2570-5, 1987. [PUBMED Abstract]
14. Paulino AC: Role of radiation therapy in parameningeal rhabdomyosarcoma. Cancer Invest 17 (3): 223-30, 1999. [PUBMED Abstract]
15. Kaste SC, Hopkins KP, Jones D, et al.: Dental abnormalities in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 11 (6): 792-6, 1997. [PUBMED Abstract]
16. O'Sullivan EA, Duggal MS, Bailey CC: Changes in the oral health of children during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. Int J Paediatr Dent 4 (1): 31-4, 1994. [PUBMED Abstract]
17. Elzembely MM, Dahlberg AE, Pinto N, et al.: Late effects in high-risk neuroblastoma survivors treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue. Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27421, 2019. [PUBMED Abstract]
18. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: prevalence, severity and impact on quality of life. Support Care Cancer 18 (8): 1039-60, 2010. [PUBMED Abstract]
19. Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, et al.: A systematic review of salivary gland hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies: management strategies and economic impact. Support Care Cancer 18 (8): 1061-79, 2010. [PUBMED Abstract]
20. Garming Legert K, Remberger M, Ringdèn O, et al.: Salivary secretion in children after fractionated or single-dose TBI. Bone Marrow Transplant 47 (3): 404-10, 2012. [PUBMED Abstract]
21. Bölling T, Weege J, Eich HT, et al.: Acute and late side effects to salivary glands and oral mucosa after head and neck radiotherapy in children and adolescents. Results of the "Registry for the evaluation of side effects after radiotherapy in childhood and adolescence". Head Neck 37 (8): 1137-41, 2015. [PUBMED Abstract]
22. Dahllöf G, Wondimu B, Barr-Agholme M, et al.: Xerostomia in children and adolescents after stem cell transplantation conditioned with total body irradiation or busulfan. Oral Oncol 47 (9): 915-9, 2011. [PUBMED Abstract]
23. Garming-Legert K, Remberger M, Ringdén O, et al.: Long-term salivary function after conditioning with busulfan, fractionated or single-dose TBI. Oral Dis 17 (7): 670-6, 2011. [PUBMED Abstract]
24. Gevorgyan A, La Scala GC, Neligan PC, et al.: Radiation-induced craniofacial bone growth disturbances. J Craniofac Surg 18 (5): 1001-7, 2007. [PUBMED Abstract]
25. Sulaiman F, Huryn JM, Zlotolow IM: Dental extractions in the irradiated head and neck patient: a retrospective analysis of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center protocols, criteria, and end results. J Oral Maxillofac Surg 61 (10): 1123-31, 2003. [PUBMED Abstract]
26. Vissink A, Jansma J, Spijkervet FK, et al.: Oral sequelae of head and neck radiotherapy. Crit Rev Oral Biol Med 14 (3): 199-212, 2003. [PUBMED Abstract]
27. Hong CH, Napeñas JJ, Hodgson BD, et al.: A systematic review of dental disease in patients undergoing cancer therapy. Support Care Cancer 18 (8): 1007-21, 2010. [PUBMED Abstract]
28. Yeazel MW, Gurney JG, Oeffinger KC, et al.: An examination of the dental utilization practices of adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Public Health Dent 64 (1): 50-4, 2004. [PUBMED Abstract]
29. Goldsby R, Chen Y, Raber S, et al.: Survivors of childhood cancer have increased risk of gastrointestinal complications later in life. Gastroenterology 140 (5): 1464-71.e1, 2011. [PUBMED Abstract]
30. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014. [PUBMED Abstract]
31. Bölling T, Willich N, Ernst I: Late effects of abdominal irradiation in children: a review of the literature. Anticancer Res 30 (1): 227-31, 2010. [PUBMED Abstract]
32. Churnratanakul S, Wirzba B, Lam T, et al.: Radiation and the small intestine. Future perspectives for preventive therapy. Dig Dis 8 (1): 45-60, 1990. [PUBMED Abstract]
33. Sher ME, Bauer J: Radiation-induced enteropathy. Am J Gastroenterol 85 (2): 121-8, 1990. [PUBMED Abstract]
34. Emami B, Lyman J, Brown A, et al.: Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (1): 109-22, 1991. [PUBMED Abstract]
35. Heyn R, Raney RB, Hays DM, et al.: Late effects of therapy in patients with paratesticular rhabdomyosarcoma. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. J Clin Oncol 10 (4): 614-23, 1992. [PUBMED Abstract]
36. Hughes LL, Baruzzi MJ, Ribeiro RC, et al.: Paratesticular rhabdomyosarcoma: delayed effects of multimodality therapy and implications for current management. Cancer 73 (2): 476-82, 1994. [PUBMED Abstract]
37. Raney B, Heyn R, Hays DM, et al.: Sequelae of treatment in 109 patients followed for 5 to 15 years after diagnosis of sarcoma of the bladder and prostate. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. Cancer 71 (7): 2387-94, 1993. [PUBMED Abstract]
38. Madenci AL, Fisher S, Diller LR, et al.: Intestinal Obstruction in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 33 (26): 2893-900, 2015. [PUBMED Abstract]
39. Madenci AL, Dieffenbach BV, Liu Q, et al.: Late-onset anorectal disease and psychosocial impact in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 125 (21): 3873-3881, 2019. [PUBMED Abstract]
40. Mulder RL, van Dalen EC, Van den Hof M, et al.: Hepatic late adverse effects after antineoplastic treatment for childhood cancer. Cochrane Database Syst Rev (7): CD008205, 2011. [PUBMED Abstract]
41. Castellino S, Muir A, Shah A, et al.: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 54 (5): 663-9, 2010. [PUBMED Abstract]
42. Mulder RL, Kremer LC, Koot BG, et al.: Surveillance of hepatic late adverse effects in a large cohort of long-term survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. Eur J Cancer 49 (1): 185-93, 2013. [PUBMED Abstract]
43. Green DM, Wang M, Krasin MJ, et al.: Serum Alanine Aminotransferase Elevations in Survivors of Childhood Cancer: A Report From the St. Jude Lifetime Cohort Study. Hepatology 69 (1): 94-106, 2019. [PUBMED Abstract]
44. Castellino SM, Hudson MM: Late gastrointestinal and hepatic effects. In: Schwartz CL, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood and Adolescent Cancer: A Multidisciplinary Approach. 3rd ed. Springer International Publishing, 2015, pp 229-52.
45. Mahmoud H, Schell M, Pui CH: Cholelithiasis after treatment for childhood cancer. Cancer 67 (5): 1439-42, 1991. [PUBMED Abstract]
46. Safford SD, Safford KM, Martin P, et al.: Management of cholelithiasis in pediatric patients who undergo bone marrow transplantation. J Pediatr Surg 36 (1): 86-90, 2001. [PUBMED Abstract]
47. Dieffenbach BV, Li N, Madenci AL, et al.: Incidence of and risk factors for late cholecystectomy in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Eur J Cancer 133: 4-13, 2020. [PUBMED Abstract]
48. Sudour H, Mainard L, Baumann C, et al.: Focal nodular hyperplasia of the liver following hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 43 (2): 127-32, 2009. [PUBMED Abstract]
49. Lee MH, Yoo SY, Kim JH, et al.: Hypervascular hepatic nodules in childhood cancer survivors: clinical and imaging features. Clin Imaging 36 (4): 301-7, 2012 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
50. Wanless IR: Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology 11 (5): 787-97, 1990. [PUBMED Abstract]
51. Brisse H, Servois V, Bouche B, et al.: Hepatic regenerating nodules: a mimic of recurrent cancer in children. Pediatr Radiol 30 (6): 386-93, 2000. [PUBMED Abstract]
52. Chu WC, Roebuck DJ: Nodular regenerative hyperplasia of the liver simulating metastases following treatment for bilateral Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 41 (1): 85-7, 2003. [PUBMED Abstract]
53. Halonen P, Mattila J, Ruuska T, et al.: Liver histology after current intensified therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia: microvesicular fatty change and siderosis are the main findings. Med Pediatr Oncol 40 (3): 148-54, 2003. [PUBMED Abstract]
54. Tomita Y, Ishiguro H, Yasuda Y, et al.: High incidence of fatty liver and insulin resistance in long-term adult survivors of childhood SCT. Bone Marrow Transplant 46 (3): 416-25, 2011. [PUBMED Abstract]
55. Ruccione KS, Wood JC, Sposto R, et al.: Characterization of transfusion-derived iron deposition in childhood cancer survivors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 23 (9): 1913-9, 2014. [PUBMED Abstract]
56. Vag T, Kentouche K, Krumbein I, et al.: Noninvasive measurement of liver iron concentration at MRI in children with acute leukemia: initial results. Pediatr Radiol 41 (8): 980-4, 2011. [PUBMED Abstract]
57. Schempp A, Lee J, Kearney S, et al.: Iron Overload in Survivors of Childhood Cancer. J Pediatr Hematol Oncol 38 (1): 27-31, 2016. [PUBMED Abstract]
58. Broxson EH, Dole M, Wong R, et al.: Portal hypertension develops in a subset of children with standard risk acute lymphoblastic leukemia treated with oral 6-thioguanine during maintenance therapy. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 226-31, 2005. [PUBMED Abstract]
59. De Bruyne R, Portmann B, Samyn M, et al.: Chronic liver disease related to 6-thioguanine in children with acute lymphoblastic leukaemia. J Hepatol 44 (2): 407-10, 2006. [PUBMED Abstract]
60. Rawat D, Gillett PM, Devadason D, et al.: Long-term follow-up of children with 6-thioguanine-related chronic hepatoxicity following treatment for acute lymphoblastic leukaemia. J Pediatr Gastroenterol Nutr 53 (5): 478-9, 2011. [PUBMED Abstract]
61. Green DM, Norkool P, Breslow NE, et al.: Severe hepatic toxicity after treatment with vincristine and dactinomycin using single-dose or divided-dose schedules: a report from the National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 8 (9): 1525-30, 1990. [PUBMED Abstract]
62. Sulis ML, Bessmertny O, Granowetter L, et al.: Veno-occlusive disease in pediatric patients receiving actinomycin D and vincristine only for the treatment of rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 26 (12): 843-6, 2004. [PUBMED Abstract]
63. McDonald GB: Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 51 (4): 1450-60, 2010. [PUBMED Abstract]
64. Dawson LA, Ten Haken RK: Partial volume tolerance of the liver to radiation. Semin Radiat Oncol 15 (4): 279-83, 2005. [PUBMED Abstract]
65. Milano MT, Constine LS, Okunieff P: Normal tissue tolerance dose metrics for radiation therapy of major organs. Semin Radiat Oncol 17 (2): 131-40, 2007. [PUBMED Abstract]
66. Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, et al.: Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76 (3 Suppl): S94-100, 2010. [PUBMED Abstract]
67. Bhanot P, Cushing B, Philippart A, et al.: Hepatic irradiation and adriamycin cardiotoxicity. J Pediatr 95 (4): 561-3, 1979. [PUBMED Abstract]
68. Flentje M, Weirich A, Pötter R, et al.: Hepatotoxicity in irradiated nephroblastoma patients during postoperative treatment according to SIOP9/GPOH. Radiother Oncol 31 (3): 222-8, 1994. [PUBMED Abstract]
69. Kun LE, Camitta BM: Hepatopathy following irradiation and adriamycin. Cancer 42 (1): 81-4, 1978. [PUBMED Abstract]
70. Tefft M: Radiation related toxicities in National Wilms' Tumor Study Number 1. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2 (5-6): 455-63, 1977 May-Jun. [PUBMED Abstract]
71. Levitsky J, Sorrell MF: Hepatic complications of hematopoietic cell transplantation. Curr Gastroenterol Rep 9 (1): 60-5, 2007. [PUBMED Abstract]
72. Pidala J, Chai X, Kurland BF, et al.: Analysis of gastrointestinal and hepatic chronic graft-versus-host [corrected] disease manifestations on major outcomes: a chronic graft-versus-host [corrected] disease consortium study. Biol Blood Marrow Transplant 19 (5): 784-91, 2013. [PUBMED Abstract]
73. Tomás JF, Pinilla I, García-Buey ML, et al.: Long-term liver dysfunction after allogeneic bone marrow transplantation: clinical features and course in 61 patients. Bone Marrow Transplant 26 (6): 649-55, 2000. [PUBMED Abstract]
74. Aricò M, Maggiore G, Silini E, et al.: Hepatitis C virus infection in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Blood 84 (9): 2919-22, 1994. [PUBMED Abstract]
75. Castellino S, Lensing S, Riely C, et al.: The epidemiology of chronic hepatitis C infection in survivors of childhood cancer: an update of the St Jude Children's Research Hospital hepatitis C seropositive cohort. Blood 103 (7): 2460-6, 2004. [PUBMED Abstract]
76. Cesaro S, Petris MG, Rossetti F, et al.: Chronic hepatitis C virus infection after treatment for pediatric malignancy. Blood 90 (3): 1315-20, 1997. [PUBMED Abstract]
77. Fink FM, Höcker-Schulz S, Mor W, et al.: Association of hepatitis C virus infection with chronic liver disease in paediatric cancer patients. Eur J Pediatr 152 (6): 490-2, 1993. [PUBMED Abstract]
78. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Hepatitis C virus genotypes and liver disease in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19 (3): 237-40, 1997. [PUBMED Abstract]
79. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, et al.: Prevalence and natural history of hepatitis C infection in patients cured of childhood leukemia. Blood 90 (11): 4628-33, 1997. [PUBMED Abstract]
80. Paul IM, Sanders J, Ruggiero F, et al.: Chronic hepatitis C virus infections in leukemia survivors: prevalence, viral load, and severity of liver disease. Blood 93 (11): 3672-7, 1999. [PUBMED Abstract]
81. Lansdale M, Castellino S, Marina N, et al.: Knowledge of hepatitis C virus screening in long-term pediatric cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 116 (4): 974-82, 2010. [PUBMED Abstract]
82. van Waas M, Neggers SJ, Raat H, et al.: Abdominal radiotherapy: a major determinant of metabolic syndrome in nephroblastoma and neuroblastoma survivors. PLoS One 7 (12): e52237, 2012. [PUBMED Abstract]
83. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, et al.: Hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol Metab 91 (11): 4401-7, 2006. [PUBMED Abstract]
84. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007. [PUBMED Abstract]
85. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012. [PUBMED Abstract]
86. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al.: Risk of diabetes mellitus in long-term survivors of Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (29): 3257-63, 2014. [PUBMED Abstract]
87. Friedman DN, Moskowitz CS, Hilden P, et al.: Radiation Dose and Volume to the Pancreas and Subsequent Risk of Diabetes Mellitus: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 112 (5): 525-532, 2020. [PUBMED Abstract]
88. Williams HE, Howell CR, Chemaitilly W, et al.: Diabetes mellitus among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 126 (4): 870-878, 2020. [PUBMED Abstract]

La disfunción endocrina es muy común entre los niños sobrevivientes de cáncer infantil; en especial aquellos tratados con cirugía o radioterapia que compromete los órganos productores de hormonas, así como aquellos que reciben quimioterapia con alquilantes. 

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La prevalencia de trastornos endocrinos específicos está afectada por los siguientes factores:[1-4]

Los efectos endocrinológicos tardíos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[1-4] Los primeros son más comunes después del tratamiento de tumores en el sistema nervioso central (SNC), para los cuales se notificó una prevalencia del 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de todo el sistema hipotalamohipofisario.[3]

En las siguientes secciones se resume la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de disfunción endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

Sistema hipotalamohipofisario

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo.

• Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria.
• En esencia, todo el sistema hipotalamohipofisario está en riesgo.[30-32]

Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil suele estar limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación, la evidencia que vincula este desenlace a la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral es convincente porque las personas afectadas, por lo general, presentan anomalías metabólicas y de desarrollo temprano durante el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

Es posible que la diabetes insípida de origen central anuncie el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[33-35]

• La diabetes insípida a veces se manifiesta como una deficiencia aislada de la hipófisis en el momento de la presentación de tumores selares o supraselares, si bien con la progresión del tumor quizás se presenten otras deficiencias de hormonas hipofisarias.
• La diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a los efectos del tumor en el sistema hipotalamohipofisario-adrenal (HHA) o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.
• No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.[3]

Deficiencia hormonal de la adenohipófisis

Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.[32]

Evidencia (prevalencia de deficiencia hormonal de la adenohipófisis):

1. En un estudio de una sola institución, se controló a 1713 adultos sobrevivientes de cáncer y tumores de encéfalo infantiles (mediana de edad, 32 años) durante una mediana de seguimiento de 25 años.[31]
   • La prevalencia de los trastornos del sistema hipotalamohipofisario fue del 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
2. En un estudio se hizo una evaluación sistemática a 3141 sobrevivientes de cáncer infantil para detectar trastornos hipotalamohipofisarios durante una mediana de seguimiento de 24,1 años.[36]
   1. En los pacientes que recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria (n = 1089), se observó lo siguiente:
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona del crecimiento fue del 40,2 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de TSH fue del 11,1 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona luteinizante (LH) u hormona folículo estimulante (FSH) fue del 10,6 %.
      • La prevalencia estimada de deficiencia de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) fue del 3,2 %.
      • La prevalencia estimada de pubertad precoz de origen central fue del 0,9 %.
   2. En los pacientes que no recibieron radioterapia hipotalamohipofisaria, la prevalencia estimada para la deficiencia de hormona del crecimiento fue del 6,2 %, y fue inferior al 1 % para los otros trastornos hipotalamohipofisarios.
   3. Los factores clínicos relacionados de forma independiente con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Radioterapia hipotalamohipofisaria (incluso con dosis relativamente bajas, a excepción de la deficiencia de ACTH que no se observó hasta >30 Gy).
      • Alquilantes (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Quimioterapia intratecal (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Hidrocefalia con colocación de una derivación (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Convulsiones (deficiencia de TSH, deficiencia de ACTH).
      • Accidente cerebrovascular (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH, deficiencia de LH/FSH, deficiencia de ACTH).
   4. Los desenlaces adversos relacionados con trastornos hipotalamohipofisarios fueron los siguientes:
      • Estatura baja (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).
      • Carencia mineral ósea grave (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de LH/FSH).
      • Obesidad (deficiencia de LH/FSH).
      • Debilidad (deficiencia de hormona del crecimiento).
      • Deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud física (deficiencia de TSH).
      • Disfunción sexual (deficiencia de LH/FSH).
      • Deterioro de la memoria y la velocidad de procesamiento (deficiencia de hormona del crecimiento, deficiencia de TSH).

Las 6 hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.

Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos

Hormona hipofisaria	Factor hipotalámico	Regulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona del crecimiento (GH)	Hormona liberadora de GH	+
	Somatostatina	–
Prolactina	Dopamina	–
Hormona luteinizante (LH)	Hormona liberadora de gonadotropina	+
Hormona foliculoestimulante (FSH)	Hormona liberadora de gonadotropina	+
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)	Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides	+
	Somatostatina	–
Hormona adrenocorticotropa (ACTH)	Hormona liberadora de corticotropina	+
	Vasopresina	+

Deficiencia de la hormona del crecimiento

La deficiencia de la hormona del crecimiento es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil.

• El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.
• La deficiencia de la hormona del crecimiento quizás sea ocasionada por dosis relativamente bajas de radiación craneal.[37]
• Es posible que la deficiencia de la hormona del crecimiento se presente después de la administración de 18 Gy a 24 Gy tal como se usa para el tratamiento de la LLA y el linfoma; cuanto más alta la dosis de radiación, más rápido se presentará la deficiencia de la hormona del crecimiento después del tratamiento.[38]
• Entre el 60 % y el 80 % de los pacientes de tumores de encéfalo infantiles irradiados que recibieron dosis superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta de la hormona del crecimiento sérica frente a una prueba de estimulación, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento.[39,40]

Evidencia (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles):

1. En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona del crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[41]
2. En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona del crecimiento como una función exponencial del tiempo posterior a la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[40]
   • Se pronosticó que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona del crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo posterior a la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 Gy a 30 Gy, y 60 meses y 15 Gy a 20 Gy.
   • Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo del 50 % de deficiencia de hormona del crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 11).

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Evidencia (riesgo de deficiencia del crecimiento en sobrevivientes de cáncer infantil):

1. En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA que recibieron dosis de radioterapia craneal de 24 Gy, 18 Gy o que no recibieron este tipo de radioterapia.[42]
   • El cambio en la estatura, en comparación con la estatura normal de la población expresada como puntuación de desviación estándar (PDE), fue significativo en los 3 grupos, con una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
2. Los sobrevivientes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de estatura baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[43] En un estudio transversal, se determinó la estatura alcanzada en la edad adulta de 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
   • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la estatura adulta y un riesgo mayor de estatura baja en la edad adulta (PDE de la estatura < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
   • El riesgo de estatura baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto en comparación con los hermanos (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
   • Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de estatura baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral (que afecte los cuerpos vertebrales) y el sexo femenino.
3. El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos para la LLA fue estadísticamente significativo a -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[44]
4. En un estudio longitudinal con 372 sobrevivientes de LLA tratados en una sola institución en el contexto de un ensayo de solo quimioterapia, se observaron los siguientes resultados:[45]
   • Las puntuaciones z de estatura disminuyeron durante el tratamiento y mejoraron después de la terapia.
   • Una edad más baja en el momento del diagnóstico (2 a <10 años), el estado de LLA de riesgo bajo, el recuento de glóbulos blancos menor de 50 × 109/l en el momento del diagnóstico, o el estado negativo para el SNC se relacionaron con mejorías significativas en las puntuaciones z para la estatura durante el período sin tratamiento en comparación con los pacientes de más edad en el momento del diagnóstico (edad ≥10 años), que tenían estado de LLA de riesgo estándar o de riesgo alto, un recuento de glóbulos blancos de 50 × 109/l o más alto, o un estado positivo para el SNC.
   • La pérdida de estatura potencial en los pacientes de más edad se atribuyó a la atenuación del período de crecimiento rápido durante el tratamiento, sin recuperación después de este, y a la intensidad de la quimioterapia en pacientes con características de riesgo estándar o riesgo alto.
5. En un estudio francés del CCSS se evaluaron los factores de riesgo de estatura baja en el adulto y la deficiencia de la hormona del crecimiento en 2965 sobrevivientes de cáncer infantil utilizando los datos clínicos y de tratamiento disponibles en las historias clínicas. Se excluyeron los pacientes que recibieron hormonas del crecimiento (6,4 %).[46]
   • Los factores de riesgo independiente para la estatura baja en la edad adulta fueron: ser joven en el momento del tratamiento del cáncer (RR, 0,9 por cada año de edad), presentar una estatura baja en el momento del diagnóstico (≤2 PDE: RR, 6,7), y haber recibido radioterapia dirigida a la hipófisis (5–20 Gy: RR, 4,2; 20–40 Gy: RR, 10,2; ≥ 40 Gy: RR, 19,5), busulfano (RR, 4,5), o más de 300 mg/m2 de lomustina (300–600 mg/m2: RR, 4,2 y ≥600 mg/m2: RR, 9,1).
   • Los niños que se trataron con una radiación de 15 Gy o más dirigidas a un volumen del 90 % o mayor dirigido a 7 o más vértebras y que no recibieron irradiación en la hipófisis tuvieron un aumento del riesgo de estatura baja en la edad adulta (RR, 4,6). Este riesgo aumentó 1,3 a 2,4 veces si además recibieron radiación dirigida a la hipófisis.
6. En una investigación del St. Jude se evaluaron los desenlaces de estatura a largo plazo (mediana de seguimiento, 10,2 años) entre 212 pacientes pediátricos con tumores embrionarios del sistema nervioso central que se trataron con ICE de 23,4 Gy (n = 147), 36 Gy o más (n = 65).[47]
   • En comparación con los estándares de los Estados Unidos, la media de las puntuaciones z de estatura final a los 18 años fue de -1,3 para las mujeres sobrevivientes y de -1,5 para los varones sobrevivientes.
   • Los factores relacionados con el riesgo de deficiencia de estatura fueron la edad más joven en el momento de la ICE, una dosis más alta de ICE y el sexo femenino.
   • Los factores relacionados con tasas de crecimiento más altas antes de los 15 años fueron la edad avanzada en el momento de la ICE, el sexo masculino, las dosis de ICE menores a 36 Gy, la terapia de reemplazo para la hormona del crecimiento y para la insuficiencia suprarrenal central, y la raza blanca.

Crecimiento después de un trasplante de células madre hematopoyéticas

• Los niños sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con ICT tienen un riesgo significativo de deficiencia de la hormona del crecimiento y de efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético.[48-50]
• El riesgo de deficiencia de la hormona del crecimiento aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[48-50]
• El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal para la profilaxis o el tratamiento de la leucemia en el SNC.[51]
• En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[50,52] pero no en otros.[53]

Evidencia (deficiencia de la hormona del crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):

1. En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[54,55]
   • Disminución general en el valor de PDE de la estatura final en comparación con la estatura en el momento del trasplante y la estatura genética. Se calcula que la media de pérdida de estatura es de casi 1 PDE de la estatura (6 cm) en comparación con la media de estatura en el momento del TCMH y la media de la estatura genética.
   • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la estatura final.
   • Se observó que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron factores importantes para la pérdida de estatura a largo plazo.
   • La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una estatura adulta en el intervalo normal de la población general.
2. Se notificó deficiencia de la hormona del crecimiento después de dosis más bajas de fracción única de 10 Gy y dosis fraccionadas de 12 a 18 Gy de ICT.[56]

Terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento

• La terapia de remplazo de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de estatura óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética.[32] El diagnóstico requiere pruebas dinámicas especializadas.[32,57]
• El tratamiento con la hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[58]
• Las preocupaciones concernientes a la inocuidad de la rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento con estimulación del crecimiento tumoral en una población en riesgo alto de segundas neoplasias.[59] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces se ven limitados por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.

Evidencia (riesgo de neoplasia subsiguiente después de terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento):

1. En un estudio se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[60]
   • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento.
   • Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[60]
   • Con un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[61]
   • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron hormona del crecimiento, aquellos que la recibieron tuvieron un exceso doble del riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[60]
2. En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[62]
3. En un estudio del CCSS, se notificó de manera específica el riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC después de un período más largo de seguimiento.[63]
   • El cociente de tasas de incidencia ajustado de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento, lo cual indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.

En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes entre sobrevivientes de cáncer infantil tratados con hormona del crecimiento se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de episodios.[32,41,58-60,64,65]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante

• La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal.
• Las dosis superiores a 18 Gy a veces producen pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona foliculoestimulante (FSH).[66]

Pubertad precoz de origen central

Prevalencia y factores de riesgo

• La pubertad precoz de origen central es una de las disfunciones hipotalamohipofisarias más comunes con prevalencia variable entre estudios según la composición de las cohortes de estudio y el método de comprobación.[3,67,68]
• Los niños con tumores que crecen cerca del sistema hipotalamohipofisario (incluso los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1) o los tratados con radiación craneal son más vulnerables.[3]
  • En un estudio de 178 sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles (mediana de seguimiento de 6,6, años), hubo pubertad precoz en el 12,2 % de los sobrevivientes con una incidencia acumulada a 5 años del 4,0 %.[3]
  • Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[67,69,70]
• La hidrocefalia también aumenta el riesgo de pubertad precoz de origen central.[71]

Diagnóstico

• La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del sistema hipotalamohipofisario-gonadal.
• No es posible realizar la evaluación de la pubertad con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal.[72]
• La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[72]

Tratamiento y desenlaces relacionados con la pubertad precoz de origen central

• Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz a veces conduce al cierre rápido del cartílago de crecimiento esquelético y a una estatura baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[67,72]
• El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal quizás oculta una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento en apariencia normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención.[72]
• El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se determina mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (edad ósea) por medio de una radiografía de la mano izquierda.[73]
• Para lograr retrasar el avance de la pubertad se usan diversas preparaciones de agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento; en especial, cuando al mismo tiempo se tratan otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[32,74]

Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante

• La deficiencia de la hormona luteinizante (LH) o la hormona folículo estimulante (FSH) (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) quizás se manifieste con retraso puberal, interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico.
• El riesgo de deficiencia de LH o FSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; es posible que la deficiencia de LH o FSH después de la exposición a dosis bajas ocurra en momentos posteriores.[4]
• Con la administración de dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy) se observan deficiencias de LH o FSH, con una incidencia acumulada del 10 % al 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[4,71]
• El tratamiento de estas deficiencias se hace con reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.[32]

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil tal vez tenga profundas consecuencias clínicas y estar subvalorada.

Prevalencia y factores de riesgo

• El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis iguales o mayores a 30 Gy; la deficiencia de TSH después de la exposición a dosis bajas de radiación quizás se presente en momentos posteriores.[4]
• La incidencia acumulada de la deficiencia de TSH fue del 23 % (±8 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con ICE adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radiación dirigida al hipotálamo mayor a 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la TSH (44 ± 19 % para una dosis ≥42 Gy y 11 ± 8 % para una dosis <42 Gy).[75]
• Entre los sobrevivientes de meduloblastomas tratados con fotones (mediana de seguimiento de 9,6 años) o protones (mediana de seguimiento de 3,8 años), se presentó hipotiroidismo primario en 12 de 54 pacientes (22 %) después de la radioterapia con fotones y en 3 de 41 pacientes (7 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,1; P = 0,27). Se presentó hipotiroidismo de origen central (deficiencia de TSH) en 13 de 54 pacientes (24 %) después de la radioterapia con fotones y en 4 de 41 pacientes (10 %) después de la radioterapia con protones (CRI, 2,16; P = 18).[76]
• En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 4 años de hipotiroidismo fue del 20,1 %; el 90 % de la deficiencia de la TSH fue de origen central.[11]

Cuadro clínico inicial y diagnóstico

• Los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) a veces son graduales y pasan desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo.
• Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío.
• Las personas con deficiencia de TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T₄ libre y de TSH o concentraciones inadecuadamente normales.
• El hipotiroidismo primario mixto y de origen central también surge a raíz de lesiones separadas de la glándula tiroidea y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación a ambas estructuras), con lo cual se eleva un poco la concentración de la TSH a pesar de la contribución de las alteraciones hipotalamohipofisarias al hipotiroidismo en las personas afectadas.
• Es posible que el diagnóstico de la deficiencia de la TSH sea difícil y los profesionales médicos no deben dudar en revaluar a los sobrevivientes con síntomas de hipotiroidismo y concentraciones normales de T₄ libre.[32,77]

Tratamiento de la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

• La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH.
• La dosis de levotiroxina solo se debe ajustar según las concentraciones plasmáticas de T₄ libre; y se anticipa que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento debido al origen central de este tipo de deficiencia.
• El hipotiroidismo de origen central no se debe tratar antes de evaluar el funcionamiento de otras deficiencias hipotalámicas o hipofisarias porque es posible que precipite una insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con deficiencia de ACTH.

Deficiencia de hormona adrenocorticotrópica

Prevalencia y factores de riesgo

• La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es menos frecuente que otras alteraciones neuroendocrinas, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (con independencia de la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[32,75,78,79]
• La deficiencia de la ACTH se presenta casi con exclusividad en sobrevivientes que antes estuvieron expuestos a dosis hipotalámicas hipofisarias de 30 Gy o mayores.
  • La incidencia acumulada de la deficiencia de la ACTH fue del 38 % (±6 %) entre sobrevivientes de tumores de encéfalo embrionarios tratados con irradiación craneoespinal adaptada al riesgo, irradiación conformada al sitio primario y quimioterapia de dosis alta. La dosis de radioterapia administrada al hipotálamo (mediana, 42,2 Gy para deficiencia no relacionada con la ACTH vs. 41,3 Gy para deficiencia de la ACTH) no afectó el estado de la ACTH.[75]
  • En un estudio de 189 niños y adultos jóvenes (edad <26 años) con tumores de encéfalo tratados con radioterapia con protones, la tasa actuarial a 5 años de deficiencia de la ACTH fue del 8 %, y se presentó casi en forma exclusiva después de dosis ≥40 Gy de_{EBR dirigidas} al hipotálamo y la hipófisis.[11]
• Si bien es poco frecuente, a veces se presenta una deficiencia de la ACTH en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy y se notificó en menos del 3 % de los pacientes que recibieron quimioterapia sola.[79]

Diagnóstico y abordaje

• Se deberá sospechar la deficiencia de la ACTH cuando las concentraciones plasmáticas de cortisol matutino son bajas (como examen de detección, una concentración de cortisol medida a las 8 a.m. de 10 µg/dl o superior se considera compatible con la suficiencia de la ACTH, mientras que una concentración de 5 µg/dl o inferior hace sospechar la insuficiencia).
• Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la ACTH con dosis bajas.[78]
• Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al sistema hipotalamohipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.[32]
• Los pacientes con una deficiencia parcial de la ACTH tal vez solo tengan síntomas leves a menos que padezcan de otra enfermedad.[32]
• Es posible que una enfermedad altere la homeostasis habitual de estos pacientes y conlleve una evolución más grave, prolongada o complicada de lo esperado Cualquier tipo de deficiencia de la ACTH, completa, incompleta o inadvertida, pone en peligro la vida del paciente cuando coincide con otra enfermedad.
• El tratamiento de la deficiencia de la ACTH se basa en el reemplazo con hidrocortisona, que incluye dosis para situaciones de estrés por enfermedad con el fin de preparar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.[32]

Hiperprolactinemia

• Se describió la hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del infundíbulo hipofisario.
• El hipotiroidismo primario quizás conduzca a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).
• En estos pacientes, la respuesta de la prolactina a la TRH suele ser exagerada.[37,80]
• La hiperprolactinemia en ocasiones genera retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. La hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática, y con frecuencia se relaciona con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario).
• No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.

En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos hipofisarios y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa

Tratamiento predisponente	Efectos endocrinos o metabólicos	Exámenes médicos de detección
FSH = hormona foliculoestimulante; LH = hormona luteinizante; IMC = índice de masa corporal; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptación de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Deficiencia de la hormona del crecimiento	Evaluación del estado nutricional
		Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo, la hipófisis o las vías ópticas; hidrocefalia. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Pubertad precoz	Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
		Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Deficiencia de gonadotropina	Antecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
		Hallazgos del examen: estadio de Tannerb
		Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Insuficiencia suprarrenal de origen central	Antecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión sin causa aparente
		Consulta endocrinológica para quienes recibieron una dosis de radiación ≥30 Gy
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Hiperprolactinemia	Antecedentes o hallazgos del examen: galactorrea
		Concentración de prolactina
Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Sobrepeso u obesidad	Talla, peso e IMC
		Evaluación de la presión arterial
	Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa)	Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radioterapia con exposición del sistema hipotalamohipofisario.	Hipotiroidismo de origen central	TSHc Concentración de tiroxina libre (T4libre)

Bibliografía

1. Brignardello E, Felicetti F, Castiglione A, et al.: Endocrine health conditions in adult survivors of childhood cancer: the need for specialized adult-focused follow-up clinics. Eur J Endocrinol 168 (3): 465-72, 2013. [PUBMED Abstract]
2. Mostoufi-Moab S, Seidel K, Leisenring WM, et al.: Endocrine Abnormalities in Aging Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 34 (27): 3240-7, 2016. [PUBMED Abstract]
3. Clement SC, Schouten-van Meeteren AY, Boot AM, et al.: Prevalence and Risk Factors of Early Endocrine Disorders in Childhood Brain Tumor Survivors: A Nationwide, Multicenter Study. J Clin Oncol 34 (36): 4362-4370, 2016. [PUBMED Abstract]
4. Chemaitilly W, Li Z, Huang S, et al.: Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St Jude Lifetime Cohort study. J Clin Oncol 33 (5): 492-500, 2015. [PUBMED Abstract]
5. Clement SC, van Rijn RR, van Eck-Smit BL, et al.: Long-term efficacy of current thyroid prophylaxis and future perspectives on thyroid protection during 131I-metaiodobenzylguanidine treatment in children with neuroblastoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 42 (5): 706-15, 2015. [PUBMED Abstract]
6. Bombardieri E, Giammarile F, Aktolun C, et al.: 131I/123I-metaiodobenzylguanidine (mIBG) scintigraphy: procedure guidelines for tumour imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37 (12): 2436-46, 2010. [PUBMED Abstract]
7. Sharp SE, Trout AT, Weiss BD, et al.: MIBG in Neuroblastoma Diagnostic Imaging and Therapy. Radiographics 36 (1): 258-78, 2016 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
8. Bölling T, Geisenheiser A, Pape H, et al.: Hypothyroidism after head-and-neck radiotherapy in children and adolescents: preliminary results of the "Registry for the Evaluation of Side Effects After Radiotherapy in Childhood and Adolescence" (RiSK). Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (5): e787-91, 2011. [PUBMED Abstract]
9. Inskip PD, Veiga LHS, Brenner AV, et al.: Hypothyroidism after Radiation Therapy for Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Radiat Res 190 (2): 117-132, 2018. [PUBMED Abstract]
10. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 85 (9): 3227-32, 2000. [PUBMED Abstract]
11. Vatner RE, Niemierko A, Misra M, et al.: Endocrine Deficiency As a Function of Radiation Dose to the Hypothalamus and Pituitary in Pediatric and Young Adult Patients With Brain Tumors. J Clin Oncol 36 (28): 2854-2862, 2018. [PUBMED Abstract]
12. Chemaitilly W, Li Z, Brinkman TM, et al.: Primary hypothyroidism in childhood cancer survivors: Prevalence, risk factors, and long-term consequences. Cancer 128 (3): 606-614, 2022. [PUBMED Abstract]
13. Gleeson HK, Darzy K, Shalet SM: Late endocrine, metabolic and skeletal sequelae following treatment of childhood cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 16 (2): 335-48, 2002. [PUBMED Abstract]
14. Inskip PD, Veiga LHS, Brenner AV, et al.: Hyperthyroidism After Radiation Therapy for Childhood Cancer: A Report from the Childhood Cancer Survivor Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 104 (2): 415-424, 2019. [PUBMED Abstract]
15. Clausen CT, Hasle H, Holmqvist AS, et al.: Hyperthyroidism as a late effect in childhood cancer survivors - an Adult Life after Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS) study. Acta Oncol 58 (2): 227-231, 2019. [PUBMED Abstract]
16. Bhatti P, Veiga LH, Ronckers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: an update from the childhood cancer survivor study. Radiat Res 174 (6): 741-52, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Haddy N, El-Fayech C, Guibout C, et al.: Thyroid adenomas after solid cancer in childhood. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (2): e209-15, 2012. [PUBMED Abstract]
18. Ronckers CM, Sigurdson AJ, Stovall M, et al.: Thyroid cancer in childhood cancer survivors: a detailed evaluation of radiation dose response and its modifiers. Radiat Res 166 (4): 618-28, 2006. [PUBMED Abstract]
19. Sigurdson AJ, Ronckers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 365 (9476): 2014-23, 2005 Jun 11-17. [PUBMED Abstract]
20. van Santen HM, Tytgat GA, van de Wetering MD, et al.: Differentiated thyroid carcinoma after 131I-MIBG treatment for neuroblastoma during childhood: description of the first two cases. Thyroid 22 (6): 643-6, 2012. [PUBMED Abstract]
21. Veiga LH, Lubin JH, Anderson H, et al.: A pooled analysis of thyroid cancer incidence following radiotherapy for childhood cancer. Radiat Res 178 (4): 365-76, 2012. [PUBMED Abstract]
22. Kovalchik SA, Ronckers CM, Veiga LH, et al.: Absolute risk prediction of second primary thyroid cancer among 5-year survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (1): 119-27, 2013. [PUBMED Abstract]
23. Vivanco M, Dalle JH, Alberti C, et al.: Malignant and benign thyroid nodules after total body irradiation preceding hematopoietic cell transplantation during childhood. Eur J Endocrinol 167 (2): 225-33, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Li Z, Franklin J, Zelcer S, et al.: Ultrasound surveillance for thyroid malignancies in survivors of childhood cancer following radiotherapy: a single institutional experience. Thyroid 24 (12): 1796-805, 2014. [PUBMED Abstract]
25. Brignardello E, Felicetti F, Castiglione A, et al.: Ultrasound surveillance for radiation-induced thyroid carcinoma in adult survivors of childhood cancer. Eur J Cancer 55: 74-80, 2016. [PUBMED Abstract]
26. Clement SC, Kremer LCM, Verburg FA, et al.: Balancing the benefits and harms of thyroid cancer surveillance in survivors of Childhood, adolescent and young adult cancer: Recommendations from the international Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Cancer Treat Rev 63: 28-39, 2018. [PUBMED Abstract]
27. Metzger ML, Howard SC, Hudson MM, et al.: Natural history of thyroid nodules in survivors of pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 314-9, 2006. [PUBMED Abstract]
28. Francis GL, Waguespack SG, Bauer AJ, et al.: Management Guidelines for Children with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 25 (7): 716-59, 2015. [PUBMED Abstract]
29. Sanders JE, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, et al.: Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood 113 (2): 306-8, 2009. [PUBMED Abstract]
30. Gurney JG, Kadan-Lottick NS, Packer RJ, et al.: Endocrine and cardiovascular late effects among adult survivors of childhood brain tumors: Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 97 (3): 663-73, 2003. [PUBMED Abstract]
31. Hudson MM, Ness KK, Gurney JG, et al.: Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer. JAMA 309 (22): 2371-81, 2013. [PUBMED Abstract]
32. Sklar CA, Antal Z, Chemaitilly W, et al.: Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 103 (8): 2761-2784, 2018. [PUBMED Abstract]
33. Ramelli GP, von der Weid N, Stanga Z, et al.: Suprasellar germinomas in childhood and adolescence: diagnostic pitfalls. J Pediatr Endocrinol Metab 11 (6): 693-7, 1998 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
34. Vinchon M, Baroncini M, Leblond P, et al.: Morbidity and tumor-related mortality among adult survivors of pediatric brain tumors: a review. Childs Nerv Syst 27 (5): 697-704, 2011. [PUBMED Abstract]
35. Fahrner B, Prosch H, Minkov M, et al.: Long-term outcome of hypothalamic pituitary tumors in Langerhans cell histiocytosis. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 606-10, 2012. [PUBMED Abstract]
36. van Iersel L, Li Z, Srivastava DK, et al.: Hypothalamic-Pituitary Disorders in Childhood Cancer Survivors: Prevalence, Risk Factors and Long-Term Health Outcomes. J Clin Endocrinol Metab 104 (12): 6101-6115, 2019. [PUBMED Abstract]
37. Darzy KH, Shalet SM: Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary 12 (1): 40-50, 2009. [PUBMED Abstract]
38. Viana MB, Vilela MI: Height deficit during and many years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in children: a review. Pediatr Blood Cancer 50 (2 Suppl): 509-16; discussion 517, 2008. [PUBMED Abstract]
39. Merchant TE, Goloubeva O, Pritchard DL, et al.: Radiation dose-volume effects on growth hormone secretion. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 (5): 1264-70, 2002. [PUBMED Abstract]
40. Merchant TE, Rose SR, Bosley C, et al.: Growth hormone secretion after conformal radiation therapy in pediatric patients with localized brain tumors. J Clin Oncol 29 (36): 4776-80, 2011. [PUBMED Abstract]
41. van Iersel L, van Santen HM, Potter B, et al.: Clinical impact of hypothalamic-pituitary disorders after conformal radiation therapy for pediatric low-grade glioma or ependymoma. Pediatr Blood Cancer 67 (12): e28723, 2020. [PUBMED Abstract]
42. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993. [PUBMED Abstract]
43. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
44. Vandecruys E, Dhooge C, Craen M, et al.: Longitudinal linear growth and final height is impaired in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after treatment without cranial irradiation. J Pediatr 163 (1): 268-73, 2013. [PUBMED Abstract]
45. Browne EK, Zhou Y, Chemaitilly W, et al.: Changes in body mass index, height, and weight in children during and after therapy for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 124 (21): 4248-4259, 2018. [PUBMED Abstract]
46. Demoor-Goldschmidt C, Allodji RS, Journy N, et al.: Risk Factors for Small Adult Height in Childhood Cancer Survivors. J Clin Oncol 38 (16): 1785-1796, 2020. [PUBMED Abstract]
47. Mizumoto M, Oshiro Y, Pan H, et al.: Height after photon craniospinal irradiation in pediatric patients treated for central nervous system embryonal tumors. Pediatr Blood Cancer 67 (10): e28617, 2020. [PUBMED Abstract]
48. Ogilvy-Stuart AL, Clark DJ, Wallace WH, et al.: Endocrine deficit after fractionated total body irradiation. Arch Dis Child 67 (9): 1107-10, 1992. [PUBMED Abstract]
49. Willi SM, Cooke K, Goldwein J, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for advanced neuroblastoma compared with growth after transplantation for leukemia or aplastic anemia. J Pediatr 120 (5): 726-32, 1992. [PUBMED Abstract]
50. Wingard JR, Plotnick LP, Freemer CS, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation: busulfan plus cyclophosphamide versus cyclophosphamide plus total body irradiation. Blood 79 (4): 1068-73, 1992. [PUBMED Abstract]
51. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
52. Bernard F, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Height growth during adolescence and final height after haematopoietic SCT for childhood acute leukaemia: the impact of a conditioning regimen with BU or TBI. Bone Marrow Transplant 43 (8): 637-42, 2009. [PUBMED Abstract]
53. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications of hematopoietic stem cell transplantation. Endocrinol Metab Clin North Am 36 (4): 983-98; ix, 2007. [PUBMED Abstract]
54. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al.: Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 101 (9): 3373-85, 2003. [PUBMED Abstract]
55. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 93 (12): 4109-15, 1999. [PUBMED Abstract]
56. Brennan BM, Shalet SM: Endocrine late effects after bone marrow transplant. Br J Haematol 118 (1): 58-66, 2002. [PUBMED Abstract]
57. Sfeir JG, Kittah NEN, Tamhane SU, et al.: Diagnosis of GH Deficiency as a Late Effect of Radiotherapy in Survivors of Childhood Cancers. J Clin Endocrinol Metab 103 (8): 2785-2793, 2018. [PUBMED Abstract]
58. Raman S, Grimberg A, Waguespack SG, et al.: Risk of Neoplasia in Pediatric Patients Receiving Growth Hormone Therapy--A Report From the Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee. J Clin Endocrinol Metab 100 (6): 2192-203, 2015. [PUBMED Abstract]
59. Chemaitilly W, Robison LL: Safety of growth hormone treatment in patients previously treated for cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 41 (4): 785-92, 2012. [PUBMED Abstract]
60. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 87 (7): 3136-41, 2002. [PUBMED Abstract]
61. Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, et al.: Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor. J Clin Endocrinol Metab 91 (9): 3494-8, 2006. [PUBMED Abstract]
62. Bogarin R, Steinbok P: Growth hormone treatment and risk of recurrence or progression of brain tumors in children: a review. Childs Nerv Syst 25 (3): 273-9, 2009. [PUBMED Abstract]
63. Patterson BC, Chen Y, Sklar CA, et al.: Growth hormone exposure as a risk factor for the development of subsequent neoplasms of the central nervous system: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 99 (6): 2030-7, 2014. [PUBMED Abstract]
64. Tamhane S, Sfeir JG, Kittah NEN, et al.: GH Therapy in Childhood Cancer Survivors: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 103 (8): 2794-2801, 2018. [PUBMED Abstract]
65. Thomas-Teinturier C, Oliver-Petit I, Pacquement H, et al.: Influence of growth hormone therapy on the occurrence of a second neoplasm in survivors of childhood cancer. Eur J Endocrinol 183 (4): 471-480, 2020. [PUBMED Abstract]
66. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
67. Chemaitilly W, Merchant TE, Li Z, et al.: Central precocious puberty following the diagnosis and treatment of paediatric cancer and central nervous system tumours: presentation and long-term outcomes. Clin Endocrinol (Oxf) 84 (3): 361-71, 2016. [PUBMED Abstract]
68. Armstrong GT, Whitton JA, Gajjar A, et al.: Abnormal timing of menarche in survivors of central nervous system tumors: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 115 (11): 2562-70, 2009. [PUBMED Abstract]
69. Didcock E, Davies HA, Didi M, et al.: Pubertal growth in young adult survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 13 (10): 2503-7, 1995. [PUBMED Abstract]
70. Shalet SM, Crowne EC, Didi MA, et al.: Irradiation-induced growth failure. Baillieres Clin Endocrinol Metab 6 (3): 513-26, 1992. [PUBMED Abstract]
71. Gan HW, Phipps K, Aquilina K, et al.: Neuroendocrine Morbidity After Pediatric Optic Gliomas: A Longitudinal Analysis of 166 Children Over 30 Years. J Clin Endocrinol Metab 100 (10): 3787-99, 2015. [PUBMED Abstract]
72. Chemaitilly W, Sklar CA: Endocrine complications in long-term survivors of childhood cancers. Endocr Relat Cancer 17 (3): R141-59, 2010. [PUBMED Abstract]
73. Greulich WW, Pyle SI: Radiographic Atlas of Skeletal Development of Hand and Wrist. 2nd ed. Stanford University Press, 1959.
74. Gleeson HK, Stoeter R, Ogilvy-Stuart AL, et al.: Improvements in final height over 25 years in growth hormone (GH)-deficient childhood survivors of brain tumors receiving GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 88 (8): 3682-9, 2003. [PUBMED Abstract]
75. Laughton SJ, Merchant TE, Sklar CA, et al.: Endocrine outcomes for children with embryonal brain tumors after risk-adapted craniospinal and conformal primary-site irradiation and high-dose chemotherapy with stem-cell rescue on the SJMB-96 trial. J Clin Oncol 26 (7): 1112-8, 2008. [PUBMED Abstract]
76. Bielamowicz K, Okcu MF, Sonabend R, et al.: Hypothyroidism after craniospinal irradiation with proton or photon therapy in patients with medulloblastoma. Pediatr Hematol Oncol 35 (4): 257-267, 2018. [PUBMED Abstract]
77. van Iersel L, Xu J, Potter BS, et al.: Clinical Importance of Free Thyroxine Concentration Decline After Radiotherapy for Pediatric and Adolescent Brain Tumors. J Clin Endocrinol Metab 104 (11): 4998-5007, 2019. [PUBMED Abstract]
78. Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, et al.: Corticotropin tests for hypothalamic-pituitary- adrenal insufficiency: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 93 (11): 4245-53, 2008. [PUBMED Abstract]
79. Rose SR, Danish RK, Kearney NS, et al.: ACTH deficiency in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 45 (6): 808-13, 2005. [PUBMED Abstract]
80. Constine LS, Rubin P, Woolf PD, et al.: Hyperprolactinemia and hypothyroidism following cytotoxic therapy for central nervous system malignancies. J Clin Oncol 5 (11): 1841-51, 1987. [PUBMED Abstract]
81. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III): Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 106 (25): 3143-421, 2002. [PUBMED Abstract]
82. Nottage KA, Ness KK, Li C, et al.: Metabolic syndrome and cardiovascular risk among long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia - From the St. Jude Lifetime Cohort. Br J Haematol 165 (3): 364-74, 2014. [PUBMED Abstract]
83. Saultier P, Auquier P, Bertrand Y, et al.: Metabolic syndrome in long-term survivors of childhood acute leukemia treated without hematopoietic stem cell transplantation: an L.E.A. study. Haematologica 101 (12): 1603-1610, 2016. [PUBMED Abstract]
84. van Waas M, Neggers SJ, Raat H, et al.: Abdominal radiotherapy: a major determinant of metabolic syndrome in nephroblastoma and neuroblastoma survivors. PLoS One 7 (12): e52237, 2012. [PUBMED Abstract]
85. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, et al.: Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 31 (29): 3673-80, 2013. [PUBMED Abstract]
86. Smith WA, Li C, Nottage KA, et al.: Lifestyle and metabolic syndrome in adult survivors of childhood cancer: a report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Cancer 120 (17): 2742-50, 2014. [PUBMED Abstract]
87. Jones LW, Liu Q, Armstrong GT, et al.: Exercise and risk of major cardiovascular events in adult survivors of childhood hodgkin lymphoma: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 32 (32): 3643-50, 2014. [PUBMED Abstract]
88. Scott JM, Li N, Liu Q, et al.: Association of Exercise With Mortality in Adult Survivors of Childhood Cancer. JAMA Oncol 4 (10): 1352-1358, 2018. [PUBMED Abstract]
89. Oudin C, Simeoni MC, Sirvent N, et al.: Prevalence and risk factors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia. Blood 117 (17): 4442-8, 2011. [PUBMED Abstract]
90. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007. [PUBMED Abstract]
91. van Waas M, Neggers SJ, Uitterlinden AG, et al.: Treatment factors rather than genetic variation determine metabolic syndrome in childhood cancer survivors. Eur J Cancer 49 (3): 668-75, 2013. [PUBMED Abstract]
92. de Vathaire F, El-Fayech C, Ben Ayed FF, et al.: Radiation dose to the pancreas and risk of diabetes mellitus in childhood cancer survivors: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 13 (10): 1002-10, 2012. [PUBMED Abstract]
93. Armenian SH, Chemaitilly W, Chen M, et al.: National Institutes of Health Hematopoietic Cell Transplantation Late Effects Initiative: The Cardiovascular Disease and Associated Risk Factors Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 23 (2): 201-210, 2017. [PUBMED Abstract]
94. Baker KS, Chow EJ, Goodman PJ, et al.: Impact of treatment exposures on cardiovascular risk and insulin resistance in childhood cancer survivors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 22 (11): 1954-63, 2013. [PUBMED Abstract]
95. Meacham LR, Chow EJ, Ness KK, et al.: Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer--a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (1): 170-81, 2010. [PUBMED Abstract]
96. van Santen HM, Geskus RB, Raemaekers S, et al.: Changes in body mass index in long-term childhood cancer survivors. Cancer 121 (23): 4197-204, 2015. [PUBMED Abstract]
97. Meacham LR, Gurney JG, Mertens AC, et al.: Body mass index in long-term adult survivors of childhood cancer: a report of the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 103 (8): 1730-9, 2005. [PUBMED Abstract]
98. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 21 (7): 1359-65, 2003. [PUBMED Abstract]
99. Sklar CA, Mertens AC, Walter A, et al.: Changes in body mass index and prevalence of overweight in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: role of cranial irradiation. Med Pediatr Oncol 35 (2): 91-5, 2000. [PUBMED Abstract]
100. Garmey EG, Liu Q, Sklar CA, et al.: Longitudinal changes in obesity and body mass index among adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 26 (28): 4639-45, 2008. [PUBMED Abstract]
101. Chow EJ, Pihoker C, Hunt K, et al.: Obesity and hypertension among children after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Cancer 110 (10): 2313-20, 2007. [PUBMED Abstract]
102. Withycombe JS, Post-White JE, Meza JL, et al.: Weight patterns in children with higher risk ALL: A report from the Children's Oncology Group (COG) for CCG 1961. Pediatr Blood Cancer 53 (7): 1249-54, 2009. [PUBMED Abstract]
103. Constine LS, Woolf PD, Cann D, et al.: Hypothalamic-pituitary dysfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med 328 (2): 87-94, 1993. [PUBMED Abstract]
104. Nathan PC, Jovcevska V, Ness KK, et al.: The prevalence of overweight and obesity in pediatric survivors of cancer. J Pediatr 149 (4): 518-25, 2006. [PUBMED Abstract]
105. Oeffinger KC: Are survivors of acute lymphoblastic leukemia (ALL) at increased risk of cardiovascular disease? Pediatr Blood Cancer 50 (2 Suppl): 462-7; discussion 468, 2008. [PUBMED Abstract]
106. Brennan BM, Rahim A, Blum WF, et al.: Hyperleptinaemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin Endocrinol (Oxf) 50 (2): 163-9, 1999. [PUBMED Abstract]
107. Green DM, Cox CL, Zhu L, et al.: Risk factors for obesity in adult survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 30 (3): 246-55, 2012. [PUBMED Abstract]
108. Veringa SJ, van Dulmen-den Broeder E, Kaspers GJ, et al.: Blood pressure and body composition in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 58 (2): 278-82, 2012. [PUBMED Abstract]
109. Janiszewski PM, Oeffinger KC, Church TS, et al.: Abdominal obesity, liver fat, and muscle composition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 92 (10): 3816-21, 2007. [PUBMED Abstract]
110. Oeffinger KC, Adams-Huet B, Victor RG, et al.: Insulin resistance and risk factors for cardiovascular disease in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 27 (22): 3698-704, 2009. [PUBMED Abstract]
111. Jahnukainen K, Heikkinen R, Henriksson M, et al.: Increased Body Adiposity and Serum Leptin Concentrations in Very Long-Term Adult Male Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Horm Res Paediatr 84 (2): 108-15, 2015. [PUBMED Abstract]
112. Dalton VK, Rue M, Silverman LB, et al.: Height and weight in children treated for acute lymphoblastic leukemia: relationship to CNS treatment. J Clin Oncol 21 (15): 2953-60, 2003. [PUBMED Abstract]
113. Kohler JA, Moon RJ, Wright S, et al.: Increased adiposity and altered adipocyte function in female survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia treated without cranial radiation. Horm Res Paediatr 75 (6): 433-40, 2011. [PUBMED Abstract]
114. Zhang FF, Rodday AM, Kelly MJ, et al.: Predictors of being overweight or obese in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1263-9, 2014. [PUBMED Abstract]
115. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Body composition of long-term survivors of acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 38 (3): 165-72, 2002. [PUBMED Abstract]
116. Miller TL, Lipsitz SR, Lopez-Mitnik G, et al.: Characteristics and determinants of adiposity in pediatric cancer survivors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19 (8): 2013-22, 2010. [PUBMED Abstract]
117. Jarfelt M, Lannering B, Bosaeus I, et al.: Body composition in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Endocrinol 153 (1): 81-9, 2005. [PUBMED Abstract]
118. Richard MA, Brown AL, Belmont JW, et al.: Genetic variation in the body mass index of adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the Childhood Cancer Survivor Study and the St. Jude Lifetime Cohort. Cancer 127 (2): 310-318, 2021. [PUBMED Abstract]
119. Ness KK, DeLany JP, Kaste SC, et al.: Energy balance and fitness in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 125 (22): 3411-9, 2015. [PUBMED Abstract]
120. Belle FN, Kasteler R, Schindera C, et al.: No evidence of overweight in long-term survivors of childhood cancer after glucocorticoid treatment. Cancer 124 (17): 3576-3585, 2018. [PUBMED Abstract]
121. Lindemulder SJ, Stork LC, Bostrom B, et al.: Survivors of standard risk acute lymphoblastic leukemia do not have increased risk for overweight and obesity compared to non-cancer peers: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 62 (6): 1035-41, 2015. [PUBMED Abstract]
122. Gurney JG, Ness KK, Stovall M, et al.: Final height and body mass index among adult survivors of childhood brain cancer: childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 88 (10): 4731-9, 2003. [PUBMED Abstract]
123. Sahakitrungruang T, Klomchan T, Supornsilchai V, et al.: Obesity, metabolic syndrome, and insulin dynamics in children after craniopharyngioma surgery. Eur J Pediatr 170 (6): 763-9, 2011. [PUBMED Abstract]
124. Müller HL: Childhood craniopharyngioma: current controversies on management in diagnostics, treatment and follow-up. Expert Rev Neurother 10 (4): 515-24, 2010. [PUBMED Abstract]
125. Simoneau-Roy J, O'Gorman C, Pencharz P, et al.: Insulin sensitivity and secretion in children and adolescents with hypothalamic obesity following treatment for craniopharyngioma. Clin Endocrinol (Oxf) 72 (3): 364-70, 2010. [PUBMED Abstract]
126. Tosta-Hernandez PDC, Siviero-Miachon AA, da Silva NS, et al.: Childhood Craniopharyngioma: A 22-Year Challenging Follow-Up in a Single Center. Horm Metab Res 50 (9): 675-682, 2018. [PUBMED Abstract]
127. van Schaik J, van Roessel IMAA, Schouten-van Meeteren NAYN, et al.: High Prevalence of Weight Gain in Childhood Brain Tumor Survivors and Its Association With Hypothalamic-Pituitary Dysfunction. J Clin Oncol 39 (11): 1264-1273, 2021. [PUBMED Abstract]
128. Neville KA, Cohn RJ, Steinbeck KS, et al.: Hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, and diabetes mellitus in survivors of childhood cancer: prevalence and risk factors. J Clin Endocrinol Metab 91 (11): 4401-7, 2006. [PUBMED Abstract]
129. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Degree of fatness after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 817-20, 2001. [PUBMED Abstract]
130. Ketterl TG, Chow EJ, Leisenring WM, et al.: Adipokines, Inflammation, and Adiposity in Hematopoietic Cell Transplantation Survivors. Biol Blood Marrow Transplant 24 (3): 622-626, 2018. [PUBMED Abstract]
131. Inaba H, Yang J, Kaste SC, et al.: Longitudinal changes in body mass and composition in survivors of childhood hematologic malignancies after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 30 (32): 3991-7, 2012. [PUBMED Abstract]
132. Wilson CL, Liu W, Chemaitilly W, et al.: Body Composition, Metabolic Health, and Functional Impairment among Adults Treated for Abdominal and Pelvic Tumors during Childhood. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 29 (9): 1750-1758, 2020. [PUBMED Abstract]
133. Ness KK, Krull KR, Jones KE, et al.: Physiologic frailty as a sign of accelerated aging among adult survivors of childhood cancer: a report from the St Jude Lifetime cohort study. J Clin Oncol 31 (36): 4496-503, 2013. [PUBMED Abstract]
134. Hayek S, Gibson TM, Leisenring WM, et al.: Prevalence and Predictors of Frailty in Childhood Cancer Survivors and Siblings: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 38 (3): 232-247, 2020. [PUBMED Abstract]
135. Delaney A, Howell CR, Krull KR, et al.: Progression of Frailty in Survivors of Childhood Cancer: A St. Jude Lifetime Cohort Report. J Natl Cancer Inst 113 (10): 1415-1421, 2021. [PUBMED Abstract]
136. Williams AM, Krull KR, Howell CR, et al.: Physiologic Frailty and Neurocognitive Decline Among Young-Adult Childhood Cancer Survivors: A Prospective Study From the St Jude Lifetime Cohort. J Clin Oncol 39 (31): 3485-3495, 2021. [PUBMED Abstract]

Los efectos tardíos en el sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos a tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for sobrevivientes of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

1. Immunization in special circumstances. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al., eds.: Red Book: 2018–2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. 31st ed. American Academy of Pediatrics, 2018, pp 67-111.
2. Kaiser CW: Complications from staging laparotomy for Hodgkin disease. J Surg Oncol 16 (4): 319-25, 1981. [PUBMED Abstract]
3. Jockovich M, Mendenhall NP, Sombeck MD, et al.: Long-term complications of laparotomy in Hodgkin's disease. Ann Surg 219 (6): 615-21; discussion 621-4, 1994. [PUBMED Abstract]
4. Coleman CN, McDougall IR, Dailey MO, et al.: Functional hyposplenia after splenic irradiation for Hodgkin's disease. Ann Intern Med 96 (1): 44-7, 1982. [PUBMED Abstract]
5. Weiner MA, Landmann RG, DeParedes L, et al.: Vesiculated erythrocytes as a determination of splenic reticuloendothelial function in pediatric patients with Hodgkin's disease. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 338-41, 1995. [PUBMED Abstract]
6. Weil BR, Madenci AL, Liu Q, et al.: Late Infection-Related Mortality in Asplenic Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 36 (16): 1571-1578, 2018. [PUBMED Abstract]
7. National Center for Immunization and Respiratory Diseases: General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (RR02): 1-60, 2011. Available online. Last accessed August 8, 2022.
8. Bridges CB, Coyne-Beasley T; Advisory Committee on Immunization Practices: Advisory committee on immunization practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older: United States, 2014. Ann Intern Med 160 (3): 190, 2014. [PUBMED Abstract]
9. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al.: 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 58 (3): 309-18, 2014. [PUBMED Abstract]
10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (40): 1391-2, 2011. [PUBMED Abstract]
11. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al., eds.: Red Book: 2018–2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. 31st ed. American Academy of Pediatrics, 2018. Also available online. Last accessed August 8, 2022.
12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among children aged 6-18 years with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 62 (25): 521-4, 2013. [PUBMED Abstract]
13. Schwartz C L, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. Mosby, 1994.
14. Koskenvuo M, Ekman I, Saha E, et al.: Immunological Reconstitution in Children After Completing Conventional Chemotherapy of Acute Lymphoblastic Leukemia is Marked by Impaired B-cell Compartment. Pediatr Blood Cancer 63 (9): 1653-6, 2016. [PUBMED Abstract]
15. Leung W, Neale G, Behm F, et al.: Deficient innate immunity, thymopoiesis, and gene expression response to radiation in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Epidemiol 34 (3): 303-8, 2010. [PUBMED Abstract]
16. Aytac S, Yalcin SS, Cetin M, et al.: Measles, mumps, and rubella antibody status and response to immunization in children after therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 27 (5): 333-43, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Brodtman DH, Rosenthal DW, Redner A, et al.: Immunodeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern aggressive chemotherapeutic regimens. J Pediatr 146 (5): 654-61, 2005. [PUBMED Abstract]
18. Fayea NY, Fouda AE, Kandil SM: Immunization status in childhood cancer survivors: A hidden risk which could be prevented. Pediatr Neonatol 58 (6): 541-545, 2017. [PUBMED Abstract]
19. Bochennek K, Allwinn R, Langer R, et al.: Differential loss of humoral immunity against measles, mumps, rubella and varicella-zoster virus in children treated for cancer. Vaccine 32 (27): 3357-61, 2014. [PUBMED Abstract]
20. Ruggiero A, Battista A, Coccia P, et al.: How to manage vaccinations in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1104-8, 2011. [PUBMED Abstract]
21. Patel SR, Chisholm JC, Heath PT: Vaccinations in children treated with standard-dose cancer therapy or hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Clin North Am 55 (1): 169-86, xi, 2008. [PUBMED Abstract]
22. Olkinuora HA, Taskinen MH, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Multiple viral infections post-hematopoietic stem cell transplantation are linked to the appearance of chronic GVHD among pediatric recipients of allogeneic grafts. Pediatr Transplant 14 (2): 242-8, 2010. [PUBMED Abstract]
23. Inaba H, Hartford CM, Pei D, et al.: Longitudinal analysis of antibody response to immunization in paediatric survivors after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 156 (1): 109-17, 2012. [PUBMED Abstract]
24. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
25. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1143-238, 2009. [PUBMED Abstract]

El sistema osteomuscular de niños y adolescentes en crecimiento es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:

Si bien estos efectos tardíos se describen por separado, es importante tener en cuenta que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular perjudica el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante tal vez produzca después inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. De este modo, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves por defunción o imposibilidad de participar en las pruebas de seguimiento, o que se presentaran muestras excesivas de aquellos con los efectos tardíos osteomusculares más graves dado que estos pacientes estuvieron disponibles al regresar para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que están en tratamiento en la actualidad en vista de los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer en respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.

En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos óseos y articulares, y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.

Bibliografía

1. Estilo CL, Huryn JM, Kraus DH, et al.: Effects of therapy on dentofacial development in long-term survivors of head and neck rhabdomyosarcoma: the memorial sloan-kettering cancer center experience. J Pediatr Hematol Oncol 25 (3): 215-22, 2003. [PUBMED Abstract]
2. Gevorgyan A, La Scala GC, Neligan PC, et al.: Radiation-induced craniofacial bone growth disturbances. J Craniofac Surg 18 (5): 1001-7, 2007. [PUBMED Abstract]
3. Karsila-Tenovuo S, Jahnukainen K, Peltomäki T, et al.: Disturbances in craniofacial morphology in children treated for solid tumors. Oral Oncol 37 (7): 586-92, 2001. [PUBMED Abstract]
4. Choi SY, Kim MS, Yoo S, et al.: Long term follow-up results of external beam radiotherapy as primary treatment for retinoblastoma. J Korean Med Sci 25 (4): 546-51, 2010. [PUBMED Abstract]
5. Shildkrot Y, Kirzhner M, Haik BG, et al.: The effect of cancer therapies on pediatric anophthalmic sockets. Ophthalmology 118 (12): 2480-6, 2011. [PUBMED Abstract]
6. Brownstein CM, Mertens AC, Mitby PA, et al.: Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 89 (9): 4422-7, 2004. [PUBMED Abstract]
7. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
8. Sklar CA, Constine LS: Chronic neuroendocrinological sequelae of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1113-21, 1995. [PUBMED Abstract]
9. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001. [PUBMED Abstract]
10. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
11. Bongers ME, Francken AB, Rouwé C, et al.: Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 45 (2): 139-43, 2005. [PUBMED Abstract]
12. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007. [PUBMED Abstract]
13. Sanders JE: Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 41 (2): 223-7, 2008. [PUBMED Abstract]
14. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005. [PUBMED Abstract]
15. Shalitin S, Laur E, Lebenthal Y, et al.: Endocrine complications and components of the metabolic syndrome in survivors of childhood malignant non-brain solid tumors. Horm Res Paediatr 81 (1): 32-42, 2014. [PUBMED Abstract]
16. Hogeboom CJ, Grosser SC, Guthrie KA, et al.: Stature loss following treatment for Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 36 (2): 295-304, 2001. [PUBMED Abstract]
17. Merchant TE, Nguyen L, Nguyen D, et al.: Differential attenuation of clavicle growth after asymmetric mantle radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59 (2): 556-61, 2004. [PUBMED Abstract]
18. Willman KY, Cox RS, Donaldson SS: Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28 (1): 85-92, 1994. [PUBMED Abstract]
19. Wallace WH, Shalet SM, Morris-Jones PH, et al.: Effect of abdominal irradiation on growth in boys treated for a Wilms' tumor. Med Pediatr Oncol 18 (6): 441-6, 1990. [PUBMED Abstract]
20. Silber JH, Littman PS, Meadows AT: Stature loss following skeletal irradiation for childhood cancer. J Clin Oncol 8 (2): 304-12, 1990. [PUBMED Abstract]
21. Hartley KA, Li C, Laningham FH, et al.: Vertebral body growth after craniospinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (5): 1343-9, 2008. [PUBMED Abstract]
22. Paulino AC, Nguyen TX, Mai WY: An analysis of primary site control and late effects according to local control modality in non-metastatic Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 423-9, 2007. [PUBMED Abstract]
23. de Jonge T, Slullitel H, Dubousset J, et al.: Late-onset spinal deformities in children treated by laminectomy and radiation therapy for malignant tumours. Eur Spine J 14 (8): 765-71, 2005. [PUBMED Abstract]
24. Bhandari R, Teh JB, Herrera C, et al.: Prevalence and risk factors for vitamin D deficiency in long-term childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 68 (7): e29048, 2021. [PUBMED Abstract]
25. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000. [PUBMED Abstract]
26. Oshiro Y, Mizumoto M, Pan H, et al.: Spinal changes after craniospinal irradiation in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 67 (12): e28728, 2020. [PUBMED Abstract]
27. Wilson CL, Dilley K, Ness KK, et al.: Fractures among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 118 (23): 5920-8, 2012. [PUBMED Abstract]
28. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
29. Davies JH, Evans BA, Jenney ME, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 63 (1): 1-9, 2005. [PUBMED Abstract]
30. van der Sluis IM, Boot AM, Hop WC, et al.: Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition, and serum lipid levels in growth hormone deficient children: a 6-year follow-up study. Horm Res 58 (5): 207-14, 2002. [PUBMED Abstract]
31. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Bone mineral density, body composition, and height in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 35 (4): 415-20, 2000. [PUBMED Abstract]
32. Gurney JG, Kaste SC, Liu W, et al.: Bone mineral density among long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1270-6, 2014. [PUBMED Abstract]
33. Siegel DA, Claridy M, Mertens A, et al.: Risk factors and surveillance for reduced bone mineral density in pediatric cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 64 (9): , 2017. [PUBMED Abstract]
34. Oeffinger KC, Hudson MM, Landier W: Survivorship: childhood cancer survivors. Prim Care 36 (4): 743-80, 2009. [PUBMED Abstract]
35. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Altered bone mineral density and body composition, and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 141 (2): 204-10, 2002. [PUBMED Abstract]
36. Arikoski P, Komulainen J, Riikonen P, et al.: Reduced bone density at completion of chemotherapy for a malignancy. Arch Dis Child 80 (2): 143-8, 1999. [PUBMED Abstract]
37. Brennan BM, Mughal Z, Roberts SA, et al.: Bone mineral density in childhood survivors of acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation. J Clin Endocrinol Metab 90 (2): 689-94, 2005. [PUBMED Abstract]
38. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Relative osteopenia after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 45 (4 Pt 1): 544-51, 1999. [PUBMED Abstract]
39. Mandel K, Atkinson S, Barr RD, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 22 (7): 1215-21, 2004. [PUBMED Abstract]
40. Holzer G, Krepler P, Koschat MA, et al.: Bone mineral density in long-term survivors of highly malignant osteosarcoma. J Bone Joint Surg Br 85 (2): 231-7, 2003. [PUBMED Abstract]
41. den Hoed MA, Klap BC, te Winkel ML, et al.: Bone mineral density after childhood cancer in 346 long-term adult survivors of childhood cancer. Osteoporos Int 26 (2): 521-9, 2015. [PUBMED Abstract]
42. den Hoed MA, Pluijm SM, te Winkel ML, et al.: Aggravated bone density decline following symptomatic osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 100 (12): 1564-70, 2015. [PUBMED Abstract]
43. Wilson CL, Chemaitilly W, Jones KE, et al.: Modifiable Factors Associated With Aging Phenotypes Among Adult Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 34 (21): 2509-15, 2016. [PUBMED Abstract]
44. Benmiloud S, Steffens M, Beauloye V, et al.: Long-term effects on bone mineral density of different therapeutic schemes for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma during childhood. Horm Res Paediatr 74 (4): 241-50, 2010. [PUBMED Abstract]
45. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011. [PUBMED Abstract]
46. Le Meignen M, Auquier P, Barlogis V, et al.: Bone mineral density in adult survivors of childhood acute leukemia: impact of hematopoietic stem cell transplantation and other treatment modalities. Blood 118 (6): 1481-9, 2011. [PUBMED Abstract]
47. Kodama M, Komura H, Shimizu S, et al.: Efficacy of hormone therapy for osteoporosis in adolescent girls after hematopoietic stem cell transplantation: a longitudinal study. Fertil Steril 95 (2): 731-5, 2011. [PUBMED Abstract]
48. Fiscaletti M, Samoilenko M, Dubois J, et al.: Predictors of Vertebral Deformity in Long-Term Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia: The PETALE Study. J Clin Endocrinol Metab 106 (2): 512-525, 2021. [PUBMED Abstract]
49. Paulino AC: Late effects of radiotherapy for pediatric extremity sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (1): 265-74, 2004. [PUBMED Abstract]
50. Wagner LM, Neel MD, Pappo AS, et al.: Fractures in pediatric Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 568-71, 2001. [PUBMED Abstract]
51. van Atteveld JE, Pluijm SMF, Ness KK, et al.: Prediction of Low and Very Low Bone Mineral Density Among Adult Survivors of Childhood Cancer. J Clin Oncol 37 (25): 2217-2225, 2019. [PUBMED Abstract]
52. Sala A, Mattano LA, Barr RD: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer - an adverse effect of systemic therapy. Eur J Cancer 43 (4): 683-9, 2007. [PUBMED Abstract]
53. Elmantaser M, Stewart G, Young D, et al.: Skeletal morbidity in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child 95 (10): 805-9, 2010. [PUBMED Abstract]
54. Mattano LA, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
55. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005. [PUBMED Abstract]
56. Karimova EJ, Rai SN, Howard SC, et al.: Femoral head osteonecrosis in pediatric and young adult patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1525-31, 2007. [PUBMED Abstract]
57. Karimova EJ, Wozniak A, Wu J, et al.: How does osteonecrosis about the knee progress in young patients with leukemia?: a 2- to 7-year study. Clin Orthop Relat Res 468 (9): 2454-9, 2010. [PUBMED Abstract]
58. Campbell S, Sun CL, Kurian S, et al.: Predictors of avascular necrosis of bone in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 115 (18): 4127-35, 2009. [PUBMED Abstract]
59. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, et al.: Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (8): 2340-7; quiz 2556, 2011. [PUBMED Abstract]
60. Girard P, Auquier P, Barlogis V, et al.: Symptomatic osteonecrosis in childhood leukemia survivors: prevalence, risk factors and impact on quality of life in adulthood. Haematologica 98 (7): 1089-97, 2013. [PUBMED Abstract]
61. Ali N, Gohar S, Zaky I, et al.: Osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia: A report from Children's Cancer Hospital Egypt (CCHE). Pediatr Blood Cancer 66 (1): e27440, 2019. [PUBMED Abstract]
62. Aricò M, Boccalatte MF, Silvestri D, et al.: Osteonecrosis: An emerging complication of intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 88 (7): 747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
63. Ribeiro RC, Fletcher BD, Kennedy W, et al.: Magnetic resonance imaging detection of avascular necrosis of the bone in children receiving intensive prednisone therapy for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 15 (6): 891-7, 2001. [PUBMED Abstract]
64. Padhye B, Dalla-Pozza L, Little D, et al.: Incidence and outcome of osteonecrosis in children and adolescents after intensive therapy for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Cancer Med 5 (5): 960-7, 2016. [PUBMED Abstract]
65. te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, et al.: Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (31): 4143-50, 2011. [PUBMED Abstract]
66. DeFeo BM, Kaste SC, Li Z, et al.: Long-Term Functional Outcomes Among Childhood Survivors of Cancer Who Have a History of Osteonecrosis. Phys Ther 100 (3): 509-522, 2020. [PUBMED Abstract]
67. Faraci M, Calevo MG, Lanino E, et al.: Osteonecrosis after allogeneic stem cell transplantation in childhood. A case-control study in Italy. Haematologica 91 (8): 1096-9, 2006.