Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Durante las últimas 5 décadas, se han logrado avances notables en la formulación de tratamientos curativos para las neoplasias malignas infantiles. Se espera que más del 80 % de los niños con cáncer sobrevivan hasta la edad adulta si tienen acceso a tratamientos contemporáneos.[1] En ocasiones, los tratamientos que hacen posible esta supervivencia también producen desenlaces adversos a largo plazo para la salud, conocidos como efectos tardíos, que se manifiestan meses o años después de terminar el tratamiento del cáncer.

Se han utilizado muchos abordajes para estudiar la morbilidad a muy largo plazo relacionada con el cáncer infantil y su contribución a la mortalidad temprana. En estas iniciativas se ha usado una gama de recursos que incluye datos de las siguientes fuentes:

Se necesitan datos de gran calidad para establecer los perfiles de presentación y riesgo de toxicidad tardía del tratamiento del cáncer; por lo general, esos datos provienen de estudios en los que se notifican desenlaces en sobrevivientes sometidos a evaluaciones médicas que proporcionan estados clínicos en detalle, exposiciones al tratamiento y efectos tardíos específicos. Cualquiera que sea la metodología de un estudio, es importante tener en cuenta el sesgo de selección y de participación en los estudios de cohortes en el contexto de los resultados.

Prevalencia de los efectos tardíos en los sobrevivientes de cáncer infantil

Por lo general, se presentan efectos tardíos en adultos que sobrevivieron al cáncer infantil; la prevalencia de los efectos tardíos aumenta con el transcurso del tiempo desde el diagnóstico del cáncer. En estudios multinstitucionales y poblacionales, se observó un riesgo excesivo de morbilidad hospitalaria en sobrevivientes de cáncer diagnosticado durante la niñez o juventud, en comparación con los controles ajustados por edad y sexo, con alguna evidencia de que este riesgo es desproporcionadamente alto entre los sobrevivientes de poblaciones raciales y étnicas minoritarias.[3,9-13]

Entre los adultos tratados por cáncer durante la niñez, los efectos tardíos contribuyen a una carga de morbilidad alta. En las investigaciones se observó lo siguiente:[4,7,14-18]

• Del 60 % a más del 90 % de los sobrevivientes presentan una o más afecciones crónicas.
• Del 20 % al 80 % de los sobrevivientes experimentan complicaciones graves o potencialmente mortales en la edad adulta.
• La acumulación de morbilidad se acelera en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con la de sus hermanos y la de la población general. La acumulación de enfermedades crónicas predice el riesgo de muerte temprana.[19]

La finalidad del estudio de cohorte St. Jude Life (SJLIFE) fue describir la carga acumulada del tratamiento del cáncer mediante un parámetro de carga acumulada, que incorpora múltiples afecciones y episodios de recidiva en un solo parámetro que tiene en cuenta riesgos contrapuestos. A los 50 años de edad, los sobrevivientes de esta cohorte presentaron un promedio de 17,1 afecciones crónicas, 4,7 de las cuales fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales.[16] Este hallazgo contrasta con la carga acumulada en controles emparejados de la comunidad, que presentaron 9,2 afecciones crónicas, 2,3 de las cuales fueron graves o incapacitantes, potencialmente mortales o mortales (consultar la Figura 1).[16]

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Los investigadores del estudio de cohorte SJLIFE compararon la carga acumulada de afecciones crónicas en 4612 sobrevivientes adolescentes y adultos jóvenes a la edad de 18 años (período de transición de la atención pediátrica a la atención como adultos dentro del sistema de salud) y a la de 26 años (período de transición del plan de seguro familiar a un plan de seguro individual) con la de 625 controles.[20]

• A la edad de 18 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 22,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 3,5 en los controles, y también padecieron 128,7 afecciones de menor gravedad (en riesgo de progresar a una afección con mayor grado de incapacidad) versus 12,4 en los controles.
• A la edad de 26 años, los sobrevivientes padecieron en promedio 40,3 afecciones incapacitantes por cada 100 personas versus 5,7 en los controles, y también padecieron 240,5 afecciones de menor gravedad versus 51,3 en los controles.
• La carga acumulada de afecciones específicas causantes de discapacidad a la edad de 18 y 26 años fue más sobresaliente en los sobrevivientes de tumores óseos (osteomusculares: 99,9 y 121,70, respectivamente), sarcomas de tejido blando (osteomusculares: 49,5 y 54,1, respectivamente), y tumores del sistema nervioso central (SNC) (neurológicos: 24,7 y 36,8, respectivamente).
• La carga acumulada de afecciones de menor gravedad (susceptibles de intervención) a los 18 y 26 años fue más notable para las afecciones neurológicas en la mayoría de subgrupos de cáncer; la carga acumulada más alta fue para los sobrevivientes de tumores del SNC (95,2 y 162,3, respectivamente).
• Estos hallazgos resaltan la importancia de optimizar el acceso a la atención médica y a los seguros médicos para los sobrevivientes a medida que envejecen y ya no les es posible recibir atención en los sistemas de atención pediátrica.

La variabilidad de la prevalencia se relaciona con diferencias en las siguientes características:

• Edad y período de seguimiento de las cohortes estudiadas.
• Métodos y congruencia de la evaluación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluaciones médicas según el riesgo).
• Intensidad y época del tratamiento.

Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) demostraron que el riesgo elevado de morbilidad y mortalidad en los sobrevivientes de la cohorte, a medida que envejecen, aumenta más allá de la 4.ᵃ década de vida. A los 50 años, la incidencia acumulada autonotificada de una afección grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal fue del 53,6 % en los sobrevivientes, en comparación con el 19,8 % en los hermanos (de ambos sexos) del grupo de control. Entre los sobrevivientes que llegaron a la edad de 35 años sin presentar ninguna afección previa grave, incapacitante, potencialmente mortal o mortal, el 25,9 % presentó una nueva afección de grado 3 a grado 5 dentro de los 10 años siguientes, en comparación con el 6,0 % de los hermanos sanos.[4]

La presencia de afecciones crónicas graves, incapacitantes y potencialmente mortales perjudica el estado de salud de los sobrevivientes que envejecen, sobre todo en lo relativo al deterioro funcional y las limitaciones de las actividades. Como era previsible, se ha notificado que las afecciones crónicas contribuyen a una prevalencia más alta de síntomas de sufrimiento emocional en los adultos sobrevivientes que en los controles poblacionales.[21] Las mujeres sobrevivientes exhiben un deterioro del estado de salud en función de la edad más pronunciado que los varones sobrevivientes.[22] La prevalencia aún más alta de efectos tardíos entre las cohortes analizadas usando criterios clínicos, se relaciona con las afecciones subclínicas y no diagnosticadas que se identifican mediante exámenes de detección y estrategias de vigilancia.[7]

Los investigadores del CCSS también evaluaron el efecto de la raza y la etnia en los desenlaces tardíos. En el estudio se comparó la mortalidad tardía, las neoplasias subsiguientes y las afecciones crónicas de los participantes hispanos (n = 750) y participantes negros que no son hispanos (n = 694) con los participantes blancos que no son hispanos (n = 12 397).[23] Se observaron los siguientes resultados:

• El tratamiento del cáncer no explicó las desigualdades en la mortalidad, las afecciones crónicas ni las neoplasias subsiguientes observadas entre los grupos.
• Las diferencias en el nivel socioeconómico y los factores de riesgo cardiovascular afectaron el riesgo. La mortalidad por todas las causas fue más alta en los participantes negros que no son hispanos que en los otros grupos, pero esta diferencia desapareció después del ajuste según el nivel socioeconómico.
• El riesgo de presentar diabetes fue elevado entre los grupos de minorías raciales o étnicas, incluso después del ajuste por nivel socioeconómico y obesidad.
• Fue más probable que los pacientes negros que no son hispanos notificaran afecciones cardíacas, pero este riesgo disminuyó después del ajuste por factores de riesgo cardiovascular.
• Los participantes negros que no son hispanos no notificaron cáncer de piel no melanoma, un hallazgo reproducido en otros estudios;[24] los participantes hispanos tuvieron un riesgo más bajo de presentar cáncer de piel no melanoma que los participantes blancos no hispanos.

El reconocimiento de los efectos tardíos, junto con los avances en la biología del cáncer, las ciencias radiológicas y los cuidados de apoyo, ha dado lugar a un cambio en la prevalencia y variedad de los efectos del tratamiento. En un esfuerzo por reducir y prevenir los efectos tardíos, el tratamiento contemporáneo de la mayoría de las neoplasias malignas infantiles ha evolucionado hacia un enfoque adaptado al riesgo, que se asigna de acuerdo con una variedad de factores clínicos, biológicos y, a veces, genéticos.

En el CCSS se notificó que, con la disminución de la dosis acumulada y la frecuencia de la radiación terapéutica de 1970 a 1999, los sobrevivientes experimentaron una disminución significativa del riesgo de neoplasias subsiguientes.[25]

• A excepción de los sobrevivientes que necesitan tratamiento multimodal intensivo para neoplasias malignas resistentes al tratamiento o en recaída, los efectos potencialmente mortales del tratamiento son relativamente poco comunes luego de los tratamientos contemporáneos durante el seguimiento temprano (hasta 10 años después del diagnóstico).
• Sin embargo, con frecuencia, los sobrevivientes aún presentan una morbilidad que les altera la vida debido a los efectos del tratamiento del cáncer en el funcionamiento endocrino, reproductivo, osteomuscular y neurológico.

En una investigación del CCSS se examinaron los patrones temporales de incidencia acumulada de afecciones crónicas graves y mortales en los sobrevivientes tratados entre 1970 y 1999.[26]

• La incidencia acumulada a 20 años de por lo menos una afección crónica de grado 3 a 5 disminuyó de manera significativa, del 33,2 % para los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico entre 1970 y 1979, al 29,3 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1980 y 1989, y hasta el 27,5 % para los que recibieron el diagnóstico entre 1990 y 1999, en comparación con una incidencia del 4,6 % en la cohorte de hermanos.
• La disminución general en la incidencia de afecciones crónicas durante las 3 décadas de tratamiento se explica, en parte, por la disminución sustancial de las endocrinopatías, las neoplasias malignas subsiguientes (NMS), las afecciones osteomusculares y las afecciones gastrointestinales, mientras que la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó durante este período.
• La disminución en la morbilidad no fue uniforme en los diferentes grupos de diagnóstico o tipos de afección debido a diferencias en los patrones de tratamiento y supervivencia a lo largo del tiempo. Para obtener más información en inglés, consultar la Figura 2.
• A pesar de la disminución de las afecciones crónicas a lo largo del tiempo, el estado de salud autonotificado no ha mejorado en las épocas de tratamiento más recientes. Es posible que este hallazgo se deba a la supervivencia de los niños con enfermedad de riesgo más alto que habrían fallecido de cáncer en épocas anteriores, o a un conocimiento más profundo de los efectos tardíos y su vigilancia entre los sobrevivientes tratados de manera más reciente.[27]

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Vigilancia de los efectos tardíos

El reconocimiento tanto de la toxicidad aguda como de la específica tardía alentó las investigaciones para evaluar los factores fisiopatológicos y pronósticos de los efectos del tratamiento del cáncer. En consecuencia, los resultados de la investigación sobre los efectos tardíos han desempeñado una función importante en las siguientes áreas:

• Cambio de los abordajes terapéuticos del cáncer infantil para reducir la mortalidad relacionada con el tratamiento en los sobrevivientes tratados en épocas más recientes.[47]
• Formulación de recomendaciones para el asesoramiento sobre los riesgos y los exámenes médicos de detección para los sobrevivientes a largo plazo mediante la identificación de características clínicas y terapéuticas de quienes tienen un riesgo más alto de complicaciones del tratamiento.[48]

Los efectos tardíos comunes de los cánceres infantiles abarcan varios dominios amplios como los siguientes:

• Crecimiento y desarrollo.
• Funcionamiento orgánico.
• Capacidad reproductiva y estado de salud de los descendientes.
• Carcinogénesis secundaria.
• Secuelas psicosociales relacionadas con el cáncer primario, su tratamiento o la falta de adaptación relacionada con la vivencia del cáncer.

Las secuelas tardías del tratamiento del cáncer infantil se pueden anticipar según las exposiciones terapéuticas, pero hay numerosos factores que influyen en la magnitud del riesgo y las manifestaciones en cada paciente. Se deben considerar múltiples factores en la evaluación del riesgo para un efecto tardío determinado (consultar la Figura 3).[49]

Factores relacionados con el cáncer

• Órganos o tejidos afectados por el cáncer.
• Efectos directos en el tejido.
• Disfunción orgánica inducida por el cáncer u otros efectos tisulares.

Factores relacionados con el tratamiento

• Radioterapia: dosis total, tamaño de la fracción, volumen del órgano o tejido expuesto.
• Quimioterapia: tipo de fármaco, intensidad de las dosis, dosis acumulada, pauta de administración.
• Cirugía: técnica, sitio, disfunción orgánica consecuente.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Efectos de modalidad combinada (interacciones terapéuticas).
• Transfusión de hemoderivados.
• Enfermedad de injerto contra huésped crónica.

Factores relacionados con el huésped

• Sexo.
• Predisposición genética.
• Estado de salud y exposiciones premórbidas, comórbidas y posteriores al tratamiento.
• Estado del desarrollo (edad).
• Tiempo transcurrido desde el diagnóstico o el tratamiento.
• Sensibilidades inherentes al tejido y la capacidad de reparación del tejido normal.
• Entorno hormonal.
• Nivel socioeconómico.
• Hábitos de salud.

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Las neoplasias subsiguientes (NS) se definen como neoplasias con características histológicas diferentes a la neoplasia primaria, que se presentan por lo menos 2 meses después de finalizar el tratamiento de la neoplasia maligna primaria; las NS pueden ser benignas o malignas. Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen un aumento del riesgo de NS, de causa multifactorial, que varía de acuerdo con los siguientes factores:

Las NS son la principal causa de mortalidad tardía sin recaída (razón de mortalidad estandarizada, 15,2; intervalo de confianza [IC] 95 %, 13,9–16,6).[1] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) se notificaron las siguientes tasas de incidencia acumuladas a 30 años:[2]

Esto representa un aumento del riesgo de NS entre los sobrevivientes de cáncer que es 6 veces mayor que el de la población general.[2]

El exceso de riesgo de NS se ha descrito en varios estudios.[3,4]

Evidencia (exceso de riesgo de NS):

La incidencia y el tipo de NS dependen de los siguientes aspectos:

Las relaciones distintivas con exposiciones terapéuticas específicas condujeron a la clasificación de las NS en los siguientes 2 grupos diferentes:

Neoplasias subsiguientes sólidas relacionadas con el tratamiento

Las neoplasias subsiguientes (NS) sólidas relacionadas con el tratamiento representan el 80 % de todas las NS y exhiben una relación fuerte con la exposición a la radiación; asimismo, se caracterizan por una latencia que excede los 10 años. El riesgo de NS sólidas continúa en aumento a medida que se prolonga el seguimiento. El riesgo de NS sólidas es más alto en los siguientes casos:[4,13]

• Edad temprana en el momento de la exposición a la radiación.
• Dosis total alta de radiación.
• Mayor período de seguimiento después de la exposición a la radiación.

Los subtipos histológicos de NS sólidas abarcan un conjunto de neoplasias que fluctúa entre lesiones benignas y malignas de grado bajo (por ejemplo, CPNM y meningiomas) y neoplasias malignas de grado alto (por ejemplo, cánceres de mama y glioblastomas) (consultar la Figura 4).[4,13,23,24]

Ampliar

Las NS sólidas en los sobrevivientes de cáncer infantil, por lo general, comprometen las siguiente partes del cuerpo:[4,13,23,25-28]

• Mama.
• Tiroides.
• Sistema nervioso central.
• Hueso y tejido blando.
• Piel.

Con un seguimiento más prolongado de las cohortes de adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se han observado neoplasias epiteliales en los siguientes sitios:[13,29]

• Pulmón.
• Tubo gastrointestinal.
• Cavidad oral.
• Sistema genitourinario.
• Riñón.

También se han observado NS benignas y de grado bajo, como los CPNM y los meningiomas, con un aumento de la prevalencia en los sobrevivientes tratados con radioterapia por un cáncer infantil.[4,10,30]

Neoplasias subsiguientes después de un trasplante de células madre hematopoyéticas

Los receptores de TCMH se tratan con quimioterapia de dosis alta y, con frecuencia, ICT, con lo cual su riesgo de NS es único en la población oncológica general.

• En 4318 receptores de TCMH alogénico tratados por primera vez por LMA y leucemia mieloide crónica entre 1986 y 2005, y acondicionados con dosis altas de busulfano y ciclofosfamida (Bu-Cy), se notificaron 66 cánceres sólidos al cabo de una mediana de 6 años después del TCMH.[31]
  • La incidencia acumulada de cánceres sólidos nuevos fue del 0,9 % a los 5 años y del 2,4 % a los 10 años y es similar, con independencia de la exposición a la radiación.
  • El acondicionamiento con Bu-Cy sin ICT se relacionó con riesgos más altos de NS sólidas que los de la población general.
  • La enfermedad de injerto contra huésped crónica aumentó el riesgo de NS, sobre todo el de neoplasias que comprometen la cavidad oral.
• En un estudio de 4905 sobrevivientes a 1 año de un trasplante de células hematopoyéticas (TCH) de tipo alogénico que se sometieron al trasplante entre 1969 y 2014 por enfermedades malignas o de otro tipo, y que se observaron durante una mediana de 12,5 años, se demostró un fuerte efecto de la dosis de ICT y la dosis de fraccionamiento en el riesgo de NS.[32]
  • La incidencia acumulada a 20 años de NS después de un TCMH en las personas tratadas antes de los 20 años de edad fue del 8,1 %.
  • El riesgo más alto de NS correspondió a los sobrevivientes expuestos a dosis altas de ICT de fracción única (6–12 Gy) o dosis muy altas de ICT fraccionadas (14,4–17,5 Gy).
  • Con dosis bajas de ICT (2–4,5 Gy), el riesgo de NS fue comparable al riesgo con quimioterapia sola, aunque era aún 2 veces más alto que el de la población general.
  • Entre las personas tratadas antes de los 20 años de edad, el número de NS fue 12,5 veces más alto que lo esperado para la población general, y el exceso de riesgo absoluto fue de 10,6 por 1000 años-persona. Los sobrevivientes tratados con TCMH a esta edad temprana fueron más propensos a presentar NS que los sobrevivientes que se trataron después de los 50 años de edad (CRI, 2,3).

Algunas de las NS sólidas bien establecidas se describen en las secciones a continuación:

Cáncer de mama

Las mujeres sobrevivientes de un cáncer diagnosticado durante la niñez, adolescencia y adultez temprana que recibieron radioterapia en campos que comprenden el tórax tienen un riesgo mayor de presentar cáncer de mama.

• Las tasas de incidencia acumulada de cáncer de mama oscilan del 8 % al 20 % entre los 40 y los 45 años de edad en las sobrevivientes de cáncer infantil, y llegan al 35 % a los 50 años de edad en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (tasas comparables a las observadas entre las portadoras de una variante del gen BRCA).[18,33-36]
• La dosis de radiación y el volumen de la mama expuesta son factores importantes que inciden en el riesgo; los fármacos quimioterapéuticos específicos, en especial los alquilantes y las antraciclinas, también afectan el riesgo.[33,35,37]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de mama):

1. El cáncer de mama es la NS sólida más común relacionada con el tratamiento después de un diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin.[18,34] Entre las mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil se ha observado lo siguiente:
   • Se notificó un exceso de riesgo de cáncer de mama en mujeres sobrevivientes tratadas con dosis altas y volumen ampliado de radiación a los 30 años de edad o antes.[38]
   • Los datos indican que las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigida al campo afectado también exhiben un exceso de riesgo de cáncer de mama.[39]
   • Las pacientes que recibieron un volumen limitado de radioterapia supradiafragmática (excluida la axila) tuvieron un riesgo significativamente más bajo de cánceres de mama subsiguientes que las pacientes sometidas a radioterapia dirigida al campo del manto.[37]
   • Para las pacientes tratadas con radioterapia dirigida al tórax antes de los 16 años, la incidencia acumulada de cáncer de mama a los 45 años de edad se acerca al 20 %.[18]
   • El período de latencia después de la irradiación dirigida al tórax oscila entre 8 y 10 años; el riesgo de cáncer de mama subsiguiente aumenta de manera lineal con la dosis de radiación (P para la tendencia < 0,001).[40]
   • El tratamiento con dosis acumuladas más altas de alquilantes y radiación ovárica de 5 Gy o más (exposiciones que predisponen a una menopausia prematura) se correlaciona con reducción del riesgo de cáncer de mama, lo que resalta la posible contribución de la estimulación hormonal a la carcinogénesis en la mama.[37,41,42]
   • El número observado de casos de cáncer de mama invasivo en sobrevivientes jóvenes (de <30 años), en comparación con lo que se espera en la población general, ha disminuido en las épocas de tratamiento recientes (1970, CIE, 55,0 vs. 1990, CIE, 14,3).[36]
2. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama también aumentó según los siguientes estudios en los que se expuso el tejido de la mama a dosis de radiación más bajas administradas para tratar un cáncer metastásico en el tórax o los pulmones (por ejemplo, tumor de Wilms o sarcoma).
   1. En 116 niños de la cohorte del CCSS que recibieron tratamiento con 2 a 20 Gy dirigida a los pulmones (mediana de 14 Gy), el CIE para el cáncer de mama fue de 43,6 (IC 95 %, 27,1–70,1).[35]
   2. En un informe de 2492 mujeres que participaron en los 4 primeros estudios de los National Wilms Tumor Studies (1969–1995) se abordó el exceso de riesgo de cáncer de mama.[43]
      • De las 369 mujeres que recibieron irradiación dirigida al tórax por un tumor de Wilms metastásico, 16 presentaron cáncer de mama invasivo (riesgo acumulado a los 40 años de edad, 14,8 %, [IC 95 %, 8,7–24,5 %]). El CIE de 27,6 (IC 95 %, 16,1–44,2) se determinó sobre la base de un seguimiento de 5010 años-persona.
      • De las 369 pacientes, las dosis de radiación dirigidas al tórax fueron de menos de 12 Gy en el 4 % de las pacientes, de 12 Gy en el 64 %, de 13 a 15 Gy en el 19 % y de más de 15 Gy en el 13 %.
      • Para todas las pacientes que presentaron cáncer de mama (con irradiación dirigida al tórax o sin esta), la mediana de edad en el momento del primer diagnóstico de cáncer de mama fue de 34,3 años (intervalo, 15,5–48,4) y la mediana de tiempo transcurrido desde el diagnóstico del tumor de Wilms fue de 27,1 años (intervalo, 7,9–35,7).
3. En un estudio colaborativo internacional se obtuvieron los datos individuales de 17 903 sobrevivientes de cáncer infantil. En el estudio se evaluaron los efectos dependientes de la dosis de las antraciclinas en la formación de cánceres de mama subsiguientes y las interacciones con la radioterapia dirigida al tórax. Hubo 782 sobrevivientes (4,4 %) que presentaron un cáncer de mama subsiguiente.[44]
   • La doxorrubicina se relacionó con un aumento dependiente de la dosis del riesgo de cáncer de mama subsiguiente (CRI cada 100 mg/m2, 1,24; IC 95 %, 1,18–1,31).
   • El riesgo aumento más del doble en los sobrevivientes que se trataron con dosis acumuladas de doxorrubicina de 200 mg/m2 o más, en comparación con aquellos que no recibieron doxorrubicina (CRI, 2,50 con 200–299 mg/m2; CRI, 2,33 con 300–399 mg/m2; CRI, 2,78 con ≥400 mg/m2).
   • Las relaciones con daunorrubicina no fueron estadísticamente significativas, mientras que la epirrubicina se relacionó con un mayor riesgo subsiguiente de cáncer de mama (exposición vs. ausencia de exposición: CRI, 3,25; IC 95 %, 1,59–6,63).
   • Los CRI cada 100 mg/m2 de doxorrubicina fueron de 1,11 (IC 95 %, 1,02–1,21) en los pacientes que recibieron radioterapia dirigida al tórax y de 1,26 (IC 95 %, 1,17–1,36) en aquellos que no recibieron radioterapia dirigida al tórax.
4. En el CCSS se evaluó el riesgo de presentar cáncer de mama después de la radioterapia y la quimioterapia con antraciclinas. En un estudio de casos y controles anidado de 271 sobrevivientes de cáncer infantil (diagnosticadas entre 1970 y 1986) que fueron luego diagnosticadas con cáncer de mama, la combinación de antraciclinas y radioterapia en la mama guardó relación con mayor riesgo de cáncer de mama, lo cual es congruente con una interacción aditiva.[33]
   • Para el grupo de estudio, la mediana de edad en el momento del diagnóstico del primer cáncer fue de 15 años y la mediana de edad en el momento del diagnóstico de cáncer de mama fue de 39 años.
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis creciente de radiación en la mama (OR por cada 10 Gy, 3,9; IC 95 %, 2,5–6,5) y fue similar en los cánceres positivos para el receptor de estrógeno y en los negativos para este receptor.
   • La OR por cada 10 Gy en la mama fue superior en las mujeres que recibieron en los ovarios dosis de menos de 1 Gy (OR, 6,8; IC 95 %, 3,9–12,5) que en las mujeres que recibieron dosis de 15 Gy o más (OR, 1,4; IC 95 %, 1,0–6,4).
   • La OR para el cáncer de mama aumentó con la dosis acumulativa de antraciclina (OR por 100 mg/m2, 1,23; IC 95 %, 1,09–1,39; P < 0,01 para la tendencia).
   • Hubo una interacción aditiva entre la radioterapia y el tratamiento con antraciclinas. La OR fue de 19,1 (IC 95 %, 7,6–48,0) para la asociación combinada de tratamiento con antraciclinas y dosis de radiación dirigida a la mama de 10 Gy o más (en comparación con 0 a menos de 1 Gy) versus 9,6 (IC 95 %, 4,4–20,7) sin tratamiento con antraciclinas.
5. Las sobrevivientes de cáncer infantil que no estuvieron expuestas a radiación dirigida a la mama también tuvieron un aumento de riesgo de cáncer de mama a una edad temprana.
   1. En el estudio SJLIFE se evaluó el riesgo subsiguiente de cáncer de mama en 1467 mujeres sobrevivientes de cáncer, así como el riesgo relacionado con la exposición a las antraciclinas. En el estudio también se evaluó si las imágenes de vigilancia afectan los desenlaces del cáncer de mama.[25]
      • En las mujeres que no recibieron radiación torácica ni antraciclinas, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 2 % a los 35 años y del 15 % a los 50 años. En las mujeres tratadas con 250 mg/m2 o más de antraciclinas, las tasas fueron del 7 % a los 35 años de edad y del 46 % a los 50 años.
      • Las dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más siguieron presentando una asociación significativa con el aumento de riesgo de cáncer de mama en los modelos, excepto para las sobrevivientes con variantes génicas de predisposición al cáncer, las que recibían radiación dirigida al tórax de 10 Gy o más, o quienes presentaron ambas características.
      • En comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas, sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.
      • Las imágenes duales con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM) de la mama en esta cohorte conformaron un abordaje sensible y específico para identificar cánceres de mama que necesitan tratamiento menos intensivo que los cánceres de mama detectados mediante hallazgos físicos.
   2. En una investigación del CCSS se examinó el riesgo de cáncer de mama en 3768 participantes mujeres que no recibieron radiación torácica.[45]
      • Se observó un exceso de riesgo 4 veces superior (CIE, 4,0; IC 95 %, 3,0–5,3) de cáncer de mama, en comparación con tasas en la población general.
      • El riesgo de cáncer de mama fue más alto en las sobrevivientes de sarcoma (CIE, 5,3; IC 95 %, 3,6–7,8) y leucemia (CIE, 4,1; IC 95 %, 2,4–6,9), cuya incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 5,8 % y del 6,3 %, respectivamente, a los 45 años de edad.
      • El tratamiento con alquilantes y antraciclinas aumentó el riesgo de cáncer de mama en una forma dependiente de la dosis.
   3. Los investigadores del CCSS también examinaron el riesgo de NS entre 7448 participantes que solo recibieron tratamiento con quimioterapia.[12]
      • La incidencia de cáncer de mama fue 4,6 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (CIE, 4,6; IC 95 %, 3,5–6,0).
      • Se demostró una respuesta lineal en relación a la dosis entre las antraciclinas y la tasa de cáncer de mama (RR, 1,3/100 mg/m2; IC 95 %, 1,2–1,6).
   4. Investigadores del DCOG-LATER evaluaron la contribución de la quimioterapia al riesgo de cáncer sólido en una cohorte grande de sobrevivientes de cáncer infantil diagnosticados entre 1963 y 2001.[13]
      • Los sobrevivientes tratados con doxorrubicina exhibieron un aumento del riesgo de cáncer de mama dependiente de la dosis (CRI, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,5 en los sobrevivientes tratados con dosis de antraciclina de 250 mg/m2 o más).
      • La respuesta del cáncer de mama a la dosis de doxorrubicina fue más fuerte en sobrevivientes de cánceres relacionados con el síndrome de Li-Fraumeni (leucemia, SNC y sarcomas diferentes al de Ewing) que en sobrevivientes de otros cánceres.
6. En un estudio con datos del SEER Program se evaluaron las tendencias, entre 1990 y 2016, en el tratamiento quirúrgico y la incidencia acumulada a 5 y 10 años de cáncer de mama contralateral en mujeres tratadas con radioterapia por linfoma de Hodgkin antes de los 30 años y diagnosticadas con un cáncer de mama subsiguiente.[46]
   • En general, 263 (89,2 %) mujeres presentaron cáncer de mama unilateral, 50 (19,0 %) se sometieron a cirugía de conservación de la mama y 213 (81,0 %) se sometieron a mastectomía (40,5 % bilateral).
   • La incidencia a 5 años de cáncer de mama contralateral en mujeres sometidas a cirugía unilateral fue del 9,4 % (IC 95 %, 5,6–15,4 %), y aumentó al 20,2 % (IC 95 %, 13,7–29,2 %) a los 10 años y al 29,9 % (IC 95 %, 20,8–41,9 %) a los 15 años. Este hallazgo destaca la importancia de la vigilancia continua del cáncer de mama y la consideración de la mastectomía profiláctica.

El riesgo de cáncer de mama varía entre los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radioterapia dirigida al tórax y el riesgo se basa en múltiples factores clínicos. El primer modelo personalizado de predicción del riesgo de cáncer de mama se desarrolló y se validó usando cohortes multinacionales de mujeres sobrevivientes de cáncer a 5 años diagnosticadas antes de los 21 años y que recibieron irradiación torácica (n = 2147). El modelo incluye la edad actual, el campo de irradiación torácica, si la radioterapia torácica se administró en el año siguiente a la menarquia, la exposición a antraciclinas, la edad de la menopausia y el antecedente de cáncer de mama en un familiar de primer grado. El modelo está disponible en inglés como calculadora de riesgos en línea.[47]

Cáncer de mama subsiguiente versus de nueva aparición

En varios estudios se investigaron las características clínicas de cánceres de mama subsiguientes que surgen en mujeres que recibieron radioterapia como tratamiento de un cáncer infantil.[48-52]

• En un estudio poblacional, se notificó que el cáncer de mama inducido por radiación tiene características clinicopatológicas más adversas, como se comprobó por un riesgo 2 veces mayor de cáncer de mama negativo para receptores de estrógeno y progesterona en las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin después de 15 años, en comparación con las mujeres con cáncer de mama esporádico.[48]
• En otros estudios se observó una proporción más alta de subtipos histológicos más malignos (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo) que de cánceres invasivos esporádicos ajustados por edad.[49,50]
• Estos hallazgos contradicen otros estudios de casos y controles más pequeños, realizados en hospitales, sobre cáncer de mama en sobrevivientes de linfoma de Hodgkin en los que no se identificó una variación significativa en el estado de receptores hormonales cuando se los comparó con los controles de cáncer de mama primario. En estudios previos tampoco se demostró una diferencia significativa en el riesgo general de los tumores de grado alto versus los de grado bajo.[51,52]
• En un estudio con datos del SEER Program se evaluaron las características clinicopatológicas de 321 cánceres de mama diagnosticados en 257 mujeres (mediana de edad, 22 años; intervalo, 18–26 años en el momento del diagnóstico de linfoma de Hodgkin) que se trataron previamente con radiación para linfoma de Hodgkin.[53]
  • Las mujeres que presentaron cáncer de mama después de la radiación para linfoma de Hodgkin eran más jóvenes que las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama sin neoplasia maligna previa (43 vs. 60 años) y tenían menos probabilidad de presentar carcinoma ductal in situ (0,4 vs. 14,9 %).
  • La radiación no se relacionó con características biológicas más precarias, en comparación con los cánceres de mama diagnosticados en mujeres de edad similar que no presentaban neoplasia maligna previa. Sin embargo, se encontraron proporciones más altas de tumores en el cuadrante superior izquierdo y tumores más pequeños (≤2 cm).
  • La mayoría de los tumores en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin eran sensibles a las hormonas (casi 2 tercios eran positivos para receptores de estrógeno y negativos para HER2). Este hallazgo indica que la prevención endocrina puede ser una opción para esta población de riesgo alto.

Mortalidad después del cáncer de mama subsiguiente

En un estudio de mujeres participantes en el CCSS, que luego recibieron un diagnóstico de cáncer de mama (n = 274) y se emparejaron con un grupo control de mujeres (n = 1095) con cáncer de mama de nueva aparición, se observó lo siguiente:[54]

• Las sobrevivientes de cáncer infantil tenían tasas de mortalidad elevadas (CRI, 2,2; IC 95 %, 1,7–3,0), incluso después de ajustar el tratamiento del cáncer de mama.
• Las sobrevivientes tenían una probabilidad 5 veces mayor de morir por otras causas relacionadas con la salud, incluso otras NMS y enfermedad cardiovascular o pulmonar (CRI, 5,5; IC 95 %, 3,4–9,0).
• La incidencia acumulada de un segundo cáncer de mama asincrónico se elevó de manera significativa, en comparación con los controles (a los 5 años, un 8,0 % entre los sobrevivientes de cáncer infantil vs. un 2,7 % entre los controles; P < 0,001).

Aunque la evidencia disponible en la actualidad es insuficiente para demostrar un beneficio en la supervivencia desde que se inició la vigilancia de cáncer de mama en las mujeres tratadas con radioterapia torácica por un cáncer infantil, es posible que las intervenciones para promover la detección de tumores pequeños y en estadio temprano mejoren el pronóstico; en particular, para quienes tengan opciones de tratamiento más limitadas debido a una exposición previa a la radiación o a las antraciclinas.

En apoyo de la vigilancia, los investigadores del SJLIFE observaron que, en comparación con los cánceres de mama detectados por hallazgos físicos, fue más probable que los cánceres de mama detectados mediante imágenes o mastectomía profiláctica fueran carcinomas in situ, de masas más pequeñas (3,3 cm de tamaño tumoral medio detectado por examen físico vs. 1,1 cm detectado por imágenes), sin compromiso de los ganglios linfáticos y que se trataran sin quimioterapia.[25]

Los investigadores utilizaron datos del CCSS y 2 modelos de simulación de cáncer de mama de la Red de Modelos de Intervención y Vigilancia del Cáncer para estimar los beneficios clínicos, los daños y la rentabilidad de los exámenes de detección del cáncer de mama entre los sobrevivientes de cáncer infantil que habían sido tratados con radiación dirigida al tórax.[55]

• Se anticipa que la detección con mamografía e imágenes por resonancia magnética (IRM), como se recomienda en las directrices del COG Long-Term Follow-Up, evitará la mitad de las muertes por cáncer de mama esperadas entre las sobrevivientes de riesgo alto.
• En un programa anual, un sobreviviente obtendrá un promedio de 4 o 5 resultados positivos falsos en los exámenes de detección, y 1 a 2 resultados benignos de biopsias a lo largo de su vida.
• Debido a los grandes beneficios de supervivencia, se consideró que el equilibrio entre daños y beneficios para los sobrevivientes era apropiado, lo que resultó en una relación entre daños y beneficios más favorable.

En otra investigación del CCSS se cuantificó la relación entre los cambios temporales en el tratamiento del cáncer durante 3 décadas y el riesgo subsiguiente de cáncer de mama.[36]

• La incidencia acumulada de cáncer de mama fue del 8,1 % (IC 95 %, 7,3–9,0 %) a los 45 años en 11 550 mujeres sobrevivientes (mediana de edad, 34,2 años), lo que representa un exceso de riesgo 6 veces mayor (CIE, 6,6; IC 95 %, 6,1–7,2), en comparación con controles emparejados por edad, sexo y año calendario.
• Al mismo tiempo que los cambios en el tratamiento por década, como la reducción de las tasas de radioterapia torácica y pélvica, el aumento de las tasas de exposición a la quimioterapia con antraciclinas, y el ajuste por edad actual y edad en el momento del diagnóstico, la tasa de cáncer de mama invasivo disminuyó en un 18 % por cada 5 años de edad del diagnóstico primario de cáncer (razón de tasas, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,90). Este hallazgo se relacionó en gran medida con la reducción de la tasa de radioterapia dirigida al tórax.

Cáncer de tiroides

El cáncer de tiroides se observa después de las siguientes intervenciones:[12,24,56,57]

• Radioterapia dirigida al cuello por linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda (LLA) y tumores de encéfalo.
• Tratamiento con yodo I 131-metayodobenzilguanidina (131I-MIBG) para un neuroblastoma.
• ICT para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Quimioterapia sola, sin radiación terapéutica.

La incidencia acumulada a 25 años del cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es del 0,5 %.[13] Se notificó que el riesgo de cáncer de tiroides entre los sobrevivientes de cáncer infantil es más de 10 veces el de la población general (CIE, 10,5; IC 95 %, 9,1–12).[4] Entre los modificadores importantes del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con la radiación se incluyen los siguientes:[28,58]

• Sexo femenino.
• Menor edad en el momento de la exposición.
• Mayor lapso transcurrido desde la exposición.
• Dosis de radiación. Se observa una relación lineal entre la dosis y la respuesta de la exposición a la radiación y el cáncer de tiroides hasta una dosis de 10 Gy, luego la relación se estabiliza entre 10 y 30 Gy, y cuando las dosis son más altas se produce una disminución en la OR, en especial en niños menores de 10 años en el momento del tratamiento, lo que indica un efecto citolítico en las células tratadas con dosis más altas.[24,28,59]

En un estudio de casos y controles de los Países Bajos, los sobrevivientes de cáncer infantil con cáncer de tiroides subsiguiente tuvieron más probabilidad que la población general de presentar tumores más pequeños y tumores bilaterales. Los desenlaces del tratamiento fueron similares entre los cánceres de tiroides subsiguientes y esporádicos.[60]

Para obtener información sobre la detección de nódulos tiroideos y cáncer de tiroides, consultar la sección Nódulos tiroideos.

Tumores del sistema nervioso central

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) subsiguientes representan un conjunto de subtipos histológicos que abarca desde los gliomas de grado alto hasta los meningiomas benignos. En una revisión exhaustiva del Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC) se analizó el riesgo de NS. En el estudio se notificó una mediana del período de latencia de 10 años para la presentación de una neoplasia maligna del SNC y una mediana del período de latencia de 21 años para la presentación de un meningioma.[61] Las opiniones y prácticas variables con respecto a las neuroimágenes, en comparación con la vigilancia de los síntomas en los sobrevivientes a largo plazo tratados con radiación craneal, no permiten la evaluación exacta de la prevalencia de las lesiones de grado bajo y las lesiones benignas. Por lo tanto, es probable que la prevalencia de estos tumores sea más alta de lo demostrado.

Aparecen tumores de encéfalo después de la irradiación craneal dirigida a otro tipo histológico de tumor de encéfalo o cuando se usa para el control de la enfermedad en pacientes de LLA o linfoma no Hodgkin.[62] Los CIE notificados para las neoplasias subsiguientes del SNC después del tratamiento del cáncer infantil oscilan entre 8,1 y 52,3 en todos los estudios.[24]

El riesgo de tumores de encéfalo subsiguientes también muestra una relación lineal con la dosis de radiación.[26,61,63]

• El riesgo de meningioma después de la radiación aumenta con la dosis de radiación[9,61] y, en algunos estudios, se potencia aún más con el aumento de la exposición a metotrexato intratecal;[26] sin embargo, esta conclusión no se ha repetido en forma uniforme.[10]
• También se notificaron cavernomas con notable frecuencia después de la irradiación dirigida al SNC, pero se especuló que son consecuencia de procesos angiogénicos en lugar de una verdadera carcinogénesis.[64-66]

Los investigadores del Dutch Long-Term Effects after Childhood Cancer (LATER) describieron las características clínicas de los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron meningiomas confirmados mediante análisis histológico.[11]

• De los 6015 sobrevivientes de cáncer infantil de la cohorte LATER, entre los que 1551 se sometieron a radioterapia craneal previa, 93 sobrevivientes de cáncer infantil presentaron meningiomas.
• De estos pacientes, 89 (95,7 %) habían recibido radioterapia craneal. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 31,8 años (intervalo, 13,2–50,5 años).
• De los sobrevivientes, 30 presentaron meningiomas sincrónicos, y 84 tuvieron síntomas. Solo el 16 % de los meningiomas se detectaron en consultorios o clínicas de efectos tardíos.
• Todos los sobrevivientes se sometieron a cirugía, y un tercio de ellos (n = 31) recibió también radioterapia. De los sobrevivientes, 12 se sometieron por lo menos a 3 cirugías por crecimiento del tumor residual, recidivas y nuevos meningiomas. Aunque no se describió el grado de resección quirúrgica, las indicaciones de radioterapia durante el seguimiento tras la resección quirúrgica incluyeron tumor residual, recidivas, localización o nuevo meningioma. Durante el seguimiento, 38 sobrevivientes (40,9 %) presentaron nuevos meningiomas, 22 (23,7 %) tuvieron recidivas y al menos 4 murieron a causa del meningioma.

Los investigadores de los European PanCare Childhood and Adolescent Cancer Survivor Care and Follow-Up Studies (PanCareSurFup) describieron los hallazgos en los sobrevivientes de cáncer infantil que presentaron meningiomas o gliomas:[67]

• De 69 460 sobrevivientes, 279 presentaron gliomas y 761 presentaron meningiomas.
• Se observaron gliomas y meningiomas con mayor frecuencia después de cualquier tumor del SNC o leucemia, lo que representó más del 70 % de todos los gliomas observados y el 80 % de todos los meningiomas.
• De los pacientes con estado de radiación craneal conocido que presentaron un glioma, el 61 % había recibido radioterapia craneal previa. Entre los pacientes que presentaron un meningioma, el 64,7 % había recibido radioterapia craneal.
• Los sobrevivientes de tumores del SNC que recibieron tratamiento con radioterapia craneal presentaron un mayor riesgo de presentar gliomas, con un riesgo 27 veces superior al de la población general (IC 95 %, 21,5–33,2). Los sobrevivientes de tumores del SNC que no recibieron radioterapia craneal tuvieron un riesgo 8,3 veces superior al de la población general (IC 95 %, 4,9–14,1).
• Entre los sobrevivientes de tumores del SNC, el riesgo relativo de los pacientes que recibieron radioterapia craneal fue 13 veces superior al de los pacientes que no recibieron radioterapia craneal (IC 95 %, 6,7–25,4). Entre los sobrevivientes de leucemia, los que recibieron radioterapia craneal tenían un riesgo 5 veces mayor, en comparación con los tratados sin radioterapia craneal (IC 95 %, 2,9–9,9).

En un análisis del PENTEC de NS del SNC se incluyeron 32 estudios publicados de 1035 meningiomas posteriores después de radioterapia previa en sobrevivientes de cáncer infantil.[61]

• Se notificó una relación dosis-respuesta significativa para los meningiomas subsiguientes del SNC (exceso de riesgo relativo [ERR]/Gy, 0,44).
• La menor edad en el momento del diagnóstico primario se relacionó con un mayor riesgo de meningiomas posteriores.
• Las mujeres presentaron un mayor riesgo de meningiomas posteriores que los hombres (oportunidad relativa, 1,46; P < 0,0001).
• La mediana del tiempo de latencia hasta la presentación de meningiomas fue de 21 años.

Es posible que las secuelas neurológicas asociadas con los meningiomas incluyan convulsiones, deficiencias auditivas, vestibulares y visuales, disfunción neurológica focal y cefaleas graves.[9] Pese a que se conoce el aumento del riesgo de neoplasias subsiguientes en el SNC en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal, y ha aumentado el reconocimiento de la morbilidad asociada, la bibliografía médica actual es insuficiente para evaluar los posibles daños y beneficios del uso rutinario de exámenes de detección para estas lesiones.[68] La decisión de iniciar la vigilancia se debe tomar de manera conjunta entre el sobreviviente de cáncer y el proveedor de atención de la salud, después de un análisis profundo en el que se consideren los riesgos y beneficios de la vigilancia de las neoplasias del SNC, como un meningioma.

La radioterapia de protones para el meduloblastoma infantil se relaciona con tasas bajas de lesión del tronco encefálico y neoplasias malignas secundarias. Se notificaron efectos a largo plazo en 178 pacientes pediátricos con meduloblastoma que recibieron tratamiento con cirugía, radioterapia de protones y quimioterapia entre 2002 y 2016 (mediana de seguimiento, 9,3 años).[69]

• A los 10 años, 8 pacientes (4,5 %) presentaron un tumor secundario (benigno o maligno) al cabo de una mediana de seguimiento de 9,1 años. De los pacientes, 3 (1,7 %) presentaron una neoplasia maligna secundaria.
• Las segundas neoplasias malignas en el campo fueron glioblastoma (n = 2), meningioma (n = 2) y glioma de grado alto (n = 1). Las otras neoplasias malignas fueron una de cada caso: fibroma ovárico, fibromixoma plexiforme de esófago y carcinoma de tiroides papilar.
• De los pacientes 4 presentaron lesión del tronco encefálico en una mediana de 4,2 años. La incidencia acumulada a 5 años de lesión del tronco encefálico fue del 1,1 % y la incidencia acumulada a 10 años fue del 1,9 %.

Tumores de hueso y de tejido blando

Los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, sarcoma de Ewing y otros tumores de hueso malignos tienen un riesgo particularmente alto de presentar tumores de hueso y de tejido blando subsiguientes.[70-74]

• La radioterapia presenta una relación lineal entre la dosis y la respuesta.[75,76]
• En una investigación del PENTEC sobre neoplasias malignas subsiguientes, el ERR/Gy conjunto estimado para sarcomas subsiguientes fue de 0,045. Hubo una posible respuesta a la dosis bifásica, con mayores tasas de recaída y sarcomas posteriores por encima de 55 Gy. Después de administrar 20 Gy y antraciclinas, se prevé que el exceso de riesgo absoluto sea del 0,24 % a los 50 años y del 0,86 % a los 75 años. La mediana del tiempo de latencia hasta la presentación de sarcomas fue de 11 años (intervalo, 4–23 años).[61]
• Después del ajuste por radioterapia, los tratamientos con alquilantes [13,61] y antraciclinas [77] se relacionaron con el sarcoma; este riesgo aumenta con la exposición acumulada a estos fármacos.[77]
• Hay varios subtipos histológicos de sarcomas de tejido blando, como los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos, el rabdomiosarcoma, los tumores malignos de vaina del nervio periférico, los tumores de Ewing o neuroectodérmicos primitivos, así como otros tipos de tumores raros.

Evidencia (exceso de riesgo de tumores de hueso y de tejido blando):

1. En un estudio de casos y controles anidado se incluyeron 228 casos y 228 controles emparejados dentro de una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer. En el estudio se investigó el riesgo de cáncer de hueso primario subsiguiente de acuerdo a los diferentes grados de exposición a la radiación acumulada, y la relación dosis-respuesta según los diferentes tipos específicos de quimioterapia.[78]
   • En comparación con el tejido óseo que no se expuso, la OR relacionada con el tejido óseo que se expuso a entre 1 y 4 Gy fue 4,8 veces superior (IC 95 %, 1,2–19,6). La OR relacionada con el tejido óseo que se expuso a entre 5 y 9 Gy fue 9,6 veces superior (IC 95 %, 2,4–37,4). La OR aumentó de manera linear con el incremento de las dosis de radiación (P_{de tendencia} < 0,001), hasta 78 veces (IC 95 %, 9,2–669,9) para dosis de 40 Gy o más.
   • Para las dosis de alquilantes acumuladas de 10 000 a 19 999 mg/m2 y 20 000 mg/m2 o más, las OR ajustadas por radiación fueron de 7,1 (IC 95 %, 2,2–22,8) y 8,3 (IC 95 %, 2,8–24,4), respectivamente. Hubo contribuciones independientes de la exposición a procarbazina, ifosfamida o ciclofosfamida.
2. En un estudio poblacional de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer diagnosticado antes de los 20 años de edad, se observaron los siguientes resultados:[71,72]
   • El riesgo de un cáncer de hueso primario subsiguiente fue 22 veces mayor que el de la población general; con una incidencia acumulada a 45 años del 0,6 %, en comparación con la tasa esperada del 0,03 % en la población general.[71]
   • El exceso de casos de cáncer de hueso primario subsiguiente disminuyó con la edad y los años transcurridos desde el diagnóstico.[71]
   • El riesgo de un sarcoma de tejido blando subsiguiente fue casi 16 veces mayor que el de la población general, con una incidencia acumulada a 45 años del 1,4 %, en comparación con una tasa esperada del 0,1 % en la población general.[72]
   • La mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la presentación de un sarcoma de tejido blando fue de 19 años.[72]
   • Los sarcomas de tejido blando más frecuentes fueron leiomiosarcomas, neoplasias fibromatosas y tumores malignos de vaina del nervio periférico.[72]
   • El CIE de los sarcomas primarios fibromatosos subsiguientes disminuyó con el aumento de los años transcurridos desde el diagnóstico y la edad alcanzada, mientras que el CIE del leiomiosarcoma y los tumores malignos de vaina de nervio periférico permanecieron altos en forma uniforme durante todos los años transcurridos desde el diagnóstico y en todas las edades.[72]
   • Por lo general, el exceso de riesgo absoluto para todos los subtipos de sarcoma fue bajo, excepto para el leiomiosarcoma posterior a un diagnóstico de retinoblastoma (exceso de riesgo absoluto, 52,7 por 10 000 años-persona entre los sobrevivientes de 45 años o más desde el diagnóstico).[72]
   • El riesgo de presentar un leiomiosarcoma fue 30 veces más alto en los sobrevivientes de cáncer infantil, en comparación con un exceso de riesgo de 0,7 para la población general.[72]
     • Los sobrevivientes de retinoblastoma tuvieron el riesgo más alto (CIE, 342,9), seguidos por los sobrevivientes de tumor de Wilms (CIE, 74,2).
     • De los leiomiosarcomas observados después de un diagnóstico de tumor de Wilms, el 90 % se presentaron dentro del tejido irradiado.
3. En una cohorte del CCSS, un aumento del riesgo de sarcoma óseo o de tejido blando subsiguientes se relacionó con la radioterapia, un diagnóstico primario de sarcoma, antecedentes de otras NS y un tratamiento con dosis más altas de antraciclinas o alquilantes.[27]
   • La incidencia acumulada a 30 años de un sarcoma subsiguiente en los participantes del CCSS fue del 1,08 % para los sobrevivientes que recibieron radioterapia y del 0,5 % para los sobrevivientes que no recibieron radioterapia.
4. Se usó un modelo de riesgo según la dosis para estudiar el riesgo de sarcoma óseo en una cohorte retrospectiva de 4171 sobrevivientes de cáncer infantil sólido tratados entre 1942 y 1986 (mediana de seguimiento, 26 años).[75]
   • Los resultados demostraron que el riesgo de sarcoma óseo aumentó de manera leve hasta una dosis acumulada de radiación absorbida por los órganos de 15 Gy (CRI, 8,2; IC 95 %, 1,6–42,9) y, luego, se presentó un incremento rápido con las dosis de radiación más altas (CRI de 30 Gy o más, 117,9; IC 95 %, 36,5–380,6), en comparación con los pacientes que no se trataron con radioterapia.
   • El exceso de riesgo relativo por cada Gy en este modelo fue de 1,77 (IC 95 %, 0,62–5,94).
5. En los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral, el sarcoma es la NS maligna que se observa con más frecuencia, en particular, el osteosarcoma.[79-81] La contribución de la quimioterapia a la carcinogénesis de tumores malignos sólidos se destacó en un estudio de seguimiento a largo plazo de 906 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario a 5 años diagnosticados entre 1914 y 1996 y observados hasta 2009.[70]
   • El tratamiento con alquilantes aumentó de forma significativa el riesgo de tumores óseos subsiguientes (CRI, 1,60; IC 95 %, 1,03–2,49) y leiomiosarcoma (CRI, 2,67; IC 95 %, 1,22–5,85) entre los miembros de la cohorte.
   • Los casos de leiomiosarcoma fueron más comunes luego de la quimioterapia con alquilantes y radioterapia, en comparación con la radioterapia sola (5,8 vs.1,6 % a los 40 años de edad; P = 0,01).
6. En el CCSS se notificó el seguimiento de 105 casos y 422 controles emparejados en un estudio de casos y controles anidado de una cohorte de 14 372 sobrevivientes de cáncer infantil:[77]
   • Los sarcomas de tejido blando se presentaron en una mediana de 11,8 años (intervalo, 5,3–31,3 años) desde el diagnóstico original.
   • Cualquier exposición a la radiación se relacionó con un aumento del riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 4,1; IC 95 %, 1,8–9,5), que mostró una relación lineal entre la dosis y la respuesta.
   • La exposición a las antraciclinas se relacionó con riesgo de sarcoma de tejido blando (OR, 3,5; IC 95 %, 1,6–7,7), con independencia de la dosis de radiación.
7. En una cohorte de 952 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario diagnosticado entre 1914 y 2006 que recibieron irradiación, los investigadores del CCSS observaron que el riesgo elevado de sarcomas óseos y de tejido blando variaba según la edad, la ubicación y el sexo.[81]
   • Los sarcomas óseos de cabeza y cuello y los sarcomas de tejido blando se diagnosticaron desde la primera infancia y continuaron hasta la edad adulta (incidencia acumulada a 60 años del 6,8 % y el 9,3 %, respectivamente).
   • La incidencia de los sarcomas óseos de cuerpo y extremidades se redujo después de la adolescencia (incidencia acumulada a 60 años, 3,5 %).
   • La incidencia de sarcoma de tejido blando de cuerpo y extremidades fue muy baja hasta los 30 años, momento en que la incidencia aumentó de manera brusca (incidencia acumulada a 60 años, 6,6 %), en especial, en las mujeres (incidencia acumulada a 60 años, 9,4 %).
8. En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con retinoblastoma hereditario que recibieron radioterapia no se determinó ninguna correlación entre la edad (antes o después de los 12 meses) a la que se administró la radioterapia de haz externo y la formación de una neoplasia maligna subsiguiente.[73]
   • Los pacientes con una neoplasia maligna subsiguiente o sin esta, no diferían en cuanto al tipo de variante de RB1. Además, no hubo relación entre el tipo de variante y la ubicación de la NMS, o el tipo de neoplasia y la edad en el momento del diagnóstico.
   • En el estudio se demostró que los pacientes con una variante de penetrancia baja que reciben radioterapia de haz externo continúan presentando riesgo de NMS y se les debe realizar un seguimiento minucioso.

Cáncer de piel

Los carcinomas queratinocíticos (por ejemplo, carcinomas de células basales [CCB] y carcinomas de células escamosas [CCE], también llamados cánceres de piel no melanoma [CPNM]) son algunas de las NS más comunes entre los sobrevivientes de cáncer infantil y exhiben una fuerte relación con la radioterapia.[4,82,83] La observancia de conductas de protección solar reduce la exposición a la radiación UV que exacerba el riesgo.

El CCSS llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado y de eficacia comparativa con el fin de evaluar métodos para mejorar la detección temprana del cáncer de piel en los sobrevivientes de cáncer infantil de riesgo alto después de la exposición a la radioterapia. Los participantes se asignaron al azar al grupo experimental, que recibió materiales impresos en combinación con estrategias mHealth (mensajes de texto y uso del sitio web Advancing Survivors’ Knowledge), o al grupo de control. La tasa de exámenes de detección mejoró 1,5 veces en el grupo experimental. En los 3 grupos de intervención las tasas de examen médico de la piel aumentaron desde el inicio hasta los 12 meses, y las tasas de autoexamen aumentaron desde el inicio hasta los 18 meses. Sin embargo, el aumento de las tasas no fue diferente entre los grupos de intervención.[84]

Evidencia (exceso de riesgo de carcinomas queratinocíticos:

1. En un análisis actualizado del CCSS se confirmó un aumento del riesgo de carcinomas queratinocíticos en aquellos participantes que en el pasado habían recibido radioterapia. En comparación con los participantes que no recibieron radioterapia, los participantes del CCSS tratados con radioterapia presentaron un riesgo 4,5 veces mayor de carcinomas queratinocíticos (IC 95 %, 3,5–5,9)[83].
   • El riesgo de carcinomas queratinocíticos aumentó a medida que aumentaron las dosis de radioterapia. Cada 10 Gy de radioterapia en el sitio del carcinoma queratinocítico, el RR fue similar para los sitios en cabeza y cuello (1,0; IC 95 %, 1,0–1,1) y extremidades (1,0; IC 95 %, 0,7–1,3). El RR fue levemente superior en los sitios del tronco (1,1; IC 95 %, 1,0–1,3).
   • Los TCMH alogénicos y autógenos se relacionaron con un aumento del riesgo de carcinomas queratinocíticos (RR para el TCMH alogénico, 3,4; IC 95 %, 2,4–4,8 y RR para el TCMH autógeno, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,2).
2. En la cohorte de 5843 sobrevivientes de cáncer infantil del DCOG-LATER, los investigadores encontraron que los sobrevivientes de cáncer infantil tenían un riesgo 30 veces mayor de presentar CCB.[30]
   • Después del primer diagnóstico de CCB, el 46,7 % de los pacientes presentaron otros CCB.
   • El riesgo de CCB se relacionó con cualquier radioterapia dirigida al campo de radiación pertinente (sitio de CCB) (CRI, 14,32) y con el porcentaje calculado del área de superficie de la piel expuesta (26–75 %). CRI, 1,99; 76–100 %: CRI, 2,16 vs. 1–25 % expuesta; P_{de tendencia} entre los expuestos = 0,002).
   • El riesgo de CCB no se relacionó con la dosis prescrita de radiación ni la probabilidad del área de piel de exponerse al sol.
   • De todos los grupos de quimioterapia examinados, solo los alcaloides de vinca aumentaron el riesgo de CCB (CRI, 1,54).
3. Se ha notificado que la presentación de un carcinoma queratinocítico como primera NS identifica a una población en riesgo alto de NS maligna invasiva en el futuro.[7]
   • Los investigadores del CCSS observaron una incidencia acumulada de neoplasias malignas del 20,3 % (IC 95 %, 13,0–27,6 %) a los 15 años en sobrevivientes expuestos a radiación que presentaron un carcinoma queratinocítico como primera NS, en comparación con el 10,7 % (IC 95 %, 7,2–14,2 %) en aquellos cuya primera NS fue una neoplasia maligna invasiva.

También se notificó melanoma maligno como una NS en cohortes de niños sobrevivientes de cáncer infantil, si bien con una incidencia mucho más baja que los CPNM.

Los factores de riesgo del melanoma maligno identificados en estos estudios son los siguientes:[85]

• Radioterapia (>40 Gy).
• Alquilantes.
• Bleomicina.

Evidencia (exceso de riesgo de melanoma):

1. Un grupo de investigadores evaluaron la incidencia, los factores de riesgo y los desenlaces de pacientes con melanoma en la cohorte del CCSS (n = 25 716).[85]
   • Hubo 160 sobrevivientes (mediana de edad alcanzada, 33 años) que presentaron 177 melanomas (110 invasivos, 62 cutáneos in situ, 5 oculares).
   • La incidencia acumulada a 40 años fue del 1,1 % en todos los participantes y del 1,5 % en aquellos que recibieron dosis acumuladas de radiación de 40 Gy o superiores. El cociente de incidencia estándar fue de 2,0 cuando se lo comparó con el de la población general.
   • Un aumento de melanomas cutáneos se relacionó con dosis acumuladas de radiación de 40 Gy o más en el sitio del melanoma (CRI, 2,0), dosis equivalentes de ciclofosfamida acumuladas de 20 000 mg/m2 o más (CRI, 1,9) y exposición a la bleomicina (CRI, 2,2).
   • La presencia de un melanoma invasivo se relacionó con el doble de riesgo de muerte.
2. En una revisión sistemática, que incluyó datos de 19 estudios originales (n total = 151 575 sobrevivientes; mediana de seguimiento de 13 años), se observó una incidencia anual de 10,8 casos de melanoma maligno por 100 000 sobrevivientes de cáncer infantil.[86]
   • Los melanomas se presentan con mayor frecuencia en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, retinoblastoma hereditario, sarcoma de tejido blando y tumores gonadales; sin embargo, el número relativamente pequeño de sobrevivientes representados en los estudios importantes impide la evaluación del riesgo de melanoma entre otros tipos de cáncer infantil.

Riesgo de cáncer de piel después de retinoblastoma

La incidencia de melanoma y CPNM se evaluó en una cohorte de 1851 sobrevivientes blancos a largo plazo de retinoblastoma (1020, hereditario y 831, no hereditario) diagnosticado entre 1914 y 2006, que se vigilaron hasta 2016.[87]

• De todos los pacientes, 33 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 7 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario presentaron melanoma, mientras que 26 sobrevivientes de retinoblastoma hereditario y 9 sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, presentaron CPNM. La mediana de edad de la aparición del cáncer de piel fue alrededor de 20 años más temprana en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario, en comparación con los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario.
• La mayoría de los CPNM se presentaron en la cabeza y el cuello, mientras que los melanomas estaban repartidos en una zona más amplia, de manera similar a la distribución que se observa en las familias propensas al melanoma.
• Al cabo de 50 años desde el diagnóstico de retinoblastoma, en los sobrevivientes de retinoblastoma hereditario la incidencia acumulada de melanoma fue del 4,5 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 3,7 %. En los sobrevivientes de retinoblastoma no hereditario, la incidencia acumulada de melanoma fue del 0,7 % y la incidencia acumulada de CPNM fue del 1,5 %.

Cáncer de pulmón

Entre las cohortes de sobrevivientes de cáncer infantil, el cáncer de pulmón representa una NS relativamente poco frecuente. En una revisión sistemática del PENTEC se notificó una mediana del período de latencia de 25 años (intervalo, 19–29 años) desde el diagnóstico de cáncer infantil hasta la aparición de una NS pulmonar.[61] El ERR/Gy fue de 0,068, en comparación con los riesgos acumulados subyacentes. Después de la administración de 20 Gy, se predijo un exceso de riesgo absoluto del 0,27 % a los 50 años. Después de 50 Gy, se predijo un exceso de riesgo absoluto del 0,7 % a los 50 años.[61]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer de pulmón):

1. La incidencia acumulada a 30 años de cáncer de pulmón entre los participantes del CCSS fue del 0,16 % (IC 95 %, 0,09–0,23 %), lo que representa un CIE de 4,0 (IC 95 %, 2,9–5,4).[88]
   • El riesgo de cáncer de pulmón demostró una relación con la dosis de radiación torácica: 10 a 30 Gy (CRI, 3,4; IC 95 %, 9,1–11,0), más de 30 a 40 Gy (CRI, 4,6; IC 95 %, 1,5–14,3) y más de 40 Gy (CRI, 1,05; IC 95 %, 10–27,0).
   • La incidencia acumulada de NMS pulmonares fue más alta en los fumadores o exfumadores, en comparación con aquellas personas que nunca habían fumado.
   • El CIE para el cáncer de pulmón fue más alto entre los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin (CIE, 9,3; IC 95 %, 6,2–13,4) y cáncer de hueso (CIE, 4,4; IC 95 %, 1,8–9,1).
2. La incidencia acumulada a 25 años de cáncer de pulmón en la cohorte del DCOG-LATER fue del 0,1 % (IC 95 %, 0,0–0,3 %).[13]
   • La incidencia fue alrededor de 4 veces mayor de lo que se esperaría en la población general (CIE, 4,3; IC 95 %, 1,9–8,5).
3. Se notificó cáncer de pulmón luego de irradiación dirigida al tórax debido a un linfoma de Hodgkin.[89]
   • El riesgo aumenta conforme lo hace el lapso de tiempo a partir del diagnóstico.
4. El consumo de tabaco se relacionó con el cáncer de pulmón que se presenta luego de la radioterapia para un linfoma de Hodgkin.[89]
   • El aumento del riesgo de cáncer de pulmón según se incrementa la dosis de radiación es mayor en los pacientes que fuman luego de exponerse a la radiación que entre aquellos que se abstienen de fumar (P = 0,04).

Cáncer digestivo

Hay evidencia reciente de que los sobrevivientes de cáncer infantil presentan neoplasias malignas digestivas con mayor frecuencia y a una edad más temprana que la población general. Esta evidencia respalda la necesidad de iniciar temprano la vigilancia del carcinoma colorrectal.[90-92]

Evidencia (exceso de riesgo de cáncer digestivo):

1. En un estudio de casos y controles anidados en una cohorte de Francia y Reino Unido de sobrevivientes de tumores sólidos infantiles diagnosticados antes de los 17 años de edad, el riesgo de presentar una NS de órgano digestivo varió con el tratamiento.[93]
   • El riesgo de cáncer digestivo fue 9,7 más alto que en los controles de la población.
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon o el recto (42 %), el hígado (24 %) y el estómago (19 %).
   • Se observó una relación estrecha entre la dosis y la respuesta a la radiación, con una OR de 5,2 (IC 95 %, 1,7–16,0) para una dosis de radiación local de 10 a 29 Gy, y de 9,6 (IC 95 %, 2,6–35,2) para una dosis de 30 Gy o superior, en comparación con los sobrevivientes que no habían recibido radioterapia.
   • La quimioterapia sola y las modalidades de tratamiento combinado se relacionaron con un aumento significativo del riesgo de presentar una NS digestiva (CIE, 9,1; IC 95 %, 2,3–23,6; CIE, 29,0; IC 95 %, 20,5–39,8, respectivamente).
2. El consorcio de los estudios PanCare Childhood and Adolescent Cancer Survivor Care y PanCareSurFup (estudio de seguimiento) cuantificó el riesgo absoluto según las características del tratamiento de radioterapia en una cohorte de 69 450 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa. Las OR se calcularon a partir de un estudio de casos y controles que incluyó 143 cánceres colorrectales subsiguientes dentro de la cohorte de sobrevivientes de cáncer infantil.[92]
   • Los sobrevivientes que recibieron cualquier radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis tuvieron una probabilidad 3 veces superior de presentar un cáncer colorrectal subsiguiente que aquellos que no recibieron radioterapia (OR, 3,1; IC 95 %, 1,4–6,6).
   • Hacia los 40 años de edad, los sobrevivientes que habían recibido radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis tenían un riesgo similar de cáncer colorrectal que las personas de 50 años de la población general, que es cuando comienzan a realizarse los exámenes de detección en la población.
   • El riesgo de cáncer colorrectal aumenta con la dosis de radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis. Los sobrevivientes que se trataron con radioterapia dirigida a la columna vertebral o al abdomen completo tienen un riesgo mayor que aquellos que se trataron con radioterapia dirigida a otros campos del abdomen o la pelvis.
3. Los investigadores del CCSS notificaron un riesgo 4,6 veces más alto de NS digestiva entre los participantes del estudio que en la población general (IC 95 %, 3,4–6,1).[90]
   • Las NS comprometieron con más frecuencia el colon (39 %), el recto o el ano (16 %), el hígado (18 %) y el estómago (13 %).
   • El CIE para cáncer colorrectal fue de 4,2 (IC, 2,8–6,3).
   • El tipo histológico de NS gastrointestinal más prevalente fue el adenocarcinoma (56 %).
   • El riesgo más alto de las NS digestivas se relacionó con la irradiación abdominal (CIE, 11,2; IC, 7,6–16,4), pero los sobrevivientes no expuestos a la radiación también presentaron un aumento significativo del riesgo (CIE, 2,4; IC, 1,4–3,9).
   • Las dosis altas de procarbazina (riesgo relativo [RR], 3,2; IC 1,1–9,4) y derivados del platino (RR, 7,6; IC, 2,3–25,5) aumentaron de manera independiente el riesgo de NS digestiva.
4. Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron que el CIE para el carcinoma colorrectal subsiguiente fue de 10,9 (IC 95 %, 6,6–17,0), en comparación con los controles de la población de los Estados Unidos. Los investigadores también observaron lo siguiente:[91]
   • La incidencia de un carcinoma colorrectal subsiguiente aumentó de forma pronunciada conforme el avance de la edad, con una incidencia acumulada a los 40 años de 1,4 ± 0,53 % en la cohorte completa (n = 13 048) y 2,3 ± 0,83 % en los sobrevivientes a 5 años.
   • El riesgo de carcinoma colorrectal aumentó en un 70 % con cada aumento de 10 Gy en la dosis de radiación. El incremento del volumen de radiación también aumentó el riesgo.
   • El tratamiento de quimioterapia con alquilantes también se vinculó con un exceso de riesgo de 8,8 veces de carcinoma colorrectal subsiguiente.
5. En un estudio prospectivo multinstitucional, se observó que se encontraron pólipos neoplásicos precancerosos en el 27,8 % de los sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron radiación dirigida al abdomen o la pelvis por lo menos 10 años antes y que se sometieron a una colonoscopia de detección entre los 35 y los 49 años.[94]
   • La prevalencia de pólipos es, por lo menos, tan alta como la notificada con anterioridad para la población de riesgo medio mayor de 50 años y es similar a la tasa de incidencia de un 24 % para los pacientes de cáncer de colon no polipósico hereditario. No se conocen las tasas de prevalencia de pólipos en la población general de personas entre los 35 a 49 años.
6. En un estudio de vinculación de registros del DCOG-LATER se evaluó el riesgo de adenomas colorrectales confirmados por evaluación histológica en 5843 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil seguidos durante una mediana de 24,9 años.[95]
   • La incidencia acumulada de adenoma colorrectal a los 45 años fue de un 3,6 % en los sobrevivientes que recibieron radiación abdominal pélvica versus un 2,0 % en los sobrevivientes que no recibieron este tipo de radiación, versus un 1,0 % en los hermanos.
   • Los factores relacionados con riesgo de adenoma fueron la radiación abdominal pélvica (CRI, 2,1), la ICT (CRI, 10,6), el uso de cisplatino (CRI, 2,1 para <480 mg/m2; CRI, 3,8 para ≥480 mg/m2), el diagnóstico de hepatoblastoma (CRI, 27,1) y los antecedentes familiares de cáncer colorrectal de inicio temprano (CRI, 20,5).
   • La exposición a procarbazina también se relacionó con aumento del riesgo en sobrevivientes no expuestos a radiación abdominal pélvica ni ICT (CRI, 2,7).
7. El consorcio PanCareSurFup informó sobre cánceres digestivos en una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa.[96]
   • Los sobrevivientes de tumor de Wilms (CIE, 12,1; IC 95 %, 9,6–15,1) y linfoma de Hodgkin (CIE, 7,3; IC 95 %, 5,9–9,0) tuvieron el riesgo más alto de NMS digestivas.
   • A los 55 años, el 2,3 % de los sobrevivientes de tumor de Wilms y linfoma de Hodgkin presentaron un cáncer colorrectal secundario, una tasa comparable a la de la población general con 2 o más familiares de primer grado afectados por cáncer digestivo.
8. En un estudio de casos y controles anidado se examinó la tasa de cáncer colorrectal de acuerdo con la dosis de radioterapia para el intestino grueso y la dosis de procarbazina en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin a 5 años diagnosticados entre los 15 y 50 años de edad (solo el 27 % de los casos tenían entre 15 y 24 años de edad) en 5 centros hospitalarios de los Países Bajos (diagnosticado entre 1964 y 2000; mediana de seguimiento, 26 años).[97]
   • La mediana de intervalo entre el diagnóstico de linfoma de Hodgkin y el cáncer colorrectal subsiguiente fue de 25,7 años (intervalo, 18,2–31,6 años).
   • El tratamiento con radioterapia subdiafragmática (RR, 2,4; IC 95 %, 1,4–4,1) y más de 8,4 g/m2 de procarbazina (RR, 2,5; IC 95 %, 1,3–5,0) se relacionó con un aumento de las tasas de cáncer colorrectal en el análisis univariante.
   • La tasa de cáncer colorrectal aumentó de manera lineal con la dosis media de radioterapia dirigida a todo el intestino grueso y la dosis dirigida al segmento intestinal afectado. La respuesta a la dosis se hizo más pronunciada con dosis más altas de procarbazina y aumentó 1,2 veces (IC 95 %, 1,1–1,3) por cada aumento de 1 g/m2 en procarbazina.

Cánceres de la boca

El consorcio PanCareSurFup informó sobre los riesgos de segundas neoplasias primarias orales (validadas mediante informes patológicos) en una cohorte de 69 460 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil en Europa.[98]

• Segundas neoplasias primarias orales (n = 145; 64 glándula salival, 38 lengua, 20 faringe, 2 labio, y otros 21) en 143 sobrevivientes a una mediana de edad de 32 años. Esto representa un exceso de riesgo 5 veces mayor que el esperado en la población general.
• Los grupos de diagnóstico de cáncer infantil con mayor riesgo de una segunda neoplasia primaria oral fueron leucemia (CIE, 19,2; IC 95 %, 14,6–25,2), sarcoma óseo (CIE, 6,4; IC 95 %, 3,7–11,0), linfoma de Hodgkin (CIE, 6,2; IC 95 %, 3,9–9,9) y sarcoma de tejido blando (CIE, 5,0; IC 95 %, 3,0–8,5).
• Las relaciones específicas observadas con las segundas neoplasias primarias orales incluyeron radioterapia y neoplasias de glándulas salivales (CIE, 33; IC 95 %, 25,3–44,5), quimioterapia (cualquier exposición) y neoplasias de lengua (CIE, 15,9; IC 95 %, 10,6–23,7).
• No se disponía de datos para evaluar la contribución de los comportamientos de salud (consumo de tabaco y de bebidas alcohólicas) y el estado de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) a la aparición de segundas neoplasias primarias orales.

Cánceres urogenitales

La aparición de cánceres urogenitales primarios subsiguientes en sobrevivientes de cáncer diagnosticados durante la niñez o adolescencia es poco frecuente.

Con los datos del SEER de 43 991 pacientes (edad <20 años) diagnosticados con un primer cáncer primario entre 1975 y 2016, el riesgo de cáncer del aparato urinario fue más alto tanto para mujeres (CIE, 5,18; IC 95 %, 3,65–7,14) como para hombres (CIE, 2,80; IC 95 %, 1,94–3,92), en comparación con la población general.[99]

• Las mujeres tuvieron más probabilidad que los hombres de presentar un cáncer subsiguiente del aparato urinario (CIE, 1,86; IC 95 %, 1,13–3,03) y cáncer de riñón (CIE, 1,97; IC 95 %, 1,11–3,53).
• Las mujeres con cualquier primer cáncer tuvieron un riesgo más alto que la población general de presentar cánceres de cuerpo uterino (CIE, 2,32; IC 95 %, 1,49–3,45) y vulva (CIE, 4,27; IC 95 %, 1,38–9,95).

Carcinoma renal

De acuerdo con los informes de sobrevivientes de cáncer que se presenta en la edad adulta, se ha observado un aumento del riesgo de carcinoma renal en sobrevivientes de cáncer infantil.[29,100,101] Es posible que la predisposición genética subyacente también desempeñe una función en el riesgo de presentar carcinomas renales porque se observaron casos infrecuentes de carcinoma renal en niños con esclerosis tuberosa.[100] También se notificaron casos de carcinoma renal secundario relacionados con las translocaciones de Xp11.2 y las fusiones del gen TFE3, lo que indica que la quimioterapia citotóxica tal vez contribuya a la carcinogénesis renal.[102-104]

Evidencia (exceso de riesgo de carcinoma renal):

1. Los investigadores del CCSS notificaron un exceso de riesgo significativo de carcinoma renal subsiguiente en 14 358 sobrevivientes a 5 años en la cohorte (CIE, 8,0; IC 95 %, 5,2–11,7), en comparación con la población general.[100]
   1. El exceso absoluto total de riesgo notificado de 8,4 por 105 años-persona indica que estos casos son relativamente infrecuentes. El riesgo más alto se observó en los siguientes casos:
      • Sobrevivientes de neuroblastoma (CIE, 85,8; IC 95 %, 38,4–175,2).[100] Se propuso la hipótesis de que la radioterapia predispone a los niños con neuroblastoma de riesgo alto a presentar carcinoma renal.[105]
      • Personas tratadas con 5 Gy o más de radioterapia dirigida al riñón (RR, 3,8; IC 95 %, 1,6–9,3).[100]
      • Personas tratadas con quimioterapia con derivados del platino (RR, 3,5; IC 95 %, 1,0–11,2).[100]

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Se notificó que, después de la recidiva del cáncer primario y la presentación de cánceres secundarios primarios, la enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad prematura entre los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[1-3]

Evidencia (exceso de riesgo de mortalidad cardiovascular prematura):

Los efectos tardíos específicos que se tratan en esta sección son los siguientes:

Si bien en esta sección también se tratará con brevedad la influencia de las afecciones relacionadas con estos efectos tardíos, tales como hipertensión, dislipidemia y diabetes, estas afecciones no se analizan en detalle como efecto del tratamiento del cáncer infantil. Se publicó una revisión amplia de la toxicidad cardiovascular a largo plazo en los niños y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer.[7]

Evidencia (estudios de cohorte seleccionados que describen las tasas de desenlaces cardiovasculares):

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Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, así como información de los factores de riesgo, la evaluación y el asesoramiento sobre la salud, consultar Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer Guidelines.

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La disfunción endocrina es común entre los sobrevivientes de cáncer infantil, en especial en aquellos que reciben tratamiento mediante cirugía o radioterapia que comprometieron órganos productores de hormonas, así como aquellos que recibieron quimioterapia con alquilantes.

Ampliar

La prevalencia de trastornos endocrinos específicos está afectada por los siguientes factores:[1-4]

Los efectos endocrinológicos tardíos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandular periférico.[1-4] Los primeros son más comunes después del tratamiento de tumores en el sistema nervioso central (SNC), para los cuales se notificó una prevalencia del 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de todo el sistema hipotalamohipofisario.[3]

En las siguientes secciones se resume la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de disfunción endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

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Los efectos tardíos en el sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos a tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones debido a la recopilación retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, así como de los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer Guidelines.

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El sistema osteomuscular de niños y adolescentes en crecimiento es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:

Si bien estos efectos tardíos se describen por separado, es importante tener en cuenta que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular perjudica el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante tal vez produzca después inactividad y osteoporosis.

La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. De este modo, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves por defunción o imposibilidad de participar en las pruebas de seguimiento, o que se presentaran muestras excesivas de aquellos con los efectos tardíos osteomusculares más graves dado que estos pacientes estuvieron disponibles al regresar para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que están en tratamiento en la actualidad en vista de los cambios en el tratamiento contra el cáncer y la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer en respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.

En el Cuadro 15 se resumen los efectos tardíos óseos y articulares, y los exámenes médicos de detección correspondientes.

Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, así como de los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer Guidelines.

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La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia que afecten de manera negativa cualquiera de los componentes del sistema hipotalamohipofisario o las gónadas a veces comprometen los desenlaces reproductivos en los sobrevivientes de cáncer infantil. La evidencia científica para este desenlace en los sobrevivientes de cáncer infantil es limitada debido a que los estudios se caracterizan por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección y participación de la cohorte, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, la bibliografía no ofrece resultados objetivos sobre la capacidad reproductiva (por ejemplo, análisis de semen en los hombres, recuento de folículos primordiales en las mujeres) y los desenlaces después de los abordajes contemporáneos de tratamiento adaptados al riesgo.[1,2]

El riesgo de esterilidad por lo general se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos por el cáncer y el tipo específico de tratamiento citotóxico, la dosis y la combinación terapéutica.

El St. Jude Children's Research Hospital informó del riesgo acumulado de hipogonadismo e infertilidad en una cohorte de 156 pacientes pediátricos con meduloblastomas que recibieron tratamiento con cirugía, irradiación craneoespinal adaptada al riesgo y quimioterapia de dosis intensiva en el estudio SJMB03 (2003–2013).[4]

Además del tratamiento del cáncer, la edad en el momento del tratamiento y el sexo, es probable que los factores genéticos influyan en el riesgo de esterilidad permanente. Los protocolos pediátricos para el tratamiento del cáncer con frecuencia implican un tratamiento combinado; por lo tanto, quizá sea necesario considerar los efectos agregados de exposiciones gonadotóxicas en la evaluación de la capacidad reproductiva. Para calcular los riesgos de disfunción gonadal y esterilidad, se requiere de información detallada sobre las modalidades específicas de tratamiento del cáncer, incluso los procedimientos quirúrgicos específicos, el tipo y dosis acumuladas de fármacos quimioterapéuticos, y los volúmenes y las dosis de radioterapia.

El riesgo de esterilidad del tratamiento indicado no se traduce de manera automática en esterilidad durante la edad adulta. Esto es importante, en especial, para pacientes que no pudieron someterse a conservación de espermatozoides u ovocitos debido a una edad muy temprana en el momento del diagnóstico y tratamiento del cáncer.