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Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Enfermedades concomitantes que afectan el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante: Poder predictivo del índice HCT-CI

Debido a la intensidad de la terapia utilizada para el trasplante, el estado clínico del receptor antes del procedimiento (es decir, edad, presencia de infecciones o disfunción orgánica, y estado funcional) se vincula con el riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante.

La mejor herramienta para evaluar la repercusión de las enfermedades concomitantes en los desenlaces del trasplante se formuló al adaptar una escala de comorbilidad previa, el Charlson Comorbidity Index (CCI). Los investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center definieron, en forma sistemática, los elementos del CCI correlacionados con la mortalidad por trasplante en pacientes adultos y de edad pediátrica. También determinaron varias enfermedades concomitantes con poder predictivo específico en los pacientes receptores de trasplantes.

Tras completar una validación satisfactoria se formuló lo que ahora se denomina el Hematopoietic Cell Transplant–Specific Comorbidity Index (HCT-CI).[1,2] La tasa de mortalidad relacionada con el trasplante aumenta en presencia simultánea de enfermedades cardíacas, hepáticas, pulmonares, digestivas, infecciosas y autoinmunitarias, o cuando hay antecedentes de tumores sólidos (consultar el Cuadro 1)

Cuadro 1. Definiciones de las enfermedades concomitantes del HCT-CIa
Puntuación del HCT-CI
1 2 3
AST/ALT = aspartato–aminotransferasa/alanina–aminotransferasa; DLCO = capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono; HCT-CI = Hematopoietic Cell Transplant–Specific Comorbidity Index; VEF1 = volumen espiratorio máximo en el primero segundo; LSN = límite superior de la normalidad.
aAdaptación de Sorror et al.[1]
bUna o más arterias coronarias con estenosis que exigió tratamiento médico, endoprótesis o derivación quirúrgica.
Arritmia: fibrilación o aleteo auriculares, disfunción sinusal o arritmias ventriculares Enfermedad pulmonar moderada: DLCO o VEF1 del 66–80 %, o disnea en actividad leve Valvulopatía cardíaca: excepto el prolapso de la válvula mitral
Enfermedades cardíacas: cardiopatía coronaria,b insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o fracción de eyección ≤50 % Enfermedades renales moderadas a graves: creatinina sérica >2 mg/dl, diálisis o antecedente de trasplante renal Enfermedades hepáticas moderadas a graves: cirrosis hepática, bilirrubina >1,5 LSN o AST/ALT >2,5 LSN
Enfermedades cerebrovasculares: accidente isquémico transitorio o accidente cerebrovascular Úlcera péptica: que necesita tratamiento Tumor sólido previo: tratado en cualquier momento de la vida, excepto un cáncer de piel no melanomatoso
Diabetes: que necesita tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales y no se puede tratar solo con un régimen alimenticio Enfermedades reumatológicas: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo o polimialgia reumática Enfermedad pulmonar grave: DLCO o VEF1 <65 % o disnea en reposo, o para la que se necesita oxígeno
Enfermedades hepáticas leves: hepatitis crónica, bilirrubina elevada o AST/ALT > 2,5 LSN    
Infección: que necesita tratamiento antimicrobiano continuado después del día 0    
Enfermedad inflamatoria intestinal: enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa    
Obesidad: índice de masa corporal >35 kg/m2    
Alteración psiquiátrica: depresión o ansiedad para las que se necesita consulta o tratamiento psiquiátrico    

Este índice tiene gran poder predictivo para la mortalidad relacionada con el trasplante y la supervivencia general (SG); el cociente de riesgos instantáneos es de 3,54 (intervalo de confianza [IC] 95 %, 2,0–6,3) para la mortalidad sin recaída y de 2,69 (IC 95 %, 1,8–4,1) para la supervivencia de pacientes con puntuación de 3 o superior, en comparación con aquellos con puntuación de 0. Aunque en los estudios originales participaron pacientes tratados con abordajes mielosupresores intensivos, se observó que el índice HCT-CI también predice los desenlaces de los pacientes tratados con regímenes no mielosupresores de intensidad reducida.[3] Este índice también se ha combinado [4] con la puntuación del índice de Karnofsky,[5] lo que conduce a una predicción aún mejor de los desenlaces de supervivencia. Además, las puntuaciones altas del índice HCT-CI (>3) se han vinculado con aumento del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped aguda de grados III y IV.[6]

La mayoría de pacientes evaluados en los estudios sobre el índice HCT-CI han sido adultos y las enfermedades concomitantes enumeradas están sesgadas por las enfermedades propias de la edad adulta. En varios estudios se ha explorado la relevancia de esta escala para los pacientes pediátricos y adultos jóvenes receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Evidencia (índice de HCT-CI en pediatría):

  1. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo de cohortes en 4 centros pediátricos grandes (mediana de edad, 6 años) con una amplia variedad de trastornos malignos y benignos.[7]
    1. El índice HCT-CI fue un factor predictivo de la mortalidad no relacionada con recaída y de la supervivencia.
    2. Las tasas de mortalidad no relacionada con recaída a 1 año fueron las siguientes:
      • El 10 % en pacientes con puntuación 0.
      • El 14 % en pacientes con puntuaciones de 1 a 2.
      • El 28 % en pacientes con puntuaciones de 3 o superiores.
    3. Las tasas de SG a 1 año fueron las siguientes:
      • El 88 % en pacientes con puntuación 0.
      • El 67 % en pacientes con puntuaciones de 1 a 2.
      • El 62 % en pacientes con puntuaciones de 3 o superiores.
  2. En un segundo estudio se incluyó a adultos jóvenes (16–39 años) y se demostró lo siguiente:[8]
    • Aumentos similares en la mortalidad con puntuaciones superiores del índice HCT-CI.
    • Las tasas de mortalidad no relacionada con recaída fueron del 24 % en pacientes con puntuaciones de 0 a 2 y del 38 % en pacientes con puntuaciones de 3 o superiores.
    • Las tasas de SG fueron del 46 % en pacientes con puntuaciones de 0 a 2 y del 28 % en pacientes con puntuaciones de 3 o superiores.
  3. El Center for International Blood and Marrow Transplant Research realizó una validación prospectiva del índice HCT-CI en 23 876 pacientes, 1755 de los cuales eran niños, que recibieron un trasplante entre 2007 y 2009. Se realizó seguimiento de las puntuaciones del índice HCT-CI y los desenlaces de los pacientes.[9]
    • Aunque en los adultos que recibieron regímenes mielosupresores y que tenían puntuaciones del índice de HCT-CI de 1 a 2 aumentó la tasa de mortalidad, en los pacientes pediátricos solo aumentó la mortalidad cuando la puntuación del índice de HCT-CI fue de 3 o más.

La mayoría de las enfermedades concomitantes notificadas en estos estudios fueron afecciones e infecciones respiratorias o hepáticas.[7,8] En el estudio de adolescentes y adultos jóvenes, los pacientes con disfunción pulmonar previa al TCMH tuvieron un riesgo particularmente más alto de desenlaces precarios, con una tasa de SG a 2 años del 29 % en comparación con el 61 % en aquellos con funcionamiento pulmonar normal antes del TCMH.[8]

Bibliografía
  1. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al.: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 106 (8): 2912-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  2. ElSawy M, Storer BE, Pulsipher MA, et al.: Multi-centre validation of the prognostic value of the haematopoietic cell transplantation- specific comorbidity index among recipient of allogeneic haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 170 (4): 574-83, 2015. [PUBMED Abstract]
  3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al.: Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (1): 446-52, 2008. [PUBMED Abstract]
  4. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al.: Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 25 (27): 4246-54, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer 112 (9): 1992-2001, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Sorror ML, Martin PJ, Storb RF, et al.: Pretransplant comorbidities predict severity of acute graft-versus-host disease and subsequent mortality. Blood 124 (2): 287-95, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Smith AR, Majhail NS, MacMillan ML, et al.: Hematopoietic cell transplantation comorbidity index predicts transplantation outcomes in pediatric patients. Blood 117 (9): 2728-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  8. Wood W, Deal A, Whitley J, et al.: Usefulness of the hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index (HCT-CI) in predicting outcomes for adolescents and young adults with hematologic malignancies undergoing allogeneic stem cell transplant. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 499-505, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Sorror ML, Logan BR, Zhu X, et al.: Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 21 (8): 1479-87, 2015. [PUBMED Abstract]

Complicaciones agudas relacionadas con el trasplante de células madre hematopoyéticas

Riesgo de infecciones y recuperación inmunitaria después del trasplante

La reconstitución inmunitaria defectuosa es una barrera importante para el éxito del trasplante de células hematopoyéticas (TCMH), independientemente de la fuente del injerto.[1,2] Las infecciones graves representan un porcentaje significativo (4–20 %) de las muertes tardías después de un TCMH.[3]

Los factores que pueden retrasar significativamente la recuperación inmunitaria son los siguientes:[4]

  • Manipulación del injerto (eliminación de células T).
  • Fuente de células madre (recuperación lenta con sangre de cordón umbilical).
  • Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica.

En la Figura se ilustran los defectos inmunitarios, los factores que contribuyen al trasplante, además de los tipos de infecciones que se presentan después del trasplante alogénico y el momento en que ocurren.[5]

AmpliarEn el gráfico, se pueden observar las fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas entre los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
Figura 1. Fases previsibles de la depresión inmunitaria y las infecciones oportunistas relacionadas entre los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. Adaptado de Burik and Freifeld. Esta figura se publicó en Clinical Oncology, 3rd edition, Abeloff et al., Capítulo: Infection in the severely immunocompromised patient, Páginas 941–956, Derechos de autor de Elsevier (2004).

Las infecciones bacterianas tienden a presentarse en las primeras semanas después del trasplante durante la fase neutropénica cuando las barreras mucosas se dañan con el régimen de acondicionamiento. Hay investigaciones importantes en curso sobre la función de la profilaxis con antibacterianos durante la fase neutropénica.[6]

En un esfuerzo conjunto, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la Infectious Disease Society of America y la American Society of Transplantation and Cellular Therapy establecieron directrices para la prevención de las infecciones después de un TCMH.[7] Los abordajes incluyen prevención o profilaxis con antivirales, antifúngicos y antibióticos; progresión a una terapia empírica intensificada cuando hay signos de infección; y seguimiento cuidadoso continuo durante todo el período de inmunodepresión después del TCMH.

La profilaxis contra infecciones fúngicas es estándar durante los primeros meses después del trasplante y, en ocasiones, se considera para los pacientes con EICH crónica que tienen un riesgo alto de presentar estas infecciones. La profilaxis antifúngica se debe adaptar al estado inmunitario subyacente del paciente. Es posible que se presenten infecciones por Pneumocystis en todos los pacientes después de un trasplante de médula ósea y que la profilaxis sea obligatoria.[6]; [8][Nivel de evidencia C1]

Las infecciones víricas son una causa importante de mortalidad después de un TCMH, en especial, después de procedimientos con reducción de células T o con sangre de cordón umbilical. Algunos tipos de virus infecciosos son los siguientes:

  • Citomegalovirus (CMV). La infección por CMV fue una causa importante de mortalidad en el pasado, pero en la actualidad hay fármacos eficaces para su tratamiento. También se han formulado estrategias preventivas, como la vigilancia mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa seguida de terapia presintomática con ganciclovir. Además, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de EE. UU. aprobó el letermovir para la profilaxis de la infección por CMV en adultos. La experiencia de uso de letermovir es sólida en pacientes de 12 años o más y es novedosa en niños menores de 12 años.[9,10]
  • Virus de Epstein-Barr (VEB). En rasas ocasiones, el VEB causa una enfermedad linfoproliferativa que suele asociarse con una terapia multifarmacológica intensiva para la EICH o con un TCMH con reducción de células T.
  • Adenovirus. La infección por adenovirus es un problema importante en el trasplante con reducción de células T, y el seguimiento mediante PCR cuantitativa en sangre seguida de tratamiento con cidofovir o brincidofovir (disponible mediante un protocolo de uso compasivo) ha producido una disminución grande de la morbilidad.[11]
  • Otros virus. Otros virus se han vinculado con cistitis hemorrágica (virus BK), encefalitis y una recuperación precaria del recuento (virus del herpes humano 6), así como otros problemas clínicos.[6] En un estudio se indicó que la presencia temprana de cargas víricas altas del virus BK después del trasplante (4–7 semanas) puede vincularse con disminuciones a largo plazo de la tasa de filtración glomerular.[12]

La vigilancia vírica minuciosa es esencial durante los procedimientos alogénicos de riesgo alto.

Es posible que se presenten infecciones bacterianas tardías en pacientes con vías centrales o que tienen una EICH crónica grave. Estos pacientes son propensos a presentar infecciones por microorganismos encapsulados, en especial, Pneumococcus. A pesar de la revacunación, estos pacientes a veces presentan infecciones graves; se recomienda la profilaxis continua hasta que se documente una respuesta serológica a la vacunación. En ocasiones, los pacientes presentan asplenia funcional después de un TCMH alogénico y se recomienda la profilaxis antibiótica. Los pacientes deben seguir recibiendo profilaxis contra infecciones (por ejemplo, profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecii) hasta la recuperación inmunitaria. El tiempo de recuperación inmunitaria no es uniforme, pero oscila de 3 a 9 meses después de un TCMH autógeno y de 9 a 24 meses después de TCMH alogénico sin EICH. Es posible que los pacientes con EICH crónica activa tengan inmunodepresión persistente durante años. Muchos centros vigilan la recuperación de subconjuntos de células T después de trasplantes de médula ósea como indicador del riesgo de infección.[6]

Vacunación después del trasplante

Los grupos internacionales de trasplantes y enfermedades infecciosas han formulado directrices específicas para la administración de vacunas después de trasplantes autógenos y alogénicos.[6,13-15] No se han realizado estudios comparativos dirigidos a definir el momento ideal de la vacunación después del trasplante, pero las directrices descritas en el Cuadro 2 producen valores protectores en la mayoría de los pacientes que reciben estas vacunas. En estas directrices se recomienda que los receptores de trasplantes autógenos comiencen la vacunación 6 meses después de la infusión de células madre y que reciban vacunas con microbios vivos 24 meses después del trasplante. Los pacientes sometidos a procedimientos alogénicos pueden comenzar la vacunación a los 6 meses del trasplante. Sin embargo, muchos grupos prefieren esperar hasta 12 meses después del procedimiento en pacientes que siguen recibiendo medicamentos inmunodepresores o hasta que ya no los reciban.

Se deben volver a analizar las directrices de vacunación cuando se producen brotes de enfermedades endémicas locales o epidémicas. En esos entornos, es posible administrar de manera precoz las vacunas con microbios muertos, teniendo en cuenta que producen respuestas limitadas en el huésped. Las recomendaciones de vacunación contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2) se incluyeron en una guía de consenso actualizada hace poco sobre la vacunación después de un TCMH.[15] En los estudios tempranos se observó su eficacia para producir inmunidad protectora, pero dados los cambios del virus con el tiempo, el abordaje de la vacunación contra el SARS-CoV-2 es un área de estudio en curso.[16]

Cuadro 2. Calendario de vacunación para receptores de trasplante de células madre hematopoyéticasa
TCMH autógeno 6 mesesb 8 mesesb 12 mesesb 24 mesesb
TCMH alogénico (si no se vacunó en los primeros 12 meses después del TCMH; empezar la vacunación con independencia del estado de la EICH o la inmunodepresión) 12 mesesb (antes si se suspende el tratamiento inmunodepresor) 14 mesesb (o 2 meses después de la primera dosis) 18 mesesb (o 6 meses después de la primera dosis) 24 mesesb
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IM = intramuscular; VO = vía oral; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptación de Tomblyn et al.,[6] Centers for Disease Control and Prevention,[7] y Kumar et al.[17]
bLos tiempos indicados son posteriores al trasplante (día 0).
cSe puede usar Tdap si no se dispone de DTap.
dEs posible considerar los valores de anticuerpos para pacientes pediátricos y pacientes con EICH que recibieron vacunas mientras se sometían a inmunodepresión (6–8 semanas como mínimo después de la última vacunación).
ePueden comenzar tan pronto como 4 meses después del TCMH o antes para los pacientes con recuentos de CD4 >200/μl o en cualquier momento durante una epidemia. Si se administra <6 meses después de un TCMH, es posible que se necesite una segunda dosis. Los niños menores de 9 años necesitan una segunda dosis 1 mes después de la primera.
fConsiderar los valores de anticuerpos antes y después de la vacunación (por lo menos 6–8 semanas después).
gPCV 7 a los 24 meses solo en los pacientes con EICH; el resto de los pacientes pueden recibir PPV 23.
hLos pacientes pediátricos deben recibir 2 dosis con 1 mes de diferencia como mínimo.
Vacunas inactivadas
Vacuna acelular contra la difteria, el tétanos y la tosferina (DTap) Xc Xc Xc,d  
Vacuna contra Haemophilus influenzae (Hib) X X Xd  
Vacuna contra la hepatitis B (HepB) X X Xd  
Vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV) X X Xd  
Vacuna antigripal estacional (vía IM) Xe
Vacunas antineumocócicas conjugadas (PCV 7, PCV 13) Xf X Xd,f,g  
Vacuna antineumocócica polisacárida (PPV 23)     Xd,f,g  
Vacunas atenuada con microbios vivos (contraindicadas en pacientes con EICH activa o que reciben tratamiento inmunodepresor)
Vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la rubéola       Xd,h
Vacunas inactivadas opcionales
Vacuna contra la hepatitis A     Opcional  
Vacuna antimeningocócica     Xd (para pacientes de riesgo alto)  
Vacunas opcionales con microbios vivos (contraindicadas en pacientes con EICH activa o que reciben tratamiento inmunodepresor)
Vacuna contra la varicela       Opcional
Vacuna antirrábica     En caso de exposición, es posible que se considere a los 12–24 meses
Vacunas contra la fiebre amarilla, la encefalitis transmitida por garrapatas (TBE) y la encefalitis japonesa B       Para viajar a áreas de enfermedad endémica
Vacunas contraindicadas
Vacuna antigripal intranasal (vacuna antigripal trivalente con virus vivos atenuados) —Las personas que conviven con el receptor y los cuidadores no deben recibir esta vacuna dentro de las 2 semanas anteriores al contacto con el receptor de un TCMH; vacuna contra el herpes zóster; vacuna contra el bacilo de Calmette y Guérin (BCG); vacuna antipoliomielítica oral (OPV); vacuna contra el cólera; vacuna contra la fiebre tifoidea (VO o IM); vacuna contra el rotavirus.

Síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venooclusiva

Desde el punto de vista patológico, el síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venooclusiva (SOS/EVO) se produce como resultado del daño a los sinusoides hepáticos que provoca obstrucción biliar. Se ha estimado que este síndrome se presenta en el 15 % al 40 % de los pacientes pediátricos que se someten a trasplantes mielosupresores.[18,19]

Los factores de riesgo de SOS/EVO son los siguientes:[18,19]

  • Uso de busulfano (en especial, antes de la vigilancia farmacocinética terapéutica).
  • Irradiación corporal total.
  • Infecciones graves.
  • Enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
  • Disfunción hepática previa causada por hepatitis o sobrecarga de hierro.

Desde el punto de vista clínico, el SOS/EVO se define por lo siguiente:

  • Dolor en el cuadrante superior derecho con hepatomegalia.
  • Retención hídrica (aumento de peso y ascitis).
  • Hiperbilirrubinemia.

Por lo general, el SOS/EVO potencialmente mortal se presenta enseguida después del trasplante y se caracteriza por insuficiencia sistémica multiorgánica.[20] A veces se presentan formas más leves y reversibles con recuperación completa. Se han notificado casos graves de SOS/EVO sin aumento de la bilirrubina en pacientes pediátricos.[21] Por lo tanto, es importante estar atento al seguimiento de los pacientes que presentan otros síntomas sin aumento de bilirrubina.

Diagnóstico del síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venooclusiva

Las definiciones más antiguas del SOS/EVO incluyen los criterios de Seattle modificados y los criterios de Baltimore.

  • En los criterios de Seattle, al menos 2 de los siguientes criterios deben estar presentes antes del día 20 después del TCMH:[22]
    • Concentración de bilirrubina superior a 2 mg/dl.
    • Hepatomegalia o dolor en el cuadrante superior derecho.
    • Aumento de peso (>2 %).
  • En los criterios de Baltimore, se debe presentar una concentración de bilirrubina de 2 mg/dl o más y, al menos, 2 de los siguientes criterios antes del día 21 después del TCMH:[23]
    • Hepatomegalia dolorosa.
    • Aumento de peso (>5 %).
    • Ascitis.

Estas definiciones son inadecuadas, en especial en la práctica pediátrica, ya que no reconocen el SOS/EVO de inicio tardío ni la EVO con concentraciones normales de bilirrubina.

La European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) publicó criterios revisados que ahora se utilizan de manera amplia.[24] Estos criterios reconocen el SOS/EVO de inicio tardío si hay pruebas histológicas, hemodinámicas o ecográficas de SOS/EVO (hepatomegalia, ascitis y disminución de la velocidad o reversión del flujo portal). También se incluyó una modificación para pacientes pediátricos,[25] sin limitación del tiempo de inicio del SOS/EVO y la presencia de 2 o más de los siguientes criterios:

  • Trombocitopenia de consumo sin causa aparente y resistente a transfusión.
  • Aumento de peso sin causa aparente durante 3 días consecutivos a pesar del uso de diuréticos, o aumento de peso superior al 5 % del valor inicial.
  • Hepatomegalia que supera el estado inicial (mejor si se confirma mediante imágenes).
  • Ascitis que supera el valor inicial (mejor si se confirma mediante imágenes).
  • Concentración de bilirrubina en aumento durante 3 días consecutivos, en comparación con el valor inicial, o una concentración de bilirrubina de 2 mg/dl o más en un plazo de 72 horas.

Se ha propuesto una modificación adicional del algoritmo diagnóstico (criterios Cairo/Cooke), que permite flexibilidad con los síntomas en situaciones atípicas.[26] Los criterios EBMT y Cairo/Cooke no se han validado de manera prospectiva en ensayos clínicos.

Prevención y tratamiento del síndrome de obstrucción sinusoidal o enfermedad venooclusiva

Se han estudiado abordajes de prevención y tratamiento usando heparina, proteína C y antitrombina III con resultados desiguales.[27] En un estudio pequeño retrospectivo de un solo centro, se observó un beneficio de la terapia con corticoesteroides, pero se necesita más validación.[28]

Otro fármaco con actividad demostrada es la defibrotida, una mezcla de oligonucleótidos con efectos antitrombóticos y fibrinolíticos en el endotelio microvascular. En los estudios de defibrotida se observó lo siguiente:

  • Disminución de la mortalidad en pacientes tratados con defibrotida para el SOS/VOD grave, en comparación con controles históricos.[29-32]; [33][Nivel de evidencia C1]
  • Disminución de la mortalidad por SOS/EVO vinculada con el inicio temprano del tratamiento con defibrotida poco después de que se cumplen los criterios diagnósticos de la enfermedad.[34][Nivel de evidencia B4]
  • Eficacia para reducir la incidencia de SOS/EVO cuando se usa de manera profiláctica.[35][Nivel de evidencia A1] Sin embargo, se cerró un segundo estudio debido a falta de eficacia, en el que se cuestionó la validez del uso profiláctico de defibrotida.[36]

La FDA aprobó la defibrotida para el tratamiento de pacientes con SOS/EVO hepático acompañado de disfunción renal o pulmonar después de un TCMH.

La British Society for Blood and Marrow Transplantation (BSBMT) publicó recomendaciones basadas en evidencia para el diagnóstico y tratamiento del SOS/EVO.[32] En ellas se recomienda que la biopsia se reserve para los casos difíciles y que se realice mediante un abordaje transyugular. La BSBMT aconseja el uso de defibrotida para prevenir el SOS/EVO (la profilaxis con defibrotida no es parte de la indicación actual de la FDA), pero considera que no hay suficientes datos para sustentar la administración de prostaglandina E1, pentoxifilina o antitrombina. Para el tratamiento del SOS/EVO, se recomienda tratamiento intensivo para recuperar el equilibrio hidroelectrolítico, la participación temprana de especialistas en medicina intensiva y gastroenterología, así como el uso de defibrotida y, quizás, metilprednisolona. Sin embargo, la BSBMT concluyó que no hay evidencia suficiente para respaldar el uso de activador del plasminógeno tisular o N-acetilcisteína.[32,37] El Pediatric Transplantation and Cellular Therapy Consortium (PTCTC) trabajó con la red Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators con el fin de publicar recomendaciones consensuadas más detalladas para el diagnóstico y el tratamiento de la SOS/EVO después de un TCMH en niños.[38-40]

Microangiopatía trombótica asociada a trasplante

Aunque la microangiopatía trombótica asociada a trasplante (MAT-AT) es similar al síndrome urémico hemolítico, su causa y evolución clínica difieren de otras enfermedades similares al síndrome urémico hemolítico. En estudios de investigación se estableció un vínculo de este síndrome con la desregulación de las vías del complemento.[41] La MAT-AT se ha relacionado con mayor frecuencia con el uso de los inhibidores de la calcineurina tacrólimus y ciclosporina, y se ha observado que se presenta más a menudo cuando cualquiera de estos medicamentos se usan en combinación con sirólimus.[42]

Los criterios diagnósticos para este síndrome se actualizaron a partir de la opinión consensuada de expertos y son una modificación de los criterios publicados en 2014 (consultar el Cuadro 3).[43,44]

Cuadro 3. Criterios diagnósticos de la microangiopatía trombótica recomendados por un grupo de consenso y armonización: Modificación de los criterios Jodelea
Enfermedad comprobada por biopsia (renal o digestiva) o
Criterios clínicos: Debe cumplir con ≥4 de los siguientes 7 criterios dentro de 14 días en 2 puntos de tiempo consecutivos
AHAI= anemia hemolítica autoinmunitaria; PA = presión arterial; LDH = lactato–deshidrogenasa; APCR = aplasia pura de glóbulos rojos; LSN= límite superior de la normalidad.
aReproducción autorizada por Schoettler et al., disponible bajo licencia Creative Commons CC-BY-NC-ND.[43]
bIndica aclaración de los criterios publicados por Jodele et al.[45]
Anemiab Definida por una de las siguientes situaciones:
1. Fracaso para lograr la independencia de las transfusiones de concentrados de eritrocitos a pesar de comprobarse la incorporación del injerto de neutrófilos
2. Disminución de 1 g/dl de hemoglobina desde el valor inicial
3. Dependencia a las transfusiones nueva
Se deben descartar otras causas de anemia, como AIHA y APCR
Trombocitopeniab Definida por una de las siguientes situaciones:
1. Fracaso de la incorporación del injerto plaquetario
2. Necesidad superior a la esperada de transfusiones de plaquetas
3. Resistencia a la transfusión de plaquetas
4. Reducción del 50 % o superior del recuento plaquetario inicial después de la incorporación completa del injerto plaquetario
Elevación de la LDH >LSN según la edad
Esquistocitos Presentes
Hipertensión >99 centil según la edad (<18 años), PA sistólica ≥140 mm Hg o PA diastólica ≥90 mm Hg (≥18 años)
Elevación de SC5b-9 ≥LSN
Proteinuria ≥1 mg/mg de la proporción de proteínas/creatinina en muestra aleatoria de orina

Evidencia (efecto de la MAT-AT en los desenlaces del TCMH):

  1. En un estudio multicéntrico de MAT-AT en pacientes pediátricos, se usó la siguiente definición:[46]
    1. Características histológicas que demuestran la MAT-AT, o
    2. Presencia de por lo menos 4 de los siguientes marcadores diagnósticos, clínicos o de laboratorio, de MAT-AT:
      • Concentraciones de lactato–deshidrogenasa (LDH) superiores al valor de referencia para la edad.
      • Esquistocitos en el frotis de sangre periférica.
      • Trombocitopenia nueva o necesidad de transfundir plaquetas.
      • Anemia nueva o necesidad de transfundir glóbulos rojos.
      • Hipertensión superior al 99 % del valor normal para la edad (edad <18 años) o superior a 140/90 mm Hg (edad ≥18 años) que requiere tratamiento con 2 o más antihipertensivos.
      • Proteinuria ≥30 mg/dl en muestra de orina aleatoria en 2 oportunidades o proporción de proteínas/creatinina >1 mg/mg en muestra de orina aleatoria.
      • Activación del complemento terminal: Aumento de sC5b-9 en plasma por encima del límite normal (≥244 ng/ml).
    3. En el estudio se obtuvieron los siguientes resultados:
      • De 614 pacientes atendidos de forma consecutiva que recibieron un TCMH alogénico o autógeno, el 19 % de los receptores de trasplantes alogénicos y el 10 % de los receptores de trasplantes autólogos presentaron MAT-AT.
      • Los pacientes que presentaron MAT-AT tuvieron tasas superiores de EICH aguda y de EICH resistente a corticoesteroides, ingresos a la unidad de cuidados intensivos, uso de ventilación invasiva, derrames pericárdicos, hipertensión pulmonar, diálisis o terapia de reemplazo renal continua, lesión renal aguda y EVO.
      • Entre los pacientes que se sometieron a TCMH alogénico, la mortalidad relacionada con el tratamiento durante los 6 primeros meses fue significativamente más alta en los pacientes que presentaron MAT-AT que quienes no la presentaron (20 vs. 3 %; P ≤ 0,0001).
      • Entre los pacientes que se sometieron a TCMH autógeno, la tasa de supervivencia general (SG) durante los 6 primeros meses fue significativamente más baja en los pacientes con MAT-AT que en aquellos sin MAT-AT (79 vs. 98 %; P =0,001).

Tratamiento de la microangiopatía trombótica asociada a trasplante

El tratamiento de la microangiopatía trombótica asociada a trasplante (MAT-AT) incluye las siguientes opciones:

  • Interrupción de la administración de inhibidores de la calcineurina y, en caso necesario, sustitución con otros inmunodepresores.
  • Tratamiento cuidadoso de la hipertensión y el daño renal mediante diálisis, si fuera necesario.

En general, el pronóstico del funcionamiento renal es precario cuando la enfermedad es causada solo por inhibidores de la calcineurina. Sin embargo, la mayoría de los casos de MAT-AT vinculados a la combinación de un inhibidor de la calcineurina y sirólimus revierten después de interrumpir el sirólimus y, en algunos casos, después de suspender ambos medicamentos.[42]

Hay evidencia que indica que la modulación del complemento (c5, terapia de eculizumab) desempeña una función en la conservación del funcionamiento renal. Está en curso una evaluación adicional de la función de este medicamento en el tratamiento de esta complicación.[47-49] Aunque no hay ensayos aleatorizados en los que se haya usado eculizumab para el tratamiento de la MAT-AT, se publicaron datos de estudios retrospectivos institucionales y multicéntricos, así como de un ensayo prospectivo. Históricamente, la tasa de supervivencia a 1 año de los pacientes con MAT-AT que no han recibido tratamiento es de alrededor del 20 %.[50] En dos estudios retrospectivos en los que se examinó el uso de eculizumab, se observó que la supervivencia fue mejor que la de los controles históricos. En un estudio de un solo centro, se observó una tasa de SG a 1 año del 66 %,[50] y en un estudio multicéntrico se notificó una tasa de SG a 6 meses del 47 % con el tratamiento con eculizumab.[51] En otro estudio multicéntrico retrospectivo en el que se examinó el uso de eculizumab, se observó una tasa de respuesta a 6 meses del 62 % y una tasa de SG a 1 año del 55 %.[52]

Evidencia (tratamiento de la MAT-AT de riesgo alto con eculizumab):

En un ensayo multicéntrico prospectivo se inscribieron 21 pacientes con MAT-AT de riesgo alto y disfunción orgánica multisistémica. El régimen de dosificación de eculizumab incluyó fases de carga intensiva, de inducción y de mantenimiento durante un máximo de 24 semanas.[44]

  • Se cumplió el desenlace principal, con una tasa de SG del 71 % a los 6 meses del TCMH (vs. 18 % para los controles históricos sin tratamiento; P < 0,0001).
  • De los 15 sobrevivientes, 11 (73 %) presentaron una recuperación completa del funcionamiento orgánico en el momento del informe.

Síndrome de neumonía idiopática

El síndrome de neumonía idiopática (SNI) se caracteriza por una lesión pulmonar difusa no infecciosa que se presenta entre 14 y 90 días después de la infusión de células de un donante. Las posibles causas del síndrome incluyen efectos tóxicos directos de los regímenes de acondicionamiento y una infección oculta que conduce a la secreción de concentraciones altas de citocinas inflamatorias en los alvéolos.[53]

La incidencia de SNI está disminuyendo, quizás debido a regímenes preparatorios menos intensivos, mejor compatibilidad de HLA y mejor identificación de las infecciones ocultas con pruebas de PCR en muestras sanguíneas y broncoalveolares. Las tasas de mortalidad notificadas son del 50 % al 70 %,[53] Sin embargo, estas estimaciones son de mediados de la década de 1990 y es posible que los desenlaces hayan mejorado.

Los criterios diagnósticos incluyen los siguientes signos y síntomas en ausencia de organismos infecciosos documentados:[54]

  • Neumonía.
  • Indicios radiográficos de infiltración no lobular.
  • Funcionamiento pulmonar anómalo.

Es importante la evaluación temprana mediante lavado broncoalveolar para descartar una infección.

Tratamiento del síndrome de neumonía idiopática

El tratamiento tradicional es dosis altas de metilprednisolona y apoyo pulmonar.

El etanercept es una proteína de fusión soluble que enlaza el dominio extracelular de unión al ligando del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF)–α con la región Fc del anticuerpo inmunoglobulina G1. Este fármaco actúa impidiendo la señalización del TNF–α. En estudios realizados en un solo centro, la adición de etanercept a las terapias con corticoesteroides ha mostrado resultados prometedores a corto plazo (extubación, mejora de la supervivencia a corto plazo).[55] En un ensayo grande de fase II de este abordaje en pacientes pediátricos se observaron resultados prometedores, con tasas de SG del 89 % a 1 mes y del 63 % a los 12 meses.[56]

Citopenias autoinmunitarias

Las citopenias autoinmunitarias posteriores al TCMH alogénico pueden restringirse a uno, dos o tres linajes celulares (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmunitaria). La mayoría de los datos sobre las citopenias autoinmunitarias en pacientes pediátricos después de un TCMH se notificaron a partir de experiencias de un solo centro, con un número de casos que oscila entre 20 y 30 durante un período de 10 a 20 años.[57-59] La incidencia de citopenias autoinmunitarias es del 5 % después del TCMH alogénico. Los factores de riesgo de citopenias autoinmunitarias son edad inferior a 10 años en el momento del trasplante e indicaciones benignas para el TCMH. Al menos en un estudio se identificó el uso de seroterapia, la administración de sangre de cordón umbilical como fuente donante y la EICH grave como factores de riesgo, pero estos hallazgos no se confirmaron en otros estudios. En un estudio se demostró que los pacientes que presentan citopenias autoinmunitarias tienen desenlaces más precarios que aquellos que no las presentan.[59] Sin embargo, en otros estudios no se demostró un desenlace inferior.[57,58]

El grupo de trabajo sobre la EICH crónica de los Institutos Nacionales de la Salud reconoció que el las citopenias autoinmunitarias son una posible característica atípica de la EICH crónica (aunque quizás sea una afección distinta).[60] Este grupo creó criterios diagnósticos estandarizados y propuso un estudio prospectivo de esta complicación.

Tratamiento de las citopenias autoinmunitarias

El tratamiento de primera línea más común de las citopenias autoinmunitarias ha sido la administración de corticoesteroides.[57-59] Además, se han obtenido buenas respuestas con la adición de tratamiento inmunodepresor o anticuerpos monoclonales dirigidos a células B. Se usa con frecuencia inmunoglobulina intravenosa como tratamiento complementario de las citopenias autoinmunitarias o del reemplazo con inmunoglobulinas.[61] Algunos profesionales clínicos han observado respuestas con bortezomib o daratumumab como fármacos de tercera línea.[62]

Trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

Luego de un TCMH, la incidencia de infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) aumenta durante la niñez desde casi un 40 % en niños de 4 años hasta más de un 80 % en adolescentes. Los pacientes con antecedentes de infección por el VEB tienen riesgo de reactivación del VEB cuando se someten a los procedimientos del TCMH que inducen linfopenia intensa y prolongada (agotamiento de células T, uso de globulina antitimocítica o alemtuzumab y, en menor grado, administración de sangre del cordón umbilical).[63-65]

Las características de la reactivación del VEB oscilan entre un aumento aislado de los valores del VEB en el torrente sanguíneo medidos por PCR hasta una enfermedad monoclonal activa con linfadenopatía marcada que se manifiesta como linfoma (trastorno linfoproliferativo).

Tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el virus de Epstein-Barr

En algunos casos, la reactivación aislada del VEB en el torrente sanguíneo se resuelve sin tratamiento a medida que mejora el funcionamiento inmunitario. Sin embargo, el trastorno linfoproliferativo requiere un tratamiento más intensivo.

En el pasado, el tratamiento del trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB se basaba en la reducción de la inmunodepresión y el tratamiento con fármacos de quimioterapia como la ciclofosfamida. Se ha demostrado que el trastorno linfoproliferativo relacionado con el VEB positivo para CD20 y la reactivación del VEB responden al tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.[66-68] Además, en algunos centros se demostró que la administración terapéutica o profiláctica de células T citotóxicas específicas para el VEB fue útil para prevenir o tratar esta complicación.[69-71]

El riesgo de mortalidad por esta complicación compleja ha disminuido gracias a la mejor comprensión del riesgo de reactivación del VEB, la vigilancia temprana y el tratamiento intensivo.

Enfermedad de injerto contra huésped aguda

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) se produce cuando en los tejidos del receptor se produce activación inmunitaria de los linfocitos del donante debido a diferencias mayores o menores de HLA.[72] La EICH aguda suele presentarse dentro de los 3 primeros meses posteriores al trasplante, aunque se ha observado EICH aguda diferida cuando se usan abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida y no mielosupresores donde se demora la aparición de quimerismo completo en el donante.

Por lo general, la EICH aguda se presenta con al menos una de las siguientes características:

  • Exantema.
  • Hiperbilirrubinemia.
  • Diarrea secretora.

La EICH aguda se clasifica de acuerdo con la gravedad del compromiso cutáneo, hepático y digestivo, y luego se computan los puntuaciones de las 3 áreas para obtener un grado general que tiene importancia pronóstica (consultar los Cuadros 4 y 5).[73] Los pacientes con EICH aguda de grado III o IV tienen un riesgo más alto de mortalidad, por lo general, debido a daño orgánico causado por infecciones o una EICH aguda progresiva que a veces es resistente al tratamiento.

Cuadro 4. Estadificación de la enfermedad de injerto contra huésped agudaa
Estadio Piel Hígado (bilirrubina)b Aparato digestivo (producción diaria de materia fecal)c
      Adultos Niños
ASC = área de superficie corporal.
aAdaptación de Harris et al.[74]
bNo hay modificación de la estadificación hepática para otras causas de hiperbilirrubinemia.
cPara la estadificación digestiva: Los valores de producción de materia fecal en adultos se deben usar para pacientes que pesan >50 kg. Usar el promedio de 3 días para la estadificación digestiva de acuerdo con la producción de materia fecal. Si hay mezcla de materia fecal y orina, se presume que la producción de materia fecal corresponde al 50 % de la mezcla total.
dSi la biopsia de colon o recto es positiva para compromiso, pero la producción de materia fecal es de <500 ml/día (<10 ml/kg/día), entonces el compromiso digestivo se considera en estadio 0.
ePara el estadio digestivo 4: el término dolor abdominal intenso corresponderá cuando el paciente manifiesta uno de los siguientes dos casos: a) dolor que solo se controla con opioides o una dosis más alta del opioide en uso, o b) dolor que afecta significativamente el estado funcional según la evaluación médica.
0 EICH sin exantema <2 mg/dl <500 ml o <3 episodios/día <10 ml/kg o <4 episodios/día
1 Exantema maculopapular <25 % del ASC 2–3 mg/dl 500–999 mld o 3–4 episodios/día 10–19,9 ml/kg o 4–6 episodios/día, náuseas persistentes, vómitos o anorexia, con una biopsia del tubo digestivo superior positiva para compromiso
2 Exantema maculopapular 25–50 % del ASC 3,1–6 mg/dl 1000–1500 ml o 5–7 episodios/día 20–30 ml/kg o 7–10 episodios/día
3 Exantema maculopapular <50 % de ASC 6,1–15 mg/dl >1500 ml o >7 episodios/día >30 ml/kg o >10 episodios/día
4 Eritrodermia generalizada ampollosa y descamativa >5 % del ASC >15 mg/dl Dolor abdominal intensoe, con o sin íleo, o heces con sangrado macroscópico (independientemente del volumen de las heces) Dolor abdominal intensoe, con o sin íleo, o heces con sangrado macroscópico (independientemente del volumen de las heces)
Cuadro 5. Grado clínico general (según el estadio más alto obtenido)
 
Grado 0: Ningún órgano en estadios 1–4
Grado I: Estadios 1–2 para el compromiso cutáneo, sin compromiso hepático o intestinal
Grado II: Estadio 3 para el compromiso cutáneo o estadio 1 para el compromiso hepático o digestivo
Grado III: Estadios 0–3 para el compromiso cutáneo, con estadio 2–3 para el compromiso hepático o digestivo
Grado IV: Estadio 4 para el compromiso cutáneo, hepático o digestivo

Debido a que los desenlaces de los pacientes con diferentes grados de EICH aguda varían, los investigadores han tratado de definir con mayor precisión el riesgo de EICH aguda usando biomarcadores séricos. En un estudio en el que se incluyeron adultos y niños se usó una puntuación calculada con la concentración de 3 biomarcadores (receptor 1 del factor de necrosis tumoral [TNFR1], supresión de la tumorigenicidad 2 [ST2] y proteína regeneradora derivada de islotes 3-α [REG3-α]) medidos al inicio de la EICH aguda. Los investigadores pudieron identificar a los pacientes con riesgo bajo (8 %), intermedio (27 %) y alto (46 %, P < 0,0001) de muerte a los 6 meses. La puntuación de los biomarcadores fue más sensible y específica para predecir la supervivencia que los estadios clínicos.[75] El refinamiento adicional del algoritmo de predicción mostró que la medición de solo 2 biomarcadores (ST2 y REG3-α) predijo de manera fiable el desenlace. Además, después de 4 semanas de tratamiento, los cambios en los puntuaciones de los biomarcadores permitieron mejorar aún más la predicción de los desenlaces de supervivencia.[76] Estos hallazgos han conducido a varios estudios de subgrupos de pacientes con EICH aguda de riesgo alto o riesgo bajo según los biomarcadores, y también han influido en las decisiones de los profesionales clínicos con respecto al momento y la intensidad del tratamiento de la EICH aguda.

Prevención y tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda

Es posible reducir la morbilidad y la mortalidad por EICH aguda con el uso de fármacos inmunodepresores administrados como profilaxis o mediante la reducción de las células T de los injertos, ya sea ex vivo por extracción de las células de un injerto, o in vivo con anticuerpos anti-linfocitos T (globulina antitimocítica o anti-CD52 [alemtuzumab]). Un abordaje más nuevo incluye la administración de ciclofosfamida los días 3 y 4 después del TCMH.[77] Si bien la ciclofosfamida no afecta las células madre del injerto, la ciclofosfamida elimina o reduce la función o proliferación de las células T aloreactivas,[78] con reducción marcadamente decrecientes de las tasas de EICH aguda y crónica.

La eliminación completa de la EICH aguda con abordajes de reducción intensiva de células T, en general, produjo un aumento de las recaídas, la morbilidad infecciosa y los trastornos linfoproliferativos relacionados con el VEB. Debido a esto, la mayoría de los abordajes profilácticos de EICH para el TCMH intentan equilibrar el riesgo mediante la administración de suficiente tratamiento inmunodepresor como para prevenir la EICH aguda o crónica grave, pero no para eliminar por completo el riesgo de EICH.

Abordajes profilácticos de la enfermedad de injerto contra huésped

La profilaxis para la EICH ha evolucionado desde un solo abordaje para todos los tipos de donantes hasta abordajes específicos y variados adaptados según los siguientes factores:

  • Fuentes de células madre. Por ejemplo, el uso de profilaxis de mayor intensidad para el TCMH de médula ósea o de células madre de sangre periférica (CMSP) de donante incompatible, en comparación con la reducción inmunitaria temprana de baja intensidad para el TCMH de médula ósea de donante compatible.[79]
  • Situaciones clínicas. Por ejemplo, la reducción temprana planificada de la profilaxis para la enfermedad de riesgo alto con el fin de estimular el efecto de injerto contra leucemia (ICL).[79]
  • Intensidad del procedimiento del TCMH. Por ejemplo, usar profilaxis menos intensa para los regímenes de intensidad reducida con el fin de aumentar el efecto ICL debido a la ausencia de mielosupresión para el control de la enfermedad.

Teniendo en cuenta estos factores, es mejor considerar en conjunto como una unidad el régimen preparatorio, la profilaxis de la EICH y la fuente de células madre porque los desenlaces de supervivencia y toxicidad varían si alguno de estos tres elementos cambia.

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para el trasplante de células madre hematopoyéticas de donante fraterno compatible

El abordaje más utilizado en pediatría para la profilaxis de la EICH en pacientes que reciben TCMH de donantes fraternos compatibles es el tratamiento con un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrólimus), ya sea en monoterapia o en combinación con metotrexato.[80,81] Las dosis de metotrexato a menudo son más bajas para el TCMH de donante fraterno compatible que para el TCMH de donantes no emparentados. Muchos centros optan por administrar profilaxis 3 días después del TCMH, en lugar de 4 días después (días 1, 3, 6 y quizás 11). En un estudio grande del Children's Oncology Group se obtuvieron buenos resultados al reducir el inhibidor de la calcineurina en el día 42 e interrumpirlo antes del día 96 cuando se usa un TCMH de donante fraterno compatible,[82] pero la reducción tradicional comienza el día 100 después del trasplante y continúa durante 3 meses cuando se usa un TCMH de médula ósea o CMSP y sangre de cordón umbilical de donante no emparentado.

También se ha utilizado un inhibidor de la calcineurina en combinación con el micofenolato mofetilo para el TCMH de donante fraterno compatible, en especial cuando se usan abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.[83] La ciclofosfamida después del trasplante es eficaz para el TCMH de donante fraterno compatible, [84] pero, por lo general, se administra con CMSP en combinación con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida. Hay pocos datos sobre el uso de la ciclofosfamida después del trasplante en niños que reciben un TCMH de donante fraterno compatible usando la médula ósea como fuente de células madre,[85] pero los desenlaces son similares a los obtenidos con abordajes estándar.

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para el trasplante de células madre hematopoyéticas de donante no emparentado compatible

El uso de un inhibidor de la calcineurina en combinación con metotrexato (10 mg/m2 en 4 dosis) ha sido un abordaje estándar que conduce a desenlaces excelentes.[82] Sin embargo, en estudios más recientes también se observaron desenlaces excelentes con la administración de ciclofosfamida después del trasplante.[86-88]

En varios estudios se evaluó la función de la globulina antitimocítica o el alemtuzumab (ambos considerados seroterapia, anticuerpos que reducen las células T) en la mejora de los desenlaces después del trasplante de médula ósea de donante no emparentado.[89-91] La seroterapia incluye abordajes de anticuerpos anti-células T (globulina antitimocítica equina y globulina antitimocítica de conejo dirigida a una línea de células T de leucemia humana [ATG-Fresenius] o timocitos humanos [timoglobulina]) y anti-CD52 (alemtuzumab). La mayoría de los centros usan seroterapia después de un TCMH para enfermedades benignas en donde el efecto ICL no es tan importante, pero los resultados han variado cuando se tratan neoplasias malignas. Hay evidencia razonable que indica que cuando se usan CMSP de donantes no emparentados, la seroterapia puede ser beneficiosa. En estudios en niños que recibieron un TCMH de médula ósea de donante no emparentado, se observó que la administración de globulina antitimocítica de conejo en un modelo dependiente de la farmacocinética conduce a una recuperación inmunitaria más rápida y mejores desenlaces.[92,93]

En un estudio combinado en pacientes adultos y en edad pediátrica se usó abatacept (bloqueador coestimulatorio de células T), un inhibidor de la calcineurina y metotrexato y se comparó con el uso de un placebo, un inhibidor de la calcineurina y metotrexato. Los pacientes que recibieron abatacept presentaron mejores tasas de EICH aguda de grados 2 a 4 y supervivencia sin EICH grave.[94]

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para el trasplante de células madre hematopoyéticas de donante no emparentado incompatible

El uso de un inhibidor de la calcineurina o metotrexato para el TCMH de donante no emparentado incompatible ha conducido a tasas más altas de EICH grave y tasas más bajas de supervivencia. Este desenlace se mitiga parcialmente con el uso de seroterapia en combinación con un inhibidor de la calcineurina o metotrexato. Usando este abordaje combinado, el International BFM Study Group ha considerado el uso de un donante con un solo antígeno incompatible (7/8 o 9/10) como donante apropiadamente compatible, con desenlaces similares a los de donantes no emparentados compatibles.[95]

En un ensayo prospectivo de receptores de donantes no emparentados incompatibles, se añadió abatacept a un régimen de inhibidores de la calcineurina y metotrexato. En el estudio se observó una mejora notable en la EICH aguda grave y en la SG, en comparación con un ensayo de control del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) en el que solo se usó un inhibidor de la calcineurina y metotrexato.[94] En un análisis del registro de CIBMTR, se observó una supervivencia sin recaída similar en los receptores de donantes no emparentados incompatibles que recibieron abatacept o ciclofosfamida después del trasplante.[96] Los abordajes de ciclofosfamida posteriores al trasplante también han producido mejoras en los desenlaces cuando se usa TCMH de donante no emparentado incompatible. En un ensayo clave del National Marrow Donor Program, se probó la ciclofosfamida después del trasplante de donantes no emparentados únicos y múltiples. En los resultados se observaron grandes disminuciones de la EICH aguda y crónica, y mejora de la supervivencia sin complicaciones y la SG.[97] Si bien estos nuevos abordajes han reavivado el interés en el uso de donantes no emparentados incompatibles, no se han realizado ensayos prospectivos de estos abordajes nuevos para comparar los donantes no emparentados incompatibles con el uso de sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados o fuentes de células madre haploidénticas.

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para el trasplante de células madre hematopoyéticas con sangre de cordón umbilical de donante no emparentado

Se ha utilizado un régimen de inhibidores de la calcineurina , metotrexato, ciclosporina y prednisona como profilaxis de la EICH en el TCMH de sangre de cordón umbilical. Sin embargo, en varios estudios de pacientes pediátricos se documentaron mejores desenlaces de supervivencia y EICH al usar una combinación de inhibidores de la calcineurina y micofenolato mofetilo.[97-99] Aunque la seroterapia a menudo se ha utilizado para el TCMH de sangre del cordón umbilical, en especial en el contexto de indicaciones benignas, hay buena evidencia de mejores desenlaces y una reconstitución inmunitaria más rápida sin seroterapia.[100,101] La dosis dirigida de seroterapia se asocia con mejores desenlaces cuando se usa durante el TCMH de sangre de cordón umbilical,[102] pero no se ha realizado una comparación de la seroterapia dirigida con la ausencia de seroterapia.

Profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped para el trasplante de células madre hematopoyéticas de donante haploidéntico

Los abordajes iniciales de intensidad variable para la profilaxis del EICH, así como el uso de diferentes métodos de reducción de las células T, produjeron tasas de supervivencia relativamente precarias y tasas altas de EICH cuando se usaron donantes haploidénticos.[103] El abordaje ha cambiado drásticamente con el uso de ciclofosfamida después del trasplante, tanto para la médula ósea como para las CMSP, lo que lleva a desenlaces comparables a los de donantes no emparentados con compatibilidad plena.[86]

Otro abordaje muy utilizado para el TCMH haploidéntico en pediatría es la reducción del receptor de célula T (TCR) α-β y CD19. Varios grupos pediátricos han demostrado que este método produce desenlaces similares al uso de fuentes de células madre con compatibilidad plena, con tasas bajas de EICH.[104-106] No se han realizado estudios en los que se compare este método con la administración de ciclofosfamida después del trasplante u otras fuentes de células madre. Algunos centros usan otros abordajes para la reducción de las células T (por ejemplo, aislamiento de CD34+,[107,108]), pero no se dispone de estudios comparativos con otros abordajes.

De manera similar al TCMH de médula ósea y sangre de cordón umbilical de donante no emparentado, los desenlaces mejoraron después de la reducción de TCR α-β y CD19 cuando la globulina antitimocítica de conejo se dirigió a exposiciones específicas antes y después del TCMH.[109]

Abordajes nutricionales para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped

Están surgiendo otros abordajes no inmunitarios para prevenir la EICH. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble, los pacientes que tenían concentraciones bajas de vitamina A recibieron una dosis de vitamina A o un placebo antes del trasplante. Los pacientes que recibieron vitamina A presentaron menos casos de EICH aguda (grados II a IV), EICH digestiva aguda y EICH crónica.[110]

Enfermedad de injerto contra huésped aguda resistente al tratamiento con corticoesteroides

Cuando se presenta una EICH aguda grave, se suele utilizar metilprednisolona como terapia de primera línea.[111] Los pacientes con EICH aguda que son resistentes a este tratamiento tienen un pronóstico precario. No obstante, muchos pacientes responden a fármacos de segunda línea (por ejemplo, micofenolato mofetilo, infliximab, pentostatina, sirólimus, etc.) o fotoaféresis extracorpórea).[112] El ruxolitinib se aprobó en 2019 para el tratamiento de pacientes de 12 años o más con EICH aguda resistente al tratamiento con corticoesteroides; la tasa de respuesta general fue del 55 % y la tasa de respuesta completa fue del 27 % a los 28 días de iniciar el tratamiento. No se han realizado ensayos comparativos de estos fármacos, por lo que no se ha identificado la mejor opción para la EICH resistente al tratamiento con corticoesteroides.[113-115]

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Enfermedad de injerto contra huésped crónica

La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica es un síndrome que puede afectar uno o más sistemas orgánicos, con características clínicas similares a una enfermedad autoinmunitaria.[1,2] La EICH crónica se suele observar por primera vez entre los 2 a 12 meses posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Tradicionalmente, los síntomas que se presentaban después de 100 días del TCMH se consideraban EICH crónica y los síntomas que se presentaban antes de los 100 días del TCMH se consideraban EICH aguda. Debido a que algunos abordajes del TCMH conllevan el inicio tardío de una EICH aguda, y a que las manifestaciones diagnósticas para la EICH crónica se pueden presentar antes de los 100 días, se describieron los siguientes 3 tipos diferenciados de EICH crónica:

  • EICH crónica clásica: Se presenta con características diagnósticas o específicas de la EICH crónica (consultar los Cuadros 6–10) después de antecedentes de EICH aguda resuelta.
  • Síndrome de superposición: Corresponde a una EICH en curso con persistencia de los síntomas de la EICH aguda y manifestaciones diagnósticas de la EICH crónica.
  • EICH crónica de novo: Es una EICH de nueva aparición que suele ocurrir, por lo menos, 2 meses después del trasplante, con características diagnósticas o específicas de la EICH crónica, sin antecedentes ni manifestaciones de una EICH aguda.

Manifestaciones orgánicas de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

El diagnóstico de la EICH crónica se basa en características clínicas (por lo menos un signo clínico diagnóstico, por ejemplo, poiquilodermia) o manifestaciones específicas en combinación con pruebas relevantes (por ejemplo, ojo seco con resultados positivos en una prueba de Schirmer).[3]

Los tejidos y órganos que suelen estar afectados son la piel, los ojos, la boca, el cabello, las articulaciones, el hígado y tubo digestivo. A veces, también hay compromiso de otras partes, como los pulmones, las uñas, los músculos, el aparato urogenital y el sistema nervioso. En los Cuadros 6 a 10 se enumeran las manifestaciones orgánicas de la EICH crónica y se describen los hallazgos que son suficientes para establecer el diagnóstico. Es posible que se necesiten biopsias de los sitios afectados para confirmar el diagnóstico.[4]

Las manifestaciones comunes de la piel incluyen alteraciones en su pigmentación, textura, elasticidad y espesor, con pápulas, placas o cambios foliculares. Los síntomas que notifican los pacientes incluyen piel seca, prurito, movilidad limitada, exantemas, escoceduras, o cambios en la coloración o textura. La esclerodermia generalizada a veces conduce a contracturas articulares graves y debilidad. Son comunes la pérdida de cabello y los cambios de las uñas. Otras manifestaciones importantes que se deben evaluar incluyen xeroftalmía y cambios orales como atrofia, úlceras y liquen plano. Además, se debe registrar si hay rigidez articular que restringe la amplitud de movimiento, pérdida de peso, náuseas, disfagia y diarrea.

Cuadro 6. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en piel y fanerasa
Órgano o sitio Manifestaciones diagnósticasb Manifestaciones característicasc Otras manifestacionesd Manifestaciones comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, volumen 11 (número 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Pág. 945-956, Derechos de autor 2005, autorizado por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[3]
bManifestación suficiente para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
cManifestación observada en la EICH crónica, pero insuficiente por sí sola para establecer el diagnóstico de EICH crónica.
dManifestación que hace parte de la sintomatología de la EICH crónica cuando se confirma el diagnóstico.
eEn todos los casos, se deben excluir infecciones, efectos farmacológicos, neoplasias malignas y otras causas.
fPara el diagnóstico de la EICH crónica es necesaria una confirmación por biopsia o radiología (o prueba de Schirmer en los ojos).
Manifestaciones cutáneas Poiquilodermia Despigmentación Alteración en la sudoración Prurito
Características similares a liquen plano Ictiosis Eritema
Características escleróticas Queratosis pilaris Exantema maculopapular
Características similares a morfea Hipopigmentación
Características similares a liquen escleroso Hiperpigmentación
 
Manifestaciones ungueales   Distrofia    
Uñas estriadas, quebradizas o frágiles
Onicólisis
Pterigion ungueal
Caída de las uñas (por lo general, simétrica; suele afectar la mayoría de las uñas)e
 
Cuero cabelludo y vello corporal   Nuevo inicio de alopecia cicatricial o no cicatricial en el cuero cabelludo (después de la recuperación de la quimiorradioterapia) Debilitamiento del pelo en el cuero cabelludo, con áreas irregulares, pelo áspero u opaco (que no se explica por causas endocrinas o de otro tipo)  
Lesiones escamosas o papuloescamosas Canas prematuras
Cuadro 7. Manifestaciones digestivas de la enfermedad de injerto contra huésped crónicaa
Órgano o sitio Manifestaciones diagnósticasb Manifestaciones característicasc Otras manifestacionesd Manifestaciones comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad.
a–eConsultar las definiciones en el Cuadro 6.
Boca Características similares a liquen Xerostomía   Gingivitis
Placas hiperqueratósicas Mucocele Mucositis
Restricción de la apertura bucal por esclerosis Pseudomembranase Eritema
Atrofia de mucosas Dolor
Úlcerase
 
Tubo digestivo Membrana esofágica   Insuficiencia pancreática exocrina Anorexia
Estrechamiento o estenosis en la parte superior hasta el tercio medio del esófagoe Náuseas
Vómitos
Diarrea
Pérdida de peso
Retraso del desarrollo (lactantes y niños)
Bilirrubina total y fosfatasa alcalina >2 veces LSNe
ALT o AST >2 x LSNe
Cuadro 8. Manifestaciones oculares de la enfermedad de injerto contra huésped crónicaa
Órgano o sitio Manifestaciones diagnósticasb Manifestaciones característicasc Otras manifestacionesd Manifestaciones comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
a–fConsultar las definiciones en el Cuadro 6.
Ojos   Nuevo inicio de ojos secos, areniscos o dolorososf Blefaritis (eritema y edema de los párpados)  
Conjuntivitis cicatricial
Queratoconjuntivitis secaf Fotofobia
Áreas confluentes de queratopatía punteada Hiperpigmentación periorbitaria
Cuadro 9. Manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica en los órganos genitalesa
Órgano o sitio Manifestaciones diagnósticasb Manifestaciones característicasc Otras manifestacionesd Manifestaciones comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
a–eConsultar las definiciones en el Cuadro 6.
Órganos genitales Características similares a liquen plano Erosionese    
Cicatrización o estenosis vaginal Fisurase
Úlcerase
Cuadro 10. Otras manifestaciones de la enfermedad de injerto contra huésped crónica (pulmonares, osteomusculares, hematopoyéticas, inmunitarias)a
Órgano o sitio Manifestaciones diagnósticasb Manifestaciones característicasc Otras manifestacionesd Manifestaciones comunes (observadas en la EICH crónica y en la aguda)
AHAI = anemia hemolítica autoinmunitaria; BONO = bronquiolitis obliterante con neumonía organizada; PTI = púrpura trombocitopénica idiopática; PFP = pruebas de funcionamiento pulmonar.
a–fConsultar las definiciones en el Cuadro 6.
Pulmones Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante biopsia pulmonar Bronquiolitis obliterante diagnosticada mediante PFP y radiologíaf   BONO
 
Músculos, fascias y articulaciones Fascitis Miositis o polimiositisf Edema  
Calambres musculares
Artralgias o artritis
 
Sangre y sistema inmunitario     Trombocitopenia  
Eosinofilia
Linfopenia
Hipo o hipergammaglobulinemia
Presencia de autoanticuerpos (AHAI y PTI)
 
Otras partes del cuerpo     Derrames pericárdicos o pleurales  
Ascitis
Neuropatía periférica
Síndrome nefrótico
Miastenia grave
Anomalía en la conducción cardíaca o miocardiopatía

Factores de riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

La EICH crónica se presenta en cerca del 15 % al 30 % de los niños después de un TCMH de donante fraterno,[5] y del 20 % al 45 % de los niños después de un TCMH de donante no emparentado. El riesgo de EICH crónica es más alto cuando se usan células madre de sangre periférica (CMSP) y es más bajo cuando se usa sangre de cordón umbilical y determinados abordajes del TCMH haploidéntico.[6-8]

Los factores de riesgo de la EICH crónica son los siguientes:[5,9,10]

  • Edad del paciente (mayor a 10 años).
  • Tipo de donante (donantes no emparentados e incompatibles).
  • Uso de CMSP.
  • Antecedentes de EICH aguda.
  • Régimen de acondicionamiento (regímenes mielosupresores y a base de irradiación corporal total [ICT]).

Varios factores se relacionaron con un aumento del riesgo de mortalidad sin recaída en los niños con EICH crónica grave. Los niños que reciben injertos con incompatibilidad de HLA o que recibieron CMSP, y que en el momento del diagnóstico de la EICH crónica tenían más de 10 años o recuentos plaquetarios inferiores a 100 000/µl tienen más riesgo de presentar mortalidad sin recaída.

La tasa de mortalidad sin recaída fue del 17 % a 1 año, del 22 % a 3 años y del 24 % a 5 años del diagnóstico de la EICH crónica. Muchos de estos niños necesitaron inmunodepresión a largo plazo. A los 3 años del diagnóstico de EICH crónica, cerca de un tercio de los niños había muerto (mortalidad con o sin recaída), un tercio no estaba recibiendo tratamiento inmunosupresor y un tercio aún lo necesitaba.[11]

En la bibliografía más antigua se describe la EICH crónica como limitada o extensa. En una reunión de consenso liderada por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en 2006, se amplió la descripción de la EICH crónica para incluir 3 categorías y mejorar la predicción de los desenlaces a largo plazo.[12] A continuación, se describen las tres categorías de clasificación de los NIH:[3]

  • Enfermedad leve: Compromete solo 1 o 2 sitios sin deterioro funcional significativo (puntuación máxima de gravedad de 1 en una escala de 0 a 3).
  • Enfermedad moderada: Compromete más de 2 sitios (>2) o se relaciona con un puntuación más alta de gravedad (puntuación máxima de 2 en cualquier sitio).
  • Enfermedad grave: Indica discapacidad importante (puntuación de 3 en cualquier sitio o puntuación de 2 en el pulmón).

Por lo tanto, los pacientes de riesgo alto son aquellos con enfermedad grave en cualquier sitio o compromiso extenso en sitios múltiples, en especial, aquellos con las siguientes características:

  • Compromiso pulmonar sintomático.
  • Compromiso cutáneo mayor del 50 %.
  • Recuento plaquetario inferior a 100 000/µl.
  • Puntuación de desempeño funcional precario (<60 %).
  • Pérdida de peso de más del 15 %.
  • Diarrea crónica.
  • EICH crónica de comienzo progresivo.
  • Antecedentes de tratamiento con corticoesteroides para una EICH aguda con dosis de prednisona superiores a 0,5 mg/kg por día.

En un estudio se demostró una probabilidad mucho más alta de supervivencia a largo plazo sin EICH y una menor mortalidad relacionada con el tratamiento en los niños que tenían EICH crónica leve o moderada, en comparación con los niños que tenían EICH crónica grave. A los 8 años, la probabilidad de EICH crónica continuada fue del 4 % en los niños con EICH crónica leve, del 11 % en los niños con EICH crónica moderada y del 36 % en los niños con EICH crónica grave.[13] En otro ensayo prospectivo grande con revisión central, en el que se utilizaron los criterios de consenso de los NIH, cerca del 28 % de los pacientes se clasificaron erróneamente como EICH crónica cuando en realidad tenían EICH aguda tardía. Además, se observaron importantes desafíos al usar los criterios de consenso de los NIH para la bronquiolitis obliterante en niños.[14]

Tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónica

Los corticoesteroides siguen siendo el tratamiento básico de la EICH crónica. Sin embargo, se han formulado muchos abordajes para reducir la dosis de corticoesteroides, incluso el uso de inhibidores de la calcineurina.[15] En los pacientes con enfermedad limitada, se prefiere la terapia tópica para las áreas afectadas.[16] A continuación, se describen los fármacos con alguna eficacia comprobada:

  • Micofenolato mofetilo.[17]
  • Pentostatina[18]
  • Sirólimus.[19]
  • Rituximab.[20]
  • Ibrutinib.[21]
  • Ruxolitinib.[22]
  • Belumosudil.[23]

Se han evaluado otros abordajes, como la fotoaféresis extracorpórea, que demostró cierta eficacia en algunos pacientes.[24]

Varios medicamentos se han aprobado para el tratamiento de la EICH crónica en la niñez.

Evidencia (tratamiento de la EICH crónica en la niñez):

  1. El ibrutinib está indicado para pacientes pediátricos de 1 año o más con EICH crónica después del fracaso de una o más líneas de terapia sistémica. La eficacia de ibrutinib se evaluó en un ensayo multicéntrico sin enmascaramiento de pacientes pediátricos y jóvenes con EICH crónica moderada o grave. En el estudio se incluyeron 47 pacientes con fracaso de una o más líneas de tratamiento. La mediana de edad fue de 13 años (intervalo, 1–19 años).[25]
    • La tasa de respuesta general fue del 60 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 44–74 %) en la semana 25.
    • La mediana de duración de la respuesta fue de 5,3 meses (IC 95 %, 2,8–8,8).
    • La mediana de tiempo desde el momento de la primera respuesta hasta la muerte o la necesidad de nuevas terapias sistémicas para la EICH crónica fue de 14,8 meses.
  2. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE. UU. aprobó el uso del ruxolitinib para el tratamiento de la EICH crónica en adultos y pacientes mayores de 12 años después del fracaso de una o dos líneas de terapia sistémica. La aprobación se basó en un estudio en el que se asignó al azar a 329 pacientes para recibir ruxolitinib o el mejor tratamiento disponible.[22]
    • La tasa de respuesta general fue del 70 % (IC 95 %, 63–77 %) en los pacientes del grupo de ruxolitinib y del 57 % (IC 95 %, 49–65 %) en los pacientes del grupo del mejor tratamiento disponible.
  3. El belumosudil, un inhibidor de cinasas, se aprobó para el tratamiento de la EICH crónica en adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más después del fracaso de, al menos, 2 líneas previas de terapia sistémica. La aprobación se basó en un estudio de 65 pacientes con EICH crónica resistente a múltiples líneas de tratamiento.[23]
    • La tasa de respuesta general fue del 74 % (IC 95 %, 62–84 %) en los pacientes que recibieron 200 mg de belumosudil una vez al día y del 77 % (IC 95 %, 65–87 %) en los pacientes que recibieron 200 mg de belumosudil dos veces al día. Se observaron tasas de respuesta altas en todos los subgrupos de pacientes.
    • Todos los órganos afectados presentaron respuestas completas.

No se han realizado estudios comparativos de estos tres fármacos. Por lo tanto, aún no se ha determinado el mejor medicamento para tipos específicos de EICH crónica en la niñez.

Las infecciones son la causa principal de muerte relacionada con la EICH crónica, y además estas afectan en forma importante el funcionamiento orgánico, la calidad de vida y el estado funcional. Por lo tanto, todos los pacientes con EICH crónica reciben profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii, microorganismos encapsulados comunes y el virus de la varicela mediante el uso de fármacos como trimetoprima-sulfametoxazol, penicilina y aciclovir.

El 70 % de las muertes de pacientes con EICH crónica se deben a complicaciones relacionadas con el trasplante.[5] Se publicaron directrices sobre el tratamiento complementario y los cuidados de apoyo para pacientes con EICH crónica.[16,26]

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  24. González Vicent M, Ramirez M, Sevilla J, et al.: Analysis of clinical outcome and survival in pediatric patients undergoing extracorporeal photopheresis for the treatment of steroid-refractory GVHD. J Pediatr Hematol Oncol 32 (8): 589-93, 2010. [PUBMED Abstract]
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Mortalidad tardía del trasplante de células madre hematopoyéticas

La incidencia más alta de mortalidad después de un TCMH se presenta durante los primeros 2 años, en su mayoría por recaída. En un estudio sobre mortalidad tardía (≥2 años postrasplante) en niños con neoplasias malignas que recibieron un TCMH, se observó que alrededor del 20 % de los 479 pacientes que estaban vivos a los 2 años murieron después. La tasa de mortalidad tardía fue del 15 % en el grupo de TCMH alogénico (mediana de seguimiento, 10,0 años [2,0–25,6]), causada principalmente por recaída (65 %). La tasa de mortalidad tardía fue del 26 % en el grupo de TCMH autógeno (mediana de seguimiento, 6,7 años [2,0–22,2]),[1] y la recidiva de la neoplasia maligna primaria explicó el 88 % de estas muertes. La mortalidad no relacionada con recaída, la muerte por enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica y las neoplasias malignas secundarias son menos frecuentes durante la niñez.

En otro estudio se analizaron las causas de la mortalidad tardía después de un segundo trasplante alogénico.[2] De los pacientes que estaban vivos y sin recaída 1 año después de un segundo TCMH, el 55 % estaba vivo a los 10 años. En este grupo, la causa más común de mortalidad entre 1 y 10 años después del trasplante fue la recaída (77 % de las muertes), que en su mayoría, se produjo en los primeros 3 años después del trasplante. La incidencia acumulada de mortalidad sin recaída a 10 años fue del 10 % en esta cohorte. La EICH crónica se presentó en el 43 % de los niños de este estudio y fue la causa principal de mortalidad sin recaída.

Un estudio se centró en la mortalidad tardía en niños después de un TCMH autógeno. En el estudio se observó que las tasas de mortalidad de los niños receptores de trasplante permanecieron elevadas, en comparación con las tasas de la población general más de 10 años después del procedimiento. Sin embargo, estas tasas de mortalidad se acercaron a las tasas de la población general a los 15 años. En el estudio también se observó una disminución de la mortalidad tardía en las épocas de tratamiento más actuales (antes de 1990, 35,1 %; 1990–1999, 25,6 %; 2000–2010, 25,6 %) 21,8 %; P = 0,05).[3]

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Efectos tardíos del trasplante de células madre hematopoyéticas en la niñez

Los datos de estudios de niños y adultos sobrevivientes de TCMH indican que las exposiciones relacionadas con el tratamiento tienen un efecto significativo en la supervivencia y la calidad de vida.[1] En un estudio de pacientes que estaban vivos 2 años después de recibir un TCMH, los sobrevivientes tuvieron un riesgo 9,9 veces mayor de muerte prematura, en comparación con los controles emparejados por edad y sexo en la población general de los Estados Unidos.[2] En otro estudio multicéntrico, se observó que más de la mitad de los adultos sobrevivientes que recibieron un TCMH durante la niñez presentarían un problema de salud crónico de grado 3 o 4. Los sobrevivientes presentaron una oportunidad relativa (OR) de 15,1 en comparación con los hermanos de ambos sexos.[3]

Desafíos metodológicos de los estudios sobre efectos tardíos del trasplante de células madre hematopoyéticas

Aunque la causa principal de muerte en los pacientes sometidos a TCMH es la recaída de la enfermedad primaria, muchos de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias malignas o problemas cardíacos o pulmonares.[2,4-6] Además, en otros estudios se reveló que hasta el 40 % de los sobrevivientes de TCMH experimentan complicaciones graves, incapacitantes o potencialmente mortales, o que mueren debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento primario del cáncer o un tratamiento previo.[7,8]

Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia y gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones.

  • Tratamiento anterior al trasplante. El tratamiento que se administra antes del trasplante desempeña una función importante, pero en muchos estudios no se incluyen los detalles de las exposiciones significativas relacionadas con la terapia previa al TCMH.[9]
  • Régimen preparatorio. A menudo se ha estudiado el régimen preparatorio para el trasplante en sí mismo, que incluye irradiación corporal total (ICT) y dosis altas de quimioterapia, pero este tratamiento intensivo es solo una pequeña parte de un curso terapéutico prolongado lleno de posibles causas de efectos tardíos.
  • Alogenicidad. El efecto de la alogenicidad, es decir, las diferencias en los antígenos de HLA mayores y menores que conducen a la EICH, la autoinmunidad, la inflamación crónica y, algunas veces, los daños orgánicos indetectables, también contribuye a estos efectos tardíos.
  • Exposición prolongada a fármacos no quimioterapéuticos. Los pacientes receptores de trasplantes quizás reciban durante un periodo prolongado medicamentos inmunodepresores con toxicidad significativa (por ejemplo, ciclosporina o tacrólimus, que pueden causar hipertensión y lesión renal). Además, es común que los pacientes reciban cursos largos de fármacos antimicrobianos o complementarios, lo que a veces produce daño orgánico (por ejemplo, amfotericina B liposomal). Se debe tener en cuenta estos fármacos al evaluar el riesgo de efectos tardíos.

La susceptibilidad a lesión orgánica específica por la quimioterapia y el riesgo de EICH difiere de persona a persona de acuerdo a las diferencias genéticas entre donante y receptor.[9-11]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCMH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y los factores pronósticos de la insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un TCMH en la niñez. Las exposiciones potencialmente cardiotóxicas propias del TCMH son las siguientes:[12]

  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • Irradiación corporal total (ICT).

Los sobrevivientes de TCMH tienen un mayor riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, en parte como resultado de la exposición a la ICT y la terapia inmunodepresora prolongada después de un TCMH alogénico o por otras afecciones (por ejemplo, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[8,12] En un estudio de 661 pacientes pediátricos que sobrevivieron al menos 2 años después de un TCMH alogénico, el 52 % de ellos tenía obesidad o sobrepeso en el examen más reciente, el 18 % tenía dislipidemia (relacionada con antraciclinas o irradiación craneal o torácica previa al TCMH) y el 7 % recibió un diagnóstico de diabetes.[13]

Se analizaron las tasas de desenlaces cardiovasculares entre casi 1500 sobrevivientes de trasplantes (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. El grupo de comparación de los sobrevivientes y de la población general se emparejó por edad, año y sexo.[14] Los sobrevivientes presentaron tasas más altas de muerte cardiovascular (diferencia de la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1000 años-persona [intervalo de confianza 95 %, 1,7–5,5]). También se presentó aumento en la incidencia acumulada de las siguientes afecciones:

  • Cardiopatía isquémica.
  • Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
  • Accidente cerebrovascular.
  • Vasculopatías.
  • Trastornos del ritmo cardíaco.

Los sobrevivientes también tuvieron un aumento de la incidencia acumulada de afecciones relacionadas que incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular más grave (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).[14]

Además, se observó que el funcionamiento cardíaco y las exposiciones a la quimioterapia y la radioterapia previas al TCMH tienen un efecto importante en el funcionamiento cardíaco luego del TCMH. Al evaluar la presencia de problemas a largo plazo después de un TCMH, es importante considerar los niveles de exposición a las antraciclinas y de irradiación dirigida al tórax previos al TCMH.[15] Aunque se necesitan estudios más específicos para verificar este abordaje, la evidencia actual indica que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías después de un TCMH se debe en gran medida a las exposiciones terapéuticas previas al TCMH, con poco riesgo adicional de las exposiciones relacionadas con el acondicionamiento o la EICH.[16,17]

Para obtener más información, consultar la sección Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos neurocognitivos

En muchos estudios se ha notificado un neurodesarrollo normal después de un TCMH, sin indicios de deterioro posterior.[18-25]

Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital notificaron sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, y describieron gran estabilidad del funcionamiento cognitivo general y rendimiento académico durante 5 años de seguimiento después del trasplante.[21-23] Este grupo de trabajo notificó desenlaces más precarios en los pacientes sometidos a trasplante de donante no emparentado, que también recibieron ICT y presentaron EICH. Pero estos efectos en los desenlaces fueron pequeños comparados con los efectos mucho más importantes del estado socioeconómico sobre el funcionamiento cognitivo.[22] En la mayoría de los estudios publicados se notificaron desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes seguidos durante 2 años después del TCMH, se notificó normalidad del funcionamiento cognitivo y el rendimiento académico.[25] También se observó un funcionamiento cognitivo estable en una cohorte grande seguida desde el TCMH hasta 2 años después.[20] En un estudio más pequeño se notificó un resultado similar del funcionamiento normal y la ausencia de disminución con el tiempo en los sobrevivientes receptores de TCMH.[18] No se presentaron diferencias entre los sobrevivientes receptores de TCMH y sus hermanos en cuanto al funcionamiento cognitivo y el rendimiento académico, con excepción de que los sobrevivientes obtuvieron mejores resultados que los hermanos en las medidas de organización perceptual.[19] A partir de los hallazgos hasta la fecha, el TCMH acarrea un riesgo bajo a mínimo de deficiencias cognitivas y académicas tardías en los sobrevivientes.

Sin embargo, en varias investigaciones se notificó algo de deterioro del funcionamiento cognitivo después del TCMH:[26-32] La tendencia en estos estudios fue incluir muestras con un porcentaje alto de niños muy pequeños. En un estudio de cohorte se notificó una disminución significativa del cociente intelectual (CI) 1 año después del TCMH, así como deficiencias que se mantuvieron a los 3 años del trasplante.[27,28] De manera similar, en estudios de Suecia se notificaron deficiencias en los dominios visuoespaciales y el funcionamiento ejecutivo en niños muy pequeños receptores de trasplante que recibieron ICT.[30,31] En otro estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se notificó que, si bien todos los niños menores de 3 años presentaron una disminución del CI 1 año después del trasplante, los pacientes que no recibieron ICT durante el acondicionamiento se recuperaron más tarde. Los pacientes que recibieron ICT tuvieron un CI significativamente más bajo a los 5 años (P = 0,05) que aquellos que no recibieron ICT.[32]

Para obtener más información, consultar la sección Trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción digestiva, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos tardíos digestivos se relacionan con una EICH aguda prolongada y una EICH crónica (consultar el Cuadro 11). Para obtener más información, consultar la sección Hepatobiliares en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Los principales problemas hepatobiliares potenciales se refieren a las consecuencias de una hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, la litiasis biliar y las lesiones hepáticas focales.[33] Se deben realizar serología viral y reacción en cadena de la polimerasa para diferenciar estos casos de la EICH con lesión hepatocelular.[34]

Cuadro 11. Causas de problemas digestivos, hepatobiliares y pancreáticos en sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticas Causas comunes Causas menos comunes
ALT = alanina–aminotransferasa; FA = fosfatasa alcalina; CMV = citomegalovirus; GGT = γ-glutamil–transpeptidasa; EICH= enfermedad de injerto contra huésped; VHS= virus del herpes simple; Mg++ = magnesio; VVZ = virus de la varicela-zóster.
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, volumen 17 (número 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher, K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Pág. 1573–1584, Derechos de autor 2011, autorizado por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[34]
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, odinofagia[35-40] EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía) EICH crónica esofágica (membranas, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Reflujo de líquido gástrico Dismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, descoordinación cricofaríngea)
Lesión escamosa > adenocarcinoma
Esofagitis farmacógena
Infecciones (fúngica, vírica)
 
Síntomas digestivos superiores: anorexia, náuseas, vómitos[41-45] EICH digestiva aguda prolongada Insuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ) Infecciones nuevas (virus entéricos, giardia, criptosporidios, Haemophilus pylori)
Efectos adversos farmacológicos Dismotilidad intestinal
 
Síndromes digestivos medios: diarrea y dolor abdominal[46,47] EICH digestiva aguda prolongada Infección nueva (virus, bacterias, parásitos intestinales)
Activación de CMV o VVZ latentes Insuficiencia pancreática
Fármacos (micofenolato mofetilo, Mg++, antibióticos) Colitis por Clostridium difficile
Colitis colágena (EICH)
Otras causas infrecuentes: enfermedad inflamatoria intestinal, esprúe;[47] malabsorción de sales biliares; malabsorción de disacáridos
 
Problemas hepáticos[33,48-57] EICH colestásica EICH hepatítica
Hepatitis viral crónica (B y C) Hepatitis por VVZ o VHS
Cirrosis Absceso fúngico
Hiperplasia nodular focal Hiperplasia nodular regenerativa
Aumento inespecífico de enzimas hepáticas en el suero (FA, ALT, GGT) Obstrucción biliar
Lesión hepática farmacógena
 
Alteraciones biliares y pancreáticas [58-61] Colecistitis Atrofia o insuficiencia pancreática
Cálculos o sedimento biliar en el conducto colédoco Pancreatitis o edema por cálculos o sedimento biliar
Sedimento en la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio) Pancreatitis relacionada con el tacrólimus
Cálculos biliares

Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro se presenta en casi todos los pacientes receptores de un TCMH; en particular, si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCMH (por ejemplo, talasemia, síndromes de insuficiencia medular) o tratamientos previos al TCMH que requieren transfusiones luego de quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción digestiva de hierro. Las afecciones no relacionadas con un TCMH que conducen a sobrecarga de hierro pueden provocar disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias malignas.[34]

Los efectos de la sobrecarga de hierro en la morbilidad posterior a un TCMH no se han estudiado bien. Sin embargo, se ha demostrado que la reducción de las concentraciones de hierro después de un TCMH para la talasemia mejora el funcionamiento cardíaco.[62]

En los datos que respaldan las terapias de reducción del hierro (como la flebotomía o la quelación después de un TCMH) no se identificaron niveles específicos en los que se deba realizar la reducción del hierro. Sin embargo, se debe iniciar la terapia de reducción de hierro cuando en presencia de concentraciones altas de ferritina o indicios de sobrecarga de hierro importante en la biopsia hepática o en las imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas en T2 [63] se debe tratar con terapia de reducción de hierro.[64]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

En estudios se observó variación de las tasas de disfunción tiroidea en niños después de un TCMH mielosupresor; en las series más grandes se notificó una incidencia promedio del 30 %.[65-75] La incidencia más baja en adultos (en promedio, 15 %) y un aumento notable de la incidencia en niños menores de 10 años receptores de un TCMH indican que la glándula tiroidea en desarrollo es más susceptible al daño.[65,67,71,75]

La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes con linfoma de Hodgkin.[65] En los primeros estudios se observaron tasas muy altas de disfunción tiroidea después de ICT con fracciones de dosis única altas,[76] sin embargo, se observaron tasas similares de disfunción tiroidea cuando el uso de ICT fraccionada tradicional con ciclofosfamida se comparó con la administración de busulfano y ciclofosfamida, lo que indica una función de las dosis altas de quimioterapia en la lesión tiroidea.[68-70] Cabe destacar que en un estudio grande se observó que los pacientes tratados con ICT o busulfano presentaron tasas altas de disfunción tiroidea similares, mientras que los pacientes tratados con treosulfano o regímenes quimioterapéuticos de intensidad reducida presentaron tasas bajas de enfermedad tiroidea.[75] Para obtener más información, consultar la sección Disfunción tiroidea posterior a un trasplante en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Se presentan tasas más altas de disfunción tiroidea con la administración de un solo fármaco, en comparación con tres fármacos, para la profilaxis de la EICH.[77] Se presentan tasas más altas de disfunción tiroidea después de un TCMH de donante no emparentado que después de un TCMH de donante emparentado (36 vs. 9 %),[66] lo que indica una función de la lesión aloinmunitaria como causa disfunción tiroidea.[70,78]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento por lo general es multifactorial. Los factores que desempeñan una función en el fracaso de los niños pequeños sometidos a un TCMH para alcanzar la altura esperada como adultos son los siguientes:

  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Alteración de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Terapia con corticoesteroides.
  • Estado nutricional precario.

La incidencia de alteración del crecimiento varía entre el 20 % y el 80 %, según la edad, los factores de riesgo y la definición de alteración del crecimiento utilizada por los grupos informantes.[72,73,79-82] Los factor de riesgo del retraso del crecimiento son los siguientes:[68,69,80,83]

  • Irradiación corporal total (ICT).
  • Irradiación craneal.
  • Edad más joven.
  • TCMH por una leucemia linfoblástica aguda.
  • TCMH durante un estirón de crecimiento puberal.[84]

Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCMH tienen el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor a la terapia de reemplazo hormonal. La detección temprana y la derivación de los pacientes con signos de retraso del crecimiento a especialistas en endocrinología pueden producir una restauración significativa de la estatura en los niños más pequeños.[82]

Para obtener más información, consultar la sección Deficiencia de la hormona del crecimiento en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Composición corporal anómala y síndrome metabólico

Después del TCMH, los sobrevivientes adultos tienen un riesgo 2,3 veces más alto de muerte prematura relacionada con problemas cardiovasculares, en comparación con la población general.[85,86] Se desconoce las causas específicas del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente. Sin embargo, se ha indicado que la aparición de síndrome metabólico (una mezcla de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), en especial de la resistencia a la insulina, es consecuencia del TCMH.[87-89]

En estudios de sobrevivientes de leucemia tratados de manera convencional, en comparación con aquellos sometidos a TCMH, se encontró que los sobrevivientes receptores de trasplante tienen una probabilidad significativamente más alta de presentar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgo cardíaco adverso, como adiposidad central, hipertensión, resistencia a la insulina o dislipidemia.[34,90,91] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCMH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte cardíaca prematura.

Para obtener más información, consultar la sección Síndrome metabólico en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Obesidad sarcopénica

La relación de la obesidad con la diabetes y el riesgo cardiovascular en la población general está bien establecida, pero la obesidad, según lo determina el índice de masa corporal (IMC), no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCMH.[91] Sin embargo, a pesar de tener un IMC normal, los sobrevivientes de TCMH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo, llamado obesidad sarcopénica, produce una pérdida de los receptores de insulina en los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; estos últimos son menos eficientes para unirse a la insulina y eliminar la glucosa, lo que en última instancia contribuye a la resistencia a la insulina.[92-94]

Los datos preliminares de 119 niños y jóvenes sobrevivientes, y 81 hermanos sanos que participaron como grupo de control, indican que los sobrevivientes de TCMH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura, cuando se los comparó con los hermanos.[95] Los sobrevivientes receptores de un TCMH tuvieron un porcentaje significativamente más alto de masa adiposa y una masa corporal magra más baja que los controles. Los sobrevivientes receptores de TCMH presentaron una incidencia significativamente mayor de resistencia a la insulina, además de una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como elevación del colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Estas diferencias solo se establecieron en pacientes que recibieron ICT como parte del régimen de acondicionamiento para el trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

En algunos estudios se ha evaluado la densidad mineral ósea baja después del TCMH en la niñez.[96-102] Una proporción significativa de los niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o puntuaciones Z a nivel lumbar que indicaron osteopenia (18–33 %) u osteoporosis (6–21 %). Aunque se han descrito factores de riesgo generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ICT, irradiación craneoespinal, terapia con corticoesteroides, EICH, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), la mayoría de las poblaciones estudiadas han sido demasiado pequeñas como para hacer un análisis multivariante de comprobación de la importancia relativa de cada factor.[103-113]

En algunos estudios en adultos se observó mejora con el tiempo de la densidad mineral ósea baja después de un TCMH.[101,114,115] Sin embargo, esto todavía no se ha comprobado en los niños.

El tratamiento en la niñez por lo general abarca un abordaje multifactorial, con administración de suplementos de vitamina D y calcio, reducción al mínimo de la terapia con corticoesteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños con esta afección no resulta clara.

Para obtener más información, consultar la sección Osteoporosis y fracturas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Osteonecrosis

La incidencia notificada en estudios de osteonecrosis en niños después de un TCMH ha oscilado entre el 1 % y el 14 %. Sin embargo, estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real porque es posible que los pacientes estuvieran asintomáticos en las etapas iniciales de la enfermedad.[116-118] En 2 estudios prospectivos se observó una incidencia del 30 % y del 44 % cuando en las posibles articulaciones afectadas se hizo detección por IRM.[100,119] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de 3 años luego de un TCMH, con una mediana de aparición cercana a 1 año. Las localizaciones más comunes son las rodillas (30–40 %), las caderas (19–24 %) y los hombros (9 %). La mayoría de los pacientes presentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[76,116,120,121]

En un informe prospectivo, los factores de riesgo evaluados por análisis multivariante incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; OR, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante señalar que los factores previos al TCMH, como la exposición a corticoesteroides, son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCMH.[119] En un estudio retrospectivo de controles anidado del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) participaron 160 casos y 478 niños de control. En este estudio se indicó que la edad más avanzada (>5 años), el sexo femenino y la presencia de EICH crónica son factores de riesgo de presentar osteonecrosis.[122]

Por lo general, el tratamiento ha sido la reducción al mínimo de la terapia con corticoesteroides y el reemplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico hasta que presentan síntomas. En un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, 4 pacientes presentaron resolución completa y 2 presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[119] La observación de que algunas lesiones pueden curarse con el tiempo indica precaución en el tratamiento quirúrgico de lesiones asintomáticas.

Para obtener más información, consultar la sección Osteonecrosis en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Es frecuente que se presente retraso, ausencia o falta de desarrollo puberal luego de un TCMH. En 2 estudios se observó retraso o insuficiencia puberal en el 16 % de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, en el 72 % de las que recibieron busulfano con ciclofosfamida y en el 57 % de las que se sometieron a ICT fraccionada. En los niños varones, se observó desarrollo puberal incompleto o insuficiencia puberal en el 14 % de los que recibieron ciclofosfamida sola, en el 48 % de los que recibieron busulfano con ciclofosfamida y en el 58 % de los que se sometieron a ICT.[74,123] Los niños varones que recibieron más de 24 Gy de radiación dirigida a los testículos presentaron azoospermia y también fracaso en la producción de testosterona, lo que requirió tratamiento de reemplazo hormonal para el desarrollo de las características sexuales secundarias.[124]

Fertilidad

Mujeres

La exposición a la ciclofosfamida antes y después del trasplante es el factor que afecta la fertilidad que mejor se ha estudiado. Las mujeres pospúberes menores de 30 años toleran hasta 20 g/m2 ciclofosfamida y conservan el funcionamiento ovárico. Las niñas prepúberes toleran entre 25 g/m2 y 30 g/m2. Aunque en los estudios no se ha calculado de manera específica el efecto adicional añadido a la ciclofosfamida de las exposiciones previas al trasplante y de otros fármacos, estas exposiciones, junto con la quimioterapia y la radioterapia vinculadas con el trasplante, producen insuficiencia ovárica en el 65 % al 84 % de las mujeres receptoras de un TCMH mielosupresor.[125-128] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ICT como parte del régimen preparatorio se relaciona con un funcionamiento ovárico más precario. La edad más temprana en el momento del TCMH se relaciona con una probabilidad más alta de menarquia y ovulación.[129,130] Para obtener más información, consultar la sección Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Los estudios de embarazos son difíciles de llevar a cabo porque los datos casi nunca indican si los pacientes están tratando de concebir. A pesar de ello, en un estudio grande sobre embarazo en sobrevivientes de todas las edades receptores de trasplante mielosupresor se demostró la fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5 %).[125] De los pacientes que estaban tratando de concebir, los pacientes expuestos a ciclofosfamida sola (dosis total 6,7 g/m2 sin exposición previa al trasplante) tuvieron la mejor probabilidad de fecundación (56 de 103, 54 %), mientras que los que recibieron busulfano o ciclofosfamida mielosupresoras (0 de 73, 0 %) o ICT (7 de 532, 1,3 %) tuvieron tasas de fecundación mucho más bajas.

Hombres

La capacidad de los hombres de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y de ciertos tipos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se volverán azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[131] Después del TCMH, entre el 48 % y el 85 % de los hombres presentarán insuficiencia gonadal.[125,131,132] En un estudio, se observó que de los hombres que recibieron ciclofosfamida lograron concebir solo el 24 %, en comparación con el 6,5 % de los hombres que recibieron busulfano y ciclofosfamida y el 1,3 % de aquellos que recibieron ICT.[125] Para obtener más información, consultar la sección Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efecto de los regímenes no mielosupresores de toxicidad e intensidad reducidas

A partir de evidencia clara sobre el efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, es factible que el uso de los regímenes no mielosupresores de intensidad y toxicidad reducidas conduzcan a una mayor probabilidad de conservar la capacidad reproductiva luego de un TCMH. En los informes de registros se están empezando a incluir los embarazos posteriores a estos procedimientos.[128] Además, en un estudio de un solo centro se comparó la administración de busulfano y ciclofosfamida mielosupresores con la administración de fludarabina y melfalán de intensidad reducida.[133][Nivel de evidencia C1] La pubertad espontánea se presentó en el 56 % de las niñas y en el 89 % de los niños después de recibir busulfano y ciclofosfamida, mientras que el 90 % de las niñas y todos los niños del grupo de fludarabina y melfalán entraron en la pubertad de manera espontánea (P = 0,012). El número de niñas (61 %) que recibieron acondicionamiento con busulfano y ciclofosfamida y necesitaron reemplazo hormonal fue significativamente más alto que el número de niñas que necesitó reemplazo hormonal en el grupo de fludarabina y melfalán (10,5 %; P = 0,012). En los niños, no se observaron diferencias entre los 2 grupos de acondicionamiento en el momento de la elevación de la hormona folículo estimulante (mediana de 4 años en el grupo de fludarabina y melfalán vs. 6 años en el grupo de busulfano y ciclofosfamida). Aunque los dos regímenes tienen efectos similares en el testículo, el funcionamiento ovárico se conserva mejor en las niñas receptoras de TCMH con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.

En otro segundo estudio se compararon las concentraciones séricas de hormona antimuleriana (AMH) y la inhibina B en 121 niños y niñas que sobrevivieron más de 1 año después de recibir un solo TCMH acompañado de un régimen a base de treosulfano (treosulfano, baja toxicidad), un régimen de fludarabina y melfalán (Flu/Mel; intensidad reducida), o un régimen de busulfano y ciclofosfamida (Bu/Cy; mielosupresor). La media de edad en el momento del TCMH fue 3,6 años; la media de edad en el momento del seguimiento fue 11,8 años. La media de seguimiento fue de 9,9 años. La media de los puntuaciones de desviación estándar (PDE) de la AMH fue significativamente más alta después del treosulfano (-1,047) y de Flu/Mel (-1,255) que después de Bu/Cy (-1,543), lo que indica menos deterioro de la reserva ovárica con treosulfano y Flu/Mel que con Bu/Cy. La media de la concentración sérica de AMH fue significativa mejor con el treosulfano (>1,0 μg/l) que con Flu/Mel o Bu/Cy. En los niños, la media de las PDE de la inhibina B fue significativamente más alta después de treosulfano (-0,506) que después de Flu/Mel (-2,53) o algunos de los regímenes Bu/Cy (-1,23). Los autores llegaron a la conclusión de que los regímenes a base de treosulfano quizás confieran un panorama más favorecedor para la reserva gonadal en ambos sexos que los regímenes Flu/Mel or Bu/Cy.[134] En un informe similar, se observó pubertad y mejor funcionamiento de las células de Leydig en los niños que recibieron regímenes de treosulfano, en comparación con los abordajes basados en busulfano y ICT.[135]

En otro estudio los marcadores de funcionamiento gonadal después del acondicionamiento mielosupresor con regímenes de Bu/Cy y ciclofosfamida/ICT se compararon con los marcadores después de un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina, melfalán y alemtuzumab.[136]

  • Las niñas que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida tuvieron una probabilidad más baja de presentar insuficiencia ovárica primaria, como se demostró por la elevación de la FSH (P = 0,02) y una concentración baja de estradiol (P = 0,01) o elevación de la hormona luteinizante (P = 0,09).
  • La mayoría de las niñas de los grupos de acondicionamiento de intensidad reducida (75 %) y acondicionamiento mielosupresor (93 %) presentaron concentraciones bajas de HMA, lo que indica una reserva ovárica baja o ausente.
  • En los niños, las diferencias entre los grupos no fueron significativas, aunque las medianas de inhibina B fueron más altas después del acondicionamiento de intensidad reducida. Se encontró azoospermia u oligospermia en 10 de los 11 niños que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida (91 %) y en 10 de 10 niños que recibieron acondicionamiento mielosupresor (100 %). La mediana de tiempo desde el TCMH hasta el análisis del semen fue de 3,7 años (intervalo, 1,3–12,2 años).
  • Muchos de estos pacientes tenían exposiciones a fármacos gonadotóxicos antes del TCMH que no se tomaron en cuenta durante el análisis.
  • Aunque este estudio fue pequeño, proporcionó evidencia de riesgo importante de esterilidad después de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, que incluyen fludarabina, melfalán y alemtuzumab.

En un estudio de cohortes multiinstitucional internacional retrospectivo, se incluyeron 326 pacientes de 10 a 40 años. En el estudio se evaluaron las concentraciones de AMH, FSH y estradiol para comparar la capacidad reproductiva y la insuficiencia gonadal 1 a 2 años después del TCMH en pacientes que recibieron acondicionamiento mielosupresor versus acondicionamiento de intensidad reducida (los regímenes no se definieron más).[137]

  • Solo 1 de 45 pacientes de sexo femenino (2,2 %) que recibieron acondicionamiento mielosupresor presentó una concentración de AMH de ≥0,5 ng/ml, en comparación con 4 de 26 pacientes (15,4 %) que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida (P = 0,06).
  • De las pacientes de sexo femenino que recibieron acondicionamiento mielosupresor, 8 de 45 pacientes (17,8 %) presentaron concentraciones detectables de AMH de ≥0,03 ng/ml, en comparación con 12 de 26 pacientes que recibieron acondicionamiento de intensidad reducida (P = 0,015).
  • La tasa de fracaso gonadal fue del 55,3 % en las pacientes de sexo femenino. El único factor de riesgo significativo fue el aumento de la edad en el momento del TCMH en el análisis univariante (mediana de edad, 17,6 vs. 13,9 años; P < 0,0001) y multivariante (OR, 1,11; IC 95 %, 1,03–1,22 por cada aumento anual; P = 0,012).
  • El grupo de diagnóstico, la intensidad del acondicionamiento, la ICT, la EICH crónica y la dosis de ciclofosfamida no se relacionaron de manera significativa con el riesgo de insuficiencia gonadal en las pacientes de sexo femenino.
  • En los pacientes de sexo masculino, 55 de 125 pacientes (44 %) presentaron concentraciones de FSH de ≥10,4 mUI/ml, lo que probablemente representa la presencia de azoospermia. El análisis univariante indicó como factores de riesgo significativos la edad avanzada en el momento del TCMH (mediana de edad, 16,2 vs. 14,4 años; P = 0,0005) y la dosis de ICT (P = 0,002). En el análisis multivariante se observaron factores de riesgo significativos de aumento de la edad (OR, 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27 por cada año; P = 0,0016) y dosis estándar de ICT (≥600 cGy), en comparación con la ausencia de ICT (OR, 6,23; IC 95 %, 2,21–19,15; P = 0,0008).
  • De manera similar a las pacientes de sexo femenino, el grupo de diagnóstico, la intensidad del acondicionamiento, la EICH crónica y la dosis de ciclofosfamida no se relacionaron de manera significativa con el riesgo de insuficiencia gonadal en los pacientes de sexo masculino.
  • Los pacientes con anemia de Fanconi se excluyeron del estudio debido a tasas altas de esterilidad inicial. Sin embargo, no se excluyeron necesariamente otras indicaciones benignas para el trasplante que predisponen de manera similar a la esterilidad, lo que quizás haya producido confusión en los hallazgos en la cohorte de acondicionamiento de intensidad reducida.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después del TCMH se producen las siguientes dos formas de disfunción pulmonar.[138-143]

  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.

La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar oscila entre el 10 % y el 40 % según la fuente donante, el intervalo de tiempo luego del TCMH, la definición usada y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que la base patológica es el depósito de colágeno y la fibrosis en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o en el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva).[144,145]

Enfermedad pulmonar obstructiva

La forma más común de enfermedad pulmonar obstructiva después del TCMH alogénico es la bronquiolitis obliterante.[140,143,146,147] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obstrucción bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva progresiva.[138]

Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se ha usado para describir la EICH crónica de pulmón que comienza entre 6 y 20 meses después de un TCMH. Las pruebas del funcionamiento pulmonar indican una enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEF1) en combinación con disminución del cociente VEF1/CVF y reducción importante de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) o sin esta.

Los factores de riesgo de la bronquiolitis obliterante son los siguientes:[138,146,148]

  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Infecciones pulmonares simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • EICH aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes incompatibles.
  • Acondicionamiento de dosis altas (vs. intensidad reducida).

La evolución clínica de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia respiratoria progresiva y debilitante a pesar del inicio de inmunodepresión reforzada.

El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva es inmunodepresión reforzada combinada con cuidados médicos de apoyo, como profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora o oxígeno suplementario, cuando esté indicado.[148,149] La posible función del factor de necrosis tumoral α en la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva indica que los fármacos neutralizantes como el etanercept quizás sean prometedores.[150]

Enfermedad pulmonar restrictiva

La enfermedad pulmonar restrictiva se define por reducciones de la CVF, la capacidad pulmonar total (CPT) y la DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, el cociente VEF1/CVF se mantiene cercano al 100 %. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCMH y se notificó en el 25 % al 45 % de los pacientes al cumplirse los 100 días.[138] Es importante destacar que las disminuciones en la CPT o CVF que se producen a los 100 días y al año del TCMH se relacionan con un aumento de la mortalidad sin recaída. En los primeros informes se indicó que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero en estudios posteriores se reveló una enfermedad pulmonar restrictiva significativa en niños receptores de TCMH.[151]

La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO), que más recientemente se denominó neumonía organizada criptogénica (NOC). Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltrados difusos, periféricos y esponjosos congruentes con consolidación del espacio aéreo. Aunque se notificó en menos del 10 % de los receptores de TCMH, la aparición de BOOP/COP tiene una relación fuerte con el antecedente de EICH aguda y crónica.[144]

Los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva presentan respuestas limitadas a varios fármacos, como corticoesteroides, ciclosporina, tacrólimus y azatioprina.[149] La posible función del factor de necrosis tumoral α en la patogénesis de la enfermedad pulmonar restrictiva indica que los fármacos neutralizantes como el etanercept quizás sean prometedores.[150]

Para obtener más información, consultar la sección Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas en Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez.

Efectos tardíos en el aparato urinario

Enfermedad renal

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica nefropatía crónica. Hay muchas formas clínicas de nefropatía crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad por inhibidores de la calcineurina, lesión renal aguda y nefropatía crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la aparición de nefropatía crónica. Sin embargo, estudios recientes indican que la EICH aguda y crónica pueden ser una causa proximal de lesión renal.[34]

En una revisión sistemática de 9317 adultos y niños de 28 cohortes de receptores de TCMH, se encontró que alrededor del 16,6 % de los pacientes (intervalo, 3,6 % a 89 %) presentaron nefropatía crónica definida como una disminución en la tasa de filtración glomerular estimada de, por lo menos, 24,5 ml/min/1,73 m2 en el primer año posterior al trasplante.[152] La incidencia acumulada de nefropatía crónica que se presentó cerca de 5 años después del trasplante osciló entre el 4,4 % y el 44,3 %, según el tipo de trasplante y el estadio de la nefropatía crónica.[153-155] Las tasas de mortalidad entre los pacientes con nefropatía crónica en este entorno fueron más altas que las de los receptores de trasplante que conservaron un funcionamiento renal normal, incluso cuando el análisis se controló por la presencia de enfermedades concomitantes.[156]

Después de un TCMH, es importante administrar tratamiento intensivo de la hipertensión, en especial, en pacientes que recibieron cursos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Se necesitan más estudios para saber si los pacientes con albuminuria e hipertensión posterior al TCMH se benefician del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina, pero en un estudio pequeño se observó beneficio del control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor de la ECA.[157]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un constructo multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del funcionamiento y el bienestar, con referencia a la repercusión de los problemas de salud en la calidad de vida general.[158,159] En muchos estudios se observó que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes aspectos:[160]

  • Tiempo desde el TCMH: la CVRS es más precaria con un TCMH más reciente.
  • Tipo de trasplante: los receptores de TCMH de donante no emparentado tienen una CVRS más precaria que los receptores de TCMH autógeno o alogénico de donante emparentado.
  • Presencia o ausencia de secuelas relacionadas con el TCMH: la CVRS es más precaria en presencia de EICH crónica.

Se observó que los factores anteriores a un TCMH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño, afectan la CVRS.[161] Varios grupos también identificaron la importancia del estrés parental previo al TCMH en las calificaciones de CVRS de los progenitores de los niños después del TCMH.[161-165] En un informe de las trayectorias de la CVRS después de 12 meses de un TCMH, se observó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCMH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de trasplantes de donantes no emparentados presentaron la disminución más abrupta de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. En otro estudio se notificó que el compromiso del funcionamiento emocional, grados altos de preocupación y reducción de la comunicación durante el período agudo de recuperación tuvieron una repercusión negativa en la CVRS 1 año después de un TCMH.[166] En estudios longitudinales se identificó que los siguientes factores de riesgo iniciales se relacionan con la trayectoria de la CVRS después de un TCMH:

  • Edad del niño: a mayor edad peor CVRS.[161,167,168]
  • Sexo: las niñas tienen una CVRS más precaria que los niños.[168]
  • Calificador de la CVRS: las madres notificaron una CVRS más baja que los padres; los progenitores en general notificaron una CVRS más baja que los hijos.[169,170]
  • Concordancia por idioma principal o por sexo de los calificadores de la CVRS: Los pares de calificadores concordantes notificaron una CVRS más alta.[171]
  • Sufrimiento emocional parental: Un mayor sufrimiento parental condujo a una CVRS más precaria.[167]
  • Raza del niño: los niños afroamericanos presentaron mejor CVRS.[168]

En un informe en el que se estudió el efecto de complicaciones específicas del TCMH, se indicó que la CVRS fue más precaria en los niños con toxicidad orgánica grave, infección sistémica o EICH.[162] En estudios transversales se notificó que la CVRS entre los sobrevivientes de TCMH pediátrico de 5 años o más fue razonablemente buena, aunque los problemas psicológicos, cognitivos o físicos influyeron negativamente en la CVRS. Se identificó que el sexo femenino, el diagnóstico causal del TCMH (por ejemplo, los pacientes con leucemia mielógena aguda presentaron una CVRS más precaria) y la intensidad del tratamiento previo al TCMH afectaron la CVRS después del TCMH.[172,173] Por último, en otro estudio transversal de niños de 5 a 10 años después del TCMH se advirtió que las preocupaciones de los progenitores sobre la vulnerabilidad del niño pueden inducir una crianza sobreprotectora.[165]

Resultados funcionales

Informe médico sobre el rendimiento físico

Los informes médicos sobre discapacidad a largo plazo en sobrevivientes de TCMH en la niñez indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja, como se observó en los siguientes estudios:

  • En un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se empleó la escala de rendimiento de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCMH (supervivencia ≥5 años).[174] En esta cohorte, el 40 % de los sobrevivientes tenían menos de 18 años en el momento del trasplante; solo el 19 % presentó puntuaciones de Karnofsky inferiores a 100. El 7 % tuvieron puntuaciones menores de 80 definidas por incapacidad para trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas bajas similares de desenlaces funcionales precarios notificados por el médico.[172,175]
  • En 50 sobrevivientes de TCMH alogénico infantil tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital se encontró que todos tuvieron puntuaciones de Karnofsky de 90 o 100.[175]
  • Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana de puntuación de Karnofsky a los 10 años después del TCMH fue de 90.[172]
Autonotificación del rendimiento físico

En los siguientes estudios se analizaron datos autonotificados y provistos por representantes de sobrevivientes de TCMH en la niñez que indican tasas similares bajas de pérdida funcional.

  • En un estudio se evaluaron 22 sobrevivientes de TCMH alogénico infantil (media de edad en el momento del TCMH, 11 años; media de edad en el momento del cuestionario, 25 años) y no se observaron diferencias entre las puntuaciones de los sobrevivientes y los valores poblacionales esperados en las escalas estandarizadas de rendimiento físico.[176]
  • En otro estudio se comparó a un grupo de sobrevivientes sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[177] No hubo diferencias entre los grupos en las escalas de función física y ocio al usar múltiples medidas estandarizadas.

Otros estudios en los que se informaron limitaciones funcionales son los siguientes:

  • En el estudio Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS) participaron 235 sobrevivientes de TCMH infantil. El 17 % de los participantes notificó limitaciones del rendimiento físico a largo plazo, en comparación con un 8,7 % de un grupo de comparación de hermanos de ambos sexos.[178]
  • En un estudio realizado en Seattle, se evaluó el funcionamiento físico de 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. En comparación con los controles emparejados por edad y sexo, los sobrevivientes de TCMH de esta cohorte obtuvieron peores puntuaciones de calidad de vida (mitad de desviación estándar por debajo) en los componentes físicos del SF-36 y en las subescalas de funcionamiento físico y función física.[173]
  • En un estudio realizado en Suecia también se identificó una salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCMH después de una mediana de tiempo de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCMH obtuvieron puntuaciones significativamente inferiores a los valores normativos poblacionales en cuanto al funcionamiento físico (90,2 para los sobrevivientes de TCMH vs. 95,3 para la población), la satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCMH vs. 78,7 para la población) y la limitación funcional debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCMH vs. 84,9 para la población).[172]
Medición del rendimiento físico

Las mediciones objetivas del funcionamiento en la población pediátrica de pacientes y sobrevivientes de TCMH indican que la pérdida de la capacidad física quizás sea un problema mayor al que se expuso en los estudios basados en datos notificados por pacientes o profesionales clínicos. En los estudios en los que se mide la capacidad cardiopulmonar se observó lo siguiente:

  • En un estudio se usó la capacidad para ejercitarse medida por prueba de esfuerzo en bicicleta en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes evaluados antes del TCMH, 31 pacientes evaluados 1 año después del TCMH y 70 controles sanos.[179] El consumo máximo promedio de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo evaluado antes del TCMH, 24 ml/kg/min en el grupo evaluado después del TCMH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCMH, el 62 % de aquellos con diagnóstico de cáncer tuvieron una puntuación en el quinto centil más bajo para el consumo máximo de oxígeno, en comparación con los controles sanos.
  • En otro estudio, se examinó la capacidad para ejercitarse de 31 sobrevivientes de TCMH infantil con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, el 25,8 % de los sobrevivientes de TCMH tenían una capacidad para ejercitarse de un 70 % a un 79 % de la categoría prevista, y el 41,9 % tenían una capacidad para ejercitarse de un 70 % de la categoría prevista.[180]
  • En un tercer estudio se evaluó la capacidad para ejercitarse en 33 sobrevivientes de TCMH que recibieron el trasplante a una media de edad de 11,3 años. A los 5 años del TCMH, solo 4 de 33 sobrevivientes obtuvieron una puntuación superior al centil 75 en una prueba de esfuerzo en bicicleta.[181]
Factores pronósticos del rendimiento físico precario

El BMTSS encontró vínculos entre un rendimiento físico precario y los antecedentes de EICH crónica, afecciones cardíacas, inmunodepresión o tratamiento de una segunda neoplasia maligna.[182] En un estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se vinculó con enfermedad mieloide.[173]

Directrices publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones han publicado directrices consensuadas para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCMH. El CIBMTR y la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) trabajaron con otros 5 grupos internacionales de trasplantes para publicar recomendaciones consensuadas sobre la detección sistemática y las prácticas preventivas para los sobrevivientes a largo plazo de TCMH.[183]

Aunque en estas directrices se abordan algunos desafíos específicos del entorno pediátrico, no se incluyen muchos temas importantes para este entorno. Algunos de estos temas se abordaron de manera parcial en las directrices generales publicadas por el Children's Oncology Group (COG) y otros grupos dedicados al estudio del cáncer infantil (Reino Unido, Escocia). El COG también publicó recomendaciones más específicas para la vigilancia de los efectos tardíos después del TCMH.[184] Para abordar la falta de datos detallados y específicos de los efectos tardíos en pediatría y de directrices para el seguimiento a largo plazo después de un TCMH, el Pediatric Transplantation and Cellular Therapy Consortium (PTCTC) publicó 6 artículos descriptivos con los datos existentes y se resumen las recomendaciones de grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y el Reino Unido), junto con recomendaciones de expertos sobre cuestiones específicas para pediatría.[9,34,64,185-187]

Aunque se están llevando a cabo esfuerzos internacionales para seguir estandarizando y armonizando las directrices específicas para el seguimiento pediátrico, el resumen del PTCTC y las recomendaciones de las directrices proporcionan un esquema consensuado para el seguimiento de los efectos tardíos en los niños después de un TCMH.[64]

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Actualizaciones más recientes a este resumen (05/07/2024)

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Propósito de este resumen

Este resumen de información del PDQ sobre el cáncer dirigido a profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y basada en la evidencia sobre las complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, la enfermedad de injerto contra huésped y los efectos tardíos. El objetivo es servir como fuente de información y ayuda para los profesionales clínicos durante la atención de pacientes. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que mantiene independencia editorial respecto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa este resumen de manera periódica y, en caso necesario, lo actualiza. Este resumen es el resultado de una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de política del NCI ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los integrantes de este consejo revisan los artículos publicados recientemente para determinar lo siguiente:

  • Si el artículo se debe analizar en una reunión del consejo.
  • Si conviene añadir texto acerca del artículo.
  • Si se debe reemplazar o actualizar un artículo que ya se citó.

Los cambios en los resúmenes se deciden mediante consenso de los integrantes del consejo después de evaluar la solidez de la evidencia de los artículos publicados y determinar la forma de incorporar el artículo en el resumen.

Los revisores principales del sumario sobre Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos son:

  • Thomas G. Gross, MD, PhD (National Cancer Institute)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Huntsman Cancer Institute at University of Utah)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este resumen se debe enviar al Servicio de Información de Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Por favor, no enviar preguntas o comentarios directamente a los integrantes del consejo, ya que no responderán consultas de manera individual.

Niveles de evidencia

Algunas de las referencias bibliográficas de este resumen se acompañan del nivel de evidencia. El propósito de esto es ayudar al lector a evaluar la solidez de la evidencia que respalda el uso de ciertas intervenciones o abordajes. El consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para asignar los niveles de evidencia científica.

Permisos para el uso de este resumen

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el uso del texto de los documentos del PDQ; sin embargo, no se podrá identificar como un resumen de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que el resumen se reproduzca en su totalidad y se actualice de manera periódica. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el resumen del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, de manera concisa, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del resumen]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este resumen del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Complicaciones del trasplante de células madre hematopoyéticas en pediatría, enfermedad de injerto contra huésped y efectos tardíos. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/trasplante-celulas-madre-pro/eich. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este resumen se reproducen con autorización del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los resúmenes del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este resumen o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

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